Diagnosticul pozitiv in Fibroza Chistica:

inceputul unui plan terapeutic

Conf. Dr. Laura Dracea

Spitalul Clinic de Copii Brasov
Facutatea de Medicina
Universitatea Transilvania din Brasov
• In majoritatea cazurilor nu exista dificultati in a stabili dg de FC

• Exista variatii largi in simptomele si semnele clinice individuale

• Comunitatea stiintifica imbunatateste constant metodele de

diagnostic, in special pt formele usoare
 FC: caracteristici generale (1)

FC: boala genetica, AR

• afectiune multisistemica
• progrese considerabile in ingrijiri si tratament
• speranta de viata limitata

Evolutia clinica depinde de:

• varsta la diagnostic
• genotip
• calitatea ingrijirilor acordate
• factori de mediu
• alti factori genetici
 FC: caracteristici generale (2)

• incidenta ~1/1900 – 1/2500 nou nascuti vii

• >70 000 indivizi afectati pe glob (30 000 SUA)

• boala multisistemica, polimorfism fenotipic

• mortalitatea rezultata 85% din boala pulmonara cronica

• speranta de viata limitata (2013 SUA – 40.9 ani)

 FC: caracteristici generale (3)

• boala monogenica (crz 7q)

• transmitere AR

• 1/25 purtatori mutatie FC

• gena codifica proteina CFTR (clonare pozitionala 1989)

• Peste 2000 mutatii

 Speranta de viata: in crestere

CFF Patient Registry Median age of survival overall and by sex

in a Canadian cohort

www.cff.org/.../2012-CFF-Patient-Registry.pdf
Stephenson AL, Tom M et al. A contemporary survival analysis of individuals with cystic fibrosis:
a cohort study. ERJ 2015; 45(3) 670-679
 Speranta de viata pt cei nascuti in 2000: 50 ani

CFF Data Report 2014

 Patogenia FC
Gena defectiva FC

CFTR defectiv/deficient

Scaderea secretiei de clor

Cresterea absorbtiei de sodiu

Obstructie

Infectie

Inflamatie

DISTRUCTIE PULMONARA Dupa Konstan & Berger, 1997

 Structura si functia CFTR

CFTR localizat pe bratul lung crz 7;

27 regiuni exonice care codifica 1480 Aa (proteine FC) (mijloc)
Proteina matura inserata in membrana celulara (jos)
Clase de mutatii CFTR
 CFTR: functii multiple

• Membra a familiei de proteine membranare ATP dependenta

• Mediaza secretia de clor in celulele epiteliale pancreatice,

intestinale si din caile aeriene

• Regleaza canalele epiteliale de sodiu amilorid-senzitive

• Conduce ATP (activator autocrin al CFTR insusi)

• Canal de clor in compartimentele intracelulare

 <1% 5% 10% 50% 100%

Functia CFTR

FC clasica FC CBAVD Pancreatita Normal

severa PS ABPA sanatos
PI Sinuzita cronica
Panbronsiolita difuza

Adaptat dupa Griesenbach et al. Thorax 1999

 Diagnosticul de Fibroza Chistica = CLINIC!!
Primul pas in initierea unui program terapeutic

Fundatia Americana de Fibroza Chistica:

- unul/mai multe caracteristici fenotipice

- sau istoric FC la un frate

- sau rezultat de screening neonatal pozitiv

si concentratie crescuta de clor in sudoare (>60mmol/l)

- sau identificare a 2 mutatii

- sau demonstrarea transportului ionic anormal prin epiteliul nazal

Caracteristici fenotipice pentru diagnosticul de FC
1. Boala cronica sinopulmonara
- colonizare persistenta/infectie cu patogeni tipici
- tuse cronica, productie de sputa
- anomalii persistente pe Rg toracica
- obstructie a CA (wheezing, air trapping), polipi nazali
- hipocratism digital

2. Anomalii gastro-intestinale, nutritionale

- intestinale: IM, DIOS, prolaps rectal
- pancreatice: IP, pancreatita recurenta
- hepatice: boala hepatica cr (ciroza biliara focala/multilobulara, def.
vitamine liposolubile)

3. Sindroame de pierdere de sare

4. Anomalii urogenitale masculine

 Caracteristici fenotipice tipice si atipice de FC

TIPICE ATIPICE

Sinuzita cronica Sinuzita cronica

Infectie cronica severa Infectie cronica

Boala hepatobiliara severa Functie hepatobiliara normala

Insuficienta pancreatica Suficienta pancreatica

Ileus meconial la nastere Fara ileus meconial la nastere

Valori crescute ale clorului sudoral Valori normale sau de ganita Cl

sudoral
Azoospermie obstructiva Azoospermie obstructiva

Cystic Fibrosis Foundation. Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. 1997.
Rosenstein BJ, et al. J Pediatr. 1998.
Knowles MR, et al. N Engl J Med. 2002.
 Tipuri de prezentare in functie de varsta

• Prenatal • Neonatal
Sarcini cu risc Ileus meconial
• screening de rutina
• biopsie vilozitati corionice s10 Sdr de dop meconial
• culturi de celule LA s15-18
• diagnostic preimplant
Atrezie jejunala
Obstructie fetala
• US - tr II (intestin hiperecogen) Boala hepatica

Peritonita meconiala Manifestari pulmonare

• US (calcificari)
Falimentul cresterii
 Tipuri de prezentare - perioada neonatala

Boala hepatica Manifestari pulmonare

• icter prelungit BD (obstr CBEH) • tuse, wheezing, retractii,
biopsie: tahipnee
fibroza focala • Rg hiperinflatie
inflamatie portala • atelectazii segmentare (LDS)
proliferare ductulara • IR +bronsiolita
• hepatomegalie
• BD> 6 luni Falimentul cresterii
• 50% asociat cu IM/elim • de la 2 sapt
intarziata
• uzual la 4-6 saptamani
• HM + steatoza (MPE)
• indiferent de aport caloric N/>
• plang, agitati dupa mese!
 Perioada de sugar/ copil mic

TRS Tractul GI
• polipi nazali – ind TS! • Steatoree
• sinuzita recurenta refractara protuberanta abdomenului
la trat crampe abdominale
flatulenta
• modificari Rg si CT scaune fetide, grasoase
crestere nesatisfacatoare G
TRI
• 50% pacienti – simptome • Declin progresiv al functiei
infectii cr/recurente pancreatice
TUSE CRONICA! • Invaginatie
persistenta, aspra, chinte, acc • Pancreatita
nocturn • RGE
• modificari specifice Rg • Duodenita difuza
(infiltrate, dilatatii br, hiperinflatie, • Impactare mucoida
ingrosarea peretilor bronsici) apendiculara
Algoritm de diagnostic in FC
 Testul sudorii - GOLD STANDARD

- personal experimentat

- ghiduri nationale

- se va repeta de 2 ori daca nu este sustinut de genotipare

- 70-100 mg de sudoare (Gibson,Cooke)

- valori normale/echivoce/negative ale Cl

- discrepanta >20mmol/ intre conc Na si Cl, suspecte!

- rezultate fals pozitive

 Tehnica TS (Gibson, Cooke)

• Curatarea prealabila a tegumentului antebratului

• Aplicarea unor electrozi - curent 2.5-4 mA pe antebrat prin

stimulare cu pilocarpina nitrat 0.4% - 5 minute

• Curatarea tegumentelor

• Colectarea sudorii pe hartie de filtru sterila – 30 min

• Analiza laborator a concentratiei de Cl si/sau Na

 Tehnica Wescor – Nanoduct/Macroduct
• masoara conductivitatea
• marja de eroare foarte mica
• nu necesita manipularea probelor
• necesita minimum 3 microlitri de sudoare
• colectarea sudorii in tubulatura capilara
• masurarea conductivitatii pe loc, sistem electronic
• economie de timp pt interpretarea datelor
• cost ridicat
 Interpretarea rezultatelor TS

• Concentratia Cl • Conductivitatea
<6 luni <50 mmol/l = FC improbabila
<29mmol/l = FC improbabila >50 mmol/l = FC
30-59 mmol/l = FC posibil (4%)
>60mmol/l = FC • Osmolaritatea
50-150mOsm/kg = negativ
>6 luni 150-200 mOsm/kg = borderline
39mmol/l = FC improbabila >200 mOsm/kg = pozitiv
40-59mmol/l = FC posibila
>60mmol/l = FC
 Afectiuni asociate cu rezultate fals (+ve) ale TS
• Insuficienta adrenala
• Anorexia nervoasa
• Dermatita atopica
• Disfunctia autonomica
• Boala celiaca
• Displazia ectodermala
• Colestaza familiala (Byler)
• Fucozidoza
• Deficienta G6PD
• Glicogenoza tip I
• Hipogamaglobulinemia
• Hipoparatiroidismul
• Hipotiroidismul
• Sdr Klinefelter
• Malnutritia
• Mucopolizaharidoza tipI
• Diabetul insipid nefrogen
• Nefroza
• Pseudohipoaldosteronism
• Probleme psihosociale
 Scenarii de diagnostic dificil
dg greu de confirmat/exclus

Valoare “borderline” a TS + orice combinatie dintre:

- valoare crescuta initiala a IRT

- fenotip sugestiv de FC
Se va discuta la sectiunea : “Diagnostic incert in FC”
- o mutatie FC identifcata
- doua mutatii CFTR, una neconcludenta pt FC
- diferenta de potential nazal/rectal neconcludenta
- FC la o ruda apropiata
 Genotiparea
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftrl

• mutatia delta F508 descoperita 1989 (67% din crz FC)

• speranta unei cure

neidentificarea mutatiilor nu exclude dg de FC!

• 2 mutatii cunoscute = diagnostic confirmat

• peste 2000 mutatii (2023)

• laboratoarele identifica 30-100 mutatii de rutina

 Screeningul neonatal (1)
(pubmed: 867 rezultate…)

• imbunatateste statusul nutritional

• imbunatateste functia pulmonara

• scade numarul si durata spitalizarilor

• creste speranta de viata

• IP = absenta substantelor tryptic-like detectata de testul

trypsinei imunoreactive
 Screeningul neonatal (2)
(pubmed: 867 rezultate…)

• implementarea masiva in multe tari EU, generalizata in SUA

• dg precoce permite acces la ingrijiri medicale specializate si

imbunatateste evolutia

• va fi urmat de testul sudorii si/sau confirmarea mutatiilor

• dezavantajele potentiale trebuie recunoscute si minimalizate

 Semne clinice/biologice respiratorii
asociate cu FC dupa SNN:

• Tuse • Clinic:
• Wheezing
• Torace hiperinflat
• Raluri
• Wheezing
• Tahipnee
• Torace modificat

Culturi pozitive pt patogeni specifici FC

• SLT/tampon dupa tuse
• LBA
Semne clinice non-respiratorii asociate cu FC dupa SNN

Evidenta clinica a malabsorbtiei

• Ileus meconial
• Crestere nesatisfacatoare
• Abdomen destins
• Scaun moale, fetid
• Circumferinta craniana <
• Prolaps rectal

Evidentierea malabsorbtiei prin teste de laborator

• Elastaza fecala scazuta (chymotrypsina)
• Prezenta grasimilor in scaun pe frotiu
• Scaderea vitaminelor liposolubile
 Alte semne clinice asociate cu FC dupa SNN
Evidenta radiologica a bolii pancreatice
• Calcificari pancreatice pe Rg abdominala
• Fibroza pancreasului pe ecografie abdominala

Boala hepatica
• Icter colestatic prelungit
• Cresterea transaminazelor
• Structura anormala hepatica pe ecografie

Pierdere de sare

Absenta vas deferens

Investigatii imagistice pulmonare asociate cu FC dupa SNN

• Rg pulmonara
- hiperinflatie
- interstitiu accentuat
- arii de consolidare/atelectazie

• HRCT
- airtrapping
- inflamatie precoce/bronsiectazii
 Diferenta de potential nazal/rectal (1)

• evaluarea cazurilor dificile

- IRT:
- TS borderline
- 1 mutatie identificata

• centre specializate

• evalueaza voltajul de-a lungul mucoasei nazale/rectale

• se coreleaza cu transportul sodiului de-a lungul

membranelor celulare
 Diferenta de potential nazal/rectal (2)

• transportul ionic in epiteliul respirator FC - diferit fata

de indivizii normali

• pt evaluarea cazurilor dificile se va face un profil

bioelectric complet:
- diferenta de potential bazal
- raspunsul la perfuzie cu amilorid si la solutie fara clor
(izoproterenol)
- testele asemanatoare se pot efectua si pe mucoasa
rectala
 Transport exagerat de Na demonstrat prin:
- DP crescuta bazal
- Raspuns crescut la amilorid
Transport de Cl absent:
- Raspuns scazut la izoproterenol in solutie
- cu Cl scazut

Sermet-Gaudellus I, Girodon E et al. Measurement of nasal potential difference in young

children with an equivocal sweat test following newborn screening for cystic fibrosis. Thorax 2010;65:539-544
 Consensus de dg in FC: CFF (1)

• Clarificari de criterii de dg pt FC

• Terminologie pentru alte afectiuni asociate cu

mutatii in gena CFTR

http://www.clinicaladvisor.com/cystic-fibrosis-consensus-diagnostic-guidelines-for-
clinicians/printarticle/641394/
 Consensus de dg in FC: CFF (1a)

Recomandari clasificate in:

• populatie care a avut/nu screening neonatal (SNN)

• populatie care a avut SNN si feti care vor suferi testare prenatala

• sugari cu diagnostic incert CRMS sau screen-pozitivi, diagnostic

neconcludent (CFSPID)

• pacienti cu simptome clinice, fara screening, sau cu teste de

screening fals negative
 Consensus de dg in FC: CFF (2)

• TS conform recomandarilor internationale 2009

• Nn cu SNN vor face TS >2000g bilateral, VG corectata min 36s

• Nn>2000g, >36s cu SNN+, vor face TS in primele 10 zile (max

la 4 s)

• La NN cu SNN +, nu se amana tratamentul

• Analiza TS in cateva ore de la colectare, rezultat comunicat cat

mai repede familiei
 Consensus de dg in FC: CFF (3)

• SNN+, semne clinice de FC sau istoric fam de FC, dg+ la TS

(Cl)>60mmol/l

• SNN+, TS+, vor face genotipare

• SNN+, TS (Cl)<30mmol/l ->FC improbabila (in caz de

simptome in evolutie->genotipare)

• SNN+, simptome FC/istoric fam, TS 30-59mmol/l (x2), pot

avea FC ->analiza genetica extinsa CFTR sau functionala
Proiectul CFTR2: folositor pt diagnosticul FC (1)
http://www.cftr2.org/index.php

• Mutatie cauzatoare de FC: indivizi cu 2 copii pe alele

separate, vor avea probabil FC (confirmare necesara
prin TS)

• Mutatie cu consecinte clinice variabile (MCCV):

mutatie care in combinatie cu o mutatie FC sau alta
mutatie MCCV poate duce la FC
Proiectul CFTR2: folositor pt diagnosticul FC (2)
http://www.cftr2.org/index.php

• Mutatie necaracterizata: neevaluata de CFTR2,

poate fi cauzatoare de FC sau cu consecinte clinice
variabile sau benigna

• Mutatie non-cauzatoare de FC: indivizi cu una/mai

multe , probabil nu au FC
Evaluarea pacientului nou diagnosticat

Scopuri:

• oferirea evaluarii statusului emotional si fizic al pacientului

• formularea planurilor terapeutice corespunzatoare

• inceperea educatiei pacientului si familiei

• ajutorul pacientului si familiei pentru impactul emotional al

diagnosticului
 Centrul FC – ingrijire multidisciplinara

Director centru FC
Asistent social Sfat genetic

Specialist FC
Unitate transplant Laborator FP
pulmonar

Fizioterapeut Dietetician
respirator
Microbiologie
Gastroenterologie
Psiholog Diabetologie
Radiologie
Unitate de cercetare Asistent FC ORL
Controlul infectiei
 Concluzii: FC in secolul XXI
• La inceputul secolului XX , FC nu era inca recunoscuta
- Suspiciunea dg: CLINICA
ca entitate separata: dg de deces
- Test gold standard: TESTUL SUDORII
• La mijlocul secolului XX , FC era o boala letala
- Genotiparea
respiratoriea si
permis cercetarea
digestiva CFTR, de
a sugarului, identificarea
cauza a noi
mutatii
necunoscuta: dg prin suspiciune clinica, investigatii
• Terapia moleculara, tintita
• Terapii individualizate
• Cresterea sperantei de viata
• Angajament si costuri pentru societate
Multumesc pentru atentie!
• http://www.clinicaladvisor.com/cystic-fibrosis-
consensus-diagnostic-guidelines-for-
clinicians/printarticle/641394/
• https://www.cff.org/trials/pipeline