Antibiotic

Antibioticele (cunoscute și ca antibacteriene, greacă ἀντί- contra, βίος- viață)[4][5] alcătuiesc o clasă

de medicamente, produse de microorganisme sau obținute pe cale sintetică sau semisintetică, fiind
cele mai importante substanțe medicamentoase implicate în tratamentul și în
profilaxia infecțiilor bacteriene de diverse tipuri.[3][6]
Antibioticele sunt utilizate în medicina umană și veterinară, însă au o mare utilitate și în agricultură.
[7]
 În mod normal, ele prezintă toxicitate doar pentru microorganismele cauzatoare ale infecțiilor, fără
să afecteze organismul uman sau animal,[8] dar în anumite cazuri acestea pot induce reacții adverse,
cea mai frecventă fiind afectarea florei intestinale normale.[9] Din punctul de vedere al acțiunii,
antibioticele pot face parte din două clase, ele manifestându-și efectul bacteriostatic (prin oprirea
creșterii bacteriei) sau bactericid (prin distrugerea acesteia), însă există și exemple care prezintă
ambele mecanisme.[10] Există mai multe criterii conform cărora se mai poate realiza clasificarea
antibioticelor, de exemplu structura chimică sau activitatea lor asupra bacteriilor.[11] Un număr limitat
de antibiotice posedă, de asemenea, și o activitate antiprotozoarică (cum este, de
exemplu, metronidazolul).[12][13]
Din punct de vedere istoric, termenul de antibiotic face referire doar la agenții antibacterieni secretați
de către microorganisme, cu scopul de a afecta alte microorganisme și de a oferi protecția față de
acestea, și a fost utilizat pentru prima dată în anul 1942.[14] În prezent, definiția s-a extins și la acele
substanțe medicamentoase antimicrobiene de origine sintetică, denumite chimioterapice
antimicrobiene, precum sunt chinolonele, sulfamidele și nitrofuranii.[14][15][16] Primul antibiotic
natural, penicilina, a fost descoperit de către Alexander Fleming, iar această descoperire a permis o
dezvoltare impresionantă în ceea ce privește tratamentul infecțiilor bacteriene.[17] Au fost descoperite
și sintetizate foarte multe molecule noi de antibiotice de-a lungul ultimul secol, însă în ziua de astăzi
eficacitatea antibioterapiei se află sub semnul întrebării datorită unor probleme legate de utilizarea
acestora, precum este bine-cunoscuta rezistența la antibiotice.[18]
Scopul antibioterapiei și implicit succesul terapeutic este reprezentat de eliminarea completă a
microorganismului patogen din organism. Pentru realizarea acestui fapt, este necesară alegerea
unei posologii care asigură o concentrație necesară de antibiotic în focarul infecțios, superioară
concentrației minime la care creșterea microorganismului este inhibată.[19] De asemenea, este
neapărată alegerea unei căi de administrare pentru un antibiotic, având în vedere starea fiecărui
pacient în parte.[20] Fenomenul automedicației este în prezent o problemă gravă în sistemul de
sănătate publică, întrucât o alegere neadecvată a unui antibiotic și un ritm de administrare
necorespunzător poate avea ca urmare generarea unor tulpini bacteriene rezistente.[21] Antibioticele
nu sunt eficiente asupra virusurilor, astfel că virozele sunt tratabile doar cu medicamente antivirale.
[22]

Antibioticele sunt obținute la nivel industrial fie prin intermediul microorganismelor (adesea
modificate pentru a crește randamentul de producție), fie prin sinteză chimică.[23] Necesitatea
obținerii unor noi antibiotice mai bune a dus la cercetări suplimentare, iar un exemplu de alternativă
la terapia cu antibiotice este utilizarea virusurilor capabile să distrugă bacteriile, acestea fiind
denumite bacteriofagi.[24] Deoarece unele specii patogene au dezvoltat rezistență, pentru
identificarea corectă și tratarea infecțiilor este necesară realizarea unei antibiograme, o metodă care
indică sensibilitatea speciilor față de un anumit antibiotic.[1]

Istoric[modificare | modificare sursă]
În ciuda faptului că medicamentele antibiotice cu spectru larg, care sunt utilizate în mod curent în
tratamentul infecțiilor grave (precum tuberculoza și lepra) au fost identificate abia în secolul al XX-
lea, unele dintre primele încercări de contracarare ale infecțiilor bacteriene au avut loc acum mai
bine de 2500 de ani în China.[25] Se știa încă din acele vremuri că prin presarea pe o plagă a unei
bucăți de pâine mucegăite, sau prin utilizarea de lapte fermentat sau de miere, se poate evita
instalarea unor infecții.[26][27][28][29]
Multe culturi antice, incluzând Egiptul Antic și Grecia Antică, utilizau mucegaiurile și unele surse
vegetale pentru tratarea infecțiilor, datorită proprietăților lor antiseptice. Acest fenomen de inhibare a
creșterii unor microorganisme prin asocierea de microorganisme antagoniste a primit denumirea
de antibioză.[30][31] Prima descriere referitoare la acest principiu a fost realizată în anul 1877,
când Louis Pasteur și Robert Koch au observat faptul că un bacil din aer producea inhibarea
creșterii bacteriei Bacillus anthracis (bacilul cărbunos).[32][30]

Sinteza chimică a coloranților antimicrobieni[modificare | modificare sursă]

Structura arsfenaminei sau a salvarsanului, colorantul antimicrobian sintetizat de Paul Ehrlich.

Prima substanță antibacteriană care poate fi considerată ca antibiotic cu spectru restrâns a fost
descoperită de către medicul german Paul Ehrlich (1854-1915). Acesta a observat faptul că
unii coloranți prezintă afinități tinctoriale față de celulele umane, animale și bacteriene, iar altele nu,
ceea ce a condus la ideea că unii coloranți sintetici ar putea să se lege selectiv de celula bacteriană,
distrugând-o, dar fără să producă o afectare semnificativă la om. Astfel, Ehrlich a dezvoltat în
anul 1907 primul colorant cu potențial terapeutic antimicrobian, pe care l-a denumit salvarsan sau
arsfenamină, după foarte multe încercări eșuate.[11][33][34][35] Acest derivat de arsen a devenit imediat
frecvent utilizat în tratamentul sifilisului, boală care era foarte răspândită la acea vreme, și
a tripanosomiazei africane.[17][36][37]
În anul 1932, Gerhard Domagk și echipa sa de cercetare de la Bayer Laboratories au sintetizat
prima sulfamidă, prontozilul roșu, ceea ce a deschis calea către dezvoltarea unei clase foarte
numeroase de substanțe antibacteriene.[35][38][39][40][41] Pentru descoperirea sa, i-a fost acordat Premiul
Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în anul 1939.[42]

Penicilina și antibioticele naturale[modificare | modificare sursă]

Observații cu privire la puterea inhibitorie a unor microorganisme asupra creșterii altor
microorganisme au fost raportate încă de la sfârșitul secolului al XIX-lea. Conceptul de antibioză a
dus astfel la curiozitatea legată de existența unor compuși antibacterieni în natură.[43] Astfel, multe
cercetări în acest domeniu au început să fie publicate. În anul 1874, William Roberts a notat faptul
că în culturile de Penicillium glaucum, un mucegai utilizat la fabricarea unor sorturi de brânză, nu
există contaminare bacteriană.[44] În anul 1876, John Tyndall a adus contribuții suplimentare legate
de acest subiect.[45] În anul 1895, Vincenzo Tiberio a publicat rezultate referitoare la capacitatea
antibacteriană a unor extracte de mucegaiuri.[46]
În anul 1897, doctorandul Ernest Duchesne a prezentat lucrarea de dizertație „Contribution à l'étude
de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les
microbes” (Contribuție la studiul competiției vitale la micro-organime: antagonism dintre mucegaiuri
și microbi),[47] prima lucrare care ia în considerare potențialul terapeutic al mucegaiurilor pe baza
activității antimicrobiene. În teza sa, Duchesne propune ideea că ar exista o luptă continuă pentru
supraviețuire între bacterii și mucegaiuri, observând că E. coli a fost eliminată de către Penicillium
glaucum când au fost cultivate pe aceeași cultură. De asemenea, a observat că animalele de
laborator la care s-au inoculat doze letale de bacil tifoid împreună cu Penicillium glaucum nu au
dezvoltat infecție cu tiofos. Totuși, nevoia de a se alătura în armată a întrerupt studiile lui Duchesne.
[48]
 În mod paradoxal, Duchesne a murit de tuberculoză, o boală infecțioasă care în prezent
beneficiază de tratament antibiotic.[48]

Structura chimică generală a penicilinelor, compuși derivați de la penicilina descoperită de Alexander

Fleming în 1928.

Primul compus descoperit care este considerat ca fiind un antibiotic adevărat este penicilina.
Descoperirea epocală a fost realizată de către Alexander Fleming, care a făcut în
anul 1928 observația că secreția mucegaiului verde Penicillium notatum (care a contaminat în mod
întâmplător culturile, datorită unei ferestre lăsate deschise) are capacitatea de a distruge colonia de
bacterii cultivată.[17][49][50] Fleming cercetase anterior proprietățile antibacteriene ale lizozimului și
astfel a putut interpreta corect faptul că, prin dezvoltare, organismul fungic a secretat un compus cu
putere de inhibiție de creștere asupra bacteriei Staphylococcus aureus. Deși nu a putut realiza
izolarea acestuia fără ajutorul chimiștilor, Fleming a publicat rezultatele în literatura de specialitate,
iar pe baza denumiri genului Penicillium a oferit compusului numele de penicilină.[51][52][53]

Alexander Fleming, descoperitorul penicilinei

Ernst Chain și Howard Walter Florey au fost savanții care au continuat cercetările lui Fleming și au
reușit într-un final să obțină penicilina într-o formă purificată, însă utilizarea acesteia nu a fost
disponibilă la scară largă decât după 1945. Structura chimică a penicilinei a fost propusă de către
Abraham în 1942[54] și a fost ulterior confirmată de către Dorothy Crowfoot Hodgkin în 1945.[55]
Cecil George a relizat, în anul 1930, primele observații clinice ale terapiei cu penicilină, la pacienții
nou-născuți bolnavi de conjunctivită.[56] Chain și Florey au permis, prin studiile intense realizate,
acceptarea pencilinei ca agent terapeutic, dar doar în anii 1940, când au început să apară primele
înregistrările ale unor beneficii terapeutice.[38] Pentru munca depusă în dezvoltarea penicilinei,
Fleming, Chain și Paine au primit Premiul Nobel pentru Medicină în anul 1945.[57][58]
De asemenea, René Dubos a izolat, în 1939, tirotricina (formată din 20% gramicidină și 80%
tirocidină), primul antibiotic care a fost testat clinic și unul dintre primele care au fost fabricate la nivel
industrial. Aceste descoperiri au fost foarte importante, întrucât au readus la lumină interesul pentru
penicilină și au lansat practic „epoca de aur a antibioticelor”.[59] Datorită necesității imperioase de a
trata multitudinea de răni infectate cauzate în timpul celui de-al Doilea Război Mondial, au fost
investite foarte multe resurse în încercarea de a investiga proprietățile penicilinei și de a o purifica,
astfel că în 1940 acest lucru a fost relizat în final.[59] Antibioticele au început să fie frecvent utilizate
începând cu anul 1943, când a debutat producția la nivel industrial a penicilinelor în Statele
Unite, Regatul Unit, Australia și în alte state.[17]

Restul secolului al XX-lea și secolul al XXI-lea[modificare | modificare

sursă]

Structura chimică a cloramfenicolului

Dezvoltarea și amploarea descoperirii și producției de antibiotice din secolul al XX-lea a început să

fie cunoscută sub numele de „epoca de aur a antibioticelor”,[60] o perioadă în care a fost descoperită
o multitudine de antibiotice: streptomicina, bacitracina, cloramfenicolul, eritromicina, rifampicina, etc.
Perioada 1940 - 1970 este caracterizată de o așa-numită „explozie” a descoperirilor de antibiotice.
[38]
 După popularizarea penicilinei, au început să apară noi clase de antibiotice care au la bază
nucleul beta-lactamic, compuși care au fost grupați sub denumirea de antibiotice beta-lactamice.
Noile peniciline sintetizate au fost: meticilina, oxacilina, ampicilina și carbenicilina.
[61]
 Cefalosporinele au început să fie dezvoltate după descoperirea cefalosporinei C în 1945, din
specia de ciupercă Cephalosporium.[62] Descoperirea streptomicinei din anul 1944 a permis studiul
unui număr mare de compuși sintetizați de speciile din genul Streptomyces, ducând la descoperirea
de neomicină (1949), kanamicină (anii 1950) și gentamicină (1963).[61] John Ehrlich a reușit să
izoleze cloramfenicolul, un compus important, din Streptomyces venezuelae.[63] Au fost caracterizate
și primele tetracicline: aureomicina (clortetraciclina, 1948), izolată din Streptomyces aureofaciens,
[64]
 și teramicina (oxitetraciclina, 1950), izolată din Streptomyces rimosus.[65]
Descoperirea macrolidelor a debutat cu eritromicina (iloticină), care a fost izolată din Streptomyces
erythreus în 1952.[66] Pentru a evita instabilitatea acesteia în mediu acid, au fost dezvoltați compuși
semisintetici, precum claritromicina și azitromicina,[17] iar ulterior a fost dezvoltată telitromicina, o
ketolidă.[67] Au urmat glicopeptidele, cu primul reprezentat vancomicina, izolată din Amycolatopsis
orientalis în 1955,[68] iar apoi teicoplanina, izolată din Actinoplanes teichomyceticus în 1984.
[69]
 Streptograminele, de asemenea izolate din streptomicete din sol, au fost menționate pentru prima
dată în literatură în 1953.[70] Prima lincosamidă, denumită lincomicină, a fost caracterizată în anii
1960 și a fost izolată din Streptomyces lincolnensis,[71][72] iar derivatul semisintetic clorurat al
acesteia, clindamicina, a fost descris în anul 1969.[73] Rifamicinele au fost obținute atât prin izolare,
cât și prin sinteză chimică: rifampicina a fost descoperită și izolată din Streptomyces mediterranei în
1957,[74] iar apoi au fost obținute rifabutina și rifapentina.
Structura chimică a acidului nalidixic, primul reprezentant al clasei chinolonelor

Dezvoltarea clasei chinolonelor și a fluorochinolonelor a avut un impact puternic asupra

tratamentului antiinfecțios, acestea inhibând unele enzime necesare în replicarea ADN-ului bacterian
(ADN-giraza, topoizomeraza IV).[75] Primul reprezentant, acidul nalidixic, a fost descoperit
întâmplător în 1962 în timpul încercării de a sintetiza derivați de clorochină.[76][77] A urmat
descoperirea în 1987 a ciprofloxacinei, o moleculă cu spectru antimicrobian îmbunătățit, ceea ce a
permis dezvoltarea ulterioară a peste 10 000 de molecule de chinolone.[17][78] Dintre aceștia, doar 20
au început să fie comercializați cu succes.[77] O singură altă clasă capabilă să inhibe giraza
bacteriană a fost introdusă, aminocumarinele, cu principalul reprezentant novobiocina.[79][80]
Moleculele dezvoltate în ultimele decenii au ca scop îmbunătățirea spectrului de activitate și
eliminarea rezistenței unor specii, precum Pseudomonas aeruginosa. În 1995 a fost introdusă o
asociere cu spectru foarte larg de acțiune, denumită piperacilină/tazobactam.[17][81] Au urmat
dezvoltările cefalosporinelor de generația a 5-a, cu ceftobiprol (2002) și ceftarolină (2005), care
prezintă avantajul activității pe stafilococ auriu meticilino-rezistent (MRSA).[17][82][83] Au fost dezvoltate
și unele glicopeptide derivate din vechile molecule,
precum: telavancina, dalbavancina și oritavancina.[84]

Structura chimică a ceftarolinei

Un caz interesant este cel al clasei oxazolidinonelor, care a fost menționată prima dată în 1978
având ca indicație utilizarea împotriva patogenilor la plante. Reprezentanții au fost introduși în studii
clinice la om, iar primul reprezentant, linezolidul, a fost aprobat pentru uz uman în Statele Unite, abia
în anul 2000.[85] O oxazolidinonă de nouă generație, tedizolid, prezintă activitate pe MRSA.[84] Printre
cele mai noi antibiotice aprobate în terapie se
numără daptomicina, tigeciclina, retapamulina, doripenemul,[86] plazomicina, omdaciclina,
eravaciclina, iclaprimul, lefamulina, cefiderocolul, dar și unele asocieri, precum
ceftazidimă/avibactam și meropenem/vaborbactam.[87][88]
Pe toată durata secolului al XX-lea, numărul de substanțe antibiotice introduse în terapie a crescut
semnificativ, astfel că în perioada 1935 - 1968, 12 noi clase de antibiotice au fost introduse. Totuși,
numărul a scăzut drastic, iar între 1969 și 2003 doar două noi clase au fost descoperite.[89] După
finalizarea „epocii de aur” a antibioticelor, numărul foarte mare de agenți introduși a dus la utilizarea
irațională a acestora în multe domenii, precum medical, veterinar, în industria alimentară și în
agricultură, ceea ce a condus la apariția fenomenului sever de rezistență la antibiotice. Prezența
antibioticelor în mediul înconjurător creează o presiune asupra bacteriilor patogene de a dezvolta
rezistență și distruge bacteriile folositoare.[90] Unele studii propun ca singură metodă de reducere a
rezistenței la antibacteriene eliminarea presiunii de selecție asupra bacteriilor patogene.[91]
Deși descoperirea de noi antibiotice a scăzut semnificativ, se pare că produșii naturali încă ar juca
un rol important în procesul de descoperire și de dezvoltare al acestor agenți terapeutici.[92] În
prezent, există pericolul dezvoltării continue de rezistență la antibiotice de către bacteriile patogene,
fapt îngrijorător în special pentru speciile din „grupul ESKAPE”.[93] Nevoia de noi clase de antibiotice
sau de noi compuși cu proprietăți farmacologice superioare este în creștere, pe măsură ce
medicamentele vechi sunt retrase din uz datorită ineficienței lor în fața tulpinilor de patogene multi-
rezistente.[17]

Mecanism de acțiune[modificare | modificare sursă]

Principalele ținte biochimice din structura celulei bacteriene pe care acționează antibioticele sunt peretele
celular, membrana celulară și respectiv acizii nucleici.[94]

Datorită diversității foarte mari în ceea ce privește antibioticele, există o multitudine de mecanisme
de acțiune prin care acestea își manifestă efectul de neutralizare sau de toxicitate asupra
organismelor bacteriene.[95] Obiectivul unei molecule de antibiotic este de a ajunge la suprafața sau
în interiorul celulei bacteriane și de a ținti selectiv anumite structuri moleculare sau biologice din
componența acestora, lăsând neafectate celulele gazdei umane sau animale. În acest caz, după
cum se poate observa și în diagrama din partea dreaptă, antibioticele pot acționa la nivelul peretelui
celular, membranei celulare, acizilor nucleici, proteinelor sau a ribozomilor bacterieni.[94]
De asemenea, prin mecanismul pe care îl prezintă, antibioticele pot face parte din două clase mari,
astfel că ele pot avea efect bacteriostatic (inhibând creșterea microorganismelor, dar fără să le
distrugă) sau bactericid (provocând moartea celulelor bacteriene), însă există exemple de antibiotice
care produc ambele efecte.[10][96]

Peretele celular[modificare | modificare sursă]

Un număr relativ mare de antibiotice își manifestă efectul prin blocarea sintezei, organizării sau
formării finale a peretelui celular, în special în punctele de legare ale peptidoglicanului (care este
componentul principal al acestuia), dar nu interferă deloc cu alte componente intracelulare.[97] În
urma inhibării sintezei peretelui celular, au loc alterări în compoziția intracelulară a
microorganismului, datorită unor modificări ale presiunii osmotice. Atâta timp cât procesele
intracelulare se pot derula, acestea încearcă să compenseze presiunea internă creată de lipsa
peretelui celular, însă până în momentul în care celula se distruge. În același timp, lipsa peretelui va
permite intrarea altor agenți antibacterieni.[8]
Câteva exemple de antibiotice care acționează la nivelul peretelui celular sunt: toate antibioticele
beta-lactamice (penicline, cefalosporine, monobactame, carbapeneme, prin legarea de enzimele
responsabile de sinteza peptidoglicanului), antibioticele glicopeptidice (prin împiedicarea legării
straturilor de peptidoglican) și bacitracina (prin împiedicarea transportului precursorilor de
peptidoglican).[97]

Membrana celulară[modificare | modificare sursă]

O altă categorie de antibiotice este cea care poate produce o lezare directă sau indirectă (prin
inhibarea sintezei unor molecule constituente) asupra membranei celulare, efect care se poate
manifesta atât la bacterii, cât și la unele specii fungice. Multe dintre molecule
țintesc fosfolipidele membranare, care sunt componente lipide cu caracter anionic și vor atrage
peptidele antimicrobiene cu caracter cationic, ducând la deformări fizice.[98] Exemple de astfel de
peptide includ polimixinele (polimixina B și colistina, care cresc permeabilitatea membranei prin
acțiunea similară cu a detergenților) și daptomicina (care se leagă de membrană și produce
depolarizarea acesteia).[97]

Structura ADN-girazei bacteriene și legarea moleculei de ciprofloxacină de acesta.

Acizii nucleici[modificare | modificare sursă]

Unele antibiotice prezintă un efect de blocare a sintezei moleculelor de acizi nucleici (ADN, ARN), a
funcției ribozomilor sau a enzimelor care participă la sinteza proteinelor bacteriene, ceea ce duce la
formarea unor proteine defectuoase.[8] Dacă se ia în considerare sinteza ADN-ului și a ARN-ului,
există mai multe tipuri de enzime implicate în sinteza acestora care pot fi inhibate. În primul
rând, chinolonele inhibă topoizomeraza de tipul II (ADN-giraza) și topoizomeraza de tipul IV, absolut
necesare pentru replicarea ADN, pentru recombinare și pentru procesele de reparare ale ADN-ului.
[75][97]
 Același mecanism de inhibiție al ADN-girazei este prezentat și de aminocumarine
(novobiocina).[79]
Pot exista și alte mecanisme prin inhibare enzimatică. Rifamicinele, clasă din care face parte
și rifampicina, se leagă de ARN-polimerază, ceea ce are ca efect inhibarea inițierii sintezei de ARN.
[99]
 Un alt mecanism este cel prezentat de nitroimidazoli și nitrofurani, care se inserează în celula
bacteriană și sunt reduse sub acțiunea nitroreductazelor bacteriene la compuși citotoxici care
afectează structura acizilor nucleici și a proteinelor.[97][100]
Din aceeași categorie fac parte și substanțele care acționează ca antimetaboliți, care blochează
anumite căi metabolice din sinteza precursorilor pentru acizi nucleici (timidină, baze purinice) și duc
implicit la inhibarea sintezei acestora. Acești compuși prezintă similitudine structurală cu moleculele
endogene care sunt necesare pentru căile metabolice, în special acidul folic, și intră în competiție
cu acidul para-aminobenzoic.[101] Deoarece mamifere nu biosintetizează acid folic, antimetaboliții nu
interferă cu metabolismul celular al gazdei. Exemple de antimetaboliți sunt: sulfamidele (acționează
prin analogie structurală), trimetoprimul (inhibă dihidrofolat-reductaza), dapsona și acidul 4-
aminosalicilic.[97][101]

Structura subunității ribozomale 30S a bacteriei Thermus thermopiles și legarea moleculei de streptomicină de

acesta.

Ribozomii și sinteza proteică[modificare | modificare sursă]

În final, cele mai multe clase de antibiotice sunt capabile să inhibeze procesele care au loc la
nivelul ribozomului bacterian, diferit structural față de cel eucariot. Ribozomii sunt organitele cu rol în
sinteza proteinelor celulare, așadar prin perturbarea funcției sale fie se va opri sinteza proteinelor, fie
se vor forma proteine nefuncționale, aberante.[97][102]
Exemple de antibiotice care se leagă de subunitatea 30S a ribozomului
sunt aminoglicozidele, tetraciclinele, spectinomicina și capreomicina, iar cele care se leagă de
subunitatea 50S a ribozomului
sunt macrolidele, streptograminele, lincosamidele, cloramfenicolul, pleuromutilinele și oxazolidinonel
e.[102][103] Acidul fusidic prezintă un mecanism aparte, fiindcă se leagă de factorul de elongare G
implicat în translație.[103] De asemenea, puromicina prezintă simililtudine structurală cu o catenă a
ARN-ului de transport, fiind astfel fraudulos incorporat în ribozom și blocând etapa de elongare a
catenei polipeptidice.[104]
Clase de antibiotice[modificare | modificare sursă]

Structura nucleului beta-lactamic, elementul comun al acestei clase.

Există mai multe criterii conform cărora se poate face clasificarea antibioticelor, inclusiv pe baza
mecanismului lor de acțiune (a se vedea secțiunea de mai sus), a structurii lor chimice sau a
spectrului de activitate antimicrobian.[11] În secțiunea de mai jos se va realiza o trecere în revistă a
principalelor clase de antibiotice utilizate, pe baza structurii lor chimice, ținând cont și de mecanismul
de acțiune.

Beta-lactame[modificare | modificare sursă]
Antibiotice beta-lactamice reprezintă o clasă care reunește o multitudine de compuși ce conțin
nucleul beta-lactamic, cele mai frecvente categorii fiind penicilinele, cefalosporinele (inclusiv
oxacefeme), carbapenemele și monobactamele.[105] În practică, se mai pot asocia cu inhibitori de
beta-lactamază.[106] La rândul lor, peniciline pot fi: aminopeniciline, cu acțiune pe Pseudomonas
aeruginosa și rezistente la penicilinaze.[107] Cefalosporinele sunt grupate în cinci generații, pe baza
spectrului lor de activitate, efectul asupra bacteriilor Gram-negative crescând cu fiecare generație.
[108]
 Carbapenemele prezintă cel mai larg spectru dintre beta-lactamine și sunt considerate antibiotice
de rezervă.[109] Monobactamele prezintă o structură simplă și pot fi utilizate în diverse infecții
complicate.[110]
Antibiotice beta-lactamice[arată]

Glicopeptide[modificare | modificare sursă]
Antibiotice glicopeptidice sunt derivați peptidici ciclici glicozilați și sunt utilizate în tratamentul
infecțiilor cu bacterii rezistente la alte clase.[114] Primul reprezentant aprobat pentru uz terapeutic a
fost vancomicina, iar apoi au fost realizați derivați structurali (dalbavancină, oritavancină și
telavancină) cu scopul de a îmbunătăți durata sa de acțiune și tolerabilitatea.[115]
Antibiotice glicopeptidice[arată]

Polipeptide[modificare | modificare sursă]
Au fost descrie mai multe tipuri de antibiotice peptidice, printre acestea numărându-se și
polipeptidele. Ele sunt peptide non-ribozomale, derivate de la aminoacizi, și prezintă utilizări,
mecanisme de acțiune și spectre de activitate variate.[117] Unii dintre reprezentanți (bacitracina, de
exemplu) sunt toxici în urma administrării injectabile, fiind utilizați strict la nivel topic.[118]
Antibiotice polipeptidice[arată]
Aminoglicozide[modificare | modificare sursă]
Antibioticele aminoglicozidice sunt alcătuite din aminozaharide legate de un nucleu aminociclitol
prin legături glicozidice.[105] Sunt majoritar produse de către specii din
genurile Streptomyces și Micromonospora, iar reprezentanții mai noi au fost obținuți prin semisinteză
plecând de la cele naturale.[118] Spectrul lor este larg, având utilizări și în tratamentul tuberculozei.
Sunt adesea utilizate în combinație cu alte antibiotice, precum beta-lactame sau vancomicină.[121]
Antibiotice aminoglicozidice[arată]

Chinolone[modificare | modificare sursă]
Chinolonele și derivații acestora, fluorochinolonele, prezintă 5 generații de antibiotice cu spectre
diferite de acțiune. În ciuda eficienței ridicate, utilizarea lor a fost restrânsă la infecții complicate, care
nu răspund la alte tratamente.[123] Au fost obținuți mulți derivați chinolonici, cu scopul îmbunătățirii
biodisponibilității, iar denumirea lor se face prin adăugarea sufixului -oxacină sau -floxacină.[106]
Chinolone și fluorochinolone[arată]

Tetracicline[modificare | modificare sursă]
Antibioticele tetraciclice, denumite și tetracicline, sunt antibiotice cu spectru larg, derivate
de tetracen parțial hidrogenat,[105] care sunt produse de specii de Streptomyces sau sunt derivați
semisintetici ai tetraciclinelor naturale. Prezintă mecanism bacteriostatic și sunt utilizate de multă
vreme în diferite infecții bacteriene. Principalul dezavantaj legat de acești compuși este rezistența pe
care au dezvoltat-o unele tulpini, ceea ce a restrâns utilizarea lor clinică.[124] Reprezentanți mai noi,
precum este tigeciclina (o glicilciclină derivată de la minociclină), prezintă activitate pe speciile
rezistente la alte tetracicline.[118] Denumirea lor se face prin adăugarea sufixului -ciclină.[106]
Antibiotice tetraciclice[arată]

Macrolide[modificare | modificare sursă]
Antibioticele macrolidice sunt caracterizate prin prezența unui macrociclu lactonic format din 14, 15
sau 16 atomi, la care sunt atașate amino- și dezoxi-zaharide,[105][118] și au fost descoperite pentru
prima dată la bacteria Streptomyces erythreus.[126] S-a dezvoltat și o nouă clasă, cea a ketolidelor,
care sunt derivați semisintetici ai eritromicinei cu spectru mai larg de activitate.[127]
Antibiotice macrolidice[arată]

Lincosamide[modificare | modificare sursă]
Lincosamidele, cu doi reprezentați utilizați clinic (lincomicina și clindamicina) sunt derivați
de pirolidină legată printr-o punte aminică de o piranoză. Sunt antibioticele bacteriostatice de elecție
în dermatologia veterinară, fiind absorbite rapid în pielea infectată.[131]
Lincosamide[arată]

Streptogramine[modificare | modificare sursă]
Streptograminele sunt antibiotice produse de specii de Streptomyces, iar fiecare streptogramină
reprezintă un amestec de doi compuși, neînrudiți structural, care prezintă un efect bactericid sinergic
de 10 până la 100 de ori mai mare comparativ cu componentele libere.[135] Astfel, fiecare unitate va
conține o streptogramină de grup A (macrolactone polinesaturate, precum virginiamicină M
sau pristinamicină II) și o streptogramină de grup B (hexadepsipeptide ciclice, precum virginiamicină
S sau pristinamicină I).[136]
Streptogramine[arată]
Rifamicine[modificare | modificare sursă]
Rifamicinele sunt antibiotice bactericide care sunt utilizate în tratamentul combinat
al tuberculozei (cu excepția rifaximinei, care are un spectru de activitate mai restrâns). Sunt foarte
similare în ceea ce privește farmacocinetica și reacțiile adverse produse.[139][140]
Rifamicine[arată]

Sulfamide[modificare | modificare sursă]
Sulfamide sau sulfonamidele antimicrobiene sunt derivați de sinteză care prezintă
efect bacteriostatic (asocierea cu trimetoprim le face bactericide).[141] Reprezintă prima clasă de
antibiotice care au fost folosite în tratamentul infecțiilor, începând cu anii 1930, însă astăzi au mai
rămas doar câțiva reprezentați în uz.[106]
Sulfamide[arată]

Nitroderivați[modificare | modificare sursă]
Nitrofuranii și nitroimidazolii sunt agenți chimioterapeutici sintetici care
sunt nitroderivați heterociclici și care prezintă un mecanism de acțiune similar, fiind utilizați în unele
infecții bacteriene și protozoarice. În ciuda similarității structurale, există unele diferențe în ceea ce
privește spectrul de activitate.[145][146][147][148]
Nitroimidazoli și nitrofurani[arată]

Alte clase[modificare | modificare sursă]

Alte clase de antibiotice[arată]

Utilizări medicale[modificare | modificare sursă]

Antibioticele sunt utilizate în profilaxia și tratamentul infecțiilor bacteriene,[172] și uneori a infecțiilor
produse de protozoare (adesea, se utilizează metronidazolul).[12][13] În practica medicală, este aplicat
conceptul de terapie empirică, iar în momentul în care se pune diagnosticul unei infecții bacteriene,
dar nu se cunoaște agentul patogen, se administrează un antibiotic cu spectru larg (pe baza
simptomatologiei) și se inițiază antibiograma (a cărei realizare poate dura câteva zile).[19]
Pe de altă parte, în contextul cunoașterii microorganismului patogen sau al identificării acestui prin
antibiogramă, se poate începe terapia definitivă, de obicei cu un antibiotic cu spectru mai îngust de
acțiune. Alegerea terapiei se face având în vedere diferiți factori, precum natura și sensibilitatea
patogenului, toxicitatea antibioticului și costul terapiei.[19]
Măsurile de profilaxie prin tratament cu antibiotice sunt aplicate în special în cazul pacienților care
prezintă o susceptibilitate ridicată pentru dezvoltarea de infecții bacteriene, precum cei
imunocompromiși (ca urmare a infecției cu HIV, pentru prevenirea pneumoniilor), pacienții aflați sub
tratament cu imunosupresoare, pacienții bolnavi de cancer sau la cei care urmează să aibă o
intervenție chirurgicală.[172][173] Se remarcă o importanță mare a antibioterapiei profilactice în
chirurgia stomatologică, utilizând la prevenirea bacteriemiei și a dezvoltării
de endocardite infecțioase.[173] O altă aplicație a profilaxiei este la pacienții cu neutropenie, de obicei
bolnavi de cancer, care sunt predispuși la dezvoltarea de infecții.[174][175]
În cazul antibioterapiei, succesul terapeutic depinde de mai mulți factori, inclusiv particularitățile
pacientului, localizarea infecției și proprietățile farmacocinetice și farmacodinamice ale antibioticului
utilizat.[176] Problema rezistenței la antibiotice nu trebuie contracarată neapărat prin dezvoltarea de
noi compuși, ci se poate aplica o terapie combinată, în care cel puțin două antibiotice cu mecanisme
de acțiune diferite se utilizează împreună (de exemplu, în tuberculoză).[177][178]
Capsule cu cefalexină, 50 mg/capsulă

Administrare[modificare | modificare sursă]
În tratamentul cu antibiotice, se pot alege mai multe căi de administrare. De obicei, se recurge la
administrarea orală (per os), iar în cazuri severe, în particular în cazul infecțiilor sistemice, se
recurge la administrarea prin injectare intravenoasă.[3][19][20] Administrarea antibioticelor trebuie
realizată cât mai rapid posibil, în special în cazul infecțiilor care pun viața în pericol, fapt pentru care
multe unități de urgență dețin antibiotice.[179]
În cazul infecțiilor necomplicate, care sunt localizate la nivel topic, administrarea preferată este la
acest nivel, fie sub formă de picături oftalmice (în conjunctivită) sau de picături auriculare (în otită),
dar și pentru tratamentul unor infecții cutanate, prin diverse forme farmaceutice.[180] Aplicarea
antibioticelor la nivel topic oferă avantajul unei concentrații susținute la locul infecției, ceea ce pe de-
o parte reduce absorbția sistemică și riscul de toxicitate, și pe de altă parte presupune utilizarea
unor volume mici, ceea ce reduce riscul de utilizare neconformă.[181] A fost raportată și reducerea
riscului de infectare al rănilor post-chirurgicale prin aplicarea cutanată de antibiotice la nivelul
acestora.[182] În ciuda acestor fapte, administrarea topică nu permite un control exact al dozei, iar la
acest nivel pot apărea reacții de hipersensibilitate sau dermatite de contact.[181]
O terapie cu antibiotic trebuie să fie inițiată doar cu prescripția eliberată de un specialist medical
autorizat, care are de asemenea obligația să monitorizeze evoluția tratamentului. Totuși, există
multe cazuri de automedicație în rândul tratamentului cu antibiotice, prin procurarea directă a
acestora de către pacienți din farmacii, o practică cu potențial periculos și care duce la agravarea
fenomenului de rezistență la antibiotice.[183][21]

Efecte adverse[modificare | modificare sursă]

Urticaria pielii în regiunea tibială, ca urmare a administrării unui antibiotic

Datorită variației atât de mare între agenții antimicrobieni, este dificil să se facă o generalizare cu
privire la efectele adverse obținute ca urmare a administrării acestora, cu atât mai mult cu cât
intervin și factorii care țin de fiecare pacient în parte. În plus, terapia antibiotică produce de obicei
puține efecte adverse, este de obicei bine tolerată, iar efectul benefic terapeutic este superior
efectelor toxice.[9]
Adesea sunt observate febra, senzația de greață și disconfortul gastrointestinal, precum apariția
unor reacții alergice cutanate.[9] Una dintre cele mai comune reacții adverse este diareea asociată
cu colită pseudomembranoasă. Aceasta apare ca urmare a perturbării florei normale de la nivel
intestinal, ceea ce îi permite bacteriei anaerobe Clostridium difficile să prolifereze la acest nivel,
deoarece specia este rezistentă la acțiunea majorității antibioticelor uzuale, dar se dezvoltă în lipsa
bacteriilor benefice.[9][184][185] În aceeași ordine de idei, aceste dezechilibre ale microbiotei nu sunt
localizate doar la nivel intestinal, ci pot să apară și la nivel vaginal, ducând la instalarea unei
candidoze.[186] Unele reacții adverse sunt specifice anumitor clase de antibiotice, cum sunt de
exemplu nefrotoxicitatea în cazul aminoglicozidelor, colorarea dinților în cazul tetraciclinelor și riscul
de afectare al tendoanelor în cazul chinolonelor.[9][123]

Interacțiuni[modificare | modificare sursă]
De asemenea, interacțiunile medicamentoase cu alți compuși terapeutici pot induce reacții
secundare, cum este de exemplu cazul asocierii chinolonelor și corticosteroizilor, cu risc mare de
afectare a tendoanelor. Se mai pune problema interacției cu contraceptivele orale, însă studiile
realizate au semnalat faptul că antibioticele prezintă un risc foarte mic de scădere a eficacității
acestora.[187][188][189]
Un alt subiect controversat este interacțiunea ce apare ca urmare a consumului de alcool în timpul
tratamentului antimicrobian. Se cunoaște faptul că alcoolul poate produce efecte secundare și poate
scădea eficacitatea terapeutică a unor antibiotice.[190] Deși consumul moderat de alcool nu produce
interacțiuni semnificative cu antibioticele comune, în cazul anumitor tipuri de antibiotice
(metronidazol, tinidazol, linezolid) pot apărea reacții adverse severe.[191] În concluzie, potențialul de
instalare al efectelor adverse și respectiv scăderea eficacității terapeutice a antibioticelor depinde de
tipul acestora.[192]
Antibioticele din anumite clase, precum cefalosporinele,[193]
[194]
 metronidazolul, tinidazolul[195] și furazolidona, pot cauza o reacție adversă de tip „disulfiram-like”,
prin inhibarea aldehid-dehidrogenazei responsabilă de metabolizarea alcoolul, aceasta
manifestându-se prin greață, vomă și senzație de sufocare.[191][196]

Abuzul de antibiotice[modificare | modificare sursă]

Prin abuzul de antibiotice se poate înțelege administrarea acestora atunci când nu există o infecție
bacteriană, de exemplu într-o infecție virală, precum este gripa,[22] dar și oprirea administrării de
antibiotic înaintea finalizării tratamentului, din cauza îmbunătățirii simptomatologiei. Toate aceste
practici duc la dezvoltarea de rezistență la antibiotice.[197]

Animale[modificare | modificare sursă]
Există o dezbatere cu privire la necesitatea includerii antibioticelor în dieta animalelor sănătoase
crescute în ferme. Principalul aspect negativ este legat de faptul că aceste practici duc în mod cert
la dezvoltarea rezistenței la antibiotice, atât în cazul bacteriilor din sol,[198] cât și în cazul bacteriilor
patogene care produc boli la om, precum sunt cele din
genurile Salmonella, Campylobacter, Escherichia și Enterococcus.[7] În plus, s-a constatat că emisia
de metan în materiile fecale ale vitelor tratate cu tetraciclină sunt crescute cu aproape 80% în
comparație cu cele eliminate de animalele netratate.[199] Impactul asupra faunei este vizibil, un
exemplu ilustrativ fiind faptul că tetraciclina ajunsă în materiile fecale modifică flora intestinală a
gândacului Aphodius fossor.[199]
În ciuda acestor fapte, aceste practici sunt încă perpetuate în țările dezvoltate, datorită intereselor
economice ale fermelor. Antibioticele utilizate la animalele de fermă induce o creștere mai rapidă a
acestora și previn infecțiile care s-ar putea instala la animale.[7] Toate antibioticele care sunt
eliminate prin materiile fecale provoacă o presiune de selecție mare asupra bacteriilor patogene,
care ulterior pot provoca infecții severe și greu tratabile la om.[200] În anul 2001, se estima că mai
mult de 70% dintre antibiotice erau ingerate prin consumul de alimente de origine animală, precum
carnea de găină, de porc și de vită.[201]
Mai recent, a fost semnalată prezența bacteriilor rezistente la antibiotice chiar și în organismul
vertebratelor marine,[202] fapt cauzat în pricipal de imposibilitatea eliminării totale a antibioticelor din
apele reziduale, întrucât majoritatea sunt hidrosolubile și se degradează foarte greu.[203]

Oameni[modificare | modificare sursă]
Abuzul de antibiotice la om se manifestă prin prescrierea de antibiotice atunci când utilizarea
acestora nu este necesară.[204] Utilizarea irațională de antibiotice este o practică frecventă în
sistemele de sănătate din țările dezvoltate, iar unele patologii pot să fie agravate printr-un tratament
necorespunzător sau prin automedicație irațională. Este raportat destul de frecvent consumul de
antibiotice fără prescripție medicală pentru tratamentul gripei.[22][205] Antibioprofilaxia (administrarea
antibioticelor înaintea unei potențiale contaminări bacteriene) este o practică absolut necesară în
unele cazuri, însă s-a semnalat problema referitoare la practicarea acesteia în
domeniul stomatologiei, unde de multe ori se apelează la terapia empirică atunci când nu este
necesar.[206]
Există diferite forme prin care se poate interveni pentru reducerea abuzului de antibiotice, atât din
partea pacienților, cât și a personalului medical, de exemplu prin reducerea prescripțiilor inadecvate
și prin conștientizarea pericolelor implicate.[207] Un rol extrem de important în acest sens ar fi
informarea publicului general cu privire la toate problemele care pot fi asociate abuzului de
antibiotice.[208] Un exemplu pozitiv este „Ziua europeană a informării despre antibiotice”, care se
desfășoară în fiecare an pe 18 noiembrie și care are ca scop informarea cu privire la pericolul pe
care îl reprezintă pentru sănătatea publică rezistența la antibiotice și utilizarea prudentă a acestora.
[209]

Alternative la antibioterapie[modificare | modificare sursă]

Odată cu dezvoltarea noilor tehnologii de fabricare a medicamentelor biologice, s-a pus și problema
formulării unor alternative la antibioticele clasice sau a unor metode de a contracara fenomenul de
rezistență. O metodă presupune utilizarea de bacteriofagi, care sunt virusuri capabile să invadeze
celula bacteriană și să altereze genele codificatoare responsabile de rezistența la antibiotice.[24]
[210]
 Terapia cu bacteriofagi se află deja în stadiile incipiente de cercetare, însă aplicabilitatea sa este
încă limitată.[211][212]
De asemenea, sunt cunoscute încă din 1925 bacteriocinele (precum colicina V și
lantibioticele), toxine de natură proteică produse de unele specii bacteriene cu scopul de a inhiba
creșterea altor bacterii.[213][214] Diferite studii au încercat utilizarea acestor agenți terapeutici ca
alternativă la antibiotice.[215] În urma cercetărilor realizate, s-a sugerat utilizarea acestora în infecțiile
gastrointestinale, însă până în prezent bacteriocinele nu au avut parte de succes clinic.[216][217]

Rezistența la antibiotice[modificare | modificare sursă]

Articol principal: Rezistență la antibiotice.
Unul dintre principalele efecte care survin în urma abuzului de antibiotice este fenomenul de
rezistență la antibiotice, care presupune pierderea sensibilității anumitor tulpini bacteriene (care vor
fi astfel superioare din punct de vedere fiziologic sau genetic) față de un antibiotic, prin selecție
naturală. În contextul infecțiilor, administrarea de antibiotic poate induce creșterea preferențială a
bacteriilor rezistente și eliminarea bacteriilor sensibile.[18] Din punct de vedere evolutiv, este de ajuns
ca o singură populație mică de bacterii să supraviețuiască unui tratament și să se multiplice,
prezentând o sensibilitate mai mică în comparație cu populația care exista la începutul tratamentului.
Caracterul de rezistență care a fost dobândit prin supraviețuire va fi transmis următoarelor generații.
[218]

Imagine obținută prin microscopie electronică de scanare a unei neutrofile umane care înglobează celule
de stafilococ auriu meticilino-rezistent (MRSA).[219]

Rezistența se poate manifesta prin capacitatea de neutralizare prin degradare a compusului

antibiotic, caz care a fost observat la bacteriile din sol care au dezvoltat rezistență la sulfametazină,
prezentă în materiile fecale ale porcilor aflați sunt tratament.[198] Supraviețuirea tulpinilor depinde de
obicei de transmiterea genetică a factorilor de rezistență,[220] însă dezvoltarea rezistenței poate avea
loc și ca urmare a transferului orizontal de gene.[221] În ciuda acestor fapte, dobândirea caracterelor
de rezistență necesită un anumit efort din partea microorganismelor, și s-a observat faptul că dacă
un antibiotic nu se mai folosește o perioadă, fenomenul este reversibil, cu pierderea virulenței
crescute.[222]
Există diverse mecanisme moleculare prin care se poate instala rezistența. În primul rând, unele
specii prezintă rezistență intrinsecă la numite antibiotice ca urmare a alcătuirii lor genetice.[223][224] O
diferență în codul genetic conduce la diferențe structurale, astfel că o la anumită specie poată să
lipsească ținta moleculară căutată de antibiotic. În al doilea rând, rezistența poate fi dobândită
prim mutații cromozomiale sau prin achiziția de ADN extracromozomial.[223] Este posibil ca unele
mecanisme de rezistență să fi fost transmise de bacteriile care sintetizează antibiotice naturale,
chiar și acestea având mecanisme similare de protecție.[225][226] Transmiterea factorilor de rezistență
la antibiotice are loc prin transferul vertical în timpul creșterii sau prin recombinarea ADN-ului prin
transfer orizontal de gene, de exemplu prin intermediul plasmidelor care codifică acești factori.[220][227]
În trecut, infecțiile bacteriene erau foarte ușor tratabile cu antibiotice simple, precum penicilina, însă
pe măsură ce fenomenul de rezistență a luat amploare, au apărut tulpini rezistente la mulți agenți,
cum este de exemplu cazul Mycobacterium tuberculosis XDR (engleză Extensively drug-resistant),
pentru care tratamentul este greu de instaurat. Această tulpină este rezistentă
la izoniazidă, rifampicină, fluorochinolone și cel puțin unul dintre următoarele antituberculoase
injectabile: capreomicină, kanamicină sau amikacină.[228] Un alt exemplu bine-cunoscut
este Staphylococcus aureus, care în trecut era foarte sensibil la peniciline, însă în prezent aproape
toate tulpinile sale sunt rezistente și sunt grupate sub denumirea de stafilococ auriu meticilino-
rezistent (MRSA).[219] Exact aceeași situație se regăsește și în cazul enterococului rezistent
la vancomicină (VRE).[229] Cei mai frecvenți șase patogeni care au dezvoltat rezistență la antibiotice
au fost grupați sub denumirea de grupul ESKAPE, acronim care provine de la denumirea acestora
(Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.).[93][230]

Mecanisme de rezistență[modificare | modificare sursă]

Principalele mecanisme de rezistență la antibiotice care au fost dezvoltate de către bacterii sunt:
modificările moleculei, scăderea permeabilității moleculelor în celulă, schimbarea țintelor moleculare
și procesele de natură adaptativă.[231] Dintre acestea, cele mai eficiente metode sunt cele de
inactivare chimică a antibioticelor, prin secreția de enzime care alterează strucura lor
(prin acetilare, fosforilare, adenilare) sau care distrug toată molecula, fără ca aceasta să mai poată
ajunge la ținta moleculară. Modificarea moleculară se regăsește în special la aminoglicozide,[231]
[232]
 iar distrugerea compușilor este foarte comună în cazul beta-lactaminelor, întrucât unele bacterii
(precum MRSA) produc beta-lactamaze cu spectru extins (penicilinaze, cefalosporinaze), capabile
să le inactiveze total.[233] În unele cazuri, rezistența produsă de enzimele inactivatoare poate fi
contracarată, prin co-administrarea antibioticului cu un inhibitor de beta-lactamază (de
exemplu, amoxicilină și acid clavulanic).[234][235]
Un alt mecanism comun este scăderea permeabilității și creșterea efluxului moleculei din celula
bacteriană.[231] Bacteriile au dezvoltat mecanisme prin care să prevină intrarea antibioticului în celulă,
ceea ce previne atingerea țintei moleculare, în special la speciile Gram-negative.[236] De asemenea,
a fost observată încă din anii 1980 producerea unor sisteme bazate pe pompe de eflux, care efectiv
scot din celula bacteriană moleculele de antibiotic.[237] De atunci, o mare varietate de clase de pompe
de eflux au fost descrise.[238] Totuși, au fost identificați diverși agenți inhibitori ai pompelor de eflux,
care pot fi utilizați pentru reducerea rezistenței manifestate prin acest mecanism.[239] O altă metodă
de rezistență a bacteriilor se bazează pe prevenirea antibioticului de a interfera cu ținta moleculară,
ceea ce se poate realiza prin protecția locului de legare sau modificarea acestuia, cu scăderea
afinității antibioticului.[231] Protejarea țintelor moleculare este relevantă din punct de vedere clinic în
special în cazul tetraciclinelor, fluorochinolonelor și acidului fusidic, genele codificatoare fiind
denumite Tet(M), Tet(O), Qnr, FusB și FusC.[240][241] Modificarea țintei de acțiune este extrem de
comună, și se poate manifesta prin mutații ale genei codificatoare ale țintei, modificări enzimatice la
locul de legare sau efectiv prin înlocuirea sau renunțarea la aceasta.[231][242]
În final, bacteriile sunt organisme cu o capacitate adaptativă impresionantă, ceea ce le permite
dezvoltarea de mecanisme sofisticate pentru adaptarea la factori de stres din mediu. În această
categorie intră și tratamentul cu antibiotice și atacul sistemului imunitar asupra bacteriilor patogene,
care s-au adaptat la a fi foarte rezistente asupra distrugerii celulare. Cele mai comune exemple
de fenotipuri de rezistență ca urmare a răspunsului adaptativ celular sunt întâlnit clinic
la daptomicină și la vancomicină.[243]

Obținere industrială[modificare | modificare sursă]

Datorită faptului că antibioticele cele mai frecvent utilizate prezintă origine naturală, fiind metaboliți
secundari produși de către unele microorganisme,[23] au fost depuse multe eforturi în
implementarea biotehnologiilor, cu dorința de creștere a productivității și a randamentelor de
producție. În cazul penicilinei, de exemplu, tulpinile fungice utilizate la nivel industrial produc de
40.000 de ori mai mult antibiotic decât tulpina pe care a izolat-o Fleming.[244] Mai mult, la finalul anilor
1960 s-a descoperit faptul că bacteriile cresc mai rapid în spațiul cosmic, în aceste condiții având o
capacitate mai ridicată de a produce antibiotice, de până la 200% în comparație cu producerea în
condițiile obișnuite de pe Pământ.[245] În aceeași ordine de idei, se pare că în condițiile scăzute de
gravitație bacteriile dezvoltă foarte rapid rezistență.[246]

Schema unui fermentator tip fed-batch utilizat adesea în industria fabricației de antibiotice naturale.[247]

În 1945 au fost produse la nivel industrial mai mult de 646 bilioane de unități de penicilină.
[248]
 În 1980, pe primul loc se clasau cefalosporinele, urmate de ampicilină și de tetraciclină; per total,
s-a estimat că producția la nivel mondial de antibiotice în acest an a depășit 100.000 de tone.
[245]
 Costul total pentru introducerea unui nou antibiotic pe piața de medicamente, din stadiul de
cercetare și până la dezvoltarea sa, este de aproximativ 1.200 de milioane de dolari.[218] Din aceste
considerente, în secolul al XXI-lea antibioticele sunt produse pe scară largă la nivel industrial și sunt
comercializate în mod competitiv.[249]
Obținerea antibioticelor la nivel industrial, pornind de la microorganisme, presupune utilizarea
proceselor biotehnologice de fermentație, adesea prin metoda fed-batch, asigurându-se condiții
optime de creștere ale microorganismului pe medii de cultură, în fermentatoare de capacitate mare
(peste 100.000 de litri), astfel încât să producă cantități mari de antibiotice.[23][247] Factorii care sunt
monitorizați includ saturația oxigenului, temperatura, valoarea pH-ului și nivelele
de nutrienți prezente în mediul de cultură, depinzând de fiecare microorganism în parte. Antibioticul,
după ce este produs ca urmare a metabolismului microorganismului, este extras și supus unor
procese de purificare, care depind de natura compusului.[247] De multe ori se dorește realizarea unei
semisinteze, fapt pentru care antibioticul este supus unor reacții chimice care au ca scop adiția
unor grupe funcționale suplimentare (de exemplu, fabricarea ampicilinei din penicilină prin
introducerea unei grupe amino).[250][251]
O altă abordare prin care se pot obține antibioticele este prin sinteză chimică, prin intermediul unor
procese în care nu este necesar să se pornească de la un precursor de origine naturală.[251][252] Au
fost raportate și metode sintetice totale de obținere a antibioticelor care sunt obținute în mod normal
natural, pornind de la molecule de carbohidrați.[253] Dezvoltarea antimicrobienelor sintetice prezintă
anumite limitări, printre care se numără și dificultatea de a procura compuși enantiomeri puri și de a
realiza reacții chimice stereo- și regioselective. În ciuda acestui fapt, sinteza chimică prezintă
avantajul posibilității de a obține structuri moleculare care nu pot fi produse pe căi naturale.[254]
Numărul de antibiotice cunoscute a crescut de la aproximativ 500 în 1960 la mai mult de 11.000
în 1994, undeva la jumătate dintre acestea fiind produse de către speciile din genul Streptomyces.
[14]
 Reprezentanții genului Streptomyces sunt în continuare investigați pentru posibilitatea producerii
de noi antibiotice,[255] dorindu-se modificări genetice care să producă microorganisme ce pot sintetiza
antibiotice superioare.[23][256]

Antibiograma[modificare | modificare sursă]
Articol principal: Antibiogramă.

În cele mai multe cazuri este posibilă izolarea anumitor tulpini bacteriene patogene
și cultivarea acestora în cultură pură. Deoarece prin diferite mecanisme de apărare unele tulpini au
dezvoltat o anumită rezistență, și deci există diferențe în ceea ce privește sensibilitatea în cadrul
aceleași specii pentru un anumit antibiotic, este absolut necesară realizarea
unei antibiograme pentru determinarea acestei sensibilități, la nivel de laborator clinic. Informațiile
obținute prin antibiogramă sunt necesare pentru a decide ce tratament antibiotic poate fi instaurat
pentru un anumit pacient infectat.[257][258]
Totuși, în cazul unor microorganisme, cultivarea poate să fie un proces dificil și anevoios, precum
este cazul speciilor din genul Mycobacterium[259] și al bacteriilor strict anaerobe, care se multiplică
doar în medii sărăcite în oxigen (Bacteroides și Fusobacterium).[260] De asemenea, se dorește și
identificarea rezistenței unor tulpini anume, precum este stafilococul auriu meticilino-
rezistent (MRSA) sau enterococul vancomicino-rezistent (VRE), întrucât acestea produc infecții care
sunt foarte greu de tratat.[219][229][261]
Metodele de testare ale sensibilității la antibiotice pot fi de două tipuri: metode calitative (precum
este metoda difuzimetrică Kirby-Bauer) sau metode cantitative, cele din urmă utilizând macro- sau
microdiluții și putând fi automatizate.[262][263][264]

Metode cantitative[modificare | modificare sursă]

Metodele cantitative sunt cele mai frecvent utilizate pentru determinarea concentrației minime
inhibitorii (CMI), a cărei interpretări este absolut necesară în cazul infecțiilor grave, la pacienții
imunocompromiși sau la cei care se află în stare critică. CMI reprezintă cea mai
mică concentrație de antibiotic care inhibă creșterea vizibilă a unui microorganism după timpul de
incubare. Acestea ajută și la confirmarea rezistenței microorganismelor la anumiți agenți
antimicrobieni, dar și pentru determinarea standardelor la antibioticele noi.[1][262] CMI se pot determina
prin metoda diluțiilor succesive în agar (mediu solid) sau bulion (mediu lichid), în conformitate cu
anumite standarde stabilite la nivel național.[1]
Metoda diluțiilor în mediu lichid se bazează pe turbiditatea produsă de bacterii în tuburi sau plăcuțe,
în funcție de concentrația de antibiotic prezentă. Acest lucru presupune plecarea de la o suspensie
bacteriană standardizată în numărul de unități formatoare de colonii per mililitru (CFU/ml), din care
se realizează diluții succesive până la stabilirea CMI. Citirea rezultatelor se poate face vizual sau
automat.[1][265] Exact aceeași metodologie se poate aplica și pe medii solide, utilizându-se plăci Petri
cu mediu din agar-agar în locul bulionului nutritiv.[265]
O altă metodă cantitativă importantă pentru determinarea rezistenței la antibiotice este metoda E-
test, dezvoltată în anii 1980. În aceasta, se plasează pe mediul de cultură pe care a fost inoculată
bacteria o bandeletă ce conține un gradient exponențial de antibiotic, iar fiecare CMI este notată la
marginea acesteia. La locul de intersecție dintre zona de inhibiție și bandeletă se citește valoare
CMI, după cum se poate observa și în figura de mai jos.[264] Metoda a fost adaptată și pentru
determinarea sensibilității la fungii patogeni.[266]

Metode calitative[modificare | modificare sursă]

Metodele calitative sunt frecvent utilizate pentru determinarea sensibilității tulpinilor, dar nu oferă
informații referitoare la magnitudinea acesteia. Cea mai utilizată metodă este metoda difuzimetrică
Kirby-Bauer, în care mici discuri de celuloză impregnate cu mai multe tipuri de antibiotice sunt
atașate la suprafața plăcii de cultură pe care tocmai a fost inoculată bacteria. După incubare, se
citesc diametrele zonelor de inhibiție, iar cu ajutorul unor tabele se determină dacă tulpina respectivă
este sensibilă, intermediar-rezistentă sau rezistentă la un anumit compus antibacterian.[1] Metoda
este de obicei aplicată pentru infecțiile de tract urinar sau pentru alte infecții necomplicate.[262] După
cum se poate observa și în figurile de mai jos, bacteriile nu se vor dezvolta în jurul discurilor
corespunzătoare antibioticelor la care sunt sensibile, iar cele rezistente vor crește indiferent de
prezența antibioticului.[257] O altă metodă care se poate utiliza este metoda Schlichter, care
determină diluția de plasmă sanguină a pacientului necesară pentru moartea patogenului, și se face
în cazul infecțiilor severe cu stafilococi, streptococi și diverse bacterii Gram-negative.[267]
Galerie de imagini

Rezultate ale CMI pentru proba E-test

 

Metoda difuzimetrică Kirby-Bauer

 

Comparație dintre două antibiograme: tulpină sensibilă (stânga) și rezistentă (dreapta)

 

Antibiogramă pentru Pseudomonas aeruginosa

 
 

Antibiogramă pentru Serratia marcescens