Sunteți pe pagina 1din 79

Hormonii sexuali masculini

Hormonii sexuali masculini Din punct de vedere


structural, hormonii
sexuali masculini sunt
OH OH
derivaţi ai androstanului
(C19). Hormonul sexual
masculin propriu-zis
este testosteronul.
Forma activă la nivel
tisular este 5α-
O O
dihidrotestosteronul.
H
testosteron 5-dehidrotestosteron
5α-dihidrotestosteron

O O Alţi derivaţi cum este


androsteronul şi
etiocolanolonul, sunt de
fapt produşi de excreţie
şi de catabolism ai
testosteronului
HO HO (17-cetosteroizi).
H H - se elimină prin urină
sub formă conjugată
androsteron etiocolanolon
(glucorono- sau
sulfoconjugaţi)
- au origine mixtă, suprarenală şi gonadică !
2
Hormonii sexuali masculini
OH

• Secretaţi de : 17

– Testicule
– Cortexul suprarenal
O
– Ovare
TESTOSTERON
• Testiculele:
– Organe pereche, de formă ovoidă
– 4-6 cm, 25g
– Bifuncţionale:
• Sinteza de hormoni sexuali masculini – celulele Leydig
• Spermatogeneza – celulele Sertoli

3
Glandele sexuale masculine. Repere anatomo-morfologice

- Funcţie de glandă cu
secreţie atât internă cât
şi externă.
- În parenchimul
testicular, rolul endocrin
este îndeplinit de celule
interstiţiale Leydig,
care secretă principalul
hormon sexual masculin,
testosteronul
(testosterona).

Secţiune sagitală prin testicul


4
Tubii seminiferi (a) secţiune sagitală prin testicul
(b) secţiune transversală prin tubii seminiferi 5
Celule interstițiale Leydig și
celule Sertoli văzute la microscop

tub seminifer

6
Structura chimică şi forma activă a
testosteronului
OH OH

5--testosteron-reductaza

O NADPH + H+ O
NADP+ H
Testosteron
5--dihidro testosteron
Forma activă la nivel tisular

Dihidrotestosteronul se formează în țesuturile țintă, din testosteronul


circulant, dar și testiculul secretă cantități mici de dihidrotestosteron (DHT).

Finasterid (Proscar) – inhibitor de 5-reductază, blochează


conversia testosteronului în DHT la nivelul ţesuturilor ţintă (prostată).
Finasterida blochează efectul DHT de stimulare a creşterii celulelor
prostatei, afectând inclusiv libidoul.
Este autorizat pentru tratarea hiperplaziei benigne de prostată;
administrarea determină reducerea dimensiunilor prostatei.
Principalul efect advers – impotenţa 7
Glandele suprarenale- ZONA RETICULATĂ
Corticoizii sexuali
O
Alți steroizi C19 produși de cortexul
suprarenalei, intermediari în sinteza 17
testosteronului în testicul sau
rezultați prin transformările
periferice ale hormonilor circulanți
au activitate androgenică mai mare HO
sau mai mică. Dehidroepiandrosteron
(DHEA)

O
OH
17
17

3
O
HO

ANDROSTENDIONA ANDROSTANDIOL

8
COLESTEROL
20- desmolaza CH3 Biosinteza testosteronului
Mitocondrie
C O
Sinteza testosteronului în celulele
17 interstițiale are loc prin aceleași reacții
intermediare ca și sinteza de hormoni
5 - PREGNENOLONÃ
corticoizi. Etapa limitantă de viteză este,
HO 5
6 de asemenea, scindarea catenei
dehidrogenare 3-  laterale din colesterol și formarea
+ izomerizare
pregnenolonei.
4) CH3
Transformarea pregnenolonei în
C O
testosteron are loc pe două căi diferite
17 prin ordinea în care acționează 17-α-
hidroxilaza și cuplul 3-β-hidroxisteroid
PROGESTERONÃ
dehidrogenaza și Δ5 → Δ4 izomeraza.
O 5
4 La om calea majoră de formare a
17-  - hidroxilaza testosteronului trece prin progesteronă.
Reticul endoplasmic CH3

C O O OH
NADP+
OH
17 11 17 17
NADPH2
17- desmolaza
17-hidroxi
O (17,20 - Liaza) O steroid O
oxidoreductaza TESTOSTERON
17- HIDROXIPROGESTERONÃ 4 - ANDROSTENDIONA
Biosinteza testosteronului CH3
COLESTEROL
20- desmolaza
(cele două căi) C O
CH3
OH
Mitocondrie
C O 17

17 17-  - hidroxilaza

HO 5
6
17- - HIDROXIPREGNENOLONÃ
HO 5
6 5 - PREGNENOLONÃ C17 - C20 Liaza
O
dehidrogenare 3- 
+ izomerizare 17
4) CH3

C O
HO
17 DEHIDROEPIANDROSTERONÃ
17- - hidroxisteroid OH
dehidrogenaza
17
O 5 PROGESTERONÃ
4

17-  - hidroxilaza
Reticul endoplasmic CH3
HO
5 - ANDROSTENDIOL
C O 3- - hidroxisteroid OH
O
dehidrogenaza
OH NADP+
17 17 17
NADPH2
17- desmolaza

O (17,20 - Liaza) O 17- - hidroxisteroid


O
dehidrogenaza
TESTOSTERON 10
17- HIDROXIPROGESTERONÃ 4 - ANDROSTENDIONA TESTOSTERON
Secreția și transportul testosteronului

• Hormonul este eliberat în sânge pe măsură ce se formează; nu


există forme de depozitare.
• Transportul plasmatic la nivelul celulelor țintă este efectuat de o
proteină care leagă atât testosteronul cât și estrogenii SHBG (sex
hormone-binding globulin) sau TEBG (testosterone-estrogen-
binding globulin).
• Proteina are afinitate mai mare pentru testosteron decât pentru
estrogeni.
• SHBG este sintetizată în ficat și producția sa este influențată de
o serie de factori: estrogenii cresc sinteza acestei proteine iar
hormonii tiroidieni o scad.

11
O
OH
17
Catabolismul testosteronului 17

O
Testosteronul este O
4 - ANDROSTENDIONA
catabolizat rapid, în ficat și TESTOSTERON

alte țesuturi, la produși


O
inactivi sau cu activitate O

androgenică slabă. 17 17

Formele de excreţie sunt


17-cetosteroizii: O
O
• Androsterona H H

• Etiocolanolona 5- - ANDROSTANDIONA 5- - ANDROSTANDIONA


Se elimină în urină sub O O
formă conjugată: 17
• Glucuronoconjugaţi
17

• Sulfoconjugaţi
La nivel ovarian şi în ţesutul HO HO
H H
adipos androstendiona se
poate transforma în ETIOCOLANOLON
(5- - ANDROSTERONA)
ANDROSTERONA
(5- - ANDROSTERONA)
estrogeni, sub acţiunea 12
aromatazei
Reglarea sintezei și secreţiei de testosteron
HIPOTALAMUS

Gonadoliberina
(GnRH)
(+)

Hipofiza anterioarã

Gonadotropine
FSH LH (ICSH)
(-)

inhibinã (-)
Testicule

Celule Sertoli Celule Leydig (-)


Androgen
Binding
Protein
(ABG) Testosteron

Spermatogenezã Sânge Tesuturi tintã Efecte biologice 13


Reglarea secreţiei de testosteron
• Dezvoltarea și funcția secretoare a organelor sexulale masculine sunt controlate
printr-un mecanism de feedback negativ la care participă gonadotropinele
hipofizare: LH (hormonul luteinizant sau ICSH- hormonul stimulator al celulelor
interstițiale) și FSH (hormonul foliculostimulant), GnRH (hormonul eliberator
hipotalamic sau gonadoliberina), și testosteronul circulant.
• Eliberarea gonadotropinelor hipofizare este stimulată de GnRH.
• Testosteronul circulant în concentrații mai mari inhibă (feedback negativ) atât
secreția de gonadotropine hipofizare cât și eliberarea GnRH în sistemul portal
hipofizar.
• LH stimulează sinteza de testosteron în celulele interstițiale (celule Leydig)
• FSH controlează procesul de spermatogeneză (maturarea spermatozoizilor) la
nivelul celulelor Sertoli unde induce sinteza unei proteine, ABG (androgen-binding
protein) care leagă cu mare afinitate testosteronul, eliberat de celulele interstițiale
și îl transportă la sediul spermatogenezei (în lumenul tubilor seminiferi), unde se
realizează o concentrație hormonală mult superioară celei din sângele periferic.
• Celulele Sertoli secretă inhibină, un hormon care inhibă selectiv secreţia de FSH;
prin acest mecanism este reglată negativ spermatogeneza.

14
Reglarea biosintezei și
secreției de testosteron

ICSH
Stimuli
Mecanismul de acțiune al
CNS testosteronului

Hipotalamus

GnRH

Gonadotropi

LH FSH Celule Sertoli

Celule Leydig ATP AMPc

ATP AMPc protein protein


Receptor kinaza
kinaza
activã inactivã
protein
protein kinaza
kinaza inactivã
activã FOSFORILARE PROTEICÃ

FOSFORILARE PROTEICÃ transcriptie nuclearã

transcriptie nuclearã
Proteine din spermã
Inhibinã (un hormon)
TESTOSTERON Alte proteine
Sintezã si eliberare
LH FSH Celule Sertoli Mecanismul de acțiune al
testosteronului (continuare)
Celule Leydig ATP AMPc

ATP AMPc protein protein


Receptor kinaza
kinaza
activã inactivã
protein
protein kinaza
kinaza inactivã
activã FOSFORILARE PROTEICÃ

FOSFORILARE PROTEICÃ transcriptie nuclearã

transcriptie nuclearã
Proteine din spermã
Inhibinã (un hormon)
TESTOSTERON Alte proteine
Sintezã si eliberare

Testosteronul intră liber în celule. În unele țesuturi


CELULELE este transformat în dihidrotestosteron (DHT).
TINTÃ ANDROGENE
Acești doi hormoni interacționează cu același tip
5-  DHT de receptori intracelulari, DHT având afinitate mai
Testosteron
mare decât testosteronul. Complexul hormon-
Receptori androgeni receptor interacționează cu cromatina și
activează transcrierea unor gene. Proteinele
Transcriptie nuclearã
sintetizate mediază efectele biologice ale 17
Proteine induse hormonului.
Hormonii sexuali masculini – acțiune biologică

I. Acţiune androgen-virilizantă
II. Acţiune somatotropă
III. Acţiune anabolizantă

Testosteronul controlează procesele fundamentale necesare dezvoltării


și funcționării organelor sexuale, apariției și întreținerii caracterelor
sexuale secundare, spermatogenezei.
Androgenii stimulează sinteza proteică, acțiune deosebit de puternică
la pubertate, care duce la dezvoltarea sistemului osos și muscular.
Primul experiment de endocrinologie

Adolf Berthold
(1803 - 1861)

Cercetează efectele extirpării


și reimplantării testicolului
de cocoș (în anul 1849)
Primul experiment de endocrinologie

Cocoș Cocoș Clapon


Hormonii sexuali masculini – rol fiziologic

I. Acţiune androgen-virilizantă
Controlează apariţia caracterelor sexuale masculine:
Primare
• creşterea şi dezvoltarea normală a organelor sexuale
masculine
• Influenţează spermatogeneza
• Determină apariţia instinctelor şi funcţiilor sexuale
Secundare
• Îngroşarea vocii
• Dezvoltarea sistemului pilos caracteristic
• Apariţia trăsăturilor proprii masculine
La femei testosteronul are acţiune anti-foliculară
Hormonii sexuali masculini – rol fiziologic

II. Acţiune somatotropă


Stimulează :
• Creşterea în general
• Dezvoltarea scheletului
• Dezvoltarea musculaturii

III. Acţiune anabolizantă


• Influenţează metabolismul proteic
• Produce hipertrofia musculaturii, creşterea masei
musculare

Aceste efecte apar şi la femei şi la bărbaţi


23
Steroizi anabolizanţi
O

OH OH O C CH3
CH3 CH3
17 17 17

O O O

DIANABOL Cl
METILTESTOSTERON
(Metandrostenolon)
STERANABOL
(Acetat de 4-clor testosteron)

• Steroizii anabolizanţi au fost sintetizaţi în anii '30


pentru tratarea hipogonadismului (nu se produce
suficient testosteron pentru o creştere, dezvoltare
şi funcționare sexuală normală).
• Utilizarea medicală principală a acestora este
tratamentul întarzierilor de creştere şi al unor tipuri
de impotenţă sau al pierderilor în greutate
• Din anul 1991 steroizii anabolizanţi au devenit
substanţe controlate, la fel ca şi amfetaminele
24
Locul de secreţie Structura chimică Mecanismul de acţiune la
nivel celular
I. Hormoni glandulari I. Hormoni polipeptidici I. H cu receptori numai la
(secretaţi de glande H hipotalamici nivelul membranei celulare
endocrine H hipofizari (NU intră în celulă)
individualizate) Determină formarea
H paratiroidieni
H hipotalamici mesagerilor secunzi prin
H timusului intermediul proteinelor G
H hipofizari
H pancreatici şi a sistemelor efectoare
H epifizari
H tractului digestiv
H tiroidieni
H renali EX: H polipeptidici
H paratiroidieni
H sangvini
H timusului
H miocardului II. H care NU au receptori
H glandelor suprarenale
II. H cu structură derivată din transmembranari,
H ovarieni aminoacizi traversează membrana,
H testiculari H tiroidieni pătrund în celulă, au
II. Hormoni tisulari (locali) H epifizari receptori citoplasmatici şi
(secretaţi de celule nucleari
distribuite în diferite H medulosuprarenali
ţesuturi) Serotonina, Histamina, Tiramina,
EX: H tiroidieni
H hipotalamici Triptamina – H locali
H cu structură steroidică
H tractului digestiv III. H cu structură steroidică
H corticosuprarenali
H renali
H sexuali (feminini şi masculini)
H sangvini 25
IV. H cu structură lipidică
H miocardului
Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
Hormoni cu structură polipeptidică
1. Hormonii hipotalamici
• Peptidele cerebrale (peptidele opioide)
2. Hormonii gastro-intestinali
3. Hormonii plasmatici
• Sistemul renină-angiotensină
HORMONI LOCALI • Sistemul plasmakininelor
(TISULARI) • Sistemul endotelinelor
4. Hormonii țesutului renal
• Eritropoietina
5. Hormonii miocardului
• Hormonii natriuretici atriali (ANP, BNP)
Hormoni cu structură derivată de la aminoacizi
• Serotonina, Histamina, Tiramina, Triptamina
Hormoni cu structură lipidică
• Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
26
Hormonii tisulari
hipotalamici

Peptidele cerebrale
(peptidele opioide)

27
PEPTIDELE OPIOIDE ȘI PRECURSORII LOR

Precursori Peptide opioide Structură

PROENCEFALINA MET-ENCEFALINA Tyr-Gly-Gly-Phe-Met5


LEU-ENCEFALINA Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu5
OCTAPEPTID Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-Leu8
HEPTAPEPTID Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe7
PRO- α– Endorfină 16 aminoacizi
OPIOMELANOCORTINA, β - Endorfină 31 aminoacizi
precursor și pentru: ɣ- Endorfină 17 aminoacizi
• ACTH δ -Endorfină 27 aminoacizi
• MSH
• β- Lipotropină
PRODINORFINA Dinorfina 1- 8 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Phe8
Dinorfina 1 - 17 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-
Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-
Glu17
α– Neoendorfină Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-
Pro-Lys10
β - Neoendorfină Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-
Pro9 28
POMC (pro-opiomelanocortina) = precursor pentru sinteza de endorfine

proteoliză

POMC – este sintetizată de celulele


corticotrope din hipofiza anterioară,
de celulele melanotrope ale hipofizei
intermediare, de cei aprox. 3000 de
neuroni din nucleii arcuați ai
hipotalamusului, de populații mai
mici de neuroni din hipotalamusul
dorsomedian, și de melanocitele din 29
piele.
OPIOIDELE ENDOGENE
SECREȚIA ȘI METABOLISMUL OPIOIDELOR ENDOGENE
Precursorii opioidelor endogene (POMC şi β-Lipotropina)

• Sintetizați la nivel ribozomal

• Stocați în granule secretorii


(probabil împreună cu enzimele care îi vor cliva, scinda)

• Transportați prin fluxul axonal

În timpul transportului se eliberează opioidul care este stocat în terminațiile axonale


encefalinergice și endorfinergice (sub forma unor vezicule sinaptice)

Eliberarea opioidelor endogene

Se face: - continuu
- lent
- în cantități extrem de mici
- ca urmare a unor stimuli nociceptivi
- depolarizarea membranelor neuronale prin K+ 30
- stimulare electrică
OPIOIDELE ENDOGENE
A. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE ÎN MODULAREA SENZAȚIILOR
DUREROASE
ENCEFALINELE
• Implicate în special în sistemul de control al durerii la nivel inferior, medular
• Rolul de neurotransmițător strict local

ENDORFINELE
• Rol în sistemul de control al durerii la nivel superior diencefalo-mezencefalic
• Rol neuromodulator general
B. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE ÎN CONTROLUL SECREȚIEI
HORMONILOR HIPOFIZARI
• Stimulează secreția de GH
• Stimulează secreția de ACTH
• Stimulează secreția de prolactină
C. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE ÎN COMPORTAMENTUL MOTOR
(stări catatonice = imobilitate, stupoare)

D. ROLUL ENCEFALINELOR ȘI ENDORFINELOR ÎN PROCESELE DE


MEMORIZARE PRECUM ȘI ÎN COMPORTAMENTUL MOTIVAȚIONAL
31
EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE

Apar consecutiv interacțiunii cu receptori specifici de pe celula țintă

Receptori tip μ Receptori tip σ


• Afinitate pentru compuși • Afinitate mai mică pentru alcaloizi
morfinici clasici și pentru morfinici și endorfine
β-endorfine • Specifici encefalinelor
• Prezenți în SNC dar și în • Implicați în reacțiile motorii la
țesuturi periferice schimbarea mediului, convulsiile
epileptice, stările disforice

Receptori tip κ
• Afinitate pentru benzomorfine Receptori tip δ
• Afinitate variabilă pentru encefaline • Afinitate pentru encefaline
• Prezenți și central și periferic • Prezenți central și periferic
• Implicați în sedare, în inducerea • Implicați în declanșarea convulsiilor
somnului, în hipertermie
EFECTE: ATAXIE (lipsa coordonării mişcărilor), CATALEPSIE (rigiditate
musculară, fixitatea posturii, descreşterea sensibilităţii la durere) 32
DEFECAȚIE
EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE
ACȚIUNEA CEA MAI BINE CUNOSCUTĂ A
OPIOIDELOR ENDOGENE ESTE
ANALGEZICĂ ASEMENĂTOARE MORFINEI
Efectele predominante ale encefalinelor și ale endorfinelor sunt inhibitoare
atât la nivel nervos central cât și în structurile periferice

ENDORFINELE
α-ENDORFINA β-ENDORFINA
• Produce analgezie minimă • Acțiune analgezică puternică
tranzitorie limitată la anumite părți de lungă durată (3-4 ore) asupra
ale corpului (gât, față) întregului organism
• Concomitent are acțiune • Produce un sindrom cataleptic
tranchilizantă de scurtă durată de durată
• Produce hipotermie

γ-ENDORFINA
• NU are acțiune analgezică δ-ENDORFINA
• Generează o stare de agitație • Efecte încă necunoscute
cu elemente de comportament
agresiv 33
Hormonii gastro-intestinali

34
Hormonii
gastrointestinali sunt
secretaţi de-a lungul
tractului digestiv
(de la stomac la rect)

Reglează activitatea
organelor din sistemul
gastrointestinal

Sunt clasificaţi pe
grupe de hormoni

35
Clasificarea hormonilor gastro-intestinali
I. Grupa gastrină-colecistokinină – înrudiți cu cerulina, izolată din tegumentul
de amfibie
a). Gastrina (G) G-34; G-17
b). Colecistokinina-pancreozimina (CCK-PZ) CCK- 39
II. Grupa glucagon-secretină
a). Glucagonul - Enteroglucagonul I și II
b). Secretina
c). VIP (Vasoactive intestinal polypeptide)
d). GIP (Gastric inhibitory polypeptide = polipeptid inhibitor gastric)
e). PHI (Polipeptid cu histidină N-terminal și cu izoleucină C-terminal)
f). GHRF – Factorul de eliberare a hormonului de creștere
IV. Grupa PP, PPY, NPY
a). PP (Polipeptidul pancreatic)
b). PYY (Polipeptid cu tirozină N-terminal și tirozină C-terminal); Y = tirozină
c). NPY (Neuropeptidul Y); Y = tirozină 36
V. Grupa peptidelor opioide
a). β-Endorfina
b). Pentapeptidele Leu-; Met – Encefalina
c). Dinorfina A, Dinorfina B
d). α-Neoendorfina
VI. Grupa peptidelor tachikinelor
a). Substanța P
b). Neuromedina K (β-Neurokinina)
c). Substanța K (α-Neurokinina)
VII. Alte polipeptide
a). Somatostatina – factor de inhibiție a eliberării somatotropinei
b). Motilina
c). Neurotensina
d). Urogastrona – factor de creștere a epidermei

37
Distribuția anatomică și produșii secretori ai diferitelor tipuri de
celule endocrine din tractul gastrointestinal

38
Gastrina
• Celulele G – antrul piloric al stomacului
- zona proximală a duodenului
Acțiuni fiziologice
- efecte fiziofarmacologice asupra activității secretorii, activității motorii
gastrointestinale
La nivelul stomacului:
- stimulează secreția acidă de HCl a stomacului de la nivelul glandelor parietale;
- stimulează secreția de mucus la nivelul celulelor fundice;
- stimulează secreția de factor intrinsec (glicoproteină produsă de celulele
parietale ale stomacului, necesară pentru absorbţia de vitamina B12 în ileon).
La nivelul pancreasului:
- stimulează secreția de enzime pancreatice, mai puțin de bicarbonați
La nivel hepatic:
- are acțiune coleretică și colecistokinetică (stimulează fluxul de bilă)
- stimulează motricitatea gastrointestinală
Implicații patologice
Creșterea secreției de gastrină conduce la ulcer peptic
- Gastrinoame 39
- Sindromul Zollinger-Ellison (exces de HCl)
Colecistokinina (CCK) sau Pancreozimina (PZ)
• Conține 33 aminoacizi sau 39 aminoacizi
Ingestia unor alimente lichide sau solide este urmată de
creșterea eliberării de CCK-PZ atât la subiecții normali dar mai ales
la ulceroși
Acțiuni fiziofarmacologice: Deficitul de secreție de CCK-PZ

I. Activitatea secretorie
OBEZITATE
Stimulează
- fluxul de bilă hepatică
- activitatea secretorie a glandelor intestinale
Inhibă – absorbția de apă, sodiu, potasiu, clor din jejun și ileon
II. Activitatea motorie
Stimulează contracția vezicii biliare, stomacului, musculaturii netede
intestinale
Inhibă sfincterul Oddi și sfincterul esofagului inferior
Pe plan metabolic:
Induce sațietate prin acținue inhibitorie asupra centrului foamei și
40
apetitului din hipotalamus
Sistemul secretină - enteroglucagon

Secretina
• Secretată de celulele S din duoden
• Chimic: polipeptid – 27 aminoacizi

Acțiuni fiziologice
• La nivelul stomacului, inhibă atât secreția acidă stimulată de
gastrină cât și eliberarea gastrinei indusă de alimente
• Activează secreția de apă și de bicarbonat a glandelor intestinale
• Inhibă motilitatea duodenului
• Stimulant al secreției alcaline pancreatice și hepato-biliare

41
Incretinele

• Hormoni gastro-intestinali
• Au rolul de a stimula sinteza de insulină la nivelul celulelor beta
pancreatice, înainte ca nivelul glicemiei să crească
• Prezintă o serie de alte efecte biologice cu consecinţe directe şi
indirecte asupra glicemiei:
– Pot influenţa direct aportul alimentar
– Inhibă eliberarea de glucagon la nivelul celulelor alfa ale insulelor
Langerhans ale pancreasului

42
Conceptul de incretine

• Diferenţa între cantitatea de insulină secretată ca urmare a


administrării unei anumite cantităţi de glucoză pe cale orală şi
respectiv pe cale intravenoasă se numeşte “efect incretinic”;

• Hormonii care determină această diferenţă se numesc INCRETINE

• Pentru ca o biomoleculă să se încadreze în categoria incretinelor,


trebuie să îndeplinească următoarele criterii:

– Să fie eliberată ca răspuns la administrarea orală a unui nutrient,


în special a glucozei;

– La concentraţii fiziologice, in vivo, să determine eliberarea de


insulină;
43
Incretinele

Glucagon-like peptide 1 Gastric inhibitory peptide


(GLP-1) (glucose-dependent insulinotropic
peptide, GIP).

Rapid inactivate de enzima dipeptidil peptidaza 4 (DDP 4)


44
Studiile recente au evidenţiat faptul că incretinele au ca ţesuturi ţintă nu numai
pancreasul (celulele beta si alfa) sau stomacul. Incretinele actioneaza şi asupra
miocardului, având efect cardioprotector. Infuzia de GLP1 poate îmbunătăţi în
anumite cazuri, evoluţia cazurilor de infarct miocardic 45
Hormonii plasmatici
• Sistemul plasmakininelor
• Sistemul renină-angiotensină
• Sistemul endotelinelor

46
Plasmakininele
• Sunt oligopeptide cu masă moleculară mică
• Kininele provin din α–globuline plasmatice numite și kininogen sub
acțiunea enzimei numită kalicreină. Kalicreina se formează în
pancreas, în glade salivare, în peretele intestinal.
KININOGEN
(fracție alfa-globulinică plasmatică)
Kalidina
kalicreina
Metionil-bradikinina plasmakinine
KININE
Lizil-bradikinina

Vasodilatație kininică

Deci, plasmakininele sunt hormoni locali plasmatici cu acțiune puternic


vasodilatatoare, ceea ce determină o acțiune hipotensivă
(antagonizează sistemul RAA) 47
alfa-globuline plasmatice

Angiotensinogen
Kininogen
Renina Kalicreina
(aspartil-proteaza renala)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensina I
Enzima de conversie a Bradikinina
angiotensinei (ACE)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu
Angiotensina II

Actiune vasoconstrictoare directa Efect hipotensiv


Efect hipertensiv Stimuleaza sistemul nervos simpatic
Induce senzatia de sete (ingestie apa)
Stimuleaza sinteza de aldosteron
Stimuleaza sinteza de hormon
antidiuretic (retentie hidrica)

48
Modularea farmacologică a
sistemului RAA

-Inhibitori ai enzimei de conversie


-Antagonişti ai receptorilor de AT1

49
ENDOTELINELE

Endotelinele – constituie o
familie de peptide (3 izoforme)
sintetizate în numeroase
ţesuturi, care acţionează ca
modulatori ai tonusului
vascular, influenţează
proliferarea celulară, acţiunea
lor manifestându-se atât la
nivelul sistemului nervos
central cât şi la nivel cardio-
vascular.
Endotelinele constituie
biomolecule implicate în
menţinerea tonusului
vasomotor bazal.
Toate cele trei endoteline au
acţiune vasoconstrictoare;
potenţa cea mai mare o are
endotelina 1.

ELLIS ROBERT LEVIN, NEJM 1995


50
Peptidele atriale natriuretice

51
Peptidele atriale natriuretice
La nivel cardiac se sintetizează peptide biologice active cu funcție
hormonală:
• Peptidul natriuretic A (Atrial Natriuretic Peptide – ANP, atriopeptin)
• Peptidul natriuretic B eliberat la nivel ventricular; a fost descoperit
pentru prima dată la nivel cerebral (Brain Natriuretic Peptide – BNP)
Aceste peptide sunt sintetizate:
• Sub acțiunea unor stimuli hemodinamici: - întinderea excesivă a
țesutului miocardic
- stresul mecanic exercitat la
nivel miocardic
• Sub acțiunea unor mediatori biologici:
- Angiotensina II
- Endotelina, vasopresina, citokinele proinflamatorii,
agoniștii α1- și β - adrenergici
• În cazul ischemiei sau hipoxiei
52
Peptidul natriuretic atrial - ANP

• Descoperit în 1981
• Exprimat constitutiv
• Biomoleculă cu 28 de aminoacizi, 17 dintre aceștia formând o
structură ciclică
• Biosinteza se realizează pornind de la un peptid precursor cu 151
aminoacizi, primii 25 de aminoacizi de la capătul N-terminal
reprezentând un peptid semnal. Prin îndepărtarea acestuia se
eliberează pro-ANP, cu 125 aminoacizi, care eliberează prin
proteoliză ANP.
• Are trei tipuri de receptori identificați la mamifere, receptori notați cu
A, B și C.
• Este implicat în homeostazia sodiului și a apei în organismul
uman, acțiunea sa globală fiind de reducere a volumului sangvin,
a debitului cardiac, a presiunii venoase și arteriale, deci este
puternic vasodilatator
• Efectele ANP contracarează acțiunea hipertensivă exercitată de
53
sistemul renină-angiotensină și se manifestă la diferite nivele.
Efectele ANP contracarează
acțiunea hipertensivă
exercitată de sistemul renină-
angiotensină și se manifestă la
diferite nivele

54
Hormonii țesutului renal

ERITROPOIETINA

55
ERITROPOIETINA – generalități

• Glicoproteină cu structură globulară -


polipeptid constituit din 166 de
aminoacizi, puternic glicozilată
• sintetizată la nivelul celulelor capilare
peritubulare interstițiale ale rinichiului
• concentraţia sa plasmatică reflectă
echilibrul dintre biosinteza şi utilizarea
sa la nivelul măduvei osoase, fiind
cuprinsă între 10 – 25 UI/l
•EPO sangvină se fixează la nivelul
măduvei osoase
•Degradarea EPO are loc la nivel
hepatic. EPO este eliminată în proporţie
de 5 - 10% (din hormonul circulant) prin
rinichi
•Timpul său de înjumătăţire la nivel
circulant este de 5 – 9 ore
56
Eritropoietina și eritropoieza
• Eritropoieza este
ansamblul mecanismelor
care contribuie la
formarea eritrocitelor.

• Pe cale sangvina EPO


ajunge la maduva
hematoformatoare unde
prin intermediul
receptorului său (EPO-R),
stimuleaza proliferarea și
diferențierea celulelor
progenitoare cu formarea
de eritrocite.

• Sunt formate 200


miliarde de hematii/zi,
adică 2 milioane/secundă.

• Formarea eritrocitelor
Schema generală a hematopoiezei.
este un proces continuu !!
Rolul eritropoietinei (EPO) și al altor factori de creștere 57
în diferențierea celulară eritropoietică
ETAPELE ERITROPOIEZEI
EPO – funcții în ERITROPOIEZĂ

•Favorizează diferențierea, transformarea


celulelor progenitoare eritroide BFU-E în celule
CFU-E
•Stimulează diferențierea CFU-E în proeritroblaste
•Asigură supraviețuirea celulelor CFU-E
•Stimulează proliferarea proeritroblastelor și a
eritroblastelor în celule bazofile
•Favorizează diferențierea eritroblastelor,
reducând astfel durata de tranzit în cavitatea
medulară
•Facilitează încorporarea fierului în eritroblaste
•Accelerează eliberarea reticulocitelor în circulația
sangvină
•Mărește producerea de globină în globulele roșii
•Facilitează anumite reacții enzimatice ce intervin
în sinteza hemului
•Joacă un rol în producerea de proteine
membranare eritrocitare, cum sunt spectrina și
proteinele de bandă 3 și 4,1
58
Expresia genelor de eritropoietină, este controlată
de factorii de transcriere inductibili de către hipoxie Reglarea biosintezei de EPO
(Hypoxia Induced Factor, HIF), ce sunt reglaţi de
aportul de oxigen molecular (O2).
•Se face prin hipoxie tisulară,
dependentă direct de nivelurile
circulante de eritrocite, care
determină la nivel renal o creştere a
producerii de EPO.
• O creştere a producerii de globule
roşii la nivelul măduvei osoase va
favoriza în schimb oxigenarea renală
şi va exercita astfel un feed-back
negativ asupra sintezei de EPO.

59
Hormoni locali cu structură
derivată de la aminoacizi

60
HISTAMINA CH2-CH2-NH2

Structură N NH

Biosinteză – decarboxilarea histidinei dependentă de piridoxal-fosfat

Este foarte răspândită în regnul vegetal şi animal :


• Plămân, piele, tractul gastro-intestinal

Este depozitată în mastocite legată de heparină


Mastocitele = celule ale ţesutului conjunctiv prezente în mai multe tipuri de
ţesuturi, conţin numeroase granule de histamină. Sunt considerate a face
parte din sistemul imun.

Acţiune fiziologică

• Histamina acţionează prin intermediul receptorilor histaminergici H1, H2, H3


• Acţionează asupra muşchilor netezi stimulând contracţiile în bronhii, stomac,
intestin, uter

Inhibă contracţiile în arteriole, capilare


Implicată în  fenomenele alergice
 producerea ulcerului gastric 61
Modularea farmacologică a sistemului histaminergic:
-Anti H1 – antialergice
62
-Anti H2 - antiulceroase
Serotonina
(5-hidroxitriptamina)
HO CH2-CH2-NH2
Structură
N
H

Biosinteza : decarboxilarea 5-hidroxi-triptofanului (reacţie dependentă de PLP)

Acţiune fiziologică

La nivel SNC – neuromodulator  reglează ritmul somn-veghe


• Un exces  intensificarea activităţii cerebrale
• Lipsă  depresie

La nivel periferic
Acţionează asupra musculaturii netede din vasele de sânge (efecte contradictorii),
aparatul respirator din tractul gastro-intestinal

63
Modularea farmacologică a
sistemului serotoninergic:
-Anxiolitice
-Antiemetice
-Antimigrenoase
-Gastroprokinetice
-Antidepresive

64
GABA
Acid  - aminobutiric
CH2-CH2-CH2-COOH
Structură NH2

Biosinteza: decarboxilarea acidului glutamic (reacţie dependentă de


piridoxal fosfat)

Acţiune fiziologică
• Modulator, neurotransmiţător al impulsului nervos
• Acţiune inhibitorie asupra SNC

65
Locul de secreţie Structura chimică Mecanismul de acţiune la
nivel celular
I. Hormoni glandulari I. Hormoni polipeptidici I. H cu receptori numai la
(secretaţi de glande H hipotalamici nivelul membranei celulare
endocrine H hipofizari (NU intră în celulă)
individualizate) Determină formarea
H paratiroidieni
H hipotalamici mesagerilor secunzi prin
H timusului intermediul proteinelor G
H hipofizari
H pancreatici şi a sistemelor efectoare
H epifizari
H tractului digestiv
H tiroidieni
H renali EX: H polipeptidici
H paratiroidieni
H sangvini
H timusului
H miocardului II. H care NU au receptori
H glandelor suprarenale
II. H cu structură derivată din transmembranari,
H ovarieni aminoacizi traversează membrana,
H testiculari H tiroidieni pătrund în celulă, au
II. Hormoni tisulari (locali) H epifizari receptori citoplasmatici şi
(secretaţi de celule nucleari
distribuite în diferite H medulosuprarenali
ţesuturi) Serotonina, Histamina, Tiramina,
EX: H tiroidieni
H hipotalamici Triptamina – H locali
H cu structură steroidică
H tractului digestiv III. H cu structură steroidică
H corticosuprarenali
H renali
H sexuali (feminini şi masculini)
H sangvini 66
IV. H cu structură lipidică
H miocardului
Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
Baze fiziopatologice
Inflamaţia este o reacţie complexă, neurotropă, vasculară, metabolică,
declanşată de pătrunderea unor agenţi patogeni (străini sau produşi de
degradare proprii) în ţesuturile sănătoase ale unui organism.
Semnele clinice ale inflamaţiei – calor, tumor, dolor, rubor, functio laesa

Este o reacţie de apărare şi are mecanisme


comune cu infecţia şi alergia
Este o reacţie care are ca scop eliminarea unui
factor agresiv (toxine bacteriene, celule moarte, etc)

67
• EICOSANOIDELE:
– Derivate de la acizi graşi esenţiali, cu 20 atomi de carbon, cu 3,4 sau
5 legături duble
– Prostaglandinele, prostaciclina, tromboxanul A2, leucotrienele
– Sunt sintetizate de toate celulele organismului

Se sintetizează la situsul inflamator şi se metabolizează


foarte rapid
Sunt incluşi în categoria hormonilor cu structură lipidică,
cu acţiune autocrină

68
(5-HPTE)
Biosinteza

• Concentraţia acidului arahidonic liber din celulă este foarte mică

• Biosinteza eicosanoidelor depinde de disponibilitatea acidului


arahidonic

• Acesta este eliberat din depozitele celulare sub acţiunea acil-


hidrolazelor, în principal a fosfolipazei A2

• Biosinteza eicosanoidelor este stimulată de diverşi stimuli fizici,


chimici sau hormonali (prin interacţiunea cu receptori membranari
sau prin creşterea concentraţiei intracelulare de calciu)

• Au fost caracterizate numeroase fosfolipaze A2, dar izoforma


citosolică este în principal implicată în hidroliza fosfolipidelor
membranare (fosfatidilcolina şi fosfatidiletanolamina) cu eliberare de
70
arahidonat
COX-1 COX-2
(constitutivă) (inductibilă)

71
Efectele fizio-patologice
mediate de eicosanoide

72
Familia ciclooxigenazelor

• Au funcţie de endoperoxid-sintaza, şi respectiv de peroxidază


• 3 izoforme – COX-1, COX-2, COX-3
• COX1 – exprimată constitutiv în numeroase celule, funcţionează în
răspunsul vascular şi poate genera PG în condiţii non-inflamatorii
• COX2 – inductibilă ca răspuns la inflamaţie, sub acţiunea unor factori
(citokine, factori de creştere, etc), inhibată de inhibitorii selectivi de
COX-2 (coxibi)
• COX-3 este cea mai recent descoperită enzimă din clasa COX;
(2002) şi este inhibată de paracetamol
• COX-3 enzimă codificată de gena caracterisitică pt COX-1, care nu
este funcţională la om fiind identificată la câine
• În procesul de transcripţie, COX-3 reţine un intron care nu este
menţinut în structura COX-1

73
COX-3
• Acţiunea enzimelor COX1-COX2 nu poate explica total
răspunsul imun la febră şi inflamaţie; utilizarea inhibitorilor
moderni de COX-2 a demonstrat că această enzimă este
implicată în diferite procese fiziologice, cum ar fi
menţinerea balanţei hidroelectrolitice la nivel renal.
• De asemenea, în acest context nu a putut fi explicat efectul
paracetamolului care acţionează nu numai ca antipiretic şi
analgezic ci şi ca antiinflamator.
• Grupul de cercetare condus de Daniel Simmons a sugerat
existenţa unei variante a COX1, denumită COX-3, sensibilă la
acţiunea paracetamolului. Se pare că enzima este exprimată
la nivel cerebral, ceea ce justifică efectul antipiretic al
paracetamolului.

74
A COX continuum? Two distinct genes for COX-1 and -2 may give rise to a number of
constitutive and inducible COX proteins with overlapping functions.

75
Familia lipooxigenazelor

• Enzime citosolice care catalizează oxigenarea acizilor graşi polinesaturaţi la


hidroperoxizi lipidici
• Substratul trebuie să aibă 2 duble legături în cis, separate de o grupare
metilen
• Arahidonatul este metabolizat la acizi hidroperoxi-eicosatetraenoici (HPETE)
• Distribuţia tisulară a lipooxigenazelor este specifică
– Trombocitele – 12-lipooxigenaza
– Leucocitele – 5-lipooxigenaza şi 12-lipooxigenaza
• Mai există 15-lipooxigenaze şi 8-lipooxigenaze

• 12-HPETE poate suferi un rearanjament molecular la acizi epoxi-


hidroxieicosatrienoici denumiţi hepoxiline
• La nivel leucocitar, 15-HPETE se pot transforma în metaboliţi trihidroxilaţi
denumiţi lipoxiline
• Numărul de duble legături din molecula leucotrienelor este indicat prin indici
(analog PG)

76
COOH

12-lipooxigenaza acid arahidonic


5-lipooxigenaza

12-HETE 12-HPETE 5-HPETE 5-HETE


5-lipooxigenaza
(activitate sintazicã)
LTA hidrolaza
leucotriena B4 leucotriena A4
LTB4 LTA4
leucotrien- C4 sintaza
dipeptidaza
-glutamil
leucotriena E4 leucotriena D4
leucotriena C4
LTE4 LTD4 transpeptidaza LTC4

Leucotriene cu sulf în moleculă

77
Modularea
farmacologică a căii
lipooxigenazelor
(medicaţia antiastmatică)

78
FLAP – 5-lipoxygenase-activating
Utilizarea în terapie

• Dinoprostone (PREPIDIL) – gel cu PGE2, PROSTIN E2 – pentru inducerea


travaliului;
• Misoprostol + mifepriston – avort în fazele iniţiale ale sarcinii;
• Misoprostol (CYTOTEC) – analog de PGE1 utilizat ca gastroprotector;
• Alprostadil (CARVERJECT) PGE1 tratarea impotenţei – injecţii
intracavernoase;
• Epoprostenol (FLOLAN) – PGI2 – tratarea hipertensiunii pulmonare primare,
pentru a evita transplantul la unii pacienţi.
• Latanoprost (XALATAN) – analog de prostaglandine F2α; scade presiunea
intraoculară dupa 3-4 ore, indicat în tratarea glaucomului, la bolnavi cu
intoleranaţă sau răspuns insuficient la alte medicaţii
• Unoproston (RESCULA) – analog sintetic al dinoprost (prostaglandina F2α);
activ local în glaucom şi hipertensiune oculară
• Travoprost (TRAVATAN) - analog de prostaglandine F2α; creşte filtrarea
umorii apoase, scade presiunea intraoculară, indicat în tratarea glaucomului
cu unghi deschis, la bolnavi cu intoleranţă sau răspuns insuficient la alte
medicamente 79