Conceptos y métodos para el diagnóstico

del paciente con malformaciones congénitas

G. Rodríguez Criado
Hospital Infantil Virgen del Rocío. Sevilla.

Resumen El número de procesos dismorfológicos es tan grande que se hace imposible el conocimiento
exhaustivo de todos ellos por parte de cualquier especialista. Cada día se suma algún nuevo
síndrome a esta amplia lista y aparecen numerosísimos nuevos conocimientos sobre las
causas y la patogenia de las enfermedades dismorfológicas. En este trabajo, definimos la
necesidad del diagnóstico dismorfológico, damos orientaciones sobre como estructurar el
trabajo para intentar llegar a diagnosticar a nuestros enfermos, procuramos clarificar los
conceptos, dando algunas definiciones que se han consensuado internacionalmente,
desarrollamos algunos ejemplos de los diferentes síndromes según su etiología y animamos a
los médicos que atienden a estos enfermos a que consulten las bases de datos que existen
Palabras clave sobre el tema y que consulten los foros regionales, nacionales o internacionales, y sobre todo,
que consulten con la persona o especialista más cercano que tengan.
Conceptos dismorfológicos; Etiología de las malformaciones; Diagnóstico dismorfológico.
Abstract

CONCEPTS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS OF PATIENTS WITH CONGENITAL

MALFORMATIONS
The number of dysmorphologic processes is so big that it becomes an exhaustive knowledge
of all of them by any specialist. Every day new syndromes are added to this wide list and
numerous new knowledges appear on the causes and the pathogenicity of the
dysmorphologic processes. In this work we define the necessity of the dysmorphologic
diagnosis, we give orientations in how to structure the diagnostic work of our patients, we try
to clarify the concepts, giving some definitions were there is international consensus, we
Key words
develop some examples of the different syndromes according to its etiology and encourage
the physicians who work with these patients to consult the databases that exist on the topic,
to consult regional, national or international forums and overalls, to consult the nearest
specialist on this subjet.
Dysmorphology concepts; Malformations etiology; Dysmorphology diagnosis.

Pediatr Integral 2002;6(9):799-808.

INTRODUCCIÓN síndrome depende de la posibili- to, con relativa poca utilidad en la

A veces, la combinación de
malformaciones es suficiente-
mente llamativa como para ha-
cer el diagnóstico. Otras ve-
ces, es un sutil aspecto facial
combinado con un patrón ca-
racterológico.
Algunos miles de síndromes
dismorfológicos han sido descri-
tos hasta el momento actual. OMD
en LDDB (V1.0, 29-10-96) regis-
tra y describe más de 3.000 sín-
dromes sin incluir las cromoso-
mopatías. El diagnóstico de un
dad de reconocer el patrón de
malformaciones físicas o rasgos
dismórficos o el particular patrón
de desarrollo y, a veces, del es-
pecífico patrón de comportamiento
que lo caracteriza. A medida que
se identifican genes y se conocen
mejor la función de las proteínas
que codifican, podemos sospe-
char, ante el conjunto de síntomas
observados en el enfermo, qué
genes pueden estar involucrados
en un proceso morboso determi-
nado. Pero este es todavía un te-
rreno poco explorado y, por lo tan-
práctica de la Genética clínica y
dismorfología. Para algunos sín-
dromes, se ha podido elaborar
una relación de malformaciones
mayores y menores. En otros ca-
sos, la combinación de malfor-
maciones es suficientemente lla-
mativa para hacer el diagnóstico,
como es el caso de la craneosi-
nostosis y la sindactilia semejan-
do a mitones en la enfermedad de
Apert (Figura 1). Otras veces, es
un sutil, característico, aspecto fa-
cial combinado con un patrón ca-
racterológico determinado lo que 799

FIGURA 1.
Sindactilia parecida a
mitones en el
síndrome de Apert.
nos hace pensar que estamos an-
FIGURA 2. te un paciente con síndrome de
Niño con síndrome de Williams-Beuren (Figura 2). Los
Williams. dismorfólogos suelen tener una
habilidad especial para recono-
cer el aspecto facial de los pa-
cientes, pero de todas formas, y
sobretodo para los menos espe-
cializados, es conveniente tener
un plan estructurado para inten-
tar alzanzar un diagnóstico pre-
ciso en un paciente determinado.
Es conveniente recordar que
el diagnóstico preciso es necesa-
rio:
1. Para el manejo óptimo de los
pacientes. En la mayoría de los
casos, el empleo de fisiotera-
FIGURA 3. pia mejora o cura las griposis
Niño con síndrome articulares, pero en un lactan-
velocardiofacial. te con hialinosis infantil es un
“martirio” inútil someterlo a es-
te tratamiento. El tratamiento
precoz con bloqueantes beta-
drenérgicos de los enfermos
con síndrome de Marfan impi-
de o retrasa ciertas complica-
ciones aórticas, como las di-
lataciones aneurismáticas y las
rupturas.
2. Para establecer un pronósti-
co y un riesgo de recurren-
cia. Difícilmente se podrá pro-
nosticar la evolución de algo
800 que no se conoce.
3. Para dar un consejo genético.
A la pregunta de los padres de
un paciente sobre si tendrían
otro hijo con hidrocefalia se les
contestó, que no, que eso ha-
bía sido mala suerte. El siguiente
primo hermano nació con hi-
drocefalia, porque ambos pri-
mos padecen síndrome L1.
4. Para discutir posibles opcio-
nes reproductivas. No raras ve-
ces oímos aconsejar no arries-
garse a tener otro hijo, igual
ante casos de enfermedades
con herencia dominante de no-
vo como es el caso del sín-
drome velocardiofacial (Figu-
ra 3) o el síndrome de Corne-
lia de Lange (Figura 4).
5. Para tener la posibilidad de re-
alizar un diagnóstico prenatal.
6. Para investigar la morfogéne-
sis normal y anormal.
Método estructurado para
el diagnóstico
Historia clínica detallada,
exploración, comparación de
los datos obtenidos con lo pu-
blicado sobre el tema, méto-
dos de imagen y enzimáticos,
junto con los estudios citoge-
néticos y moleculares.
La historia clínica
Es uno de los pilares básicos
del método y, desde luego, es lo
primero que hay que hacer.
Historia familiar detallada de los
procesos similares o no a los pa-
decidos por el paciente índex, con
particular atención a la posible con-
sanguinidad. Es necesario realizar
un detallado árbol genealógico.
Historia obstétrica anterior, in-
cluyendo detalles de los abortos
espontáneos anteriores, nacidos
muertos y todos los nacidos vivos
anteriores.
Antecedentes de enfermedades
maternas al margen del embarazo,
como epilepsia, diabetes, etc.
 Uso materno de drogas, alco-
hol, tabaco, cocaína, etc. El alcohol
es un teratógeno responsable de
múltiples malformaciones y retraso
mental, a dosis no bien estableci-
das, pero no hay seguridad de que
por debajo de un nivel determina-
do no sea teratógeno. A la cocaína
se le han demostrado procesos dis-
ruptivos vasculares durante el de-
sarrollo embrionario. El tabaco difi-
culta el desarrollo fetal disminuyendo
el peso al nacer, lo cual es bien co-
nocido desde antiguo.
Historia completa de la gesta-
ción del caso índex, como metro-
rragias, roturas de bolsa amnióti-
ca, catarros, fiebres, hiperemesis,
etc. Uso de medicamentos y de
drogas. Existencia de ciertos mé-
todos diagnósticos como biop-
sia de vellosidades coriales que
pueden ocasionar defectos de re-
ducción de miembros cuando se
realizan muy precozmente.
Exploración
Este paso para conseguir el
diagnóstico debe comenzar con
la atenta o disimulada observa-
ción del niño, mientras se están
obteniendo los datos de la histo-
ria clínica mediante el interroga-
torio de los padres. Se pueden
obtener datos sobre el carácter
del niño, si es tranquilo o hiper-
quinético o si es charlatán, la pos-
tura y el tono, sus movimientos,
la expresión facial. Observare-
mos el tamaño del niño y sus pro-
porciones comparadas con las
de la familia. Después de una ob-
servación general, haremos la
atenta y específica exploración
por órganos y aparatos sistemá-
ticamente, tomando las medicio-
nes apropiadas y comparándo-
las con las tablas al uso, prefe-
rentemente actualizadas y del mis-
mo grupo étnico. Se describirá
cada anomalía usando la termi-
nología correcta.
Terminología
Sin la terminología ade-
cuada todo es confuso y poco
inteligible.
Asociación son defectos idio-
páticos de origen aparentemente
organogénico, asociados esta-
dísticamente (Martínez Frías). P.
ej.: asociación VATER (anomalías
vertebrales, anales, traqueo-eso-
fágicas, renales y radiales).
Defectos de campo de desa-
rrollo son las asociaciones de ori-
gen blastogénico. P. ej.: la aso-
ciación Laheecho (labio leporino,
hendidura palatina, ectrodactilia
y holoprosencefalia) recientemente
descrita por nosotros.
Síndrome es un patrón reco-
nocible de anomalías que tienen
una misma etiología, conocida o
supuesta. Lo distintivo de los sín-
dromes es el pleiotropismo; o sea,
la gran variabilidad de manifesta-
ciones clínicas debidas al efecto
malformativo sobre diferentes es-
tructuras corporales de un solo
gen mutante. P. ej.: síndrome de
Robinow (talla corta acromeso-
mélica, anomalías faciales que le
dan un parecido a los fetos de
ocho semanas, implantación del
pene muy proximal y anomalías
dactilares entre otras).
Secuencia es un patrón de
anomalías múltiples derivadas de
una sola anomalía o factor me-
cánico, conocido o supuesto. Es
un concepto patogénico y no etio-
lógico. Ejemplos serían la se-
cuencia de Potter (por la causa
que sea, se tiene agenesia o gra-
ve displasia renal, lo que origina
oligoanuria y esto oligoamnios y
esto hipoplasia pulmonar y la se-
cuencia de aquinesia fetal por
constricción fetal) o la secuencia
de Robin (hipoplasia mandibular
produce poco espacio oral, im-
pidiendo la presión de la lengua
el cierre del paladar, por la misma
FIGURA 4.
Niño con síndrome de
Cornelia de Lange.
causa la lengua no se desarrolla
y se produce hipoglosia y por la
misma causa cae hacia atrás, lo
cual origina distrés respiratorio y
eventualmente parada cardio-res-
piratoria).
Deformación es la distorsión
que fuerzas mecánicas producen
sobre una estructura por lo demás
normal. La mayoría de las defor-
maciones afectan al sistema mus-
culoesquelético y se originan por
moldeamientos intrauterinos. Las
causas pueden ser inherentes al
propio feto, por padecimiento de
algún tipo de degeneración mus-
cular, como la enfermedad de Stei-
ner, o de procesos que afecten
a las neuronas motoras, como en
el caso de enfermedad de Werd-
nig-Hoffmann. Otras veces, las
causas son extrínsecas al feto, co-
mo son las situaciones de aglo-
meración fetal por embarazos múl-
tiples, o por tumores uterinos. Otros
factores causantes de deformida-
des fetales son: la presentación
de nalgas, la disminución de lí-
quido amniótico, la relación del fe-
to con la cavidad que lo alberga.
Las deformidades congénitas más
frecuentes son: luxación de ca-
deras, pies deformes y, la más be-
nigna, asimetría facial por com-
presión del hombro fetal sobre la
mandíbula. Casi todas las defor- 801

FIGURA 5.
Tipo de 18
Única
malformaciones. 8 Asociación
60
8 Complejo
6 Secuencia
Síndrome
maciones curan espontáneamen-
te o con medios fisioterapéuticos
relativamente sencillos.
Disrupción es la destrucción
real de un tejido previamente nor-
mal, que origina defectos estruc-
turales. Basándonos en esta defi-
nición, podemos incluir entre los
fenómenos disruptivos los origi-
nados por: fuerzas mecánicas, co-
mo bridas amnióticas o punturas
embrionarias con fines diagnósti-
co; elementos químicos, como cier-
tos medicamentos, tales como war-
farina, valproato, ácido retinóico;
drogas, como el alcohol, cocaína;
procesos infecciosos, como ru-
béola, toxoplasmosis; procesos
anóxicos o hemorrágicos; y al-
gunas enfermedades maternas,
como la diabetes no controlada o
la hipertermia.
Displasia es la anormal orga-
nización o funcionamiento de un
tejido determinado, en todo el or-
ganismo, que da lugar a múltiples
anomalías estructurales. Este tér-
mino no debería confundirse con
la acepción anatomopatológica de
la palabra, que con tanta fre-
cuencia se usa inadecuadamen-
te para describir la forma o posi-
ción anormal de una parte del
cuerpo, como por ejemplo la ore-
ja. La acondroplasia es una dis-
plasia caracterizada por talla cor-
ta de miembros cortos, rizoméli-
ca, macrocefalia real o relativa,
con frente amplia, raíz nasal de-
primida, manos en tridente y ano-
malías óseas debida a una mu-
tación en el gen FGFR3 ubicado
802 en el cromosoma 4, en 4p16.
Malformación es la anomalía
estructural por el fallo de uno o
más de los mecanismos embrio-
lógicos (causas intrínsecas): pro-
liferación (p. ej.: amelia o mero-
melia, o sea la ausencia de un
miembro o de un segmento de es-
te); diferenciación (p. ej.: holo-
prosencefalia, o sea la ausencia
total o completa de diferenciación
del prosencéfalo); migración (p.
ej.: las heterotopias neuronales
por detención de la migración de
los neuroblastos a su destino fi-
nal predefinido. Otro ejemplo, son
las anomalías troncoconales por
trastorno de la migración de las
células de las crestas neurales);
fusión (p. ej.: labio leporino o hen-
didura palatina); y muerte celular
o apoptosis (p.e. persistencia to-
tal o parcial de la línea mamaria.
Otro ejemplo, son casi todas las
sindactilias). La mayor parte son
malformaciones únicas (Figura 5)
y muy frecuentemente obedecen
a una etiología multifactorial; o sea,
están implicados fenómenos ge-
néticos (genes con escaso efec-
to deletéreo) como se demuestra
por la mayor prevalencia en cier-
tos grupos étnicos o ciertas fami-
lias, pero deben existir factores
ambientales modificadores im-
portantes, pues en ocasiones se
aprecia discrepancia en gemelos
monocigóticos. Los individuos son
por lo demás normales. Las mal-
formaciones aisladas que más fre-
cuentemente se observan son: lu-
xación congénita de cadera, pie
equinovaro, labio leporino, fisura
palatina aislada, defectos cardia-
cos septales, estenosis de píloro
y defectos del cierre del tubo neu-
ral.
Malformación mayor es aque-
lla que precisa de medios quirúr-
gicos, cosméticos, médicos o si-
cológicos, para mejorarla o, en el
mejor de los casos, curarla, p.ej.:
comunicación interventricular.
Malformación menor es la que
no precisa de estos medios. Tie-
nen la particularidad de que, al-
gunas veces, son indicadoras de
alguna anomalía oculta, subyacente,
más grave o incluso nos dan la pis-
ta para el diagnóstico de algunos
síndromes. Un pequeño hoyuelo
en la raíz del hélix o un papiloma
preauricular puede ser la señal de
sordera o del síndrome branquio-
oto-renal. Sendos sutiles surcos en
los lóbulos de las orejas son muy
característicos del síndrome de
Beckwith-Wiedemann, un síndro-
me de sobrecrecimiento y anoma-
lías múltiples. Hay consenso ge-
neral para que, ante tres malfor-
maciones menores, se deba pres-
cribir un estudio citogenético.
Pruebas complementarias
Las siguientes pruebas deben
ser consideradas para el diag-
nóstico de los individuos con mal-
formaciones: estudio de los cro-
mosomas, extracción de ADN pa-
ra estudios moleculares, cultivos
de fibroblastos de la piel para es-
tudios enzimáticos, muestras de
sangre para múltiples determina-
ciones metabólicas, hematológi-
cas o de infecciones, radiografías
y TAC, las cuales son imprescin-
dibles si se trata de un enfermo
con displasia ósea, biopsias y ne-
cropsias.
Síntesis diagnóstica
Cuando sospechamos un
diagnóstico, hay que recurrir
al diagnóstico diferencial y acu-
dir a las fuentes de referencias,
apoyándonos en lo más espe-
cífico y separando lo inespe-
cífico.
Una vez que tenemos recogi-
dos todos los datos posibles, que
estimemos conveniente para ha-
cer el diagnóstico del enfermo,
empezaremos preguntándonos si
estamos ante una sola malforma-
ción o ante anomalías múltiples, si
se trata de una o varias malfor-
maciones mayores o menores. La
posibilidad de reconocer un pa-
trón determinado de malforma-
ciones depende de la aptitud y de
la experiencia del médico. Cuan-
do se sospecha un diagnóstico
determinado, hay que recurrir al
diagnóstico diferencial y poste-
riormente acudir a las fuentes de
referencias de dicho síndrome con-
creto. No es suficiente con com-
probar que una lista de signos re-
cogidos del enfermo se corres-
ponde con los incluidos en un cua-
dro clínico determinado. Es nece-
sario reconocer el grado de es-
pecificidad de los signos recogi-
dos, pues a veces se tratan de sig-
nos comunes a muy diversos sín-
dromes. Es conveniente compa-
rar con las fotos y resto de mate-
rial iconográfico de casos ante-
riormente publicados, pues en oca-
siones la apariencia facial es más
importante que el conjunto del lis-
tado de malformaciones (síndro-
me de Wolf-Hirschhorn, síndrome
de Down).
Como ya se dijo, hay descritos
más de 3.000 síndromes dismor-
fológicos y es imposible que un mé-
dico tenga experiencia con todos
ellos. Por eso en muchos países
existen grupos de dismorfólogos
que se reúnen periódicamente y se
comunican sus casos con diag-
nóstico conocido o desconocido,
permitiendo al conjunto un más ex-
tenso conocimiento de los casos y
de las revisiones que se hacen con
motivo de las reuniones. Por otro
lado, es posible identificar nue-
vos patrones de malformaciones
no descritos anteriormente.
Las bases de datos computa-
rizadas son una ayuda inestima-
ble para los dismorfólogos. Ellas
son una fuente de datos clínicos,
que también se pueden utilizar pa-
ra la enseñanza, pero además son
una fuente de referencias biblio-
gráficas actualizadas y muchas
veces contienen una buena co-
lección de fotografías que son de
gran utilidad para ayudar al diag-
nóstico. Nosotros usamos funda-
mentalmente OMIM (Online Men-
delian Inheritance in Man) y los
programas informáticos con foto-
grafías LDDB (London Dysmorp-
hology Data Base) y POSSUM (Pic-
tures Of Standard Syndromes and
Undiagnosed Malformations).
Etiología de las
malformaciones
Las malformaciones pue-
den ser debidas a anomalías
cromosómicas, genéticas, am-
bientales y multifactoriales, pe-
ro casi la mitad de ellas son de
causa desconocida.
Muchas veces, mientras con-
seguimos el diagnóstico o por-
que no lo conseguimos, nos pre-
guntamos cuál será la causa (Fi-
gura 6) del cuadro clínico mal-
formativo ante el que nos encon-
tramos: ¿se trata de una cromo-
somopatía?, ¿cuándo ocurrió la
malformación?, ¿cae dentro de
un grupo de síndromes la enfer-
medad de este niño? Las causas
que dan lugar a los mecanismos
patogénicos responsables de las
malformaciones las exponemos
a continuación.
Las aberraciones citogenéti-
cas pueden ser groseras, como
las que se aprecian con los mé-
todos citogenéticos clásicos, és-
tas son las trisomías o las grandes
deleciones o duplicaciones y mi-
crodeleciones que sólo son de-
tectables por las preparaciones
en prometafase de alta resolución
y mediante FISH (fluorescent in si-
tu hybridation). Los nuevos méto-
dos de sondas subteloméricas e
hibridación genómica compara-
10 FIGURA 6.
6 Etiología de las
Desconocida
23 Genética malformaciones.
43
Multifactorial
Ambiental
18
Cromosómica
tiva permiten la detección de pe-
queñísimas anomalías citogenéti-
cas.
En el grupo de las aberracio-
nes citogenéticas groseras, te-
nemos la trisomía 21 o síndrome
de Down, la trisomía 18 o síndro-
me de Edward, trisomía 13 o sín-
drome de Patau, el síndrome de
Turner o 45 X0, el síndrome de
Klinefelter o 47 XXY, los mosai-
cismos de alguna de estas abe-
rraciones o de otros cromosomas.
Deleciones groseras serían 4p- o
síndrome de Wolf-Hirschhorn, 5p-
o síndrome del maullido del ga-
to, 9q-, 11p-, 13q-, 18p- y 18q-,
21q-, 22q-. Deleciones más pe-
queñas y bien conocidas son el
síndrome de Williams, deleción
7q11, síndrome de Rubinstein-
Taybi, deleción 16p13, síndrome
velocardiofacial, deleción 22q11.
Mutaciones genéticas que co-
difican proteínas estructurales, las
cuales dan lugar a múltiples ano-
malías, como las que afectan a los
componentes del tejido conjunti-
vo: colágeno, elastina, fibrilina, etc.
Ehlers Danlos tipo I y II son alé-
licos para los genes que codifican
el colágeno, COL 5A1, COL5A2 y
COL1A1, en 9q34, 2q31 y
17q21.31-q22. Son las clásicas
formas autosómicas dominantes
de Ehlers-Danlos que se presen-
tan con laxitud articular, piel frágil
e hiperelástica, la cual se rompe
con facilidad y deja cicatrices pa-
piriformes, y eventualmente se pre-
sentan complicaciones internas
como rupturas de la aorta y del in-
testino. La mayoría nacen prema- 803
 turamente, porque se produce ro-
tura precoz de membranas feta-
les. Recientemente se ha publi-
cado que la ausencia de frenillo o
rafe labial inferior y sublingual son
signos de gran especificidad y
sensibilidad para el diagnóstico
de Ehlers-Danlos, incluyendo los
tipos I, II y III. Ehlers-Danlos tipo
III es el tipo de hipermovilidad.
La fibrilina es el elemento cons-
tituyente más importante de las mi-
crofibrillas extracelulares y tiene
una gran distribución, tanto por
el tejido conectivo elástico, como
en el no elástico por todo el orga-
nismo. Está codificada por el gen
FBN1, ubicado en 15q21.1, y su
mutación produce la enfermedad
de Marfan. Los síntomas cardina-
les son: desproporcionada alta es-
tatura con dolicoestenomelia, ca-
ra larga y estrecha, luxación del
cristalino, glaucoma, catarata, mio-
pía, desprendimiento de retina, pa-
ladar estrecho, enfisema pulmo-
nar, aneurisma y rotura aórticas,
cifo-escoliosis, pectus excavatum
y carinatum, aracnodactilia, hiper-
laxitud articular y estrías de dis-
tensión en la piel. Tiene un patrón
hereditario AD y el 25% de los ca-
sos son mutaciones de novo.
Las fibras elásticas están for-
madas por dos principales com-
ponentes: la fibrilina y la eslastina.
La elastina está codificada por el
gen ELN situado el 7q11.2 y su
mutación da origen a un incre-
mento de la proliferación suben-
dotelial del músculo liso de las ar-
terias, principalmente de la aorta.
Esta es la zona delecionada en el
síndrome de Williams-Beuren, un
síndrome de genes contiguos que
implica también al gen LIMK1, el
cual ha sido propuesto como el
responsable del daño de la cons-
trucción visuo-espacial tan ca-
racterístico de este síndrome. Los
principales signos que definen el
804 síndrome de Williams son: este-
nosis aórtica supravalvular, este-
nosis arteriales múltiples, parte
medial de las cejas en llamarada,
párpados abotargados, epican-
tos, iris estrellado, perfil facial pla-
no, filtro largo, labios gruesos, ra-
íz nasal deprimida y narinas ante-
vertidas, hipodoncia y microdon-
cia, retraso mental leve, locuaz con
personalidad insustancial, déficit
de la atención, hipersensibilidad
a los ruidos, corta estatura, a ve-
ces anomalías urológicas, cifoes-
coliosis, hernias inguinales e hi-
percalcemia. La herencia es au-
tosómica dominante, generalmente
esporádica.
Mutaciones que afectan a ge-
nes que codifican el desarrollo;
estos incluyen a genes que codi-
fican factores de transcripción,
proteínas que están encargadas
de la señalización y adhesión ce-
lular, como GPC3 y L1CAM.
Glipican 3 es un proteoglicano
heparán sulfato extracelular inte-
grado en la membrana celular y
codificado por el gen GPC3, ubi-
cado en Xq26. Se expresa funda-
mentalmente en el embrión y, aun-
que su fisiología no es bien cono-
cida, se sabe que interfiere con
IGF2 y por este mecanismo con-
trola el crecimiento, también inte-
ractua con otros factores de cre-
cimiento ligados a heparina. La de-
leción de GPC3 origina el síndro-
me de Simpson-Golabi-Behmel, un
síndrome de sobrecrecimiento y
múltiples anomalías congénitas, li-
gado al cromosoma X recesivo in-
completo. Muestra una gran va-
riabilidad clínica, desde signos me-
nores en las mujeres portadoras,
hasta comportarse letalmente en
gran número de casos. Los signos
más constantes del SGBS son ma-
crosomía prenatal y postnatal, ras-
gos faciales característicos y va-
riable grado de afectación visce-
ral, esquelética e intelectual. SGBS
está también asociado a un ries-
go incrementado de padecer tu-
mores, principalmente de tumor de
Wilms y neuroblastoma.
L1CAM es una glicoproteína
de la superficie celular codificada
por el gen L1 que está situado en
Xq28. L1CAM es una molécula de
reconocimiento celular neural que
interviene también en la interac-
ción entre las células de Schwann
del sistema nervioso periférico y
los axones, en la migración celu-
lar de los neuroblastos, en el cre-
cimiento de las neuritas y en la fas-
ciculación, sinaptogénesis, mie-
linización, supervivencia neuronal,
así como en las funciones cogni-
tivas y de la memoria. La mutación
del gen L1 produce el síndrome
L1, en el que se incluyen los cua-
dros clínicos siguientes, descritos
por separado como entidades di-
ferentes: síndrome MASA, hidro-
cefalia ligada a X, paraplejia es-
pástica complicada tipo I y age-
nesia del cuerpo calloso ligada a
X. Los cuadros clínicos tan varia-
bles se solapan y se correspon-
den en general con la ubicación
de las mutaciones en el gen. Los
síntomas más constantes son: re-
traso mental, hidrocefalia con es-
tenosis del acueducto de Silvio,
pulgares adductus, agenesia del
cuerpo calloso, afasia y paraple-
jía espástica. El patrón heredita-
rio de la enfermedad es ligado al
cromosoma X recesivo.
Anomalías del imprinting ge-
nético. Algunos síndromes que
muestran anomalías del creci-
miento y de la función del sistema
nervioso central son debidos a
anomalías de los genes que están
diferencialmente imprintados. En
estos casos, se puede tratar de
deleciones, disomía uniparental,
mutaciones y deleciones del cen-
tro del imprinting o de mutaciones
genéticas específicas. Tales son
los casos del síndrome de Prader-
Willi y del síndrome de Angelman.
 El síndrome de Prader-Willi
(SPW) se trata de un síndrome de
genes contiguos por la deleción
de las copias paternalmente im-
printadas del gen SNRPN, el gen
necdin y posiblemente otros ge-
nes. Está caracterizado por dis-
minución de la actividad fetal,
marcada hipotonía neonatal, obe-
sidad con hambre insaciable, cor-
ta estatura, hipogonadismo hipo-
gonadotrófico, manos y pies pe-
queños, prurito muy intenso en
algunas ocasiones y cierta in-
sensibilidad al dolor. Puede ser
considerado un síndrome auto-
sómico dominante y es causado
por la deleción o disrupción de
un gen o de varios genes situa-
dos sobre la parte proximal del
brazo largo del cromosoma 15
paterno, o por disomía 15 unipa-
rental materna. El mecanismo me-
diante el cual se produce PW es
principalmente citogenético y es-
tá causado por la falta del seg-
mento paterno 15q11.2-q12. Es-
to puede ocurrir por dos meca-
nismos: deleción de este seg-
mento o pérdida del cromosoma
paterno completo con presencia
de dos cromosomas 15 maternos
(UDM). En algunos casos se com-
plica la comprensión del meca-
nismo de producción del SPW,
pues si el centro del imprinting
está delecionado, una persona
tendrá nietos o descendientes con
SPW cuando el gen delecionado
pase por la línea masculina y no
tendrá efecto mientras pase por
la línea femenina. La presenta-
ción de SPW es esporádica en la
mayoría de los casos. El riesgo
para la población general es de
1/25.000 y para un hermano de
un enfermo es de 1/1.000.
El síndrome de Angelman (SA)
se caracteriza por: retraso motor
e intelectual severo, ataxia, hipo-
tonía, hiperquinesia, movimientos
ondeantes con los brazos y ma-
nos, epilepsia con EEG patológi-
co, ausencia de lenguaje y una fa-
cies caracterizada por macrog-
natia y boca abierta mostrando la
lengua, hipopigmentación en re-
lación con sus parientes cercanos,
risa inexplicable y en forma de cri-
sis. El SA se origina por la ausen-
cia de contribución materna de
15q11-q13, tratándose en la ma-
yoría de los casos de una deleción
de novo o en casos más raros de
una disomía uniparental, con muy
bajo riesgo de recurrencia, menos
de 1%. En la mayoría de los casos
familiares, no se encontró deleción
y el modo de herencia en estos
casos es autosómica dominante,
modificada por el imprinting y el
riesgo de recurrencia puede ser
tan alto como del 50%. Estos ca-
sos familiares se producen por una
mutación en el centro del imprin-
ting maternalmente heredado o
una deleción en el gen UBE3A,
que codifica la E6-AP ubiquitin-
proteína ligasa.
Teratógenos. Son las sustan-
cias que pueden producir defec-
tos congénitos cuando están pre-
sentes en el medio fetal. Bajo es-
ta definición se incluye un amplio
grupo de agentes: químicos, dro-
gas y medicamentos, físicos, in-
fecciosos y agentes metabólicos.
Los mecanismos teratogéni-
cos son selectivos en cuanto al te-
jido u órgano diana o en cuanto al
efecto. Por ello, cada agente te-
ratógeno tiene un patrón más o
menos determinado de anomalí-
as, pero con una gran variabilidad
en relación con la dosis, el tiem-
po de exposición, la suceptibili-
dad individual o la interacción en-
tre varias exposiciones ambienta-
les. En general, producen un con-
tinuo sintomatológico y, al extre-
mo reconocible más leve, se le de-
nomina efectos sobre el feto de la
sustancia determinada en vez de
síndrome.
Agentes teratógenos conoci-
dos son: alcohol, fenitoína, trime-
tadiona, ácido valproico, cumari-
nas, congéneres de la vitamina A,
antagonistas de los folatos, tali-
domida, tolueno, diazepan, me-
probamato, litio, mercuriales, me-
timazol, diabetes materna mal con-
trolada, fenilcetonuria, rubéola, ci-
tomegalovirus, herpes simple, va-
ricela zóster, sífilis, toxoplasmosis,
altos niveles de radiaciones, ca-
lor o fiebre, oligoamnios, embara-
zos múltiples, malformaciones ute-
rinas, bandas amnióticas, etc.
El alcohol es probablemente el
que con más frecuencia causa de-
fectos congénitos. El término sín-
drome alcohólico fetal se emplea
para designar el extremo más gra-
ve de defectos atribuibles al abu-
so prenatal de etanol por parte de
la madre. Los casos más leves,
que son los más frecuentes, se de-
nominan efectos del alcohol sobre
el feto. Algunos estudios dan una
cifra del 3% de mujeres que abu-
san del alcohol estando embara-
zadas. El 6% de los recién naci-
dos de estas mujeres padecen un
síndrome alcohólico fetal. Es des-
conocida la cantidad ingerida de
alcohol que está libre de riesgos
sobre el feto. Los signos más fre-
cuentes del síndrome alcohólico
fetal son: microcefalia, retraso men-
tal ligero, bajo peso y talla, hen-
diduras palpebrales cortas, filtro
hipoplásico, nariz corta y arre-
mangada, hipotonía, hiperactivi-
dad. Menos frecuentemente: car-
diopatías, labio leporino y malfor-
maciones cerebrales.
Mosaicismo. Se puede defi-
nir como la presencia en el cuer-
po de dos o más líneas celulares
que difieren por los cromosomas,
genes únicos o el nivel funcional.
Las alteraciones cromosómicas o
genéticas que podrían ser letales
si participaran todas las células,
se convierten en viables cuando 805
 existe otra línea celular normal. En
general, el porcentaje de la línea
celular anormal está en relación
directa con la gravedad de la sin-
tomatología clínica. Algunas ve-
ces, el mosaicismo se circuns-
cribe exclusivamente a la línea ger-
minal y los individuos son norma-
les fenotípicamente, pero pueden
engendrar hijos con anomalías que
semejan un patrón de herencia au-
tosómico recesivo. Algunas veces,
el mosaicismo no se observa en
sangre periférica, siendo necesa-
rio realizar el estudio citogenético
en los fibroblastos de la piel pa-
ra ponerlo de manifiesto, como
ocurre con el síndrome Pallister-
Killian, tetrasomía 12p mosaico.
Se caracteriza por facies tosca,
frente amplia, pelo escaso, prin-
cipalmente en zona temporal y má-
culas hipopigmentadas.
BIBLIOGRAFÍA
Los asteriscos reflejan el interés del ar-
tículo a juicio del autor.
1.***Aase JM. Diagnostic dysmorpho-
logy. Plenum Medical Book Co.
New York, 1990.
Estudia desde los rudimentos embrio-
lógicos y la normalidad, pasando por
las variantes de la normalidad, las ano-
malías menores y las anomalías, a las
que a su vez divide en deformaciones,
disrupciones, displasias y malforma-
ciones. Todo ello ilustrado con diagra-
mas y fotos.
2.* Goodman RM, Gorlin RJ. Malfor-
maciones en el lactante y en el ni-
ño. Guía ilustrada. Salvat Editores
S.A.1986.
El libro hace un repaso a los principales
cuadros dismorfológicos. Es muy di-
dáctico y está bien estructurado, con
diagramas ilustrativos. Tiene la ventaja
de que está escrito en español, pero tie-
806
ne el inconveniente de que está un po-
co anticuado.
3.** Martínez-Frías ML, Frías JL, Opitz
JM. Errors of Morphogenesis and
Developmental Field Theory. Am
J Med Genet 1998; 76: 291-6.
En este artículo establece las distincio-
nes fundamentales entre asociación y
defecto de campo de desarrollo, intro-
duciendo las bases conceptuales para
su diferenciación.
4.***OMIM. Online Mendelian Inheri-
tance in Man. Disponible en URL:
http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Es la clásica obra de McKusick, siem-
pre actualizada y ahora se puede ac-
ceder a ella gratuitamente a través de
Internet. Da una exhaustiva enumera-
ción de los hechos que han completa-
do el conocimiento de un síndrome o de
un gen determinado. Faltan asteriscos
para calificar su calidad y utilidad.
5.* Opitz JM. Associations and Syn-
dromes: Terminology in Clinical
Genetics and Birth Defects Epi-
demiology: Comments on Khoury,
Moore, and Evans. Am J Med Ge-
net 1994; 49: 14-20.
El profesor Opitz no necesita presenta-
ción. Él es el creador del término y del
concepto de defecto de campo de de-
sarrollo. En este artículo puntualiza sobre
la terminología en Genética Clínica.
6.***Oxford Medical Database, Dys-
morphology Database and Neu-
rogenetic Database (Program on
CD-ROM). Winter RM y Baraitser
M. Oxford University Press, Elec-
tronic Publishing. Version 1.0. 1996.
Es una magnífica y extensísima obra que
dispone de una colección de fotografí-
as. Imprescindible para trabajar en Ge-
nética Clínica. Tiene el inconveniente
que no incluye los síndromes de etiolo-
gía cromosómica si exceptuamos algu-
nos muy conocidos debidos a delecio-
nes.
7.***POSSUM, pictures of estandar syn-
dromes and undiagnosed malfor-
mations (program on CD-ROM).
Bankier A, Chemken J, Rose K.
Computer Power Group ad the
Murdoch Institute. Version 5.1. Mel-
bourne, 1998.
Es muy similar al Oxford Medical Data-
base. Magnífico en cuanto a displasias
óseas y anomalías cromosómicas y más
deficiente que OMD en Neurogenéti-
ca. El manejo de las fotos es más lento.
8.* Rodríguez Criado G, Madruga Ga-
rrido M, González Meneses López
A, Falcón Neyra D, Montero Valla-
dares C. Asociación Laheecho.
Comunicación personal en la VIII
Reunión Anual de la Sección de
Genética Clínica y Dismorfología
de la AEP y I Reunión Internacio-
nal de Dismorfología de Sevilla.
17-19 de febrero de 2000. Sevilla.
Abstract publicada en Ann Esp Pe-
diatr 2000; 53: 79.
Es una breve comunicación en la que
se describe el quinto paciente con labio
leporino, hendidura palatina, ectrodac-
tilia de los pies y de las manos, holo-
prosencefalia y diabetes insípida, como
un defecto de campo de desarrollo afec-
tando a la línea media cerebral, facial
y de los miembros. Se propone el acrós-
tico.
9.***Scriver CR, Beaudet A, Valle D, Sly
W, Childs B, Kinzler K, Vogelstein
B, editores. The Metabolic & Mo-
lecular Bases of Inherited Disea-
se. 8th ed. New York: Mc Graw-
Hill, 2001. p. 175-91.
Este libro supongo que no precisa pre-
sentación. Es la “Biblia” en su género.
Con nombrar que es la 8º edición y con
sus 6.400 páginas creo que se comen-
ta todo.
10.***Stevenson RE, Hall JG, Goodman
RM:. Human Malformations and re-
lated Anomalies editors. Oxford
University Press. New York, Ox-
ford, 1993.
Es un tratado imprescindible para el que
quiera trabajar en Genética Clínica. Ha-
ce una extensísima revisión de casi to-
das las malformaciones, incluyendo etio-
logía, epidemiología, pronóstico, trata-
miento. Numerosísimas tablas docu-
mentando los síndromes en los que apa-
recen las malformaciones estudiadas.
Amplísima bibliografía.
Caso clínico
ABC es un niño de 5 años de
edad enviado desde otro centro
para ser intervenido de tetralogía
de Fallot, la cual se le diagnosti-
có poco después de nacer ante
la observación de cianosis ge-
neralizada y un soplo cardiaco
en precordio.
La madre, de 30 años, pa-
dece de esquizofrenia y de ni-
ña fue intervenida de tetralogía
de Fallot. El embarazo y el parto
cursaron sin patología, a térmi-
no. Peso al nacer 3.400 g, longi-
tud 50 cm, perímetro cefálico 35
cm. Es hijo único. Padre sano 31
años. Como antecedentes per-
sonales, refieren catarros bana-
les frecuentes, alguna bronqui-
tis, una diarrea aguda leve. An-
da a los 21 meses, habla a los 30
meses.
A la exploración se trata de
un niño de 103,5 cm (-1DS), 15
Kg (-1,5DS), PC 50 cm (-1DS),
cianótico, facie alargada, hen-
diduras palpebrales algo cortas,
nariz tubular, labios finos, voz
gangosa, dedos de las manos
largos e hiperextensibles, acro-
paquia, soplo cardiaco 4/6 en
precordio, hendidura palatina
submucosa. El resto de la ex-
ploración por aparatos es nor-
mal. Los estudios cardiológicos
comprobaron el diagnóstico de
tetralogía de Fallot con indica-
ción operatoria. El estudio cito-
genético convencional de alta
resolución fue normal. Mediante
FISH se observó una deleción
22q11. El FISH realizado a sus
padres demostró lo que sospe-
chábamos, una deleción 22q11
en uno de los cromosomas ma-
ternos.
El niño fue intervenido con
buenos resultados de su cardio-
patía. Está en tratamiento logo-
pédico y está sometido a apoyo
escolar por su discreto déficit in-
telectual.

PACIENTE DISMORFOLÓGICO ALGORITMO:

PACIENTE
Antecedentes familiares DISMORFOLÓGICO.
Historia clínica y obstétrica
Exploración física y psicológica

Juicio clínico

Cromosomopatía Incierto Anomalía definida

No cromosomopatía
Normal

Estudio citogenético Estudio de bases de Estudio citogenético

datos y bibliografía Estudio molecular
Estudio enzimático
Patológico Estudio bioquímico
No diagnóstico Estudio por imagen
Biopsias
Necropsia

Cariotipo de alta resolución

Si no se había realizado

No diagnóstico

En estudio

Diagnóstico
807
 ALGORITMO:
Reversible DISMORFISMO
DISMORFISMO.

Deformación Estructural Displasia

Anóxica Funcional Celular

Vascular

Drogas
Disrupción
Medicamentos

Infecciosa

Mecánica
Secuencia

Asociación Múltiple Malformación

Síndrome
Única
Defecto de campo de desarrollo

Proliferación Diferenciación Fusión Migración Apoptosis

ALGORITMO: SECUENCIA DE ROBIN

SECUENCIA DE
ROBIN.
Hipoplasia mandibular

Hipoglosia Cavidad oral pequeña Hendidura palatina

Distrés respiratorio Glosoptosis Desaturación de O2

Parada cardiorrespiratoria

808