GUIA DE MANEJO DE

ANTAGONISTAS DE
VITAMINA K

Crhistian David García M.

CLINICA SAN MARCEL

MANIZALES

FEBRERO 2011

Crhistian David García M. – Guia de Manejo de Antagonistas de Vitamina K

RESUMEN DE LAS
RECOMENDACIONES:
INICIACIÓN Y DOSIS DE MANTENIMIENTO:
En los pacientes que se inician en la terapia con antagonistas de Vitamina K, se
recomienda iniciar la anticoagulación con dosis entre 5 y 10 mg durante los primeros 2
días para la mayoría de las personas. Las dosis siguientes dependerán de la respuesta
del INR. (Grado I B).

INICIACIÓN DE LA A NTICOAGULACIÓN EN
ANCIANOS O CASOS ESPECIALES:
En los pacientes ancianos, o en los pacientes que están debilitados o desnutridos,
pacientes con ICC, enfermedad hepática, cirugía mayor reciente, o que tomen
medicamentos que incrementen la sensibilidad a la Warfarina, se recomienda el inicio
con una dosis menor a 5 mg, y las siguientes dosis dependerán de la respuesta del INR.
(Grado I C).

FRECUENCIA DEL MONITOREO

En los pacientes recién iniciados en la terapia de anticoagulación se recomienda la
monitorización inicial del INR después de la 2ª o 3ª dosis de anticoagulante oral. (Grado
2 C).

Para los pacientes que reciben una dosis estable, se sugiere monitorizar el INR con un
intervalo no mayor a 4 semanas. (Grado 2 C).

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MANEJO DE LAS CIFRAS DE INR NO TERAPÉUTICAS:

Para pacientes con INR por encima del rango terapéutico, pero menores a 5.0 sin
sangrado significativo, se recomienda disminuir la dosis u omitir una dosis, monitorizar
con más frecuencia, y reiniciar la terapia en una dosis ajustada cuando el INR esté en un
nivel terapéutico. (Grado 1 C).

Para pacientes con INR mayores a 5.0 pero menores a 9.0, sin sangrado significativo, se
recomienda omitir las próximas 1 o 2 dosis , monitoreo frecuente, reiniciar terapia una
dosis ajustada cuando el INR esté en rango terapéutico. (Grado 1 C). De forma
alternativa se sugiere omitir una dosis y administrar 1-2.5 mg de Vit K VO, sobretodo en
pacientes con alto riesgo de sangrado (Grado 2 A). Si se requiere una reversión más
rápida se sugiere Vit K VO, con la espera que se reduzca el INR en 24 horas, y si este
persiste alto se puede repetir la dosis de Vit K. (Grado 2 C).

Para pacientes con INR mayor a 9.0, sin sangrado significativo, se recomienda suspender
la terapia con Warfarina y administrar una dosis alta de Vit K (2.5-5 mg) VO, a la espera
que el INR se reduzca sustancialmente en 24-48 horas. (Grado 1 B).

En pacientes con sangrado significativo, e INR elevado, independiente de la

magnitud de la elevación, se recomienda suspender la terapia con Warfarina y
administrar 10 mg de Vit K en goteo IV lento, suplementada con Plasma fresco
congelado, PCC (complejo Protrombina Congelado), o Factor VII a recombinante,
dependiendo de la urgencia de la situación. Si el INR persiste elevado se debe repetir la
dosis de Vit K cada 12 horas. (Grado 1 C).

En pacientes con sangrado que amenace su vida (p. Ej. Hemorragia intracraneana), con
INR elevado, independiente de la magnitud de la elevación, se recomienda suspender la
terapia con Warfarina y administrar PFC, PCC, o Factor VIIa recombinante,
suplementados con 10 mg de Vit K en infusión IV lenta, y repetir si persiste elevado el
INR.

En pacientes con elevaciones leves a moderadas de INR, sin sangrado significativo se

recomienda la administración de Vit K por vía oral antes que por vía SC (Grado 1 A).

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MANEJO DE CIFRAS DE INR VARIABLES:
En pacientes que reciben terapia con Warfarina por largos períodos con un INR variable,
no atribuible a ninguna de las causas conocidas de inestabilidad, se sugiere un ensayo
con una dosis diaria de Vit K VO (100-200 mcg), con monitoreo frecuente del INR, y
reajuste de la dosis según la respuesta (Grado 2 B).

MANEJO DEL INR EN SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDO:

En pacientes con inhibidor lúpico, sin otros factores de riesgo adicionales, sin falta de
respuesta a la terapia, se recomienda un objetivo de INR a 2.5 (2.0 a 3.0) (Grado 1 A). En
pacientes que tiene eventos tromboembólicos con un INR terapéutico, u otros factores
de riesgo para eventos tromboembólicos, se sugiere un objetivo de INR de 3.0 (2.5 a
3.5). (Grado 2 C).

MANEJO ÓPTIMO DE LA TERAPIA CON

ANTAGONISTAS DE VITAMINA K.
Para el personal sanitario que maneje anticoagulación oral, se recomienda que se haga
en una forma sistemática y coordinada, que incluya educación al paciente, monitoreo
sistemático del INR, seguimiento, buena comunicación con el paciente en cuanto a
resultados y desiciones en ajuste de dosis. (Grado 1 B).

AUTOMONITOREO Y AUTOMANEJO:
El automanejo de los pacientes es una decisión tomada por los pacientes y el personal
médico que depende de muchos factores. En pacientes cuidadosamente seleccionados y
entrenados, el automonitoreo o el automanejo es una alternativa de tratamiento
efectiva, que se sugiere que se tome en los sitios donde sea posible (Grado 2 B).

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INTRODUCCIÓN

Los cumarínicos o antagonistas de la vitamina K han sido la principal terapia

anticoagulante por más de 60 años.

Los antagonistas son de difícil manejo en la práctica clínica por las siguientes razones:

• Tienen una ventana terapéutica muy estrecha.

• Tienen amplia variabilidad en la respuesta a la dosis entre pacientes por factores genéticos, entre otros.
• Están sujetos a interacciones entre medicamentos y la dieta.
• Su control de laboratorio es difícil de estandarizar.
• El mantenimiento de un nivel terapéutico de anticoagulación requiere un buen entendimiento de la
farmacocinética y la farmacodinámica de la Warfarina, así como excelente comunicación con el paciente.

FARMACOLOGÍA Y MONITOREO DE LOS ANTAGONISTAS DE

VITAMINA K:
El efecto anticoagulante se produce interviniendo en la interconversión cíclica entre la
Vit K y su 2,3 Epóxido, por lo tanto modulando la gamma-carboxilación de los residuos
Glutamato en las regiones N-terminal de las proteínas dependientes de Vitamina K. Los
factores dependientes de Vit K: II, VII, IX y X requieren gamma-carboxilación en su
actividad procoagulante, y el tratamiento con cumarínicos resulta en la producción
hepática de proteínas parcialmente carboxiladas y decarboxiladas, con actividad
coagulante disminuída.

Además los cumarínicos inhiben también la carboxilación de las proteínas reguladoras

anticoagulantes C, S y Z, y por lo tanto tienen potencial pro-coagulante. En la gran
mayoría de casos el efecto anticoagulante es dominante.

La Carboxilación requiere la forma reducida de Vit K (VKH2), entre otros factores. El

epóxido de Vit K puede ser reutilizado por reducción a VKH2. Por lo tanto, el efecto
anticoagulante de los cumarínicos puede ser superado por bajas dosis de Vit K. Los
pacientes tratados con altas dosis de Vit K pueden volverse resistentes a la Warfarina
hasta por 1 semana por la acumulación hepática de Vit K.

También interfieren con la carboxilación de proteínas Gla que son sintetizadas en el

hueso. A pesar que estos efectos pueden contribuir a anomalías óseas fetales, no se
conoce su efecto en niños.

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FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA DE LA
WARFARINA:

• Altamente soluble en agua.

• Se absorbe rápidamente en el sistema gastrointestinal.
• Concentraciones séricas máximas a los 90 minutos de la administración.
• Vida media entre 36 a 42 horas.
• Metabolizada por Citocromo P450.
• La relación entre la dosis y la respuesta se modifica por factores genéticos y
ambientales.

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INTERACCIONES:

EL EFECTO ANTITROMBOTICO DE LOS ANTAGONISTAS DE

VITAMINA K:

El efecto antitrombotico de los antagonistas de la vitamina K se ha atribuido al efecto

anticoagulante, asociado a las proteínas dependientes de vitamina K. Sin embargo la
evidencia sugiere que estos dos efectos pueden ser disociados, y que la reducción de la
Protrombina y posiblemente el Factor X son más importantes que la reducción de
los factores VII y IX.

El efecto antitrombótico de la Warfarina requiere la reducción de la Protrombina, que

tiene una vida media de 60 a 72 horas, comparada con la vida media de los factores
dependientes de vitamina K que es entre 6 a 24 horas.

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 La sugerencia de que el efecto antitrombótico de la Warfarina se refleja en niveles
menores de Protrombina forma la base para la superposición de la administración de
Heparina con Warfarina hasta que el INR esté en niveles terapéuticos durante el
tratamiento de pacientes con Trombosis. Debido a que la vida media de la protrombina
es entre 60 a 72 horas, se requiere por lo menos 4 dias de superposición.

RANGO TERAPÉUTICO ÓPTIMO:

Un simple rango terapéutico puede no ser óptimo para todas las indicaciones. Sin
embargo un INR entre 2.0 y 3.0 es efectivo para la mayoría de las indicaciones.

La posible excepción es la prevención primaria del IAM en pacientes de alto riesgo, en

los que se prefiere un INR menor. (1.5 a 2.0). En pacientes con TVP, que han recibido por
lo menos 6 meses de tratamiento con INR entre 2 y 3, también se aceptan valores bajos
de INR.

En general se puede ajustar el rango optimo de INR dependiendo de cada indicación.

DOSIFICACIÓN DE LA WARFARINA:

Después del inicio de la Warfarina, el efecto inicial sobre el INR se observa a las 48-72
horas. El efecto antitrombótico aparece en días posteriores. Es por esto que se debe
superponer la Warfarina con la Heparina hasta tener 2 cifras de INR consecutivas en
rango terapéutico.

No se recomiendan dosis de carga de Warfarina (10 mg).

En los pacientes que se inician en la terapia con antagonistas de Vitamina K, se

recomienda iniciar la anticoagulación con dosis entre 5 y 10 mg durante los primeros 2
días para la mayoría de las personas. Las dosis siguientes dependerán de la respuesta
del INR. (Grado I B).

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INICIO DE LA ANTICOAGULACIÓN EN ANCIANOS: Ç

En los pacientes ancianos, o en los pacientes que están debilitados o desnutridos,

pacientes con ICC, enfermedad hepática, cirugía mayor reciente, o que tomen
medicamentos que incrementen la sensibilidad a la Warfarina, se recomienda el inicio
con una dosis menor a 5 mg, y las siguientes dosis dependerán de la respuesta del INR.
(Grado I C).

FRECUENCIA DEL MONITOREO:

En los pacientes recién iniciados en la terapia de anticoagulación se recomienda la

monitorización inicial del INR después de la 2ª o 3ª dosis de anticoagulante oral. (Grado
2 C).

Para los pacientes que reciben una dosis estable, se sugiere monitorizar el INR con un
intervalo no mayor a 4 semanas. (Grado 2 C).

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MANEJO DE INR NO TERAPEUTICO CON O SIN SANGRADO:

Para pacientes con INR por encima del rango terapéutico, pero menores a 5.0 sin
sangrado significativo, se recomienda disminuir la dosis u omitir una dosis, monitorizar
con más frecuencia, y reiniciar la terapia en una dosis ajustada cuando el INR esté en un
nivel terapéutico. (Grado 1 C).

Para pacientes con INR mayores a 5.0 pero menores a 9.0, sin sangrado significativo, se
recomienda omitir las próximas 1 o 2 dosis , monitoreo frecuente, reiniciar terapia una
dosis ajustada cuando el INR esté en rango terapéutico. (Grado 1 C). De forma
alternativa se sugiere omitir una dosis y administrar 1-2.5 mg de Vit K VO, sobretodo en
pacientes con alto riesgo de sangrado (Grado 2 A). Si se requiere una reversión más
rápida se sugiere Vit K VO, con la espera que se reduzca el INR en 24 horas, y si este
persiste alto se puede repetir la dosis de Vit K. (Grado 2 C).

Para pacientes con INR mayor a 9.0, sin sangrado significativo, se recomienda suspender
la terapia con Warfarina y administrar una dosis alta de Vit K (2.5-5 mg) VO, a la espera
que el INR se reduzca sustancialmente en 24-48 horas. (Grado 1 B).

En pacientes con sangrado significativo, e INR elevado, independiente de la

magnitud de la elevación, se recomienda suspender la terapia con Warfarina y
administrar 10 mg de Vit K en goteo IV lento, suplementada con Plasma fresco
congelado, PCC (complejo Protrombina Congelado), o Factor VII a recombinante,

Crhistian David García M. – Guia de Manejo de Antagonistas de Vitamina K

 dependiendo de la urgencia de la situación. Si el INR persiste elevado se debe repetir la
dosis de Vit K cada 12 horas. (Grado 1 C).

En pacientes con sangrado que amenace su vida (p. Ej. Hemorragia intracraneana), con
INR elevado, independiente de la magnitud de la elevación, se recomienda suspender la
terapia con Warfarina y administrar PFC, PCC, o Factor VIIa recombinante,
suplementados con 10 mg de Vit K en infusión IV lenta, y repetir si persiste elevado el
INR.

En pacientes con elevaciones leves a moderadas de INR, sin sangrado significativo se

recomienda la administración de Vit K por vía oral antes que por vía SC (Grado 1 A).

DEFINICIÓN DE HEMORRAGIA MAYOR Y MENOR:

La clasificación de la severidad de las hemorragias es difícil por la gran variabilidad de

criterios en las investigaciones.

Fihn y colaboradores sugieren una clasificación:

1. Sangrado menor: Reportado, pero que no requiere ningún tipo de exámenes, valoraciones o manejo.
2. Sangrado Mayor: Requiere evaluación, manejo , o por lo menos 2 unidades de concentrado globular.
3. Hemorragia que amenaza la vida: Pueden llevar a paro cardíaco, intervención quirúrgica o angiográfica, o
secuelas irreversibles.

FACTORES PREDICTORES DE EVENTO ADVERSO:

La relación entre el sangrado y el INR se ha reportado que aumenta cuando el INR está
por encima de 5.0.

La relación entre la intensidad del tratamiento y el riesgo de evento adverso se ha

evaluado en función del TTR. (Time in therapeutic range).

Hay una fuerte relación entre el TTR y el sangrado o eventos tromboembólicos, cuando
el INR está por fuera de metas.

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CALCULO DE DOSIS DE PLASMA:

Hay que tener en cuenta que en casos de sobreanticoagulación con sangrado mayor, la
administración de vitamina K1 no debe ser la primera ni la única conducta ya que su
efecto máximo ocurre después de 12 a 24 horas.
En esta situación, se recomienda utilizar plasma o concentrado del complejo de
protrombina. Los pasos a seguir para calcular el volumen de plasma (en mililitros) o la
dosis de concentrado del complejo protrombina son los siguientes:

PRIMER PASO
Decidir la meta en el nivel de INR de acuerdo con la situación clínica (Tabla 1).

SEG UN DO PASO
Convertir el INR a complejo de protrombina (expresado como un porcentaje de plasma
normal (Tabla 2).

TERCE R PASO
Calcular la dosis
Fórmula para calcular la dosis (nivel blanco como porcentaje-nivel presente como
porcentaje) X peso corporal en kg = mL de plasma o unidades internacionales (UI) de
concentrado complejo-protrombina.
Ejemplo: un paciente con embolismo pulmonar hace tres meses, ahora tiene sangrado
intestinal mayor, INR actual= 7,5. Meta de INR = 1,5. Peso corporal = 80 kg.
(40 – 5) x 80 = dosis de 2.800 mL de plasma o 2.800 UI de concentrado de complejo –
protrombina.

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COMPLICACIONES NO HEMORRÁGICAS:

Además de la hemorragia, los efectos adversos más importantes de la Warfarina son la

necrosis cutánea y la gangrena en miembros. Estas raras complicaciones se observan
más comúnmente entre el 3er y 8º día de tratamiento.

El manejo de estas complicaciones en pacientes que requieren terapia con Warfarina de

por vida es problemático. La terapia con Heparina está contraindicada por el riesgo de
osteoporosis. Una aproximación razonable en estos pacientes sería reiniciar la
Warfarina a dosis bajas (2mg), bajo el cubrimiento con Heparina en dosis terapéuticas,
e ir aumentando la Warfarina en el lapso de 1 o más semanas. Esto permite evitar una
caída abrupta en los niveles de proteína C antes que una reducción de los factores II, IX,
y X.

MANEJO DE CIFRAS DE INR VARIABLES:

En pacientes que reciben terapia con Warfarina por largos períodos con un INR variable,
no atribuible a ninguna de las causas conocidas de inestabilidad, se sugiere un ensayo
con una dosis diaria de Vit K VO (100-200 mcg), con monitoreo frecuente del INR, y
reajuste de la dosis según la respuesta (Grado 2 B).

MANEJO DEL INR EN SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDO :

En pacientes con inhibidor lúpico, sin otros factores de riesgo adicionales, sin falta de
respuesta a la terapia, se recomienda un objetivo de INR a 2.5 (2.0 a 3.0) (Grado 1 A). En
pacientes que tiene eventos tromboembólicos con un INR terapéutico, u otros factores
de riesgo para eventos tromboembólicos, se sugiere un objetivo de INR de 3.0 (2.5 a
3.5). (Grado 2 C).

MANEJO ÓPTIMO DE LA TERAPIA CON ANTAGONISTAS DE

VITAMINA K.
Para el personal sanitario que maneje anticoagulación oral, se recomienda que se haga
en una forma sistemática y coordinada, que incluya educación al paciente, monitoreo
sistemático del INR, seguimiento, buena comunicación con el paciente en cuanto a
resultados y desiciones en ajuste de dosis. (Grado 1 B).

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AUTOMONITOREO Y AUTOMANEJO :
El automanejo de los pacientes es una decisión tomada por los pacientes y el personal
médico que depende de muchos factores. En pacientes cuidadosamente seleccionados y
entrenados, el automonitoreo o el automanejo es una alternativa de tratamiento
efectiva, que se sugiere que se tome en los sitios donde sea posible (Grado 2 B).

Existen diferentes proveedores y marcas de los POC (Point-of-care) o Fingerstrick

Testing Device, cuyos precios varían en tre $1500 y $2500. Cada tirilla puede costar
entre $7 y 18$.

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AN E XO S: T A B L A D E C O N T R O L D E A N T I C O A G U L A C I Ó N C O N W A R F A R I N A .

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REFERENCIAS

Jack Ansell, Jack Hirsh, Elaine Hylek, Alan Jacobson, Mark Crowther and Gualtiero Palareti.
PHARMACOLOGY AND MANAGEMENT OF VITAMIN K ANTAGONISTS: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133;160-198.

GUIDELINES AND PROTOCOLS. Advisory Committee. Warfarin Therapy Management. 2010.

Gómez Ortiz, Armando. Melgarejo Rojas, Enrique. ANTICOAGULACIÓN. Sociedad Colombiana de

Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Primera Edición 2005. ISBN 958-97065-6-8.

University of North Carolina. ANTICOAGULATION CLINIC ALGORITHM. 2008.

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