Universitatea de Medicină și Farmacie

„Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca

Rezidențiat Specialitatea Farmacie Clinică

Markeri biochimici în Poliartrita Reumatoidă

Farmacist rezident

Mureșan Iulia Adriana

1. Introducere
Poliartrita Reumatoidă reprezintă cea mai comună boală autoimună inflamatorie
sistemică cronică caracterizată clinic printr-o artropatie cu evoluție deformantă și
distructivă, alături de manifestări generale și extraarticulare. La nivel extraarticular se
poate manifesta prin noduli reumatoizi, vasculită, inflamație oculară, disfuncții
neurologice, afectare cardiopulmonară, limfadenopatii și chiar splenomegalie.

1
 Caracteristic PAR este afectarea simetrică a articulațiilor, în general a celor mici
de la nivelul mâinilor și picioarelor. Astfel, cele mai comune simptome ale acestei
afecțiuni constă în inflamația dureroasă și rigiditatea articulațiilor, consecutiv ducând la
scăderea semnificativă a calității vieții pacientului prin reducerea mobilității cu afectarea
activitații fizice cotidiene.

Conform ghidului de Farmacoterapie ediția a X-a, această patologie, deși se

consideră a fi una de tip cronic, în cazul unor pacienți s-a putut observa o remisie
spontană.

Imaginea clinică a poliartrei reumatoide este rezultatul unei interacțiuni strânse

între celule, mediatori solubili, autoanticorpi și căi de semnalizare celulară caracteristice
sistemului imunitar. Toate aceste componente au o implicare diferită în etapele de
evoluție a bolii și reprezintă tot o dată markeri biochimici esențiali atât în diagnostic, cât
și în monitorizarea progresiei bolii.

2. Epidemiologie

La nivel global, incidența Poliartritei Reumatoide este de aproximativ 3 cazuri la

10.000 persoane ceea ce sugerează o prevalență de 1% și debutează între 25-50 ani.
Până la momentul actual nu s-a demonstrat o prevalență rasială a bolii, însă
predispoziția de a dezvolta aceasta boală autoimună este mai mare în rândul femeilor
decât în rândul bărbaților cu un raport de 6:1.
Studii recente arată că PAR poate să apară la orice vârstă, însă odată cu
înaintarea în vârstă apare o incidență mai crescută de manifestare a bolii. Datele
epidemiologice arată că este nevoie atât de o predispoziție genetică, cât și de o
expunere la anumiți factori de mediu pentru a declanșa apariția bolii reumatoide. Printre
factorii favorizanți se enumeră fumatul, traumatismele, dieta deficitară, obezitatea,
microflora și unele infecții, în special la pacienții cu predispoziție genetică.
Incidența transmiterii genetice a bolii de la un părinte seropozitiv este de 6 ori
mai mare decât în cazul celor cu factor reumatoid negativ.

3. Fiziopatologie

Patogenia PAR nu este pe deplin înteleasă la momentul actual, însă putem afirma
că etiologia este una multifactorială, cuprinzând atât predispoziția genetică, cât și factori
de mediu. PAR este asociată cu fenomene autoimune, însă până în prezent nu se
cunoaște dacă autoimunitatea este un eveniment secundar sau primar. La pacienții cu
istoric heredocolateral de PAR s-a observat că răspunsul autoimun poate fi declanșat

2
de o diversitate de factori precum fumatul, traumatismele, unele infecții precum virusul
Epstein-Barr, E. Coli sau chiar Porphyromonas gingivalis, o bacterie care produce
infecții periorale.

Sistemul imunitar reprezintă o rețea complexă de puncte de control și echilibre

destinate a distinge celulele străine de cele proprii organismului. În mare, rolul celulelor
sistemului imun este de a identifica și distruge agenți infecțioși, celule tumorale și
produșii rezultați în urma apoptozei celulare. În poliartrita reumatoidă această funcție de
diferențiere a compușilor self de cei non-self nu se păstrează, astfel că sistemul
imunitar începe să atace țesutul sinovial. În urma procesului cronic inflamator are loc o
proliferare a celulelor sinoviale în capsula articulară, consecutiv ducând la afectarea
cartilajelor și ulterior chiar la erodarea osului, distrugând progresiv articulația. Din
păcate, încă nu se cunoaște ce anume declanșează această cascada a procesului
inflamator în PAR.

Din punct de vedere al fiziopatogeniei PAR, ca elemente cheie al procesului

autoimun se remarcă celulele sistemului imun umoral și cel mediat-celular.
Componenta umorală este esențială pentru formarea de anticorpi în celulele
plasmatice, celule care provin din limfocitele B. Astfel ca marea majoritatea a pacienților
cu PAR dezvoltă autoanticorpi numiti factori reumatoizi. Totuși, aceștia nu sunt
incriminați ca fiind patogenici, iar nivelul lor seric nu este mereu corelat cu prezența sau
chiar evoluția bolii reumatoide. Însă, ceea ce s-a putut observa în urma studiilor, este că
pacienții seropozitivi tind să aibă un prognostic mai grav în baza unei evoluții mai rapide
a bolii. Una dintre cele mai spectaculoase descoperiri științifice în patogenia poliartritei
reumatoide a fost identificarea unor autoanticorpi care recunosc epitopii citrulinați
cunoscuți sub numele de anticorpi antiproteine citrulinate (ACPA). Din punct de vedere
clinic, s-a observat că pacienții prezintă concentrații plasmatice de ACPA cu mult
înainte de a dezvolta simptome specifice bolii, motiv pentru care acest marker biologic
ar putea fi folosit ca și metodă de screening pentru cei cu predispoziție genetică. În
figura de mai jos se poate observa cascada de reacții imunologice implicată în apariția
diverselor semne și simptome asociate cu poliartrita reumatoidă.

3
 Fig. 1 – Mecanismul imun implicat în patogeneză

Invazia lichidului sinovial și a articulației de către leucocite conduce la apariția

sinovitei. Aceste celule ale sistemului imun migrează către zona articulară prin
intermediul chemokinelor și moleculelor de adeziune. În prima etapă a procesului
inflamator apare vascularitația crescută care conduce la o răspândire mai bună a
celulelor la nivelul capsulei articulare. Ulterior, în urma proliferării lichidului sinovial se
activează fibroblaștii ceea ce conduce la distrugerea osului și a țesutului conjunctiv.
Un alt punct de plecare in mecanismul inflamator al acestei patologii o reprezintă
imunoglobulinele care pot, de asemenea, să declanșeze sistemul complement.
Complementul amplifică răspunsul imun prin chemotaxie, fagocitoză și eliberare de
limfocite . Antigenele sunt recunoscute ulterior de complexul major de
histocompatibilitate prezent pe suprafața limfocitelor, ceea ce conduce la activarea
celulelor T și B. Celulele proinflamatorii TNF-α, IL-1 și IL-6 joacă un rol esențial în
progresia inflamației de la nivel articular în PAR. IL-17 poate determina eliberarea
metaloproteinazelor cu rol citotoxic asupra celulelor sinoviale și a țesutului conjunctiv.

4
 Fiind un proces inflamator, moleculele vasoactive joacă și ele un rol important în
apariția simptomelor acestei patologii. Histamina, kininele și prostaglandinele sunt
eliberate la nivelul situsului inflamator producând edeme, căldură, eritem și durere.
Astfel că unii markeri ai inflamației precum proteina C-reactivă, VSH pot fi utile în
diagnosticul poliartritei reumatoide.
În urma acestei cascade de reacții, exista o serie de molecule incriminate în
apariția și evoluția bolii a căror dozare biochimică este importantă pentru diagnostic și
monitorizare:
 Factorul de necroză tumorală TNF-α
 Interleukina 1 IL-1
 IL-6
 Factorul de creștere TGF-β
 Factorul reumatoid
 Factorul anti-CCP
 VSH
 Proteina C-reactivă

Astfel că medicația antireumatoidă folosită azi în tratamentul poliartritei a pornit de la

întelegerea modalității prin care apar simptomele și moleculele cheie implicate în proces
care trebuie supresate. Aceasta abordare terapeutică a dus nu numai la stoparea
evoluției bolii, dar și la diagnosticul precoce în rândul pacienților predispuși genetic la a
dezvolta PAR.

4. Prezentare clinică

PAR prezintă printr-o serie de semne si simptome specifice mecanismului inflamator

de apariție, dar care însă pot fi ușor de confundat cu alte patologii inflamatorii daca
diagnosticul nu se face pe baza unor analize de laborator caracteristice. Dupa cum vom
vedea în continuare, la aceste analize biochimice se alătura și investigațiile radiologice
pentru a întări diagnosticul de poliartrita reumatoidă.
Simptomele cele mai comune sunt durerile articulare însoțite de rigiditate care se
manifestă pe o perioadă de peste 6 săptămâni. Tabloul clinic mai poate include și
oboseală cronică, slăbiciune musculară, stare ușor febrilă sau apetit scăzut. Durerea
musculară se manifestă în special în a doua parte a zilei. Într-o forma mai avansată de
boală se observa și deformarea articulațiilor. Aceste simptome se fac simțite după
câteva săptămâni de la declanșarea procesului autoimun și apar în etape. Începe prin
rigiditate musculară și mialgii conducând ulterior la apariția sinovitei.
Printre semnele acestei patologii se remarcă sensibilitate la nivelul articulațiilor
afectate însoțită de căldură și inflamație, în special la nivelul mâinilor și picioarelor. De
regulă procesul inflamator se distribuie simetric, iar la unii pacienți pot să apară chiar și

5
noduli. În primele stadii ale bolii sunt afectate articulațiile mici de la nivelul membrelor,
începând cu încheieturile. În continuare, tabloul clinic trece prin diferite faze progresive
afectând coatele, umerii, șoldurile, genunchii și gleznele. În figura de mai jos vor fi
reprezentate articulațiile afectate de către aceasta patologie.

Fig. 2 – Articulațiile afectate în PAR

La examenul obiectiv se poate observa atât vizual, cât și prin palpare, inflamația
articulațiilor cauzată de proliferarea lichidului sinovial și acumularea lui în capsula
articulară. În cazurile mai avansate de boală se poate observa atrofia musculaturii și
chiar deformarea unor articulații, cu precădere la nivelul mâinilor. În figura nr. 3 am
prezentat o radiografie de la nivelul mâinii în care se poate observa deformarea
articulațiilor unui pacient diagnosticat cu poliartrită.

6
 Fig. 3 – Radiografie la mâna dreaptă a unui pacient cu PAR

5. Diagnostic
Diagnosticul poliartritei reumatoide se face conform criteriilor clinice, biologice și
imagistice elaborate de ACR (Asociația Americană de Reumatologie) în 1987. Datorită
limitării simptomatologiei care o cuprindea, acest ghid de abordare a patologiei
reumatologice a fost revizuit in 2010 pentru un mai bun control al bolii, în special la
pacienții în stadii precoce. În continuare voi prezenta în paralel cele două ghiduri de
diagnostic și voi prezenta diferențele dintre ele.

Din punct de vedere serologic, inițial se doza doar factorul reumatoid. Ulterior, în
2010 au fost introduși și alți markeri biologici esențiali pentru diagnostic și anume
factorii anti-CCP, proteina C-reactivă și VSH-ul. Observăm astfel că odată cu
descoperirea anticorpilor ACPA, s-au dezvoltat și metode biochimice de dozare a
acestui parametru biochimic modificat în patologia reumatoidă. Studiile arată că
dozarea anti-CCP a dus la diagnosticarea pacienților în stare precoce a bolii, uneori
chiar înainte de a manifesta simptome specifice bolii. În funcție de prezența sau
absența unuia dintre acești markeri se calculează un scor pentru fiecare pacient, iar pe
baza acestuia se pune diagnosticul de PAR.

7
 Fig. 4 – Diferențe în diagnosticarea PAR conform ghidului de reumatologie

Din punct de vedere serologic, cele mai importante investigații sunt dozarea
factorului reumatoid, anticorpii anti-CCP, VSH, Proteina C-reactivă, anticorpii ANA.

a. Factorul reumatoid

Factorul reumatoid (FR) este definit ca fiind un grup heterogen de autoanticorpi față
de determinanții antigenici ai regiunii Fc a moleculelor de IgG care formează complexe
IgG-anti-IgG în circulația sanguină sau în lichidul sinovial. De regulă sunt anticorpi de tip
IgM, dar pot fi și de tip IgG sau IgA. FR este sintetizat de limfocitele B prezente în
foliculii limfoizi din sinoviala inflamată.

Nivelul seric al factorului reumatoid este crescut în peste 70% din cazurile de
poliartrită reumatoidă, având un rol esențial în producerea manifestărilor extraarticulare.
În funcție de titrul seric, PAR poate fi clasificată în 2 categorii: seronegativă sau
seropozitivă. Complexul FR-IgM poate fi detectat la 60-80% dintre pacienții cu
simptomatologie prezentă, prevalența fiind considerabil mai scăzută la pacienții în stare
de debut a bolii, motiv pentru care un rezultat negativ al FR nu este suficient pentru a
exclude acest diagnostic. O creștere a titrului > 50 UI/ml este specific pentru poliartrita
reumatoidă. Totodată este important de menționat că prezența serică a factorului

8
reumatoid nu este specifică pentru PAR, el fiind întâlnit și în cazul hepatitei B,
endocarditei, tuberculozei sau alte patologii ale țesutului conjunctiv.

Metoda analitică: latex-imunoturbidimetrie/ imunonefelometrie.

Material utilizat: 1 ml ser

Valori de referință: < 14 UI/ml

b. Anticorpii anti-CCP

În 1964, Nienhuis și colaboratorii au descris un nou tip de autoanticorp specific

pentru PAR denumit inițial factor perinuclear. Experimente ulterioare au demonstrat
specificitatea acestui marker biochimic în diagnosticul poliartritei reumatoide întrucât
formarea de anticorpi față de proteinele citrulinate ( fibrină, vimentină, alfa-enolază,
colagen de tip II) apare cu precădere în această patologie.

În practica curentă se dozează nivele serice de anticorpi anti-CCP atât pentru

diagnosticul diferențial al diferintelor afecțiuni reumatice, cât și în scop de prognostic și
stabilire a abordării terapeutice. Astfel că un titru crescut de anticorpi anti-CCP se
asociază cu o progresie a procesului inflamator local ceea ce clinic se traduce printr-o
formă avansată în stadiu eroziv.

Acest tip de marker biologic a fost introdus în criteriile de diagnostic al PAR

începând cu 2010 în ghidul american de reumatologie.

Metoda analitică: imunoenzimatică cu detecție fluorimetrică(FEIA de gen II)

Material utilizat: 1 ml ser

Valori de referință: < 7 UI/ml

c. VSH
VSH-ul reprezintă rata la care sedimentează hematiile dintr-o probă de sânge
anticoagulat într-o oră. Cu cât acest sediment se formează mai repede, cu atât VSH-ul
este mai mare ceea ce sugerează un proces inflamator acut. Nivelul de VSH este
crescut în faza acută a unei patologii inflamatorii, motiv pentru care este esențial de
urmărit în cazul pacienților suspecți de poliartrită reumatoidă.
Acest marker biologic poate fi utilizat atât ca metodă de screening, cât și ca parte
componentă în diagnosticul PAR, fiind inclus în ghid începând cu anul 2010.
În interpretarea rezultatelor acestui parametru biologic trebuie luate în considerare
fluctuațiile fiziologice care pot apărea și alți factori particulari care pot determina o
creștere/scădere a titrului VSH (medicația utilizată, alte patologii asociate, condițiile de
recoltare și păstrare a probei).
9
 Metoda analitică: metoda manuală Westergren/ metoda microfotometrică
capilară
Material utilizat: sânge coagulat cu EDTA
Valori de referință: bărbați < 50 ani - < 15 mm/h
femei < 50 ani - < 20 mm/h

d. Proteina C-reactivă (CRP)

CRP este o proteină neglicozilată cu structura pentamerică care migrează
electroforetic în apropierea zonei gamma. Fiziologic, ea îndeplinește numeroase roluri
esențiale, printre care legarea de fracțiunea Cq a complementului și activarea
sistemului imun. Din acest motiv, CRP reprezintă un marker important al inflamației
deoarece stimulează producția de IL-1, IL-6 și TNF-α.
Întrucât creșterile serice CRP sunt frecvent asociate cu un proces inflamator acut,
acest biomarker poate fi utilizat atât în diagnostic, cât și pentru monitorizarea eficienței
terapiei instituite.

Metoda analitică: latex-imunoturbidimetrie

Material utilizat: 1ml ser
Valori de referință: < 0,5 mg/dl3

e. Anticorpii antinucleari

Anticorpii antinucleari (ANA) reprezintă o parte importantă a imunologiei clinice

deoarece au fost descriși în numeroase afecțiuni autoimune, printre care și Poliartrita
reumatoidă. Ei reprezintă anticorpi împotriva antigenelor nucleare. Astfel, utilizând o
metodă de determinare a fluorescenței nucleare se poate observa aspectul nuclear.
Acest tip de analiză permite diagnosticul primar în cazuri clinice incerte, monitorizarea
terapiei și necesitatea schimbării abordării terapeutice în cazul unui tratament
neeficient.

Metoda analitică: imunofluorescență indirectă

Material utilizat: 1 ml ser

Valoare de referință: < 1:100

10
 6. Concluzii

Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie multifactorială care afectează în

principal articulațiile mici în stadiu incipient și poate evolua spre o deformare a
cartilajelor și distrugere a matriței osoase. Procesul inflamator declanșator nu este pe
deplin înteles până la momentul de față, însă de-a lungul timpului s-au făcut progrese
importante atât în dezvoltarea unor ghiduri de diagnostic cât mai complete, cât și în
abordarea terapeutică a diverselor stadii de boală. Întrucât sistemul imunitar este de o
mare complexitate prin multitudinea de mediatori și molecule implicate, atenția
cercetătorilor se îndreaptă spre descoperirea de noi biomarkeri specifici boli pentru a
incerca un diagnostic precoce inainte de apariția simptomatologiei.

Bibliografie

1. Pharmacotherapy, ed. X – secțiunea XI – Rheumatologic disorders

2. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis – Amy M. Wasserman
3. Biomarkers in Rheumatoid Arthritis, what is new? – B.I. Gavrila, C. Ciofu, V.
Stoica (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4863504/)
4. One year in review 2019: pathogenesis of rheumatoid arthritis – C. Croia, R.
Bursi, D. Sutera, F. Petrelli, A. Allunno, I. Puxeddu
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31111823/)
5. Rheumatoid arthritis – Clinical presentation – Medscape
(https://emedicine.medscape.com/article/331715-clinical#b7)
6. The serological diagnosis of rheumatoid arthritis – K. Egerer, E. Feist, G.R.
Burmester (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695367/)

11