Cursul 18: Imunodeficiențele Secundare

Cursul 18: Imunodeficiențele
secundare
•Clasificare
•Imunologia infectiei
•Virusul imunodeficienței umane tip 1 și 2 - SIDA
•Virusul Ebstein-Barr
•Infecții bacteriene acute
•Sepsisul bacterian cronic
•Infecțiile fungice și parazitare
•Mielomul multiplu
•Limfomul: Boala Hodgkin, Limfoame Non-Hodgkin
•Leucemia limfocitară cronică
•Leucemia mieloidă cronică și sindromul mielodisplazic
•Leucemiile acute
•Transplantul de măduvă osoasă (BMT) și transplantul de celule stem (TCSH)
•Boala renală cronică(sindromul nefrotic și uremia)
•Enteropatia cu pierdere de proteine și boala hepatică (ciroza)
•Boli metabolice
•Asplenia
•Fibroza chistică
1
Imunodeficientele secundare
Mai multe stări de boală au fost asociate cu disfuncții

de diferite grade de severitate ale sistemului imun.
În acest curs vom discuta anomaliile imunologice,

împreună cu valoarea testelor imunologice.
2
VALORI NORMALE ALE PARAMETRILOR IMUNOLOGICI
3
ALGORITMUL MANAGEMENTULUI IMUNODEFICIENTELOR
4
Imunodeficiențele secundare
Imunodeficiențele dobândite sau secundare, sunt considerabil mai frecvente decât imunodeficiențele primare. Deși cea mai
cunoscută cauză deimunodeficiență secundară este HIV / SIDA, exista numeroase alte cauze.
1. Malnutriția este principala cauza de imunodeficiență secundară sau dobândită. Deficienta nutritională, în special deficitul de
proteine, este puternic asociată cu deficiența răspunsului imun, inclusiv cu diminuarea functiei fagocitelor, a producției de
citokine și a secreției de anticorpi.Aceasta este în cea mai mare parte reversibilă după îmbunătățirea aportului nutrițional.
2. Îmbătrânirea este asociată cu deficiența sistemului imun. Paradoxal, s-a observat că îmbătrânirea implică o diminuare a
reactivității imune la antigenele exogene, dar si ocreștere concomitentă a reactivității autoimune. Aceasta din urmă are loc în
ciuda reducerii numărului și activității limfocitelor pe măsură ce pacientul avansează în vârstă.
De asemenea, componentele
răspunsului imun înnăscut se deteriorează cu vârsta,iar reflexul de tuse poate deveni mai puțin eficient în protejarea căilor
respiratorii inferioare față de agenții patogeni inhalați.
3. Infecția, mai ales dacă este severă și prelungită, poate duce la insuficiența sistemului imun la un individ anterior sănătos.
Infecțiile specifice care produc unele imunodeficiențe includmononucleoza infecțioasă, rujeola și varicela.Imunodeficiența
datarotă rujeolei, de exemplu, este tranzitorie și se datorează acțiunii virusurilor asupra celulelor prezentatoare de antigen.
4. Tulburările hematologice pot diminua producerea celulelor sanguine normale. De exemplu , leucemia implică proliferarea
nerestricționată a leucocitelor imature, nefuncționale care concurează cu celulele normale și determină disfuncția medulară.
Aceasta reduce producția normală de leucocite și determină creșterea considerabilă a sensibilității la infecții.
Alte malignități
care implică măduva osoasă și țesuturile limfoide secundare, cum ar fi mielomul și limfomul, vor determina, de asemenea,
imunodeficiențe dobândite.
5. Medicamentele: imunodeficiența dobândită iatrogenă poate rezulta din utilizarea anumitor medicamente terapeutice.
medicamentele imunosupresoare, cum ar fiprednisolon, tacrolimus, ciclosporină, sirolimussunt frecvent utilizate după
transplantul de organe și în tratamentul diferitelor boli inflamatorii și autoimune. O astfel de terapie este asociată cu o
incidență crescută a infecțiilor oportuniste.
multe medicamente chimioterapicefolosite în tratamentul cancerului suntmielosupresoare potente, ceea ce înseamnă
că reduc producerea de celule de către maduva osoasă.
5
Clasificarea imunodeficiențelor secundare
1. Infecții virale: HIV, CMV, EBV, rubella, enterovirusuri (echovirusuri, Coxsackie virus), rujeola, gripa
2. Infecții acute bacteriene: septicemie
3. Infecții cronice bacteriene și parazitare:tuberculoza, leishmanioza.
4. Malignitatile
5. Tumori cu plasmocite: mielom multiplu, plasmocitom, macroglobulinemia Waldenstrom,
6. Limfoame/leucemii: boala Hodgkin, limfoame non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică, alte
leucemii cronice și acute.
7. Vârstele extreme: prematuritate, vârstnici
8. Terapia transfuzională: sânge integral, factori de coagulare
9. Medicamente: imunosupresoare
10. Nutriție: anorexie, deficit de fier
11. Boli renale cronice: uremie, dializă, sindrom nefrotic
12. Boli gastro-intestinale: enteropatiile cu pierdere de proteine; secundare bolilor cardiace.
13. Boli metabolice: diabet zaharat, bolile depozitelor de glicogen.
14. Toxine: țigări, alcool, alte substanțe chimice.
15. Splenectomia: în legătură cu alte boli (limfom, boala celiacă, siclemia);
16. Timectomia: chirurgie cardiacă traumatică
17. Alte tulburări de apărare ale gazdei: diskinezie ciliară, fibroza chistică, sindromul unghiilor
galbene, deficitul de alpha-1-anti-tripsină , arsuri, distrofie miotonica.
6
Imunologia infectiei
Confruntarea cu infecția este funcția principală a sistemului imun. Există anumite aspecte clinice importante
care trebuie avute în vedere atunci când se interpretează testele imunologice ale pacienților cu infecție
activă.
Neutrofilele
• neutrofilia cu deviatie la stânga (prezenta pe frotiu a celulelor imature) și granularea toxica, sunt
caracteristici timpurii importantă ale infecției bacteriene.
• neutropenia severă poate duce, de asemenea, la sepsis din cauza epuizarii capacitatii de producție a
măduvei.
• trebuie să se facă distincția cu neutropenia primara cauzatoare de infecție. Examinarea măduvei osoase
poate ajuta.
• In cazurile grave, administrarea factorilor de crestere granulocitari (G-CSF) poate accelera recuperarea.
Monocitele
• Monocitoza este adesea prezenta in infectiile virale.
• Monocitoza compensatorie este observata în timpul episoadelor infectioase la pacientii neutropenici.
Eozinofilele
• Eozinofilia marcată este o trăsătură a infecțiilor parazitare.
• In Marea Britanie eozinofilia marcata cu febră semnifica mai probabil un sindrom hiper-eozinofilic
cu/fara vasculita decât o infecție parazitara.
• Eozinofilia > 10x109 / l va fi din cauza sindromului hiper-eozinofilic, nu a paraziților.
• Limfomul Hodgkin poate provoca eozinofilie (și febră).
• Nivelurile de proteine cationice ale eozinofilelor (ECP) pot fi ridicate în mod semnificativ și sunt
importante în boli cum ar fi sindromul Churg-Strauss; un nivel ridicat de ECP este neurotoxic.
Limfocitele
•Infecțiile virale și bacteriene acute duc adesea la o limfopenie generalizată.
•În infecții virale poate apare o creștere a numarului celulelor T CD8+ citotoxice și o scădere a celulele
T CD4+, ceea ce duce la o inversare marcata a raportului CD4:CD8. Din acest motiv, analiza
limfocitelor nu este potrivita ca testare surogat pentru HIV.
•Există, de obicei, o creștere a markerilor de activare (CD25, HLA-DR).
•Infecția cu EBV duce adesea la o limfocitoză marcată, cu celule B urmate de celulele T CD8+.
•Niveluri foarte mari ale celulelor B pot să apară după infecția cu EBV la pacienții cu transplant
medular la care nu există suficiente celule T pentru a controla proliferarea celulelor B determinata de
infectia cu EBV (boli limfoproliferative).
Imunoglobulinele serice
•Infecția bacteriană acută poate duce la panhipogamaglobulinemia severă. Acest lucru poate duce la
diagnosticarea eronată a unui deficit primar al anticorpilor.
•Nu porniți tratamentul cu Ig IV până ce testele de confirmare nu au fost efectuate.
•Mai frecvent, va exista o creștere inițială a IgM, urmată de o creștere policlonala a IgG, care apoi
revine la normal.
•Infecție cronică va duce la creșteri semnificative ale imunoglobulinelor policlonale și poate fi însoțită
de apariția de benzi monoclonale în ser (de la clonele patogene).
•Benzile sunt multiple pe un fond crescut policlonal.
•Lanțuri ușoare libere pot fi găsite și în urină.
•Benzile vor dispărea în decurs de câteva luni de tratament.
•Persistenta ridicata IgM sau IgA poate fi găsita în tuberculoză.
Complementul
•Infecțiile virale tind să aibă un efect redus asupra complementului.
•Infecția bacteriană acută va duce de multe ori la reduceri ale C3 și C4 (precum si a factorului B
dacă este măsurat).
•Componentele complementului sunt proteine de faza acută si este posibil să existe un nivel
normal în ciuda consumului semnificativ.
•Pacienții cu endocardită bacteriană prezinta, de multe ori, reduceri marcate ale C3 și C4.
•La pacienții cu suspiciune de nefrită post-streptococica, persistența unui C3 scăzut mai mult de
șase săptămâni ar trebui să determine verificarea factorului C3 nefritic, un autoanticorp care
stabilizeaza C3-convertaza din calea alterna și conduce la clivajul C3.
CRP (Proteina C Reactiva)

•Cele mai mari niveluri de CRP (> 300 mg/l) sunt observate în infecțiile bacteriene.
•Cel mai inalt nivel (> 400 mg/l) este observat in infecția cu Legionella.
•Nivelurile ridicate pot fi, de asemenea, observate în anumite afecțiuni maligne, inclusiv limfom
si hipernefrom.
Virusul imunodeficenței umane tip 1 și 2
HIV-1 și HIV-2 sunt retrovirusuri, responsabile de Sindromul Imunodeficienței Dobândite (SIDA).
Caracteristici imunologice
• Virusul intră în celule prin interacțiunea dintre gp120 env a virusului cu CD4 și un receptor pentru chemokine ( fie
CXCR4 fie CCR5) de pe limfocitele T.
• Virusul infectează și alte celulele CD4+ ( macrofage, celule dendritice ) și celule B care exprimă proteine de
suprafață CD4-like (celule neuronale).
• Virusurile cu tropism pentru macrofage utilizează CCR5 și infectează mai putin celulele T. Virusurile cu tropism
pentru celulele T utilizează CXCR4 pentru a intra in celula Rezistența la infecția virală este asociată cu
polimorfismul receptorilor pentru chemokine.
• Asimilarea virusului de către celulele fagocitare poate fi stimulată de anticorpi și complement.
• HIV activează complementul.
• O replicare virală importantă poate avea loc în ganglionii limfatici. Inițial viremia este controlată de celulele T
citotoxice CD8 + (creșterea numărului de celule). Faza asimptomatică se caracterizează prin activitate citotoxică
puternică, dar replicarea virală este încă detectabilă intermitent. HIV nu este un virus latent adevărat. Raspunsul
umoral (anticorpii) față de proteinele virale majore apare după o fază de latență de până la 3 luni și persistă în faza
asimptomatică, dar scade în stadiul avansat al bolii.
• Apare o disfuncția marcată a celulelor B cu producerea de imunoglobuline policlonale și apariția mai multor
autoanticorpi.
• În seroconversia bolii există o scădere dramatică a celulelor T CD4 + și o creștere a celulelor T CD8 + . Numarul de
celule T CD4 + poate să scadă până la un nivel la care apar infecțiile oportuniste ( indicator de prognostic slab ).
Nivelurile revin apoi, de obicei, în limite inferioare ale normalului si apoi, din nou, o scădere lentă al numărului
absolut de celule T CD4 + se produce în timp (ani) după infecție.
10
Virusul imunodeficenței umane tip 1 și 2
• Trecerea la faza simptomatică se caracterizează printr-o scădere rapidă a
celulelor T CD4+, pierderea activității citotoxice și trecerea de la o tulpina virala
cu creștere lentă, neformatoare de sincitii, la tulpini cu creșterea rapidă,
formatoare de sincitii (evoluția cvasispeciilor sub presiunea selecției
imunologice). Aceasta este însoțită de apariția infecțiilor oportuniste.
• Activarea celulelor T mărește replicarea virală și distrugerea celulelor T CD4+.

Prin urmare infecțiile oportuniste sporesc auto-distrugerea sistemului imun.
Pacientii cu boala neprogresiva pe termen lung și cei cu răspuns favorabil la
terapia antiretrovirală foarte activă (HAART) demonstrează răspunsuri
proliferative bune la proteinele gag. Progresia a fost asociată cu trecerea de la
Th1 la Th2.
• Depleția celulelor T este cauzată de apoptoza crescută, producția deficitara

(efectele HIV asupra timusului) și distrugerea ambelor tipuri de celulele
infectate și neinfectate.
11
HIV1/2: Diagnostic
• Diagnosticul se bazeaza pe detectarea anticorpilor antivirali ± antigenului viral si NU pe markerii
imunologici.
• Testele de screening (ELISA/Chemiluminescenta) pentru anticorpii anti-HIV1/2 sunt urmate de
Western-Blot si teste de confirmare bazate pe PCR. Consimțământul informat trebuie obținut.
HIV1/2: Monitorizare
• Metoda cu cea mai mare acuratete de monitorizare a bolii este determinarea cantitativa a nivelului
incarcaturii virale prin PCR ( viremia).
• Markerii de pe suprafata limfocitelor (cuantificarea celulelor CD4+) nu trebuie să fie utilizați ca o
modalitate de a testa HIV fără consimțământul pacientului.
• Numărul de celule T CD4+ va fi redus și de celulele T CD8+ mărit în cele mai multe infecții virale acute
și la pacienții grav bolnavi din ATI.
• In seroconversia acută există o scădere dramatică a numărului absolut de celule T CD4+ și o creștere
a numărului celulelor CD8+, cu cresterea markerilor de activare ai celulelor T (receptor IL-2 (CD25)
și MHC clasa II (DR)) ; numărul absolut de celule T revine rapid la normal când replicarea virală
dispare. Persistența limfopeniei T CD4+ după seroconversie, este un semn de prognostic prost
indicând progresia rapidă a bolii terminale.
• Monitorizarea periodică a numărului de celule T CD4 + oferă informații cu privire la rata de progresie a
bolii și identifică nivelurile la care sunt indicate intervențiile terapeutice (profilaxia pneumocistozei la
0.2x109/ celule T CD4 +). Numarul total normal de CD4+ este 460-1600.
• Odată ce numărul de celule T CD4+ scade sub 0,05 x 109 /L, monitorizarea este mai putin importanta
clinic. 12
HIV1/2: Monitorizare
• Tratamentul de succes cu HAART va duce la o creștere a celulelor T CD4+ între limitele
normale și la suprimarea încărcăturii virale.
• Funcția imuna se va reface la pacienții cu un răspuns bun la HAART: recuperarea constă în
creșterea bifazică a numărului celulelor T CD4 +.
In primele 3-6 luni, cresc rapid celulele T CD4+, in special celulele T de memorie
CD45RO+.
In faza a 2-a se acumuleaza mai lent celule T naive CD54RA+ CD62L+
• Imunoglobulinele serice sunt de obicei crescute policlonal (IgG >50g/L pot fi înregistrate);
măsurătorile seriate nu au nicio utilitate clinică.
• Autoanticorpii pot fi detectați (inclusiv anticorpi antinucleari, anticorpi anti-citoplasma

neutrofile (ANCA) și anti-cardiolipină).
• Nivelul seric ale β2-microglobulinei poate fi crescut, ca marker al turn-overului crescut al

limfocitelor, dar oricum, este mai mic comparativ cu nivelele observate în bolile
limfoproliferative. Valoarea lui clinica este mică.
• Neopterina serică și urinară, un marker de activare macrofagică, poate fi de asemenea

crescuta.
13
SIDA
• Deși imunodeficiențele genetice sunt relativ rare, milioane de oameni suferă de
imunodeficiențe care sunt dobandite. Se estimeaza ca la sfarsitul anului 2015, erau
purtatoare de virus HIV/SIDA un numar de 78 de milioane de persoane in intreaga
lume.
• In Romania, in 2015 erau infectate cu virusul HIV/SIDA 13200 de persoane.
• SIDA a crescut incidenta infecțiilor oportuniste (pneumonia cu Pneumocystis carinii)

sau unor tipuri de cancer (sarcom Kaposi) care, de obicei, au fost observate numai la
persoanele cu imunosupresie.
• O infecție HIV-1 începe ca multe alte infecții virale. Virusurile din inoculul inițial intra in
celulele umane și folosesc echipamentul biochimic al acestor celule pentru a se multiplica.
Virusurile replicate ies apoi din celule și vor infecta alte celule Astfel, în primele stadii
de infecție, virusul se multiplica relativ necontrolat în timp ce sistemul imun dobindit
incearca sa se mobilizeze. Prin urmare, în această faza "acută" a unei infectii virale, există
o creștere dramatică a numărului de virusuri în organism (încărcătura virală).
• După o săptămână, celulele B, celulele T helper precum și CTL -virus specifice, sunt
activate, proliferează și încep să actioneze. Aceasta este urmată de o scădere semnificativă
a încărcăturii virale.
14
Faza acuta a raspunsului imun in infectia HIV
15
• De obicei, rezultatul final al fazei acute a unei infecții virale este imunizarea. Toate virusurile
invadatoare sunt distruse, iar celulele B și T de memorie produse, asigura protectia împotriva
unei infecții ulterioare cu același virus.
• In contrast, infecția HIV-1 in plina expansiune, conduce întotdeauna la o fază "cronică",
care poate dura zece sau mai mulți ani. În timpul acestei faze, are loc o luptă acerbă între
sistemul imun și virusul HIV - o luptă in care virusul câștigă întotdeauna.
• În timpul fazei cronice de infecție, incarcatura virala scăde la niveluri mici în comparație cu cele
din faza acuta, dar numărul de limfocite Tc și celule Th virus specifice rămâne ridicat - un
semn ca sistemul imun încă încearcă din greu să învinga virusul.
• Cu toate acestea, pe masura ce faza cronică progresează, numărul total de celule Th scade ușor,
pentru că aceste celule sunt distruse ca urmare a infecției virale. În cele din urmă nu există
suficiente celule Th pentru a oferi ajutorul necesar LTc virus specifice. Când se întâmplă acest
lucru, numărul acestor LTc, de asemenea, începe să scadă, iar incarcatura virala va creste -
pentru că sunt prea puține LTc pentru a face față celulelor recent infectate.
• În cele din urmă, apărarea imună este depasita, iar starea profundă care rezultă din
imunosupresie lasă pacientul deschis la infectii necontrolate cu agenți patogeni care în mod
normal nu ar crea probleme pentru o persoana cu un sistem imun intact. Din păcate, aceste
“infectii oportuniste" pot fi letale pentru un pacient SIDA al carui sistem imunitar a fost
distrus.
16
Cand faza cronica progreseaza, numarul
total de celule Th scade, pentru ca sunt
distruse. De asemenea CTLs incep sa scada,
iar nivelul viremiei creste.
Faza cronica a raspunsului imun in

infectia HIV: viremia scade dar numarul
CTLs- virus specifice ramane crescut
17
• De ce este HIV-1 capabil să învingă un sistem imun care este de succes in protejarea fata de noi agenți
patogeni? Există două părți ale acestui răspuns.
• Prima are de a face cu natura virusului in sine.
Toate virusurile contin informatii genetice (fie ADN fie ARN) cu un invelis protector. Pentru
virusul HIV, aceste informații genetice sunt sub formă de ARN care, după ce virusul intra in celula
sa țintă, este copiat de o enzimă virală numită revers transcriptaza sub forma unei "copii" ADN
(ADNc). În continuare, ADN-ul propriu celulelor infectate este tăiat de o alta enzima purtată de
virus și ADNc viral este inserat în genom.
Odată ce ADN-ul viral a fost introdus în ADN-ul unei celule, el poate sta acolo într-o stare
"latentă“ si nu poate fi detectat de către LTc. Mai târziu, virusul latent se poate "reactiva”, mai
multe copii ale virusului pot fi produse, iar aceste virusuri noi vor infecta apoi alte celule Deci
capacitatea de a induce o infecție latentă care nu poate fi detectata de LTc este o proprietate
a virusului HIV-1.
Enzima revers transcriptaza folosita pentru a copia ARN HIV-1 da foarte multe erori are loc o
mutație cu fiecare copie ARN viral. Acest lucru înseamnă că aproape fiecare virus nou
produs într-o celulă infectată este o versiune mutanta a virusului care a infectat inițial acea
celulă iar problema este că unele dintre aceste mutatii permit virusurilor nou create sa se
sustraga sistemului imun.
Astfel, două dintre proprietățile HIV-1 care il fac mortal sunt: capacitatea sa de a stabili o
infectie latenta nedetectabila si rata ridicată de mutație.
• O altă parte are de a face cu celulele infectate. Acest virus vizează în mod specific celulele sistemului
imun cum sunt: celulele T helper, macrofagele și celule dendritice.
18
• Proteina de care se leaga virusul HIV-1 atunci cand infecteaza o celula este CD4, numita si proteina
co-receptor găsita în număr mare pe suprafața celulelor Th. Această proteină este exprimata la un
nivel mai redus si pe celule precum macrofagele și celulele dendritice. Prin infectarea acestor celule,
virusul HIV fie le perturba functia, fie le ucide, fie le face “vizibile” LTc care le recunosc ca fiind
infectate cu virus si le distrug. Deci, chiar celulele care sunt necesare pentru a ajuta si a activa LTc sunt
deteriorate sau distruse de virus.
• HIV-1 poate intoarce sistemul imun împotriva lui însuși prin utilizarea proceselor esentiale pentru
functia imuna, ceea ce ii permite să se răspândească și sa mențina infecția virală.
• De exemplu, HIV-1 se poate atașa la suprafața celulelor dendritice si poate fi transportat, de către
aceste celule, din țesuturile cu un numar relativ mic de celule CD4+ in ganglionii limfatici, unde se
gasesc un număr imens de celule T CD4+.
• Deoarece particulele virale de obicei rămân în continuare atasate la celulele foliculare dendritice
luni de zile, ganglionii limfatici devin de fapt rezervoare de HIV-1. HIV-1 profită de traficul normal
al celulelor sistemului imun prin ganglionii limfatici, și transforma apoi aceste „zone de intalnire“ a
celulelor imune în propriul teren de joaca.
• Pe scurt, consecințele patologice ale unei infecții HIV-1 sunt rezultatul capacitatii virusului de a
distruge încet sistemul imun al pacientului, ceea ce duce la o stare de imunosupresie profundă care
în cele din urmă duce la moarte. Virusul este capabil să facă acest lucru deoarece:
poate induce o infecție latentă
are o rată ridicată de mutație
infectează preferențial și dezactivează celulele sistemului imun.
19
Terapia in infectia HIV: Imunoterapia
• În prezent temelia tratamentului o reprezintă utilizarea antiretroviralelor.
• Se folosesc regimurile cu clase complexe de antiretrovirale.
• Unele regimuri necesită un calendar strict de administrare și un nivel ridicat de
complianță din partea pacientului. Au fost raportate tulpini HIV
multirezistente.
• IgIV poate fi de ajutor în cazul anumitor sugari HIV + dar nu și la adulți.
• Alte imunoterapii (interferon, IL-2) au dezamăgit și nu sunt utilizate în mod
curent.
• α-IFN a fost un timp preferatul medicilor în tratamentul sarcomului Kaposi
(datorat HHV-8) dar acesta din urmă răspunde mai bine la terapia citotoxică
și radiații.
• Nici un vaccin sigur nu este încă disponibil deși studiile continuă pe un număr
de vaccinuri candidate (pentru HIV-1).
20
Virusul Ebstein-Barr
• EBV este asociat cu mononucleoza infecțioasă, boala Hodgkin, limfom Burkitt și carcinomul
nazofaringian. De asemenea, au fost descrise limfoame rare ale celulelor T cu EBV pozitiv.
•EBV este un virus B-limfotropic din familia herpes, care se leaga la celule la receptorul CD21 (C3d) și la
antigene MHC clasa II. Receptorul CD21 este, de asemenea, exprimat pe celulele dendritice foliculare și pe
epiteliul faringian și cervical.
•Epiteliul faringian este de obicei afectat primul si de aici infecția se raspandeste la celulele B din țesutul limfoid
adiacent inelului Waldeyer.
•După infecție, există o limfoproliferare B care este controlată rapid de celulele T citotoxice care formeaza
“celule mononucleare atipice" observate pe frotiuri. S-a demonstrat că celulele transformate de EBV secretă un
omolog de IL-10.
•Deși mononucleoza infecțioasă este de obicei o boala autolimitată, unii pacienți nu reușesc să scape de virus.
Acesti pacienti au anticorpi persistenți de tip IgM anti-EBV și simptome cronice (oboseală, stare generală de
rău, dureri de gât).
•Apare persistența virală cu reactivarea infecției la imunocompromiși (pacienții imunodeprimați, transplantați,
pacientii infectati cu HIV), determinând leucoplazie păroasă orală, pneumonie interstițială limfocitară sau
carcinom nazofaringian.
•La pacientii cu transplant de organ solid sau de celule stem, cu tratament imunosupresor pe termen lung, infecția
cu EBV poate provoca boli limfoproliferative cu celule B grave (PTLD-posttransplant lymphoprolipherative
disease).
21
Virusul Ebstein-Barr
Diagnosticul imunologic
•Testul de screening ELISA sau chemiluminescenta.
•Anticorpii de tip IgM sunt detectați și sunt apoi urmați rapid de anticorpi IgG față de proteinele
specifice EBV: antigenul capsidei virale (VCA) si antigenul precoce (EA);
•anticorpii împotriva antigenului nuclear EBV (EBNA) apar in câteva săptămâni sau luni de la
infectare. Diagnosticul direct se face prin PCR.
•Limfopenia inițială este urmată de limfocitoza celulelor T CD8 + care dă naștere la limfocitele
atipice observate pe frotiul de sânge.
•Există, de obicei, o creștere policlonală acută de imunoglobuline care pot fi asociate cu producerea
de autoanticorpi.
Imunoterapia
•De obicei nu este necesar tratamentul;
•La pacienții cu sindrom EBV persistent, aciclovirul în doze mari (800 mg de 5 ori pe zi, timp de 14
zile) poate determina remisia simptomelor și dispariția anticorpilor IgM anti-EBV.
•Vaccinurile sunt în dezvoltare, inclusiv vaccinurile peptidice.
•Imunoterapia cu LTc (limfocite T citotoxice) EBV-specifice este în curs de studiu, în special la
pacienții cu imunosupresie sau imunodeficiență.
22
Alte infecții virale
Citomegalovirus (CMV)
•CMV are un comportament similar cu EBV.
•Limfocitoza timpurie a celulelor T CD8+ cu limfocite atipice pe frotiul de sânge.
•Infecție congenitală cu CMV conduce la o suprimare prelungită a funcției celulelor T, si poate suprima, de asemenea,
producerea de anticorpi.
•La primitorii transplantati medular se poate prelungi supresia diferențierii mieloide.
•Reactivarea bolii poate apărea în contextul imunosupresiei (HIV, tratament imunosupresor).
•Odată stabilită infecția cu CMV, este necesar tratamentul cu antivirale (ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Valganciclovir
este un precursor oral al ganciclovirului.
Rubeola
•Virusul pare să infecteze, în mod direct, ambele tipuri de celule, T și B.
•Rubeola congenitală, nu și infecția acută, provoacă răspunsuri limfocitare slabe și poate determina pe termen lung depresia
imunitatii umorale.
•Au fost raportate hipogamaglobulinemia și un sindrom de hiper-IgM cu reducerea tranzitorie a expresiei ligandului CD40.
Rujeola
•Virusul rujeolic este capabil sa infecteze atât celulele limfoide cât și celulele mieloide.
•Activitatea NK și producția imunoglobulinei sunt suprimate.
•Rujeola acută afectează tranzitoriu reactivitatea cutanată de tip IV (reactivitatea la tuberculină) si din cauza
imunosupresiei poate favoriza reactivarea unei infectii tuberculoase.
Virusurile hepatitice
• infectia se insoteste de imunosupresie nespecifica cauzata fie direct de virus, fie ca urmare a leziunilor hepatice.
•Infecția congenitală cu VHB determină toleranta virusului și statusul de purtator cronic.
23
Papilomavirusul
•Infectia poate să apară sub forma unor veruci discrete sau ca epidermodisplazia veruciformă.
•Infectia poate fi observața în deficiente imune.
– Imunodeficiența comuna variabila
– Sindromul Wiskott-Aldrich (SWA) și alte deficiențe imune combinate
•Este necesara o evaluare completă imunologică.

•Unii pacienți nu au niciun defect imunologic identificabil.
•Pot răspunde la α-interferon administrat intralezional sau γ-interferon1b sistemic.
•Cimetidina a fost utilizată in ideea ca ar îmbunătăți imunitatea mediată celular prin blocarea receptorilor H2
ai celulelor T .
•Imiquimod este un agent topic despre care se crede că acționează prin inducția de citokine local.
•Agenții iritanți, cum ar fi 5-fluorouracil sau tretinoinul pot fi de asemenea utilizati.
•Chirurgia cu laser este utilă pentru că previne hemoragia.
•Rolul vaccinului HPV este incert dar poate fi benefic în unele cazuri.
Sindromul de oboseală post infectii virale

•Sindromul de oboseală cronică însoțit de dureri musculare /articulare și simptome neurocognitive poate
apărea după o serie de infecții virale inclusiv cu enterovirusuri și după vaccinuri.
•Anomaliile imunologice includ limfopenia variabilă, anomalii ale subclasei IgG și anticorpi antinucleari
atipici. Poate fi tranzitoriu sau persistent.
24
Infecții bacteriene acute
Sepsisul bacterian acut poate determina temporar modificări profunde ale funcției imune.
•Migrația neutrofilelor și chemotaxis-ul sunt crescute în timp ce fagocitoza este normală sau scăzută.
•Limfopenia celulelor CD4+ și CD8+ poate fi marcată.
•Temporar, poate fi prezentă o hipogamaglobulinemie semnificativă.
•Răspuns masiv de fază acută:
Cresterea proteinei C reactive (CRP) și a altor proteine de fază acută (complement, fibrinogen,
inhibitori de protează, β-macroglobulină)
reducerea nivelului de albumina (proteina negativa de fază acută).
•Șocul toxic poate complica anumite tipuri de infecții bacteriene (stafilococi, streptococi) din cauza eliberării
de toxine "superantigenice", care activează direct mai multe clone de celule T. Efectele pot fi datorate si
excesului de citokine.
Investigații imunologice
•Cele mai importante investigații sunt cele microbiologice pentru identificarea agentului patogen prin cultură și
teste de antigen sau PCR rapide.
•Monitorizarea raspunsului de faza acuta (CRP) oferă un bun indiciu al răspunsului la tratament.
•Măsurarea în faza acută a imunoglobulinelor și complementului poate fi utila. Componentele
complementului sunt consumate rapid dar sinteza este crescuta (toate sunt proteine de faza acută).
25
Sepsisul bacterian cronic
•Hipergammaglobulinemia este, de obicei, cu benzi monoclonale mici și multiple care reprezintă
răspunsul imun împotriva agentului patogen.
•Antigenemia cronica va provoca reacții complexe imune și hipocomplementemie secundară
(endocardita bacteriană subacută (SBE))
•Faza acută devine o fază cronică: anemia din bolile cronice, deficitul de fier din cauza sechestrării
(apărare împotriva agenților patogeni).
•Funcția celulelor T poate fi afectată în mod semnificativ: infectiile micobacteriene determină
anergie la PPD. 10% din cazurile de TB nu răspund la tuberculină.
•CRP persistent ridicat
•TB miliara poate provoca neutropenie, supresia generalizată a măduvei osoase și reacții de tip
leucemoid.
•Orientarea sistemului imun fie catre un răspuns de tip Th1 (celular) fie catre un răspuns de tip Th2
(anticorpi) determină dacă răspunsul antibacterian este tuberculoid (Th1) sau nu (Th2).
•Alte caracteristici imunologice includ: dezvoltarea vasculitelor (eritem nodos) și
glomerulonefritelor (se presupune ca se datoreaza complexelor imune cu IgG și complement).
26
Sepsisul bacterian cronic
Monitorizarea imunologică
•Markerii de fază acută sunt cei mai buni indicatori de progres și răspuns la terapie.
•VSH-ul poate fi util în monitorizare.
•Complementul C3 scăzut și C3d crescut indică formarea complexelor imune (posibila afectare
renală).
•Imunoglobulinele sunt de obicei crescute (stimulare policlonală ± benzi monoclonale).
•Electroforeza arata, de asemenea, creșterea β2-macroglobulinei si reducerea albuminei.
•Hipogamaglobulinemia este rară de căutat imunodeficiența
Imunoterapia
•γ-interferonul ar putea induce o modificare a balanței Th1:Th2 în infecțiile micobacteriene cronice .
27
Infecții fungice și parazitare
Infectiile fungice
•Cu excepția infecțiilor cutanate, infecțiile fungice invazive indica o imunitate defectuoasă legata de neutrofile
/ macrofage și celulele T.
Infecțiile parazitare
•Malaria nu are niciun efect evident asupra imunității mediate celular, dar diminuă răspunsul imun umoral fata
de antigene bacteriene (anatoxină tetanică, polizaharidul meningococic și antigenul O al Salmonellei), probabil
prin efectele asupra splinei. Splenomegalia tropicală datorită malariei vivax este asociată cu limfopenia
celulelor T CD8 și cu acumularea de IgM.
•Tripanosomele suprimă răspunsurile celulare dar există adesea o creștere policlonală a imunoglobulinelor
nespecifice, mai ales IgM.
•Leishmanioza viscerală se caracterizează prin hipergamaglobulinemie policlonală, de multe ori masivă, dar cu
imunitate mediată celular absentă până după tratament. Splenomegalia poate fi masivă și există adesea
limfopenie. Cașexia și limfopenia sunt mediate de eliberarea factorului de necroză tumorală α (TNF-α) de
către macrofagele infectate.
•Autoimunitatea poate să apară ca o consecință a infecției cronice Schistosomiaza este asociată cu anticorpi
anti-nucleari, inclusiv anticorpi anti-calreticulină.
•Infecțiile parazitare sunt asociate cu excesul de eozinofile și acumulare de IgE.
•Răspunsul de fază acută este singurul care are valoare în monitorizare.
28
Malignitatea
•Malignitatea, în special a tesutului limfoid, este extrem de frecventă în imunodeficiențele primare
(sindromul Wiskott Aldrich, defecte în repararea ADN-ului) și în imunodeficiențele secundare (HIV,
EBV). Unele virusuri sunt direct oncogenice (virusul hepatitei B, EBV).
•Malignitatea este crescută la pacienții cu boală autoimună, posibil secundar tratamentului
imunosupresor, precum și la persoanele care au suferit un transplant si care sunt imunosupresați
(tumori cutanate, carcinomul tractului anogenital).
•Anomaliile funcției celulelor T și NK pot fi secundare procesului malign sau tratamentului. Defectele
celulelor T includ reducerea producției de IL-2 și TNFα, sau a markerilor de activare, cum ar fi CD71
(receptorul transferinei).
•Celulele canceroase pot elibera TGF-β, ceea ce reduce proliferarea celulelor T și metabolismul
macrofagelor.
•Unele tumori determină răspunsuri autoimune din cauza expresiei inadecvate a antigenelor. Acestea
pot conduce la fenomene paraneoplazice cum ar fi sindromul miastenic Lambert Eaton (in
carcinomul pulmonar cu celule mici), ca urmare a unui auto-anticorp anti-canale de calciu. În
cancerul mamar, ovarian și de colon pot apare și auto-anticorpi anti-neuronali și anti-retinieni.
•Radio- și chimioterapia pot induce o imunosupresia majoră. Acesta poate fi prelungită și determina
complicații secundare infecțioase.
29
Malignitatea
•Monitorizarea funcției și numărului celulelor NK poate fi utila.
•La pacientii cu infecții persistente post-tratament, se pot investiga raspunsurile imune, celular sau umoral,
în funcție de tipul infecției. Poate fi utila determinarea markerilor de pe suprafața limfocitelor, dozarea
imunoglobulinelor si a subclaselor de IgG, identificarea anticorpilor specifici bacteriilor și virusurilor.
•Fenomenele paraneoplazice pot imupune căutarea unor anticorpi neobișnuiți (cu specificitate fata de
canalele de calciu, celulele Purkinje cerebeloase, antigene retiniene).
Imunoterapia
•Terapia cu IL-2 a fost propusă pentru anumite tumori (renale și melanom) dar nu există studii care să-i
demonstreze eficacitatea și este foarte toxică.
•Alte imunoterapii încercate au inclus stimulatori imuni nespecifici, cum ar fi BCG, Corynebacterium
parvum și Bordetella pertussis, adesea administrati intralezional. In unele cazuri au fost obținute rezultate
spectaculoase.
•α-IFN a fost utilizat cu succes în anumite tulburări limfoide (leucemia cu celule păroase).
•In prezent se utilizeaza si anticorpii monoclonali îndreptați împotriva antigenelor specifice tumorale: anti-
CD20 (rituximab) în limfom, anti-CD52 în LLC, anti-CD30 (brentuximab) in limfomul Hodgkin și
anti-Her-2 (trastuzumab) în cancerul mamar.
•Un avantaj major al imunoterapiei a fost utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor pentru a proteja
maduva osoasa, ceea ce a permis utilizarea dozelor mai mari de agenți citotoxici convenționali.
30
Mielomul
•Mielomul este o proliferare clonală a plasmocitelor. O singură leziune izolată la nivel osos are denumirea de
plasmocitom. Macroglobulinemia Waldenstrom este o proliferare clonală a limfocitelor producătoare de
IgM.
•Poate exista un fond genetic (HLA-Cw2, -Cw5) iar paraproteinele de tip IgA pot fi asociate cu translocația t(8;
14).
•Rearanjamentele genei Ig sunt detectabile (de obicei prin tehnica FISH ).
•Celulele din mielom exprimă de multe ori, simultan, markeri specifici limfocitelor și plasmocitelor. Celule B
anormale pot fi detectate în sângele periferic exprimând niveluri ridicate de CD44 și CD54. Celulele exprimă
și CD56 (NCAM), o moleculă de adeziune.
•IL-6 are un rol cheie ca factor de stimulare a proliferarii, fie autocrin fie paracrin. In consecinta, CRP poate fi
crescută.
•Sunt sintetizati, de asemenea, factori de activare a osteoclastelor cu producerea osteolizei (IL-1, IL-6, TNF-
β).
•Raspunsul imun umoral este afectat. Maturarea limfocitelor B este blocata si ca urmare raspunsul imun cu
anticorpi specifici, normali este redus.
•Funcția celulelor T este, de asemenea, afectată favorizând infecțiile virale.
•In functie de tipul de imunoglobulina secretata avem: IgG 52% din cazuri; IgA 22% din cazuri; doar lanțuri
ușoare libere 25% din cazuri; IgD 1% din cazuri. Mielomul cu IgE este extrem de rar și poate fi asociat cu
leucemia cu plasmocite. Pot exista mielomul biclonal și tumori non-secretante.
•Boala lanțurilor grele este rară (μ, γ, α); boala cea mai frecventa este cea a lanțului greu α.
31
Mielomul
• Sinteza lanțurilor grele și ușoare este adesea discordantă și paraproteina completa poate fi însoțită de
lanțuri ușoare libere în exces. Lanțurile ușoare libere sunt filtrate renal si se regasesc in urina dar
sunt cu potențial nefrotoxic.
• Hipervâscozitatea este obisnuita in cazurile de mielom de tip IgM și IgA, dar este rară in mielomul
IgG și lipseste in cazul prezentei lanțurilor ușoare libere. Paraproteinele pot avea activitate de
autoanticorpi și pot avea proprietati de crioglobuline (tipurile I și II).
• Complexele de paraproteine (în special IgM) cu factorii de coagulare pot provoca hemoragii.
• Paraproteine monoclonale se pot gasi si în alte boli limfoproliferative, infecții cronice, boli ale tesutului
conjunctiv și la vârstnici, dar in concentratii mult mai mici.
• În cazul în care o paraproteină este prezentă fără alte caracteristici de mielom (nicio acumulare de
plasmocite în măduva osoasă) se foloseste denumirea de "gamapatie monoclonală de semnificație
nedeterminata". O parte dintre acești pacienți dezvoltă cu timpul mielom si toți ar trebui să fie
monitorizați la intervale regulate de timp.
• Deși schimbarea mielomatoasă se produce probabil în ganglionii limfatici sau splină, acestea sunt situsuri
neobișnuite pentru boală, care de obicei afectează oasele și măduva osoasă. Plasmocitele clonale în exces
vor fi găsite în măduva osoasă.
32
Mielomul
Diagnosticul imunologic și monitorizarea
•Evidentierea paraproteinemiei se face prin electroforeza serului și urinei urmată de imunofixare.
•Nivelurile paraproteinelor sunt cel mai bine determinate prin scanarea densitometrică cu condiția ca
proteinemia totală să poate fi determinată cu precizie
•Excreția urinară a lanțurilor ușoare poate fi de ajutor în monitorizarea mase de celulele tumorale.
•Măsurarea nivelului de lanțuri usoare in ser este un marker mai sensibil al clonalității și masei de celulele
tumorale
•β2-microglobulina din ser este un marker al activității celulelor tumorale.
•CRP poate fi un substitut pentru aprecierea producției de IL-6.
Imunoterapia
•Boala nu este curabilă în prezent.
•Chimioterapia standard include melfalan și prednisolon; alți agenți utilizați sunt vincristina, doxorubicina
(sau medicamente înrudite), ciclofosfamida și carmustina, de obicei in asociere cu dexametazona.
•α-interferonul are un efect major în prelungirea fazei de platou.
•Talidomida (și un nou derivat-lenalidomida) s-a dovedit a fi utilă, dar efectele secundare pot fi semnificative.
•Bortezomib (Velcade) este un inhibitor de proteazom care a dat răspunsuri clinice excelente.
•TCSH (măduva alogenică și autologă) poate prelungi, de asemenea, remisia, dar nu este sigur dacă este curativ.
33
Boala Hodgkin
•Boala Hodgkin (BH) este un limfom întâlnit predominant la tineri. Boala este caracterizată prin
prezența de celule tipice Reed-Sternberg (RS) (CD15, CD30 pozitive).
•Histologic, se descriu patru forme majore:
– scleronodulară
– cu celularitate mixtă
– bogată în limfocite
– cu depleție limfocitară.
•Stadializarea bolii se face in functie de numarul de situsuri limfoide (ganglioni, splina, maduva
osoasa) afectate si in functie de prezenta/absenta simptomelor constitutionale (scadere in greutate,
febra/subfebrilitate, transpiratii nocturne, inapetenta)
•Celulele RS sunt considerate a fi celulele neoplazice adevărate, probabil derivate din celulele
reticulare interdigitate. Adesea, in genomul acestor celule se depisteaza prezenta genomului virusului
EBV.
•Numarul celulelor T și B este redus. Anergia cutanată este frecventă. Răspunsul imun la
Pneumovax poate fi prezent chiar dacă există o lipsă de răspuns de tip DTH.
•Imunoglobulinele sunt adesea ridicate, în special IgE. 10% din pacienti vor avea
hipogamaglobulinemie (boală severă). Raspunsul umoral specific este slab.
• Infectiile bacteriene sunt frecvente (Pneumococul și Haemophilus influenzae), din cauza
raspunsului umoral slab și, posibil, din cauza afectarii funcțiilor neutrofilelor.
34
Boala Hodgkin
Diagnostic imunologic și monitorizare
•Diagnosticul se pune pe baza examenului histologic al ganglionilor limfatici excizați cuplat cu utilizarea
imunohistochimiei pentru identificarea populațiilor celulare. Imunohistochimia este utila mai ales in
cazurile cand celulele RS sunt rare.
•De obicei există o expansiune reactivă a celulelor T CD4 +.
•Pentru a căuta dovezi ale prezentei genomului EBV se folosesc tehnici de biologie moleculara.
•BH este asociată cu un răspuns de fază acută cu nivele ridicate de VSH, CRP și ceruloplasmină. Acest
lucru poate indica un prognostic slab.
•Toți pacienții cu limfom trebuie monitorizați pentru semne de deficit imun umoral: imunoglobulinele
serice, subclase IgG și anticorpii specifici.
Imunoterapia
•Tratamentul consta in radioterapie și / sau chimioterapie (de obicei regimuri cu asocieri de chimioterapice).
Acesta din urmă este utilizat pentru pacienții cu simptome constituționale.
•Cele mai multe regimuri sunt mielosupresive și produc o neutropenie secundara temporara.
•Pot apărea neoplasme secundare (mielodisplazie, leucemie mieloidă acută); riscul este legat de intensitatea
tratamentului.
•Recidiva poate fi tratată cu transplant autolog de măduvă osoasă (recoltarea are loc în remisiune) sau cu un
transplant alogen de celule stem.
•IgIV pot fi necesare pentru cei cu un defect umoral simptomatic persistent după tratament.
35
Limfoame Non-Hodgkin (LNH)
•Această categorie include toate acele tumori limfoide care nu sunt boli Hodgkin. Există mai multe clasificări,
cel mai frecvent folosite fiind clasificările Kiel și Working Formulation. În 1999 a fost introdusă clasificarea
OMS. Morfologia și originea celulară joacă un rol important în clasificare.
•Limfoamele sunt de asemenea clasificate în funcție de gradul lor de agresivitate.
Limfoamele cu risc scăzut cu celule B - se suprapun cu leucemia limfatica cronică.
Macroglobulinemia Waldenstrom este adesea menționată ca un limfom imunocitar.
•Retrovirusul HTLV-1 a fost asociat cu limfom cu celule T în zonele în care acesta este endemic (Japonia și
Caraibe).
•EBV a fost asociat cu anumite limfoame cu celule B, în special asociat cu imunosupresia și cu limfomul
Burkitt endemic.
•LNH se asociaza cu anomalii cromozomiale sau diverse translocații (ex. t(14;8) in limfomul Burkitt).
Translocatiile implica adesea genele pentru lanturile grele sau usoare ale Ig sau ale TCR sau anumite
oncogene celulare cum ar fi bcl -2, abl sau c-myc (in limfomul Burkitt).
•Limfoame secundare sunt, de obicei, limfoame non-Hodgkin (LNH) si sunt asociate cu: imunodeficiențe
primare, boli ale țesutului conjunctiv, poliartrita reumatoidă, Sindromul Sjogren, LES indus de terapia cu
fenitoină, post-transplant (terapie cu ciclosporina).
•Studii ale functiei umorale și celulare au arătat anomalii care nu întotdeauna sunt corelate cu tipul de limfom.
Anomaliile sunt mult mai probabile în limfoamele cu risc crescut. Atât hipo- cât și
hipergammaglobulinemia poate să apară și sa persiste dupa tratament.
36
Limfoame Non-Hodgkin (LNH)
•Diagnosticul necesită examinarea histologică a țesutului limfoid însoțită de imunohistochimie folosind
panel-uri de anticorpi monoclonali pentru a identifica tipul de celule predominante.
•Funcția imuna umorală trebuie monitorizată ca în cazul bolii Hodgkin.
•Determinări seriate ale β-microglobulinei pot fi utile ca un marker de turn-over limfocitar.
•Electroforeza va demonstra prezența paraproteinelor.
•Uneori anomaliile imunoglobulinelor preced manifestările clinice ale bolii. Spre deosebire de imunodeficiența
primară, IgM dispare prima, urmat de IgG și IgA.
•Detectia unui IgM foarte scazut, izolat, la o persoana varstnica, ridica suspiciunea unui limfom, pentru ca un
deficit primar, selectiv de IgM este foarte rar.
Imunoterapia
•Tratamentul depinde de tipul limfomului și gradul de risc al acestuia.
Boala localizată poate fi tratata prin radioterapie
Boala diseminată necesita chimioterapie.
•Transplantul autolog de măduvă osoasă poate fi de ajutor în recidivă.
• IgIV pot fi necesare dacă există probleme infecțioase.
•Anticorpii monoclonali: Rituximabul este valoros pentru tratarea limfomului CD20+.
37
Leucemia limfatica cronica (LLC)
•LLC este o proliferare clonală a limfocitelor mici. Este cea mai comună formă de leucemie limfoidă.
•95% au origine in celulele B ; 5% in celulele T .
•Este în principal o boală a vârstnicilor (95% dintre pacienți au vârsta> 50 ani).
•Alte variante includ: leucemia prolimfocitara (B-PLL), leucemia cu celule păroase (HCL) și limfomul
splenic cu limfocite viloase circulante (SLVL). Diferitele variante pot fi deosebite prin citometrie în flux.
– B-LLC este de obicei CD5+, CD23+, FMC7-, CD22 +, IgG de suprafata slab exprimat.
– B-PLL au fenotip CD5+ , CD23-, FMC7 +, CD22 +, sIgG +
– HCL este CD5-, CD23-, FMC7+, CD22+, sIg +.
– SLVL sunt CD5 +/-, CD23 +/-, FMC7 +, CD22 +, sIg +
– T-PLL este rară: celulele sunt de obicei CD4+, CD8-, dar pot să apară si variante dublu pozitive
sau CD4-, CD8+.
– Leucemia cu limfocite mari granulare are fenotipul CD4-, CD8+, CD11b+, CD16/56+, CD57+.
•Anomaliile cromozomiale sunt obisnuite:
– In leucemiile cu celule B: trisomia 12 și deleții ale brațului lung al cromozomului 13
– In leucemiile cu celule T: anomalii ale cromozomului 14 (inversiune sau translocație în tandem)
sau trisomia 8q.
– Delețiile lui 17p ce afectează exprimarea lui proteinei p53 au un prognostic mai prost.
38
• Examinarea măduvei osoase prezinta un exces de limfocite.

• Numărul de limfocite in sangele periferic este de obicei foarte mare (> 100x10 9 /l).
• Funcția imuna umorală este afectată și infecțiile bacteriene recurente sunt o problemă
majoră.
• Electroforeza poate prezenta benzi mici (de obicei IgM).
• Numărul de celule T poate fi crescut (celule T CD4 +), dar funcția lor este afectata
infectiile virale, mai ales cu herpesvirusuri, pot fi o problema
• Fenomenele autoimune sunt frecvente: purpura trombocitopenica imuna și anemie
hemolitică.
• HCL poate fi asociata cu vasculita.
• Splenectomia poate fi necesară și aceasta exacerbează deficitul imun.
• Eficacitatea vaccinului este adesea complet absentă în această situație și pacienții trebuie
să primească antibiotice profilactic.
39
•Diagnosticul LLC se pune de obicei prin examinarea frotiului de sange periferic si pe baza leucocitozei cu
limfocitoza importanta.
•Confirmarea necesită citometrie în flux și examinarea măduvei osoase.
•Studii ale functiei imune umorale sunt necesare
•Deoarece aceste boli sunt cronice, monitorizarea trebuie efectuată la intervale regulate pentru a identifica
agravarea.
Imunoterapia
•Tratamentul se face cu agenți citotoxici. Clorambucil este agentul obișnuit dar fludarabina, si cladribină
sunt foarte eficiente.
•Cladribina produce o imunosupresie profundă cu limfopenie cu celule T și un risc semnificativ de infecții
oportuniste. Pacienții tratați cu acest medicament trebuie să fie monitorizati periodic privind numărul de
celule T prin citometrie în flux și să primească profilactic cotrimoxazol.
•α-interferonul este foarte eficient în HCL.
•Rituximab-ul (anti-CD20) este eficient în asociere cu fludarabina si ciclofosfamida.
•Anticorpul monoclonal umanizat anti-CD52, Campath-1H (alemtuzumab) a fost utilizat cu succes în
cazurile rezistente dar provoacă imunosupresie profundă.
•Pacienții mai tineri pot fi candidati pentru TCSH.
•Infecțiile recurente pot necesita antibiotice profilactice sau IgIV.
40
Leucemia mieloidă cronică și sindromul mielodisplazic
•Anomaliile cromozomiale apar în aproape toate cazurile de LMC și de sindroame
mielodisplazice. Cromozomul Philadelphia (t (9; 22)) este cel mai comun, dar altele au fost
descrise inclusiv sindromul 5q-, monosomia 7, trisomia 8, 19, sau 20 și delețiile altor
cromozomi (12 și 20).
•Delețiile cromozomului 5 sunt de interes deoarece acestea cartografiază regiunea care

conține genele pentru IL-3, IL-4, IL-5, G-CSF, și GM-CSF.
•Există o incidență mare a cazurilor de progresie catre leucemie mieloida acuta.
•Funcția anormală a neutrofilelor este bine descrisă: neutropenia este comună în

mielodisplazie. Chiar dacă numărul de neutrofile este normal, de multe ori funcția lor nu este,
aparand anomalii de adeziune, chemotaxie, fagocitoză.
•Infectiile sunt frecvente.
41
Leucemiile acute
Prezentare generală
•Leucemia acută este o boală malignă comună a copilăriei și reprezintă aproximativ 30-40% din tumorile
maligne pediatrice.
•80% din cazuri sunt datorate leucemiei limfoblastice acute (LLA).
• Anumite imunodeficiențe primare sunt factori de risc pentru LLA (sindromul Bloom, ataxia
telangiectazică, sindrom Shwachman, xeroderma pigmentară).
•Cele mai multe LLA sunt cu celule B. LLA- T este asociată puternic cu infectia HTLV-1 în zonele în care
acest virus este endemic.
•Un număr de translocații cromozomiale au fost descrise, inclusiv translocația cromozomului Philadelphia
(t(9:22)) care este comună în LLA a adultului. LLA-T este adesea asociat cu translocații care implică
genele receptorului celulei T (TCR).
•LLA este clasificat în conformitate cu clasificarea FAB, pe baza aspectului citologic, în tipurile L1, L2 și
L3. Imunofenotiparea permite distincția între diferitele tipuri de LLA cu celule B, T și nule (rare).
•Leucemie mieloidă acută a fost, de asemenea, clasificată de către grupul FAB în M0-M7, în funcție de tipul
de celule predominante identificate prin morfologie și citochimie. Cazurile de LMA pot fi secundare
sindromului Wiskott-Aldrich, sindromului Chediak-Higashi sau anemiei Fanconi precum și utilizării
unor medicamente citotoxice, cum ar fi ciclofosfamida.
•Ocazional, se poate detecta leucemia bifenotipică, fiind definită ca prezența a cel puțin doi markeri de la
fiecare filiatie (limfoid și mieloid). Acestea reprezintă 5-10% din leucemiile acute și tind sã aibã un
prognostic slab.
42
Leucemii acute
•La toți pacienții sistemul imun este de obicei normal deși răspunsurile primare de tip IgM la câteva antigene
(virusuri) pot fi slabe.
•Răspunsurile imune secundare sunt de obicei normale. Celulele non-neoplazice sunt prezente în număr normal.
•Clonele leucemice rareori au activitate funcțională deși pot produce citokine.
•Chimioterapia este profund imunosupresoare afectând funcția celulelor T și B și ducand la neutropenie. O
atenție deosebită se va acorda prevenirii infecției (izolare, iradierea alimentelor, decontaminarea intestinului).
Diagnostic imunologic
•Diagnosticul de leucemie se face de obicei pe baza frotiurilor, completate de imunofenotiparea sângelui
periferic și măduvei osoase pentru a identifica caracteristicile clonei leucemice. Diagnosticul este completat de
analize genetice pentru identificarea translocațiilor: examinarea situsurilor de recombinare pentru aceste
translocații reprezintă un instrument foarte sensibil pentru detectarea bolii reziduale minime în măduva
osoasa după tratament.
•Este esențială monitorizarea funcției umorale și celulare post-tratament și mai ales după BMT.
Imunoterapia
•Gestionarea LLA implică chimio si radioterapie intensivă, inclusiv a sistemului nervos (administrare de
methotrexat intratecal).
•Pentru recidivă sau pacienții cu risc ridicat este utilizat TCSH, de la donatorii inruditi/neînrudiți.
•Există un risc ridicat de dezvoltare pe termen lung a LNH si LMA.
•LMA este tratată în mod similar, cu chimioterapie intensivă, cu opțiunea de TCSH când se obține remisiune.
.
43
Transplantul de măduvă osoasă (BMT) și transplantul de celule stem (TCSH)
• Transplantul de măduvă osoasă (BMT) și transplantul de celule stem (TCSH) sunt parte a tratamentului
pentru o varietate de boli mostenite (SCID și variante de SCID, CGD, HIGM, sindromul Wiskott Aldrich,
osteopetroză, boala Gaucher) si pentru leucemiile acute.
• BMT necesita administrarea unor tratamente de conditionare anterior transplantului, care induc o stare de
imunodepresie severa primitorului toate produsele de substitutie din sânge trebuie să fie CMV neg. si
trebuie să fie iradiate pentru a preveni grefarea limfocitelor viabile.
• Urmează o perioadă de reconstiture treptată a functiei imune.
• Procesul de reconstituire imuna este afectat de gradul de potrivire HLA și de GvHD.
• Funcția celulelor T se reface precoce, dar refacerea funcției complete a celulelor B poate dura până la 2 ani.
• Deoarece funcția celulelor B este deficitara în timpul fazei acute și în primul an posttransplant, este esențială
profilaxia cu IgIV .
• Refacerea funcției celulelor B poate fi monitorizată prin nivelurile de IgA/IgM. Reapariția claselor de celule
B de memorie este de asemenea valoroasă mai ales la pacientii transplantati pentru sindroamele hiper-IgM.
• CD45RA și CD27 pot fi utilizati pentru a defini reapariția celulelor T CD4+, naive și efectoare.
• Dupa refacerea imunoglobulinelor, ar trebui efectuat un program complet de imunizari, începând cu vaccinuri
cu virusuri inactive (polio inactiv, DPT, Hib și Pneumovax II). Răspunsul la acestea poate fi evaluat (sunt
necesare nivelele pre si post vaccinare).
• Daca se obtine un raspuns bun la aceste vaccinuri, se va face imunizare si cu virusuri vii.
• În GvHD cronică, funcția imunologică este anormală cu un risc crescut de infecții invazive de toate tipurile.
Afectarea gastrointestinală induce un defect nutrițional sever care reduce și mai mult functia imunitară.
44
Boala grefa contra gazda (GVHD)
• Aceasta boala apare atunci când o grefă străină imunologic care conține celule T
imunocompetente reacționează împotriva antigenelor MHC ale unei gazde
compromise imunologic.
• În general, preocupările cu privire la rezultatul transplantului evolueaza intr-un singur

sens, și anume potențialul sistemului imun al primitorului de a respinge un transplant. O
inversare interesantă de direcție a răspunsului imun are loc atunci când celule
imunocompetente sunt transplantate la o gazdă al cărui sistem imun nu funcționează
corect și este, prin urmare, imunosupresat (de ex. prin iradiere)
• Astfel apare un fenomen cunoscut sub numele de boala grefă contra gazdă, în cazul în
care grefa imunocompetenta conduce un atac imunologic împotriva gazdei, uneori cu
consecințe fatale.
• Boala grefa contra gazda este, prin urmare, de interes special în cazurile de transplant de
măduvă osoasă, în cazul în care celulele imunocompetente T din țesutul grefat pot
exercita un răspuns de respingere orientat fata de antigenele MHC de pe suprafața
celulelor gazdei care este frecvent imunocompromisa.
Cursul 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 45
Vârstele extreme- Prematuritatea
• După naștere, in primele 6 luni, copiii sunt dependenți de imunoglobulinele materne transferate (numai IgG).
• Protecția suplimentară a intestinului nou-nascutului este asigurată prin alăptare, în special în primele zile, când este produs colostrul
bogat în IgA.
• Mamele cu deficit de imunoglobuline au riscul de a naste copii cu hipoglobulinemie, care vor necesita Ig IV in primele 6 luni de
viață.
• Transferul anticorpilor materni este un proces activ la nivelul placentei, care incepe în jurul săptămânii 14 de sarcina și se
accelerează semnificativ după săptămâna 22 de sarcină. Procesul poate avea loc împotriva unui gradient de concentrație și este
selectiv pentru anumite subclase IgG
• Nașterea prematură întrerupe transferul placentar și lasă copilul sărac în imunoglobuline și cu un sistem imun celular si umoral
relativ mai puțin matur . Alăptarea este rareori posibilă, dar administrarea orală de colostru este de dorit pentru a preveni
enterocolita necrotica.
• Infecțiile sunt adesea problematice si la ele contribuie mai multi factori, cum ar fi asistenta medicală în UTI, liniile venoase și
arteriale și imaturitatea pulmonară. Infectiile cu streptococ de grup B sunt deosebit de problematice.
Caracteristici imunologice și diagnostic
• Toate imunoglobulinele vor fi scăzute. Cu toate acestea, nivelele "normale" sunt calculate din momentul nașterii la termen.
• In absenta unor complicații majore, sistemul imun se dezvoltă rapid după naștere și rareori raman sechele pe termen lung.
• Răspunsurile la schemele de imunizare standard pot fi mai slabe.
Imunoterapia
• Rolul administrarii IgIV de rutină la copiii prematuri a fost investigat intens cu rezultate contradictorii si nu s-a ajuns la un
consens cu privire la valoarea sa.
• Pot fi necesare produse îmbogățite cu anticorpi specifici pentru agentii patogeni cu probleme.
• Produsele orale bogate în IgA au fost de asemenea folosite pentru a reduce riscul de enterocolită.
• Imunizarea prematurilor determină probleme în timp pentru că pot exista răspunsuri foarte slabe dacă imunizările de rutină sunt
efectuate la intervale calculate de la data nașterii necorectate pentru vârsta gestatională.
46
Vârstele extreme-Vârstnicii
•Nu există nici o schimbare semnificativă a numărului de limfocite sau a subseturilor la vârstnicii sănătoși, deși
organele limfoide prezintă o reducere a centrelor germinative.
•Imunitatea mucoaselor pare a fi intactă deși răspunsul inflamator nespecific este redus.
•Limfocitele au anomalii metabolice, cum ar fi activitatea redusă a 5 -nucleotidazelor și există modificari în expresia
antigenelor de suprafață.
•Nivelul imunoglobulinelor se modifică odată cu înaintarea în vârstă: IgG și IgA au tendința să crească în timp ce
IgM și IgE scad. Răspunsurile umorale primare sunt reduse și răspunsurile secundare dau titruri mai mici și scad
mai rapidă cu timpul. Afinitatea anticorpilor poate fi, de asemenea, mai scăzută. Unele studii au arătat că
eficacitatea vaccinurilor la vârstnici poate fi la fel de bună ca la persoanele mai tinere.
•Există o creștere a anticorpilor de toate tipurile. Aceștia sunt de obicei prezenti în titruri mici și nu se asociaza cu boala.
•Imunitatea mediată celular este, de asemenea, scăzută la vârstnici. Funcția timusului este, totusi, mai bună decât se
credea anterior. Numarul celulelor NK crește la vârstnici.
•Biologic, persoanele foarte vârstnice (> 85 de ani) sănătoase, reprezintă un grup special. Pot exista combinatii de gene
MHC care pot fi asociate cu supravietuirea (în Japonia exista o frecvență mare a DR1 și o frecvență redusă a DR9), dar
acest lucru ar putea fi din cauza selecției din acele persoane cu tipuri de MHC mai puțin favorabile asociate cu boli
autoimune.
•Coexistența bolilor exercita presiuni suplimentare asupra sistemului imun (de exemplu, boli cronice pulmonare de la
fumat, insuficiență cardiacă cu edem pulmonar și malnutriție). Acestea înclină balanța de multe ori în favoarea invaziei
agentilor patogeni și în defavoarea sistemului imunitar .
•Infecții obisnuite în copilărie, cum ar fi meningita, sunt, de asemenea, mai frecvente la persoanele în vârstă.
•CMV a fost sugerat ca un factor de risc important pentru declinul imunologic.
47
Vârstele extreme-Vârstnicii
•Investigațiile efectuate persoanelor în vârstă pentru imunodeficiențe trebuie să fie
in functie de simptomele prezentate.
Imunoterapia
•Vaccinarea preventivă a grupurilor de risc este considerată a fi de ajutor, de
exemplu cu vaccin antigripal și Pneumovax. Grupurile de risc sunt cei cu boli
cronice, in special boli pulmonare cronice.
•Protecția poate fi slabă din cauza degradării funcției imune de bază.
•Atenția ar trebui, de asemenea, acordată pentru a se asigura rapelul la alte
vaccinuri, cum ar fi cel antitetanos (acest lucru tinde să fie uitat la vârstnici), căci
nivelul de anticorpi tetanici poate scădea sub nivelul de protecție. Pacienții
pasionați de grădinărit sunt cel mai mult supuși riscului.
•Terapia cu imunoglobuline poate fi necesară pacienților cu
hipogamaglobulinemie semnificativă simptomatică.
48
Terapia transfuzională
• În plus față de reacțiile imediate la produse din sânge, datorită celulelor albe
transfuzate, anticorpii pre-formati (anti-HLA) par sa aibe un efect
imunosupresor. Acest lucru este cel mai vizibil în efectul asupra supraviețuirii
alogrefei renale.
• IgIV are proprietăți complexe imunomodulatoare atunci când sunt utilizate în

doze mari.
• Concentratele pure de Factor VIII sunt imunosupresoare. FVIII de înaltă puritate este
mult mai puțin imunosupresor.
• Alte infecții transmisibile prin sânge, cum ar fi HIV și CMV, pot avea efecte
imunosupresoare majore.
• Utilizarea de sânge neiradiat la pacienti imunocompromiși (cu imunitate mediată

celular slaba/absenta) poate duce la grefarea limfocitelor viabile și dezvoltarea de
GvHD.
• Limfocitele pot fi viabile până la 2 săptămâni în banca de sânge.
49
Boala renală cronică (sindromul nefrotic și uremia)
Sindromul nefrotic
•Proteinuria trebuie să fie întotdeauna luată în considerare atunci când se analizează hipogamaglobulinemia.
•Tipic, pierderea de imunoglobuline se face în ordinea crescătoare a greutății moleculare, mai intai IgG și apoi IgA, și
păstrarea IgM până când se produce nefroza pură.
•Rata sintezei IgG este normală sau crescută iar rata catabolismului IgM este normala.
•Răspunsul la Pneumovax II este slab dar răspunsul la gripa este normal.
•Sunt de asemenea afectate chemotaxia neutrofilelor și opsonizarea.
•Pierderea de proteine complementare, cum ar fi C3 și factorul B pot contribui la răspunsul slab anti-bacterian printr-o
opsonizare scăzută.
Uremia
•Uremia cronică este imunosupresivă cu răspunsuri imune umorale și celulare slabe.
•Limfopenia este obisnuita afectând celulele T CD4+ și CD8+; răspunsurile la mitogeni și DTH sunt reduse.
•Răspunsurile specifice ale anticorpilor la vaccinurile pneumococice și impotriva hepatitei B pot fi diminuate. Sunt
recomandate doze duble de vaccinuri anti-VHB (40mcg) .
•Ganglionii limfatici arată o pierdere de foliculi secundari.
•Neutrofilele prezintă defecte de chemotaxie și fagocitoză ceea ce duce la un efect bactericid slab.
•Anumite tipuri de membrană de dializă (celofan) activează calea alternă a complementului cu eliberare de anafilotoxine și
activare a neutrofilelor, provocând tulburări circulatorii și respiratorii severe.
Transplantul renal
•Pacienții cu transplant renal vor fi pe tratament imunosupresor pe termen lung.
•Risc crescut de tumori de piele induse de HPV, limfoame induse de EBV si boli limfoproliferative B.
•Raspuns imun umoral și celular slab.
•Este nevoie de monitorizare mai ales dacă agenții cu limfocitotoxicitate ireversibilă ca azatioprina sunt utilizați pe termen
lung. 50
Enteropatia cu pierdere de proteine și boala hepatică (ciroza)
Enteropatia cu pierdere de proteine
Cauze
•Boala Menetrier (hipertrofia gigantă a pliurilor mucoasei gastrice), boala celiaca și alte tipuri de boli inflamatorii intestinale (boala
Crohn), infecții (TB, sindromul fistula post-gastrectomie), neoplasme, boli intestinale alergice (gastropatia eozinofilică), secundar
pericarditei constrictive și insuficienței cardiace drepte.
•Boala Whipple, limfangiectazii intestinale cu efuziuni de tip chilos (limfatice dilatate).
•Imunoglobulinele sunt mici, cu un timp de înjumătățire scurt, dar productia lor poate fi crescută.
•Răspunsurile cu anticorpi specifici pot fi normale, dar apoi scad rapid.
•Limfopenia este asociată cu limfaticele dilatate sau blocate (limfangiectazii intestinale, pericardită constrictivă, insuficiența cardiacă
dreaptă). Acest lucru poate duce la diminuarea răspunsului la mitogeni și DTH.
Diagnosticul
•Dovada că intestinul este sursa pierderii imunoglobulinelor este dificil de obținut deoarece cele mai multe laboratoare sunt deosebit de
reticente în a determina excreția imunoglobulinelor fecale!
•Excretia albuminei radiomarcate în materiile fecale va cuantifica pierderea.
•Sunt necesare studii complete ale funcției umorale și celulare împreună cu investigarea cauzei subiacente (radiologie, endoscopie și
biopsie).
Bolile hepatice (ciroză)
•Se observă infecții frecvente cu bacterii și micobacterii (in cirozele hepatice etanolice, alcoolul afectează în mod direct funcția
macrofagelor).
•Componentele complementului sunt reduse (prin scăderea sintezei).
•chemotaxia și functia de fagocitoza a neutrofilelor sunt afectate.
•Funcția celulelor T este slabă.
51
Bolile metabolice
Un număr de boli metabolice sunt asociate cu insuficiență imunologică concomitentă.
•Glicogenoza tip1b: neutropenie și defect de migrare al neutrofilelor infecții recurente: septicemie, infectii
ale plăgilor, osteomielita și sinuzită.
•Manozidoza: deficiența chemotaxiei neutrofilelor infecții recurente severe. Răspunsuri slabe ale celulelor
T la fitohemaglutinina (PHA) și concanavalina A (ConA).
•Galactozemie: anomaliilor de motilitate și fagocitoză ale neutrofilelor risc crescut de septicemie cu
bacterii gram-negative.
•Distrofia miotonică: poate apare hipercatabolism al IgG, dar nu și al albuminei, IgA sau IgM infecțiile nu
sunt, de obicei, o problemă majoră.
•Siclemia: disfuncție splenică dobândită datorita infarctului susceptibilitate crescută la meningită și
septicemie.
Hipoxia tisulară favorizează de asemenea infecțiile bacteriene.
Imunoglobulinele serice și răspunsurile la vaccinuri sunt de obicei normale, chiar la antigene
polizaharidice. Se recomandă ca toți pacienții să fie tratați ca și alți pacienți asplenici sau
hiposplenici, să primească vaccinuri Pneumovax II și Hib și să se aibă în vedere antibioterapia
profilactică.
•Boala celiacă: poate fi însoțită de atrofie splenică iar acești pacienți trebuie investigați și tratați ca alți pacienți
splenectomizați.
52
Diabetul zaharat
•Există o susceptibilitate genetică care stă la baza diabetului de tip I (asociere cu HLA A1, B8, DR3) și în consecință la baza dereglarii
raspunsului imun.
•Există o incidență crescută a deficitului de C4 în diabet.
•În boala manifesta, nivelul ridicat al glucozei interferează cu ambele tipuri de imunitate, înnăscuta și specifica.
•Funcția umorală este afectată:
− nivelurile IgG pot fi reduse în timp ce IgA poate fi crescut.
− răspunsurile in anticorpi specifici pot fi sărace și glicozilarea neenzimatică a imunoglobulinei poate interfera cu funcția.
− ambele tipuri de antigene, T-dependente și T-independente, sunt afectate.
•Organele limfoide sunt în esență normale dar limfocitele din sângele periferic pot avea diverse anomalii.
− CMI poate fi scăzut si se asociază cu răspunsuri scăzute la DTH, răspunsuri anormale la mitogeni și producție scăzută de
citokine (IL-2).
•Funcția macrofagelor și neutrofilelor este de asemenea redusă.
•Diabetul de tip I este puternic asociat cu boala celiacă poate apărea hiposplenia.
•Infecțiile cu Candida și alte ciuperci, BK și pneumococi sunt mai frecvente in diabetul zaharat. Colonizarea stafilococică a pielii este
mai mare la diabetici decât la indivizii normali.
•Anomaliile functiei imune sunt mai marcate în diabetul de tip I dar se corelează slab cu nivelurile de glucoză din sânge. Este posibil ca
disfuncția imunitară să fie legata de glicozilarea antigenelor de pe suprafața celulelor imunologice importante.
Diagnostic și tratament
•Infecțiile recurente la diabetici ar trebui să fie investigate în modul obișnuit, mai ales în cazul în care controlul glicemiei este
satisfacator. Aceasta ar trebui să includă controlul funcției umorale și al neutrofilelor.
•În SUA se recomandă vaccinarea pneumococică regulată, această politică nefiind adoptată în Marea Britanie. 53
Deficitul de fier și statusul nutrițional
Deficitul de fier
•Sideropenia indusă datorită sechestrării este o parte a răspunsului organismului la infecții cronice, deoarece
fierul este esential pentru bacterii. Totuși este esențial si pentru apararea gazdei.
•Deficitul de fier datorat pierderii sau aportului inadecvat afectează activitatea bactericidă a neutrofilelor
deoarece fierul este esențial pentru activitatea mieloperoxidazei.
•Există de multe ori o limfopenie T.
•Imunoglobulinele sunt de obicei in limite normale dar producția de anticorpi specifici este redusă.
•Toate modificările sunt reversibile în urma administrării de fier.
Statusul nutrițional
•Imunodeficiența datorata malnutriției este greu de diagnosticat deoarece este de obicei însoțită de multiple
comorbidități care fac imposibilă identificarea cauzei și efectului.
•Marasmul este o formă de deficiență nutriționala severă, în timp ce în kwashiorkor există deficit de proteine
intr-o dietă bogată în calorii. Ambele sunt de obicei însoțite de deficit de vitamine.
•Cresterea susceptibilității la infectii pare a fi regula.
•Barierele non - specifice sunt alterate ( în special în deficitul de vitamina A).
•Pot exista diferite anomalii ale activitatii bactericide a neutrofilelor.
•Imunoglobulinele sunt adesea normale sau mari chiar dacă albumina este scăzută. Nivelele de IgE pot fi
crescute chiar și în absența unor infecții parazitare, sugerând dereglarea axei Th1/Th2.
•Raspunsul la mitogeni este redus în kwashiorkor. Ganglionii limfatici arată epuizarea centrilor germinativi și
există atrofia timusului.
54
Asplenia
• Asplenia congenitală sau dobândită (chirurgie, traumatisme) sau hiposplenia (siclemie, boala celiacă) sunt asociate
cu o sensibilitate crescută la infecții severe cu microorganisme încapsulate și cu probleme în gestionarea malariei,
Babesiozei și Bartonellozei (toate microorganisme intra-eritrocitare). Riscul pare să fie prezent pe tot parcursul vieții și
nu se limitează doar la primii 2-3 ani postsplenectomie, așa cum se credea anterior.
• Gradul imunodepresiei depinde și de motivul splenectomiei: de exemplu, persoanele splenectomizate pentru limfoame,
de multe ori, au o imunodeficiență mai severă decât cele splenectomizate pentru traume.
• În mod ideal, toti pacientii supusi splenectomiei ar trebui să fie imunizați cu vaccin Pneumovax II și Hib si,
probabil preoperator, cu vaccin meningococic tetravalent conjugat. Dacă acest lucru nu este posibil, imunizarea
înainte de splenectomie poate fi necesară, deși răspunsurile imediat post-chirurgicale vor fi diminuate.
• Valoarea vaccinurilor pneumococice conjugate, ca vaccinuri de rutină, de primă linie, la pacienții asplenici/hiposplenici
este incertă.
• Toți pacienții asplenici ar trebui să primeasca profilactic antibiotice (de preferință penicilină V 500 mg de două ori pe
zi; eritromicina poate fi folosită la pacientii cu intoleranță la penicilină). În cazul în care există pneumococi cu un nivel
ridicat de rezistență la penicilină (țările mediteraneene) poate fi utilizată amoxicilină 500 mg pe zi.
• Anticorpii anti Pneumovax și Hib ar trebui măsurați anual. Cei cu un nivel suboptimal ar trebui să fie (re) imunizați și
nivelurile verificate din nou.
• Vaccinarea anuală împotriva gripei este esențială pentru a reduce riscurile de sepsis bacterian secundar .
• De asemenea, pacienții asplenici nu pot menține niveluri de anticorpi adecvate după vaccinare pentru mai mult de 3-5
ani, iar controale regulate ar trebui efectuate pentru a se asigura că protecția este adecvată.
• Mușcăturile de câine sunt periculoase iar pacienții trebuie să solicite asistență imediată. Tratamentul antibiotic este
esențial.
• Este necesară consilierea persoanelor care călătoresc în străinătate, in zonele in care există alerte medicale de malarie.
55
Medicamente si toxine
Medicamentele
•Imunosupresoarele sunt medicamente cu acțiune terapeutică majoră de imunosupresie dar si alte medicamente pot
determina imunodeficiență. Anticonvulsivantele, mai ales fenitoina și carbamazepina, sunt asociate cu un deficit imun
umoral. Si anticonvulsivantele mai noi pot fi de asemenea asociate cu imunodeficiență umorală.
•Drogurile ilegale au un potențial imunosupresor considerabil, in mare parte din cauza impurităților. Canabisul este
deosebit de periculos pentru pacienți imunocompromisi, deoarece poate conține spori de ciuperci.
Toxinele
•Fumatul inhibă raspunsurile imune la nivelul mucoaselor, favorizând unele boli alergice, cum ar fi alveolita alergică.
•Alcoolul în exces suprimă funcția macrofagelor crescând riscul de tuberculoză.
Arsuri
•Arsurile provocă o imunodeficiență dobândită extrem de importantă atat a celulelor T cat și a celulelor B.
•Alterarea integrității barierelor cutanate normale reprezintă o problemă serioasă.
•Nivelele componentelor complementului vor fi reduse prin pierderi.
•În arsuri grave, funcția neutrofilelor este afectată și există o limfopenie cu depleția organelor limfoide.
•Aceste modificări pot fi cauza producerii excesive de steroizi endogeni sau eliberării de produse bacteriene la locul
arsurii.
•Nivelele de imunoglobuline scad, de multe ori dramatic, din cauza sintezei reduse și a pierderilor crescute prin
exsudație. Totuși, nu există nici un beneficiu din terapia de substituție cu Ig IV.
•Cel mai bun tratament este cel de terapie intensivă efectuată rapid si corect pentru a restabili funcționarea
normală a barierei cutanate.
56
Chirurgia cardiacă
• Chirurgia cardiacă la copii <2 ani este frecvent asociată cu imunodeficiență secundară (din cauza lezării
timusului).
• Slaba dezvoltare a răspunsurilor imune umorale Nivelul scazut al anticorpilor și antecedentele
infecțioase sunt indicații pentru utilizarea terapiei cu IgIV.
• IgIV sunt, de asemenea, utilizate la pacienții adulți cu transplant cardiac, cu hipogamaglobulinemie și
infecții.
Trauma și chirurgie
• Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS) este recunoscut în traumatisme și intervenții
chirurgicale majore. Aceasta este cauzat de eliberarea de citokine (TNF, IL-1β, IL-6) și poate duce la
insuficiență multiplă de organ.
• A fost observata comutarea raspunsului Th1 in Th2 și proliferarea redusă a celulelor T, în parte mediat
de prostaglandinele eliberate de macrofage.
• Producția de anticorpi este inhibată de 3-endorfina (reversibilă prin administrarea de naloxonă).
Administrarea prelungită de medicamente anestezice în ATI poate contribui la disfuncția imuna.
• Prevenirea hipoxiei tisulare este crucială (oxigen suplimentar).
57
Radiațiile ionizante și radioterapia. Factorii fizici și de mediu
Radiațiile ionizante și radioterapia

•Răspunsurile imune specifice sunt afectate (celulele T și B);
•funcția neutrofilelor și macrofagelor este de obicei cruțată dacă nu există efecte secundare ale radiațiilor asupra măduvei
osoase.
Lumina ultravioletă
•Fotoimunosupresia se produce chiar la un nivel scăzut de expunere la lumina UV.
•Apoptoza poate fi crescută.
Hipoxia cronică (altitudine)
•Terapia hipoxică a fost folosită ca adjuvant in îmbunătățirea condiției sportivilor; acest lucru este asociat cu modificări
măsurabile în profilurile circulante ale limfocitelor.
•La mare altitudine se constată cresterea riscului de infectii.
58
Fibroza chistică
• Boală autosomal recesivă ce provoacă leziuni respiratorii și pancreatice.
• Boala este cauzată de mutații la nivelul unei genei care codifică o proteină transmembranară, CFTR
(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).
• Au fost descrise mai multe mutații, unele compatibile cu viata și cu debut tardiv al bolii.
• Prezenta genei mutante, sub forma heterozigota, este obisnuita în populatia caucaziană Genetica ar
trebui să fie verificată la toți pacienții care se prezintă cu bronșiectazii/infecții pulmonare recurente mai ales
infectii respiratorii stafilococice.
• Caracteristicile clinice includ:
– sinuzite cronice, bronșită, bronșiectazii, infecții stafilococice pulmonare recurente,
malabsorbție, incapacitatea de a se dezvolta, infertilitate.
– Pot apărea colonizări cu Aspergillus; dezvoltarea de IgE la Aspergillus este un semn de prognostic
prost.
– Infecția cronică cu Pseudomonas și Burkholderia este, de obicei, o complicatie tardiva și un
indicator de prognostic prost.
• Tratament
– Este nevoie de terapia agresivă cu antibiotice;
– malabsorbția și diabetul secundar sunt gestionate în mod obisnuit.
– Transplantul pulmonar este indicat.
59
Deficitul de alfa-1-antitripsină
•Afectiune genetică autosomal co-dominantă ce conduce la niveluri reduse de α1-AT.

•Peste 80 de variante genetice identificate.
•Provoacă icter neonatal, ciroză, insuficiență hepatică și, ulterior, emfizem (rar
bronșiectazii) în special la fumatori, paniculită și angioedem.
•Cazurile severe au fost tratate cu infuzii de α1-AT.
•Evitarea fumatului este esențială pentru a preveni deteriorarea pulmonară accelerată
60
Cursul 19 - Bolile alergice
Anafilaxia
Angioedemul
Urticaria
Astmul
Sinuzitele
Dermatita de contact (alergica)
Alergia alimentara
Sindromul de alergie orala
Alergia la latex
Alergia la medicamente: insulina, anestezice, penicilina si alte antibiotice
Alergia la medicamente: diagnosticul si tratamentul alergiilor la medicamente
Sindromul Stevens-Johnson indus prin medicamente
Sindromul DRESS
Reactiile imunologice fata de vaccinuri
Alergia la venin
Alveolita alergica extrinseca (EAA)
Aspergiloza bronhopulmonara alergica (ABPA)
Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

1
Tipuri de hipersensibilitate
Reacțiile de hipersensibilitate diferă în funcție de momentul apariției.
Reacțiile de hipersensibilitate de tip I:
•sunt cele mai rapide, uneori apar în câteva minute de la expunerea la un antigen,
•rezultă în urma reacției declansate de moleculele de IgE care se leagă la suprafața
celulelor mastocitare, bazofile și eozinofile și determina eliberarea de granule
citoplasmatice din aceste celule. Granulele citoplasmatice conțin amine vasoactive și alte
substanțe care pot produce inflamare.
Reacțiile de hipersensibilitate de tip II:
•nu apar în timpul expunerii inițiale sunt răspunsuri secundare
•sunt cele generate de acțiunile anticorpilor (de obicei IgG, dar uneori și IgM) care
recunosc și se leaga de antigene asociate cu membrana celulei gazdă sau cu matricea
extracelulară .
•anticorpii pot fi îndreptați împotriva lor (autoanticorpi) sau împotriva neoantigenelor
create prin legarea substanțelor reactive la celula sau la moleculele matricei.
•daunele se produc în principal prin activarea complementului (pe calea clasică) sau prin
citotoxicitate celulara dependentă de anticorpi (ADCC), mediată de către celulele NK sau
eozinofile. În unele cazuri, moleculele de suprafață vizate pot fi receptori a căror funcție
este perturbata de anticorpii care se leagă la acestea.

2
Tipuri de hipersensibilitate
Reacții de hipersensibilitate de tip III:
• nu apar în timpul expunerii inițiale sunt răspunsuri secundare
• sunt cele generate de acumularea și sedimentarea conglomeratelor mari de
antigen solubil și anticorpi numite complexe imune.
• Anticorpii pot fi uneori anticorpi autoreactivi, dar antigenul țintă este unul
solubil. Pot fi implicate IgG sau IgM și activarea complementului se face pe
calea clasică.
Reacțiile de hipersensibilitate de tip IV:
• sunt generate de procesele mediate de celulele sistemului imunitar.
• de cele mai multe ori, aceste reacții sunt răspunsuri de tip hipersensibilitate
întârziată (DTH), dar în anumite circumstanțe, pot include, de asemenea,
acțiunile celulelor T citotoxice.

3
Introducere
• Bolile alergice sunt frecvente: s-a estimat faptul că aproximativ 15% din populație sufera
de o forma de reacție alergică pe tot parcursul vieții lor. Academia Europeana de Alergie si
Imunologie Clinica (EAACI) estimeaza ca in 15 ani, mai mult de jumatate din populatia
europeana va suferi cel putin un tip de alergie.
• In Europa, la ora actuala, mai mult de 150 mil. de persoane sufera de alergii.
• Cauza precisa a acestei schimbări este necunoscută, dar cu certitudine reflecta schimbări în
stilul de viață:
îmbunătățirea conditiilor de trai si locuit (casele tencuite sunt extrem de
colonizate cu acarieni).
Reducerea alimentatiei la san determina expunerea sugarului la aparitia
precoce a dermatitei atopice.
poluarea aerului, în special gazele de eșapament auto.
imbunatatirile in domeniul sanatatii publice, care au dus la eliminarea infectiilor
parazitare din lumea occidentala, ar determina o alterare a functiilor fiziologice pe
axa IgE-mastocite.
• In Romania, intre 20-24 % din populatie prezinta rinita alergica, 20 % din populatie face
alergii solare si 20 % sunt alergici la polen.
• In Romania, 50 % din alergii sunt de la praful de casa si de la polenul de ierburi graminee.
Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 4

Anafilaxia
Anafilaxia reprezinta tipul cel mai sever de reactie alergica si este o urgenta medicala.
Cauze
•Degranularea masiva si neasteptata a mastocitelor cu eliberare de histamină.
•Degranularea poate fi mediata prin legarea alergenului la IgE atasat pe mastocite sau poate
fi IgE-independenta (reacție anafilactoida). Mecanismul este dependent de calciu.
•Este o reacție de Hipersensibilitate de Tip I, dependentă de prezența IgE specifice.
•Mastocitele sunt stimulate pentru a produce leucotriene (cauza reactiei tardive).
Factori etiologici: orice substanță poate provoca anafilaxie, dar cele mai frecvente sunt :
•Veninuri: intepaturi de albine și viespi.
•Leguminoase: arahide , soia, fasole, mazăre.
•Nuci, migdale, caju, alune, etc.
•Cochilii (crustacee, creveți, crevete, crab, homar) și pește.
•banane, avocado, kiwi, castan, cartofi, rosii, ou, lapte.
•Antibiotice: penicilină, cefalosporine de orice generatie.
•Medicamente anestezice: blocante neuromusculare (suxametoniu, vercuroniu).
•Hormoni peptidici (ACTH, insulină).
•Antiseruri heteroloage (antivenin, globulinele antilimfocitare, anticorpi monoclonali).
In unele cazuri, este necesar un cofactor pentru reacția anafilactica, cum ar fi exercițiile sau
administrare de aspirina. Probabil ca acesti cofactori modifica cantitatea de alergen ce intră
în circulatia sanguina.
Anafilaxia
Manifestari clinice
•Atacul este rapid dupa expunere, de obicei in cateva minute, desi unii agenti
alergeni (produse alimentare si latex) pot conduce la un debut mai lent. Agentii
administrati sub forma injectabila (droguri, veninuri) dau cele mai rapide reactii
alergice.
•Frecvent apar: urticarie generalizata, angioedem, inrosirea fetei sau a pielii,
inflamarea buzelor, a limbii si laringelui, determinand astfel obstructia cailor
aeriene, bronhospasm, hipotensiune si in final pierderea starii de constienta.
•Simptome gastrointestinale (greata, varsaturi, dureri abdominale, diaree).
•Nu toate simptomele vor fi prezente in timpul unui atac și doar 50% dintre
pacienti vor prezenta rash cutanat.

Anafilaxia
Mecanismele imunologice
•Implicarea IgE necesita o expunere anterioara a pacientului la alergen, pentru a-l sensibiliza.
•Ca raspuns la stimularea antigenica se produc anticorpi de tip IgE cu proprietati citofile, ceea ce
ducea la degranularea și activarea mastocitelor.
• Numarul de mastocite din situsul expuse la alergeni este critic.
•Simptomele se produc ca urmare a eliberării de histamină, de catre mastocite, care este responsabil pentru
bronhoconstricție, creșterea secreției de mucus de la nivelul aparatului respirator, stimularea musculaturii
netede intestinale, hipotensiune datorită vasodilatatiei si cresterii permeabilității vasculare și
urticarie/angioedem.
•Alti mediatori includ triptaza si factori chemotactici pentru eozinofile. Prostaglandinele și leucotrienele
sintetizate de novo in mastocitele activate determina bronhoconstrictie.
•Factorul de activare plachetară (PAF) determină activarea trombocitelor, ceea ce duce la eliberarea de
histamină și serotonină → sporirea efectelor asupra tonusului si permeabilitatii vasculare.
•Sistemul complement și sistemul kininelor sunt activate (bazofilele elibereaza kalikreina atunci când sunt
activate).
• Bradikinina, C3a si C5a determina cresterea permeabilitatii vasculare si contractia musculaturii
netede.
•Reacțiile pot reaparea după 2-6 ore, in ciuda tratamentului inițial administrat cu succes, datorită activității
continue de sinteza a mastocitelor și eliberarii de leucotriene.
•Se spune că pacientii care prezinta boli atopice, sunt mai expusi riscului de a dezvolta reactii alergice grave.

Anafilaxia
Diagnosticul reactiei anafilactice depinde in mare parte de corectitudinea anamnezei, ce evidentiaza
aparitia unor simptome si semne corespunzatoare la cateva minute dupa intalnirea cu substanta
incriminata. Daca trigger-ul nu este clar, atunci este necesar o analiza detaliata a tuturor expunerilor
in ultimele 24 de ore.
Exista 3 mari clasificari clinice ale socului anafilactic:
•Semne usoare: senzatie de caldura generalizata, senzatie de sufocare, angioedem si urticarie
localizate, dar fara afectarea semnificativa a respiratiei sau tensiunii arteriale.
•Semne moderate: angioedem si urticarie generalizat, bronhospasm si usoare simptome
gastrointestinale.
•Semne severe: bronhospasm intens, edem laringian, bradipnee, cianoză, stop respirator,
hipotensiune, aritmii cardiace, șoc și simptome gastrointestinale severe.
•Trebuie facut diagnosticul diferential cu alte condiții similare din punct de vedere clinic:
embolie pulmonară, infarct miocardic (dar acest lucru poate urma anafilaxiei la cei cu afecțiuni
cardiace ischemice pre-existente), hiperventilație, hipoglicemia, reacțiile vasovagale,
feocromocitomul, mastocitoza sistemica.
•Confirmarea naturii reacției poate fi obținută prin determinarea triptazei mastocitare (valorile
vor fi crescute timp 12 ore și sunt stabile). Dozarea metilhistamiei in urina este o alternativă, dar nu
este in mod obisnuit disponibila.
•De asemenea, trebuie căutate semne pentru activarea sistemului complement (C3, C4, și
produșii de degradare C3). Dozarea C3a și C5a este posibilă.
•Dozarea IgE totale nu are valoare in totdeauna. 8
Teste imediate Teste ulterioare
Triptaza mastocitara (sange IgE specific/ teste cutanate

coagulat)
Complementul C3, C4 (daca

angioendemul este proeminent
fara urticarie)
Alte teste care sa ajute la
diagnosticul diferential (C3a si
C5a)
Teste pentru anafilaxie
9
Tratamentul anafilaxiei
• Tratamentul imediat consta in administrarea de adrenalină (epinefrină) i.m. în doză de 0.5-1mg
pentru un adult. Doza poate fi repetată dacă este necesar.
• Dacă reacția este severă, adrenalina poate fi administrata i.v. folosind 10 ml sau 1:10 000
adrenalina diluata în 100 ml solutie salina, prin injectomat, cu monitorizare cardiacă
continuă de către un specialist ATI cu experiență.
• Niciodată nu se administreaza adrenalina bolus i.v. la un pacient conștient cu anafilaxie.
• Se aplica debit mare de oxigen pe masca.
• Antihistaminicele trebuie administrate i.v. (chlorphenamine 10 mg).
• Ar trebui administrat un bolus de hidrocortizon (100-200 mg). Aceasta nu are efect imediat
asupra reacției, dar reduce posibilitatea unei reacții intârziate. Se utilizeaza hidrocortizonul
succinat de sodiu; nu se foloseste fosfat de hidrocortizon pentru ca acest lucru este frecvent
asociat cu senzatia de arsura genitala severa, ceea ce face ca pacientul sa se simta mult mai rău.
• Mentinerea tensiunii arteriale la valori normale cu fluide i.v. (substante coloidale sau
cristaloide): persistenta hipotensiunii arteriale poate solicita suplimentarea de agenți vasopresoare.
• Traheotomia poate fi necesară dacă există edem laringian major.
• Internarea pentru observație este necesară (risc de reacții tardive); o perioadă de 8 ore este de
obicei suficientă.
• Mare grijă si atentie trebuie data pacientilor alergici la latex in situatia in care personalul
medical, poarta mănuși de latex și manevrele de resuscitare sunt efectuate cu echipamente
care conțin latex (măști, catetere, etc.). Pacientii pot face reacția paradoxal mai grava în
timpul resuscitarii.

Masuri profilactice - 1
A) Pacienții care au prezentat reacții severe trebuie instruiți pentru a-si auto-administra
adrenalina.
•Indicații pentru prescriptia de adrenalina pentru auto-injectare (EpiPen, Anapen, Jext):
− cand pacientul a avut o reacție alergică severă,
− cand există un risc de re-expunere sau alergenul nu poate fi evitat,
− cand pacientul a avut o reacție moderata, dar accesul rapid la asistență medicală este
imposibil.
− sarcina nu este o contraindicație, deoarece riscul fetal de hipoxie datorită anafilaxiei este
mai mare decât riscul la adrenalina.
•Adrenalina nu trebuie administrata în cazul in care:
− reacția este ușoară (urticarie sau urticarie cu angioedem minim) iar alergenul poate fi evitat
− pacientul este incapabil să folosească un dispozitiv de injectare
− pacientul care are sau prezinta risc de boli cardiace ischemice: vârstnici, tratament cu
β-blocante-aceasta este o contraindicație relativă și există unele dovezi care arata faptul că
efectul nu este semnificativ: cu toate acestea, se recomandă ca doza de adrenalina sa fie
redusa la jumătate la pacienții cu β-blocante pentru a evita hipertensiune arteriala
paradoxala
− pacienții care se află pe antidepresive triciclice sau care fac abuzuri de cocaină (risc crescut
de aritmii cardiace).
•Anual trebuie sustinute cursuri de asistentă medicală pentru a se asigura ca pacientii raman
competenti in utilizarea injectorului de adrenalina.
Masuri profilactice - 2
B) Purtarea unei doze de antihistaminice poate fi de ajutor.
C) Pacienților considerati a fi expusi riscului de soc anafilaxic, este preferabil sa nu li se
administreze tratament cu β-blocante deoarece acești agenți vor interfera cu acțiunea
adrenalinei.
D) Inhibitorii de enzima de conversie a angiotensinei (IECA) trebuie evitati pentru ca
efectele mediate de bradikinină se vor inrautati în timpul reacțiilor anafilactice
E)Pacienții trebuie să primească consiliere cu privire la modul de a evita alergenul;
dacă este implicat vreun aliment, acest lucru trebuie efectuat de un dietetician cu
experiență în alergii alimentare. Multe alimente pot fi "ascunse", astfel încât
consumatorul nu este constient de continut.
F)Pentru socul anafilactic provocat de albine/viespi, pacienții trebuie avertizați să evite purtarea
de haine viu colorate si utilizarea de parfumuri care atrag insectele. Pacientii trebuie să stea
departe de fructe și coșuri de gunoi căzute.
G)Desensibilizarea este posibila. Acesta este un proces care necesită o dedicare considerabila
din partea pacientului și personalului medical.
H)Pacienții alergici la latex trebuie să fie avertizați cu privire la posibile reacții la produsele
alimentare (banane, avocado, kiwi, castane, cartofi, și tomate)
Este important ca ei sa le spuna medicilor și stomatologilor ca pot fi declanșate reactii
anafilactice în timpul operațiunilor cu mănuși chirurgicale sau echipamente de
anestezie si in timpul unor investigatii, cum ar fi clisma pe baza de bariu (manșetă de
cauciuc pe tuburi).
Reactiile “anafilactoide”
• În cele mai multe cazuri acestea sunt cauzate de activarea directa a celulelor
mastocitare sau prin intermediul altor mecanisme care activeaza în mod indirect
mastocitele.
• Aceste reactii pot fi la fel de severe ca reacțiile mediate prin IgE.
Cauze
a) Stimularea directa a mastocitelor: medicamente (opiacee, tiamina, vancomicină, unele
medicamente anestezice), alimente (căpșuni), stimuli fizici (exercițiu fizic, frig,
traume), veninuri.
b) Formare de complexe imune circulante cu eliberare de anafilatoxine C3a, C5a: reacții
la Ig i.v., la alte produse din sânge si antiseruri heteroloage.
c) Inhibitorii de ciclooxigenaza: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (pot
stimula direct celulele mastocitare).
d) Ingerare masiva de histamina: consumul de macrou și alți pești (otrăvire prin
transformarea histidinei musculare in histamină prin alterare bacteriană).

13
•Anamneza oferă, de obicei, indiciul.
•Nu există teste specifice. Provocarea este foarte riscanta.
•Triptaza mastocitara va fi crescuta.
•IgE specifice nu vor fi detectabile.
Tratament
•Tratamentul reactiei acute este același ca și pentru anafilaxie.
•Pentru pacienții care necesită substanta de contrast i.v. și sunt cunoscuti sau
suspectati de a reacționa, tratamentul prealabil cu corticosteroizi pe cale
orala (40 mg prednisolon cu 13 ore, 7 ore și 1 oră înainte de examinare)
împreună cu un antihistaminic (cetirizină 10-20 mg sau fexofenadină 120-
180 mg oral, cu 1 oră înainte) și un blocant – H (cimetidina 400 mg oral, cu
1 oră înainte) trebuie utilizat.
•Substanta de contrast cu osmolaritate scazuta ar trebui folosita intrucat
aceasta prezinta o incidență mai mică a reacțiilor anafilactoide.
Angioedemul
• Angioedemul reprezinta un edem al țesutului subcutanat, care trebuie diferentiat de urticarie.
• Se insoteste de o senzatie de disconfort la aplicarea unei presiuni si uneori prurit.
• În angioedemul ereditar și, uneori, în angioedemul idiopatic, apare adesea o senzatie de furnicătură înainte
de apariția umflaturii.
• Poate fi implicata orice parte a corpului (inclusiv intestinul).
Cauze
• Bolile alergice (angioedemul este insotit si de alte caracteristici, cum ar fi urticaria, anafilaxia, etc.).
• Deficit ereditar de inhibitor al C1-esterazei sau deficit dobandit (autoanticorpi, LES, limfom).
• Deficit congenital al enzimei de conversie a angiotensinei.
• Factori fizici (presiune, vibratii).
• Medicamente ( IECA, AINS, statine, inhibitori ai pompei de protoni).
• Idiopatic (rareori implica laringe) – cand sunt excluse alte cauze.
• Mecanismul consta in activarea sistemului kininelor cu producere de bradikinina, ceea ce duce la
aparitia edemului.
• ECA inhibă degradarea bradikininei.
• Inhibitorul de C1-esteraza este o proteină de control pentru cascada kininelor.
• Histamina nu este implicata.
• Se stie ca exista un polimorfism al acestor enzime, dar nu se stie daca asta se corelează cu tendința de a
dezvolta angioedemul.

Diagnostic
•Anamneza ofera informatii utile: antecedente heredocolaterale, boli ale tesutului
conjunctiv, limfom, expunere la diverse droguri, asociere cu stimulii fizici.
•Valoarea C4 va fi scazuta chiar in si perioadele asimptomatice;
•inhibitorul C1-esterazei va fi scazut in tipul I dar crescut în tipul II
•Dacă este suspectat deficitul dobandit de inhibitor de C1-esteraza se cauta semne
clinice si paraclinice ale unui limfom (adenopatie și splenomegalie,
imunoglobulinele serice, electroforeza proteinelor serice sau urinare, lanțuri
ușoare libere in ser).
•CT toracic / CT abdominal.
•Dozarea nivelului ACE pentru a exclude deficitul ereditar de ACE.
•Excluderea bolilor țesutului conjunctiv, prin detectare de autoanticorpi (anticorpi
antinucleari, dsADN) poate fi necesară.
Diagnosticul diferențial este vast.
•Angioedemul insotit de urticarie exclude angioedemului ereditar.
•In angioedemul neinsotit de urticarie, deficitul de inhibitor de C1-esterazei ar
trebui exclus.

Teste imediate Teste suplimentare
C3, C4, Dozarea imunoglobulinelor

inhibitor de C1-esteraza Electroforeza (ser, urina)
β2 –microglobulina (daca
urticaria este absenta)
Triptaza (daca urticaria este ANA, ds-ADN, ENA (cand se

prezenta) suspecteaza boli ale tesutului
conjuctiv)
ACE (enzima de conversie a CT abdomen/torace cand este

angiotensinei). suspectat un limfom
Teste pentru angioedem

17
Angioedem
Tratamentul fazei acute este in functie de cauza angioedemului.
•Deficitul dobandit de inhibitor de C1- esteraza, datorita unui limfom, sau angioedemul asociat
bolilor autoimune vor fi ameliorate prin tratamentul efectiv al bolii de baza.
•Uneori poate fi necesara administrarea de inhibitor de C1- esteraza purificat, in doze
repetate , din cauza prezentei autoanticorpilor. In cazurile severe, se practica plasmafereza și
imunosupresia.
•În angioedemul idiopatic, administrarea de inhibitor C1-esteraza concentrat nu se recomanda,
fara evidenta deficientei acestuia..
•Antagonistul receptorului B2 de bradikinina (Icatibant) poate avea un rol în managementul
angioedemului sever recurent; poate fi auto-administrat s.c.
•In atacurile acute de agioedem, adrenalina, antihistaminicele și steroizii sunt mai puțin
eficiente decât în anafilaxie. Edemul laringian este mai puțin frecvent în formele non-ereditare.
•Pentru alte tipuri de angioedem recurent, fără manifestari sistemice, se administreaza
prednisolon 20mg plus cetirizină 20 mg. Administrarea prelungită de steroizi nu este de
folos.

Tratament profilactic
•Profilaxia se face cu ajutorul antifibrinoliticelor (acidul tranexamic 2-4 g/zi), sau androgeni
modificati (stanozolol 2.5-10 mg/zi; danazol 200-800 mg/zi): monitorizarea testelor
functionale hepatice (TFH) la fiecare 4-6 luni, ecografii hepatice regulate (la fiecare 1-3 ani).
•Forma idiopatică (alte cauze excluse) răspunde cel mai bine la acid tranexamic.
•Managementul angioedemului alergic consta in evitarea declansarii și aplicarea tratamentului
profilactic cu antihistaminice cu acțiune de lunga durată non-sedative.
•Pacienților cu antecedente de angioedem, nu li se administreaza IECA, deoarece aceste
medicamente le pot pune viata in pericol.
Angioedemul episodic asociat cu eozinofilia

•Angioedemul asociat cu cresterea in greutate (până la 15%), febră, urticarie si eozinofilie.
•Cauză necunoscută.
•Se spune ca reprezinta o forma benigna.

Urticaria
• este frecvent intalnita, afecteaza 10-20% din populatie la un moment dat.
• poate aparea fie singura, fie însoțita de simptome sistemice, incluzând angioedemul.
• Urticaria poate fi acută sau cronică (durată mai mare de o luna).
Cauze
• Idiopatice: urticaria cronica este adesea idiopatică (75% din cazuri).
pot dispărea spontan după 1-2 ani.
• Stresul
• Infecții virale banale, faza acuta a hepatitei B, boala Lyme, boala ghearelor de pisica; infecții bacteriene
acute sau cronice, infectii cu helicobacter pilori, infecții parazitare.
• Alergii: alergeni ingerati (alimentari), alergeni injectati ( zgarietura de pisica).
• Boli autoimune: boli ale tesutului conjunctiv: LES.
• Agenti fizici: lumina soarelui (porfirie), vibrațiile, presiunea (dermografism), căldura, frigul
(crioglobulinele, criofibrinogen).
5% din populație poate dezvolta o urticarie fizica
• Mecanism colinergic: (pustule mici, de multe ori declansate de căldură și transpirație).
• Meccanism adrenergic: provocată de stres.
• Contact (urticarie de la culcat pe iarbă, purtarea de manusi de latex, aero-alergeni).
• Urticarie pigmentara: boală rară cu aparitie pe piele de macule roșu-brun (acumulări de mastocite).
• Vasculita: vasculită leucocitoclastica, durerosa dar fara prurit;
• Hormonale: legat de ciclul menstrual; administrarea de steroizi poate provoca aceeași reacție;
hipotiroidism.
• muscaturile de insecte: Urticarii papuloase (pot dura mai multe zile).
• Deficitul de fier, vitamina B12 sau de acid folic
Conditia clinica Caracteristici
Dermatita de contact edem facial si periorbital urmat de descuamare; de obicei apare dupa
folosirea cosmeticelor; se ia in considerare alergia la plante (iedera
otravitoare) - vezicule ce apar mai ales primavara
Celulita/Erizipelul eritem si senzatie de caldura a pielii, febra; markerii inflamatori si

leucocitele sunt crescute; dupa vindecare poate apare descuamarea
Limfedem facial apare cu rozaceea; insotit de roseata fetei (alcool, alimente

condimentate, temperatura); debut lent
Blefarita edem palpebral recurent ce duce la atrofie și modificari de culoare (în
special copii și tineri); se observa depozite de Ig A – patologie imuna
Hipotiroidism mixedem
Obstructia venei edem generalizat si semne de congestie venoasa

cave superioare
Granulomatoza orofaciala
Edem idiopatic
Diagnosticul diferential al edemului facial 22

Urticaria: mecanisme imunologice
•Activarea mastocitelor reprezinta principala cauza, cu eliberare locala de

mediatori și activarea altor cai, sistemul complement si sistemul kininelor.
•Autoanticorpii anti-IgE și anti-receptorul IgE (FcrRI) participa in

mecanismul imunologic la unii pacienți cu urticarie cronică. Acestia determina
activarea mastocitelor prin legarea la IgE sau la receptorii de IgE de pe
suprafata lor.
•Mastocitele pot fi stimulate si prin alte cai, fie direct prin intermediul
medicamentelor, de exemplu, fie prin intermediul anafilatoxinelor C3a, C5a
(tip II) și prin complexe imune (tip III).
•In urticaria colinergica, mastocitele sunt deosebit de sensibile la stimularea
cu acetilcolina eliberata de nervii colinergici locali.

Urticaria: Diagnostic
•Anamneza este cea mai importanta! Alte teste diagnostice depind de cauza probabila.
•Agentii fizici pot fi de obicei reprodusi in clinica pentru a confirma diagnosticul: testele de
presiune; testul cubului de gheata .
•Verificarea funcției tiroidiene, raspunsul de faza acuta, hemoleucograma completa,
cerecetarea unei cauza infecțioasa.
•Alimentele pot juca un rol important în urticaria acuta. Rolul dietelor naturale sau cu
conservanți în urticarie cronică este controversat.
•În urticarie cauzata de frig se cerceteaza antecedentele heredocolaterale, se verifica prezenta
crioglobulinelor și se cauta posibile cauze ale acestora (electroforeza proteinelor in ser,
infecții, boli ale tesutului conjunctiv, boli limfoproliferative).
•Autoanticorpii (ANA, ENA, dsADN) și studiul sistemului complement (C3, C4), pot fi
relevante în anumite cazuri. În LES cu urticarie, e nevoie de autoanticorpi C1q.
•Biopsia pielii ar trebui să fie luata în considerare în cazul în care există manifestari atipice si
se suspectează vasculita urticariana.

Urticaria: tratament - 1
• Urticaria poate fi dificil de tratat, în special urticaria cauzata de frig.
• Urticaria acuta trebuie tratata cu antihistaminice non-sedative potente.
− Antihistaminice cu durata scurta de acțiune, cum ar fi acrivastină, sunt adecvate pentru
atacurile intermitente.
− Antihistaminicele non-sedative cu durata lunga de actiune, cum ar fi fexofenadină,
levocetirizină și cetirizină sunt utile pentru profilaxia atacurilor frecvente.
• Dacă antihistaminicele nu sunt eficiente ca monoterapie, se poate adăuga un blocant H2.
− Nu există nici o dovadă care să sugereze dacă ranitidină sau cimetidină este de preferat.
− Loratadina și desloratadina se asociaza cu o mică creștere a malformațiilor minore dacă
sunt luate în timpul sarcinii. Dozele de până la patru ori doza normală poate fi necesară în
cazurile dificile.
− Doxepin, este un antidepresiv care are si activitate de blocant H1 si H2.
− Ketotifenul are activitate de stabilizare a mastocitelor si anti-H1.
• Mirtazapina este un medicament antihistaminic de linia a treia.
• Blocantele canalelor de calciu pot avea un efect benefic deoarece pot stabiliza mastocitele
(nimodipina pare a fi mai buna decât nifedipina).
• β2-agoniști (terbutalina) și inhibitori ai fosfodiesterazei (teofilină) pot ajuta în cazuri rare.
• Urticaria cauzata de frig non-familiala poate răspunde la ciproheptadina, blocante ale

canalelor de calciu, β2-agonisti și inhibitori ai fosfodiesterazei.
• Urticaria cauzata de frig familiala nu răspunde la antihistaminice, dar poate răspunde la AINS.
Urticaria: tratament - 2
• Pentoxifilina reduce sinteza de citokine de către macrofage.
• Colchicina este de ajutor în urticaria întârziata, dar este prost tolerata.
• Antagoniști ai leucotrienelor pot fi de ajutor la unii pacienti.
• Urticaria rezistenta poate răspunde la warfarină în doză mică (mecanism necunoscut).
• Androgenii modificati (stanozolol, danazol) necesita monitorizarea functiilor hepatice.
• Metotrexatul-reduce acumularea de neutrofile și scade sinteza de leucotriene.
• Steroizii pot fi eficienti, dar ar trebui să fie utilizati în ultimă instanță ca terapie de lunga durata.
Cure scurte de steroizi pot fi de ajutor pentru boala acuta. Oprirea administrarii de steroizi este
adesea marcata de aparitia unor erupții cutanate.
• Ciclosporina sau tacrolimusul pot fi de ajutor dar boala recidivează odată ce medicamentul este
retras. Efectele adverse (hipertensiune, nefrotoxicitate) fac ca aceste medicamente sa nu mai fie
folosite in tratamentul urticariei, cu excepția cazului în care simptomele sunt severe.
• Micofenolatul a fost de asemenea utilizat.
• Doze mari de IgIV au fost folosite în cazurile rezistente, dar beneficiile sunt variabile.
• Omalizumab poate fi încercat.
• Orice terapie de lunga durata, trebuie intrerupta la anumite intervale de timp pentru a vedea dacă
mai este necesară, având în vedere posibila remitere spontană. Trebuie luat in considerare un
program de management al stresului.
Mastocitoza
Mastocitoza include o serie de tulburări caracterizate prin acumulări excesive de mastocite în
țesuturi.
Clasificare
1.Mastocitoza cutanata:
- urticarie pigmentara
- mastocitom solitar
- mastocitoza cutanata difuza (rar)
- telangiectazie macularis eruptiva perstans.
2.Mastocitoza sistemica: la nivelul intestinelor, măduvei osoase, os.
3.Mastocitoza în asociere cu tulburări hematologice: leucemie, limfom, sindrom mielodisplazic.
4.Limfadenopatie cu eozinofilie.
5.Leucemie cu celule mastocitare.
Clinic
•Macule cutanate de culoare maro: semnul Darier- urticarie la frecarea sau zgârierea leziunii cutanate
(dermografism)
•simptomele sistemice: greață, vărsături, diaree, cefalee, dispnee, înroșirea feței, palpitații, pierderea
conștienței, stare generală alterata și letargie.
•Atacurile sistemice sunt declanșate de căldură, emoție, aspirină, opiacee.
•Intepaturile de albine/viespe pot determina reacții severe.
•Simptomele pot fi confundate cu tumori carcinoide și feocromocitom.
•Se vor cauta boli maligne hematologice asociate

Mastocitoza
Diagnostic
•Biopsie de piele, de intestin
•examinarea maduvei osoase daca se suspecteaza forma sistemica;
•endoscopia va fi necesara daca intestinul este implicat.
•Triptaza mastocitara (pot fi necesare măsurători in serie);
•Dozarea metilhistaminei urinare este utila dar nu intotdeauna disponibila.
•Excluderea tumorilor carcinoide prin dozarea 5-HIAA, feocromocitomul prin catecolamine
urinare/metanefrinele serice.
•Imunoglobuline serice și electroforeza serica si urinara;
•frotiul de sange
•CT/RMN osos pentru aprecierea infiltrarii osoase.
Tratament
•Antihistaminice in doza mare (H1 și H2).
•Aspirina poate reduce producția de prostaglandine care cauzează înroșirea feței dar trebuie utilizata cu
precauție deoarece poate activa direct mastocitele;
•antagoniștii leucotrienelor (monteleukast) previn simptomele legate de leucotriene.
•Administrarea pe cale orala a cromoglicatului de sodiu poate ajuta daca avem simptome intestinale.
•Atenție cu consumul de droguri: se evita administrarea de opiacee și alte medicamente care activeaza direct
mastocitele (substanta de radiocontrast, dextrani); anestezia trebuie abordată cu atenție.
•α-lnterferonul are rezultate slabe.
•PUVA poate ajuta la leziuni ale pielii.
Intoleranta la histamina
• Intoleranta la histamina poate fi cauzata de afectarea activitatii enzimei
diaminoxidaza (DAO), responsabilă pentru metabolizarea histaminei.
• Activitatea scazuta a DAO poate predispune la reacții anafilactice severe si
recurente.
• Cauze:
− defecte genetice.
− asociere cu medicamente
− cu insuficiență renală și hepatică cronică
− urticarie cronică.
• O dieta saraca in histamină poate fi benefică.
• Suplimentarea cu vitaminele C si B6 se spune ca ajuta la cresterea activitatii
DAO.
Medicamente asociate cu reducerea activitatii DAO
Substanta de contrast Antibiotice (cefuroxima, acid clavulanic)
Miorelaxante Aminofilina
Morfina Cimetidina
Aspirina Ciclofosfamida
Metodopramide Amitriptyline
Astmul
Astmul este una dintre bolile atopice și se caracterizează prin bronhospasm. De asemenea, este o boală
inflamatorie cronică. Cu toate acestea, cauza este multifactorială, cu o interacțiune complexă dintre
factorii genetici si factorii de mediu.
Cauze
•Expunerile profesionale.
•Cauze genetice: Exista o tendinta familiala, cu transmitere mai evidenta pe linie maternă. Locusurile
implicate sunt controversate: locusuri de pe cromozomul 5 (regiunea care conține genele pentru IL-4, IL-5 și
β-adrenoreceptor) și cromozomul 11.
•Alergia: alergenii inhalatori (aero-alergeni) cum ar fi polenul, blana, acarienii, etc., pot fi triggeri puternici
(IgE sunt implicate). Alergia nu a fost demonstrată în astmul cu debut tardiv.
•Echilibrul Th1:Th2: o tendinta catre reacții mediate de Th2 va determina o producție crescuta de IgE și
de citokine Th2 (IL-4 IL-5.) si va scadea răspunsurile Th1.
•Factorii iritanți: unii agenți determina aparitia astmului fără implicarea IgE. In parte, ei intervin prin
inducerea unei inflamatii nespecifice cu recrutarea eozinofilelor și eliberare de mediatori si citokine
independent de IgE. Fumatul si infecțiile virale pot contribui prin acest mecanism și prin deteriorarea directa a
celulelor epiteliale. Aerul rece și exercițiul fizic pot fi, de asemenea, triggeri nespecifici ai hiperreactivitatii
cailor respiratorii.
•Anomalii ale musculare netede: Un număr scazut de B-adrenoreceptori a fost evidentiat în astm. Aceasta
poate contribui la reactivitatea căilor aeriene.
•Factori neurogeni: Buclele axonale locale care implică fibrele de tip-C si elibereaza substanța P și
neurokinina A contribuie la contractia musculara.
•Răspunsul inflamator cronic: Inflamație acută nespecifica din plamani participa, prin eliberare de citokine,
la inflamatia cronica, cu afectarea epiteliului bronșic și cresterea depozitelor de colagen, ceea ce duce la stadiu
terminal de boala ireversibila a căilor respiratorii.

Astmul
•Activarea celulelor mastocitare duce la eliberarea imediată și întârziată a mediatorilor și sinteza de citokine,
chemotactice si stimulatoare a eozinofilelor (IL-3, IL-4, IL-5).
•Eozinofilele pulmonare pot fi crescute marcat, continuand procesul inflamator prin eliberarea de citokine.
•Limfocitele sunt recrutate și activate, eliberand citokine Th2 și stimuland mai departe producția de IgE.
•Faza cronică poate fi considerata o reacție de hipersensibilitate de tip IV.
Diagnostic
•Diagnosticul depinde de anamneza și de examinarea clinica.
•Există adesea un fond atopic și un istoric familial de boli atopice. Respiratie suieratoare este mai putin
frecventa la copii, care tind sa tuseasca în schimb.
•Spirometria ar putea arăta modelul tipic astmatic. Boală cronică poate prezenta pierderi de reversibilitate și
să fie greu de deosebit de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC). Reactivitatea căilor respiratorii poate fi
demonstrată cu teste de provocare.
•Un IgE total mare se coreleaza mai bine cu astmul, dar nu se corelează bine cu simptomele. Un IgE mic
exclude numai bronhospasmul IgE-mediat. Testele cutanate la alergeni comuni pot fi pozitive, dar anamneza
va indica dacă acestea sunt relevante clinic.
•Poate fi o eozinofilie pe hemogramă, dar rareori este marcata și este prezentă doar la aproximativ 50% din
astmatici; eozinofilia in sputa este mult mai frecvent.
•Au fost propusi și alti markeri serici pentru evaluarea severității bolii și adaptarea terapiei. Acestea includ
CD23 (o citokina implicata în producția de IgE) și proteina cationica eozinofilica (ECP), despre care se
spune că se corelează bine cu inflamatia eozinofilică cronică. Aceste teste sunt scumpe și rolul lor în procesul
de monitorizare rămâne să fie stabilită.
Astmul
Tratament
•Baza tratamentului rămân bronhodilatatoarele inhalatorii cu actiune de scurta și lungă durata
(β2-agoniști, anticolinergice), împreună cu corticosteroizi inhalatori.
•β2-agoniștii amelioreaza simptomele dar au puține sau chiar niciun efect asupra inflamației.
Medicamentele cu acțiune de lunga durata, cum ar fi salmeterolul pot avea un anumit efect
antiinflamator intrinsec.
•Antagoniști ai leucotrienelor (monteleukast) sunt valoroase.
•Pot fi necesare cure de corticosteroizi pe cale orala.
•Cromoglicatul de sodiu inhibă degranularea mastocitelor doar din țesutul conjunctiv și inhibă
activarea neutrofilelor, eozinofilelor si monocitelor. Acesta este cel mai eficient la copii si in
astmul indus de exercitiile fizice.
•Nedocromilul sodic este similar, dar inhibă mastocitele atât la nivelul tesutului conjunctiv cat si la
nivelul mucoasei si este un inhibitor puternic al activarii neutrofilelor și eozinofilelor.
•Inhibitorii fosfodiesterazei (teofilina), utilizarea lor este în scădere. Aminofilina intravenoasă nu
mai este recomandat pentru atacurile acute; magneziu intravenos este inlocuitorul acestuia.
•Terapia imunosupresoare experimentala cu methotrexat în doză mică sau ciclosporină a fost
folosita cu succes în boala severa.
•Omalizumab este un anticorp monoclonal anti-IgE, s-a dovedit a fi extrem de benefic.
Administrarea de Omalizumab este limitata de cresterea IgE-total și costul crescut.
•Antihistaminicele au un efect redus în crizele de astm acut.
Astmul
Tratament
•Imunoterapia injectabila a fost folosita în cazul în care există alergie la un singur agent.
Acest lucru poate fi extrem de periculos, si in ghidurile actuale se exclud astmaticii de la
procedurile de desensibilizare. Imunoterapia cu administrare sublinguala poate fi mai sigura
la astmatici.
•Alte forme de imunoterapie, care au drept tinta comutarea raspunsurilor imune de la Th2 la
Th1 utilizand peptide sau mijloace de inginerie genetica BCG, au demonstrat rezultate
considerabile.
•Controlul mediului este foarte important atât în casa cat si în contextul astmului
ocupațional.
Trebuie facute incercari in a reduce expunerea la praf/acarieni,
se recomanda reducerea temperaturii ambiante si se va evita umiditate mare
Se evita covoare groase, perdele grele.
Aspiratul regulat cu un aspirator cu randament ridicat (ciclonic sau filtru HEPA) este
necesar
Husele pentru saltele si toate lenjeriile de pat ar trebui să fie spalate la temperaturi
ridicate.
Daca blana animalelor reprezinta o problemă, animalul ar trebui să dispara din viata
pacientilor astmatici.
Alergia la sulfiti
Unele persoane sunt deosebit de sensibile la sulfiți. Acești agenți includ dioxid de sulf, metabisulfit și sulfit
de sodiu și potasiu. Ele sunt utilizate pe scară largă în alimente și băuturi ca antioxidanți și conservanți.
Prezentare
•wheezing sever însoțit de eritem și tahicardie;
•daca simptomele sunt severe, ele pot mima anafilaxia.
•Urticaria și angioedemul nu apar in mod obisnuit.
Cauza
•Mecanismul nu este clar, dar probabil implica stimularea directa a mastocitelor si actiunea colinergică.
•anticorpi IgE au fost detectati ocazional.
•Nu pare să existe nicio reactivitate încrucișată cu alți agenți.
Diagnostic
•Anamneza ofera de obicei diagnosticul: reacțiile alergice apar de obicei dupa consumul de vin alb sau bere,
bauturi racoritoare, muraturi, salam și carne conservate, fructe uscate, creveți și salate semipreparate.
•Anumite medicamente injectabile pot conține sulfiți, în special adrenalina sau anestezicele locale folosite de
stomatologi.
•Nu exista teste specifice pentru diagnostic, pentru excludere se recomanda re-provocare în condiții speciale si
controlate (cu facilitati pentru resuscitare).
Tratament
•evitarea consumului de alimente ce contin sulfiti.
•Trebuie precautie la prescrierea medicamentelor.

Alergia la aspirina
Prezentare
•Angioedem acut.
•Alergia la aspirina determina triada lui Samter: astm, polipoza nazala si rino-sinuzita
hiperplazica
Cauza
•Efectul se datoreaza unei sensibilitati la inhibarea ciclooxigenazei, prin urmare poate avea
loc si cu alte AINS.
•Paracetamolul are o functie inhibitoare slaba COX-1 și rareori poate provoca angioedem.
•Există o scadere a prostaglandinelor care ar produce bronhodilatatie, lasand cale libera
lipo-oxigenazei cu producerea de leucotriene care induc bronhoconstrictie.
•Unii pacienti cu intoleranta la aspirina vor reactiona si la tartrazina sau coloranti azoici.
Diagnostic
•Testele IgE specifice au o valoare incertă.
•Flow-CASTc : testul poate da rezultate pozitive la unii pacienti.
•Provocarea alergiei la aspirina nu este recomandata, cu exceptia cazului in care exista
indoieli cu privire la diagnostic.

Alergia la aspirina
Tratament
•Excluderea din dieta a salicilatilor poate fi de ajutor în cazul în care simptomele astmatice
și polipii nazali sunt supărătoare.
•Polipii nazali care determina obstructie trebuie indepartati chirurgical. Reaparitia dupa o
interventie chirurgicala poate fi prevenită prin dietă și terapie medicamentoasă cu steroizi
topici nazal și cu administrare orala.
•Polipii nazali de dimensiuni mari pot necesita tratament cu picaturi betnesol pentru o
perioada scurta de timp, înainte de spray-uri nazale cu steroizi.
•Combinația de antihistaminice orale și monteleukast poate fi de ajutor.
•Desensibilizarea la aspirina poate fi incercata. Riscurile de declanșare a astmului acut sever
sunt mari, iar tratamentul trebuie să fie întreprinse in unitati cu ATI.
•Picaturile nazale cu furosemid (50mcg pe nară) pot fi foarte eficiente în reducerea
dimensiunii polipilor. Tratamentul trebuie continuat pe o perioada lunga de timp.

Rinita alergica
• Rinita alergica trebuie diferentiata de rinitele non-alergice, cum ar fi rinita vasomotorie, rinita
medicamentoasa si rinite de cauza infectioasa. Acest lucru nu este întotdeauna ușor. Momentul aparitiei
simptomelor (sezoniere versus perene) va oferi indicii utile.
Cauzele rinitelor:
• Rinita alergica.
• Rinita vasomotorie.
• Rinita non-alergica cu eozinofilie (NARES).
• Medicamente: spray-uri nazale cu α-agonisti, abuzul de cocaină, antihipertensive.
• Iritanti: fum, solventi.
• Infectii: virale, bacteriene, lepra, dischinezie ciliara.
• Vasculite: granulomatoza Wegener.
• Cauze mecanice: polipi nazali, deviatie de sept, corpi straini, tumori, sarcoidoza.
• Sarcina: ultimul trimestru (legat de nivelul de estrogeni).
Mecanisme imunologice
• Mecanismele rinitei alergice sunt foarte asemănătoare cu cele descrise pentru astm, deși eliberarea de
histamină joacă un rol mai important iar rolul mecanismelor neurogene este mai puțin bine stabilit.
• Histamina și leucotrienele sunt responsabile pentru senzatia de mancarime, stranut, rinoree, obstructie
nazala, hiperemie.
• Alergenii implicati sunt similari cu cei implicati în astm, aero-alergeni.
• Eozinofilia este prezenta in tesut si secretii.
• Rinita perena poate fi o manifestare aparuta in urma expunerii cronice la un antigen si, prin mecanisme de
hipersensibilitate de de tip IV, pot determina leziuni tisulare cronice cu proliferarea țesutului conjunctiv.
• Polipii nazali pot aparea ca rezultat al stimularii alergice cronice.
Rinita alergica
Diagnostic
•Diagnosticul se bazează foarte mult pe anamneza și pe examinarea clinica a nasului.
•Rinoscopia poate fi necesara pentru a obține o imagine bună; utilizarea unui otoscop
este adecvata pentru majoritatea scopurilor.
•Nivelul eozinofilelor in sânge este rareori ridicat și este un marker de diagnostic slab.
•IgE totale crescute pot indica o bază alergica, dar IgE normale nu exclud alergia.
•Testele cutanate la alergeni pot demonstra sensibilitatea la aero-alergeni, dar relevanta
clinica poate fi obtinuta numai de anamneza.
•IgE specifice (RASTs) se testeaza doar pentru confirmarea testelor cutanate. Atât
RASTs cat si SPTs pot da rezultate negative chiar si in prezenta unei alergii locale
semnificative dacă IgE specifice nu sunt libere să circule în fluxul sanguin.
•Examinarea secretiilor nazale pentru determinarea excesului de eozinofile poate fi de
ajutor, desi exista o situatie de rinita non-alergica cu eozinofilie (NARES).
•În cazul în care alergenul suspect este disponibil, testele de provocare nazale pot fi
incercate.

Rinita alergica
Tratament
• In cazurile usoare se poate recomanda administrare de antihistaminice topice sau sistemice.
• In cazurile mai severe necesita steroizi topici sau agenti inhibitori pentru mastocite cum ar fi
cromoglicat de sodiu sau nedocromil de sodiu.
• Bromura de ipratropium este deosebit de util in rinita vasomotorie.
• Decongestionantele nazale ar trebui să fie utilizate cu prudenta (sau deloc), datorita cresterii
efectului de rebound a simptomelor.
• In cazurile foarte grave pot necesita cure de corticosteroizi pe cale orala.
• Daca terapia medicamentoasa nu ofera rezultate bune, atunci imunoterapia poate fi adecvată în
cazul în care un singur alergen este responsabil și nu există contraindicații, cum ar fi astmul
sever, sarcina, β-blocante sau boala cardiaca ischemica. Imunoterapia trebuie efectuata numai in
spital. Rezultatele sunt excelente pentru rinite alergice sezoniere.
• Chirurgia poate fi necesara, daca tratamentul cu steroizi nu reuseste sa reduca dimensiunea
polipilor nazali.
• Controlul mediului poate fi o masura adjuvanta importanta. Se incearca evitarea alergenilor pe
cat mai mult posibil.
• Aerul rece, alcoolul, precum și alimentele condimentate pot agrava simptomele in rinita
vasomotorie.

Conjunctivita alergica
Conjunctivitele alergice insotesc adesea rinitele. Mecanismele sunt identice.
Prezentare
•Manifestarile tipice includ: prurit, lacrimare, congestie conjunctivala.
•Formele severe includ keratoconjunctivita vernala, în care papilele gigante apar pe suprafața tarsala a
pleoapei. In aceste boala, componenta alergica este cauza principala. Aceasta boala este dificil de tratat dar
poate dispare după 5-10 ani.
Diagnostic
•La fel ca la rinite.
•IgE specifice pot fi detectate in lacrimi, dar este rar luat in considerare ca un test de diagnostic.
•Testele de provocare pot fi de ajutor in circumstante foarte rare.
Tratament
•Antihistaminicele topice si agenții de stabilizare a mastocitelor (cromoglicat de sodiu și nedocromilul) pot
ajuta la ameliorarea simptomelor.
•Lodoxamida este un alt stabilizator al mastocitelor disponibil în mod special pentru probleme alergice
oculare.
•Antihistaminicele orale se administreaza in caz de simptome severe.
•Steroizi topici pot fi administrati, dar trebuie prescrisi numai sub supraveghere oftalmologică pentru ca
utilizarea lor pe termen lung poate duce la aparitia de glaucom și cataractă.
•Cure scurte de steroizi pe cale orala pot fi folosite in caz de simptome severe care nu raspund la tratament
local.
•Ciclosporina și AINS (flurbiprofen și diclofenac) administrate local, au fost, de asemenea, folosite cu succes
în conjunctivita vernala.
•Imunoterapia (fie sub forma injectabila, fie sub forma sublinguala) este recomandata; cu toate acestea,
conjunctivita vernala raspunde mai putin bine.
Sinuzitele
Cauze
•Alergia complicata cu infectii secundare, datorita edemului, determina inchiderea ostiumului de drenaj.
•secundar unor deficiente imune umorale.
•Intoleranta la aspirina.
•Etmoidita la copii poate mima conjunctivita.
•Boala inflamatorie cum ar fi granulomatoza Wegener.
•Sinuzita cronica fungica.
Prezentare
•De obicei, apare durere la nivelul sinusurilor.
•Sinuzita maxilara se poate prezenta ca dureri dentare in molarii superiori.
Diagnostic
•Radiografiile nu sunt recomandate; CT este cel mai sensibil.
•Pe frotiurile nazale se pot observa eozinofile daca exista o cauza alergica, iar neutrofilele vor fi prezente in
cazurile infectioase.
•Raspunsul imun umoral (imunoglobuline, subclasele de IgG și anticorpi specifici) și ANCA pot fi luate in
considerare in sinuzita cronica.
Tratament
•Trebuie tratata cauza.
•In caz de obstructie a sinusurilor se recomanda drenajul.
•Decongestionantele nazale și steroizi topici ajuta la reducerea edemului și promovarea drenajului liber.
•Antibioticele sunt necesare in caz de infectii. Haemophilus influenzae și Pneumococul sunt cele mai frecvente
organisme. Ciprofloxacin, claritromicina si azitromicina sunt recomandate.
•Daca nu ajuta, se incearca o cura prelungita cu un antifungic oral cum ar fi itraconazol.

Eczema atopica (dermatita)
•Eczema atopica este cea mai comuna manifestare a bolii atopice. Acesta apare inca din copilarie,
atenuandu-se cu vârsta in 80% din cazuri.
•Aceasta afectează în special obrajii si zonele flexurale si este un factor de risc pentru dezvoltarea
dermatitei de contact.
•Astmul sau rinitele apar la 50-75% din pacienți.
•Manifestarile pot sa apara si la nivelul ochilor sub forma de kerato-conjunctivita atopica sau, in cazuri
severe, cataracta subcapsulara.
Cauze
•Există o bază genetică, așa cum s-a demonstrat prin studii pe gemeni.
•În plus față de factorii imunologici, există anomalii ale lipidelor de la nivelul pielii și anomalii la
nivelul sistemului nervos autonom (dermografism alb). Există un prag redus pentru mancarime, ceea
ce duce la un cerc vicios de mâncărime și zgariere, rezultând lichenificarea eczemei cronice.
•Agenti iritanti non-specifici, cum ar fi lana, caldura si stresul pot accentua simptomatologia.
•Infecția stafilococică este obisnuita si poate juca un rol în exacerbarea bolii; IgE împotriva bacteriei
pot fi detectate, deși rolul lor este neclar.
•Infectiile fungice cutanate pot exacerba boala.
•Rolul dietei este controversat. S-a sugerat că dieta mamei in timpul sarcinii sau lipsa alăptarii pot
contribui. Contribuția dietei in stabilizarea simptomele este chiar mai controversata, deși unii copii
sunt ajutați de diete restrictive. Adulții sunt rar ajutati de manevre dietetice.

Eczema atopica (dermatita)
Mecanisme imunologice
•IgE sunt mari și pot fi detectate IgE specifice fata de diversi aero-alergeni și alergeni alimentari.
•Celulele Langerhans de la nivelul pielii nu prezinta receptori IgE, astfel rolul lor în eczema atopica este
speculativ. Keratinocitele elibereaza citokine atunci când sunt deteriorate, ceea ce va determina un răspuns
imun (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8).
•Exista mai multe dovezi pentru reacția de tip IV cu infiltrat de celule T CD4+ la nivelul epidermei și dermei;
cele mai multe dintre aceste celule sunt de tip Th2 care induc producția de IgE. Ca parte a răspunsului
inflamator, eozinofilele, mastocitele și bazofilele sunt in numar crescut la nivelul dermului afectat.
Diagnostic
•Eozinofilia sanguina este frecventa.
•80% din cazuri prezinta IgE mare, adesea> 1000kU/L. IgE-specifice pot fi detectate dar acest lucru rareori ajută
în management.
•Infecțiile virale, cum ar fi eczema herpetica, molluscum contagiosum sau verucile sunt obisnuite în eczema
atopica. Ele nu indică o imunodeficienta generalizata, ci sunt o manifestare a unei dereglari imune locale.
Tratament
•Reducerea senzatiei de mancarime prin utilizarea de emolienți și antihistaminice, reducerea inflamației prin
utilizarea de steroizi topici și a suprainfectiei stafilococice prin administrarea de antibiotice orale.
•Ciclosporina este de ajutor în boala severa ca o măsură temporară, dar la oprirea tratamentului, boala
recidiveaza. Agenți topici (tacrolimus și pimecrolimus) pot fi eficace și nu au aceleași efecte adverse ca steroizii.
•Doze mari de Ig i.v. s-au dovedit a fi benefice în cazurile rezistente.
•Evitarea oului, laptelui sau a cerealelor ar putea ajuta unii copii.

Dermatita atopica
Prezentare
•Dermatita de contact este o reactie de tip IV localizata datorata contactului cu un alergen. Reacția este de
tip eczematos, de multe ori cu vezicule și edem. Aspectul erupției cutanate coroborat cu istoricul expunerii
identifica, de obicei, posibilii alergeni.
•Trebuie diferentiata de o dermatita iritanta simpla cauzata de un efect toxic localizat, care nu implică sistemul
imun. Astfel de agenti iritanti pot fi solventii, acizii, bazele și alte substanțe chimice.
Cauze
•Multi compusi aplicati topic pot determina reacții DTH.
•Alergia la nichel este cea mai frecventa dermatita de contact ce afecteaza lobii urechilor, pielea din spatele
ceasurilor sau acolo unde vine in contact cu capsele blugilor.
•Colorantii pe baza de anilina folositi la colorarea pieilor determina aparitia dermatitei care afectează în
poziție și în cazul în care curele din piele vin în contact cu suprafata pielii.
•Cromul: eczema la nivelul mainii, de obicei la cei care lucreaza cu ciment.
•Cobaltul: folosit ca stabilizator pentru capace de bere.
•Latexul si cauciucul sintetic
•Vopsele de par, formaldehida, parfumuri si cosmetice (biocide, fenilendiamină, parabeni).
•Antibioticele topice (gentamicina, neomicina, bacitracina, benzocaines).
•Plante: lamai, smochine, lemn de pin, iedera, crizantema, primula.
•Medicamente, inclusiv sulfonamide, tetracicline, fenotiazine și produsele de protecție solară (acidul
p-aminobenzoic, ulei de bergamota).
Unii alergeni necesită expunerea concomitentă la soare pentru ca dermatita sa se dezvolte.
Implicatii imunologice
•Mecanismele de hipersensibilitate de tipul I și IV pot coexista.
•In cele mai multe cazuri, alergenii sunt substanțe cu greutate moleculara mica care penetreaza
ușor pielea și determina formarea de neoantigene. Ca in toate raspunsurile mediate de
limfocitele T, sensibilizarea precede reactivitatea.
•Leziunile active arata infiltrate cu rare limfocite T CD4+ si putine eozinofile.
Diagnostic
•Anamneza si examinarea clinica ofera cele mai importante informatii.
•Acestea trebuie suplimentate cu teste cutanate patch.
•Dozarea IgE totale este de mica valoare.
Tratament
•Trebuie sa fie efectuat de un dermatolog specialist.
•Antihistaminicele pot fi necesare pentru a controla pruritul.
•Compresele umede pot fi necesare pentru eczeme veziculoase.
•Unguentele cu steroizi si indepartarea alergenului duc, de obicei, la vindecare.

Alergia alimentara
• Alergia alimentara cauzeaza probleme mai mari decat orice alt aspect imunologic.
• In general, populatia incrimineaza mancarea pentru diversele stari de rau ce pot apare. In
orice caz, viziunea populatiei cu privire la alergia alimentara nu este intotdeauna cea
corecta, deoarece, la scala larga, mare parte a populatiei nu prezinta studii in domeniu.
• Adevarata intoleranta la aditivii alimentari este foarte rara (<0,23% din populatie),
existand teste pentru depistare.
• Alergia alimentara (in care intervin IgE) trebuie deosebita de intoleranta

alimentara (aceasta putand avea diferite cauze) si de cauzele psihogene.
• Simptomele pentru adevarata alergie alimentara sunt invariabil limitate la intestin, piele
si tractul respirator. Simptomele ce apar in afara acestor sisteme fac mai putin
probabila prezenta alergiei alimentare.
• Nu exista nicio dovada a faptului ca alergia alimentara ar putea fi o cauza a sindromului

de oboseala cronica (CFS) si ca urmare, terapiile de "desensibilizare" nu sunt de mare
ajutor.
Alergia alimentara: Cauze
• Alergia alimentara este o problema reala si se poate manifesta sever in unele cazuri. Se manifesta
cel mai frecvent la copii (pana la 0,5% pot fi alergici la laptele de vaca). Aproape orice aliment
poate cauza alergie alimentara.
• Majoritatea alergenilor implicati in alergia alimentara sunt rezistenti la caldura (gatit) si la acid
(acidul gastric). Pot exista si exceptii in care alimentele (in general fructe si legume) devin
alergenice dupa ce sunt gatite.
• Alergia la laptele de vaca este una dintre cele mai comune, in special in randul copiilor sub 5 ani.
Proteinele responsabile pentru declansarea alergiei sunt β-lactoglobulina, α-lactalbumina, cazeina,
albuminele serice si imunoglobulinele bovine. De regula, sensibilitatea este data de mai mult de un
antigen. Alergia dispare de cele mai multe ori dupa varsta de 5 ani. Rar, poate apare si hemoragia
intestinala, insotita de anemie rezultata din deficitul de fier si hemosideroza pulmonara.
• Alergia la oua, lapte si grau sunt comune pana la varsta de 5 ani, si de obicei dispar odata cu
inaintarea in varsta. Antigenele majore sunt ovomucoidul si ovalbumina. Reactia incrucisata la
carnea de pui este rar intalnita.
• Alergia la peste poate fi severa, chiar si inhalarea alergenilor din vaporii ce apar in urma gatirii
pestelui sau contactul cu o persoana ce a mancat peste (sarut), putand fi suficiente pentru a declansa
reactiile. Alergenii sunt specifici de specie in 50% dintre cazuri, dar exista si alergeni comuni
tuturor pestilor. Alergia la peste este de cele mai multe ori permanenta. Restrictii similare se
aplica si la crustacee (creveti, crabi si homari) si la moluste (midii, scoici, stridii).

Alergia alimentara: Cauze
• Legumele (alunele si soia) cauzeaza foarte des reactii alergice severe. Sensibilizarea poate fi extrema foarte
rar, incat, chiar urme de proteine din uleiul de alune, sunt suficiente pentru a declansa reactii. Sensibilizarea
poate apare prin utilizarea uleiului de arahide in formulele de lapte. Pe de alta parte, uleiul de arahide mai
este folosit ca si carrier in injectiile intramusculare. Nucile pot cauza probleme in egala masura. Aceste
alergii sunt de cele mai multe ori prezente toata viata.
• Cerealele pot cauza reactii alergice in mod direct daca sunt ingerate sau ca urmare a intolerantei la gluten
(boala celiaca). Faina cauzeaza de asemenea astm ca boala ocupationala. Graul, orzul si secara provoaca
reactii similare. Simptomele nu sunt foarte grave si se presupune ca din cauza proteolizei care ar reduce
alergenicitatea. Alergiile la orez si porumb sunt rare.
• Sindromul alergiei orale presupune alergia la polen si alergiile incrucisate la mancare (de obicei
non-anafilactice). Alergenii tind sa fie sensibili caldura (preparare, gatire).
− Alergia la polenul de mesteacan cu alergia la alune, mere, pere si morcovi.
− Alergia la polenul de mesteacan cu alergia la prune, piersici, cirese si migdale.
− Alergia la ambrozie cu pepene, banane.
− Alergia la polen de iarba, rosii, pepene.
− Alergia la polen de pelin cu telina, morcovi si condimente.
• Alte asocieri pot fi latexul cu banane, avocado, kiwi, castane, salata verde, ananas si papaya.
• Ocazional, urme de alergeni, cum ar fi urmele de antibiotice din carne (folosite de fermieri pentru a grabi
cresterea in greutate a animalelor) pot determina reactii alergice la carne si la medicamentele terapeutice.
• Administrarea concomitenta a inhibitorilor de pompa de protoni ce reduc acidul gastric poate determina
cresterea riscului de aparitie a alergiei la mancare.
Intoleranta alimentara - Cauze
Alergia alimentara trebuie deosebita de intoleranta alimentara.
•Farmacologic: cafeina si teobromina (tahicardii la bautorii de cafea/ceai), alcoolul (simptome

evidente, plus diaree la bautorii de bere ), AINS.
•Toxic: scombrotoxin (histamina din macrou), cartofi verzi, flatoxine (alune), lectina,
toxiinfectii alimentare (Bacillus cereus, staphylococcal toxins), monosodium glutamate
(cefalee, transpiratie, greata— Chinese restaurant syndrome).
•Deficiente enzimatice: deficienta la lactaza (obisnuita in Asia → diaree prin efectul laxativ al
lactozei), la zaharaza si maltaza.
•Intoleranta la fructoza: excesul de fructoza nedigerata cauzeaza diaree, crampe abdominale
si balonare.
•Alte boli intestinale: boala Crohn, boala celiaca, infectii (Giardia, Yersinia), suprainfectie
bacteriana (se asociaza cu scaderea motilitatii intestinale, scleroza sistemica), sindrom de
colon iritabil.
•Insuficienta pancreatica: fibroza chistica de pancreas, Schwachman's syndrome .
•Psihogen: “mirosuri“, tulburari somatice.

Alergia alimentara: mecanisme imunologice
• Pentru reactiile alergice adevarate este necesar sa existe o sensibilizare prealabila.
Colonul contine un subset specific de celule mastocitare (MCT), care sunt armate cu IgE.
Celulele T activate sunt si ele prezente. Modelul reactiilor este probabil similar cu
mecanismele ce implica celule mastocitare din alte zone, dar este mai putin studiat din
cauza inaccesibilitatii.
• Anomaliile imunitatii la nivelul mucoaselor pot contribui la producerea de anticorpi IgE

fata de alimente. Deficienta IgA poate fi un factor predispozant pentru bolile alergice in
general si, de asemenea, pentru boala celica, desi relatia cauza - efect nu a fost dovedita
dincolo de orice indoiala. Expunerea unui sistem imun imatur la nivelul mucoaselor poate
fi de asemenea un factor, prin urmare cel mai mic risc de a avea alergii alimentare il au
copiii hraniti la san si intarcati tarziu.
• Se sugereaza faptul ca reactiile la mancare cu debut lent ar implica reactiile de

hipersensibilitate de tip III (cu complexe imune). Asta este dificil de demonstrat deoarece
anticorpii IgG fata de alimente nu sunt neobisnuiti la persoanele sanatoase.

Alergia alimentara: diagnostic
• Anamneza poate da indicii utile despre alimentele ce pot cauza probleme.
• Testele cutanate sunt utile pentru alimentele ce cauzeaza reactii severe (lapte, oua, peste, alune, nuci), fiind in
acelasi timp lipsite de importanta pentru alte grupe alimentare. Testele la alimentele proaspete pot fi
periculoase pentru cei care au reactii anafilactice severe. Dozele nu sunt standardizate.
• IgE total nu este util in special.
• Practicianul alergolog trebuie sa cunoasca foarte bine cum sunt grupate familiile biologice de plante,
deoarece asta ajuta la explicarea modelelor de reactivitate. Membrii aceleiasi familii de plante au de
obicei antigene comune.
• Dieta joaca un rol important in diagnosticare, dar este un proces de durata si ar trebui realizat doar in
colaborare cu un dietician. Eliminarea alimentelor (alimentatia oligo-alergenica) si apoi reintroducerea
acestora gradual, intr-o maniera controlata, poate fi utila in identificarea alimentelor daunatoare.
• Diferentierea de intoleranta alimentare necesita o analiza amanuntita aantecedentelor pacientului. Pacientii ar
trebui investigati pentru a vedea daca exista malabsorbtie (fier, acid folic, factori de coagulare, calciu si
fosfataza alcalina) sau o boala cealica; daca exista si diaree este necesar un examen microscopic si cultura din
scaun.
• Cresterea proteinelor de faza acuta indica prezenta unei boli inflamatorii intestinale.
• Suprainfectia bacteriana, intoleranta la lactoza si insuficienta pancreatica pot fi diagnosticate prin teste
radioizotopice specifice. Elastaza fecala este un test foarte util pentru a evalua functia pancreatica exocrina.
• Radiologia intestinala poate fi relevanta si biopsia trebuie luata intotdeauna in considerare.
• Nivelul enzimelor poate fi masurat, boala celiaca putand fi rapid confirmata. In faza incipienta a bolii celiace,
histologia poate arata doar o infiltrare limfocitara fara o atrofie completa a vilozitatilor.
Alergia alimentara: tratament
Trebuie facuta diferentierea dintre alergia alimentara si intoleranta alimentara precum
si recunoasterea simptomelor ce nu au legatura directa cu alimentatia.
•Educarea pacientilor cu privire la simptome si cauze. Acest lucru poate fi greu de realizat
mai ales in cazurile in care pacientii au deja preconceptia ca el/ea are o alergie alimentara.
•Managementul alergiilor alimentare este in principal evitarea alergenului, menținând în
același timp un regim alimentar. Este nevoie de sprijin dietetic specializat.
•Antihistaminicele (H1 și H2) pot avea valoare daca sunt luate in scop profilactic la pacienții
cu alergii alimentare adevărate, care mănâncă în conditii nefamiliare; utilizarea de rutină nu
este necesară.
•Pacienții care au avut anafilaxie trebuie sa detina adrenalina pentru auto-injectare.
•Cromoglicatul de sodiu oral poate ajuta pacientii ocazional.
•O cura scurta de steroizi pote fi necesara pentru bolile severe (gastropatie eozinofilica,
enterită).
•Managementul intoleranței alimentare depinde de cauza.

Alergiile alimentare de contact
Cauze
•Dermatita iritanta: sucuri de citrice, soiuri de muștar, porumb (de obicei agricultorii și
lucrătorii de la prelucrare), ananas (bromelina - enzimă proteolitica), condimente, ardei iute
(capsaicină).
•Dermatita de contact alergică (obisnuita la bucătari): seva de mango (și alimente inrudite -
caju), soiuri de muștar, ulei de măsline, citrice, anghinare, sparanghel, țelină, morcovi,
pătrunjel, păstârnac, usturoi, condimente (în special scorțișoară).
•Urticarie de contact: de cauza imunologica sau neimunologica.
•Dermatită fototoxica: reacții fotoxice în principal din cauza psoralenilor (telina, citrice).
•Dermatita fotalergica este rara - în principal la usturoi.
Imunologie și diagnostic
•Anamneza expunerii și tipul erupției cutanate sunt cruciale.
•Testarea cu plasturi poate fi utila.
•Pot fi necesare teste Photopatch.

Sindromul de alergie orala
Sindromul de alergie orală (OAS) este cauzată de IgE la alergeni din fructe labili termic.
•Aceste imunoglobuline sunt foarte cross-reactive.
•Simptomele sunt de obicei ușoare și limitate la orofaringe (mâncărime și umflături locale).
Imunologie și diagnostic
•Soluțiile comerciale standard de testare și testarea IgE specifice in vitro nu identifica in mod eficient alergia,
mai ales atunci cand alergenele sunt labile.
• Testele cutanate directe, cu fructe/legume proaspete pot fi de ajutor.
• Utilizarea de alergeni recombinanti poate ajuta.
•Poate fi legat de alergii la polen (Bet v1, Bet v2).
•Cunoașterea reactivitatilor încrucișate este de ajutor.
Tratament
•Este nevoie de o revizuire dietetica atentă; pacientii trebuie sa fie constienti de potențiale reacții încrucișate.
•Pentru alergenii labili la căldură, fructele fierte nu sunt, de obicei, o problemă. Pentru fructe proaspete (mere),
10-15 secunde într-un cuptor cu microunde sunt de obicei suficiente pentru a distruge alergenii care sunt
concentrati sub coaja.
•Trebuie să se facă o estimare a riscului de reacții severe (necesita adrenalina pentru auto-injectare).
•Pacienții tipici necesita doar regimul de așteptare cu antihistaminice + prednisolon.
Desensibilizarea la produsele alimentare
•Desensibilizarea la arahide folosind făină de arahide a fost folosita cu succes.
•Identificarea alergenilor cheie poate să conducă la vaccinuri imunoterapeutice adecvate.
•Terapia anti-IgE (omalizumab) poate fi valoroasa ca terapie unica sau adjuvanta

55
Grup de alergeni Alimente Alergeni
esentiali
Bet v1 – asociati cu alergii la Alune
polen Fructe din familia Rosacea (mere, migdale, caise,
Alergenii sunt termo-labili – visini, piersici, pere, capsuni)
simptomele sunt tipice. Morcovi, telina, patrunjel , sparanghel, varza Cor a1
Cele mai frecvente reactii la fructe Arahide, soia, cartofi, ardei, Ara h8
și legume intalnite in nordul mango, pepene galben Gly m4
Europei.
Non-specific lipid-transfer Alune, arahide, nuci Cor a8

proteins (nsLTPs) Fructe din familia Rosacea Ara h9
Alergenii sunt termo-stabili - morcovi, telina, salata verde, rosii
simptome severe, de multe ori Ricin, ulei de rapita, seminte de floarea soarelui
sistemice strugure, lamai
Cele mai frecvente reactii intalnite orez, grau, orz
in sudul Europei
Profilina (Bet v2) Alune, arahide , ulei de rapita
Cross-reactive fructe din familia Rosacea
Alergeni termo-labili Sparanghel, grau, orez, cartofi, rosii Cor a2
ardei, morcovi, telina,patrujel, Ara h5
mango, ananas, lamai, banana, Gly m3

Grup de alergeni Alimente esentiale
Obisnuit poli-sensibilizare caju, fistic

susan
seminte de floarea soarelui
mustar, napi
hrisca
Carbohidrati cross-reactivi
IgE pot sa nu determine simptome

57
Alergia la latex
Alergia la latex este o problema din ce in ce mai mare in spitale, fiind generata in principal de
utilizarea manusilor din latex. Pana la 20% din poate deveni sensibil la latex.
Prezentare
•Reactiile de tip I se manifesta prin anafilaxie, astm, angiodem, rinoconjunctivita si urticaria de contact.
•Aria produselor medicale sau casnice, care contin latex este foarte mare: manusi, prezervative sau haine
elastice.
•Reactia incrucisata cu alimente este frecventa: banane, avocado, kiwi, cartofi, rosii, nuci, salata, ananas,
papaya.
•Reactiile de tip IV apar din cauza plastifiantilor folositi in productie (nu latex), care cauzeaza o dermatita
localizata.
Cauze
•Reactiile de tip I se dezvolta din cauza unor proteine prezente in latex.
Imunologie si diagnostic
•Testele curente pentru IgE specifice (RAST) identifica doar 85% dintre pacientii alergici.
•Testele cutanate cu solutii comerciale de latex (de preferat de la 2 producatori diferiti) identifica 96% din
pacientii alergici.
•O parte din pacienti au un istoric clar al reactiilor la expunere, dar nu si teste pozitive sunt necesare teste de
provocare.
•Reactiile de tip IV sunt identificate prin testare patch.
58
Alergia la latex
Management
• Pentru reactiile de tip I este recomandata preventia. Aceasta necesita educarea pacientilor si
angajatilor.
• Latex-ul este o substanta considerata ca fiind riscanta pentru sanatate. De aceea angajatorii sunt
fortati de lege sa minimizeze expunerea si sa efectueze analize de risc acolo unde este folosit
latex-ul.
• Deseori, pacientii alergici la latex dezvolta depresii din cauza incapacitatii de a evita latex-ul si
reactiile ulterioare Este nevoie de suport psihologic.
• Poate fi luata in calcul tinerea sub control a anafilaxiei, ceea ce include auto-administrarea
hidrocortizonului.
• Farmaciile vor anunta continutul de latex al medicamentelor. Latex-ul este folosit la capacele
flacoanelor de medicamente.
• Departamentele de distributie trebuie sa poate accesa informatii despre continutul de latex al
produselor medicale.
• Spitalele trebuie sa mentina cutii inscriptionate cu echipament fara latex in arii cheie.
• Ministerul Sanatatii le cere tuturor angajatorilor sa aiba politici in privinta expunerii la latex.
• Spitalele trebuie sa aiba un comitet special de control al riscului, pentru a revizui aceste politici
pentru personal si pacienti.
Alergia la medicamente: penicilina si alte antibiotice
• Medicamentele pot cauza reactii alergice prin toate cele 4 tipuri de hipersensibilitate sau prin
combinarea lor.
– De exemplu, penicilina poate cauza anafilaxie (tip I), anemie hemolitica (tip II), bola serului
(tip III) si nefrita interstitiala (tip IV).
• Medicamentele pot cauza reactii si prin folosirea alte mecanisme cum ar fi: eliberarea directa de
histamina (opiacee, substanta de radiocontrast) sau activarea sistemului complement.
• Febra este principala manifestare a reactiilor adverse la antibiotice. Este greu de detectat atunci
cand medicamentul este un antibiotic folosit la tratarea unei infectii. PCR va fi crescuta in timpul
unei asemenea febre.
Alergia la penicilina
• Alergia la penicilina este foarte comuna, intalnita in peste 8% din tratamente.
• Majoritatea reactiilor sunt banale. Reactiile severe sunt rare si apar de obicei dupa administrare
parenterala.
• Pacientii reactioneaza aparent la prima expunere si s-a sugerat ca sensibilizarea ar fi cauzata de
antibioticele prezente in mancare.
• Pot apare toate cele 4 tipuri de reactii de hipersensibilitate.
• Exista determinanti antigenici majori (nucleul benzilpeniciloil) si minori (benzilpenicillina), desi
ambele tipuri pot cauza reactii imediate severe.

60
• Pana la 75% dintre pacientii care au avut reactii la penicilina, o vor tolera ulterior. Acest
lucru se aplica, probabil, pacientilor cu reactii nespecifice, de etiologie alergica suspecta
(greata, varsaturi, diareea), dar mai multa atentie trebuie acordata pacientilor care au avut
angioedem, sindrom Stevens-Johnson etc.
• Exista un nivel ridicat de reactivitate incrucisata cu alte peniciline semi-sintetice care au
un inel P-lactam, cum ar fi carbapenemii si monobactamii (pana la 50% in cazul
imipenemului), pentru reactii IgE-mediate.
• Cefalosporinele si cefacarbamele reactioneaza si ele incrucisat, dar la un nivel mai
scazut: pana la 5,6% dintre pacientii alergici la penicilina pot reactiona si la cefalosporine.
• Se spune ca anafilaxia la cefalosporina este putin probabila daca nu sunt raspunsuri la
determinantii majori si minori ai penicilinei.
• In unele cazuri, IgE-ul nu este directionat impotriva nucleului penicilinei, ci impotriva
unei catene laterale, ce poate fi comuna la penicilina si cefalosporina (de ex. aztreonam si
ceftazidime).
• Rash-ul morbiliform specific asociat cu administrarea de amoxicilina la pacientii cu
infectii EBV acute nu indica probabilitatea unei alergii ulterioare la penicilina.
Management
•Controlul pacientilor alergici la penicilina depinde de obtinerea unui istoric clar de la pacient.
•Preventia este cea mai buna metoda pentru pacientii cu reactii severe, incluzand si alte
antibiotice β-lactamice semisintetice.
•Daca penicilina sau un echivalent sunt esentiale, pot fi folosite programe de desensibilizare
rapida, desi exista un risc ridicat de reactii pentru care este necesara terapia de sustinere.
•Desensibilizarea nu este urmata de o toleranta de lunga durata. Desensibilizarea nu trebuie
incercata la cei care au prezentat reactii de tip Stevens-Johnson.
Alte antibiotice
•Pacientii cu HIV prezinta o rata ridicata a reactiilor la trimethoprim-sulfamethoxazole.
Aceasta a fost asociata cu IgE fata de un derivat al sulfamethoxazolului.
•Reactivitatea incrucisata la sulfonamide poate implica si alte medicamente asociate, precum
furosemidul e si captoprilul.
•Testarile skin-prick si intradermice pot fi efectuate acolo unde sunt suspicionate reactii de tip I
(dar nu la pacienti cu reactii Stevens-Johnson).

Alergia la medicamente : alergia la anestezice
• Este dificila investigarea reactiilor la anestezice deoarece multe medicamente sunt administrare
aproape simultan.
• Pacientii care sufera de o reactie acuta la anestezice trebuie trimisi la un centru de specialitate
pentru investigatii.
• Confirmarea reactiei necesita analiza triptazei mastocitara, complementului C3 si C4 si
albuminei.
• Dozarea IgE specifice la momentul reactiei nu este utila, deoarece un nivel scazut poate fi datorat
consumului.
• Unele anestezice (derivati opioizi) sunt capabile sa induca degranularea mastocitelor, in timp ce
solventi precum cremoforul folosit la dizolvarea medicamentelor lipofile, pot activa sistemul
complement.
• Exista o reactivitate incrucisata intre agentii blocanti neuro-musculari; nu este nevoie de o expunere
anterioara (este posibila reactia incrucisata cu produse microbiene sau expunerea anterioara la
antitusivul folcodine).
• Testele RAST pentru IgE sunt limitate comercial la suxametonium si tiopental, desi e posibil ca
centrele de cercetare sa aiba teste si pentru IgE impotriva altor agenti.
• Testarile skin-prick si intradermale sunt necesare pentru a identifica agentii etiologici si pentru a
identifica alternativele sigure.
• Testele de provocare a reactiilor sunt permise doar avand aparate de resuscitare la indemana.
Anestezice locale
Anestezicele locale se impart in 2 grupuri:
– grupul I reprezentat de esteri ai acidului benzoic incluzand benzocaina si procaina;
– grupul II reprezentat de amide incluzand lidocaina, bupivacaina si prilocaina.
Exista o reactivitate incrucisata redusa intre cele 2 grupuri, dar deseori apare o reactivitate
incrucisata intre componentele aceluiasi grup.
• Anestezicele locale pot cauza reactii de hipersensibilitate de tip I si IV, de aceea un istoric corect
este necesar pentru a identifica natura reactiilor si pentru a ghida testarile urmatoare.
• Alergia la anestezice locale mediata de IgE este rara.
• Supradozele de anestezice locale pot cauza reactii adverse semnificative; este esentiala
excluderea acestei posibilitati.
• Administrarea intravenoasa neglijenta poate da nastere simptomelor nespecifice; acestea nu se
datoreaza alergiei si nu contraindica utilizarea ulterioara.
• Trebuie identificate reactiile vasovagale.
• Anestezicele locale pot contine sulfiti (in particular, adrenalina) si alti conservanti ca parabenii,
care pot cauza reactii adverse.
• Articaina pare sa fie anestezicul local cel mai putin probabil sa cauzeze reactii alergice, de aceea
este medicamentul utilizat atunci cand sunt dubii cu privire la istoricul reactiilor anterioare.
Alergia la medicamente
Diagnostic
• Diagnosticul reactiilor la medicamente necesita o anamneza buna.
• Ideal, ar trebui sa fie posibila dozarea complementului (C3d, C3a, C5a) si metillhistamina urinara dar,
de obicei, aceste teste aditionale nu sunt facute.
• Teste pentru specifice IgE sunt disponibile doar pentru anumite medicamente (thiopental,
suxamenthonium, determinanti majori ai penicilinei).
• Este necesar ca testele cutanate sa fie urmate de testare intradermala.
• Teste de provocare sunt mai valoroase, dar consuma mai mult timp si sunt periculoase.
Tratament
• Tratamentul tuturor reactiilor la medicamente implica oprirea imediata a administrarii medicamentului
respectiv si, daca reactia este severa, resuscitarea ca in cazul anafilaxiei.
• Trebuie incluse mesaje de atentionare in prescriptii.
• Pacientii trebuie informati despre cauza reactiei si trebuie sfatuiti sa poarte o bratara de tip Medic-Alert
sau ceva asemanator.
Sindromul Stevens-Johnsons indus de medicamente

• Medicamentele, in special sulfonamidele si penicilinele, pot cauza sindromul Stevens-Johnson.
Mecanismul imunologic este incert.
• Sindromul Stevens-Johnson reprezinta o contraindicatie la orice forma de testare de provocare cutanata
sau la administrarea in continuare a medicamentului.

65
Sindromul DRESS
• DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
Medicamente implicate: sulphonamide, dapsona, minocycline, carbamazepine, phenytoin, modafinil,
allopurinol
Prezentare
• Incepe dupa cateva saptamani de administrare a medicamentului.
• Manifestari clinice: iritatie (generalizata), febra (>38 C), adenopatii, anormalii hematologice, afectarea a
cel putin unui organ intern.
– ficat (80%), rinichi (40%), plaman (33%)
– anomaliile hematologice includ: eozinofilie, limfopenie/limfocitoza, trombocitopenie.
• mortalitate de pana la 10%.
Diagnostic
• Manifestari clinice tipice legate de tratamentul cu un anumit medicament.
• Testele imunologice sunt nespecifice. Teste in urgenta Teste efectuate ulterior
Triptaza mastocitara, Investigatii

Tratament
C3, C4 imunologice/alergenice
• Intreruperea medicamentului
Abumina serica IgE specifice, teste cutanate
• Tratament cu corticosteroizi. si intradermice, DBPC
• Testare pentru alergia la medicament (double-blind
placebo-controlled challenge)
66
Reactiile alergice fata de vaccinuri
• Vaccinurile au fost acuzate pentru o multitudine de probleme medicale. Preocuparile
principale sunt legate de alergia la ou si vaccinare, de alergia la latex si alergia la
antibiotice.
Compozitia vaccinurilor
• Depinde de vaccin.
• Pot contine proteine din ou (vaccinuri virale crescute in oua), antibiotice (neomycin),
componente din latex, conservanti.
Alergia la ou Pacientii cu un istoric nesigur trebuie sa fie investigati de un
alergolog/imunolog pentru a confirma diagnosticul de alergie la ou.
• Aproape toti pacientii vor tolera vaccinurile cu un continut scazut de ovalbumina, in afara
de persoanele care prezinta reactii severe la oua.
Alergia la latex se pot obtine informatii despre continutul de latex al vaccinurilor gripale.
Alergia la antibiotice Pot fi necesare teste de confirmare (patch testing pentru neomycin).
Boala indusa de adjuvanti
• Controversata Dovezile imunologice lipsesc pana acum.
• Se presupune ca adjuvantii pot genera un proces autoimun.

Alergia la venin
• Alergia la veninul de albina si viespe poate fi insotita de reactii severe. Este foarte intalnit la cei cu factori de risc
profesional (apicultori, gradinari, padurari, combatarea daunatorilor).
Prezentare
• Reactii sistemice (anafilaxie)
• Reactii locale extinse (de obicei nelegate de IgE)
Diagnostic
• Testele cutanate cu concentratii gradate ale veninului sunt utile. Intepaturile de albina sau viespe trebuie intotdeauna
testate, exceptand cazul in care incidentul este foarte clar (apicultorul intepat la stup).
• Daca istoricul este clar si testele cutanate negative, trebuie luata in considerare testarea intradermala.
Tratament
• Preventie: de evitat parfumurile, imbracamintea de culoare aprinsa, mersul descult prin gradina, fructele cazute.
• Pentru reactii sistemice severe se aplica tratamentul de urgenta: adrenalina pentru autoinjectare, prednisolone,
cetirizine.
• Se va lua in considerare imunoterapia. Reactiile locale extinse nu au indicatie pentru imunoterapie.
– Imunoterapia poate fi facuta de rutina sau in regim de urgenta/semiurgenta, in functie de caz
– Nu trebuie efectuata in timpul sezonului de zbor al insectelor (risc de intepatura )
– Bolile cardiace nu sunt o contra-indicatie, caci riscul decesului de la o intepatura este ridicat.
– ß-blocantele pot asigura cardio-protectie si nu sunt neaparat o contraindicatie.
– Inhibitorii ACE trebuie opriti deoarece reactiile vor fi severe si insotite de hipotensiune.
– Nu exista un consens privind durata tratamentului (3-5 ani)
– Riscul unor reactii severe poate reapare dupa 10 ani de la imunoterapie.
Alveolita alergica extrinseca (AAE)
Prezentare
• Caracteristicile tipice EAA sunt febra, scurtarea respiratiei si tusea aparute la 4-6 ore de la
expunerea la alergeni, adica mult mai lent fata de reactiile de tip I. Roncusul este prezent, precum si
hipoxemia acuta.
• Aproape 10% din pacienti sunt astmatici si prezinta si reactii imediate (de tip I) si tardive (de tip
III).
• Pentru alergenii profesionali, simptomele sunt deseori mai pronuntate in zilele de luni dimineata
(dupa un weekend fara expunere) si se amelioreaza spre sfarsitul saptamanii (“Febra de Luni
dimineata”).
• Expunerea cronica la alergeni duce la o deteriorare subtila, dar cu efecte grave, a plamanilor, de
regula cu o scurtare progresiva si constanta a respiratiei.
Cauze
• AAE este o reactie de hipersensibilitate mediata de IgG, in principal o reactie de tip III, desi poate fi
la fel de bine o reactie de tip IV. Antigenele sunt inhalate si trebuie sa aibe dimensiuni astfel incat sa
penetreze alveola (<5mm).
• Diverse antigene au fost asociate cu acest tip de boala, inclusiv alergeni animali, fungici, bacterieni,
ai plantelor sau alergeni chimici. Multi dintre acestia sunt asociati cu expunerea profesionala.
• In mod curios, fumatul pare sa aiba un efect protector impotriva dezvoltarii AAE. Aceasta se poate
datora inhibarii functiei macrofagelor.
69
Alveolita alergica extrinseca (AAE)
Imunologie
• IgG total este adesea crescut si se pot detecta repede anticorpii IgG impotriva alergenilor. Totusi, acesti
anticorpi specifici sunt un semn al expunerii si nu se coreleaza cu prezenta bolii.
• Nivelurile IgE nu sunt ridicate, de obicei, iar un IgE specific nu este detectat.
• Testul cutanat nu are niciun rol in diagnosticarea reactiilor de tip III.
• In stadiul acut, exista mai degraba neutrofilie in sangele periferic, decat eozinofilie ca in reactiile de tip I.
• Analiza lavajului bronhoalveolar (LBA) arata o limfocitoza cu inversarea proportiei raportului celulelot T
CD4+:CD8+ datorita cresterii populatiei de celule T CD8+.
• Celulele T CD8+ exprima markeri de activare (CD25 si VLA).
Diagnostic
• Diagnosticul se bazeaza pe simptomele tipice impreuna cu dovada expunerii la alergeni.
• Boala cronica, cu modificari interstitiale, poate fi dificil de diagnosticat, dar LBA poate ajuta la diferentierea
de sarcoidoza si fibroza pulmonara idiopatica
Tratament
• Preventia este prioritara. Poate implica decizii dificile atunci cand stilul de viata al pacientului este afectat,
de aceea este nevoie de dovedirea clara a cauzei prin teste de povocare.
• Daca boala este identificata timpuriu si expunerea la alergen a incetat, nu vor apare leziuni permanente. In
cazurile cronice, leziunile pulmonare fibrotice sunt ireversibile.
• Corticosteroizii administrati pe cale orala pot ajuta la tratarea simptomelor acute.
Aspergiloza bronhopulmonara alergica (ABPA)
Prezentare
• ABPA este o entitate specifica ce are la baza reactii de hipersensibilitate de tip I si tip III la Aspergillus.
• Manifestarile clinice includ wheezing, febra, tuse si hemoptizie.
• Pot dezvolta bronsiectazii.
• Radiografiile pulmonare arata infiltrate tranzitorii.
• Simptomele apar de regula iarna.
• Simptome similare unui raspuns mix de tip I si III la Aspergillus, pot apare la pacientii cu fibroza chistica
si reprezinta factori de prognostic slab.
Cauze
• Ciuperca in cauza, Aspergillus, este de obicei prezenta in sputa pacientului cu ABPA. Poate fi observata la
microscop si deseori cultivata.
Imunologie
• Se pot detecta ambele tipuri de anticorpi, IgE si IgG, specifici pentru Aspergillus.
Tratament
• Tratamentul include hidroxicarbamide, α-interferon si inhibitori de tirozin kinaza.
• Anticorpii monoclonali anti-IL-5 (mepolizumab) pot fi de folos.
• Monitorizarea cardiaca poate fi necesara.
Cursul 20: Bolile tesutului
conjunctiv
Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana Constantinescu 1

Artrita reumatoida (AR): etiologie, caracteristici clinice si
imunopatologie
Etiologie
• AR este o boala multisistemica in care artrita este o componenta majora.
• Un trigger infectios este investigat intotdeauna.
• Cei mai probabili patogeni implicati sunt: EBV, Mycobacterium tuberculosis, Proteus mirabilis.
• Factorii genetici includ: DR4 (DRB1* 04:01), DR1 (DRB1* 01:01) la caucazieni, DR10 (DRB1* 10:01)
la pacienții spanioli și italieni, DR9 (DRB1* 09:01) la cilieni, DR3 (DRB1* 03:01) la arabi
• Alte polimorfisme: TCR, TNFα, IL-10, IgG, PTPN22 (Tyrosine Protein Phosphatase non-Receptor
type 22).
Caracteristici clinice
• Semne clinice timpurii: rigiditate matinala, oboseala ± febra usoara.
• Dureri articulare, urmate de tumefactia articulatiei. Artrita este adesea deformanta. Articulatiile
mainii sunt de obicei afectate.
• Modificările radiologice sunt tipice.
• Afectarile non-articulare includ: sindromul Sjogren, limfadenopatie, sclerita, vasculita cutanata si
ulceratii, noduli atat in piele cat si in plamani, pleurezie, alveolita, pericardita, endocardita (cu
implicarea valvulară), splenomegalie (cu ulceratii și neutropenie = sindrom Felty), miozita,
mononevrita multiplex si compresia maduvei spinarii.
• Amiloidoza este o complicatie pe termen lung determinat de inflamatia cronica
2
Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana Constantinescu
Poliartrita reumatoida
Triada: artrita cronica, splenomegalie si Asocierea cu HLA-DR4
granulocitopenie
33% prezinta expansiune clonala a CD3+CD8+CD16+CD57+

limfocitelor mari granulare
Complicatii Noduli reumatoizi, scadere in greutate, sindrom Sjogren,

limfadenopatie, ulcere ale piciorului, pleurita,
neuropatie, pigmentatia pielii, episclerita
Cresterea riscului de limfom non-Hodgkin
Cresterea riscului de infectii bacteriene
98% FR+
60-80% ANA+
Anomalii imunologice 77% ANCA+ (cea mai mare parte anti-lactoferina)
Scaderea complementului
Cresterea imunoglobulinelor
Tratament Ca in AR
Splenectomia poate fi necesara
C-CSF pentru neutropenia severa
Caracteristici ale sindromului Felty

4
Artrita reumatoida
Imunopatologie:
•Cea mai mare parte din patologie este situata la nivelul articulatiei :
– activarea celulelor T, macrofagelor și celulelor endoteliale creste vascularizatia sinoviala.
– Atat CD4 + cat și CD8 + T se găsesc in tesuturile articulare, predomina celulele T “cu memorie”
(CD45RO +, CD29 +)
– Cantități mari de citokine pot fi detectate in lichidul articular.
•Activarea celulelor endoteliale si productia de chemokine (interleukina-8 (IL-8), RANTES, MCP-1, Gro-α,
ENA-78 (peptida epiteliala de activare a neutrofilelor)) sunt responsabile pentru afluxul de celule
inflamatorii.
•Autoanticorpii sunt produsi, incluzand:
– Factorul reumatoid (FR)
– Anticorpii anti-nucleari, inclusiv anticorpi nucleari anti-neutrofile
– anti-keratina
– anti-peptide ciclice citrulinate (anti-CCP)
– anti-calpastatina
– anti-Sa (antigen necunoscut)
– anti-filagrin.
• S-a dovedit ca molecule de IgG din AR au o reducere semnificativa a glicozilarii.
•Activarea complementului are loc cu eliberarea de anafilotoxine C3a, C5a.
5
Poliartrita reumatoidă: teste imunologice, tratament
Teste imunologice
•Factorii reumatoizi (FR) se gasesc la 67-85% dintre pacienti, în functie de tipul de test folosit dar nu este un test diagnostic in AR.
•Cel mai frecvent FR detectati sunt de clasa IgM dar la pacientii cu FR “negativ” ei pot sa apartina altor clase de imunoglobuline,
nedetectate prin teste standard.
•Nu există nici o corelație intre activitatea bolii si nivelul titrului de anticorpi Cele mai mari titruri de FR se gasesc la pacientii cu
boala extra-articulara.
•Anticorpii anti-CCP sunt valorosi, ca markeri mai specifici in identificarea precoce a bolii.
•Anticorpii anti-filagrin și cheratinaau fost, de asemenea, declarati a fi mai specifici pentru AR. Testele nu sunt disponibile pe scară
largă.
•Crioglobulinele de tip II sau tip IIIpot fi găsite , de multe ori în asociere cu sindromul Felty.
•Hipergamaglobulinemia datorata inflamatiei cronice este de obicei prezenta și este invariabil policlonala, desi mici benzi
monoclonale pot fi prezente.
•Complementul C3/C4 este de obicei crescut, ca proteina de faza acuta, desi pacienții cu sindrom Felty pot avea niveluri reduse.
•Anticorpii ANA sunt cel mai frecvent intalniti in sindromul Felty. Acestia includ anticorpi impotriva antigenului nuclear RA-33, o
ribonucleoproteina (acest anticorp este de asemenea gasit la pacientii cu LES) .
•Sunt detectati, de asemenea, anticorpi impotriva nucleului granulocitelor (GS-ANA); acestia sunt de asemenea asociati cel mai
puternic cu sindromul Felty.
•Sindromul Sjogren asociat va fi insotit de prezentaanticorpilor anti-Ro și / sau La.
•CRP este markerul cel mai sensibil de activitate,fiind markerul cel mai util pentru a monitoriza raspunsul la tratament.
•Alti markeri de activitate a bolii care au fost studiati includ:citidin-dezaminaza, calprotectina si hialuronatul seric. Niciunul dintre
acestia nu sunt folositi in mod curent.
•Monitorizarea citokinelor este importanta.
•Anemia din bolile cronice este adesea prezenta si ar putea fi insotita delimfopenie (atat celulele CD4 + cat si CD8 +).
6
Poliartrita reumatoidă
Tratament
• Tratamentul de sustinere a miscarii (fizioterapie, terapie ocupationala) este esential.
• Terapia medicamentoasa de prima linie include AINS (de obicei cu protectie gastrica) si analgezice.
• Corticosteroizii in doze mici sunt acum din nou introdusi pentru a incetini progresia bolii erozive
(prednisolon 5-7.5 mg / zi).
• Medicamentele anti-reumatice care modifica boala (DMARDs - Disease-modifying anti-rheumatic
drugs) includ: sulfasalazina, sarurile de aur (interfereaza cu productia de TNF), penicilamina,
methotrexat (doze mici saptamanal), hidroxiclorochina (interfereaza cu productia de TNF),
azatioprina, leflunomida, ciclosporina si tacrolimusul au fost utilizate pentru a reduce activarea
celulelor T CD4+.
• Imunoterapia cu agenti biologici include: anticorpii monoclonali (mAbs) anti-CD4, anti-CD52,
agentii anti-TNF (adalimumab, infliximab, etanercept, certolizumab, golimumab) sunt foarte
eficienti, antagonistul receptorilor IL-1 (anakinra) pare mai putin eficace, rituximab (anti-CD20),
anti IL-6 receptor (tocilizumab)
• Alti agenti aflati in perioada de testare sunt: medicamente anti-TNF orale, anticorp umanizat anti
receptor IL-6 (tocilizumab), CTLA4-Ig (abatacept), anti-CD2, anti-IL-15, anti-IL-12, anticorpi
anti-proteine stimulatorii ale limfocitelor-B (BLyS) (belimumab);
• Problemele cu terapiile bazate pe mAb au inclus: un nivel ridicat de reactii la proteinele
xenogenenice, limfopenie severa si persistenta a celulelor T (chiar daca au fost facute incercari de
a umaniza anticorpii) si cresterea ingrijoratoare a riscului de infectii oportuniste.
• Inlocuirea chirurgicala a articulatiilor deteriorate poate restabili functia si calma durerea. 7
Poliartrita reumatoida in copilarie
• Debutul in copilarie al unei poliartrite reumatoide seropozitive este rar si, de

obicei, se prezinta cu stare de rau general si poliartrita la nivelul
articulatiilor mici ale mainilor si picioarelor.
• Deoarece Factorul Reumatoid (FR) apare frecvent dupa infectii, ghidurile
europene recomanda ca, pentru confirmarea diagnosticului, trei teste sa fie
pozitive pe o perioada de 3 luni, desi, avand în vedere timpul de injumatatire
al anticorpilor, acesta este, probabil, un interval prea scurt.
• Aceasta boala este asociata cu DR4.
• Diagnosticul și managementul sunt aceleasi ca si la boala adultului.
• Poliartrita cu FR-negativ este, de asemenea, observata la copii și poate fi
severa. Acesta este asociata cu DR5 și DR8.
8
Teste utilizate pentru Teste utilizate pentru
diagnostic monitorizare
PCR (Proteina C Reactiva) PCR
HLG (Hemoleucograma) HLG (toxicitate medicamentoasa,
anemia din bolile cronice)
TFH (Teste functionale hepatice) TFH (toxicitate medicamentoasa)
Imunoglobuline ENA (dezvoltarea sindromului

Sjögren)
ANA ANA, ADNdc ( monitorizarea
anti-TNF)
ENA
FR
Anti-CCP
GS-ANA (sindrom Felty)
ANCA (vasculita din AR)
Diagnostic imunologic pentru artrita reumatoida juvenila

9
Artrita cronica juvenila (ACJ) și boala Still
ACJ este impartita clinic în doua forme: pauci-articulara si sistemica. Acesta din urma este cunoscuta ca boala Still.
Etiologie si Imunopatologie
•Etiologia nu este bine cunoscuta Virusul rubeolei a fost implicat ca un posibil trigger.
•Imunogenetica bolii pauci-articulare este complexa: DR8 si DR5 au cea mai mare corelația cu boala pauci- articulara.
Alte gene incluse sunt DPB1 și A2.
•Boala sistemica este de asemenea puternic asociata cu DR5 si DR8, dar si cu DR4.
Semne clinice
•Diagnosticul clinic al bolii pauci-articulare este unul de excludere.
– Varsta obisnuita de debut este de 1-3 ani, cu predominanta feminina de 4: 1.
– Semnele sistemice sunt absente, iar semnul obisnuit este tumefactia dureroasa sau nedureroasa la una
sau doua articulatii.
– Uveita este inflamatia uveei, membrana intermediara vascularizata, formata din iris, corpul ciliar si coroida
– Uveita se poate dezvolta si este necesar screening-ul periodic, atunci cand sunt detectati anticorpi ANA.
•Boala Still are de obicei:
– febra mare , insotita de stare generala de rau și frisoane.
– O eruptie cutanata pala, roz - somon, intermitenta, de obicei prezenta in paralel cu peak-ul de febra.
– Hepatosplenomegalia si limfadenopatie generalizata sunt de obicei prezente.
– Poliartralgie și poliartrita .
– Pericardita și pleurezia sunt de asemenea comune.
– Un sindrom de activare a macrofagelor a fost rar descris, cu encefalopatie hepatica, coagulare
intravasculara diseminata (CID) si hemofagocitoza.
– Amiloidoza poate fi o complicatie pe termen lung.
10
Artrita Uveita
Artrita cronica juvenila

Teste imunologice
• Factorul reumatoid este rar (<5%) in boala pauci-articulara si, atunci cand este prezent, sugereaza ca boala va
evolua ca o forma poliarticulara.
• Anticorpii ANA sunt frecvent prezenti, și este important ca titrurile normale sa fie ajustate pentru populatia
pediatrica: la copii mici, titrurile de 1/10 și 1/20 sunt semnificative, pe cand la adulti aceste titruri nu vor fi
considerate importante.
• Anticorpii anti-histone H1 și H3 sunt asociati cu uveita.
• Anticorpii fata de antigenul-S retinian pot fi prezenti (in 30%).
• Detectarea anticorpilor anti-ADNdc ridica suspiciunea unui lupus cu debut in copilarie.
• Consum ridicat al complementului cu nivel ridicat de C3d , chiar si atunci cand nivelurile de C3 sunt în limite
normale.
• Proteinele de faza acuta sunt minimal crescute.
• VSH crescut ar trebui sa determine o cautare pentru alte cauze, inclusiv leucemie și infectie.
• Este important de mentionat ca detectarea anticorpilor utili pentru diagnostic mai degraba urmeaza decat
precede dezvoltarea bolii clinice. Prin urmare, masurarea nivelului de anticorpi la fiecare 3 luni, se recomanda in
cazul in care exista suspiciunea clinica de boala.
• În boala Still nu exista teste specifice.
– VSH si CRP sunt foarte mari, cu anemie, leucocitoza si trombocitoza.
– Există o hipergamaglobulinemie policlonala, desi incidenta deficitului de IgA este crescuta.
– O mica parte din pacienti pot avea FR și o proporție mai mare poate avea ANA (37%).
– Activarea complementului poate fi prezenta.
– IL-6 și TNF-α pot fi crescute.
12
Tratament
• AINS raman baza tratamentului pentru boala pauci-articulara, in pofida riscurilor de
sindrom Reye.
• Disease Modifying AntiRheumatic Drugs (DMARDs) pot fi necesare pentru cazurile
mai severe.
• Uveita poate fi tratata cu etanercept, methotrexat sau micofenolat mofetil.
• Sunt de asemenea folositi agenti biologici si terapii experimentale ca pentru AR.
• In boala Still
– AINS sunt utilizate inițial, iar steroizii sunt rezervati pentru esecul de raspuns la
tratament.
– Methotrexatul este agentul cel mai eficient;
– Sarurile de aur si sulfasalazina sunt contraindicate.
• Transplantul de măduva osoasa si celule stem sunt acum folosite cu succes pentru
cazurile severe.
Teste utilizate pentru Teste utilizate pentru
diagnostic monitorizare
PCR/VSH PCR/VSH
HLG HLG
TFH TFH
ANA ENA, anticorpi anti-histone
(risc uveita)
ADNdc ANA, ADNdc (monitorizarea

anti-TNF)
ENA
Anticorpi anti-histone
FR
C3, C4
Imunoglobuline
Diagnostic imunologic pentru ACJ si boala Still

14
Boala Still la adult
Manifestari clinice
• Caracteristicile clinice sunt foarte similare cu cele ale bolii Still din copilarie, dar apare la adultii tineri.
• Este prezenta febra tipica (mai mult de o saptamana) sieruptii cutanate (roz somon ), adesea însotite de durere in gat.
• Hepatosplenomegalia si limfadenopatiasunt comune Excluderea limfomului poate fi dificila.
• Poliserozita apare frecvent.
• Poliartralgie sau poliartritacu durată > 2 săptămâni.
• Poate fi complicata de hemofagocitoza (sindrom de activare a macrofagelor).
Teste de diagnostic
• Nu exista teste diagnostice diferite de markerii inflamatori nespecifici.
• Neutrofilia este cobisnuita.
• FR si ANA vor fi negativi.
• Nivelul feritinei poate fi in mod exceptional ridicat si in mod disproportionat in comparatie cu alti markeri de faza acuta.
• Nivelurile feritinei sunt controlate de IL-18 si un polimorfism al genei IL-18 ar putea explica nivelul ridicat al feritinei identificat
la pacientii adulti cu boala Still.
• Hiperferitinemia poate fi identificata dacă hemofagocitoza este prezenta și poate fi, de asemenea, gasita in alte sindroame
hemofagocitice.
Tratament
• AINS, corticosteroizii, DMARDsunt toate necesare.
• Raspuns bun la terapii anti-IL-1 si methotrexat.
• Rolul terapiei anti-TNF nu este clar
• Ciclosporina poate fi benefica daca exista sindrom de activare a macrofagelor.
• Boala poate avea un curs progresiv cronic, recurent-remisiv sau de remisiune completa.
15
Spondilită anchilozantă (SA) și spondiloartropatiile conexe
• Acestea sunt un grup de artrite seronegative (FR negativ), puternic asociate cu HLA-B27. Grupul
include spondilita anchilozanta, artrita reactiva, artrita enteropatica, artrita psoriazica si
spondiloartrita nediferentiata.
• Caracteristicile clinice tipice ale SA includ durerea spinala si restrictii ale miscarii, in special în
regiunile lombare si toracice, insotite de sacroileita demonstrata pe radiografii.
• Mai frecventa la barbati decat la femei.
• Poate fi asociata cu boala inflamatorie a intestinului.
• Complicatiile includ: uveita anterioara, leziuni cardiace care implica aorta proximala si valva aortica,
pericardita si bloc de conducere, fibroza pulmonara in lobul superior.
Imunopatologie
• TNF-α pare sa joace un rol cheie: nivelurile sunt ridicate in articulatiile afectate, care sunt infiltrate cu
celule T CD4 + și CD8 +.
• IL-6 este de asemenea crescuta.
• HLA B27 este critic pentru dezvoltarea bolii: soarecii transgenici B27 dezvolta spondilita spontan.
• Infectiile bacteriene (in special cu bacterii intestinale) sunt puternic asociate.
• Autoanticorpii au fost identificati la agrecan (un proteoglican din cartilaj) si la proteinele de soc
termic .
16
Normal Spondilita
ankilozanta
Corp
verteb
Postura
normala Spondilita
ral
avansata
Inflamatia Fuziunea corpilor

articulatiilor vertebrali
„coloana de
bambus”
Spondilita ankilozanta
Spondilită anchilozantă (SA) și spondiloartropatiile conexe
Diagnostic
• Prin definitie, aceasta este o artrita seronegativa si nu exista anticorpi care o definesc.
• Proteinele de faza acuta pot fi normale sau ridicate.
• IgA este adesea crescuta.
• Fosfataza alcalina si creatin kinaza (CK) pot fi de asemenea crescute.
• Mai mult de 90% din cazuri vor fi HLA-B27 pozitive, dar acesta este un antigen comun in populatia
caucaziana (8%) si , prin urmare, valoarea diagnostica a HLA-B27 este limitata.
• 5-10% din persoanele B27 pozitive vor dezvolta SA, în timp ce 20% vor dezvolta o artropatie reactiva
după infectii cu agenti cum ar fi Salmonella sau Chlamydia.
• DR4 este asociat cu implicarea articulatiilor periferice.
Tratament
• Anterior, tratamentul de baza a fost cu AINS (cu exercitii si fizioterapie), sulfasalazina si
methotrexat.
• SA raspunde foarte bine la medicamente anti-TNF (etanercept, infliximab, adalimumab, Golimumab),
desi uveita asociata raspunde mai putin bine si ar putea avea nevoie de alti agenti imunosupresivi.
• Tocilizumab (anti-IL-6R) și rituximab (anti-CD20) sunt de asemenea utile.
• Alte terapii benefice includ bifosfonatii si talidomida
Complicații
• Amiloidul se poate dezvolta si exista o asociere recunoscuta cu nefropatia IgA.
18
Artrita psoriazica
•Psoriazisul este o boala dermatologica cronica care determina o crestere rapida, exagerata a celulelor pielii (keratinocite) avand ca
rezultat aparitia unor placi tegumentare ingrosate (hipercheratozice)
•De obicei, se dezvoltă la pacienții cu psoriazis clinic iar dacă leziunile cutanate nu sunt prezente, diagnosticul poate fi dificil.
•Artrita este frecvent asimetrica si implicarea coloanei vertebrale este comuna, in contrast cu AR cu care se aseamana cel mai
mult.
Imunopatologie
•Boala este asociată cu HLA-B27 și B7. DR4 este legat de artrita periferica.O gena a fost identificata pecromozomul 17.
•Exista o asociere directa intre psoriazis si infectiile streptococice.
•Procesul patologic major este dezvoltarea excesiva a keratinocitelor, determinata în principal de celulele T CD4 + activate
rezultand eliberarea de citokine si factori de crestere.
•Psoriazisul este asociat cu HLA Cw6 (de asemenea DR7, DQ3 și B57);
Diagnostic
•Nu exista teste imunologice specifice pentru artropatia psoriazica.
•Pana la 10% de pacienti vor aveaFR pozitiv (titru scazut) si, deasemenea, pot avea ANA in titru
scazut si autoanticorpi impotriva antigenelor din piele.
•Exista hipergamaglobulinemie policlonala.
•Proteinele de faza acuta sunt crescute.
•Anemia este comuna şi poate fi cauzata de bolile cronice si de deficitul de acid folic datorate proliferarii celulare crescute.
•Cresterea turnover-ului celular poate provocahiperuricemia si guta.
Tratament
•Agentii anti-TNF sunt extrem de eficienti.
•Atentie: unele AINS şi antimalaricele pot agrava psoriazisul
•Sarurile de aur, penicilamina, hidroxiclorochina, methotrexatul, sulfasalazinele, azathioprina, ciclosporina, PUVA si retinoizii s-au
dovedit a fi eficienti.
19
Artrita reactiva (inclusiv sindromul Reiter)
•Acest grup de boli prezinta o artritapauci-articulara a articulatiilor mari insotite de:
– dureri de spate (sacroileita) si
– simptome non-articulare: balanita, uretrita, cervicita, pericardita, conjunctivita.
Imunopatologie
•Simptomele pot fi declansate de o varietate de infectii urogenitale si intestinale, inclusivShigella, Salmonella, Campylobacter,
Yersinia, Klebsiella, Proteus, Escherichia coli, Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma.
•De asemenea este asociata cu boala inflamatorie intestinala si infectia cu HIV.
•55% din cazuri vor fi HLA-B27, dar cele mai multe dintre acestea vor fi la pacientii cu implicarea coloanei.
Diagnostic
•VSH / CRP vor fi crescute, asociate cu anemie si leucocitoza.
•FR și ANA vor fi absenti. Atipic P-ANCA poate fi detectat atunci cand exista boli inflamatorii intestinale.
Tratament
•Tratamentul standard este cuAINS, impreuna cu tratamentul infecției sau bolii intestinale asociate.
•Raspunsul la agentii anti-TNF este variabil.
Boala intestinala si artrita

•Alte boli intestinale care sunt asociate cu artrita includ următoarele:
– Boala celiaca (se verifica anticorpii IgA endomisiali/anticorpii anti-transglutaminaza), care raspunde prompt la dieta
fara gluten.
– Chirurgia intestinala by-pass / suprainfectia bacteriana.
– Boala Whipple cauzata de infecția cu Tropheryma whippelii (sindrom de malabsorbție cu artrita migratoare);
•Nu exista teste specifice in afara de detectare pe baza de PCR a organismului patogen, darhipogamaglobulinemia poate sa apara.
20
Lupusul eritematos sistemic (LES) si variantele lui
• Criteriile clinice au fost definite de catre Asociatia Americana a Reumatismului (ARA): 4 din cele 11 criterii sunt
suficiente pentru a confirma diagnosticul. Cu toate acestea, multi pacienti au în mod clar boala, chiar dacă
simptomele nu se potrivesc criteriilor.
• LES este puternic asociat cu alte boli autoimune printr-un fond imunogenetic comun.
Etiologie și Imunopatologie
• Exista un fond puternic multigenic al LES. Principalii factori care contribuie sunt :
– Deficit de complement homozigot (mai ales deficit C1qrs, C2, C4).
– Deficit TREX1 (gena X-linked): gena functiei endoteliale.
– HLA-A1, B8, DR3.
– alte gene HLA asociate cu caracteristici specifice și/sau autoanticorpi (DQ1, DQ2 cu anti-Ro; DR2 cu anti-Sm; DQ6, 7, 8
cu anticorpi antifosfolipidici).
• Rasa (mai frecvent la West Indieni).
• Sex feminin (M: F = 1: 10-20).
• Barbatii cu sindrom Klinefelter au un risc crescut de LES.
• Mamele de baieti cu boala cronica granulomatoasa X-linkata au un risc crescut de lupus.
• Cauza exacta a lupusului este necunoscuta, cu toate ca pe modele experimentale pe șoarece s-a dovedit a fi prezent un
deficit
al mecanismelor pentru controlul apoptozei limfocitelor (fas).
• Medicamentele pot declansa, de asemenea, lupusul, deși asocierea cu unele dintre acestea este slaba.
• Probabilitatea ca un medicament sa cauzeze probleme este determinata de statusul acetilator (statusul acetilator lent are risc
crescut de LES).
• LES este prototipul bolilor cu complexe imune.
• Multi anticorpi considerati a fi nepatogeni sunt acum cunoscuti a fi capabili sa penetreze celulele viabile și sa interfereze cu o
enzima țintă intracelulara.
21
Lupusul eritematos sistemic
• Nu exista o prezentare tipica și boala poate afecta orice organ .
• Orice grup de varsta poate fi afectat, dar este cel mai frecvent la femeile mai tinere.
• Oboseala, starea generala de rau si pierderea in greutate sunt adesea intalnite in faza de prodrom .
• Limfadenopatia și splenomegalia sunt obisnuite.
• Prezentarea numai cu boli de piele este mai limitata (si poate progresa): lupus discoid si lupusul cutanat
subacut.
• Lupusul C2-deficient tinde sa dea o boala foarte bogata in simptome vasculitice cutanate si este invariabil
anti-Ro pozitiv.
• Artrita cu poliserozita recurenta este o prezentare comuna.
• Boala poate fi declansata de stres si de lumina UV (la pacienții care sunt fotosensibili).
• Infectia poate fi un factor declansator, de asemenea, dar rolul imunizarii este controversat.
• Deoarece boala afecteaza de multe ori femeile tinere, sarcina devine o problema frecventa si efectul LES asupra
sarcinii este imprevizibil.
– Concepția este puțin probabila la femeile cu boala activa severa.
– Boala se poate agrava sau remite in timpul sarcinii.
– Boala se agraveaza frecvent post-partum (datorita modificarilor hormonale bruste).
– Pentru ca autoanticorpii sunt invariabil IgG , ei traverseaza placenta.
– Anti-Ro și, eventual, anti-La au fost asociati cu următoarele:
Bloc cardiac congenital complet la fat din cauza deteriorarii sistemului de conducere cardiac.
Lupus neonatal care dispare cand anticorpii materni sunt indepartati din circulatie.
– Blocul cardiac complet apare la copii la 1 din 20 de femei pozitive pentru anticorpi, dar daca a existat un
copil afectat în prealabil, riscul crește la 1 din 4. 22
Caracteristici clinice Anticorpi asociati
Artrita (nedeformanta)
Serozite ( pleurezii, periacrdite, peritonite)
Rash: fotosensibilitate; rash malar ( fluture) Anti-Ro, anti-La

Urticarie
Angioedem Anti-C1 inhibitor, anti-C1q

Alopecia, vitiligo Anti-melanocite
Ulcere ale gurii
Sindrom Sicca Anti-Ro, anti-La

Glomerulonefrite: sindrom nefrotic Anti-ADNdc, anti- C1q
Boli neurologice ( psihoze, convulsii) Anti-P ribozomal, anti-neuronal
Neuropatii periferice: mononeurite
Mielita transversa; nevrita optica ANA

Miastenia gravis Anti-receptor acetilcolina (AchRAb)
Anemie hemolitica Anti-eritrocite: test Coombs pozitiv
Trombocitopenie Anti-plachetari: anti-fosfolipide
Limfopenie Anticorpi limfotoxici (anti-MHC)
Neutropenie Anticorpi anti-neutrofile
Tromboza venoasa: emboli pulmonari Anticorpi anti-fosfolipide
Avort repetat: livedo reticularis Anticorpi anti-fosfolipide
Caracteristicile
Endocardita Anticorpi anti-fosfolipide
clinice ale LES
Fenomen Raynaud Anticorpi anti-fosfolipide; crioglobuline (tipul II sau III)
si anticorpii
Hepatita Anti-muschi neted : anti-ADNdc
Boli autoimune organ-specifice Autoanticorpi organ-specifici (peroxidaza tiroidiana, etc)
asociati
23
Lupus neontal: bloc cardiac complet congenital Anti-Ro, anti-La
Rash facial
Lupus Discoid
Sindrom Rauynaud
Lupus eritematos sistemic
Lupusul eritematos sistemic : testarea imunologica -1
• Detectarea autoanticorpilor si anomaliilor complementului formeaza baza diagnosticului.
• Screening-ul diagnostic trebuie sa includa:
– ANA, ADNdc, ENA, celule Hep-2 (pentru proliferarea antigenului celular nuclear (PCNA) și pattern-ul
de colorare), anticoagulantul lupic
– autoanticorpi cu specificitate de organ (tiroida, celule parietale gastrice, altele in functie de
manifestarile clinice),
– C3 / C4, C2, imunoglobulinele serice și electroforeza, crioglobulinele daca sindromul Raynaud este
prezent.
Testarea autoanticorpilor Specificitati multiple pot fi prezente la un singur pacient
• Anticorpii anti-histone daca se suspecteaza lupus indus medicamentos.
• Alti anticorpi pot fi solicitati, in functie de caracteristicile clinice.
• ANA omogeni sunt de obicei asociati cu anticorpi anti-ADNdc și anti-histone.
• O parte din pacientii cu LES sunt ANA negativi: acesti pacienti sunt de obicei anti-Ro pozitiv.
• Celule Hep-2 au niveluri mult mai ridicate de antigen Ro, deci proporția de lupus ANA-negativ scade atunci
cand acest substrat este folosit pentru screening.
• Celule Hep-2 permit de asemenea detectarea PCNA, un alt anticorp specific-LES.
• Anticorpii anti-Ku pot fi prezenti (dar sunt, de asemenea, observati si in alte boli ale tesutului conjunctiv).
• Anticorpii anti-ADNdc trebuie verificati, indiferent de rezultatul ANA daca LES este suspectat.
• Anticorpii suplimentari detectati prin screening ENA ofera alte informatii utile.
• Anti-Sm este un anticorp rar, care este foarte specific pentru LES și se gasește mai ales la indienii din Vest .
• Anti-RNP pot fi gasiti in LES, dar intotdeauna cu anti-ADNdc (daca anti-RNP este singura specificitate,
atunci mult mai probabil este o “Boala mixta de tesut conjunctiv” (MCDT). 25
Lupusul eritematos sistemic : testarea imunologica -2
• Anti-Ro si anti-La sunt asociati cu sindrom sicca secundar, precum si cu bloc congenital cardiac
complet, lupus neonatal si fotosensibilitate.
• Anticorpii anti-C1q par a fi asociati cu nefrita lupica, precum si cu vasculita urticariana.
• ANCA pot fi, de asemenea, gasiti în LES, desi este dificil sa se identifice cu precizie in prezenta titrului
inalt ANA.
• Anticorpii anti-lipoproteinlipaza au fost asociati cu patogeneza nefritei lupice.
• Factorul reumatoid este de obicei prezent, dar contribuie putin la diagnostic.
• Anticorpi antifosfolipidici.
Studiul complementului este esential
• Reducerea C4 este obisnuita și nu este corelata cu activitatea bolii.
• Nivelurile C3 sunt reduse în boala activa, deși, din cauza unui raspuns de faza acuta cu sinteza
crescuta, nivelul nu poate scadea sub limita inferioara a intervalului normal.
• Este necesara o masurare a fractiunilor C3 (C3d).
• Măsurarea complementului hemolitic pentru monitorizarea activitatii bolii nu este recomandata.
• Măsurarea complementului hemolitic este esențiala atunci cand LES este considerat a fi din cauza
unei deficiente complete, iar aceasta testare trebuie întotdeauna urmata de masurarea
componentelor individuale.
• Pot fi necesare teste genetice pentru deficit.
• Rar pacientii cu angioedeme dobandite pot avea anticorpi anti-C1q sau anti-inhibitor de C1.
26
Lupusul eritematos sistemic
Biopsiile ("testul bandei de lupus")
• Biopsiile cutanate arata depozite tipice de IgG și C3/C4 de-a lungul jonctiunii dermoepidermale. Ar putea fi, de
asemenea, depozite în jurul vaselor de sange cutanate. Modificarile apar atat pe biopsiile din pielea normala cat si
pe biopsiile din zonele de piele afectata (acest lucru este folosit pentru a forma "testul bandei de lupus").
• Biopsia renala poate fi de ajutor, având în vedere gama largă de anomalii histopatologice care pot fi identificate.
Anomalii ale imunoglobulinelor
• Imunoglobulinele serice sunt în mod normal crescute policlonal ; benzi monoclonale mici pe un fond policlonal pot
fi vazute pe electroforeza.
• Electroforeza serului poate indica o reducere a regiunii-β datorita scaderii C3; reducerea albuminei și o banda-α2
ridicata sunt specifice pentru un sindrom nefrotic.
• Deficitul de IgA este obisnuit în LES și, rareori, pacienții pot fi panhipogamaglobulinemici (diferentiere de
hipogamaglobulinemia secundara imunoterapiei agresive).
• Crioglobulinele, daca sunt prezente, vor fi de tip II sau tip III.
Raspunsul de faza acuta
• VSH este crescut in boala activa, dar paradoxal CRP este fie normala sau doar putin crescuta .
• Valori mari ale CRP la pacientii cu LES sugereaza infecții intercurente.
Alte teste
• teste pentru evidentierea hemolizei (reducerea Hb, cresterea MCV, confirmat de nivelul scazut/absent al
haptoglobinei și Test Coombs Direct pozitiv), trombocitopenie, precum și alte citopenii .
• Monitorizarea regulata a creatininei și electroliților, testele functionale hepatice si tiroidiene , analiza urinei
(celule roșii, proteine) sunt esentiale.
• Imagistica este esentiala pentru a confirma problemele organelor specifice, iar RMN-ul este deosebit de valoros.
27
Monitorizarea LES
Monitorizarea pacientilor cu lupus trebuie sa cuprinda:
•HLG, Cr & Electroliti, teste functionale hepatice si tiroidiene, analiza urinii (proteine,
sange, cilindrii), CRP / VSH, C3/C4.
•Un titru de anticorpi anti-ADNdc in crestere anunta de multe ori recidiva.
•Studiile complementului și markerilor de faza acuta dau un indicator al activitatii
curente, cu toate că acest lucru trebuie să fie intotdeauna interpretat in lumina
simptomelor clinice.
•Nu exista nicio valoare în monitorizarea titrurilor ANA.
•Frecventa monitorizarii depinde de activitatea bolii și de tipul de medicamente folosite
(mai frecvente cand sunt utilizate citotoxice).
•Intreaga serologie trebuie verificata periodic (la fiecare 6-12 luni), întrucat anticorpii
apar si dispar, iar forma clinica de boala poate evolua sau se poate schimba în paralel.
•Deoarece timpul de înjumatatire al anticorpilor este de aproximativ 3 saptamani,
detectarea autoanticorpilor mai frecvent decat lunar nu este recomandata (cu
excepția cazului în care pacientul primeste plasmafereza).

Teste pentru diagnostic Teste pentru monitorizare
HLG HLG
Cr&E Cr&E
TFH TFH
TFT TFT
Urina (hematii, cilindrii, proteine, clearance creatinina) Urina (hematii, cilindrii, proteine, clearance creatinina)
ANA ADNdc
ADNdc Anticorpi anti-C1q (boala renala)
ENA C3,C4, (C3d)
Screening Hep-2 VSH, PCR
Anticorpi antihistone (indusi medicamentos)
Anticorpi ribosomali, neuronali (doar CNS)
Anticorpi anti-C1q (boala renala)
Autoanticorpi organ-specifici
Anticorpi anti-fosfolipide
C3, C4,, (C3d)
Complement hemolitic (deficit de complement)
Imunoglobuline
Crioglobuline
Diagnostic pentru LES
VSH, PCR
Tratamentul LES
•Boala usoara poate fi, de obicei, gestionatacu AINS, deși exista rapoarte in care pacientii cu LES sunt mai predispusi la a dezvolta
anomalii hepatice si meningite aseptice.
•Rash-ul poate fi tratat cu steroizi local.
•Ochelarii de soare sunt esentiali pentru protectia solara.
•Oboseala, artralgiile si boala de piele raspund bine laantimalarice: hidroxiclorochina este cel mai sigur. Mepacrin este o alternativa
(atentie la decolorarea pielii).
•Boala sistemica raspunde de obicei lasteroizi in doze mici (20-30mg/zi). Azatioprina (2-4 mg/kg zilnic) poate fi folosita ca un agent
de inlocuire a steroizilor.
•Micofenolat mofetil (MMF)este o alternativa la azatioprina (și este valoros în cazul in care exista boli renale).
•Methotrexatul (saptamanal oral sau SC) este acum folosit pentru artrită.
•Afectarea mai grava a organelor (de exemplu, glomerulonefrita, anemie hemolitica) impune terapie agresiva cu
steroizi in bolus IV
(5-10mg/kg/administrare) sauciclofosfamida oral (2-4 mg/kg pe zi).
•Implicarea neurologica este dificil de tratat și nu exista un consens. Steroizii in doza mare pot fi încercati, dar pot fi mai probabil
declansatorii unei psihoze steroidiene. Rolul citotoxicelor este incert.
•Plasmafereza poate fi un adjuvant in formele severe în timp ce se așteapta un efect clinic de la citotoxice, dar nu ar trebui să fie
utilizata singura datorită potențialului de rebound a bolii.
•In timpul sarcinii, daca este posibil, se evita alte medicamente cu exceptia prednisolonului (metabolizat prin placenta) dar
Dexametazona poate fi utilizata pentru a trata complicațiile fetale in utero (bloc cardiac) deoarece nu este metabolizata de
placenta.
•Hidroxiclorochina poate crește riscul afectarii cohleare și retiniene.
•Ig IV trebuie utilizate cu grija, deoarece pot face mai rau componentelor complexului imun al bolii (contraindicate in cazul în care
exista un titru mare de FR, insuficienta renala).
•Ablatia imuna cu transplantarea de celule stem a fost folosita pentru boala severa la adulti si copii.
Scopul ar trebui să fie întotdeauna administrarea celei mai mici doze de tratament pentru mentinerea remisiei. 30
Tratamentul LES
Utilizarea agenților biologici
• Belimumab (atc. monoclonal umanizat care inhiba Factorul de activare al limfocitelelor B-BAFF)
• Rituximab (anti-CD20) in combinatie cu corticosteroizii si ciclofosfamida a fost folosit In boala refractara
!!! Leucoencefalopatia progresiva multifocala (LPM) poate fi un risc
• Rituximab singur pare a fi fara efect
• Alti agenti anti-celule B sunt in curs de studiu
• Atacicept: proteină de fuziune dintre TACI și IgG (pare să crească în mod semnificativ riscul de infectii daca
se administreaza in asociere cu MMF)
• Epratuzumab (anti-CD22)
• tratamentele cu agenti anti-celule T sunt in faza de studiu: abatacept (proteina de fuziune CTLA4)
Alte caracteristici importante de tratament
• Terapia cronica cu steroizi necesita terapie de protectie osoasa (bifosfonati, calciu, vitamina D).
• Contraceptivele orale nu sunt contraindicate, dar se vor folosi numai pastile cu concentratii scazute de
estrogen sau progesteron.
• Splenectomia poate fi necesara pentru trombocitopenie cand aceasta este mediata de anticorpi si
rezistenta la terapia imunosupresoare. Se impune atentie la acesti pacienti datorita riscului infectios
crescut.
• Pacientii cu orice forma de terapie imunosupresoare necesita monitorizarea statusului imun umoral si
celular si masuri preventive, cum ar fi dozele mici de cotrimoxazol si antifungice, pot fi necesare.
• Sindromul anti-fosfolipidic necesita anticoagulante.
31
LES pediatric
• Boala la copii este foarte similara cu cea a adultilor.
• Dificultatile apar deoarece, frecvent, anticorpii marker nu sunt prezenti decat dupa ce
copilul a fost bolnav ceva timp, ceea ce face diagnosticul dificil.
• Exista, de asemenea, de multe ori o suprapunere cu simptomele altor boli ale tesutului
conjunctiv.
• Inainte de pubertate, raportul dintre barbati si femei este crescut comparativ cu adulții
(1: 5).
• Utilizarea testelor de diagnostic ar trebui sa se aplice la fel ca si in boala adultului. Cu
toate acestea, in cazul in care exista o suspiciune mare a bolii, dar fara anticorpi,
testele trebuie repetate la intervale regulate (la fiecare 2-3 luni) deoarece anticorpii pot
apare mai tarziu.
• De mentionat ca titrurile semnificative de autoanticorpi vor fi mai mici la copii decat la
adulti.
• Managementul urmeaza aceleasi linii ca la adulti, desi o mai mare grija trebuie să fie
luata cu privire la utilizarea de steroizi, pentru a evita oprirea cresterii.

LES indus medicamentos
• Un numar mare de medicamente au fost asociate cu inducerea lupusului.
• Medicamentele cheie sunt: hidralazina, procainamida, metildopa, chinidina, clorpromazina,
minociclina (in special asociata cu hepatita autoimuna), izoniazida, fenitoin, penicilamina, agenti
anti-TNF-α (infliximab, etanercept, etc.), IECA.
• Caracteristicile chimice ale medicamentelor asociate cu LES includ prezenta de grupari arilaminice
sau grupari sulfidril hidrazina.
• Factorii care tin de pacient includ: statusul acetilator, polimorfisme ale enzimelor citocromului
P450.
• Specificitatea anticorpilor anti-nucleari este, de obicei, dar nu exclusiv anti-histone (> 95%);
• Anticorpii recunosc complexe de dimeri de histone + ADNdc in LES indus de hidralazina specifici
sunt anticorpii anti-histone H1 și H3/H4 iar anticorpii anti-ADNdc sunt de obicei absenti
• Prezenta ANCA a fost de asemenea asociata cu lupusul indus de hidralazina (cu glomerulonefrita).
• Este important sa se identifice istoria medicamentoasa atunci cand pacientii sunt identificati cu
ANCA, în scopul de a exclude posibilitatea lupusului indus medicamentos.
• Simptomele tind sa fie usoare.
• Anticorpii antinucleari indusi medicamentos pot sa apara fara simptome.
• de multe ori boala se remite odata ce medicamentele incriminate sunt retrase.
• Pacienții cu simptome persistente trebuie tratați în mod normal.
33
Sindromul Sjögren
• Sindromul Sjögren poate sa apara fie ca o tulburare primara sau sa insoteasca alte boli ale tesutului
conjunctiv.
• Există o asociere puternica cu alte boli autoimune, boli tiroidiene in special si ciroza biliara primitiva (CBP).
• Patologia primara este un infiltrat limfocitar in glandele exocrine, care afecteaza glandele salivare si
lacrimale, precum si glandele tractului genital și respirator.
• Infectia cu VHC poate conduce la simptome similare si trebuie sa fie exclusa de la bun inceput.
Etiologia și Imunopatologie
• Cauza este necunoscuta, desi exista unele dovezi care sugereaza ca infectiile virale, inclusiv EBV, HCV si
retrovirusurile pot contribui in mod substantial.
• Exista un fond imunogenetic comun asociat bolilor autoimune, inclusiv B8 și DR3. Exista o asociere
puternică, independenta de origine etnica cu DQA1* 05:01.
• Factorul de activare a celulelor B (BAFF) este ridicat, în special la pacientii cu hipergamaglobulinemie. Posibil
produs de celule epiteliale glandulare, ca raspuns la interferon tip I.
• Celule B CD40+ sunt mai rezistente la apoptoza.
• Protooncogenele sunt exprimate și boala este frecvent însoțita de expansiunea monoclonala a celulelor B
din cadrul glandelor, insotite de productia de paraproteine de tip lgM și dezvoltarea crioglobulinelor de tip
II.
• Anticorpii specifici pentru α-fodrina pot fi prezenti
• Boala evolueaza frecvent catre limfom, de obicei un LNH extranodal de risc scazut
34
Sindromul Sjögren
• Ochi uscati, gura uscata, dificultati la inghitire, parotidita recurenta si gingivita, infectii recurente
(bronsiectazii), dispareunie si principalele simptome sicca.
• Ar putea fi prezente pancreatitele subclinice.
• Oboseala și starea generala de rau sunt marcate si sunt caracteristici timpurii.
• Cresterea IL1RA se gaseste in LCR, sugerand ca IL-1 poate media oboseala.
• Artralgiile, artrita si durerea fibromialgica sunt comune.
• Bolile pulmonare interstitiale pot fi gasite prin scanare CT.
• Poate sa apara un sindrom Fanconi.
• Implicarea SNC si nervilor periferici au fost raportate.
– Hemipareza, mielopatia transversala, convulsii, tulburarile de circulatie si meningita aseptica.
• Caracteristici ale altor boli autoimune vor fi prezente.
• Sindromul Raynaud poate fi prezent daca exista crioglobuline.
• Glandele salivare se pot mari se ia in considerare CT de glandele salivare ± biopsie (biopsia glandelor
salivare minore poate fi utila pentru diagnostic).
• Limfadenopatia trebuie intotdeauna luata in serios daca nu se rezolva odata ce infectia locala a fost tratata
(risc de limfom).
• Sindromul Sjögren secundar pare a fi mai limitat (simptome sicca).
• Diagnosticul clinic se poate face prin testul Schirmer (normal> 15 mm de umectare în 5 minute, <5 mm este
anormal);
• colorarea corneei cu Rose Bengal poate demonstra deteriorarea corneana.
35
Sindromul Sjögren
Teste imunologice
• Testele de diagnostic ar trebui sa includa ANA, ADNdc, ENA, FR, anticorpii tiroidieni și mitocondriali, C3/C4,
imunoglobulinele serice și electroforeza, crioglobulinele, β-microglobulina, CRP , VSH si IgG.
• De obicei asociata cu anticorpi anti-Ro (Ro52 și R06O) și anticorpii anti-La.
• Daca ANA este negativ și sindromul Sjögren primar este suspectat, anticorpii glandelor salivare pot fi de ajutor.
• FR va fi gasit la 90% din pacientii care dezvolta artrita, 70% vor fi pozitivi pentru anti-Ro și 40% pentru anti-La.
• Anticorpii anti-ADNdc vor fi negativi .
• Anticorpii tiroidieni sunt frecventi (30%) și anticorpii mitocondriali vor fi gasiti la pacientii care dezvolta CBP.
• Complementul va fi de obicei normal sau crescut (aceasta nu este o afectiune consumatoare de complement).
Nivelurile scazute ar trebui sa ridice intrebari cu privire la diagnostic.
• Există invariabil o hipergamaglobulinaemie cu clonalitate marcata .
• Creșterea IgG se limitează la IgG1, cu reduceri ale lgG2, lgG3, și IgG4, vizibile pe electroforeza. Masurarea
subclaselor de IgG este un test adjuvant util, cu excepția mielomului.
• Crioglobulinele ar trebui cautate intotdeauna, mai ales in cazul in care nu exista o implicare cutanata.
• β-microglobulina trebuie monitorizata ca marker al limfoproliferarii.
• VSH și CRP sunt mari, cu anemie specifica bolii cronice.
• Fosfataza alcalina de origine hepatica crescuta poate indica CBP.
• Funcția tiroidiana trebuie sa fie verificata la momentul inițial și periodic dupa aceea.
• Monitorizarea pe termen lung a pacienților ar trebui să fie întreprinsa la nivel clinic. Controalele regulate pentru
paraproteine și dovezi ale limfoproliferarii sunt esențiale. Controalele clinice ar trebui să includa tiroida și ficatul,
avand in vedere asocierea puternica cu sindromul Sjögren.
36
Sindrom Sicca Infiltrat limfocitar in
glandele salivare
Sindrom Sjögren
HLG HLG
Cr&E Cr&E
TFH TFH
TFT TFT
Urina (glucoza, aminoacizi, sindrom Fanconi) Urina (glucoza, aminoacizi, sindrom Fanconi)
ANA Imunoglobuline, elecroforeza
ADNdc β2-microglobulina
ENA VSH, CRP
Screening Hep-2
Autoanticorpi organ-specifici
Imunoglobuline, elecroforeza
β2-MG
Crioglobuline
VSH, CRP
Testul Schirmer
Biopsia glandei labiale
Diagnostic
CT/IRM glande salivare±biopsie imunologic pentru sindromul Sjögren

Sindromul Sjögren
Tratament
•Tratamentul simptomatic formeaza baza tratamentului. Ochelarii ajuta la reducerea
uscaciunii oculare din cauza aerului.
•Igiena orala meticuloasa reduce problemele infectioase orale.
•Pilocarpina a fost de asemenea utilizata pentru a creste fluxul de saliva.
•Hidroxiclorochina este valorosa pentru artralgie și oboseala.
•Ciclosporina topica oculara a fost aprobata de FDA.
•Rolul steroizilor și citotoxicelor este mai puțin clar și s-a sugerat ca acestea pot creste rata
de progresie a limfomului. Cu toate acestea, ele sunt necesare in cazul în care exista
implicare extraglandulara și/sau vasculita.
•Methotrexatul (saptamanal, oral sau subcutanat) poate fi folosit.
•Medicamentele anti-TNF nu par a fi de ajutor.
•Alti agenti biologici (rituximab, epratuzumab) sunt in curs de investigare.
•Pe termen lung urmarirea trebuie sa fie instituita pentru identificarea precoce a
malignitatii.
•Leziunile suspecte se investigheaza prin CT/RMN si biopsie
39
Boala mixta a tesutului conjunctiv (MCTD)
Etiologie și patogeneza
• este asociata cu DR4 și DQ3.
• Artralgie (96%), tumefactia mainilor (88%), sindrom Raynaud (84%), motilitate esofagiana anormala (77%), miozita (72%), limfadenopatie
(68%), serozita, sclerodactilie.
• leucopenie, trombocitopenie
• fibroza pulmonara, hipertensiune pulmonara (cauza majora de deces),
• Neuropatia trigemenului poate sa apara la 10% din cazuri și, de asemenea, meningita aseptica.
• Oboseala și stare generala de rau sunt comune in prodrom.
• Pana la 50% din pacienti dezvolta nefrita.
Diagnostic
• Exista hipergamaglobulinemie policlonala.
• Crioglobulinele pot fi detectate.
• Componentele C3 / C4 pot fi reduse.
• Autoanticorpii arată ANA prezent, nivel absent sau redus de anticorpi anti-ADN dublu catenar (prezenta unor niveluri ridicate de
anti-ADNdc sugereaza LES nu MCTD) și anti-U1 RNP puternic pozitiv (90-100% din pacienți MCTD) anticorpii anti-U1 RNP 68kD și o
proteina A sunt asociati cu creșterea severitatii simptomelor.
• FR este pozitiv în 40-60%.
• Anticorpii anti-fosfolipidici pot fi asociati cu hipertensiunea pulmonara.
• VSH / CRP sunt crescute si exista o anemie specifica bolilor cronice.
• Trombocitopenia poate fi din cauza anticorpilor anti-plachetari sau prezentei anticorpilor antifosfolipidici.
• CK pot fi crescute prin implicarea musculara, dar si in meningita aseptica si neuropatia trigemenului.
Tratament
• Tratamentul este cu AINS și / sau hidroxiclorochina pentru oboseala, mialgie, și poliartrita.
• Steroizii plus agenții citotoxici (azatioprina, ciclofosfamida) sunt folositi in cazurile cu afectare severa a organelor. Methotrexatul este
utilizat în cazul în care există dovezi de boala eroziva a articulatiilor.
• Anticoagularea este utilizata pentru anticorpii anti-fosfolipidici.
40
HLG HLG
Cr&E Cr&E
TFH, CK TFH, CK
TFT TFT
Urina (hematii, cilindrii, proteine, clearance Urina (hematii, cilindrii, proteine, clearance
creatinina) creatinina)
ANA Imunoglobuline, electroforeza
ADNdc C3, C4
ENA (U1-RNP) Capacitatea de difuzie, functia pulmonara
Screening Hep-2 Ecocardiograma anuala (pentru masurarea TA

si hipertensiunii pulmoanare)
FR
Anticorpi antifosfolipidici
Imunoglobuline, electroforeza
C3, C4, VSH, PCR
Crioglobuline
Capacitatea de difuzie, functia pulmonara
Diagnostic imunologic pentru MCTD

Polimiozita (PM) și dermatomiozita (DM)
• Polimiozita si dermatomiozita pot fi idiopatice (fără boala asociata cunoscuta) sau pot fi asociate cu
boli maligne.
• Formele rare de miozita includ: miozita cu corpi de incluziune, miozita cu eozinofile, miozita
granulomatoasa si miozita orbitala (tumori pseudo-orbitale).
• De asemenea, exista forme juvenile.
Etiologie și Imunopatologie
• Aceste boli au tendinta de a fi mai frecvente la pacientii de origine africana decat la caucazieni (4: 1) si, de
asemenea, la femei (2: 1).
• Pacientii in varsta tind sa fie mai afectati dar bolile pot aparea la orice varsta.
• PM este asociata cu HLA DR3 (DRB1* 03:01), DQB1 * 02:01 și DR52 (75% din cazuri).
• DM juvenila este asociata cu DQA1 * 05:01.
• La pacienții adulți exista o asociere puternica cu unele boli maligne: carcinom, mai rar, limfom.
Manifestarile musculare apar de multe ori într-un moment în care tumora este încă ocultă și se remit odata
cu tratarea bolii neoplazice.
• Exista un infiltrat muscular cu limfocite T CD4+ și CD8+.
• Fibrele musculare exprima antigene MHC clasa II si exista o crestere în expresia locala a moleculelor de
adeziune (ICAM-1).
• Celule B par să joace un rol mic și patogenitatea autoanticorpilor cunoscuti ca apar este incerta.
• Complementul este implicat în distrugerea fibrei musculare.
• Rolul dozelor mari de Ig IV în PM / DM este de a interfera cu activarea complementului.
42
• O gama foarte larga de autoanticorpi au fost identificati, dar mulți nu sunt disponibili in mod curent pentru
diagnosticul de laborator.
• Anticorpii asociati DM/PM cuprind unul dintre seturile cele mai complexe ale unei boli autoimune. Subgrupul cel
mai important de anticorpi specifici PM/DM este asociat cu ARN-transfer sintetaza, in aproximativ 30% din
cazuri.
• Cel mai important este anticorpul anti-Jo-1 . Acesta impreuna cu alti anticorpi rari, identifica sindromul
anti-sintetaza caracterizat de miozita agresiva însoțita de o incidență mare a bolilor pulmonare interstițiale,
sindrom Raynaud, poliartrita inflamatorie, sclerodactilie si sindromul sicca.
• Raspunsul acestui subgrup la tratament este mai slab, dar este mai puțin probabil să se asocieze cu malignitate.
• AnticorpiI Anti-Jo-1 cresc frecvent înainte de debutul semnelor musculare, indicând un posibil rol patogen.
• Au fost identificati si alți anticorpi care recunosc alte antigene nucleare:
– Anti-particula de recunoaștere a semnalului (PRS) la adulții cu PM (boala pulmonara mai puțin obisnuita);
boala este asociata cu miopatie severa și agresiva
– Anti-Mi-2 în dermatomiozita
– Anti-KS in PM asociata cu sindrom Raynaud si boala pulmonara
– Anti-Zo în PM și boli pulmonare
– Anti-anexina XI dermatomiozita juvenila (60%)
– Anti-hPMS-1 (enzima de reparare a ADN-ului) în 7,5% din cazurile de miozita
– Anti-CDM 140 in DM amiopatica
• Polimiozita poate apare si ca parte a unor sindroame suprapuse, cum ar fi: MCTD (anti-U1 RNP), polimiozita
-sclerodermie (anti-PM-Sd), LES-miozita (anti-Ku).
43
Sindromul anticorpilor Antigenul target
anti-sintetaza
Anti-Jo 1 (25%) Histidil-tRNA sintetaza
Anti-PL 7 (rar) Treonil-tRNA sintetaza
Anti-PL 12 (rar) Alanil-tRNA sintetaza
Anti-OJ (rar) Izoleucin-tRNA sintetaza
Anti-EJ (rar) Glicil-tRNA sintetaza
Anti-KS (rar) Asparaginil-tRNA sintetaza
Anti-Zo (rar) Fenilalanin-tRNA sintetaza
Anticorpii asociati si antigenele tinta corespunzatoare PM/DM
Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana

44
Constantinescu
• Debutul poate fi acut cu febra.
• Semnul clinic major este slabiciunea musculara proximala cu durere.
• Implicarea musculara distala este rară și indica alte diagnostice posibile - infecții (virale,
bacteriene, parazitare), miozita cu corpi de incluziune și probleme metabolice.
• Papulele Gottren sunt adesea vazute pe incheieturi, iar eruptia heliotropa tipica în jurul
ochilor și o erupție cutanata eritematoasa generalizata sunt marca DM.
• Semnele de artrita inflamatorie și sclerodermia (“mana mecanica" - îngrosarea si
craparea pielii) identifica sindromul anti-sintetaza.
• Dispnee prin implicare pulmonara (boala pulmonara interstițiala) Daca se însoțește de
durere se suspecteaza embolia pulmonara.
• Deși inima este rareori implicata, prezentarea cu dureri in piept atipice face diagnosticul
dificil din cauza CK ridicat.
• Implicarea diafragmatica duce de obicei la dispnee cand persoana sta in pozitie culcata.
• Boala gastro-intestinala poate sa apara (incetinirea tranzitului, reflux).
• Boala renala este rara, dar nivelurile serice ridicate ale mioglobinei pot declansa
insuficienta renala daca exista miozita activa.
45
PM/DM: diagnostic si tratament
Diagnostic
•Trebuie luate in considerare biopsia musculara si electromiograma ( EMG). Boala poate fi reprezentata neuniform
intr-un muschi, ca urmare o biopsie normala nu exclude categoric boala.
•Biopsia nu este necesara intr-o prezentare tipica asociata cu autoanticorpi tipici.
•RMN-ul este excelent pentru identificarea neinvaziva a muschilor afectati.
•Testele funcționale pulmonare , inclusiv transferul de gaze si CT al plamanilor sunt esentiale.
•Anti-Jo-1 recunoaște în primul rand un antigen citoplasmatic. Anticorpii anti-Jo-1 ar trebui să fie solicitati în mod
special daca PM/DM sunt suspectate,.
•Anticorpii anti-Mi-2 sunt mai degrabă asociati cu DM decat cu PM
•ANA pot fi, de asemenea prezenti, deși acestia pot fi gasiti si la pacienții cu sclerodermie.
•Anticorpii anti-Ku, SRP, Mi-2, PM-Scl și alte sintetaze pot fi identificati in anumite centre specializate.
Tratament
•Tratamentul este cu steroizi in doze mari.
•Imposibilitatea de a controla boala cu un nivel acceptabil de steroizi este o indicație pentru terapia de linia a doua:
methotrexat saptamanal , azatioprina, micofenolat mofetil, ciclofosfamida, eventual tacrolimus.
•Atat steroizii cat și ciclofosfamida pot fi administrati ca puls-terapie intravenoasa, mai ales daca exista boala
pulmonara progresiva.
•Intoleranța, contraindicatiile sau esecul agenților de prima și a doua linie ar trebui sa conduca la luarea în considerare
a utilizarii dozelor mari de Ig IV.
•Pacienții cu boli maligne asociate PM/DM raspund slab la tratamentul imunosupresor, la fel ca cei cu sindrom
anti-sintetaza.
•Rituximab a fost folosit in boala rezistenta.
•Hidroxiclorochina poate ajuta in formele cu afectare cutanata rezistente la alte terapii.
•Infliximab și etanercept au fost folosite.
46
Dermatomiozita
HLG HLG
Cr&E Cr&E
CK CK
Mioglobina serica VSH,PCR
Analize de urina Functia pulmonara,
(mioglobinuria) capacitatea de difuziune
Screening Hep-2 RMN (muschi)
ENA (Jo-1, RNP, altii)
VSH, CRP
Functia pulmonara,
capacitatea de difuziune
CT (malignitate, boala
interstitiala pulmonara)
RMN (muschi)
EMG
Diagnostic imunologic pentru PM/DM
48
Sindroame Overlap
• Pacientii prezinta de multe ori caracteristici ale mai multor boli ale tesutului conjunctiv.
Mai mult decât atat, caracteristicile clinice se pot schimba pe o anumita perioada de
timp, iar acest lucru poate fi insoțit si de schimbari în profilul serologic.
• Sindroamele Overlap recunoscute includ următoarele:
– Bolile tesutului conjunctiv mixt - profilul anticorpilor marker este anti-U1RNP in
absenta anti-ADNdc.
– “Rhupus” - o forma de lupus cu artrita distructiva mai agresiva similara celei din
artrita reumatoida, dar asociata si cu alte caracteristici tipice lupusului.
Nu exista markeri serologici specifici, mulți pacienți cu LES au factori reumatoizi
dar fara a dezvolta caracteristici evidente de AR.
– Suprapunerea polimiozita-sclerodermie - caracteristici ale polimiozitei si
sclerodermiei, desi miozita poate fi ușoara.
Serologic definita prin detectarea anti-PM-Scl.
Calcinoza poate fi severa.
Tratamentul calcinozei este dificil: blocante ale canalelor de calciu, warfarina in
doze mici și agenți anti-TNF pot fi benefice.
– Suprapunerea SLE-miozita - caracteristici ale LES cu miozita proeminenta.
Serologic definita prin detectarea anti-Ku.
49
Scleroza sistemica (SS) - CREST si variantele localizate
• Exista multe variante de sclerodermie, incluzand forme localizate și sistemice. Există, de asemenea o suprapunere
considerabilă cu alte boli ale țesutului conjunctiv (LES, MCTD, PM/DM).
• Procesul patologic este foarte similar cu cel al bolilor cronice grefa contra gazda.
• Sindromul CREST (Calcinoza, sdr. Raynaud, afectarea motilitatii esofagiene, sclerodactilie și telangiectazie) formează un
subgrup complet distinct clinic și serologic;
• Sclerodermia localizata include morphoea și sclerodermia liniara.
Etiologie
• Exista o preponderenta la sexul feminin (M: F = 1: 4).
• Debutul in copilarie este rar.
• O gama larga de antigene MHC au fost asociate cu variante ale sclerodermiei inclusivDR1, DR3, DRw52, DR5
• Exista variatii semnificative rasiale indienii Choctaw din Oklahoma au o incidenta foarte mare a SS asociata cu anomalii in
gena fibrilina-1 (FBN1).
• Au fost detectati autoanticorpi impotriva fibrilinei 1.
• Anomaliile cromozomiale (cromozomi inel, rupturi de cromatide, etc.) sunt frecvente în SS si semnificatia lor este incerta.
• Parvovirusul B19 a fost asociat cu dezvoltarea SS.
• Exista o asociere puternica intre formele scleroderma-like sifactorii de mediu: expunerea la praf, solventi organici cum ar fi
clorura de vinil, rașini, "ulei toxic" contaminat cu anilina, medicamente/droguri cum ar fi cocaina, pentazocina, bleomicina,
fenfluramină, contribuția implanturilor mamare de silicon pentru sclerodermie este incerta.
• Implicarea imunologica este neclara, dar tintele sunt celulele endoteliale și fibroblastele cu producerea de citokine care
conduc la creșterea sintezei de colagen, schimbari evidente vasculare , cum ar fi instabilitatea vasomotorie (sdr. Raynaud)
dar si leziuni directe ale vaselor de sange, vizibile mai ales in capilarele subunghiale .
• Spre deosebire de alte boli ale tesutului conjunctiv, exista un raspuns inflamator sistemic (CRP / VSH) redus sau normal.
50
Imunopatogenie
•O varietate de autoanticorpi au fost identificati, desi semnificatia unora dintre ei nu a fost pe deplin
elucidata
• Anticorpii anti-nucleolari sunt obisnuiti
•Anticorpii anti-celule endoteliale (AECA) au fost raportati si pot conduce la apoptoza celulelor
endoteliale, declansand o cascada de leziuni tisulare.
•Anticorpii anti-centromeri și anticorpii anti-Scl-70 se exclud reciproc. Au fost raportate doar doua
cazuri de prezenta a ambilor anticorpi.
•Anticorpii anti-ARN Pol III se gasesc la pacienții cu sclerodermie cutanata difuza si sunt un marker
pentru riscul crescut de criza renala.
•Anticorpii anti-U3-RNP (fibrillarin) sunt asociati cu un risc crescut de hipertensiune pulmonara si
implicarea musculaturii scheletice.
•Anticorpii anti-32-glicoproteina I (observati la APS) sunt de asemenea asociati cu bolile macrovasculare
și sunt un factor de risc pentru ischemia digitala si hipertensiune pulmonara.
•Anticorpii anti-Th/To sunt markeri pentru hipertensiune pulmonara.
•Creșterea TGF-B si factorului de crestere derivat din trombocite (PDGF) poate juca un rol in fibroza.
•O boala Sclerodermic-like este intalnita in GvHD cronica. În SS, microchimerismul ca urmare a
persistenței celulelor fetale la mama sau a celulelor materne la copil este obisnuit și poate fi
evenimentul declanșator (SS este o forma de GvHD cronica naturala).
51
Anticorpi anti-nucleolari in SS
• Antigene nucleare tinta • Antigene nucleolare tinta
• ARN polimeraze I, II,Ill: 23% boala

• Centromer (CENP-A, CENP-B, sistemica (colorație nucleolara cu
CENP-C) -80% aspect patat pe Hep-2)
• pacienti CREST • Scl-70 (topoizomeraza I) 30%
• Scl-70 (topoizomeraza I) 30% • Fibrillarin (colorație nucleolara
neomogena, sub forma de gramezi)
• SS -10% sclerodermie limitata • PM-Scl (colorație nucleolara
omogena): suprapunere
sclerodermie-miozita
• To/ Th (colorație nucleolara
omogena): rar, sclerodermie limitata

•Formele localizate includ morphoea liniara și sclerodermia limitata în care modificarile sunt limitate la
extremitati, fara manifestari sistemice.
•Fenomenul Raynaud este sever.
•Sindromul CREST are manifestari mai generalizate și tardiv se poate complica cu hipertensiune
pulmonara si mai rar cu afectare renala
•Scleroza sistemica, pe de alta parte, duce la afectarea renala și pulmonara majora. Implicarea
rinichiului poate conduce la debutul rapid al hipertensiunii arteriala severe si insuficienta renala,
datorita obliterarii glomerulare (rinichi sclerodermic).
•Boala pulmonara include fibroza interstitiala, un risc crescut de carcinom, bronsiectazie si
hipertensiune pulmonara.
•Implicarea gastro-intestinala duce la reflux esofagian sever, sindrom de malabsorbție din cauza
motilitatii scazute a intestinului subțire și suprainfectie bacteriana. Probleme secundare pot aparea de
la un deficit de vitamine și minerale esențiale. Scaderea motilitatii colonului poate duce la
pseudo-obstrucție.
•Exista o asociere cu bolile tiroidiene, ciroza biliara primara și implicarea neurologica rara (neuropatie).
•Tulburarile vasculare pot conduce la ischemie a varfurilor degetelor care, daca nu este tratata rapid, va
duce la gangrena uscata și reabsorbția progresiva a falangelor terminale.
•Formele sistemice sunt adesea însoțite de un prodrom cu stare generala de rau si oboseala.
•Rar, poate exista afectare renala și pulmonara fara implicare cutanata.
53
Contractia pielii si a tesutului conjunctiv
Scleroderma
Scleroza Sistemica
Scleroza la nivelul toracelui si umerilor
Diagnostic
• Screening-ul pentru anticorpii anti-nucleari poate dezvalui prezenta pattern-urilor de colorare
nucleolare, sau modele cu aspect patat datorita prezenței anticorpilor anti-centromeri (specifice
CREST). Celulele Hep-2 ofera cea mai buna diferențiere a modelelor de colorare și acestea ar trebui
sa fie urmate de teste specifice pentru Scl-70 (specifice SS).
• Testele pentru antigenele nucleolare individuale nu sunt disponibile in mod curent, in afara de ARN
Pol III.
• In sindromul CREST pot exista, de asemenea, anticorpi contra antigenului M2 (25%), 30% vor fi
pozitive pentru factorul reumatoid.
• VSH / CRP vor fi scazute.
• Toti pacienții trebuie testați pentru boli tiroidiene.
• Toți pacienții cu sindrom Raynaud ar trebui sa fie, de asemenea, verificati pentru crioglobuline.
• Termografia este utila pentru a confirma raspunsuri anormale la frig
• Capilaroscopia unghiilor este valorosa pentru diagnostic și monitorizarea obiectiva a progresiei.
• Functia pulmonara de baza, inclusiv schimbul gazos, ± scanarea CT ar trebui efectuate pentru toate
formele sistemice.
• Ecocardiografia trebuie efectuata pentru a monitoriza dezvoltarea hipertensiunii arteriale
pulmonare.
• Funcția renala trebuie evaluata la prezentare și apoi monitorizata regulat.
55
HLG HLG
Cr&E Cr&E
Clearance creatinina/ clearance Clearance creatinina/ clearance
izotopi izotopi
Teste pentru malabsorbtie Teste pentru malabsorbtie
TFT TFT
TFH TFH
Functia pulmonara, capacitatea de Functia pulmonara, capacitatea de
difuziune difuziune
Ecocardiograma Ecocardiograma
Imagistica pulmonara (CT) Imagistica pulmonara (CT)
ANA (screening Hep-2)
Anti-Scl-70
Anticorpi anti-mitocondriali
Crioglobuline
VSH, PCR
Teste pentru SS
56
Tratament
•AINS si steroizii trebuie evitati, daca este posibil, deoarece pot agrava sau declanșa dezvoltarea crizelor renale.
•Penicilamina și colchicina au fost folosite , cu unele dovezi ca ar putea incetini progresia bolii.
•Steroizii, administrati pe perioade scurte, sunt utili in bolile inflamatorii active, cum ar fi miozita sau artrita.
•Citotoxicele, cum ar fi azatioprina și ciclofosfamida pot avea unele beneficii; methotrexatul in doza mica este mai
benefic.
•Imunosupresia in doze mari urmata de transplant autolog de celule stem a fost incercata dar rata de supravietuire a
fost scazuta.
•Agenții anti-TNF pot fi de ajutor la pacienti selectionati.
•Ciclosporina poate fi benefica (dar cu grija la functia renala!).
•rituximab și anti-TGF au fost incercate, fara prea multe beneficii.
•Inhibitori ai tirozin kinazei (imatinib și analogi) sunt promitatori.
•sindromul Raynaud poate fi dificil de controlat. Evitarea frigului și purtarea de îmbracaminte călduroasa poate ajuta.
Dozele mici de aspirină pot imbunatati circulatia. Alte tratamente care urmeaza să fie încercate includ: doze mari de
ulei de pește, blocante ale canalelor de calciu (nicardipina, felodipina amlodipina, nimodipina), inhibitori ai ECA ,
blocante ale receptorilor angiotensinei-2, unguent cu glicerina trinitrat .
•Pentoxifilina, inhibitori ai fosfodiesterazei (sildenafil și analogi) sunt valoroase pentru cazurile severe.
•Ischemia acuta ar trebui sa fie tratata cu infuzii de analogi de prostaciclina (epoprostenol, iloprost);
•Infectia în pielea sclerodermatoasa necesita tratament agresiv, de multe ori cu antibiotice pe cale intravenoasa.
•Malabsorbtia trebuie tratata: oxitetraciclina administrata continuu poate reduce suprainfectia bacteriana.
•Omeprazolul, eritromicina in doze mici sau octreotidul ajuta la tratarea refluxului și îmbunatatirea motilitatii
intestinale.
•Hipertensiunea arterei pulmonare poata fi tratata cu inhibitori ai fosfodiesterazei (sildenafil și analogi) și antagoniști
ai receptorilor endotelinei 1 (bosentan)
57
Sindromul antifosfolipidic (SAF)
• Acest set de sindroame (acum denumit si sindromul Hughes) este asociat cuanticorpi împotriva unor fosfolipide ce au functii
biologice importante.
Etiologie și imunopatologie
• Ambele sexe pot fi afectate, deși pare a fimai frecvent la femei.
• O treime din pacientii cu LES pot avea anticorpi antifosfolipide (APL).
• A fost raportata asocierea cu MHC (DR4, DR7).
• Aparitia anticorpilor APL poate fi declansata deinfectii virale (EBV, HIV, virusurile hepatitice), infectii bacteriene, malarie,
leishmanoza, sifilis și Pneumocistis carinii.
• Anticorpii APL pot fi de asemenea observati înasociere cu bolile maligne (limfom, tumori solide), sindromul Klinefelter și alte
boli autoimune (anemie pernicioasa, diabet, boala inflamatorie a intestinului, PTI).
• Anticorpii par sa recunoasca o varietate diferita de fosfolipide, dar anticorpii patogeni par a necesita prezența unui cofactor,
β2-glicoproteina-1 (apolipoproteina H). Anticorpii anti-fosfolipidici care apar ca urmare a infecției (cum ar fi sifilis, infecție cu
EBV) nu necesita prezenta β2-glicoproteina-1 și par să nu provoace o tulburare de coagulare.
• Spectrul de anticorpi includ anticorpianti-cardiolipina și anticoagulantii lupici. Oricare poate fi găsit in absența celuilalt, dar
semnificatia clinica este identica.
• Activitatea anticorpilor in vivo este complexa, dar include activarea trombocitelor, interferarea cu functia celulelor
endoteliale (productie de prostaciclina redusa, reducerea functiei trombomodulinei),activarea complementului și reducerea
nivelului de proteine C și S, ceea ce are efecte procoagulante.
• Un "al doilea factor" poate fi necesar pentru a declansa tromboza (pilulele contraceptive orale, sarcina, tumorile maligne, etc.)
Alti anticorpi APL care pot fi gasiti includ:
• anti-protrombina
• anti-anexina V
• anticorpi anti-fosfatidilserina, fosfatidilinozitol, fosfatidiletanolamina.
58
•Anticorpii anti-fosfolipidici pot aparea fie izolat fie in asociere cu alte boli de țesut
conjunctiv, de obicei LES.
•Caracteristicile clinice majore sunt trombozele arteriale și venoase, cu embolie
pulmonara, avort spontan recurent și trombocitopenie. Deoarece sistemul arterial poate
fi afectat, accidentul vascular cerebral la tineri trebuie sa fie intotdeauna investigat.
Ocluziile vasculare cerebrale minore recurente pot duce la o dementa multi-infarct.
•Pierderea fetala recurenta este frecventa.
•AFS este asociat cu purpura trombocitopenica idiopatica (PTI) și anemie hemolitica.
•Alte sindroame clinice asociate includ: sindromul Budd-Chiari, coreea, mielita transversa,
hipertensiunea pulmonara precum și leziuni valvulare cardiace.
•Livedo reticularis este un marker cutanat util, și poate fi asociat cu sindromul Sneddon
(hipertensiune, boli cerebrovasculare și livedo).
•SAF catastrofal: insuficienta multipla de organ asociata cu sindromul de detresa
respiratorie a adultului (ARDS).
59
Livedo reticularis la o femeie cu Necroza datorata trombozelor
sindrom antifosfolipidic arteriale si venoase recurente
Sindrom Budd-Chiari
Sindrom antifosfolipidic
Diagnostic
• Suspiciunea clinica ar trebui sa conduca la testarea pentru anticorpii IgG și IgM anti-cardiolipina
(ACA) și teste de coagulare pentru anticoagulantul lupic (ACL), care ar trebui să includa APTT
(prelungit) și testul cu venin de vipera Russell diluat (TVVRd) (prelungit).
• 85% din pacienti vor avea atat ACA cat și ACL, dar fiecare poate fi prezent singur.
• HLG ar trebui sa fie verificata pentru trombocitopenie.
• Semnificația IgM ACA singure este incerta, dar, daca se asociaza cu semne clinice de tromboza
recurenta, acest lucru ar trebui tratat cu seriozitate.
• IgA ACA au fost descrise. Ele pot fi asociate cu tromboza.
• IgG ACA sunt cel mai puternic asociate cu tromboza.
• Un test VDRL fals-pozitiv poate fi observat, dar acest lucru nu este de ajutor pentru diagnostic.
• Testele pentru β2-glicoproteina-1 sunt disponibile si pot ajuta pentru a distinge intre anticorpii
fara nicio semnificație declansati de infecție și cei importanti patogenic.
• Nu exista nicio corelație între valoarea numerica a ACA detectati prin ELISA și severitatea
simptomelor, deși a existat o sugestie ca nivelul lor se poate corela cu bolile neurologice în LES.
• Pentru a determina daca exista un SAF primar sau secundar, o cautare completa trebuie făcuta
pentru alti markeri ai bolilor de tesut conjunctiv.
• Testele pentru anticorpii fosfolipidelor individuale sunt disponibile în centrele de cercetare pentru
investigarea cazurilor atipice.
• Nu exista niciun indiciu ca monitorizarea de rutina a concentrațiilor anticorpilor anti-fosfolipide
este de ajutor. 61
HLG HLG
Anticorpi anti-cardiolipina IgM si
INR (warfarina)
IgG
APTT
TVVRd
Anti β2-glicoproteina 1
ANA
ADNdc
ENA
C3, C4
Screening trombofilie (excluderea

altor boli trombofilice)
Excluderea homocistinuriei
Teste pentru SAF
62
Tratament
•Pacienții asimptomatici nu necesita tratament sau doar doze mici de aspirina.
•Odata ce a aparut tromboza, aspirina singura nu este suficienta.
•Pacienții simptomatici necesita tratament pe viata cu warfarina cu mentinerea INR 3-4. În cazul în care
evenimentele trombotice continua, trebuie sa se adauge doze mici de aspirina.
•Rolul steroizilor ± citotoxicelor este controversat, dar pot fi încercate în cazul în care există în
continuare evenimente trombotice catastrofale.
•Hidroxiclorochina poate fi de ajutor (inhiba activarea trombocitelor)
•Plasmafereza poate fi incercata, dar cu riscul de rebound al anticorpilor.
•SAF catastrofal (mortalitate 50%) este tratat cu:
✔ metilprednisolon IV 1g/zi x 3, cu heparinizare totala.
✔ Plasmafereza și lV lg in doze mari au fost de asemenea folosite.
✔ 375mg Rituximab / m2 poate fi folosit ca o alternativa. Este nevoie de sprijin ITU.
•In timpul sarcinii, nu se face tratament sau se administreaza doze mici de aspirina la femeile cu
antecedente de pierdere a sarcinii în primul trimestru. Daca in antecedente exista sarcini pierdute in
al doilea/treilea trimestru, tratamentul se face cu doze mici de aspirina ± heparina subcutanat.
•Daca exista antecedente de tromboza, aspirina in doze mici și heparina sunt sugerate, chiar și pentru
primele sarcini. lV lg poate fi, de asemenea, valoroasa. Trombocitopenia este rareori severa, dar, în
cazul în care este, lV lg in doze mari și steroizii pot ajuta. Splenectomia poate creste tendinta la
tromboza din cauza rebound-ului trombocitelor. Danazolul poate fi, de asemenea, benefic.
63
Fenomenul Raynaud
• Fenomenul Raynaud se refera la un raspuns vascular exagerat la rece (si uneori la emotii).
• Frecvent la femei fara semne ale unei boli subiacente (primar), dar poate fi asociat si cu boli ale
tesutului conjunctiv (LES, AR, dermatomiozita, sclerodermie, sclerodermie limitata), boli ocluzive
arteriale (coaste cervicale), hipertensiune pulmonara, boli neurologice, paraproteinemie (inclusiv
crioglobulinemie, infectia cu VHC, macroglobulinemie Waldenstrom), traumatisme, socuri electrice,
medicamente (derivați de ergot, β-blocante, bleomicina, vinblastina si cisplatina).
• Fenomenul Raynaud primar tinde sa fie mai putin sever.
• Schimbare de culoare indusa de frig (albastru-alb-roșu la reincalzire).
• Poate afecta urechile și nasul daca este sever.
• Poate fi asociat cu migrena.
• Cazurile severe pot duce la ulceratii ischemice și gangrena daca nu sunt tratate.
• Trebuie diferentiat de acrocianoza și eritromelalgia:
– acrocianoza afecteaza femeile tinere si provoaca predominant modificări de culoare
persistente de tip cianotic. Nu cauzeaza daune pe termen lung și tratamentul nu este necesar;
– Eritromelalgia afecteaza predominant barbatii si cauzeaza roseata la picioare și maini.
Aceasta poate fi primara sau asociata cu policitemia vera, trombocitoza esentiala, boli ale
tesutului conjunctiv și terapia medicamentoasa (bromocriptina și analogi). Poate raspunde la
aspirina.
64
Fenomenul Raynaud
Diagnostic
- se vor exclude formele secundare, de exemplu din boli autoimune și paraproteinemii.
- se cauta crioglobulinele și dovezi ale infectiei cu VHC.
- termografia cu provocare la rece este utila.
- capilaroscopia va identifica caracteristicile timpurii vasculare ale sclerodermiei.
- se vor verifica coastele cervicale și se ia în considerare angiografia.

HLG, VSH Specifice pentru bolile subiacente
Imunoglobuline si electroforeza Capilaroscopie seriala
Screeningul autoanticorpilor
ENA
Crioglobuline (aglutinare la rece)
Vascozitate
Status HCV
Capilaroscopie
Termografie
65
Fenomenul Raynaud
Tratament
•Evita expunerea la frig, in special schimbarile rapide de temperatura.
•Manusi si sosete termice (manusile cu baterii sunt utile, dar, de obicei, pacienții se plang că sunt prea
voluminoase).
•Fumatul interzis !!
•Aspirina in doze mici și omega-3 din uleiul de peste poate fi de ajutor pentru cazurile usoare.
•Unguent topic cu glicerina trinitrat este foarte util pre-expunere.
•Blocante ale canalelor de calciu (nifedipina, nicardipina, nimodipina, amlodipina, diltiazem) sunt de prima
linie. Preferabil să se utilizeze formule cu eliberare lenta sau medicamente cu actiune prelungita.
•Inhibitori ACE și inhibitori ai angiotensinei 2 pot fi utilizati.
Cei mai multi pacienti cu sdr. Raynaud au tensiune arteriala scăzuta și tolereaza prost
antihipertensivele.
•Dozele mari de vitamina E sunt o alternativa utila.
•Perfuziile cu Alprostadil (PGE1) și epoprostenol (PGI2) pot induce o ameliorare prelungita a simptomelor.
Sunt esentiale dacă exista ischemie critica a degetelor.
•Heparina (nefractionata sau cu greutate moleculara mica) poate fi, de asemenea, de ajutor in cazurile severe
(probabil datorita proprietaților ei reologice și antiinflamatorii).
•Sildenafilul și analogii sunt eficienti.
•Chirurgia poate fi necesara pentru leziunile de compresiune sau pentru a efectua simpatectomia. Poate fi
necesara amputarea.
66
Livedo reticularis
•Marmorare a pielii, care este mai accentuata la expunerea la frig. Forma benigna primara este mai frecventa la femei. Formele
secundare pot fi asociate cu boli ale țesutului conjunctiv și ulcerații. Este particular asociat cu sindromul antifosfolipidic si cu LES si
sindromul Sneddon. Se poate vedea în crioglobulinemie și sindroamele de hipervascozitate. Tratamentul este pentru boala de baza.
Febra reumatica
•Dupa o perioada de declin, febra reumatica este acum din nou in crestere, in paralel cu creșterea infecției cu streptococi din grupa
A.
Etiologie și imunopatogenie
•Boala se datoreaza mimetismului molecular intre proteinele M streptococice și N-acetil-β-D-glucozamina gasita in anumite tulpini
de streptococi de grup A (SGA) si proteinele miocardice (raspuns autoimun datorita reactivitatii incrucisate).
•Faringita este un precursor esențial.
•Exprimarea CD44 în faringe poate fi importanta - leaga SGA.
•Exista o asociere slaba, in unele grupuri rasiale ,cu antigenele MHC clasa II.
•Criterii majore: cardita, poliartrita migratorie, coreea, nodulii subcutanati, eritem marginat.
•Criterii minore: febra, artralgii, proteine de faza acuta crescute, interval PR prelungit pe EKG.
•Dovada de infectie recenta cu SGA (creșterea ASLO, cultura pozitiva sau detectarea antigenului).
Diagnostic
•Nu exista teste imunologice specifice.
•Diagnosticul este clinic, susținut de serologie/bacteriologie.
Tratament
•Se trateaza in faza acuta cudoze mari de aspirina, impreuna cu antibiotice anti-streptococice.
•Steroizii pot fi utilizati in cardita (prednisolon 2mg /kg /zi , timp de 1-2 saptamani, apoi se scade treptat doza).
•Profilaxia cu Penicilina V pe termen lung (500 mg /zi timp de cel puțin 10 ani).
•Vaccinurile streptococice pot fi utile, dar sunt dificil de dezvoltat din cauza reactivitatii încrucișate
.
67
Cursul 21: Sindroame vasculitice

Cauzele vasculitelor
• Termenul "vasculita" implica inflamatie care afecteaza în principal vasele de sange . Efectele depind de
localizarea procesului inflamator și de dimensiunea și tipul vasului implicat.
• Deși, în prezent, vasculita este împărțita în primara și secundara, este foarte probabil ca, in timp, sa se identifice
factori declansatori din mediu pentru cele mai multe dintre așa-numitele "vasculite primare".
Vasculite primare
• Au fost propuse multe clasificari pentru vasculita primara, dar cele mai satisfacatoare se bazeaza pe marimea
vaselor de sange implicate și de prezenta sau absenta granulomului. Cu toate acestea, exista o suprapunere
considerabila in ceea ce priveste marimea vaselor implicate.
Vasculite secundare
• Infecții: bacteriene (streptococi, endocardita bacteriană), spirochete (sifilis, borrelia), fungice (Histoplasma),
micobacteriene, rickettsii, virale (EBV, HIV, CMV, VZV, hepatita A, B și C), cu și fara crioglobuline.
• Malignitati: leucemie cu celule păroase, limfoame, leucemie mieloida acută, cu și fara criofibrinogen.
• Medicamente : biologice (boala serului), contraceptive orale, sulfonamide, peniciline, tiazidice, aspirina, droguri
ilicite (cocaina, amfetamine, LSD).
• Secundară altor boli autoimune : ciroza biliara primitiva, Sindromul Goodpasture, LES, AR, scleroza sistemică,
sindromul Sjögren, polimiozita/dermatomiozita, urticarie, policondrită recidivanta.
• Secundar bolilor inflamatorii intestinale : colita ulcerativa, boala Crohn. De asemenea, operatia de bypass
intestinal.
• Deficiente ale componentelor complementului ; deficit de α1-antitripsină .
• Imita vasculita : emboli colesterolici, embolie myxomatoasa, ergotism.
2
Artere mici Artere medii Artere mari Vene
Fara granulom
Boala Buerger Boala Buerger Boala Takayasu Boala Buerger
Purpura Henoch-Schönlein Sindromul Kawasaki Boala Behçet
Poliarterita microscopica Poliarterita nodoasa
Angeita primara a SNC Sindromul Cogan
Boala Behçet
Purpura
hipergamaglobulinemica
Waldenström
Cu granulom
Granulomatoza Wegener Boala Takayasu
Sindromul Churg-Strauss Arterita cu celule

gigantice
Granulomatoza
limfomatoida
Clasificarea vasculitelor primare
3
Teste diagnostice - 1
Biopsia
•Cel mai important test de diagnostic este de multe ori biopsia organului afectat, ceea ce este deosebit de
convenabil daca organul afectat este pielea.
•Unele vasculite pot mima neoplazii, boala Wegener și granulomatoza limfomatoida, cazuri in care poate fi
dificil sa se faca distincția pe imagistica.
•Fragmentele biopsice mici sunt adesea nediagnostice daca vasele de sange nu sunt incluse.
•Biopsia arterei temporale este esentiala in arterita cu celule gigant.
•Raspunsul de faza acuta este in cea mai mare parte ridicat (cu excepția LES și sclerodermiei).
•In unele vasculite, ceruloplasmina este semnificativ crescuta. Așa se explica culoarea verzuie a serului de la
pacientii cu vasculita activa.
•Feritina este mare (> 1000) la adulții cu boala Still.
•Nivelurile complementului vor fi crescute: atât C3 cat și C4 sunt proteine de faza acuta.
•Electroforeza serica va arata reducerea albuminei (proteina negativa de faza acuta) și cresterea benzii α
(α1-macroglobulina).
•Fibrinogenul va fi de asemenea crescut.
•Monitorizarea regulata a raspunsului de faza acuta oferă informații utile cu privire la raspunsul bolii la
tratament.
Hemoleucograma
•Va arata de multe ori anemia din bolile cronice, asociata cu trombocitoza.
•Deseori apare limfopenie. 4
Teste diagnostice - 2
Imagistica
•Imagistica este o sursa importanta de informații diagnostice în vasculita craniana (RMN-ul este
mai bun decat CT), cu excepția cazului in care biopsia invaziva este considerata justificata.
•Angiografia este deosebit de utila in identificarea bolii vaselor mari si medii. MR angiografia este
mai putin invaziva decat angiografia conventionala.
•În cazul în care este suspectata implicarea arterelor coronare, ECG-ul, ecocardiografia și
angiografia coronariana vor fi necesare.
Teste imunologice
•Masurarea imunoglobulinelor serice contribuie foarte puțin la diagnostic, nivelul fiind crescut
non-specific.
•Electroforeza este necesara pentru identificarea paraproteinelor.
•Se vor cerceta crioglobulinele și criofibrinogenul seric.
•Masurarea complementului (inclusiv produsi de degradare ai complementului sau alte teste ale
complementului) sunt esențiale, în special în vasculita secundara.
•Testarea autoanticorpilor ar trebui să includă ANA, ENA, ADNdc și ANCA (inclusiv MPO).
•Rolul anticorpilor anti-celule endoteliale (AECA) nu se determină pentru ca acești anticorpi nu
par a fi specifici bolii
5
Purpura Henoch-Schönlein (PHS)
•PHS este o boala a vaselor mici de sange, caracterizata prin purpura palpabila declansata
de infectii, medicamente, alimente, intepaturi de insecte si ocazional malignitate.
•Cresterea policlonala a IgA.
•Complexele imune care contin IgA pot fi detectate in țesuturile afectate, inclusiv la nivel
glomerular. Acestea implica atat lgA1 și lgA2, dar pot conține polimeri de IgA in cea mai
mare parte.
•Factorii reumatoizi IgA sunt de asemenea detectabili și nivelurile sunt cele mai ridicate in
faza acuta a bolii;
•IgA ANCA pot sa apara la unii pacienti (dar nu suficient de frecvent pentru a avea rol
diagnostic).
•Complementul C3 și C4 este normal, dar C3d este crescut, indicand o creștere in turnover-ul
complementului.
•Nivelurile properdinei sunt scazute în timp ce nivelurile de C1q sunt normale, sugerand
activarea pe cale alterna.
•Depozitele de properdina și C3 pot fi detectate în rinichii afectati.
•Există o incidenta crescuta a PHS la pacienții cu deficit de C2 și C4.
6
Infectii care cauzeaza PHS Medicamente care cauzeaza PHS
Streptococi Cefuroxim
Hepatita B Vancomicina
Herpesvirusuri Enalapril
Parvovirusul B19 Captopril
Virusul Coxsachie Diclofenac
Adenovirusuri Ranitidina
Helicobacter pylori
Pojar
Oreion
Rubeola
Cauze ale PHS
Curs 21 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana

7
Constantinescu
Prezentare clinică
•În principal, este o boala a copiilor mici, cu debut in jurul vârstei de aproximativ 3 ani, desi poate aparea la
orice varsta si chiar la adulti , la care se prezinta sub forma de boala cronica.
•Predominanta masculina.
•Adesea, precedata de o infectie a tractului respirator superior.
•Semnul clinic tipic este purpura palpabilă în special în zonele de presiune (șosete). Prezinta o componeneta
urticariana și leziunile pot deveni confluente.
•Febra apare in 45-75% din cazuri și de multe ori cu artralgie migratorie.
•Există implicare gastro-intestinala, de multe ori cu hemoragie GI, colici, vărsături și invaginație (3%).
•Boala renală cu nefrita apare la 50% din pacienti, dar în cele mai multe cazuri se remite spontan și nu duce la
leziuni renale pe termen lung. Poate recidiva pe un rinichiul transplantat în proporție mică, cu leziuni renale
progresive (4-14%). Boală renală poate fi mai frecventa la adult.
•Implicarea testiculară, hemoragia pulmonară, pancreatita și implicarea SNC sunt toate complicații foarte
rare.
•Implicarea miocardica apare la adulti si rareori la copii.
•Episoadele purpurice pot recidiva la câteva săptămâni sau luni și sunt considerate a fi declanșate de
streptococii β- hemolitici.
Diagnostic
•Diagnosticul se bazează pe semne si simptome Dacă există dubii, se face biopsie.
•În practică, doar complementul C3, C4 și imunoglobulinele totale vor fi măsurate.
•IgA este crescut în numai 50% din cazuri. Testele pentru complexele imune cu IgA și factorii reumatoizi IgA nu
sunt disponibile de rutină. 8
Purpura Henoch-Schönlein
Sumar de urina Sumar de urina
HLG HLG
Cr&E Cr&E
VSH, PCR VSH, PCR
C3, C4 C3, C4
ASLO
Biopsie (piele, rinichi)
Teste pentru PHS

10
Constantinescu
Tratament
•Tratamentul nu este necesar în general, PHS fiind o boala auto-limitata.
•Aspirina ar trebui să fie evitată, deoarece va exacerba hemoragia intestinală.
•Steroizii reduc simptomele, dar nu scurteaza boala; ei pot reduce riscul de
dezvoltare a nefritei.
•Factorul Xlll, care este necesar pentru vindecarea peretelui intestinului, a fost
folosit experimental, introdus prin perfuzie, pentru a reduce hemoragia
gastrointestinala.
•Nu există dovezi concludente pentru a sprijini utilizarea plasmaferezei sau
citotoxicelor, deși acestea din urmă ar putea fi utilizate în cazul în care exista o
implicare glomerulara cu proteinurie semnificativă.

11
Constantinescu
Nefropatia IgA (boala Berger)
•Nefropatia IgA (boala Berger) este probabil strans legata de PHS și, cum leziunea
glomerulara este identica (depunere IgA cu C3), poate fi considerata o forma a PHS cu
boala renala, dar fara eruptie cutanata.
•Preponderenta masculina.
•Adesea, precedata de o infectie a tractului respirator superior.
•Spre deosebire de PHS, poate fi familiala, dar nu au fost identificate gene specifice.
•Poate apare afectare intestinala si artralgii.
•Asociat cu complexe imune cu IgA și factor reumatoid IgA.
•Antigene ale membranei Haemophilus Parainfluenzas au fost detectate in rinichi, și se
crede ca acesta poate fi antigenul declansator.
•Cresterea persistenta si policlonala a IgA .
•Recidivele și remisiunile sunt obisnuite, dar prognosticul pe termen lung este bun
•Poate recidiva in rinichiul transplantat.

12
Constantinescu
Boala Buerger (tromboangeita obliteranta)
•Afecteaza cu predominanta arterele si venele mici și mijlocii.
•Apare mai ales la barbatii fumatori > 30 de ani (<5% din pacienti sunt nefumatori).
•Se prezinta ca tromboflebita migratoare cu claudicatie la nivelul membrelor inferioare și mai puțin
frecvent la nivelul membrelor superioare.
•Fenomenul Raynaud este obisnuit.
•Semnele ischemice vor aparea cu gangrena periferica.
•Semnele sistemice sunt de obicei absente.
•Fara raspuns de faza acuta.
•Histologia prezinta infiltrarea precoce a vaselor de sange cu neutrofile, și ulterior cu celule
mononucleare. In cele din urma fibroza survine la nivelul venelor.
•Leziunile inflamatorii active se imbunatatesc cand fumatul inceteaza, sugerand un efect toxic direct,
dar leziunile fibrotice nu se vor imbunatati.
•Diagnosticul se face pe baza anamnezei completata de angiografie.
•Cea mai importanta interventie terapeutica este incetarea fumatului.
•Aspirina, vasodilatatoarele, anticoagulantele nu au nicio valoare dovedita, deși perfuziile cu
epoprostenol pot ajuta.
•Poate fi necesara amputarea.
13
Caz tipic de boala Buerger – necroza la
nivelul degetelor de la picioare
Boala Buerger
Vasculita "alergica”
•Acesta este un termen generic, care este mai puțin utilizat în prezent, pentru vasculita
vaselor mici cutanate.
•Poate fi cauzata de:

Medicamente - hydralazina, Propylthiouracil, alopurinol, tiazide, sulfonamide,
fenitoina, aur, penicilina
infecții
LES / SS
crioglobuline
boli inflamatorii intestinale
Purpura Henoch Shönlein
•Manifestarile clinice tipice sunt:

purpura
urticarie
ulcerații
vezicule
Manifestari sistemice (febra, artralgii, mialgii).
15
Poliarterita microscopica (PAM)
Etiologia și imunopatogenia
• PAM este un vasculita agresiva a vaselor mici, care este diferita de poliarterita nodoasa.
• Se crede ca ANCA joaca un rol patogenic în dezvoltarea bolii renale.
• Poate apare la mai multi membrii ai unei familii, sugerând fie implicarea unui agent transmisibil
fie prezenta unui fond genetic.
Semne clinice
• Boala are un debut relativ brusc cu un prodrom scurt de febra, stare generala de rau si
mialgii/artralgii, urmata de debutul glomerulonefritei cu hipertensiune arteriala și insuficienta
renala.
• Poate exista hemoragie pulmonara mimand sindromul Goodpasture. Aceasta complicatie are o
mortalitate ridicata (75%).
• Complicatiile extra-renale includ:
– pierderea in greutate
– mononevrita multiplex
– vasculita cutanata
– episclerita
– rareori implicare coronariana
– plamanii si caile respiratorii superioare nu sunt afectate.
Curs 21 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana 16
Constantinescu
Poliarterita microscopica (PAM)
Diagnostic
•Leziunile renale sunt similare cu cele gasite in granulomatoza Wegener Biopsia renala arata o
glomerulonefrita necrozanta fara granulom.
•Pe biopsie se observa putine imunoglobuline și complement (GN pauci-imuna).
•Angiografia vaselor mezenterice nu arata microanevrisme, distingandu-se astfel PAM de poliarterita nodoasa
(PAN).
•P-ANCA, cu specificitate anti-mieloperoxidaza pe ELISA, poate fi detectat în serul a 75% dintre pacienți; Cativa
pacienți au C-ANCA cu specificitate fata de proteinaza 3; unii pacienți pot avea, anticorpi anti-membrana
bazala glomerulara.
•Componentele C3, C4 vor fi normale sau crescute.
•VSH/CRP vor fi crescute.
•Anemia normocitara normocroma este de așteptat.
•Creatinina poate fi crescuta.
•Hematuria microscopica este constanta și nu va fi proteinurie (> 3g / 24 ore).
•Alte anomalii raportate includ eozinofilie (14%)
Tratament
•Tratamentul este cu doza mare (de obicei intravenos) de steroizi și ciclofosfamida (bolus IV sau oral
continuu).
•Plasmafereza poate ajuta la pastrarea functiei renale.
•Rituximab poate fi o alternativa eficienta la ciclofosfamida
•Azatioprina sau methotrexatul pot fi utilizate ca terapie de intretinere dupa ce remisiunea a fost obținuta.
•Profilaxia infectiei cu Pneumocystis carinii este necesara.
Constantinescu
Analiza urinii (proteine, Analiza urinii (proteine,

cilindrii) cilindrii)
HLG HLG cu formula leucocitara
Cr&E Cr&E, TFH (MTX,AZA)
ANCA (MPO,PR3) si titrul Titrul ANCA

anti-membrana bazala
glomerulara
VSH, CRP VSH, CRP
Biopsie renala
Teste pentru PAM

18
Constantinescu
Angeita primara a SNC (APSNC)
Etiologie
• Vasculita cerebrala primitiva este foarte dificil de diagnosticat ante-mortem fara a recurge la biopsie,
care are riscuri semnificative.
• Reprezinta un diagnostic de excludere în cazul pacienților cu un deficit neurologic dobandit.
• Infecții, cum ar fi HIV si VZV, trebuie sa fie excluse.
• Caracteristici similare au fost gasite în urma consumului de cocaina, amfetamine și
fenilpropanolamina, in ergotism și in feocromocitom, sugerand o origine vasospastica.
• Este suspectata o asociere cu infectiile virale (virusuri herpetice) și cu Mycoplasma curcanii
infectati cu Mycoplasma gallisepticum dezvolta o boala foarte asemanatoare.
• Boala este rara și afecteaza in primul rand arterele mici ale cortexului și meningelui.
Manifestari clinice
• Apare la pacientii mai in varsta cu dureri de cap, tulburari de functiilor mentale și accident vascular
cerebral.
• Barbatii sunt mai frecvent afectati.
• La femei, a fost descrisa mai frecvent, o varianta mai benigna (angeita benigna a SNC).
• Simptomele sistemice sunt absente (daca sunt prezente, este probabil vorba de o vasculita
sistemica cu afectare cerebrala).
19
Angeita primara a SNC (APSNC)
Diagnostic
•Histologia arata ca in cele mai multe cazuri un infiltrat granulomatos in jurul vaselor de
sange (angeita granulomatoasa a SNC).
•LCR poate fi normal sau prezinta proteinorahie si un numar crescut de celule.
•Poate fi necesara scanarea RMN si angiografia pentru a stabili extinderea bolii.
•Nu exista teste imunologice specifice utile.
•Testele pentru vasculita sistemica (ANA, ANCA) fac parte din criteriile de excludere.
Tratament
•Tratamentul este cu steroizi si ciclofosfamida, ca și pentru granulomatoza Wegener.
•Azatioprina (AZA) și methotrexatul (MTX) pot fi folosite pentru a mentine remisia.
•Utilizarea vasodilatatoarelor cerebrale (nimodipina, nicardipina) este indicata pentru a
diminua vasospasmul.
20
Screening infectios (HIV, sifilis,

herpesvirusuri, Mycobacterii,
Borrelia, Bartonella)
HLG HLG cu formula leucocitara
Cr&E Cr&E, TFH (MTX,AZA)
Titrul ANCA (MPO, PR3)

ANA, ENA, ANDdc
Imunoglobuline si elecroforeza
C3, C4
VSH, CRP VSH, CRP
Biopsie de creier
Teste pentru PASNC

21
Boala Behçet
Este o vasculita multisistemica care implică atat venele cat și arterele.
•Cauza bolii este necunoscuta.
•Histologic prezinta inflamatie transmurala vasculara cu implicare arteriala și venoasa.
•Boala este comuna in tarile est-mediteraneene in cazul in care exista o asociere puternica cu HLA-B51 și
cu DR2, DR7 și DR52.
•Polimorfisme au fost identificate în ICAM-1, VEGF si gena FMF (MEFV), printre altele. Semnificația este
necunoscuta.
•A fost incriminat un raspuns anormal la antigenele Streptococului mutans și Helicobacter pylori.
•Anticorpi IgA specifici pentru proteina de șoc termic de 65kDa bacteriana.
•Anticorpi anti-celule endoteliale detectabili (sunt nespecifici).
•Nivelele reduse ale lectinei de legare a manozei se asociaza cu forme de boala mai grave.
•Exista o alterare in ambele subseturi Th1 și Th2 și in producerea de citokine.
•Au fost identificati autoanticorpi specifici pentru diferite antigene, inclusiv Saccharomyces cerevisiae
(ASCA), ca în bolile inflamatorii intestinale, antigenul S- retinian, alte antigene retiniene și
anti-kinectin. Nu au specificitate diagnostica.
22
Boala Behçet
Caracteristici clinice si de prezentare
•Boala se caracterizeaza prin ulcerații orogenitale recurente, similar cu ulcerațiile aftoase dar mai
profunde, care se pot vindeca cu cicatrice.
•Poate aparea eritem nodos.
•Afectarea oculara este adesea prezenta: uveita anterioara și posterioara, hipopion, vasculita retiniana,
atrofie optica.
•Caracteristici vasculare : tromboflebita, tromboza venoasa profunda (TVP), arterita (vas mare).
•Artralgiile/artritele sunt adesea asimetrice și de obicei afecteaza articulațiile mari, in special genunchii.
•Afectarea SNC se datoreaza vasculitei si de obicei provoaca leziuni pontine.
• Alte complicatii ale SNC includ: pseudotumora cerebrala, mielita, meningita, tromboza de
sinus dural, sindroame cerebrale organice.
• Boala SNC este rara, dar reprezinta un marker de prognostic slab.
•Hemoragie pulmonara (cu infiltrate difuze).
•Nefrita (rar).
•Afectare gastro-intestinala: boli inflamatorii intestinale clinic si histologic similare cu boala Crohn.
•Tromboza venoasa poate duce la un sindrom Budd-Chiari și obstructia venei cave.
•Amiloidoza este o complicație tardiva
23
Hypopyon – intalnit in Ulcere cutanate
Ulceratii orale – cel mai
uveita anterioara
obisnuit si de obicei
primul simptom al bolii
Boala Behçet
Ulceratii genitale – mai putin
frecvente decat cele orale
Boala Behçet
Diagnostic
•Nu exista markeri de diagnostic de rutina; diagnosticul este clinic.
•Criteriile internaționale de diagnostic sunt: ulcerații orale recurente asociate cu cel puțin
doua din urmatoarele:
– ulcerații genitale recurente
– leziuni oculare
– leziuni ale pielii
– fenomenul de pathergy = formarea de pustule sterile la la locul unui traumatism al
pielii (ex. la locul unei punctii cu ac).
•Exista un raspuns de faza acuta semnificativ.
•Complementul C9 este adesea crescut.
•Exista niveluri circulante ridicate ale factorului von Willebrand (FvW).
•Anticorpii anti-cardiolipina pot fi crescuti in unele cazuri.
•25% dintre pacienti pot avea crioglobuline.
•Imunoglobulinele sunt crescute policlonal.
•Cazurile MHC-asociate arata fenomenul de pathergy. Testarea intenționată pentru pathergy
poate fi folosita ca un test de diagnostic.
25
Boala Behçet
Tratament
•Tratamentul este dificil și in principal vizeaza controlul simptomelor.
•Ulceratiile orale si genitale pot fi tratate cu steroizi topici (granule de hidrocortizon, unguent cu triamcinolon,
spray-uri cu steroizi pentru astm pulverizate direct pe ulcere).
•Corticosteroizii au un efect benefic pe termen scurt, dar exista putine dovezi pentru beneficii pe termen lung si
utilizarea cronica ar trebui evitata.
•Ulceratiile cutanate pot fi tratate cu colchicina sau talidomida.
✔ Colchicina provoaca diaree în doze mari.
✔ Thalidomida nu trebuie utilizata la femei in perioada fertila risc teratogen.
✔ Thalidomida determina neuropatie testarea conducerii nervoase este obligatorie si este necesar
consimtamantul.
•Artrita este de obicei tratata cu AINS.
•Vasculita sistemica justifica utilizarea de ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, micofenolat mofetil sau doze mici de
methotrexat oral saptamanal.
•Implicarea ochilor și a SNC indica un prognostic slab. Azatioprina, micofenolatul, ciclosporina, tacrolimusul s-au
dovedit a fi de un beneficiu semnificativ, deși, de obicei, boala recidiveaza cand medicamentele sunt intrerupte.
•Medicamentele anti-TNF (etanercept, infliximab) sunt valoroase în boala severa.
•Pentoxifilina este un agent oral alternativ (slab!) la anti-TNF.
•lnterferonul-α (3-19mU, 3x pe saptamana) este benefic pentru ulceratiile greu de rezolvat si in afectarea oculara sau
neurologica.
•Alte medicamente care au fost folosite includ dapsona și clofazimina.
•Anticoagulantele trebuie să fie folosite cu grija si sunt contraindicate daca exista o afectare a retinei.
26
HLG HLG
Cr&E Cr&E
VSH, CRP VSH, CRP
Anticorpi anti-cardiolipina Monitorizare medicamente (nivel

ciclosporina, tacrolimus, TFH)
Lupus anti-coagulant (dRWT)
Teste de excludere (ANCA, ANA,

ENA, ADNdc)
Teste pentru boala Behçet

27
Constantinescu
Poliarterita nodoasa (PAN)
•Asociere foarte puternica cu infectia cu virus hepatitic B (10-30% din cazuri) Incidenta foarte mare in
zonele in care VHB este endemica.
•Incidenta este in scadere odata cu utilizarea tot mai mare a vaccinurilor VHB.
•Imunofluorescenta demonstreaza antigene VHB, IgM si complement in peretii vaselor.
•De asemenea, este asociata cu tuberculoza și infectia cu HIV.
•Exista o legatura foarte puternica cu leucemia cu celule paroase si o vasculita similara PAN poate fi
prima caracteristica a procesului leucemic.
•Inflamatia necrozanta a arterelor mijlocii, provoaca dilatare anevrismala.
•febra
•scadere in greutate
•leziuni nodulare ale pielii, dureroase (care trebuie sa fie diferentiate de cele ale eritemului nodos)
•hipertensiune (de multe ori cu un tahicardie)
•dureri abdominale (colecistita poate fi o caracteristica)
•mialgii
•artralgii
•mononevrita multiplex, neuropatie periferica
•orhita. 28
Infarct epidermal complicat cu ulceratii digitale
Eritem nodos – leziuni cutanate nodulare
Poliarterita nodoasa
Poliarterita nodoasa (PAN)
Diagnostic
•Principalele caracteristici de diagnostic sunt prezența de micro-anevrisme pe angiografia vaselor
mezenterice și renale și absenta ANCA.
•Acest din urma criteriu este relativ nou, pentru ca studii mai vechi au afirmat ca ANCA a fost
prezent intr-o anumita proportie de cazuri de PAN.
•Biopsiile arata ca modificarile inflamatorii sunt limitate la arterele de dimensiuni medii și nu
exista nicio dovada de implicare a arterelor mici, care, daca ar fi prezente ar indica un diagnostic
de PAM.
•Pot fi necesare biopsia testiculara și musculara.
•Exista un raspuns accentuat de faza acuta si, de obicei, o leucocitoza.
•Prognosticul nefavorabil este indicat prin proteinurie (>3 g pe 24 ore), insuficienta renala,
pancreatita si cardiomiopatie.
Tratament
•Tratamentul este cu corticosteroizi și citotoxice, fie ciclofosfamida fie azatioprina (ca pentru
granulomatoza Wegener).
•S-a sugerat ca vidarabina ± α-IFN (agenți antivirali) trebuiesc folosite pentru formele asociate cu
VHB in combinatie cu plasmafereza pentru a reduce incarcatura antigenica. Acest lucru este inca
experimental.
•<10% din cazuri recidiveaza dupa un tratament de succes.
30
HLG HLG
Cr&E Cr&E
TFH TFH
Clearance-ul la creatinina Clearance-ul la creatinina
VSH/CRP VSH/CRP
Serologia hepatitelor
ANCA (PR3/MPO)
Excluderea anticorpilor (ANA,
ENA, ADNdc)
Biopsie (piele,muschi, nervi,
testicule)
Imagistica (RMN)
Teste pentru
PAN
31
Sindromul Churg-Strauss (SCS)
• SCS este considerat a fi un subtip de PAN la persoanele atopice.
• De obicei, prezinta un prodrom alergic, in mod tipic astm, care dureaza de mai multi ani, inainte
de debutul vasculitei.
• Poate sa apara la astmaticii tratati cu antagonisti de leucotriene, desi acest lucru se poate datora si
retragerii steroizilor.
• Asocierea cu bolile cailor respiratorii superioare și inferioare sugereaza ca trigger-ul este un antigen
inhalat, desi niciunul nu a fost identificat pana in prezent.
• Histologic prezinta vasculita necrozanta a arterelor mici si a arterelor medii si inflamatia intimei cu
infiltrat eozinofilic (granulom eozinofilic).
• Nivelul proteinei cationice eozinofilice (ECP) este ridicat în boala activa. Aceasta proteina este
cunoscut a fi neurotoxica si, prin urmare, poate fi responsabila pentru unele dintre sechelele
neurologice.
• Debutul vasculitei este marcat de febra, stare generala de rau si pierderea in greutate
• Mononevrita multiplex este obisnuita (pana la 80% din cazuri).
• Alte caracteristici sistemice includ: implicarea gastrointestinala cu sangerare, simptome inflamatorii
intestinale, colecistita, implicarea cardiaca cu o fibroza miocardica eozinofilica, endocardita, sau
pericardita, leziuni vasculitice cutanate, sinusurile și caile respiratorii superioare sunt adesea
implicate. 32
Sindromul Churg-Strauss (CSS)
Diagnostic
•Diagnosticul este in principal unul de suspiciune clinica, sustinut de biopsii.
•Radiografia toracica poate arata infiltrate pulmonare Este nevoie de testarea functiei pulmonare.
•Ecocardiografia poate arata exsudat pericardic, functie alterata a ventriculului stang și endocardita.
•Imagistica sinusurilor este utila (CT).
•Anemia normocroma normocitara este prezenta.
•Eozinofilie marcata in sangele periferic (> 1.5X109 / l).
•IgE totale sunt adesea ridicate, desi acest lucru este mai putin util ca instrument de diagnosticare sau de
monitorizare.
•VSH și CRP sunt semnificativ crescute.
•Autoanticorpii anti-peroxidaza eozinofilica pot fi prezenti. Valoarea lor diagnostica ramane incerta.
•60% din pacienti au anticorpi anti-mieloperoxidaza (P-ANCA) și 10% anticorpi anti-proteinaza 3 (C-ANCA).
Tratament
•Tratamentul este cu steroizi și citotoxice, de obicei ciclofosfamida, ca și pentru alte tipuri de vasculita.
•Terapia cu steroizi poate fi necesara pe termen lung pentru tratamentul astmului bronsic.
•Hidroxicarbamida (hidroxiuree) poate fi luata in considerare are o activitate puternic anti-eozinofilica.
•Terapiile ce includ rituximab, omalizumab, interferon-α, mepolizumab (anti-IL-5) aduc beneficii intr-un numar
mic de cazuri .
•Recidivele sunt obisnuite.
33
HLG cu formula leucocitara HLG cu formula leucocitara

Cr&E Cr&E
TFH TFH
Ecocardiografie & ECG Ecocardiografie & ECG
VSH/CRP VSH/CRP
Functia pulmonara Functia pulmonara
ANCA (PR3/MPO) ANCA
Excluderea anticorpilor (ANA, CXR
ENA,dsDNA)
Biopsie (nervi)
Imagistica (CT sinus, plamani)
Teste pentru SCS

34
Constantinescu
Sindromul Kawasaki
• Sindromul Kawasaki a fost descris pentru prima data in Japonia, desi este cunoscut acum in intreaga
lume.
• Forma endemica este asociată cu HLA-B51. Uneori mentionat ca PAN infantil.
• Caracteristicile histologice ale leziunilor vasculare sunt identice cu cele ale PAN.
• Etiologia este obscura, dar gruparea pe cazuri sugereaza un agent infectios Posibila asociere cu
parvovirusul B19.
• A fost, de asemenea, sugerat, pe baza utilizarii genei receptorului celulei T, ca boala se poate datora
stimularii super-antigenice, probabil determinate de super-antigenele toxinelor stafilococice sau
streptococice.
• Acesta poate fi asociată cu polimorfisme ale genei ITPKC, un regulator negativ al activării celulelor T.

• Caracterizat printr-o febra mare pentru mai mult de 5 zile, insotita de: conjunctivita bilaterala,
leziuni ale mucoaselor (buze, limba), eruptii cutanate pe maini și picioare cu descuamare, exantem
macular difuz, limfadenopatie cervicala.
• Alte cauze infecțioase trebuie sa fie excluse.
• Complicatia cea mai de temut este dezvoltarea de anevrisme coronariene, care au o mortalitate de
1-2% (mai mare, daca nu sunt recunoscute) Anevrismele pot de asemenea sa apara in alta parte.
• Poate aparea infarctul miocardic.
35
„Limba zmeurie„ – simptom tipic Edem indurat la nivelul mainilor si picioarelor
Exantem „Ochi rosii” – conjunctivita bilaterala

macular
difuz
Sindrom Kawasaki
Sindromul Kawasaki
Diagnostic
• In prezent nu există test de diagnostic specific.
• Atat ANCA cat si AECA sunt detectabile, dar acestea pot fi, de asemenea, gasite si în alte boli febrile la
copii.
• S-au detectat nivelurile ridicate de receptor TNF solubil circulant, insa nu este un test disponibil de rutina.
• Exista de multe ori trombocitoza.
• VSH / CRP crescute semnificativ.
• Ecocardiografia și ocazional angiografia sunt necesare pentru a evalua arterele coronare evidentiind
anevrismele.
Tratament
• Tratamentul cu doze mari de Ig IV impreuna cu aspirina (80-100 mg kg/zi, timp de 14 zile), ar trebui sa
inceapa imediat ce diagnosticul este suspectat.
• Acest regim previne dezvoltarea de anevrisme coronariene daca e inceput mai devreme, dar nu are nici un
efect odata ce acestea sunt stabilite.
• 10% dintre pacienti sunt rezistenti la Ig IV.
• Corticosteroizii nu sunt de obicei folositi (poate creste riscul de anevrisme coronariene), dar pot fi valorosi
in cazurile rezistente.
• in cazul in care anevrismele sunt documentate, ar trebui sa fie continuat tratamentul cu doze mici de
aspirina ± anticoagulante.
• Infliximabul a fost folosit in cateva cazuri.
• Au fost necesare by-pass-ul arterei coronare si transplantul cardiac.
37
Granulomatoza Wegener
Granulomatoza Wegener este o vasculita sistemica granulomatoasa.
• Cauza este necunoscuta.
• Rapoartele conform carora cotrimoxazolul poate influența cursul bolii au indicat
posibilitatea declansarii de catre o infectie.
• Se asociaza cu dezvoltarea de autoanticorpi specifici împotriva-proteinazei 3 (Pr3 -
enzima din granulatiile neutrofilelor).
• Autoanticorpii sunt cunoscuti pentru patrunderea in celulele intacte si inhibarea
funcționarii enzimei prin legarea în apropierea situs-ului sau catalitic, precum și prin
interferarea cu inactivarea sa de catre α-antitripsina.
• Autoanticorpi potenteaza de asemenea, functiile neutrofilelor: chemotaxia, adeziunea la
endoteliu, producerea de oxid nitric.
• Pr3 pot fi, de asemenea, exprimate de celulele endoteliale.
• C-ANCA poate creste moleculele de adeziune și de activare (E-selectina, VCAM-1,
ICAM-1) precum si IL-8.
• Toate aceste efecte vor intensifica interactiunea inflamatorie dintre neutrofile si
endoteliu.
38
• Granulomatoza Wegener apare in doua forme:
– boala sistemica , care prezinta intotdeauna o glomerulonefrita necrozanta
– forma limitata , in care boala tinde sa fie localizata (tractul respirator superior și inferior) fara afectare
renala.
• În ambele forme exista adesea un prodrom prelungit cu stare generala de rau , artralgii și mialgii .
• Sinuzita și otita sunt obisnuite.
• Apar cruste nazale, ulcerații și sângerare .
• Cartilajul nazal este adesea erodat, ceea ce duce la colaps treptat al seii nasului.
• Stenoza subglotica este foarte tipica și conduce la prezentarea acuta cu stridor.
• ar putea apare hemoptizia si radiografia toracica poate prezenta leziuni multiple, aspect de “plaman impuscat",
de multe ori cu cavitate.
• Boala endobronhiala poate aparea, cauzand obstrucția tractului respirator inferior.
• Poate sa apara eroziunea în arterele principale ale capului si gatului.
• Implicarea pielii poate include o vasculita leucocitoclastica.
• Alte complicații includ hipertrofie parotidiana, endocardita, mielita transversa, neuropatie periferica, boala
intestinala granulomatoasa, episclerita și uveita.
• Forma limitata rareori se dezvolta sistemic dar poate fi invaziva local cu morbiditate și mortalitate considerabile.
• Forma sistemica tinde sa prezinte insuficiența renala fulminanta, de multe ori cu implicare pulmonara, febra
mare, artralgii, stare generala de rau. Leziunile pulmonare pot fi confundate cu tumorile.
39
Stenoza subglotica inainte (stg.) si
dupa (dr.) corectia chirurgicala
Eroziuni si
perforatii la nivelul Noduli pulmonari
septului nazal ce au
ca rezultat
deformarea seii
nasului
Diagnostic
• Testul diagnostic este prezenta ANCA.
• Antigenul ținta major este proteinaza 3.
• 95% din pacienții au ANCA detectabili, iar dintre acestia 85% vor avea C-ANCA (anti-proteinaza 3) și
10% P-ANCA (anti-myeloperoxidaza).
• Aproximativ 5% din cazuri sunt seronegative.
• Biopsia va arata vasculita granulomatoasa, de multe ori cu necroza fibrinoida.
• Biopsia renala va arata, de obicei, o glomerulonefrita necrozanta.
• Alte caracteristici includ: anemie normocroma normocitara, trombocitoza, leucocitoza (ocazional
reactii leucemoide), usoara eozinofilie (se distinge de SCS).
• Raspunsul de faza acuta (VSH / CRP) este marcat.
• Factorii reumatoizi sunt detectabili in aproximativ 50%.
• Imunoglobulinele sunt de obicei normale.
• Monitorizarea bolii se face cu markerii de fază acută (CRP / VSH) și detectarea seriata a ANCA.
• Titrul de anticorpi nu se coreleaza cu gradul de activitate al bolii Cresterea titrului poate anunta
recidiva, dar nu intotdeauna.
• ANCA rămâne pozitiv mai multi ani dupa ce remisia clinica a fost obținuta și tratamentul oprit.
• Activitatea bolii este, de asemenea, marcata de o crestere a CD25 solubil (IL-2 receptor), FvW,
ICAM-1 și trombomodulina, dar nici unul dintre acești markeri suplimentari nu au fost evaluati critic.
• Funcția renala trebuie monitorizata regulat, iar sedimentul urinar inspectat pentru evidentierea
deteriorarii glomerulare.
41
HLG HLG
Cr&E Cr&E
TFH TFH
Functia renala ( clearance-ul creatininei sau izotopilor) Functia renala ( clearance-ul creatininei sau izotopilor)
VSH/CRP VSH/CRP
Functia pulmonara (obstructie laringeala/traheala) Functia pulmonara (obstructie laringeala/traheala)
ANCA (PR3/MPO) ANCA
Excluderea anticorpilor (ANA, ENA, ADNdc)
Biopsie (plamani, sinusuri,renichi)
Imagistica (CxR, CT sinusuri, plamani,RMI) CxR

CT/RMN serial (monitorizarea locala a bolii invazive)
Leucocite marcate cu iod/galium 67 Leucocite marcate cu iod/galium 67
Teste pentru granulomatoza Wegener

42
Tratament
•Standardul de aur al tratamentului sunt steroizii, administrati oral sau intravenos, impreuna cu
ciclofosfamida, fie ca terapie orala continua sau puls-terapie orala / intravenoasa.
• Terapia orala continua cu ciclofosfamida poate fi mai eficienta, dar poate creste riscul
efectelor adverse pe termen lung (neoplazia vezicii urinare, leucemie mieloida).
• ciclofosfamida IV trebuie să fie insotita de mesna pentru a preveni cistita hemoragica.
•Azatioprina si micofenolatul mofetil nu sunt utilizate pentru inducerea remisiei, dar pot fi utilizate
pentru terapia de intretinere.
•Dozele mici de methotrexat saptamanal (20-30mg/saptamana) au fost, de asemenea eficace ca terapie
de intretinere (a se evita in cazul in care exista boli hepatice sau insuficienta renala).
•Cotrimoxazolul poate avea oarece efect dar ar trebui să fie folosit ca agent unic numai atunci cand
exista doar boala a cailor respiratorii superioare.
•Toti pacientii trebuie sa primeasca tratament cu doze mici ca profilaxie impotriva pneumoniei cu
Pneumocystis carinii secundara imunosupresiei.
•Ciclosporina (pana la 5 mg/kg/zi, cu monitorizarea nivelurilor sanguine) poate fi eficace în combinatie
cu steroizi.
•Dozele mari de Ig IV (0,4 g/kg/zi timp de 5 zile, repetat lunar) au fost folosite ca alternativa in anumite
studii.
•Alte terapii folosite in boala rezistenta includ alemtuzumab (anti-CD52, Campath), rituximab,
infliximab și 15-deoxispergualina.
•Traheostomia poate fi necesara pentru boala laringiana. 43
Granulomatoza limfomatoida
• Este o afectiune neobisnuita în care exista o proliferare si infiltrare limfocitara afectand, in principal, arterele si
venele mici limfoproliferarea celulelor B , EBV+ este insotita de reactia celulelor T.
• Poate imita granulomatoza Wegener, dar nu este o vasculita adevarata.
• Apare la pacientii cu boli autoimune si in asociere cu HIV .
• Afectare pulmonara cu dispnee și tuse Radiologic apar multiplii noduli.
• Afectarea cailor respiratorii superioare inclusiv a sinusurilor este obisnuita și poate mima granulomul letal.
• Leziuni cutanate , incluzand noduli și ulcere, prezenti la > 50% dintre pacienți.
• Afectare renala cu proteinurie și hematurie.
• Afectarea SNC apare fie din cauza leziunilor de masa nervoasa sau este un proces mult mai difuz din cauza
infiltrarii vasculare.
• Adenopatiile si splenomegalia sunt foarte rare și lipsa lor ajuta la diferentierea de un limfom adevarat.
• Mialgii și artralgii.
Diagnostic
• Nu exista un test de diagnostic specific, decat biopsia .
Tratament
• Tratamentul cuprinde steroizi plus ciclofosfamida , desi dificultatea de a distinge boala de limfom a însemnat că
protocoalele de limfom agresive au fost de asemenea folosite.
• Iradierea poate fi utila pentru boala localizata.
44
Arterita cu celule gigante (ACG) si polimialgia reumatica (PMR)
•Aceste două boli sunt strâns asociate și predominant afectează persoanele în vârstă, cu un vârf al incidentei la
cei peste 70 de ani.
•Poate să apară la pacienții mai tineri la care diagnosticul nu poate fi luat in considerare.
•Afecteaza aproape exclusiv rasa caucaziana, fiind foarte rara la rasa neagra.
•Predominanta feminina de 3: 1.
•Incidența este > 170 la un milion.
•Asociere cunoscuta cu HLA-DR4.
•Cauza este necunoscută, deși poate să apară în asociere cu leucemie mieloidă acută și infectia cu HTLV-1 .
Clonalitatea limitată a celulelor T sugerează un stimul antigenic localizat.
•Macrofagele produc niveluri ridicate de IL-1 și IL-6.
•Prezentarea tipică de ACG este cu dureri de cap, febra și anemie specifica bolilor cronice.
•Arterele temporale sunt adesea tumefiate, rosii si sensibile la palpare.
•Alte caracteristici ale ACG includ: claudicația maxilarului/limbii, orbire bruscă (apare la 10% prin ocluzia arterei
retiniene sau orbire corticală), paralizii musculare extra-oculare, simptome de ischemie în brațe și picioare,
accident vascular cerebral, infarct miocardic, anevrisme inflamatorii ale aortei și ramurilor mari, febră de
origine necunoscută la vârstnici.
•Caracteristicile PMR includ: durere la nivelul centurilor membrelor, rigiditate marcata dimineata, sinovita
ușoara fara boala eroziva.
45
Arterita cu celule gigante (ACG) si polimialgia reumatica (PMR)
Diagnostic
•Nu exista teste imunologice specifice in prezent.
•Diagnosticul este clinic susținut de biopsia arterei temporale.
• Pan-arterita este prezenta.
• Există un infiltrat de celule T, predominant celule T CD4 + și macrofage de tip celule gigant.
• Celulele T infiltrante au o clonalitate limitata.
•Pre-tratamentul timp de o săptămână cu steroizi nu va modifica aspectul histologic tipic.
•Scanarea (RMN) și angiografia pot fi necesare pentru a delimita afectarea vaselor mari (aorta și ramuri).
•Răspunsul de faza acută (CRP / VSH) este marcat Ocazional, pacienții au o deficienta in răspunsul de fază
acută, în ciuda dovezilor bolii pe biopsie.
•Anemie normocitara normocroma.
•Imunoglobulinele și complementul sunt normale.
Tratament
•Pentru ACG se utilizeaza steroizi in doze mari (60-100mg/zi inițial), care sunt reduse rapid la niveluri de
întreținere (7,5-10 mg / zi) și se continua timp de 18-24 luni.
• Este utilizata doza minima necesara pentru a controla boala, determinata prin monitorizarea
răspunsului de fază acuta și a simptomele clinice.
• CRP este mai util pentru monitorizarea decât VSH.
•Imposibilitatea de a controla boala cu doze mari de steroizi poate necesita utilizarea de agenți citotoxici, cum
ar fi azatioprina sau ciclofosfamida.
•Tratamentul PMR în absența ACG necesită steroizi in doze mai mici, de obicei nu mai mult de 20 mg / zi.
46
Boala Takayasu (sindromul arcului aortic)
•Este o boală ce predomina la pacienți din Orient.
•Asociere puternică cu HLA B52 și B39.
•85% din cazuri sunt femei. Vârsta de debut este, de obicei < 40 ani, de multe ori în adolescenta și la femei tinere.
•Histologia prezinta un infiltrat granulomatos cu celule gigante multinucleate cu o distribuție neuniforma .
•Boala începe în tunica medie și există o proliferarea intimala. În faza tardiva (fără puls), există scleroza transmurală .
•Complexele imune circulante au fost evidentiate.
•Există o fază preocluziva cu dispnee de efort, tuse, tahicardie .
•După un interval variabil, se instaleaza faza ocluziva cu febră, stare generală de rău, transpirații nocturne, greață și
claudicatia membrelor inferioare/ superioare.
•Poate aparea eritemul nodos.
•Există de multe ori artralgie cu sinovită. Boala poate fi asociată artrita reumatoidă juvenilă sau spondilita juvenila
sau a adultului.
•Poate implica arterele coronare.
•Aorta și / sau arterele pulmonare sunt implicate la 50% dintre pacienți.
•Alte complicații includ durerile de cap, accidentul vascular cerebral, pierderea vederii, boala pulmonară
interstițială, hipertensiunea pulmonară, hipertensiune renovasculară și glomerulonefrită.
•Retinopatia Takayasu se datorează ischemiei.
•În sarcină boala poate fi accelerata, cu hipertensiune arterială marcată.
•Boala se poate “stinge” dupa 5 ani, lasand cicatrici vasculare
47
Arterita Takayasu
Ingustarea arterelor
brahiocefalica,
carotida si
sublaviculara
Ingrosarea marcata
a intimei vasculare
cu lumen rezidual
minim
Infiltratie
granulomatoasa Multiple dilatatii ale arcului aortic
Boala Takayasu (sindromul arcului aortic)
Diagnostic
•In functie de implicare arteriala sunt recunoscute cinci tipuri de boala :
• Tip IA: aorta ascendentă, arcul aortic, si vasele fără anevrisme.
• Tip IB: ca IA, dar cu anevrisme.
• Tip II: aorta toraco-abdominală.
• Tip III: arc aortic și aorta toraco-abdominală.
• Tipul IV: arterele pulmonare.
•Nu exista teste de diagnostic, în afară de angiografie și biopsie.
•Răspunsul de faza acută (VSH / CRP) este ridicat în faza inflamatorie acuta precoce a bolii.
•Imunoglobulinele sunt crescute în unele cazuri.
•Anemia și leucocitoza sunt prezente pe hemoleucograma completă.
•Au fost detectati anticorpi anti-aortă și AECA.
•Poate să apară proteinurie (ușoară) și hematurie.
Tratament
•În etapa inflamatorie boala raspunde la steroizi in doze mari.
•Medicamentele citotoxice (ciclofosfamidă, methotrexatul) pot fi utilizate atunci când există un răspuns
slab la steroizi.
•Chirurgia sau angioplastia percutană cu stent pot fi necesare pentru bypass-ul arterelor sclerotice în
stadiul terminal al bolii. 49
Vasculita urticariana (vasculita urticariana hipocomplementemica)
•Trei tipuri sunt recunoscute:
• varianta normocomplementemica - idiopatica și benigna
• varianta hipocomplementemica - asociata cu alte boli ale tesutului conjunctiv
• varianta hipocomplementemica - asociata cu autoanticorpi anti-C1q.
•Predomina la sexul feminin.
•A fost identificat un autoanticorp fata de regiunea colagenoasa a C1q care poate activa calea clasică a
complementului.
•Pot să apară in asociere cu LES.
•Crize recurente de urticarie prelungite atipice, persistente timp de > 24 ore ( poate fi de până la 72 de
ore) care lasa pigmentarea maro a pielii din cauza celulelor rosii extravazate.
•Leziunile cutanate tind să fie mai degrabă dureroase decât pruriginoase.
•Adesea însoțite de artrită (non-erozivă);
•glomerulonefrită în 40%.
•Apare frecvent în asociere cu alte boli ale tesutului conjunctiv: LES, sindrom Sjögren și crioglobulinemie.
•Pot sa apara boala obstructiva pulmonara (mai grava la fumatori) și boala valvulara cardiaca.
•Inflamație oculară.
50
Vasculita urticariana
Diagnostic
•Leziuni tipice ale pielii - biopsia va confirma vasculita (leucocitoclastica).
•Creșterea răspunsului de faza acută.
•Biopsiile renale arată IgG granular de-a lungul membranei bazale glomerulare.
•CH100 este scăzut / absent și C1q, C2 și C4 sunt reduse.
•Detectarea anticorpilor anti-C1q.
Tratament
•Steroizii, antimalarice, colchicina sau dapsona (afectează chemotaxisul și activitatea
lizozomala a neutrofilelor și adeziunea neutrofilelor)
•Terapia imunosupresoare cu corticosteroizi, azatioprină, ciclofosfamidă, methotrexat, sau
micofenolat a fost folosita în cazurile severe.
•Plasmafereza poate fi utilizata (atentie !!! fenomen de rebound dacă nu este combinata cu
imunosupresia celulelor B).
•Cazurile severe pot răspunde bine la rituximab.
51
Eritemul nodos
•Aceasta este o formă de vasculită a vaselor mici care afectează în special grăsimea subcutanata
.
•Este invariabil secundar unei injurii infecțioase sau toxice.
•Cauzele sunt multiple, dar cea mai frecventa cauza esteinfectia cu micobacterii (TBC si lepra).
•Poate fi cauzat si de alte infectii:
• virale (EBV)
• fungice (Histoplasma, blastomicoza)
• Bacteriene (Yersinia, tularemie, boala ghearelor de pisica, limfogranulomul veneric).
•De asemenea, este asociat cu: boală inflamatorie intestinală, sindromul Behçet, leucemie și limfom, sarcina, pilule contraceptive,
sulfonamide.

•Caracteristica este tumefactia eritematoasa, dureroasa mai ales pe gambe și mai puțin frecvent pe brate
.
•Aceasta se remite incet, de multe ori cu descuamarea pielii, lăsând o zonă pigmentata maro.
•Poate recidiva în cazul in care boala de bază nu este identificata.
•De multe ori apare febră, stare generală de rău și artralgii.
Diagnostic
•Cel mai important este istoricul pacientului, inclusiv medicamentele și călătoriile, urmate de o radiografie toracică.
•Alte investigații vor fi determinate de tipul bolii de baza suspectate.
•Răspunsul de fază acută va fi semnificativ crescut.
Tratament
•Tratamentul este în primul rândpentru boala de bază.
•AINS elimina disconfortul.
•Corticosteroizii reduc, de asemenea durerea, dar nu viteza de rezoluție.
52
Policondrita recurenta
• Boala autoimuna rara care afecteaza cartilajul Există un infiltrat celular mononuclear al cartilajului.
• Boala vârstei mijlocii și mai în vârstă.
• Incidenta pe sexe este egala.
• 20% din pacienti au anticorpi anti-colagen de tip II, dar valoarea lor diagnostica sau predictiva este mica.
• HLA-DR4 este prezent la 56% din pacienți, dar nu există nici o asociere cu anumite alele HLA-DRB1 și nicio
asociere cu HLA-B27, în ciuda asemănărilor cu spondilita anchilozantă.
• Există o vasculita necrozanta vaselor mici /medii de sânge, însoțită de o vasculită cutanată.
• Depozitele de Imunoglobulina și complement se gasesc la situs-urile de inflamatie.

• Afectează în mod obișnuit cartilajul nasului și urechii care devin rosii si extrem de dureroase.
• Mai rar, apare deteriorarea cartilajului traheei (cauzând insuficiență respiratorie), laringelui (cauzând
răgușeală), inelelor valvelor cardiace (cauzând insuficienta aortică) și a jonctiuni costochondrale.
• Există de multe ori o artrită non-deformanta, pierderea auzului, febră si stare generală de rău.
• Evolutia poate fi fluctuanta.
• Afectarea oculara include episclerita, conjunctivită.
• Este important să se diferentieze de granulomatoza Wegener, de cauzele infecțioase și chondrodermatita
nodulara cronică, care este limitată la ureche.
• O chondrita focală poate fi văzută în SLE. 53
Diagnostic
•Răspunsul de faza acuta este crescut (VSH, CRP și complementul).
•Hemograma prezinta anemie specifica bolilor cronice și leucocitoza.
•Pot fi detectate titruri scazute de FR, C-ANCA, P-ANCA și ANA.
•Functia pulmonara trebuie investigata pentru evidentierea traheomalaciei.
•RMN-ul cailor respiratorii superioare este valoros.
Tratament
•AINS în cazul în care boala este ușoară.
•Steroizi ± ciclofosfamida sau ciclosporina în cazul în care boala este mai
diseminata.
•Dapsona a fost de asemenea utilizata.
•Pot fi necesare înlocuirea valvei aortice și stenturi traheale.
55
Infectia ca trigger al vasculitei
• Multe dintre vasculitele discutate sunt suspectate sau cunoscute ca fiind declanșate de o infecție.
Cauzele includ următoarele:
• Invazia microbiană directă a arborelui vascular: aortita cu criptococ, Aspergillus, Salmonella,
Pseudomonas, emboli septici.
• Replicarea patogenilor în celulele endoteliale:
✔ vasculită rickettsiala (Rickettsia se găsesc în celulele endoteliale ale membrelor cu gangrena).
✔ VZV la pacienții imunodeprimați cu limfom (vasculită cutanată cu VZV în celulele endoteliale).
✔ HIV este recunoscut ca provoaca o gama larga de raspunsuri cu vasculită, cum ar fi vasculita vaselor
mici similara celei din PAN și PHS (leucocitoclastica și cu neutrofile) și vasculita cerebrala.
✔ Tuberculoza poate cauza o boală similara PAN.
✔ Vasculita CMV explica ulcerul gastro-intestinal, pneumonia si leziunile cutanate (ulcere).
✔ Sifilisul produce o endarterita.
✔ Borrelia este asociata cu o vasculita care afecteaza in mod special SNC (boala Lyme).
✔ Bartonella este de asemenea asociata cu o vasculita.
• Alte mecanisme pot include:
✔ depunerea complexelor imune și activarea complementului cu recrutarea secundara de celule
inflamatorii
✔ hipersensibilitate de tip IV cu formarea de granuloame și activarea celulelor T, cu leziuni tisulare
directe sau eliberare de citokine
✔ Reactii incrucisate cu anticorpii împotriva agenților patogeni pot afecta direct componentele gazdei
56
Vasculite asociate bolilor maligne
Vasculita poate să apară ca un fenomen paraneoplazic
•Exemplele includ următoarele:
✔ Asocierea PAN cu leucemie cu celule păroase (asociere puternică, vasculita se remite
odata cu tratamentul HCL, care include α-IFN).
✔ Vasculita leucocitoclastica a fost asociata cu leucemie mielomonocitară, limfom cu celule
T, tumora Wilms și carcinom renal.
✔ Vasculita este puternic asociata cu limfocitoza cronică cu celule NK (vasculita, urticarie,
PAN și glomerulonefrita acută).
Neoplaziile se pot prezenta ca "vasculita"

✔ Mixomul (diagnosticat prin demonstrarea materialului mixomatos pe biopsie).
✔ Limfom angiocentric cu celule T (leziuni cutanate, mai ales la vârstnici) mimeza PAN, GW
și LG.
Vasculita se poate prezenta ca un neoplasm

✔ Granulomatoza Wegener și limfomatoidă
✔ o prezentare testiculara de PAN este adesea confundata cu tumori testiculare. Biopsia va
face diferența între cele două și va preveni orhiectomia inutila.

Constantinescu
Vasculite asociate medicamentelor
• Vasculitele asociate medicamentelor sunt responsabile pentru 10-20% din toate
vasculitele dermatologice.
• Manifestarile pot apare în orice moment dupa ce medicamentul a fost administrat,
uneori după mulți ani de terapie.
• Adesea însoțite de febră, artralgii, hepatită și limfadenopatie.
• Complicația vasculara sistemica este variabilă și poate include plamanii, cordul, SNC și
rinichii.
• Pot exista manifestari tipice ale bolii serului.
• Orice medicament este un potential declansator al reacției vasculitice.
Cauzele frecvente includ: aspirina, penicilina, tiazidele, sulfonamidele, AZT, citokinele, α-IFN
(care poate fi utilizat pentru tratarea vasculitei asociată cu HBV și HCV) și factorii de
stimulare a coloniilor cum ar fi G-CSF (vasculita este legată de creșterea numărului de
neutrofile).
Cazuri rare au fost raportate cu medicamente/droguri ilegale (amfetamine, cocaina,
heroina, LSD), dar în multe dintre rapoarte rolul virusurilor hepatitice nu a fost exclus.
58
Crioglobulinemia și criofibrinogenemia
Crioglobulinemia
•Crioglobulinemia mixta esențiala (de tip II) este asociata cu: purpura, fenomen Raynaud, artralgii,
neuropatie periferică severă, sindrom Sjögren, glomerulonefrita, afectare hepatica.
•Există, de obicei, o paraproteinemie IgM cu activitate de FR și o boala limfoproliferativa de risc scazut.
•Boala este foarte frecventa în nordul Italiei unde există o asociere puternica cu infectia cronica cu VHC.
•Mai puțin frecvent intalnita in infectiile cu VHB și EBV.
•Alte infecții cronice bacteriene, cum ar fi nefrita, endocardita, pot, de asemenea, duce la formarea de
crioglobuline.
•Studiile arată complement C1, C2, C4 scăzut.
•Vâscozitatea plasmei este crescuta.
•Unii pacienți cu glomerulonefrita au un anticorp pentru un antigen renal de 50 kDa, deși natura
antigenului este necunoscuta.
•Plasmafereza poate fi necesară și α-IFN cu ribavirina, pot fi încercate pentru a elimina VHC.
Criofibrinogenemia
•Se comportă într-un mod foarte asemănător cu crioglobulinemia, cu purpura, ulcere hemoragice și
tromboza vaselor de sange superficiale la nivelul extremităților expuse.
•Poate fi idiopatică sau asociată cu malignitate
59
Purpura hipergamaglobulinemica Waldenström
•Boala benigna caracterizata prin leziuni purpurice și o creștere policlonala a imunoglobulinelor.
•Pot fi detectate niveluri ridicate de complexe imune.
•Există o vasculita cutanata necrotizanta.
•Cauza este necunoscuta.
•Tratamentul nu este necesar.
•Simptomele pot fi cronice.
Myxomul atrial
•Mixoamele atriale imita vasculita cand embolii sunt eliberati in circulatie.
•Embolii ajung in vasele de sange mici distale și determina aparitia leziunilor cutanate tipice vasculitelor vaselor mici, cu multiple
hemoragii.
•Embolii mai mari pot determina complicatii mai grave (accidente vasculare cerebrale).
•Prolapsul tumorii prin valva mitrala poate fi identificat prin auscultatie cardiaca.
•Tumorile pot secreta IL-6 și, prin urmare, sunt însoțite de stare generală de rău, febră, CRP / VSH crescute, și o creștere policlonala
a imunoglobulinelor.
•Testul de diagnostic este ecocardiografie.
•Tratamentul este indepartarea chirurgicala Deoarece tumorile sunt benigne, îndepărtarea este curativa și recurența este puțin
probabila.
Boala serului
•Caracterizată prin febră, poliartrită, limfadenopatie și urticarie la 7-14 zile de la expunerea primară și 1-3 zile după expunerea
secundară la proteine străine sau la proteine proprii modificate de medicamente (penicilină).
•CRP și VSH vor crește în timpul bolii.
•Nivelurile complementului pot creste temporar.
•Tratamentul este simptomatic; corticosteroizii pot ajuta.
•Boala este de obicei auto-limitata; complexele imune sunt eliminate și va exista o creștere a produșilor de degradare a C3.
•Funcția renală se poate deteriora 60
Cursul 22: Boli cu determinism mixt
1. Sarcoidoza
2. Amiloidoza
3. AA amiloidoza
4. Febra mediteraneana familiala
5. Sindromul periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală
6. Sindromul hiper Ig-D
7. Sindromul Muckle-Wells si alte sindroame inrudite
8. Sindromul oboselii cronice (SOC)

Sarcoidoza
• Sarcoidoza este o boala multisistemica caracterizata prin granulom non-cazeos.
Prezentare
• Simptomele comune includ:
– limfadenopatie bihilara asimptomatica (sindrom Lofgrens)
– eritem nodos
– artrita
– febra uveoparotidiana (sindrom von Heerfordt)
– afectare cerebrala primara
– simptome multisistemice - poate afecta toate organele.
• Alte semne clinice includ:
– Artralgii
– afectare tegumentara (lupus)
– semne si simptome de hipercalcemie.
Diagnosticul diferential al granuloamelor non-cazeoase este variat si include:

– infectii (Toxoplasma, Bartonella)
– limfom, carcinom
– berilioza cauzata de expunerea la berilium
– vasculita si boli ale tesutului conjunctiv
– boala Chron
– boala granulomatoasa cronica.
2
Sarcoidoza
Cauze si imunopatogeneza
•Formarea granulomului non-cazeos este tipica dar nu este patognomonica.
•Granulomul contine o zona centrala cu macrofage, celule epitelioide si celule gigante Langerhans
inconjurate de limfocite ( majoritatea CD4 + si plasmocite ) monocite si fibroblaste.
•Macrofagele sunt activate si elibereaza enzime si 1,25- dihidroxicolecalciferol = > tendinta la
hipercalcemie.
•IL-12 este eliberata; IL-18 se asociaza cu formarea granulomului.
•Limfopenie in sangele periferic (celule T si B), anergie cutanata, proliferare limfocitara slaba la
testele in vitro.
•Celulele T au un fenotip “activat” Manifestarile bolii se asociaza cu fenotip Th 1.
•Imunoglobunlinele serice sunt crescute si poate rezulta nivel scazut de autoanticorpi
Anticorpi Ig M anti celule T pot fi detectati.
•Lavajul bronhoalveolar (LBA) arata limfocitoza (predominant celule T CD4+ cu expresie
crescuta a markerilor de activare si de adeziune) si monocite /macrofage (de asemenea
activate, cu expresie crescuta a MHC clasa II )
•Markerii de activare solubili , precum slL-2R, sunt crescuti.
3
Sarcoidoza
Afectare cutanata
Rx pulmonara – noduli pulmonari

predominant in regiunea bazala
Sarcoidoza
Investigatii:
•Nu exista teste specifice pentru sarcoidoza .
•Niveluri crescute de ACE se gasesc la aproximativ 60% din pacienti (eliberate de celulele epitelioide
din granulom )
•Hipercalcemie si hipercalciurie
•Imunoglobulinele serice arata o crestere poligonala a tuturor claselor, dar predominant IgG
•Factori reumatoizi in titru scazut si anticorpi anti-nucleari pot fi prezenti.
•In sangele periferic – limfopenie generalizata, cu o scadere proportionala a tuturor tipurilor de
celule.
•DTH arata anergie. Nu este nevoie de a evalua proliferarea limfocitelor in vitro.
•Biopsia si testarea imunohistochimica sunt utile pentru diagnostic.
•Testul Kveim (era folosit in trecut) se injecteaza subcutan un extract din splina afectata de
sarcoidoza si se face biopsie cutanata dupa 4 - 6 saptamani se forma un granulom la locul injectiei.
•Analiza LBA este utila in cazul in care exista afectare a plamanului, desi modificarile nu sunt
specifice bolii .
•Imagistica cu galium-67 este utila in identificarea granulomului.
•Testele functionale pulmonare si examenele radiologice sunt esentiale
5
ACE din ser ACE din ser
Nivelul vitaminei D VSH/PCR
VSH/PCR Calciu
Imunoglobuline serica HLG
Calciu seric si urinar Cr&E
HLG Imagistica (CXR, CT, GALIU-67)
Cr&E
Imagistica (CXR, CT, GALIU-67)
Biopsie
LBA
Teste pentru sarcoidoza
6
Sarcoidoza
Tratament
•Boala asimptomatica descoperita incidental la radiografie toracica nu necesita tratament specific.
•Tratamentul eritemului nodos se face cu AINS initial.
•Boala simptomatica necesita doze scazute -> moderate de steroizi.
•Ocazional pacientii necesita alte imunosupresoare (ciclofosfamida, methotrexat si azatioprina)
•Ciclosporina si hidroxiclorochina pot fi de ajutor prin efectele lor asupra activarii limfocitului T.
•Infliximab a fost deasemenea utilizat.
•Pacientii cu uveita pot necesita tratament agresiv pentru a pastra vederea .
•Boala pulmonara progresiva poate fi o indicatie de transplant de plaman dar boala recidiveaza in
30-80% din cazuri.
Prognostic
•Boala asimptomtica de obicei se remite spontan dupa cativa ani.
•Boala simptomatica este de obicei cronica.

7
Constantinescu
Amiloidoza
• Grup de boli care produce afectare multisistemica deseori neremarcata la examenul clinic.
• Se caracterizeaza prin depunerea de proteine polimerizate sub forma β-sheet insolubila, fie
sistemic, fie intr-un organ, in functie de tipul proteinei polimerizate.
• Odata ce s-au format depozite, acestea sunt imposibil de eliminat.
• Multiple proteine au fost asociate cu formarea de amilod.
• Au fost descrise si forme ereditare.
Proteinele Precursorii proteinelor Sindroame clinice
amiloidului
AL, AH Imunoglobuline cu lanturi usoare sau Idiopatic, mielom multiplu, boala lanturilor grele γ
grele
AA Amiloid A seric Reactive, secundare: artrita
inflamatorie,sindromul hiper-IgD, TRAPS (febra
periodica), boala Behçet, boala Crohn
Tipuri de amiloid
Aβ2M Β2-microglobulina Amiloid dializabil
Acys Cistatin C Angiopatie cerebrala ereditara
Alys, AFibA Lizozim, Fibrinogen Aα Amiloid non-neuropatic ereditar cu boala renala
AIAPP Insule amiloidice polipeptidice Diabet zaharat tip II, insulinom
AANF Peptidul natriuretic atrial Amiloid cardiac senil
Acal Procalcitonina Carcinomul medularei tiroidiene
Ains Insulina porcina Iatrogenic
ATTR Transtiretina Polineuropatia amiloida familiala, Amiloid cardiac
senil
Aβ Precursorul proteinei Aβ Boala Alzheimer
8
AprP Proteine prioni Curs 22 - ImunologieEncefalopatia spongiforma
- Prof. Dr. Ileana Constantinescu
AL – amiloidoza
•in acest tip de amiloid depozitele de proteine deriva din lanturile usoare ale imunoglobulinei (spre
deosebire de cele gasite in mielom)
•deseori asociata cu boli limfoproliferative.
•20% din pacientii cu amiloidoza de tip AL au mielom; ceilalti au alte paraproteinemii.
•Rareori, amiloidul de tip AL a fost asociat cu depunderea de lanturi grele.
Prezentare
•este o boala care apare in special la batrani
•Manifestarile clinice tipice sunt:
– hepatosplenomegalie
– insuficienta cardiaca, cauzata de infiltrare
– sindrom nefrotic
– neuropatie periferica( in special sindrom de tunel carpian)
– microglosia poate fi prezenta
– depozite pot fi gasite intracutanat
– tendinta la sangerare (hemoragie) data de absorbtia selectiva a factorilor coagularii
9
Depozite de amiloid la nivelul
Hipertrofie linguala glomerulilor si in interstitiu
Depozite de Afectare cutanata

amiloid (culoarea
rosie) la nivelul
miocardului
(Coloratie rosu
de Congo) Amiloidoza
AL – amiloidoza
Investigatii
•serul si urina trebuie verificate pentru a evidentia prezenta imunoglobulinelor monoclonale si a lanturilor
usoare libere pot fi necesare tehnici sensibile pentru a demonstra prezenta paraproteinelor care sunt
prezente la pana 80% din cazuri.
•nivelul paraproteinelor este deseori scazut.
•unele paraproteine nu pot fi detectate din cauza prezentei in ser a lanturilor usoare anormale si polimerizate,
astfel incat ele nu reactioneaza cu antiserul iar banda specifica la electroforeza se suprapune cu alte benzi
proteice.
•biopsia unui organ afectat si coloratia cu rosu de Congo va da o refringenta verde (green-applespecifica.
•Testele imunohistochimice cu ser anti-lant usor pot da reactii, desi structura alterata a proteinei poate
impiedica reactia.
• examinarea maduvei osoase este esentiala
Tratament
•nu exista tratament curativ dar steroizii, Melfalanul si Colchicina pot incetini rata de progresie a bolii.
•Iododoxirubicina se leaga de amiloidul AL si ii favorizeaza resorbtia.
•Bortezomid (Velcade) , un inhibitor de proteasom, poate fi util.
•Tratamentul simptomatic specific de organ va fi necesar.
•transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) poate fi necesar.
11
Imunoglobuline serice si electroforeza, Cuantificare paraproteine

imunofixare
Electroforeza proteinelor urinare Lanturi usoare libere din ser
Cuantificare paraproteine
Lanturi usoare libere din ser
Examinare maduva osoasa
Biopsie (colorare cu rosu de Congo)
Teste pentru amiloidoza AL

12
Constantinescu
AA amiloidoza
•cauzata de polimerizarea proteinei serice amiloid A (SAA), o proteina de faza acuta a carui nivel creste ca
urmare a stimularii prin IL- 1 si IL-6.
•este o complicatie a:
– infectiei sau inflamatiei cronice (TB, bronsiectazii, artrita reumatoida, spondilita ankilozanta )
– sindroamelor cu febra periodica: febra mediteraneana familiala, sindromul cu Ig D, sindromul
Muckle- Wells, urticaria familiala.
Prezentare
•prezentare predominant cu hepatosplenomegalie, sindrom nefrotic si malabsorbtie.
•afectarea cardiaca si a sistemului nervos este rara.
Investigatii
•biopsia va confirma prezenta depozitelor de amiloid
•serul va contine nivele inalte de proteine de faza acuta (CRP)
•SAA poate fi masurata de rutina in special in conditii amiloidogenice precum bolile autoinflamatorii sub
tratament.
•scanarea SAP poate ajuta la localizarea depozitelor.
Tratament
• Tratamentul se adreseaza bolii de baza si are ca tinta eliminarea tendintei acumularii de SAA.
• Colchicina este valoroasa ca agent profilactic in sindroamele cu febra periodica.
13
Alte amiloidoze dobandite
Amiloidoza legata de dializa
•cauzata de polimerizarea beta2-microglobulinei (beta2- MG)
•Determinata de esecul unor membrane vechi de dializa (cuprophane) de a elimina beta2-MG.
Membranele actuale au o eficienta mai buna.
•depunerile extinse de beta2-MG se pot resorbi lent dupa un transplant reusit sau prin schimbarea
membranelor de dializa cu unele mai permeabile.
• nivelul beta 2-MG in ser va creste foarte mult (>20mg/L)
Boala Prionica
•Depozitele de amiloid au fost asociate cu prionii din boala Creutzfeld-Jakob unde proteina prionica PrP
sufera mutatii si devine amiloidogenica.
Boala Alzheimer
•Proteina beta-amiloid a fost identificata si in unele cazuri de boala Alzheimer si se asociaza cu noduli
neurofibrilari tipici.
•Proteina deriva dintr-un precursor mai mare de amiloid, beta-precursor protein(AbetaPP). In Alzheimer
procesarea este alterata, ducand la formarea unui beta-amiloid anormal.
Amiloidoza cardiaca de senescenta
•este foarte obisnuita la persoanele in varsta si este datorata depunerii de factor natriuretic atrial
polimerizat.
14
Alte amiloidoze dobandite
Diabetul
•depozitele de amiloid au fost gasite la pacientii cu diabet de tip II
•proteina amiloidogenica se crede a fi polipeptidul insular amiloid (IAPP)care este secretat in mod
normal odata cu insulina.
•Acest tip de amiloid poate aparea in asociere cu insulinoamele.
Carcinomul medular tiroidian
•poate fi asociat cu o forma de amiloid derivat de la pro-calcitonina si calcitonina.
Amiloidoze ereditare
•Sunt boli rare, ereditare si se datoreaza unor mutatii rare la nivelul a diferite proteine, cum ar fi:
– Transtherytin
– Apolipoproteina A-1
– Gelsolina
– Fibrinogen
– cistatina C
– lizozim
•Aspectele clinice sunt variabile dar afectarea renala si a sistemului nervos (central si periferic) este
obisnuita.
•Diagnosticul se pune prin identificarea genei mutante.
15
Febra mediteraneana familiala
•boala cu transmitere autosomal recesiva
•asociata cu mutatii in gena MEFV (16p13.3) care codifica pyrina (cunoscuta ca si marenostrina), o
proteina care regleaza caspaza 1 si secretia de IL-1.
Prezentare
•cel mai frecvent apare la evrei, arabi, italieni, turci si armeni (in special la cei care traiesc in jurul
bazinului mediteranean).
•Manifestarile clinice includ:
– crize dureroase abdominale cu febra inalta, care mimeaza o peritonita acuta, dar care se
atenueaza in 24-48 de ore.
– Dureri de tip pleuritic in torace
– artrita (care poate fi destructiva si poate mima artrita reumatoida)
– rash eritematos
– Pericardita apare rar.
•atacurile incep de obicei inainte de varsta de 20 de ani (90% dn cazuri)
• puseele tipice dureaza 24-72 ore si pot fi declansate de efortul fizic, stres si menstruatie.
• periodicitatea este variabila si imprevizibila.
• AA amiloidoza poate fi o complicatie tardiva a puseelor repetate, in special la evrei
16
Febra mediteraneana familiala
Investigatii
•in sangele periferic: leucocitoza, anemie usoara
•VSH si CRP crescute in timpul puseelor
•Nivelul fibrinogenului este crescut
•Ig serice sunt crescute non-specific, policlonal
•seroasele prezinta infiltrat inflamator, in special cu neutrofile
•Lichidul articular arata, de asemenea, un numar crescut de neutrofile in timpul puseului
•autoanticorpii nu au fost detectati
•daca se suspicioneaza amiloidoza AA este necesara biopsia.
•testul genetic este cel ce confirma suspiciunea.
Tratament
•Colchicina in doza zilnica de 1-1,5 mg va reduce marcat frecventa si severitatea atacurilor si
reduce riscul aparitiei amiloidozei.
•Colchicina luata din neatentie de catre femeile gravide creste riscul aparitiei sdr. Down la fat.
•5-10 % din cazuri sunt rezistente la colchicina.
•Anakinra s-a dovedit eficace.
17
Sindromul periodic asociat cu receptorul factorului de necroză
tumorală (TRAPS)
TRAPS = TNF-receptor-associated periodic syndrome
•mutatii in gena TFRSF1A (12p13) care codifica receptorul TNF.
•mutatiile au loc in domeniile externe ale receptorului, afectand modul de pliere si functia
acestuia.
Prezentare
•atacuri recurente de pleurezie, peritonita, pericardita, rash eritematos, artrita si mialgii cu
debut in copilarie.
•conjunctivita, rar uveita
•15% dezvolta amiloidoza.
•Atacurile dureaza de obicei > 7 zile.
Diagnostic
•demonstrarea mutatiilor TNF –R
Tratament:
•corticosteroizii sunt mai eficienti decat colchicina
•agenti anti-TNF (etanercept) – tratamentul de electie
•Anakinra 18
Sindromul hiper Ig-D
•Mutatii in gena MVK (12q24) care codifica mevalonat kinaza.
•apare mai ales la olandezi si nord-europeni
•24% din cazuri nu au mutatii in zona codanta a genei.
Aspecte clinice
•sindrom autosomal recesiv rar, care se manifesta prin crize de tuse si febra,limfadenita si ocazional
oligoartrita, rash difuz.
•peritonita si pleurezia sunt frecvente
•pot aparea ulceratii orale si vaginale
•Puseele dureaza 3-7 zile.
•reactiile imunologice severe sunt un semn distinctiv
Investigatii
•raspunsul imun umoral poate fi sarac, cu IgM scazute, IgG crescute si nivel foarte crescut de IgD.
•IgA poate fi deasemenea crescut.
Tratament
•AINS pentru febra
•Anakinra si anti-IL 1 – tratament de electie
•medicamente anti-TNF pot fi incercate
•Statinele pot avea un rol benefic (mevalonat kinaza este parte din calea HMG-CoA reductazei )
19
Deficienta receptorului antagonist a IL-1
•Un sindrom autoinflamator autosomal recesiv rar Mutatii in gena antagonist ului receptorului IL-1 (IL-1R).
•Anemia severa este frecventa
•Osteomielita multifocala sterila, periosteita si pustuloza cutanata, inca de la de la nastere
Artrita piogenica sterila, pioderma gangrenosum, acnee
•Boala autosomal dominanta Mutatii identificate in gena proteinei 1 ce leaga CD2 (CD2BP1) localizata pe
cromozomul 15
•Artrita precoce (destructiva), pyoderma gangrenosum (variabil) si acnee nodulochistica.
•Tratament cu anti-TNF sau agenti anti IL-1.
Xantogranulomatoza
•Sindromul e caracterizat prin placi subcutanate xantogranulomatoase, tipic in jurul ochilor asociat cu noduli
subcutanati duri.
•Exista o asociere cu dezvoltarea de paraproteinemii si in cele din urma cu limfoame.
•Diagnosticul se face prin biopsie si aspect clinic
•Boala raspunde bine la corticoizi
•Monitorizare regulata a Ig din ser si electroforeza este necesara.
Sindromul Castelman
•Sindrom in care apare limfadenopatie difuza,febra, stare de rau si pierdere in greutate.
•Multe cazuri par a se datora infectiei cu HHV-8
•IL-6 are nivel crescut (efectul direct al virusului)
•Aspectul de” foite de ceapa” caracteristic al nodulilor limfatici.
•De obicei se trateaza cu corticosteroizi , rolul antiviralelor este incert.
20
Sindromul oboselii cronice (SOC) - 1
• Oboseala cronica este o cauza frecventa de prezentare la medici
• Cauzele sunt multiple si stabilirea unui diagnostic este consumatoare de timp SOC este un diagnostic de excludere.
• Acesta nu este un sindrom nou și a fost bine descris inca din perioada victoriana (neurastenie).
Cauze și imunopatogenie
Virusologice
• Antecedente de infectie acuta virala pot fi documentate la aproximativ 50% din pacienții cu SOC.
• Virusul Epstein-Barr -persistenta EBV IgM pozitiv (EBV cronica) apare numai la 10% dintre indivizii infectati cu EBV
• Citomegalovirus
• Asocierea cu infecțiile enterovirale este dovedita (testul VP1 nu este de încredere).
• Asocierea cu XMRV (retrovirus murin) nu a fost demonstrata.
Alti agenti infectiosi (raspuns nespecific) - infecții severe bacteriene, toxoplasmoza.
Imunologice
• Nu există dovezi pentru o cauza imunologica primara. Anomaliile identificate ar putea fi secundare.
• Anomaliile descrise sunt:
• anomalii minore ale subclaselor de IgG
• cresterea numarului celulelor B CD8 + CD19 +
• funcția celulelor B deficitara
• niveluri scazute de autoanticorpi (FR)
• reducerea numarului celulelor T CD4 + si cresterea celulelor T CD8 +
• cresterea markerilor de activare a celulelor T
• anomalii ale celulelor NK și monocitelor
• Modificari în producerea de citokine
• anticorpi împotriva antigenelor nucleare au fost gasiti la 60-70% din pacienții SOC.
• anomalii imunologice semnificative ar trebui să ridice îndoieli cu privire la diagnosticul de SOC.
21
Anomalii genetice
•Ar putea fi o predispozitie genetica de a dezvolta boala: alți membri ai familiei pot fi afectati, mai multe gene
implicate.
Afectiuni musculare
•Fara anomalii caracteristice: CK pot fi crescute ușor, studiile RMN demonstrează metabolism anormal, cu
incapacitatea de a elimina lactatul
•cardiomiopatia poate sa apara.
Afectiuni neurologice
•Fara anomalii care pun diagnosticul. Cu toate acestea, o serie de anomalii au fost documentate, dar semnificația lor
este nesigura în prezent.
•Scanarea RMN poate arata afectarea materiei albe.
•Tomografia cu emisie de fotoni (SPET) reflecta anomalii regionale ale perfuziei cerebrale.
•Anomalii mai mici identificate SPET în trunchiul cerebral sunt raportate la pacienții cu depresie.
•Anomalii ale functiilor autonome sunt frecvente și pot să apară si în alte afectiuni care se manifesta prin oboseala.
Sindromul de tahicardie posturala ortostatică (POTS) este o varianta de SOC cu anomalii autonome marcate.
Severitatea tulburarilor vegetative se coreleaza cu oboseala.
Afectiuni endocrine
•Teste dinamice ale axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale demonstreaza raspunsuri anormale.
•Subgrupul pacienților SOC poate avea Cortizolul scazut de exclus boala Addison.
Tulburari psihice
•Nu există dovezi convingătoare pentru a demonstra că SOC este o tulburare psihiatrică pura.
•Depresia este de obicei secundara.
•Există un risc crescut de a dezvolta tulburări psihiatrice la pacienții SOC (2-7.5 ori comparativ cu bolile cronice).
22
Prezentare
•Oboseala semnificativa, debilitanta, cu o durată de 6 luni.
•Aproximativ jumatate din cazuri au un debut brusc, de multe ori dupa un eveniment infecțioas
acut; restul au debut progresiv (neclar daca aceste tipuri difera).
•Se identifica numeroase "evenimente majore in viață" în anul precedent prezentarii.
•Alte simptome includ: somn neodihnitor, tulburari de somn, memorie slaba pe termen scurt și
probleme de concentrare, dificultate in exprimare , artralgii non-specifice, fără artrită, mialgii,
dureri de cap, percepția disturbata a temperaturii, dureri de gat, depresie secundara, intoleranta
la alcool; activitatea agraveaza toate simptomele.
•Pierderea in greutate nu este caracteristică și ar trebui să ridice suspiciunea unei cauze medicale
sau chirurgicale.
•De multe ori pacientii se auto-diagnosticheaza. Acest lucru este periculos.
•Pacienții pot dobândi convingeri bizare despre cauza si tratamentul simptomelor acestora,
obținute din diverse surse: medicina alternativa, publicatii, internet.
•Sindromul de oboseala cronica face parte din sindroame diverse: sindrom de colon iritabil, alergii
alimentare, fibromialgie (FM), tulburări de somatizare, sindromul de efort, pacienții cu durere
atipica, pacienții cu tulburări medicale/psihiatrice semnificative (până la 47% din prezentarile la
spital).
23
Criteriile UK si SUA pentru SOC - Criteriile au evoluat si nu toti pacientii se vor potrivi criteriilor
•Oboseala severa care afecteaza functionarea fizica si mentala
•Durata simptomelor - minim 6 luni
•Oboseală mentală fara alte simptome.
•Nu există dovezi ale altor boli medicale. Cauzele fizice ale obosealii excluse.
•testele de sange de screening normale.
•Tulburări psihice excluse, inclusiv: psihoza, tulburare bipolara, tulburare de alimentatie, boli cerebrale organice.
Epidemiologie
•Focare epidemice instituționale (boala Royal Free). Acestea diferă substanțial de bolile sporadice.
•"Oboseala cronica", definita vag, este foarte comuna în comunitate: prevalență de 20-30%.
•10-20% din cei care solicita asistența medicală primară se plâng de oboseală cronică (definita vag).
•Pentru 5-10% din persoane acesta va fi motivul principal pentru consultatie.
•Doar o minoritate respectă definiția de caz pentru SOC.
•Raportul F/M 2: 1.
Evaluare
•Judecarea pacientului din punct de vedere obiectiv (și să încerce să ignore interpretarea evenimentelor de catre pacient).
•Sunt criteriile pentru SOC intalnite?
•Care este gradul de invaliditate?
•Care sunt convingerile pacientului despre boala?
•Există simptome / semne ale altor probleme medicale?
•Febra, pierderi musculare, hipotensiune ortostatica, paloare, dispnee, tremor.
•Pierderea marcata în greutate, limfadenopatia, febra > 38 ° C necesita investigații suplimentare și nu ar trebui să fie acceptate ca
parte a SOC.
24
Investigatii
•Nu exista teste diagnostice specifice.
•Screeningul de baza trebuie sa includa :
HLG, raspunsul de faza acuta (dovezi pentru o boala inflamatorie - VSH / CRP)
Teste functionale hepatice si tiroidiene, Cr&E, glicemie, CK, analize ale urinei (proteinaurie/ glucozurie).
•Alte teste ar trebui sa fie efectuate numai daca exista constatari suspecte in istoric sau la examinare.
serologie virala (EBV, HIV)
Cortizolul, screening-ul pentru boli ale tesutului conjunctiv.
Nu exista nici un sens pentru serologia virala de rutina, subgrupurilor limfocitare, sau screeningul
autoanticorpilor.
Diagnostic diferențial
•Infecții cronice: EBV, HIV, coxsackie virus, Toxoplasma, Brucella, Yersinia, Borrelia;
•Boli ale țesutului conjunctiv : LES, sindromul Sjögren, artrita reumatoida, polimiozita și polimialgie reumatică au
adesea un prodrom lung de oboseală;
•Alte boli autoimune: in special boli tiroidiene, boala Addison, diabet zaharat, boala pituitara.
•Boli gastro-intestinale : PBC, hepatita autoimuna, boala celiaca.
•Boli neurologice: miastenie, boala degenerativa (inclusiv CJD), boala Parkinson (stadii incipiente), boala musculara
primara.
•Apneea de somn si alte tulburări de somn primare.
•Boală cardiacă : cardiomiopatie (alcool, deficit de tiamina).
•Otrăvire: monoxid de carbon, metale grele, medicamente (β-blocante, analgezice minore, opiacee).
•Malignitate.
•Tulburări psihice: depresie , tulburări din spectrul autist, tulburări de somatizare, de stres.
25
Management
•O abordare holistica este necesara - ”oferirea atentiei/intelegerii pacientuli“.
•Se vor evalua evenimentele de viata si fondul psihologic.
•Identificarea depresiei secundare semnificative și tratarea acesteia.
•Reasigurarea că nu au fost identificate afectiuni grave.
•Explicarea detaliată a teoriilor actuale ale SOC
•Recuperarea fizica, exercitii fizice graduale, igiena somnului
•Terapia medicamentoasa este simptomatica (nu curativa).
Valproatul de sodiu este bine tolerat de durere.
Amitriptylina în doze foarte mici poate ajuta in tulburarile somnului si controlul durerii din FM.
Duloxetina este recomandata pentru FM.
Melatonina este utila pentru adolescentii cu SOC si cu tulburari de somn.
Antidepresive pentru depresia reactiva: citalopram este mai bine tolerat decat fluoxetina/ paroxetina.
•Sprijin psihologic. Sprijin general de la o echipă medicală empatica
Terapie comportamentala cognitiva.
Terapie cu lumina
o formă accelerată de psihoterapie bazata pe programarea neurolingvistica (NLP) îi ajută pe unii pacienți.
Terapie ocupationala
•Nu este nici un loc în management pentru: imunoglobuline (intramuscular/intravenos), antihistaminice, interferoni
(de obicei agraveaza simptomele), antivirale (cu excepția cazul în care există o infecție persistentă EBV dovedita),
antifungice, magneziu, clisme, tratament anti-Candida..
•Homeopatia, aromaterapia, reflexoterapia, acupunctura pot ameliora simptomatologia.
•Sesizările medicale repetate perpetueaza boala. 26
Evolutie
•prognosticul este variabil Rata de vindecare este 6-13%.
•Cei mai multi pacienti prezinta ameliorare semnificativa dupa 2 ani, daca sindromul a fost identificat din timp și au intrat într-un
program de management corect.
•Dacă nu există nici o îmbunătățire dupa 2 ani, recuperarea este puțin probabila
•Este important să se discute adaptarea stilul ui de viata al pacientului la boala sa.
•Nu există markeri de laborator care sa prezica evolutia.
•Progresia simptomelor poate însemna că diagnosticul inițial este greșit se impune reevaluarea.
•Se vor evalua si trata toate simptomele noi doar pentru că un pacient are un diagnostic de SOC nu înseamnă că nu va dezvolta alte
boli.
O evolutie proasta este asociată cu:
✔ prezentarea tarzie la medic
✔ Nerezolvarea factorilor psihosociali ; reabilitarea inadecvata
✔ managementul defectuos (“Nu este nimic în neregulă cu tine, totul e în mintea ta ")
✔ perpetuarea unor convingeri bizare (sindromul Candida, sindromul alergiei totale).
SOC la copii
•Sindromul nu este atat de rar la copii cum se credea anterior!
•Evaluarea precoce a unui copil obosit este necesara atentie la "sindromul Münchausen".
•Managementul este mult mai complicat și trebuie să abordeze problemele familiei.
•Depresia este frecventa (60-80% din cazuri SOC in copilarie).
•Aceleași principii ca la adulta se aplică in investigare și management.
•Factorii psihosociali (agresiune) și probleme psihice trebuie tratate.
•Se va evita școlarizarea acasa, deoarece aceasta incurajeaza izolarea socială.
•Scopul este un program de recuperare, inclusiv exercițiu fizic și intelectual.
27
Sindromul de tahicardie posturală ortostatică
•Afectiune predominanta la femeile tinere, de multe ori, dar nu exclusiv asociat cu SOC. Poate fi
asociata cu sincopa vasovagală.
•Caracteristicile clinice includ:
– amețeli posturale
– sete excesiva
– Palpitații
– alte simptome ale SOC.
•Simptomul clinic caracteristic este tahicardia ce apare la trecerea pacientului din pozitie orizontala in
ortostatism Pulsul ar trebui să creasca cu > 120bpm.
•Este important să se recunoască acest sindrom deoarece poate ceda la tratament (și în contextul SOC
reduce oboseala generală).
•Tratamentul include:
– creșterea aportului de lichide și sare
– evitarea alcoolului
– fludrocortizon
– Midodrine
– β-blocante (nu sunt bine tolerate în SOC)
– ivabridine (experimental)
28
Cursul 23: Psiho-neuro-imunologie și
neuro-endocrino-imunologie
1. Interacțiuni între sistemul nervos și sistemul imun
2. Citokine și chemokine în sistemul nervos central
3. Modificări comportamentale și răspunsuri imune defectuoase
4. Mecanisme responsabile de controlul biocomportamental al imunității
5. Bucla autoreglării endocrino-imune
6. Exprimarea receptorilor pentru hormoni neuroendocrini de către celulele
imune
7. Bucla autoreglarii neuro-imune
8. Exprimarea receptorilor pentru noradrenalină de către celulele imune
9. Modularea funcției celulelor imune de către neuropeptidele opioide
10. Sinteza și secreția moleculelor neuroendocrine de către celulele imune
11. Comunicarea dintre sistemul imun și sistemul nervos central (SNC)
12. Microglia
13. Producerea de citokine de către celulele SNC
14. Imunologia sportului
15. Boli imunologice de sarcină

Interacțiuni între sistemul nervos și sistemul imun
• În ultimii ani, mai multe studii științifice au arătat existența unor mecanisme de
comunicare între sistemele nervos, endocrin și imun. S-ar părea că, în cadrul acestor
trei sisteme, există celule care prezintă receptori asemănători pentru
neurotransmitatori, hormoni și respectiv citokine. În plus, aceste celule sintetizează și
secretă câteva molecule identice din clasa citokinelor și neuropeptidelor.
• Prin urmare, fiecare dintre cele trei sisteme este capabil să moduleze funcțiile celulare
din cadrul celorlalte două. S-ar părea că trigger-ul care declanșează comunicarea între
sisteme este apariția antigenului în organism.
• Căile neuro-endocrino-imune sunt declansate de către antigen.
• Imediat după aparitia antigenului în organism se declanșează un răspuns imun. Astfel,

celulele imune activate sintetizează citokine și le eliberează în circulație. Pe măsură ce
nivelul de citokine crește, se produce o modificare a frecvenței de activare a neuronilor
din hipotalamus, având drept urmare declansarea a două căi distincte de transmitere
între creier și organele limfoide periferice.
1) eliberarea factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) de către hipotalamus
2) activarea sistemului nervos simpatic (SNS).
Citokinele sintetizate de către celulele SNC pot atât să
protejeze cât și să afecteze neuronii/celulele gliale
Bucla autoreglării endocrino-imune
• Antigen –> activarea celulelor imune –> eliberarea IL-1 –> hipotalamus –> eliberarea CRF –> hipofiza –>
eliberarea ACTH -> corticosuprarenala –> eliberarea de corticosteroizi –> imunosupresie –> reducerea
secretiei de IL-1 –> reducerea secretiei de corticosteroizi.
• Pe prima cale, eliberarea de interleukina-1 de către sistemul imun declanșează eliberarea de CRF la nivelul
hipotalamusului, care la rândul său stimulează producția de proprio-melanocortină (POMC) în hipofiză.
POMC este convertită enzimatic fie în hormonul endocrin adrenocorticotropina (ACTH), fie în
neuropeptidul β-endorfină.
• ACTH-ul eliberat din glanda hipofiză, induce secreția de corticosteroizi de către corticosuprarenală.
Aceștia acționează în mod direct asupra celulelor imune, suprimându-le activitatea. Este interesant faptul
că toate moleculele intermediare implicate în eliberarea corticosteroizilor, în special CRF, β-endorfina și
ACTH, au capacitatea de a acționa în mod direct asupra celulelor imune, modulându-le activitatea. Acțiunea
poate să fie de stimulare sau de suprimare, în funcție de concentrația lor și de tipul celulei imune afectate.
• Ulterior, sistemul imun activat revine la nivelul de bază, deoarece calea descrisă mai sus începe să genereze
bucla autoreglarii.
1) Într-o prima etapă, corticosteroizii suprimă eliberarea de IL-1 din celulele imune activate.
2) Eliberarea de IL-1 poate fi diminuată și prin îndepartearea antigenului de către celulele fagocitare.
Dispare astfel trigger-ul antigenic necesar activării imune.
• În acest fel, ambele mecanisme au ca efect îndepărtarea semnalului IL-1 către hipotalamus. Oricum,
organismul nu tolerează o suprimare prea accentuată a sistemului imun (a se avea în vedere că unele celule
imune efectoare trebuie să producă în continuare anticorpi sau să îndeparteze celulele infectate).
• Din acest motiv, corticosteroizii exercită un feed-back atât asupra hipotalamusului cât și asupra hipofizei,
pentru a inhiba eliberarea de CRF și respectiv secreția de ACTH. Scăderea nivelului de CRF și ACTH duce la
diminuarea eliberării de corticosteroizi din corticosuprarenală și, prin urmare, la îndepărtarea semnalului
de inhibiție a celulelor imune. 4
Cursul 23 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Exprimarea receptorilor pentru hormoni neuroendocrini
de către celulele imune
• Celulele imune exprimă receptori pentru CRF, ACTH și glucocorticoizi. Prin urmare,
activitatea lor poate fi modulată de oricare dintre moleculele eliberate la nivelul
buclei autoreglării endocrino-imune.
• Este interesant faptul că eliberarea multora dintre hormonii prezentați mai sus poate
fi stimulată de situații de stres.
Dacă factorul stresant intervine înaintea unui răspuns imun, este posibil ca
antigenul să nu poate activa celulele imune, acestea fiind inhibate în prealabil
de corticosteroizi.
Pe de alta parte, dacă stresul intervine în timpul unui răspuns imun, nivelul de
corticosteroizi poate să fie mai ridicat și să rămână astfel pentru o perioadă mai
lungă de timp, ducând la inhibiția prelungită a funcției celulelor efectoare.

Bucla autoreglării neuro-imune
• Antigen –> activarea celulelor imune –> eliberarea IL-1 –> hipotalamus –> eliberarea
CRF –> activarea SNS –> eliberarea NA -> imunosupresie/imunostimulare –>
eliberare scazuta de IL-1 –> scaderea activitatii SNS.
A doua cale de comunicare între creier și periferie implică activarea sistemului nervos simpatic
(SNS). Parte integrantă a sistemului nervos vegetativ, SNS menține un mediu intern
constant în organism, prin reglarea activității mai multor sisteme care nu se află sub control
conștient, voluntar. Noradrenalina (NA) este principalul neurotransmițător eliberat la
nivelul SNS.
La fel ca pe calea imuno-endocrină, eliberarea de IL-1 în cadrul sistemului imun declanșează

eliberarea de CRF de către hipotalamus. De data aceasta însă, CRF nu mai stimulează
eliberarea de ACTH de către hipofiza, ci activarea SNS și eliberarea consecutivă de NA.
De asemenea, citokinele eliberate de către celulele imune pot să ajungă în SNC și să stimuleze
alte căi care duc la activarea SNS.
Fibrele nervoase simpatice care conțin NA se găsesc în organele limfoide primare și secundare.
• În splină și ganglioni, terminațiile acestor fibre iau contact cu limfocitele CD4+ si CD8+ de la
nivelul tecii limfoide periarteriolare (PALS) și cu macrofagele localizate în zona marginală.
• În schimb, fibrele nervoase simpatice iau rar contact cu limfocitele B.

Exprimarea receptorilor pentru noradrenalină de către celulele
imune
• NA trimite semnale la celule prin legarea de receptorii α- sau β-adrenergici.
• Studiile efectuate cu celule imune în stare de repaus pun în evidență existența unor receptori
β-adrenergici de mare afinitate, exclusiv din clasa β2, care pot să lege noradrenalina.
• Receptorii exprimați de celulele imune par să fie mai numeroși pe limfocitele CD8+, urmate
de macrofage, limfocitele B și limfocitele CD4+.
• Prin legarea de acești receptori, NA poate să influențeze funcția celulelor imune. Efectul
exercitat este de obicei unul inhibitor, dar această inhibiție este în strânsă legatură cu:
− modalitatea în care sunt activate celulele: antigene solubile vs. corpusculare
− citokinele produse de către celulele activate: IL-2 vs. IL-4
− răspunsul imun specific care este supus reglării: producere de anticorpi vs. proliferare
celulară.
• De exemplu:
1) stimularea receptorului β2-adrenergic exprimat pe limfocitele Th-1 pare să inhibe
producerea de IL-2 și interferon-γ, dar nu pare să afecteze producerea de IL-4 de către
limfocitele Th-2.
2) stimularea receptorului β2-adrenergic de pe limfocitele B pare să determine creșterea
numărului de limfocite B mature, capabile să evolueze ulterior spre producția de
anticorpi specifici atât împotriva unor antigene solubile cât și corpusculare.
7
• Ulterior însă, sistemul imun activat revine la starea de repaus printr-un mecanism asemănător
cu bucla de autoreglare imuno-endocrină descrisă mai sus. Practic, îndepărtarea antigenului
duce la scăderea producției de IL-1, care inhibă eliberarea de CRF și apoi activarea SNS.
• Activarea oricăreia dintre cele două cai, care implică fie eliberarea de corticosteroid fie de NA,
are loc probabil în momente diferite din cadrul răspunsului imun.
• De exemplu, noradrenalina pare să intervină în prima parte a răspunsului imun, deoarece
fibrele nervoase sunt în contact direct cu celulele corespunzătoare, ceea ce face ca semnalul
inițial să fie transmis rapid, eficient și productiv. În schimb, creșterea nivelului de
corticosteroizi are loc mai târziu în cadrul răspunsului imun, atunci când acesta este în
descreștere.
• În prezent, rolul buclei neuro-endocrino-imune în etiologia sau progresia diverselor afecțiuni
este circumstanțial.
• De exemplu, scăderea legată de vârstă a numărului de fibre nervoase care ajung la organele
limfatice poate să ducă la creșterea nivelului de susceptibilitate a unei persoane în vârstă la
infecțiile virale sau bacteriene, în timp ce declinul funcțional imun legat de vârstă poate să
determine disfuncții comportamentale și cognitive asociate cu îmbătrânirea.
• Deși aceste posibilități sunt pur speculative, ele subliniază nevoia de a înțelege mai bine
mecanismele prin care un sistem reușește să influențeze un alt sistem, fie pentru a menține
homeostazia, fie pentru a influența etiologia și progresia afecțiunilor nervoase și imune.

Modularea funcției celulelor imune de către
neuropeptidele opioide
• În același timp cu eliberarea de ACTH și noradrenalina, are loc eliberarea
neuropeptidelor opioide endorfina și respectiv encefalina. Celulele imune exprimă
receptori de mare afinitate pentru neuropeptidele opioide.
• Endorfinele sunt eliberate ca urmare a metabolizării POMC, iar encefalinele sunt

depozitate împreună cu noradrenalina în terminațiile fibrelor simpatice, sub forma unei
molecule precursoare numită proencefalina. Encefalinele nu sunt eliberate doar de
terminațiile nervoase simpatice, ci și de medulosuprarenală.
• Endorfinele și encefalinele sunt neuropeptide care aparțin unei familii de peptide

opioide, din care fac parte și dinorfinele.
• Celulele imunocompetente exprimă receptori pentru aceste neuropeptide care

transmit semnale de stimulare sau de inhibare a funcțiilor imune, în funcție de subtipul
și concentrația neuropeptidului implicat în răspuns (Met-encefalina vs. Leu-encefalina)
și de tipul celulelor vizate.
• De exemplu, concentrațiile foarte scăzute de Met-encefalină par să inhibe sinteza de

anticorpi de către limfocitele B, în timp ce concentrațiile ridicate pot stimula producerea
de citokine de către limfocitele T.
Sinteza și secreția moleculelor neuroendocrine de
către celulele imune
• Deși s-a considerat în mod clasic că endorfinele, encefalinele, CRF și ACTH pot fi
eliberate doar de către celulele sistemului neuroendocrin, influențând cu predilecție
funcția acestora, studii mai recente au arătat că și celulele imune activate pot să
sintetizeze aceste neuropeptide și hormoni.
• Limfocitele T CD4+ și macrofagele sunt două surse celulare principale pentru aceste
peptide și hormoni.
• Prin urmare, eliberarea de neuropeptide și hormoni de către sistemul nervos sau

imun poate să influențeze funcțiile celulelor din ambele sisteme.

Comunicarea sistemului imun cu sistemul nervos central (SNC)
• Până de curând, SNC a fost considerat un loc privilegiat din punct de vedere imunologic, în sensul că s-a
crezut că aici nu se găsesc celule imune. Cu toate acestea, studii mai recente arată că celulele imune
activate în periferie pot să traverseze bariera hemato-encefalică (BHE) și să se localizeze la nivelul SNC,
unde influențează apariția și evoluția anumitor afecțiuni ale acestui sistem.
• Prin eliberarea de citokine de către celulele imune activate sau prin deplasarea acestora la nivelul SNC, se
creează un mecanism prin care sistemul imun poate să comunice cu SNC, semnalând că homeostazia imună
a fost amenințată. Pe de o parte, în cadrul acestei comunicări, sistemul imun poate să “ceară ajutorul”
sistemului nervos pentru a stimula sau inhiba activitatea celulelor imune din periferie, determinând apariția
bolilor autoimune la nivelul SNC. Pe de altă parte, tot în baza acestei comunicări între cele două sisteme,
pot să apară manifestări neurologice asociate cu infecții bacteriene și virale.
• Mecanismul prin care celulele imune din periferie ajung la nivelul SNC, provocând boli autoimune precum
scleroza multiplă, abia acum începe sa fie înțeles. Citokinele eliberate de către celulele imune activate par
să determine creșterea permeabilității BHE. În acest fel, celulele imune din periferie ajung la nivelul
creierului, unde eliberează citokine care determină potențarea răspunsului imun și/sau afectare neuronală.
• De exemplu, limfocitele Th1 CD4+ din periferie, care recunosc specific proteina bazică a mielinei (MBP)
pot fi detectate la nivelul SNC în momentul apariției sclerozei multiple, o boală demielinizantă. Aceste
limfocite reactionează inițial la afectarea nervoasă din periferie, unde MBP este acum expusă, acționând ca
un antigen. Prin recunoașterea specifică a MBP de către limfocitele Th1 CD4+, acestea din urmă devin
active și eliberează citokine care duc la creșterea permeabilității BHE. Limfocitele Th1 traversează această
barieră și redevin active prin recunoașterea proteinelor bazice ale mielinei, prezentate de către microglii.
11
Leziuni mediate autoimun la nivelul SNC
SNC
Leziuni tisulare
PERIFERIE
Limfocitele Th1 activate în periferie pot să traverseze

bariera hemato-encefalică, afectând SNC

Microgliile
• Microgliile sunt celule cu originea în măduva osoasa, localizate la nivelul SNC

si care functioneaza ca celule prezentatoare de antigen.
• Odata activate, aceste limfocite Th1 eliberează interferon-γ și factor de

necroză tumorală alfa (TNFα) care activează și alte microglii ce vor prezenta
antigene, producând o afectare neuronală severâ.
• Această suferință de la nivelul SNC, alături de demielinizarea din periferie,

determină tulburările neurologice asociate cu scleroza multiplă.

Producerea de citokine de către celulele SNC
• Prezența citokinelor la nivelul SNC reflectă atât producerea lor în periferie și
pasajul în SNC, cât și sinteza locală de către celulele rezidente la acest nivel,
cum ar fi microgliile și astrocitele.
• Citokinele sintetizate și eliberate de către celulele imune pot fie să provoace
afectare neuronală, fie să stimuleze procesul de reparație neuronală.
Capacitatea citokinelor de a influența funcțiile celulelor SNC depinde de
exprimarea receptorilor pentru citokine de către celulele rezidente. Receptorii
pentru majoritatea citokinelor sunt exprimați de către celule din regiuni variate
ale SNC. De exemplu:
− receptorii pentru IL-1 sunt localizați în special în hipocamp, cerebel și hipotalamus
− receptorii pentru IL-2 sunt localizați mai ales în hipocamp și cerebel
− receptorii pentru IL-6 se asociază în principal cu astrocitele și hipotalamusul.
• Citokinele din SNC nu numai că influențează lezarea și refacerea neuronală, dar
unele dintre ele, precum IL-1, acționează și ca pirogeni endogeni care duc la
apariția febrei din cadrul răspunsului imun inflamator.

Creșterea, reparația și supraviețuirea neuronală
Produse citotoxice/leziuni tisulare
Comunicarea neuro-endocrino-imună

• Din studii mai reiese că:
− IL-1 stimulează somnul lent non-REM, activitatea receptorilor opiozi de la nivelul
creierului, precum și producerea de β-endorfine din hipofiză
− IL-2 împiedică proliferarea oligodendrocitelor și inhibă activitatea colinergică din
diverse regiuni ale SNC
− IL-6 acționează sinergic cu IL-1 în ceea ce privește creșterea nivelului circulant de
ACTH in vivo.
• Prin urmare, citokinele produse în afara SNC au potențialul de a influența funcțiile
neuronale, comportamentale și cognitive.
• Rolul relației neuro-endocrino-imune în dezvoltarea, latența și evoluția bolilor este un
subiect intens cercetat. Având în vedere că celulele sistemului imun influențează
dezvoltarea, latența și evoluția bolilor, după cum se constată din studii, este foarte
important să fie analizate mecanismele prin care organismul stimulează sau inhibă
funcția acestor celule. În schimb, având în vedere că celulele sistemului imun și
citokinele secretate de către acestea sunt implicate în apariția și evoluția unor afecțiuni
neuroendocrine, este foarte important să fie analizate mecanismele imune prin care
organismul stimulează sau inhibă funcția celulelor neuroendocrine.
• Prin înțelegerea acestor mecanisme, vom dobândi cunoștințe noi în ceea ce privește
funcțiile celulelor sistemelor neuroendocrin și imun și, în primul rând, vom putea
formula abordări noi pentru prevenția și evoluția bolilor.
Psiho-neuro-imunologia
• Sistemul imun este unul din numeroasele sisteme fiziologice ale organismului. Este integrat într-un
“întreg” și influențat în diferite moduri de semnale “ne-imunologice”. Știm că știința modernă
caută explicații cauzale pentru fenomene. Ar trebui să avem în vedere faptul că, deși s-ar putea
să nu obținem aceste explicații în cursul vieții noastre, aceasta nu înseamnă că fenomenele
respective sunt mai puțin reale.
• Psiho-neuro-imunologia este un domeniu care și-a câștigat cu greu credibilitatea, dar care începe
să ofere o bază științifică solidă pentru observații care adesea sunt vechi de secole sau chiar mai
mult. Parțial, relația dihotomică dintre răspunsurile biologice celulare (moleculare) și cele
comportamentale a rezultat din separarea fermă făcută de Descarte între “minte” și “trup”.
• Societatea convențională ne spune că asa ceva nu se poate. Cu toate acestea, cât de des nu ne dăm
seama că “stress-ul”, în oricare din multele sale manifestări (fizice sau de alt tip), ne face
susceptibili la infecții usoare (de exemplu, “gripa”)? În ultimii 20 de ani, studiile pe modele de tip
Pavlov au arătat că anumite răspunsuri imune pot fi influențate de semnale “din mediul
înconjurător”, așa după cum câinii lui Pavlov au început să saliveze imediat ce au auzit pașii
stăpânului (care pentru ei era semnalul că primesc hrana).
• Am considerat că ne putem opri asupra acestui domeniu deoarece, la ora actuală, există o
paradigmă științifică ce poate fi utilizată, corect sau nu, pentru înțelegerea acestor fenomene.
Credem că numai prin studii aprofundate acest domeniu va reuși să ocupe locul care i se cuvine în
medicina contemporană. Rămâne de văzut dacă, pe viitor, vom reuși să manipulăm răspunsurile
imune astfel încât să obținem efecte benefice, precum reactivitatea anti-tumorală (dincolo de
efectele imunosupresoare ale stress-ului) sau atenuarea inflamației.
Receptorii care partajează lanțurile Gamma (CD132)

18
Interacțiuni între sistemul nervos central și sistemul imun
• Mulți ani la rând s-a considerat că sistemul imun și sistemul nervos central
(SNC) funcționează independent unul de celălalt.
• Acest fapt a fost, însă, pus la îndoială de datele conform cărora celulele
sistemului imun exprimă receptori pentru mai multe molecule, printre care
catecolaminele, histamina, endorfinele și altele. Pe baza acestor date a fost
avansată ideea că, în condiții fiziologice, situația ar fi alta.
• Studiile de început au arătat că exista o corelație între catecolamine și

nivelurile hormonului steroid de stress la animalele supuse unui șoc inevitabil
sau evitabil, cu sau fără implant tumoral.
• Completări ulterioare s-au obținut prin studierea semnificației funcționale a

inervației simpatice a organelor limfoide și prin utilizarea acestor informații în
investigațiile pe modele animale cu scleroză multiplă (SM), encefalomielită
alergică experimentala (EAE), precum și în studii clinice pe pacienți cu SM. S-a
constatat că inervația simpatică nu influențeaza doar sistemul imun periferic, ci
și dezvoltarea imunității de la nivelul mucoaselor.

Citokinele și chemokinele în sistemul nervos central
• Citokinele și chemokinele sunt implicate în reglarea imunității. Deși s-a

considerat că funcția principală a chemokinelor este de a regla circulația
celulelor, în prezent se știe că aceasta este mult mai complexă. Există multe
date care arată că detin un rol important în infecția cu HIV, activarea celulară,
boli autoimune, neoplazii și chiar în ateroscleroză.
• La ora actuală, există multe dovezi că aceste molecule nu sunt sintetizate

numai de către celulele sistemului imun și că anumite citokine, chemokine
precum și receptorii lor au într-adevăr un puternic impact asupra SNC.
• Investigațiile au avut in prim plan chemokinele si citokinele implicate în

patogeneza unor boli neuroinflamatorii importante, de la Scleroza Multipla și
accident vascular la encefalopatia HIV.

Chemokinele – legătura dintre SNC și sistemul imun
• Pe lângă implicarea lor în diverse afecțiuni, chemokinele și receptorii acestora joacă un
rol important în comunicarea celulară atât în SNC al adultului cât și în cel în curs de
dezvoltare.
• Factorul-1 derivat din celulele stromale/CXC12 (o chemokină), care este sintetizat
constitutiv în creierul în curs de dezvoltare, pare să joace un rol primordial în migrarea
neuronală din timpul formării stratului granulos al cerebelului. În plus, există multe alte
chemokine care sunt capabile să regleze căile de transmitere a semnalului implicate în
diverse funcții celulare de la nivelul SNC, de la transmitere simpatică până la creștere
neuronală.
Citokinele – legătura dintre SNC și sistemul imun

• S-a descoperit că citokinele sunt sintetizate și în SNC (de către celulele gliale și astrocite,
precum și de limfocitele de la acest nivel) și că IL-1 și TNF reglează dezvoltarea țesutului
nervos. Având în vedere că atât IL-1 cât și TNF pot să traverseze bariera
hemato-encefalică, aceste citokine pot să afecteze axul
hipotalamo-hipofizo-suprarenalian (HHS) chiar și după sinteza lor în periferie.
• De asemenea, citokinele pot să intervină în reglarea răspunsurilor celulelor nervoase. De
exemplu, IL-4, IL-10 și TGFP (transforming growth factor-β) pot să modifice producerea
de citokine inflamatorii, indusă de lipopolizaharid (LPS), de către celulele gliale.
21
Neuropeptidele în sistemul imun
• Neuropeptidele sunt proteine scurte, care se comportă ca neurotransmițători sau ca hormoni.
Există în prezent numeroase dovezi care arată că nu numai celulele țesutului nervos, ci și cele ale
țesutului limfoid pot să exprime acid ribonucleic mesager (ARNm) pentru o serie de
neuropeptide.
• În tesutul limfoid sunt incluse și macrofagele și celulele dendritice (celule prezentatoare de
antigen), celulele considerate primordiale pentru inițierea majorității răspunsurilor imune. Teoria
conform căreia neuropeptidele ar fi implicate nu doar în reglarea răspunsurilor imune, dar și în
inițierea acestora, suscită un interes din ce în ce mai mare.
Extractele de timus
• Studiile privind exprimarea unor neuropeptide, printre care și polipeptidul prosomatostatină în
extractele de timus de la șoarece, au arătat o multiplicare de până la 10-20 de ori a exprimării
peptidelor în celulele cu densitate de flotație scăzută, care s-au colorat și pentru markerii de
suprafață F4/80 (macrofage) sau DEC205 (celule dendritice). Neuropeptidele au fost exprimate
diferențial de către celulele dendritice și macrofage de la acești șoareci sănătoși.
Sistemul hepatobiliar
• Într-un studiu anatomic, a fost analizată prin imunocitochimie relația dintre filetele nervoase și
celulele dendritice prezentatoare de antigen ce exprima MHC clasa II, la nivelul sistemului
hepatobiliar al șobolanului. S-au pus în evidență contacte între filetele nervoase colorate pentru
neuropeptidul prosomatostatină, peptidul înrudit genetic cu calcitonina, calretinina și pentru
polipetidul vascoactiv intestinal (VIP) și celulele dendritice. Această constatare confirmă faptul că
fenomenul prezentării antigenelor în țesutul nervos este reglat de sistemul nervos autonom.
22
Tubul digestiv și pielea
• La nivelul tubului digestiv, neuropeptidele prosomatostatina, VIP și somatostatina sunt prezente în
terminațiile nervoase ale plexului mienteric. Prosomatostatina se mai găsește și în terminațiile
nervoase din piele. Se consideră că, la pacienții cu dermatită atopică, aceasta este prezentă într-o
proporție exagerată. La acești pacienți, s-a constatat și o disproporție marcată între producția de
citokine de tip 1 și cea de tip 2, care se pare că ar fi implicată în fiziopatolgia acestei afecțiuni.
• Într-un alt studiu, VIP a avut, la concentrații fiziologice, un efect inhibitor asupra producerii de
interferon gamma (IFNγ) (citokina de tip I) si IL-4 (citokina de tip 2).
Reglarea producerii de citokine de către prosomatostatină

• Într-un model experimental, un agonist și un antagonist al prosomatostatinei au fost injectate
intradermic, cu scopul de a modifica hipersensibilitatea de contact la haptenele aplicate local.
• Agonistul a avut un efect stimulator asupra hipersensibilității de contact indusă de dozele

convenționale dar nu optime de haptene, în timp ce antagonistul a avut un efect inhibitor la doze
optime de haptene. Aceste rezultate dar și altele au arătat încă o dată că agonistul stimulează
producerea de semnale imunogenice hapten-specifice la nivelul dermului, cu toate că pentru acest
model nu a fost studiat și rolul citokinelor.
• Într-un alt studiu, prosomatostatina a avut, la concentratii fiziologice, un efect stimulator asupra
producerii de IFN-γ si IL-4. IFN-γ a influențat diferențierea limfocitelor Th în Th1, în timp ce IL-4 a
influențat evoluția către fenotipul Th2.
23
Reglarea sintetazei inductibile a oxidului nitric de către prosomatostatină
• Unele dintre efectele imunomodulatoare ale macrofagelor apar ca urmare a eliberării de
molecule cu greutate moleculară mică (specii reactive de oxigen și de azot).
• Pentru aprofundarea acestui subiect, cercetătorii au analizat efectul mediatorilor
neuropeptidici asupra activității sintetazei inductibile a oxidului nitric (iNOS) în
macrofage.
• În macrofagele activate prin LPS, prosomatostatina a stimulat producerea de oxid nitric
într-un mod dependent de timp și de concentrație, fiind blocată de un antagonist specific
al receptorului pentru prosomatostatină. Mai mult, stimularea a crescut atât nivelul de
ARNm iNOS cât și de proteine iNOS, arătând că prosomatostatina poate să mărească
producerea de oxid nitric LPS-indus în macrofage, prin creșterea exprimării iNOS.
Efectele stresului acut (frig) asupra reglării iNOS de către prosomatostatină

• Pentru a completa aceste informații, un grup de cercetători a studiat modul în care
prosomatostatina influențează producția de NO indusă de expunerea acută la
temperaturi scăzute, de către macrofagele peritoneale stimulate prin LPS.
• Cercetătorii au constatat că prosomatostatina a stimulat producerea de NO la șoarecii
supuși stresului fața de cei neexpuși. Aceste rezultate confirmă ipoteza conform căreia
prosomatostatina intervine în reglarea producției de NO de către macrofage.

Efectele prosomatostatinei asupra secreției de histamină la nivel digestiv
• Există vreo dovadă independentă că prosomatostatina sau alte neuropeptide ar fi implicate, în
condiții fiziologice, în imunitatea gastro-intestinală? Bolile inflamatorii intestinale se caracterizează
prin hiperplazia mastocitelor (creșterea numărului) din tubul digestiv. Cu toate acestea, rolul lor în
cadrul acestei afecțiuni rămâne neclar.
• Pornind de la premisa că interacțiunea dintre mastocite și filetele nervoase ar putea influența
inflamația intestinală, un grup de cercetători a investigat dacă prosomatostatina ar putea să
determine producerea de histamină de către mastocitele de la nivelul mucoasei tubului digestiv.
• La subiecții control, cu o mucoasa normală din punct de vedere histologic, nu s-a observat o activare
a mastocitelor. Pe de altă parte, specimenele prelevate dintr-o mucoasă intestinală inflamată sau
dintr-o mucoasă sănătoasă la un pacient cu Boala Crohn au arătat creșterea secreției de histamină
în prezența prosomatostatinei, fie singură, fie în combinație cu anti-IgE. Aceste rezultate contrazic
ipoteza conform căreia interacțiunile dintre mastocite și filete nervoase ar fi implicate în eliberarea
de histamină.
Neurotrofinele în cadrul sistemului imun
• Neurotrofinele sunt o familie de proteine care intervin în procesele de creștere și diferențiere
neuronală. Ele sunt reprezentate de factori de creștere cu structură asemănătoare. Printre aceștia,
se numără factorul de creștere neuronală (NGF), factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și
neurotrofinele-3 și -4 (NT-3 și NT-4), despre care se cunoaște că sunt implicați în dezvoltarea,
diferențierea și supraviețuirea seturilor de neuroni. Recent, la cunoștințele din domeniul
comunicării moleculare între SNC și sistemul imun s-a adăugt și aceea că neurotrofinele pot fi
produse de către celulele imune, putând influența activitatea acestora.
• De exemplu, în condiții de inflamație, s-a constatat că limfocitele T și B activate, macrofagele și
neuronii pot să sintetizeze BDNF. 25
Efectele factorului de creștere neuronală asupra
celulelor sistemului imun
• Despre NGF se cunoaște că stimulează dezvoltarea și diferențierea mastocitelor
și bazofilelor.
• Cercetările care vizează efectul NGF asupra limfocitelor mature au arătat că
acesta ar putea să modifice pragul de răspuns la stimuli imunologici
convenționali, inclusiv la cei care induc sinteza de citokine de tip 2 și IgE,
predispunând, deci, la reacții alergice.
• În sfârșit, există și studii privind nivelurile anormale de NGF și neurotrofine și
rolul acestora în diverse afecțiuni autoimune și/sau inflamatorii, inclusiv în
lupusul eritematos sistemic (LES), SM și în lichidul de lavaj bronșic al
pacienților astmatici după o stimulare alergică.
• Este interesant faptul că trkA (tyrosine kinase receptor A), un receptor pentru
NGF, este exprimat predominant în țesutul timic al nou-născutului, ceea ce
confirmă faptul că în timpul vieții fetale transcrierea neurotrofinelor este mai
accelerată ca oricând.

Schimbări comportamentale și răspunsuri imune anormale
• Poate că și mai incitante sunt studiile care au vizat capacitatea modificărilor
comportamentale de a influența imunitatea. Astfel, pe un model animal, s-a studiat
inducerea encefalomielitei autoimune experimentale (EAE) la șobolanii preselectați
pe baza răspunsurilor la apomorfină.
• Prin înmultire selectivă, au fost obținuti șobolani cu susceptibilitate înaltă și
respectiv scăzută la apomorfină, aceștia fiind denumiți APO-susceptibili și respectiv
APO-nesusceptibili.
• Șobolanii APO-nesusceptibili au prezentat un răspuns imun mai slab la stress-ul

acut, ceea ce s-a reflectat într-o activitate locomotorie mai redusă și în inhibiția
axului HHS. În plus, acești șobolani au fost susceptibili la inducerea EAE după
imunizarea cu proteina bazică a mielinei în adjuvant Freund, spre deosebire de
șobolanii APO-susceptibili.
• Pornindu-se de la premisa că EAE este mediat de o citokină de tip 1, o altă

descoperire interesantă a fost aceea că celulele șobolanilor APO-susceptibili au fost
mai predispuse la producerea de citokine de tip 2 decât celulele de la șobolanii
APO-nesusceptibili. Nepotriviri între producerea de citokine de tip 1 și cea de tip 2
s-au observat și în schizofrenie, deși relația cu boala rămâne încă neclară.
Răspunsurile condiționate
• Pentru a înțelege reglarea răspunsurilor imune, a fost testată și paradigma clasică a
condiționării. Aceste demersuri au fost încurajate de rezultatele unui studiu pe un
model de aversiune la gust la șobolani. Într-o primă fază, animalele au fost imunizate
cu un antigen străin (eritrocite de oaie) în contextul unui stimul necondiționat –
ciclofosfamida (substanța imunosupresore nespecifică) și apoi în prezența unui stimul
condiționat (zaharina).
• S-a constatat o producere scăzută de anticorpi când șobolanii au fost injectați cu
antigen în contextul zaharinei (fără ciclofosfamidă).
• Aceasta inhibiție a producerii de anticorpi a avut loc independent de axul HHS.
Studiile care au urmat au arătat însă că răspunsul redus în anticorpi, în prezența
zaharinei (fără ciclofosfamidă), poate fi îndepărtat prin expunerea repetată la
stimulul condiționat (zaharina), în absența celui necondiționat (ciclofosfamida).
• Aceste rezultate au fost reproduse pe mai multe modele experimentale, pe baza
cărora au fost studiate activarea conditionața a limfocitelor natural killer (NK) și
chiar fenomenul de respingere a grefei de piele. În plus, mai mulți cercetători au
utilizat această paradigmă a condiționării pentru a influența răspunsurile în
modelele animale ale unor afecțiuni precum SLE, cancer și boli infecțioase.

Care sunt mecanismele responsabile pentru controlul biocomportamental al
imunității?
• Mecanismul(e) fiziologic(e) din spatele imunității condiționate reprezintă mai degrabă un mister. Există
totuși un anumit număr de sudii care afirmă, explicit sau implicit, că inhibiția condiționată a imunității
reflectă fenomenul de răspuns indus de stress (al axului HHS).
• De exemplu, nivelurile de glucocorticoizi sunt ridicate în situație de stress, fiind adesea proporționale cu
acesta, și s-a arătat că inhibă independent unele răspunsuri imune. Prin urmare, este de înteles de ce unii
cercetători susțin această explicație a condiționării. Există totuși mai multe argumente care ar putea să
contrazică această idee.
Condiționarea independentă de axul HHS
• Există mai multe studii asupra imunosupresiei condiționate în absența răspunsurilor corticosuprarenalei.
De exemplu:
1) studiile despre impactul ritmicității circadiene asupra eficacității condiționării au arătat că inhibarea
condiționată a fost evidențiată cel mai ușor la acele animale la care nivelurile de corticosteroizi
endogeni se aflau la valoarea minimă (nu maximă);
2) există date care arată că stimularea animalelor pentru a obține un răspuns puternic din partea
corticosupranelai duce la răspunsuri imune energice (nu slabe);
3) experimentele publicate arată că clorura de litiu (LiCl), un agent care, ca și ciclofosfamida, induce o
aversiune puternică față de gust și niveluri crescute de corticosteroizi, este ineficientă ca stimul
necondiționat pentru condiționarea răspunsurilor în anticorpi;
4) există date care arată că, prin eliminarea stimulilor din mediu care ar putea să reprezinte factori de
stress, nu este eliminată imunosupresia condiționată.
• Oricum, nici unul din aceste argumente nu neagă neapărat faptul că imunosupresia condiționată reflectă
o schimbare neuroendocrină condiționată per se!
29
Mediatorii neuroimuni în modelele de condiționare
• Dacă modificările la nivelului axului HHS nu sunt principalele responsabile pentru modificările condiționate, atunci ce alți factori
ar putea fi implicați? Probabil avem de-a face cu un mare număr de procese, deci diverși factori ar putea să aibă rolul cel mai
important în modelele experimentale/situații fiziologice. Într-adevăr, este posibil ca mai multe mecanisme diferite să intervină
atunci când condiționarea este suprapusă peste un sistem imun în repaus vs. în stare activată. Acest fapt este posibil deoarece
există o multitudine de potențiali mediatori neuroimuni. Prin legarea acestora, celulele în repaus se activează diferențiat față
de cele activate.
• Având în vedere că (1) sistemul imun este inervat, (2) leucocitele și neuronii au mulți receptori asemănători pentru
neuropeptide/neurotransmițători, și că (3) limfocitele și celulele țesutului nervos produc și răspund la multe molecule
obișnuite, printre care citokine, chemokine, neurotrofine, neuropeptide și/sau neurotransmițători convenționali, nu ar trebui să
fie surprinzătoare interacțiunile între SNC și sistemul imun la animalele condiționate.
• Pot să aibă loc schimbări condiționate în cadrul căilor de activare neuroendocrină care afectează limfocitele și activarea
acestora. Alternativ, pot să aibă loc schimbări condiționate în ceea ce privește eliberarea de produși limfocitari, care afectează
în schimb celulele nervoase.
Rolul dual al citokinelor
• În ultima vreme, a crescut interesul cercetătorilor pentru rolul dual al citokinelor în SNC, unde se comportă atât ca stimuli cât și
ca modulatori ai inflamației.
• De exemplu, șoarecii transgenici care supraexprimă interferon alfa (IFNα) prezintă multe modificări fenotipice, caracteristice
bolilor neurodegenerative umane, deși aceste animale sunt rezistente (în mod paradoxal) la numeroase virusuri neurotrope. În
ceea ce privește IL-6, s-a descoperit că aceasta stimulează producerea de argininvasopresină, care duce la apariția sindromului
secreției inadecvate de ADH (SIADH), sindrom ce poate insoți inflamația cronică. În SIADH, organismul reține apa, așa că
nivelurile de electroliți pot să scadă.
Rolul dual al hormonilor
• Acțiunea duală a hormonilor derivați din creier a fost de asemenea bine documentată.
• De exemplu, hormonul stimulant al α-melanocitelor inhibă un răspuns inflamator, cel mai probabil pe calea NFkB/lkB. Există
dovezi că noradrenalina poate să inducă expresia diferențiată a genelor pentru citokine la nivelul limfocitelor și că sensibilitatea
lor la această semnalizare este strict legată de starea lor de activare precedentă.
• Interacțiunile dintre SNC și sistemul imun vor deveni un subiect din ce în ce mai interesant atât pentru cercetarea fundamentală
cât și pentru cea clinică.
30
Imunologia sportului
• Exercitiile cresc proteinele de faza acuta (CRP, fibrinogen, haptoglobina) deși sunt necesare >2 ore
de antrenament.
• Nivelurile de IL-1 (deși este discutabil), IL-6, α- si β-interferon și TNFa în ser sunt crescute.
• LPS care stimuleaza eliberarea de citokine de către monocite, sunt crescute de adrenalina, care este
prezenta la niveluri ridicate în cursul efortului.
• Nivelurile IL-2 sunt reduse.
Raspunsul imun innascut
• C3a creste semnificativ ca urmare a antrenamentului- direct proportional cu durata exercițiilor.
• Deteriorarea fibrelor musculare poate induce activarea complementului pe cale alterna.
• Dupa perioade scurte de exercitii, leucocitoza este prezenta datorita mobilizarii crescute
adrenalina poate avea rol in mobilizare
• Dupa maratoane, este evidenta o leucocitoza marcata si persistenta cu neutrofilie și monocitoza.
• Neutrofilele sunt activate și componentele granulare pot fi detectate în circulație.
• Numarul celulelor NK este crescut, iar activitatea NK este crescuta, cu excepția exercițiului de mare
intensitate (cum ar fi un maraton) atunci când este redus.
32
Imunitatea specifică
•Următoarele modificări au fost documentate privind celulele B, în timpul și imediat după efortul acut:
✔ nicio schimbare semnificativă a numărului de celule B
✔ reducerea IgA salivar după exercițiul de lungă durată
✔ reducerea celulelor circulante producătoare de anticorpi
✔ supresia indusă de monocite (care poate fi inhibată de indometacin, sugerând rolul prostaglandinelor).
•Următoarele modificări au fost documentate privind celulele T, în timpul și imediat după efortul acut:
✔ creșterea celulelor T (CD8 +> CD4 +)
✔ raport CD4: CD8 modificat
✔ răspuns proliferativ redus la PHA și ConA
✔ cresterea raspunsurilor proliferative la IL-2, LPS
✔ creșterea markerilor de activare solubili, după exercițiu de lungă durată (slL-2R, sCD8, slCAM-1, sCD23,
sTNF-R, neopterina).
•Multe dintre efectele asupra sistemului imun sunt mediate de modificările hormonale locale si din circulatia
sistemica:
✔ Catecolamine
✔ Hormonul de creștere
✔ Endorfine
✔ Cortizolul ( poate fi responsabil pentru efectele tardive).
•Hipoxia și hipertermia pot contribui, de asemenea.
33
Schimbări adaptive in timpul antrenamentului
•Imunologia sportivilor în timpul antrenamentului nu prezintă, în mod normal, modificări dramatice.
•În timpul antrenamentului de mică intensitate există o scădere a numărului de limfocite totale, cu o reducere a
raportului CD4:CD8.
•Antrenament mai intens tinde să aibă efect mai redus.
•Numarul celulelor NK crește ușor.
•Cei mai multi sportivi au numărul de neutrofile ușor mai ridicat.
•Funcția neutrofilelor (și monocitelor) este normala.
Efortul fizic și infecția

•Imunologia sportului este interesanta, din cauza sensibilitatii crescute la infectiile generate de activitatea sportiva la
nivel înalt.
•Schimbările pot fi datorate efectelor acute datorate competitiilor și schimbărilor adaptive pe termen lung.
•Schimbările pot fi secundare modificarilor neuroumorale.
•Schimbarea cronica este de obicei legata de antrenamentul intensiv.
•Utilizarea medicamentelor/substantelor ilegale poate afecta functia imuna.
•Modificările acute precizate mai sus, pot determina o fereastra de sensibilitate crescută la infecții, post-exercitiu.
•Fereastra poate dura până la 2 săptămâni.
•Riscurile par a fi prezente, în principal, la alergătorii pe distanțe lungi (maraton).
34
Imunologie
• Modificările imunologice in cazul unui antrenament optim includ:
✔ cresterea numărului de celule NK și a activitatii
✔ modificări minore in numarul de celule T- și de celule-B
✔ puține schimbări în imunoglobulinele serice
✔ nivelurile crescute de markeri solubili, cum ar fi IL-2R, sCD8, slCAM-1, sCD23 și sTNF-R.
• Exercitiile tind sa mobilizeze celulele din rezervele de stocare (splină, celule marginale), dar acest efect este tranzitoriu.
Depresia și funcția sistemului imun

• Există o legătură strânsă între starea mentală și funcția imunitară.
• Limfocitele au receptori pentru anumiti neurotransmitatori (catecolamine), precum și pentru neurohormoni (endorfine).
• Citokinele, cum ar fi IL-1, afecteaza funcția cerebrală (febră, eliberare de hormoni).
• Stresul acut sever sau cronic, poate fi imunosupresor și duce la un risc crescut de infectii, prin mai multe cai neuroumorale.
• Modificări similare sunt observate in bolile depresive prelungite.
• Caracteristici imunologice
✔ Limfopenie minora și reducerea celulelor NK
✔ Funcția alterata a celulelor NK
✔ Reducerea răspunsului imun.
• Investigația de rutină a sistemului imun nu este justificată decât dacă există dovezi ale unei sensibilitati mari la infectiile
bacteriene sau virale.
• Recunoașterea și tratarea cauzei sunt esențiale.
35
Boli imunologice de sarcină
• Sarcina este o formă de alogrefă și absenta rejetului este un proces complex multifactorial.
• Modificări imunologice pot fi documentate în timpul sarcinii:
– reducerea celulele T (în special CD4 +), care atinge un vârf în jurul lunii a șaptea, reducerea nr. de celule NK.
– Nr. și funcția celulelor B, sinteza anticorpilor și nivelele de Ig din ser sunt în esență neschimbate.
– Raspunsul la vaccinare este normal
• În ciuda schimbarii de la Th1 la Th2, nu există nicio dovadă pentru susceptibilitatea crescută la infecții, cu excepția Listeriei care are
un tropism pentru placenta și necesită macrofage și celule T pentru clearance (acestea sunt suprimate la nivel local).
• Nu există modificări în toleranța alogrefei de organ solid în timpul sarcinii.
• Bolile autoimune se pot comporta imprevizibil Lupusul se poate agrava sau imbunatati în timpul sarcinii, dar poate recidiva imediat
după naștere, datorită schimbărilor hormonale bruște.
Preeclampsia
Avorturile spontane recurente - Există mai multe teorii imunologice pentru avorturile spontane recurente.
• Teoria medierii de catre anticorpi.
– Anticorpii anti-fosfolipide: bine fundamentate.
– Anticorpii anti-sperma: nu se justifica.
– Anticorpii anti-trofoblast: nu se justifica.
– Deficitului de anticorpi blocanti (anticorpi anti-paterni): acești anticorpi sunt bine documentati, dar par a fi irelevanti pentru
evolutia sarcinii (femeile și șoarecii agamaglobulinemici au sarcini normale).
– Absența proteinelor reglatorii ale complementului CD55 și CD59 la nivelul trofoblastului : nici o dovadă până în prezent.
• Teoria medierii celulare
– Răspunsul Th1 excesiv: exista unele dovezi de creștere a citokinelor Th1 și a răspunsului Th1 la antigenele trofoblastice in
avorturile recurente.
– Deficitul de celule/citokine Th2: nici o dovada încă la om.
– Deficitul de celule "supresoare" deciduale: incert dacă aceasta este cauza sau efect.
– Expresia inadecvata a MHC clasa I și II : dovezi numai ls șoareci, niciunul la oameni.
– Homozigotismul HLA: nu exista dovezi convingatoare ca speciile de șoareci consangvinizati se reproduc în mod normal.
36
Boli imunologice de sarcină
Investigatii de laborator
•Screeningul pentru anticorpi anti-fosfolipide (cauza microtrombilor placentari cu insuficiență placentară):
anticorpi anti-cardiolipină IgG și IgM, anticorpi anti-cardiolipina IgM -sunt semnificativi dacă persista
anticorpi anti Iglicoproteina-1 (daca sunt disponibili)
anticoagulantul lupic determina un APTT prelungit
•Numărului de trombocite (trombocitopenie moderată, 80-120x109 / L).
•anticorpii anti-peroxidază tiroidiana (microzomala), anticorpi anti-nucleari, anticorpi la ENA (în special Ro si La)
•C3 și C4.
•Aceste din urma teste ar trebui să identifice cazurile de LES nesimptomatic.
Management - Gestionarea în comun, obstetrică și medicala , este necesara pentru astfel de pacienti.
•Poate fi necesară aspirina in doze mici sau heparina.
pacienții cu sindromul anti-fosfolipide (APS), fără antecedente de tromboză sau pierderi de sarcină se trateaza cu doze
mici de aspirină.
Cei cu antecedente de tromboză ar trebui tratati cu heparină.
Cei cu avorturi spontane recurente și antecedente de tromboză ar trebui să fie tratati cu aspirină plus heparină.
•Heparina este asociata ocazional cu osteoporoza severa in timpul sarcinii. Nu este încă clar dacă acest efect se observă si la
heparine cu greutate moleculara mica.
•În cazul în care aceste tratamente nu sunt eficace, se iau în consideraredozele mari de Ig IV ca agenti imunomodulatori. Exista
riscuri potențiale de infectii (hepatita, encefalopatii spongiforme).
•Tratamentul optim pentru avorturile spontane recurente care nu sunt asociate cu anticorpii antifosfolipidici este necunoscut.
•La 58% din pacientele netratate sarcina poate evolua la termen, iar această cifră se ridică la 85% cu ajutorul psihoterapiei de
sustinere.
•Nu există dovezi convingătoare că transfuziile de leucocite, steroizi, ciclosporina, progesteronul (imunosupresor în doze mari),sau
alte medicamente fac o diferență semnificativă.
37
Boli imunologice de sarcină : boli autoimune și imunodeficiențe
Bolile autoimune
•Bolile autoimune de la mamele gravide, care sunt însoțite de autoanticorpi IgG pot să apară la făt/nou-născut ca
urmare a transmiterii placentare a anticorpilor: miastenia gravis, boli tiroidiene.
•Aceasta confirma patogenitatea unor anticorpi.
•Mamele cu LES care au anticorpi anti-Ro sau anti-La pozitivi, au risc crescut de a avea copii afectați de:
– lupus neonatal
– erupții cutanate fotosensibile (se agraveaza în cazul în care copilul este supus fototerapiei pentru icter)
- auto-limitante și dispar dupa primele 6 luni odata cu catabolizarea IgG materne;
– Dezvoltarea in utero de bloc cardiac complet (Ro + = 2%; Ro&La + = 5%).
•blocul cardiac congenital complet este cauzat de anticorpii anti-Ro care traversează placenta între săptămânile
8 și 12 de gestație; cauzează inflamație și fibroza ulterioara a sistemului de conducere cardiac.
– Moartea poate să apară in utero.
– Supraviețuitorii necesită inserarea pacemaker-ului cardiac imediat la naștere (și necesită stimulatoare
cardiace pe tot parcursul vieții).
– Dexametazona administrată în timpul sarcinii traversează placenta și poate reduce inflamatia. Trebuie
să se administreze devreme pentru a fi eficienta. Prednisolonul este metabolizat de placenta și este
ineficient.
•1 din 20 mame Ro + vor fi afectate; în cazul în care a existat o sarcina cu probleme in antecedente, riscul crește
la 1 din 4.
•Anti-La pot fi, de asemenea, asociati cu bloc cardiac complet congenital.
•Copiii cu lupus neonatal sau bloc cardiac complet congenital au un risc crescut de a dezvolta lupus.
38
Imunodeficiențe
•Deficitul primar de anticorpi poate fi diagnosticat în timpul sarcinii, atunci când testarea de
rutina nu reușește să identifice isohemaglutinine la mama gravidă.
•Terapia de substituție trebuie începuta imediat pentru a asigura un nivel aproape normal al
transferului placentar.
•Imposibilitatea tratamentului duce la un risc crescut de infectii ale nou-născutului în timpul
primelor 6-9 luni de viata.
•În cazul în care mama nu a fost tratata, copilul ar trebui să primeasca cel puțin 6 luni de Ig IV, în
doze normale, în timp ce continuă să primească imunizările specifice copilariei.
•Deficitul secundar de anticorpi
•Infecțiile materne, inclusiv rubeola si virusuri herpetice, în timpul sarcinii si în special peripartum,
pot duce, de asemenea, la imunodeficiența neonatala.
•Infecția cu HIV prezintă riscuri particulare de transmitere verticală.
Tratamentul profilactic cu medicamente antiretrovirale sunt utilizate pentru a reduce
riscul de transmitere.
Infecția HIV congenitală poate provoca hipogamaglobulinemie și sunt cazuri care se pot
prezenta cu infecții bacteriene recurente, mai degrabă decât infecții oportuniste
observate la adulți.
39
Preeclampsia și sindromul HELLP
•Un sindrom care apare tardiv in cursul sarcinii (5-7%), cu hipertensiune arterială severă și edem
periferic, care netratat determina insuficiență multiplă de organ.
•Cauza este necunoscută, dar eliberarea excesiva de IL-6 și o tirozin kinaza placentară pot contribui la
activarea endoteliului matern.
•Factorii de risc includ:
sindromul anti-fosfolipidic
femeile nulipare
prezența anticorpilor anti-tiroidieni
varsta extrema a mamei
diabetul
hipertensiune arterială și / sau boală renală preexistentă.
•complementul C4 este redus.
•sindromul HELLP este o formă severă de pre-eclampsie cu hemoliză, cresterea enzimelor hepatice,
trombocite scăzute.
•Tratamentul de urgență al hipertensiunii și nasterea rapidă sunt necesare pentru controlul sindromului.

Cursul 24: Cancerul si sistemul
imunitar
• Cancerul este o problema a sistemelor de control din
organism
• Clasificarea celulelor canceroase
• Supravegherea imuna impotriva cancerului
• Folosirea sistemului imun in tratarea cancerului
• Imunoterapie si cancer
• Vaccinarea pentru prevenirea neoplaziilor cauzate de
virusuri

Cum lupta sistemul imun impotriva cancerului

CANCERUL ESTE O PROBLEMA A SISTEMELOR DE CONTROL DIN ORGANISM
• Cancerul apare atunci cand mai multe sisteme de control dintr-o celula sunt afectate. Aceste sisteme de
control sunt de doua tipuri:
– sisteme care promoveaza inmultirea celulelor (proliferare) si
– sisteme de aparare care protejeaza impotriva cresterii “necontrolate” a celulelor.
• Cand este controlata adecvat, proliferarea celulelor este un lucru pozitiv. Pana la urma, organismul unui
adult este format din trilioane de celule, astfel incat o proliferare continua trebuia sa aiba loc din
momentul in care suntem un embrion si pana la momentul in care devenim adulti.
• Cu toate acestea, o data ce o persoana ajunge la maturitate, proliferarea majoritatii celulelor inceteaza.
• De exemplu, cand celulele din rinichi au proliferat suficient de mult incat sa aduca organul respectiv la
dimensiunea normala, ele inceteaza proliferarea. Pe de alta parte, celulele pielii si celulele mucoaselor
trebuie sa se inmulteasca aproape continuu pentru a inlocui celulele care se pierd ca urmare a uzurii sau
eroziunii.
• Proliferarea celulelor de-a lungul ciclului lor de viata trebuie sa fie controlata cu atentie pentru a se
asigura ca are loc in organism la locul si la momentul potrivit.
• De obicei, sistemele de promovare a cresterii din celulele noastre functioneaza in parametrii normali. Cu
toate acestea, ocazional unul dintre aceste sisteme poate functiona eronat si o celula poate incepe sa se
inmulteasca in mod inadecvat acea celula a facut primul pas spre a deveni o celula canceroasa.
Deoarece aceste sisteme sunt alcatuite din proteine, de obicei o functionare defectuoasa apare cand o
gena specifica uneia dintre aceste proteine este mutanta. O gena care in urma mutatiilor poate
determina o inmultire necontrolata a celulelor se numeste proto-oncogena iar versiunea mutanta a
acestei gene este numita oncogena.
inmultire necontrolata a celulelor poate avea loc cand o gena normala sufera mutatii.
• Pentru a se proteja impotriva functionarii defectuoase a sistemelor care promoveaza inmultirea celulelor, mama natura a
inzestrat celulele cu sisteme interne de aparare. Aceste sisteme de aparare sunt formate din proteine si exista doua tipuri
generale: sisteme care ajuta la prevenirea mutatiilor si sisteme care gestioneaza aceste mutatii o data ce ele au loc. De
exemplu celulele au sisteme de refacere care pot repara ADN-ul deteriorat, protejand impotriva mutatiilor. Aceste sisteme de
reparare a ADN-ului sunt foarte importante pentru ca mutatii se produc permanent in ADN-ul celulelor noastre. De fapt se
estimeaza ca, in medie, fiecare celula sufera aproape 25.000 de mutatii in fiecare zi. Din fericire sistemele de reparare muncesc
continuu si, daca deteriorarea ADN-ului este relativ mica, poate fi reparata imediat.
• Cu toate acestea, uneori, sistemul de mentenanta si reparare poate rata o mutatie. Cand aceste lucru se intampla, un al doilea
tip de sistem de aparare intra in schema – unul care monitorizeaza mutatiile nereparate. Daca mutatiile nu sunt multe, acest
sistem de aparare opreste dezvoltarea celulei pentru a-i da sistemului de reparare mai mult timp pentru a rezolva situatia. Daca
mutatia genetica este majora, sistemul de aparare determina celula sa se “sinucida”, eliminand posibilitatea ca acestea sa
devina o celula canceroasa. Unul dintre cele mai importante componente ale sistemului de aparare esteproteina p53.
Proteinele de tipul p53, care asigura protectia impotriva cresterii necontrolate a celulei, sunt numiteproteine supresoare
tumorale iar genele care le codifica se numescantioncogene. Mutatii in p53 au fost detectate in majoritate tumorilor umane si
acum oamenii de stiinta au facut experimente pe soareci de laborator cu gene p53 mutante.Spre deosebire de soarecii
normali, care rareori se imbolnavesc de cancer, soarecii carora le lipsesc proteinele p53 functionale, de obicei mor de cancer
inainte de a implini sapte luni.
• De retinut: fiecare celula normala are atat proto-oncogene cat si gene supresoare tumorale. Lucrurile devin periculoase atunci
cand proto-oncogenele sufera mutatii, astfel incat celulele prolifereaza in mod inadecvat si genele supresoare tumorale sunt
mutante astfel incat celula nu mai poate sa se apere impotriva proto-oncogenelor cancerul apare atunci cand sistemele de
control din interiorul unei celulele, atat cele de promovare a cresterii, cat si cele de aparare sunt “corupte”.
Se estimeaza ca
sunt necesare intre patru si sapte astfel de mutatii pentru a produce cele mai comune tipuri de cancer. Acesta este motivul
pentru care cancerul apare la varste mai inaintate: de obicei dureaza o perioada mai lunga de timp pentru a acumula mutatii
multiple care sunt necesare pentru a activa in mod inadecvat sistemele de promovare a cresterii si a dezactiva sistemele de
aparare.
• Mutatiile care afecteaza sistemele de promovare a cresterii si sistemele de aparare se pot produce in orice ordine. De
exemplu, un tip de mutatie care de regula este subtila este o modificare genetica care afecteaza functionarea sistemului de
aparare cu rol in repararea ADN-ului mutant.Cand acest fenomen are loc, probabilitatea de a se produce o mutatie in cadrul
unei celule creste, facand mult mai posibila acumularea de mutatii multiple necesare sa o transforme intr-o celula canceroasa.
Acest tip de defect, de “accelerare a mutatiilor” se gaseste in multe (probabil in toate) celulele canceroase. Intra-adevar una din
caracteristicile unei celule canceroase este conditia genetica instabila in care genele sufera constant mutatii. 4
Clasificarea celulelor canceroase
• Celulele canceroase /cancerele pot fi grupate in doua categorii generale: cancere/tumori solide si cancere ale celulelor sanguine.
Ulterior tumorile solide sunt clasificate in functie de tipul de celula proliferanta. Carcinoamele, cele mai comune tumori prezente la
oameni, sunt cancere ale celulelor epiteliale si afecteaza plamanii, sanii, colonul, cervixul. Aceste tipuri de cancere pot fi letale atunci
cand produc metastaze in organele vitale. Sarcoamele sunt cancere ale tesuturilor conective si structurale si sunt relative rare in
comparatie cu carcinoamele. Probabil cel mai cunoscut tip de sarcom este cancerul osos (osteosarcom).
• Cancerele celulelor sanguine sunt reprezentate in principal de leucemii si limfoame. Aceste tipuri de cancere apar cand descendenti ai
celulelor stem se opresc din procesul de diferentiere si maturare si doar prolifereaza in mod continuu. In leucemie, celule imature se
acumuleaza in maduva osoase si impiedica alte celule sa se maturizeze. Drept rezultat, pacientul moare din cauza anemiei (numar redus
de celule rosii) sau infectiilor (deficit al celulelor sistemului imun). In limfom, mari “aglomerari” de celule imature se formeaza in
ganglionii limfatici sau alte organe limfoide secundare, care intr-un fel se aseamana cu tumorile solide. Pacientii care sufera de limfom de
regula mor din cauza unor infectii sau a functionarii inadecvate a organelor.
• Exista un alt mod de a defini tipurile de cancer la oameni: spontane si cauzate de virusuri. Majoritatea tumorilor umane sunt considerate
ca fiind spontane pentru ca apar cand o singura celula acumuleaza o serie de mutatii care o fac sa dobandeasca proprietatile unei celule
canceroase. Aceste mutatii pot fi rezultatul unor erori de copiere a ADN-ului in timpul diviziunii celulare sau apar sub actiunea unor
compusi mutageni (carcinogeni) care sunt fie produsi secundari ale metabolismului celular normal fie sunt preluati din aer sau mancare.
De asemenea, mutatiile pot fi cauzate de radiatii (incluzand radiatiile UV) sau de erori care apar in asamblarea segmentelor de ADN cand
se formeaza genele pentru receptorii celulelor B si T. De-a lungul vietii aceste mutatii apar “spontan” dar sunt si anumiti factori care pot
accelera rata mutatiilor: fumatul, dieta bogata in grasimi, expunere crescuta la radiatii.
• Pe langa mutatiile genelor care afecteaza sistemele de crestere si aparare a celulelor, anumite virusuri produc proteine care pot afecta
buna functionare a acestor sisteme in celulele infectate. Cancerele asociate cu virusuri sunt “spontane” in ceea ce priveste mutatiile din
AND dar au un factor accelerant aditional, infectia virala. De exemplu aproape toate cancerele cervicale implica o infectie cu Papilloma
virus. Acest virus transmis pe cale sexuala afecteaza celulele care captusesc colul uterin si produce in aceste celule proteine virale care
pot incapacita cele doua sisteme de aparare, incluzand sistemul p53. De asemenea, virusul hepatitei B poate provoca o infectie cronica a
celulelor ficatului, care inactiveaza p53 si care actioneaza ca un factor accelerant pentru cancerul de ficat. Deci, efectul acestor infectii
virale este ca scad numarul genelor care trebuie sa sufere mutatii pentru a transforma o celula normala intr-o celula canceroasa.
• Specificul cancerului provocat de virusuri este ca doar un mic procent din indivizii infectati se imbolnavesc de cancer, dar la cei care o fac,
genele virale pot fi regasite in celulele tumorale. De exemplu, mai putin de 1% din femeile infectate cu virusul papilloma se vor imbolnavi
de cancer cervical, dar genele virusului au fost gasite in peste 90% din carcinoamele cervicale examinate. Motivul este ca, virusul in sine
nu poate cauza cancer, doar poate accelera acumularea de mutatii care provoaca cancer. Aproape 1/5 din toate cancerele umane au o
infectie virala ca factor accelerant.
5
Apararea imuna impotriva cancerului
• Este evident ca in interiorul unei celule exista mecanisme puternice de aparare (proteine
supresoare tumorale) care lupta impotriva celulelor care tind sa devina canceroase. Nu este
clar insa daca sistemul imun joaca un rol major in protejarea noastra impotriva majoritatii
tipurilor de cancer.
• De asemenea, este clar ca un sistem imun slabit poate creste sansele de imbolnavire de
cancer dar datele publicate nu dovedesc acest lucru in mod convingator, mai ales in ceea ce
priveste cele mai frecvente tipuri de cancere: tumorile solide si cancerele neasociate cu
infectii virale.
• De exemplu, un studiu a aratat ca pacientii care au suferit un transplant de inima si au luat
imunosupresoare pentru a evita respingerea grefei, au avut o incidenta a cancerului de
plaman de 25 de ori mai mare decat populatia generala. Cu toate acestea, indivizii care au
suferit alte tipuri de transplanturi (ex rinichi) si care de asemenea au primit imunosupresoare,
nu au avut o rata mai mare de imbolnavire de cancer de plamani. Prin urmare, cresterea
imbolnavirilor de cancer pulmonar la pacientii cu transplant de inima poate reflecta faptul ca
multi dintre acestia erau fumatori.
• Desi sistemul imun poate avea un rol in apararea organismului impotriva cancerelor celulelor
sanguine sau a celor legate de infectii virale, in cele mai multe tipuri de neoplazii, rolul sau nu
este probabil unul major. Pentru a intelege de ce sistemul imun poate fi mai eficient in
anumite tipuri de cancer, trebuie sa examinam rolul pe care celulele sistemului imun il au in
protejarea impotriva cancerului – tinand cont de faptul ca diferite tipuri de cancer pot fi
percepute in mod diferit de aceste celule
6
Limfocitele T citotoxice (CTL) si tumorile spontane - 1
• Majoritatea neoplaziilor umane sunt tumori spontane care nu afecteaza celulele
sanguine si s-a sugerat ca celulele T killer ar putea asigura apararea impotriva acestor
tipuri de cancer.
• Imaginati-va ca, un fumator inrait, intr-un final acumuleaza suficiente mutatii in celuleIe
sale pulmonare astfel incat una dintre ele se va transforma in celula canceroasa.
Amintiti-va ca e nevoie de o singura celula “rea” pentru a cauza cancer. Si sa
presupunem ca datorita acestor mutatii, celula exprima proteine care ar putea fi
recunoscute ca fiind “straine” (non-self) de catre CTL. Unde sunt aceste celule T naïve,
in timp ce tumora creste in plamani? Ele circula prin sange, limfa si organele limfoide
secundare. Patrund ele in tesuturile pulmonare? Nu, pana cand nu sunt activate Deci
este evident ca avem o problema de circulatie, de trafic.
• Pentru a proteja self-ul, natura a creat un sistem de trafic/circulatie al celulelor

sanguine, astfel incat celule T naïve sa nu patrunda in tesuturi unde pot intalni antigene
care nu sunt prezenti in timus in timpul inducerii tolerantei. Drept urmare este putin
probabil ca celulele T sa “vada” vreodata antigenele tumorale din plaman, pentru ca ele
nu ajung acolo. Ce avem aici este un conflict serios intre nevoia de a apara toleranta
fata de self (si de a evita bolile autoimune) si nevoia de a apara organismul impotriva
tumorii care apare si, toleranta castiga.
7
• Uneori celule T nu respecta regulile si se raspandesc prin tesuturi. Deci ne putem imagina ca, astfel,
celulele T au sansa de a intra in contact cu celulele tumorale pulmonare si de a se activa. Dar
asteptati! De ce este nevoie pentru activarea celulei T? Mai intai, celule T killer trebuie sa recunoasca
antigenele produse in interiorul celulei si exprimate pe suprafata celulei in asociere cu moleculele
MHC clasa I. Aceasta inseamna ca, celula tumorala trebuie sa functioneze ca o celula prezentatoare
de antigen. Dar, pe de alta parte, CTL necesita costimulare din partea celulei care prezinta antigenul.
Va asigura celula tumorala aceasta costimulare? Nu cred! Aceasta celula nu este o celula
prezentatoare de antigen. De regula celulele plamanului nu exprima molecule costimulatoare. Prin
urmare, daca CTL incalca regulile privind traficul celulelor sanguine, intra in plaman si recunoaste
antigenul tumoral exprimat de celula tumorala, cel mai probabil, aceste CTL vor deveni anergice sau
vor muri pentru ca celula tumorala nu poate asigura costimularea necesara pentru supravietuirea
lor.
• din nou apare un conflict intre inducerea tolerantei si supravegherea tumorii. Cele doua procese,
recunoasterea specifica a antigenului si costimularea, au fost astfel concepute incat, celulele T care
recunosc antigene self din tesuturi dar nu primesc co-stimularea necesara, sa devina anergice sau sa
moara pentru a preveni autoimunitatea din aceasta perspectiva, se intelege de ce este greu ca
celulele T sa fie activate de catre celulele tumorale fixate in tesuturi,
• Ideea principala este ca CTL ar trebuie sa intreprinda actiuni care nu ii sunt specifice pentru a putea fi
activata de tumora din tesut: ar trebuie sa incalce regulile sistemului circulator si sa evite cumva sa
devina anergica sau sa moara. Aceasta s-ar putea intampla, dar ar fi ineficient in comparatie cu
activarea CTL ca raspuns la o infectie virala.
8
• Un alt scenariu posibil este ca celulele canceroase din tumora primara pot metastaza la
nivelul ganglionilor limfatici, unde celule T se pot activa. Cu toate acestea, in momentul
cand se produce acest fenomen, tumora originala probabil este destul de mare si va
prezenta o problema aditionala. Celulele canceroase sufera mutatii in mod continuu si
astfel pot apare diferite mutatii care sa impiedice recunoasterea sau prezentarea
antigenelor.
• De exemplu, gena care codifica antigenul tumoral poate sa sufere ea insasi mutatii astfel
incat antigenul nu mai poate fi recunoscut de CTL-urile activate, sau nu se mai potriveste
in cavitatea moleculei MHC pentru a fi prezentat.
• In plus celulele tumorale pot suferi mutatii care determina oprirea productiei de
molecule MHC pe care CTL-urile trebuie sa le recunoasca. Aceasta se intampla destul de
frecvent, aproximativ 15% dintre tumorile care au fost examinate au pierdut expresia a
cel putin unei molecule MHC. De asemenea, genele care codifica transportorii TAP, pot
suferi mutatii si astfel antigenele tumorale nu vor mai fi transportate in mod eficient
pentru a se lega la moleculele MHC de clasa I.
• Intr-adevar, rata ridicata a mutatiilor intr-o celula tumorala este marele avantaj pe
care aceasta il are asupra sistemului imun si care mentine aceste celule cu un pas
inaintea protectiei oferite de CTL. Prin urmare, chiar daca apararea prin CTL este
functionala, de obicei aceasta este “ prea putina si prea tarzie” (“too little, too late”).
9
Limfocitele T citotoxice (CTL) si celulele canceroase sanguine
• CTL-urile nu asigura o protectia serioasa impotriva tumorilor spontane care nu sunt
legate de celulele sanguine. Dar ce se intampla cu cancerele sanguine precum leucemia
si limfomul? Poate ca CTL-urile sunt eficiente impotriva lor. Indivizii carora le sunt
administrate imusupresoare sunt mai predispusi sa se imbolnaveasca de leucemie si
limfom comparativ cu persoanele cu un sistem imun integru. Aceasta sugereaza ca s-ar
putea sa fie ceva fundamental diferit la modul in care sistemul imun percepe tumorile
din tesuturi si organe fata de modul in care percepe celulele din sange care au devenit
canceroase. Hai sa vedem care sunt aceste diferente.
• Una dintre dificultatile pe care CTL-urile le au in protejarea impotriva tumorilor care

apar in tesuturi este ca acestea nu se afla pe traseul pe care circula normal celulele T si
este greu sa ne imaginam cum pot CTL-urile sa asigure protectia impotriva unei tumori
pe care nu o percep.
• Pe de alta parte majoritatea cancerelor de sange se dezvolta in sange, limfa si organele

limfoide secundare si acest lucru este ideal pentru ca ele sa fie observate de CTL care
trec prin aceste zone permanent celulele canceroase si celulele T se pot intersecta.
10
Limfocitele T citotoxice (CTL) si tumorile asociate cu infectii virale
• Anumite infectii virale pot predispune la anumite tipuri de cancer. Pentru ca celulele T killer sunt
destinate apararii impotriva infectiilor virale, este usor de imaginat ca CTL-urile ne pot apara si
impotriva tumorilor asociate cu infectii virale. Din pacate aceasta aparare este destul de limitata din
urmatoarele motive:
• Majoritatea virusurilor cauzeaza infectii “acute” in care toate celulele infectate sunt destul de rapid
distruse de catre sistemul imun. Si pentru ca o celula moarta nu va provoca o tumora, virusurile care
produc infectii acute nu au niciun rol in imbolnavirea de cancer. Asa se explica de ce majoritatea
infectiilor virale nu sunt asociate cu cancerul uman.
• Exista virusuri care pot evita sistemul imun si determina infectii pe termen lung. Este important de
stiut ca toate virusurile care au rol in cancer sunt capabile sa provoace infectii pe termen lung, timp in
care se “ascund” de sistemul imun. Pentru ca CTL-urile nu pot distruge celulele infectate de virusuri
care se ascund, si pentru ca aceste celulele sunt cele predispuse sa devina celulele canceroase, se
poate sustine ca CTL nu asigura o protectie eficienta impotriva cancerelor asociate cu virusuri.
• Desigur putem pretinde ca fara celulele T killer, mai multe celule ar putea fi infectate in timpul
atacului unui virus, prin urmare sporind numarul de celule in care virusul ar putea sta ascuns pe
termen lung si acest fapt este probabil adevarat. De fapt, aceasta ar putea explica de ce oamenii cu
imunitate deficitara au o rata mai mare de cancere asociate cu diverse virusuri. Cu toate acestea,
CTL-urile nu pot asigura protectie impotriva celulelor infectate de virus o data ce acestea au devenit
canceroase, pentru ca aceste cancere rezulta numai in urma unor infectii virale indelungate pe care
CTL-urile nu le pot detecta sau pe care nu le pot combate.
11
Apararea imuna prin macrofage si celulele NK
• Macrofagele sau celulele killer pot asigura protectie impotriva anumitor tipuri de cancer.
• Macrofagele hiperactivate secreta TNF si o elimina la suprafata.
• In vitro, TNF poate distruge anumite celule tumorale dar ce se intampla in vitro nu este ceea ce se
intampla in vivo. De exemplu exista celulele sarcomatoase la soareci care sunt foarte rezistente la
TNF in vitro. Pe de alta parte, cand soarecii cu acelasi tip de sarcoame au fost tratati cu TNF, tumorile
au fost rapid distruse. Studiile legate de acest fenomen au aratat ca motivul pentru care TNF este
capabil sa distruga tumora in vivo, este acela ca, aceasta citokina de fapt ataca vasele de sange care
hranesc tumora, oprind aprovizionarea cu sange ceea ce determina moartea celulara. Acest tip de
moarte este numita necroza, si este observatia care a determinat oamenii de stiinta sa numeasca
aceasta citokina “factor de necroza tumorala”.
• La oameni, exista exemple de terapii pentru cancer in care macrofagele activate joaca un rol major in
distructia tumorii. O astfel de terapie presupune injectarea tumorii cu bacili Calmette-Guerin (BCG).
BCG hiperactiveaza macrofagele si cand este injectat direct in tumora (melanom), aceasta se umple
cu macrofage foarte activate care pot distruge cancerul. De fapt, unul dintre tratamentele standard
pentru cancerul de vezica este injectia cu BCG un tratament care este extrem de eficient in
eliminarea tumorilor superficiale, probabil prin actiunea macrofagelor hiperactivate.
• Dar cum fac macrofagele diferenta dintre celulele normale si celulele canceroase? Raspunsul la
aceasta intrebare nu se cunoaste in intregime, dar studiile sugereaza ca macrofagele recunosc
celulele tumorale care au la suprafata molecule neobisnuite. Ceea ce simt macrofagele este o
molecula grasa numita fosfatidilserina, iar unele celule tumorale exprima fosfatidilserina la
suprafata lor. Se considera ca exprimarea anormala a moleculelor de suprafata, permite
macrofagelor activate sa faca diferenta intre celulele canceroase si celulele normale. 12
• In vitro, celule NK pot distruge celulele tumorale. In plus, exista dovezi ca celulele NK
pot distruge celulele canceroase si in vivo. Tinta celulelor NK sunt celulele care prezinta
niveluri reduse ale moleculelor MHC clasa I si care exprima la suprafata molecule
neobisnuite (proteine care indica ca celulele tinta sunt “stresate”).
• Exista unele avantaje in a avea macrofage si celule NK care sa asigure apararea
impotriva celulelor canceroase in devenire.
– Mai intai, spre deosebire de CTL, care necesita o saptamana sau mai mult ca sa se
activeze, macrofagele si celule NK sunt destul de rapide. Aceasta este o
caracteristica importanta deoarece, cu cat dureaza mai mult inmultirea celulelor
anormale, cu atat mai mare este probabilitatea ca ele sa acumuleze noi mutatii si
sa metastazeze.
– In plus o data ce tumora devine mai mare, este mult mai dificil sa fie gestionata.
Deci ar fi bine ca armele care protejeaza impotriva celulelor cu potential canceros
sa fie gata atunci cand celulele incep sa sufere cele mai mici modificari.
– De asemenea, ar fi bine ca armele impotriva tumorii sa se concentreze pe diverse
tinte, pentru ca o singura tinta poate suferi mutatii devenind de nerecunoscut.
Atat celulele NK cat si macrofagele recunosc diverse structuri tinta, astfel incat
sansele ca acestea sa fie pacalite de o singura mutatie este mica. In plus
macrofagele sunt localizate in tesuturile unde apar majoritatea tumorilor astfel
incat pot intercepta celulele canceroase in stadiu incipient.
13
• Cu toate acestea, sunt unele probleme cu macrofagele si celulele NK care asigura protectia
impotriva cancerului.
Macrofagele trebuie sa fie hiperactivate inainte de a distruge celulele canceroase. Astfel,
daca o celula care tinde sa devina canceroasa apare intr-o zona inflamata unde
macrofagele sunt deja hiperactivate, atunci este perfect. Dar daca nu are loc nicio reactie
inflamatorie, probabil macrofagele vor ramane in stare latenta si pur si simplu vor ignora
celulele canceroase.
Spre deosebire de macrofage care se gasesc in numar mare in tesuturile noastre,
majoritatea celulelor NK se gasesc in sange. Asa ca celulele NK, precum neutrofilele, sunt
“on call”. Celule care le “cheama” sunt macrofagele activate si celulele dentritice. Deci,
daca nu exista o reactie inflamatorie in tesut, majoritatea celulelor NK vor continua sa
circule in sange.
• Pe masura ce tumoarea creste, devine atat de mare incat vasele de sange din apropiere nu mai
pot asigura nutrientii si oxigenul necesar si unele dintre celulele canceroase incep sa moara.
Celulele canceroase de asemenea mor atunci cand acumuleaza mutatii care sunt letale.
Ulterior, intr-un stadiu tardiv, celulele canceroase muribunde dau semnalele necesare pentru
activarea macrofagelor, care pot recruta celule NK din sange. Deci, macrofagele si celule NK
pot distruge cel putin unele dintre celulele tumorale. In plus, deoarece celulele NK nu trebuie
activate in prealabil, cele care circula in sange pot fi capabile sa distruga celulele canceroase
derivate din sange sau celulele desprinse dintr-o tumora solida primara si care metastazeaza.
• In consecinta, in anumite circumstante, macrofagele si celulele NK pot asigura protectie
impotriva anumitor tipuri de celule canceroase.
14
Folosirea sistemului imun in tratarea cancerului
• Sistemul nostru imun nu este atat de bun sa ne protejeze impotriva
celulelor canceroase pentru ca exista un conflict intern intre evitarea
autoimunitatii si protejarea impotriva cancerului si pentru ca rata
ridicata de mutatii aparute in celulele canceroase le transforma in
“tinte in miscare”
• Cu toate acestea, imunologii au descoperit ca anumite celule
canceroase exprima “antigene asociate tumorii” care pot fi
recunoscute de catre receptorii celulelor T si ca CTL-urile de la anumiti
pacienti bolnavi de cancer pot distruge celulele tumorale in vitro.
• Deci, este posibil sa manipulezi sistemul imun astfel incat sa poata fi
folosit pentru tratarea cancerului? Intr-adevar, pentru ca tratamentele
de chimioterapie si radioterapie pot fi devastatoare pentru un pacient
bolnav de cancer, exista un interes mare pentru dezvoltarea terapiilor
bazate pe imunitate, care pot fi mai putin epuizante.

Tintele pentru terapiile bazate pe stimularea imunitatii
• Deoarece cancerul apare atunci cand genele care sunt specifice anumitor proteine celulare sufera
mutatii, s-a considerat initial ca celulele killer ale unui pacient bolnav de cancer vor recunoaste
peptidele derivate din aceste gene mutante. Cu toate acestea, cand celulele T killer de la pacientii
bolnavi de cancer au fost analizate, aceasta s-a dovedit a fi mai degraba exceptia decat regula.
• Desi unii pacienti aveau celule T killer care recunosteau formele mutante ale proteinelor precum
RAS (care este implicat in controlarea cresterii celulare), in majoritatea cazurilor, tintele celulelor T
killer erau peptide derivate din proteine celulare normale. Aceste proteine normale devin tinte din
doua motive.
In anumite cazuri, aceste proteine produse de celulele canceroase sunt localizate in anumite
parti ale organismului sau apar in momente cand sistemul imun nu se asteapta sa le
intalneasca. De exemplu, anumiti pacienti aveau CTL-urile specifice pentru antigenul
carcinoembrionar care, de obicei, apare numai in timpul dezvoltarii fetale.
In alte cazuri, celulele canceroase supraexprima proteine celulare normale si, prin aceasta
excesiva abundenta, ele devin tinta CTL.
• In acele situatii in care antigenele asociate tumorilor au fost proteine mutante, imunologii au
considerat ca s-ar putea trata cancerul “incurajand” sistemul imun sa produca cantitati mari de CTL
care sa aiba drept tinta aceste proteine mutante.
• Pe de alta parte cand antigenele asociate tumorilor erau proteine normale, se spera ca celulele T
killer ale pacientului sa poata fi “pacalite” in incalcarea tolerantei si sa distruga cancerul. Desigur,
incalcarea tolerantei creste posibilitatea ca tratamentele bazate pe imunitate sa induca o boala
autoimuna. 16
Imunoterapia activa
• Doua mari abordari sunt testate in incercarea de a folosi sistemul imun in tratarea cancerului:
imunoterapia activa si pasiva.
• Imunoterapia activa se bazeaza pe idea ca sistemul imun poate fi capabil sa distruga o tumora
daca poate fi mobilizat un numar suficient de celule T killer specifice.
• Intr-un studiu reprezentativ au fost implicati 127 de pacienti cu cancer avansat de prostata,
metastazat si la care a fost efectuata prostatectomia. De la 82 dintre acesti pacienti s-au
recoltat celule dendritice care au fost manipulate genetic sa produca o proteina numita PAP,
care este produsa atat de celulele normale, cat si de celulele canceroase din prostata. Celulele
au fost reinjectate apoi fiecarui pacient. Ideea a fost ca celulele dendritice modificate ar
“putea capta atentia” sistemului imun al pacientului si l-ar determina sa produca celule T killer
care ar putea distruge celulele canceroase metastazate. Pentru a testa eficacitatea procesului,
ceilalti 45 de pacienti au primit injectii placebo. Rezultatul a fost ca supravietuirea mediana
pentru pacientii tratati a fost cu sase luni mai mare decat la pacientii care au primit pacebo.
• Intr-un alt studiu , 80 de pacienti cu cancer de colon stadiul II au fost tratati prin imunoterapie
activa dupa ce tumorile lor au fost inlaturate chirurgical. Pentru fiecare pacient, au fost izolate
10 milioane de celule din tumora care au fost iradiate, mixate cu bacteria BCG si apoi au fost
injectate pacientului ca si “vaccin”. BCG a fost inclus pentru a amorsa sistemul imun astfel
incat celulele tumorale din vaccin sa fie mai “vizibile”. Alti 77 de pacienti cu cancer de colon
stadiul II au fost lasati netratati. La cinci ani dupa operatie, 82 % dintre cei tratati erau inca in
viata, iar dintre cei netratati doar 73% au supravietuit.
17
Imunoterapia pasiva
• In imunoterapia activa, doctorii se bazeaza pe sistemul imun al pacientului sa joace un rol
activ. Din contra, in imunoterapia pasiva, sistemul imun al pacientului joaca un rol mai
putin activ si imunologii fac toata treaba
• Recent, imunoterapia pasiva a fost folosita pentru a trata pacientii cu melanom
metastatic.
• Mai intai, din celulele T killer ale unui fost pacient cu melanom, au fost extrase genele
care codifica receptorul celulei T care recunoaste un antigen asociat cu melanomul, numit
MART-1. Proteina MART-1 este secretata in cantitati mari de mai multe melanoame, dar
este de asemenea produsa de melanocitele din pielea normala.
• Ulterior, au fost izolate celule T de la 15 pacienti cu melanom activ, metastazat. Folosind
ingineria genetica, in aceste celule a fost inserata gena receptorului pentru MART-1.
Celulele T modificate genetic au fost cultivate si crescute pe medii de cultura in laborator
timp de o saptamana pentru a le creste numarul, si apoi au fost reinjectate pacientilor de
la care au fost recoltate initial. Ratiunea din spatele acestei proceduri complicate a fost sa
se creeze “super celule T killer” care sa recunoasca proteina MART -1 prezentata de
catre moleculele MHC clasa I de la suprafata celulelor tumorale si astfel, sa distruga
cancerul. Rezultatul a fost ca s-a observat o micsorare a tumorilor metastatice doar la 2
dintre cei 15 pacienti. Aceasta rata de succes este tipica pentru experimentele ce implica
imunoterapia pasiva.
18
Viitorul imunoterapiei in tratarea cancerului
• Desi imunoterapia activa sau pasiva nu a fost la fel de eficienta impotriva neoplaziilor precum ne-am dori, aceste
experimente sugereaza ca, daca sistemul imun primeste suficienta “asistenta”, poate distruge anumite tipuri de
cancer. Cu toate aceste este important sa realizam ca spre deosebire de chimioterapie, in care o anumita
substanta poate fi utilizata pentru tratarea mai multor pacienti cu tipuri diferite de cancer, imunoterapiile active si
pasive sunt proceduri individuale, create pentru fiecare pacient. Prin urmare ele sunt foarte scumpe.
• De asemenea, nu numai ca imunoterapia este scumpa si relativ putin eficienta, dar este dificil ca aceste terapii sa
fie administrate in mod echitabil. Pentru majoritatea tipurilor de cancer, exista un tratament “standard” care s-a
dovedit a fi benefic. In consecinta, nu ar fi etic sa ceri unui pacient sa renunte la acest tratament standard in
favoarea unui tratament experimental, care a functionat pe animale, dar care ar putea sa nu functioneze oameni.
Din cauza acestei probleme etice, noile terapii sunt testate initial pe oameni, in conditii care nu sunt ideale.
• Imunoterapiile sunt frecvent testate pe pacienti care nu au raspuns la alte tratamente si care sunt deja foarte
slabiti. Aceste “cazuri extreme” pot fi foarte problematice cand se apeleaza la imunoterapia activa, deoarece
pentru a fi eficient acest tratament, sistemul imun al pacientului trebuie sa fie suficient de puternic pentru a
distruge tumora.
• Adesea, terapiile care au la baza imunitatea sunt testate impreuna cu terapia standard pentru a determina daca
aceasta asociere este mai eficienta decat tratamentul standard. Aceasta poate fi o problema deoarece
medicamentele folosite pentru chimioterapie pot slabi sistemul imun al pacientului, facand imunoterapia
ineficienta.
• Pana acum, imunoterapiile au avut succes in tratarea bolii minime reziduale (celule canceroase care pot ramane
dupa ce tumora primara a fost inlaturata). In acest context, numarul mic al celulelor canceroase ar face ca armele
sistemului imun sa fie mai eficiente decat ar fi in cazul unei tumori mari. In plus, deoarece putine celule
canceroase raman in urma operatiei, exista o posibilitate mai mica ca unele dintre aceste celule sa aibe mutatii
care sa le faca rezistente imunoterapiei.
• O alta situatie in care imunoterapia poate fi folosita este in tratarea pacientilor cu neoplazii cu crestere lenta.
Chimioterapia si radioterapia functioneaza prin deteriorarea ADN-ului celular. Prin urmare, ele sunt mai eficiente
cand tumorile cresc rapid si, prin urmare, lasa mai putin timp pentru refacerea ADN-ului. Imunoterapiile nu se
bazeaza pe deteriorarea ADN-ului pentru a distruge celulele, astfel incat ele pot fi solutia ideala pentru
distrugerea tumorilor cu dezvoltare lenta. 19
Vaccinarea pentru prevenirea neoplaziilor asociate cu virusuri
• O infectie cronica cu hepatita B creste riscul dezvoltarii cancerului de ficat de 200 de ori si aproape 20% dintre purtatorii de
VHB dezvolta aceasta boala. In plus, virusul hepatitei B este unul dintre cele mai contagioase virusuri. Transferul unei picaturi
de sange este suficient pentru a raspandi virusul de la un om la altul. Din fericire vaccinurile impotriva infectiei cu VHB sunt
disponibile si sunt administrate nu doar personalului din spitale care, in mod curent, intra in contact cu sange sau produse din
sange, ci si copiilor. Acest vaccin ii da sistemului imunitar o “imagine” asupra a ceea ce inseamna o infectie reala cu VHB,
permitand celulelor B de memorie si anticorpilor pe care ii produc sa se mobilizeze. Apoi, daca infectia se produce, sistemul
imun este pregatit sa combata rapid virusul, prevenind cancerul de ficat asociat cu hepatita B.
• Infectia cu anumite tipuri “oncogenice” alehuman papilloma virus (HPV), poate creste riscul de cancer de col uterin. Aceste
virusuri se raspandesc prin contact sexual si sunt atat de multe de femei infectate incat carcinomul de col uterin a devenit al
doilea cel mai frecvent tip de cancer, cauzand anual aproximativ 250.000 de decese.
• Desi sunt aproape o duzina de tipuri diferite de HPV care sunt asociate cu cancerul de col uterin, doua tipuri, HPV -16 si
HPV-18 sunt implicate in aproape 70% din cazuri. Recent, doua companii farmaceutice, Merck si GSK, au promovat vaccinuri
care sunt eficiente in prevenirea infectiilor cu amandoua tipurile de HPV. Acestea sunt vaccinuri facute din proteine virale de
suprafata. In plus, vaccinul Merck contineproteine de suprafata de alte doua tipuri de HPV, HPV-6 si HPV-11, care nu sunt
asociate cu cancerul cervical, dar care cauzeaza condiloame genitale.
• Un studiu asupra vaccinului Merck a inclus peste 500 de femei cu varste intre 16 si 23 de ani. Dupa cinci ani, niciuna dintre
femeile vaccinate nu avea leziuni cervicale pre-canceroase, in vreme ce la sase femei nevaccinate din grupul de control au fost
prezente leziuni pre-canceroase. Alte experimente au raportat rezultate similare si vaccinul Gardasil a primit aprobarea de la
FDA pentru a fi utilizat de fetele cu varste intre 9 si 26 de ani.
• Desi vaccinurile Merck si GSK ar trebui sa fie extrem de utile in scaderea numarului de decese cauzate de cancerul de col, din
pacate, majoritatea cazurilor apar in tarile subdezvoltate, unde imunizarea prin vaccinuri este problematica. Recent,
imunologii au inceput sa testeze daca inhalarea, mai degraba decat injectia intramusculara, ar putea fi o modalitate de a
furniza vaccinul HPV oamenilor care traiesc in regiuni unde echipamentele sterile si specialistii in domeniul sanatatii nu sunt
disponibili. Pana acum, rezultatele acestor teste au fost incurajatoare.
• Desi vaccinurile impotriva infectiilor cu virusuri asociate cu cancere sunt, in prezent, vedetele in eforturile de a inrola sistemul
imun in batalia impotriva cancerului, oamenii de stiinta nu au fost descurajati de lipsa succesului imediat al altor forme de
imunoterapie. Multe abordari sunt in diferite stadii de testare. Tot ce putem spera este ca aceste experimente sa aibe succes
pentru ca, la cum se prezinta situatia acum, aproape unul din trei oamenii se imbolnaveste de cancer in timpul vietii.
20
IMUNOGENETICA CANCERULUI
Material suplimentar
• Statisticile prezente arată că aproximativ unul din patru decese se datorează cancerului și că o
neoplazie va fi diagnosticată la mai mult de jumătate din populație într-un anumit moment al vieții.
Cauza cancerului este reprezentată de o asociere de factori de mediu și defecte genetice care apar în
celulele organismului. Patogenia cancerului este foarte complexă şi înţelegerea mecanismelor care stau
la baza dezvoltării procesului malign a suferit schimbări majore odată cu dezvoltarea tehnologiilor
precum histochimia, citometria în flux sau biologia moleculară.
• În mod normal, celulele organismului sunt programate să se dezvolte, să crească, să se diferențieze și
să moară ca răspuns la un sistem complex de semnale biochimice. Cancerul este rezultatul acumulării
în celulele somatice a unor modificări genetice ceea ce le conferă acestora următoarele caracteristici:
(1) independență față de semnalele de creștere externe; (2) abilitatea de a evita apoptoza; (3)
capacitatea de a se multiplica indefinit; (4) capacitatea de a stimula angiogeneza; (5) capacitatea de a
invada țesuturile adiacente și de a se răspândi la distanță formând tumori secundare. Aceste abilități se
dezvoltă treptat, fiecare mutație genetică conferindu-le celulelor descendente avantaje suplimentare.
Celulele stem au proprietatea de a se multiplica indefinit, deci au deja una dintre caracteristicile proprii
celulelor canceroase. Prin urmare, celulele stem sunt candidatele perfecte pentru a evolua spre celule
tumorale. În mod obișnuit, mutațiile genice se acumulează în celulele somatice pe parcursul mai multor
ani, până când o celulă acumulează un număr suficient de erori pentru a iniția tumorigeneza. Dacă
leziunile genetice apar în celule germinative, formele mutante ale acestor gene pot fi transmise
progenitorilor și pot induce o predispoziție a acestora către cancer.
• Când este controlată adecvat, proliferarea celulelor este un lucru pozitiv. Organismul unui
adult este format din trilioane de celule, astfel încât o proliferare continuă are loc din faza
de embrion și până la momentul în care devine adult. Însă, odată ce o persoană ajunge la
maturitate, proliferarea majoritații celulelor încetează. De exemplu, când celulele din rinichi
au proliferat suficient de mult încât să aducă organul respectiv la dimensiunea normală, ele
încetează proliferarea. Pe de altă parte, celulele pielii și celulele mucoaselor trebuie să se
înmulțească aproape continuu pentru a înlocui celulele care se pierd ca urmare a uzurii sau
eroziunii. Proliferarea celulelor de-a lungul ciclului lor de viață trebuie să fie controlată cu
atenție pentru a se desfășura la locul și la momentul potrivit în organism.
• În mod normal, organismul uman are o serie de mecanisme de apărare foarte sofisticate,
care împiedică proliferarea necontrolată a celulelor dar, în celulele tumorale, aceste
mecanisme sunt dezactivate. Aceste sisteme de control sunt de două tipuri: sisteme care
promovează înmulțirea celulelor (proliferarea) și sisteme de apărare care protejează
împotriva creșterii necontrolate a celulelor. Ocazional, unul dintre aceste sisteme poate
funcționa eronat și o celulă începe să se înmulțească în mod inadecvat. Acea celulă a făcut
primul pas spre a deveni o celulă canceroasă. Deoarece aceste sisteme sunt alcătuite din
proteine, de obicei, o funcționare defectuoasă apare când o genă, specifică uneia dintre
aceste proteine, este mutantă.
Oncogene
•O genă care în urma mutațiilor poate determina o înmulțire necontrolată a celulelor se numește
proto-oncogenă iar versiunea mutantă a acestei gene este denumită oncogenă. Oncogenele au fost
descoperite prin anii ´60, când s-a observat că anumite cancere la animale (mai ales leucemii sau
limfoame) sunt produse de virusuri. Unele dintre aceste virusuri pot avea un genom complex, de tip ADN,
dar cele mai multe sunt retrovirusuri cu un genom foarte simplu, format dintr-un singur lanț ARN și cu
numai trei unități de transcripție: gag, ce codifică proteinele interne; pol, ce codifică reverstrascriptaza;
env, pentru proteinele ce formează anvelopa virusului. Însă, studiile pe culturi de celule, au arătat că
retrovirusurile, care au capacitatea de a modifica pattern-ul de creștere al celulelor, posedă o genă
suplimentară, și aceasta a fost denumită oncogenă. Această descoperire a stârnit un entuziasm deosebit în
comunitatea științifică. Pentru o scurtă perioadă de timp s-a considerat că dezvoltarea cancerului este
rezultatul infecției cu retrovirusuri purtătoare ale oncogenei și se spera că, odată identificate aceste
virusuri, se va putea produce un vaccin anti-cancer.
•Din păcate însă, destul de rapid, cercetătorii au descoperit că oncogenele virale nu sunt altceva decât copii
ale unor gene celulare normale care au fost încorporate accidental în particula retrovirală și care activate,
determinau transformarea celulelor infectate. Înțelegerea mecanismelor prin care acționează oncogenele a
început prin anii ´80, când s-a descoperit că oncogena virală v-sis derivă din gena normală a factorului de
creștere celulară derivat din trombocite (PDGF). Supraexpresia necontrolată a unui factor de creștere este
o cauză evidentă a hiperproliferării celulare.
• Totuși, majoritatea cancerelor umane nu sunt asociate cu infecții virale. Unele oncogene
identificate în celulele tumorale umane sunt omoloage ale oncogenelor retrovirale. Primele
oncogene umane identificate au fost oncogenele aparținând familiei ras (rasH, rasK și
rasN). Aceste gene codifică proteine care intervin în transducția semnalelor mitogene de la
o varietate de receptori ai factorilor de creștere. Ele sunt implicate în aproximativ 20% din
malignitățile umane, mai ales în cancere de colon (50%) și plămâni (25%). Oncogena ras
diferă de proto-oncogena sa prin mutații nucleotidice punctiforme dar care determină
substituții aminoacidice situate în poziții critice. Pe modele animale a fost demonstrat că
aceste mutații care convertesc proto-oncogena ras în oncogenă sunt cauzate de substanțe
chimice carcinogene.
• Mutațiile punctiforme nu sunt singura modalitate prin care proto-oncogenele sunt convertite
în oncogene. Multe celule tumorale prezintă anomalii în structura cromozomilor, incluzând
translocații, duplicari sau deleții. Rearanjamentul genelor ca urmare a translocațiilor
cromozomiale determină frecvent generarea de oncogene. Un exemplu de activare a unei
oncogene ca urmare a translocației cromozomiale este implicarea oncogenei c-myc în
limfomul Burkitt, o proliferare a limfocitelor B mature producătoare de anticorpi. Genele
myc, localizate pe cromozomul 8, sunt gene reglatoare care codifică factori de transcripție
ce reglează expresia multor gene (circa 15% din toate genele), unele dintre ele implicate în
proliferarea celulară. În limfomul Burkitt este caracteristică translocația t(8;14) care are ca
rezultat plasarea genei c-myc în regiunea promoter a genei ce codifică lanțul greu al
imunoglobulinei, ceea ce induce supraexpresia genei c-myc.
• Alte translocații pot determina rearanjamente ale secvențelor genice ale proto-oncogenelor
ducând la sinteza unor proteine anormale. Prototipul este translocația t(9;22) carcteristică
leucemiei granulocitare cronice. În acest caz, proto-oncogena abl de pe cromozomul 9 este
translocată pe cromozomul 22 unde fuzionează cu gena bcr. Gena de fuziune bcr/abl determină
sinteza unei proteine anormale, cu proprietăți de tirozin-kinază care afectează stabilitatea
genomului.
• Un alt exemplu este gena MLL de pe cromozomul 11, implicată în leucemia acută
limfoblastică, pentru care s-a demonstrat că poate fuziona cu peste 40 de gene diferite.
Fuziunile apar nu numai ca urmare a translocațiilor, dar și prin inversiune genică sau,
ocazional, prin deleții care îndepărtează secvențe nucleotidice ce separă în mod normal două
gene.
• Majoritatea proteinelor oncogene sunt reprezentate de factori de creștere polipeptidici,
receptori ai factorilor de creștere, factori de transcripție, elemente ale căilor de semnalizare
intracelulară, toate acestea reglând proliferarea celulară și răspunsul la stimularea prin factori
de creștere. Însă, pe langă stimularea proliferării celulare, un alt mecanism important în
dezvoltarea cancerului este și acela de inhibiție a apoptozei, a morții celulare programate. Un
exemplu în acest sens este oncogena bcl-2 al cărei produs blochează apoptoza și menține 26
supraviețuirea celulelor în condiții care în mod normal ar induce moartea celulară. Bcl-2 este
supraexprimată în limfomul folicular cu celule B ca urmare a translocației t(14;18), translocație
în urma căreia, oncogena bcl-2 este plasată în regiunea promoter a genei lantului greu de
imunoglobulină. Supraexpresia bcl-2 nu este întâlnită numai în malignitățile hematologice ci a
fost raportată și în cazul unor tumori solide, incluzând tumori cerebrale, pulmonare sau cancere
Gene supresoare tumorale
•Proteinele care asigură protecția împotriva creșterii necontrolate a celulei, sunt numite proteine supresoare tumorale iar
genele care le codifică se numesc anti-oncogene sau gene supresoare tumorale. Proteinele supresoare tumorale inhibă
ciclul celular, stimulează apoptoza sau intervin prin ambele mecanisme după cum urmează:
∙Inhibă genele care sunt esențiale pentru continuarea ciclului celular și astfel, opresc diviziunea celulară.
∙Opresc diviziunea celulară în cazul în care sunt depistate leziuni ale ADN-ului. Ciclul celular poate continua numai după
ce ADN-ul este reparat. Dacă leziunile nu pot fi reparate, inițiază apoptoza.
∙Unele proteine implicate în adeziunea celulară previn dispersarea celulelor tumorale, promovează inhibiția de contact și
astfel inhibă metastazarea.
•Prima proteină supresoare tumorală descoperită a fost proteina retinoblastomului (pRb). Una dintre funcțiile acestei
proteine este de a preveni creșterea celulară excesivă prin inhibarea progresiei ciclului celular până când celula este
pregătită pentru diviziune. Dacă ambele alele ale genei prezintă mutații și proteina este inactivată, se dezvoltă
retinoblastomul.
•O altă proteină supresoare tumorală importantă este proteina p53. Această proteină este ținta majoră a mutațiilor în
cancer. Mutații ale p53 se întâlnesc în leucemii, limfoame, sarcoame și tumori neurogene. Pierderi homozigote ale p53 au
fost găsite în 65% din cancerele de colon și în până la 50% din cazurile de cancer de sân și cancer pulmonar. Proteina p53,
denumită și "gardianul genomului", este un factor de transcripție care previne diviziunea celulară în cazul în care există
leziuni ale ADN-ului. Până în prezent au fost înregistrate peste 25.000 de mutații la nivelul genei proteinei p53, dar în jur
de 30% dintre ele sunt localizate la nivelul a șase codoni (175, 245, 248, 249, 273 și 282). În general, mutanții p53 pot fi
împărțiți în două mari grupe: mutanți care alterează zona de contact cu ADN-ul și mutanți care determină modificări
conformaționale ale proteinei. Unele mutații sunt specifice anumitor cancere. Astfel, în carcinomul scuamos al pielii au
fost identificate mutații la nivelul codonilor 177, 178, 179, 196 și 278, mai sensibili se pare la expunerea la radiații UV.
• Carcinomul hepatocelular se asociază preferențial cu mutații la nivelul codonului 249, legat de expunerea la
doze crescute de aflatoxină B1, cu proprietăți carcinogene, iar fumatul determină mutații la nivelul codonilor
156 și 157. Teoretic, ținând cont de aceste asocieri, prin identificarea unei anumite mutații și istoricul de
expunere la radiații UV, fumat sau aflatoxină, s-ar putea diagnostica în stadii precoce cancerele de piele,
plămân sau ficat (http://p53.free.fr; http://www-p53.iarc.fr). Din păcate această abordare nu a intrat în
practica curentă, în principal din cauza limitărilor tehnice, însă cu noile tehnologii de secvențiere genică,
detecția mutanților p53 va fi mult mai eficientă în viitor. Cea mai dificilă problemă va fi precizarea cu
exactitate a efectului mutațiilor definite asupra activității supresoare tumorale a p53 pentru că nu toate
mutațiile duc la inactivarea proteinei. Mutații constituționale ale genei p53, care se transmit dominant, au fost
descrise în sindromul Li-Fraumeni. Membrii familiilor afectați de aceste mutații dezvoltă multiple tumori
primare, în mod obișnuit sarcoame, osteosarcoame, lucemii, cancere cerebrale și mamare.
• CDKN2A este o altă genă, localizată pe cromozomul 9, care codifică două proteine reglatoare cheie: p16 și
p14. Proteina p16 are rol în menținerea proteinei Rb în formă activă și astfel previne progresia ciclului celular
din faza G1 către faza S. Proteina p14 intervine în metabolismul proteinei p53. Pierderea funcției proteinei
p14 duce la o distrucție excesivă a lui p53 și astfel se pierde controlul ciclului celular. Delețiile homozigote
ale genei CDKN2A sunt evenimente obișnuite în tumorigeneză iar mutațiile moștenite, de obicei afectând
proteina p16, sunt întâlnite la familii cu mielom multiplu.
• De reținut: fiecare celulă normală are atât proto-oncogene cât și gene supresoare tumorale. Lucrurile devin
periculoase atunci când proto-oncogenele suferă mutații, astfel încât celulele proliferează în mod inadecvat iar
genele supresoare tumorale sunt și ele mutante, astfel încât celula nu mai poate să se apere împotriva
proto-oncogenelor. Deci, cancerul apare atunci când sistemele de control din interiorul unei celule, atât cele de
promovare a creșterii cât și cele de apărare, sunt “corupte”.
Mecanisme de reparare a leziunilor ADN-ului
•În celulele corpului nostru apar permanent erori de replicare sau leziuni ale ADN-ului dar, în cele mai
multe cazuri, ele nu produc cancer și nici măcar mutații. De fapt, se estimează că, în medie, fiecare celulă
suferă aproape 25.000 de mutații în fiecare zi. Din fericire sistemele de reparare muncesc continuu și, dacă
deteriorarea ADN-ului este relativ mică, poate fi reparată imediat. Dacă defectele nu pot fi remediate,
celula intră în apoptoză.
•Principalele mecanisme prin care sunt corectate erorile de replicare sau leziunile ADN-ului sunt:
∙“Proofreading” – corectează erorile în timpul replicării ADN-ului;
∙“Mismatch repair” – care repară erorile de împerechere a bazelor nucleotidice după terminarea replicării;
∙Inversarea reacțiilor chimice;
∙Mecanisme de reparare a leziunilor ADN-ului care detectează și corectează leziunile apărute în timpul
ciclului celular.
Proofreading
•ADN-polimeraza este enzima cheie care catalizează sinteza noilor lanțuri de ADN. În timpul replicării,
această enzimă "verifică" permanent care bază nucleotidică a fost adăugată în lanț. Dacă polimeraza
detectează un nucleotid incorect adăugat, îl îndepărtează imediat și îl înlocuiește cu cel corect înainte de a
continua sinteza ADN-ului.
Reprezentare schematică a mecanismului de
″proofreading″
Mismatch repair
Deși cele mai multe erori sunt corectate prin proofreading, se poate întâmpla ca unele să scape
și atunci intervine cel de al doilea mecanism de reparare. "Repararea nepotrivirilor" se produce
imediat după ce noile lanțuri de ADN au fost sintetizate și constă în îndepărtarea și înlocuirea
perechilor de nucleotide asociate eronat. De asemenea, prin acest mecanism pot fi detectate și
corectate inserții sau deleții mici. Odată ce eroarea a fost detectată, un grup de enzime,
nucleaze, taie lanțul de ADN, nucleotidul greșit împreună cu nucleotidele adiacente sunt
îndepărtate, polimeraza reface corect fragmentul lipsă iar apoi, cu ajutorul ADN-ligazei, acesta
este inserat în lanțul de ADN.
•Se pune însă întrebarea, cum știu enzimele implicate în repararea ADN-ului, care lanț este
greșit? În cazul exemplului de mai sus, cum știu că G este inserat greșit? În cazul bacteriilor,
lanțurile ADN nou sintetizate sunt diferențiate de lanțurile template pe baza statusului de
metilare, acestea din urmă fiind puternic metilate. În cazul eucariotelor, mecanismul nu este pe
deplin elucidat dar, se pare că diferențierea se face pe baza discontinuităților, distanțelor, care
există între nucleotidele ce compun noul lanț ADN, deoarece între aceste nucleotide nu sunt
constituite încă legăturile fosfodiesterice.
Reprezentare schematică a mecanismului de ″mismatch repair″
Inversarea reacțiilor chimice
•În unele cazuri, o celulă poate repara leziunile ADN produse de unele substanțe
chimice, printr-o reacție chimică inversă celei care a produs leziunea. De exemplu,
guanina poate atașa o grupare metil la un atom de oxigen din baza nucleotidică. În
cursul replicării ADN-ului, guanina metilată are tendința de a se asocia mai degrabă
cu timina decât cu citozina, așa cum ar fi normal. Din fericire, există enzime care
demetilează guanina și restabilesc structura corectă a acidului nucleic.
Mecanisme de reparare a ADN-ului după finalizarea sintezei
•Leziuni ale ADN-ului pot apărea în orice moment pe parcursul ciclului de viață al unei celule
ca urmare a unor reacții chimice spontane din celulă sau sub influența unor factori externi
(UV, radiații X, substanțe chimice).
•Unii factori de mediu, cum ar fi radiațiile nucleare, pot determina rupturi ale lanțului de ADN
dublu catenar (rupturi ale cromozomilor). Aceste rupturi sunt foarte periculoase deoarece,
dacă nu sunt reparate, se pot pierde fragmente mari de cromozom și implicit sute de gene care
erau localizate la acel nivel. Cromozomii rupți pot fi realipiți în două moduri. O modalitate
este lipirea neomologă, prin care cele două capete sunt pur și simplu readuse împreună și
lipite. De cele mai multe ori însă, în acest fel, se pierd unele nucleotide de la nivelul rupturii și
pot să apară mutații. Oricum, această alternativă este mai bună decât pierderea unui întreg
fragment de cromozom.
•Cea mai bună modalitate de reparare a rupturilor cromozomiale este prin recombinare
omologă. În acest caz, este folosită informația genetică de pe cromozomul pereche celui
afectat. Cei doi cromozomi vin împreună iar ADN-ul cromozomului intact servește ca
template pentru refacerea regiunii lipsă a cromozomului rupt. Prin recombinare omologă
riscul de apariție al mutațiilor este mult mai redus.
• Ca urmare a unor reacții chimice, prin dezaminare, citozina poate fi convertită în
uracil, un nucleotid întâlnit în mod normal în ARN. Uracilul, spre deosebire de
citozină, va forma pereche cu adenina, nu cu guanina. Deci, o conversie
citozină-uracil va induce mai departe o mutație. Pentru a preveni acest lucru, o
enzimă specifică, glicozilaza, detectează și îndepărtează citozinele dezaminate.
Nucleotidul lipsă este înlocuit cu cel corect de catre polimerază iar legăturile
nucleotidice sunt apoi stabilizate prin acțiunea ligazei.
• Un alt mecanism de excizie a nucleotidelor poate interveni atunci când leziunile
distorsionează structura de dublu-helix a ADN-ului. Sub influența radiațiilor UV,
citozina și timina au tendința de a forma legături cu nucleotidele învecinate dacă
acestea sunt tot citozină sau timină. Cel mai frecvent se formează dimeri de timină.
Odată ce acești dimeri sunt detectați, cele două lanțuri ADN se separă în jurul
defectului iar enzimele taie și îndepărtează regiunea afectată. ADN-polimeraza
reface secvența lipsă iar ligaza o atașează la restul lanțului
35
Excizia de nucleotide
MicroARN – implicații în carcinogeneză
•MicroARN-urile (miARN) sunt molecule de ARN mici (20-22 nucleotide), non-codante, înalt conservate,
care sunt implicate în reglarea expresiei unor gene cruciale în proliferarea, diferențierea, metabolismul sau
apoptoza celulară. Primul miARN, lin-4, a fost descoperit în 1993 de către Ambros și Ruvkun și a
revoluționat domeniul biologiei moleculare. Până în prezent au fost făcute progrese remarcabile privind
modul în care sunt generate aceste miARN în interiorul celulei, cum își exercită ele efectul reglator pe
expresia genelor și cum sunt implicate în diferite procese fiziologice și patologice. Este clar acum că
miARN-urile sunt reglatori puternici ai expresiei genice care acționează la nivelul transcripției ARN-ului
mesager (mARN) dar nu au niciun rol în controlul translației sau în menținerea stabilității mARN.
•miARN-urile se formează inițial în nucleu prin transcrierea unor secvențe de ADN, apoi transcriptul este
exportat în citoplasmă unde mai suferă niște procese de clivare enzimatică pentru a deveni miARN matur.
În majoritatea cazurilor, miARN-urile interacționează cu capătul 3′ UTR al ARN-ului mesager țintă și
inhibă expresia acestuia dar au fost raportate cazuri când interacțiunea era la nivelul capătului 5′ UTR sau
în regiunea promoter a unei gene. Rareori, în anumite situații, miARN-urile pot avea un efect stimulator,
de activare a expresiei unor gene. Legarea la mARN țintă se face pe baza complementarității secvențiale
dintre primele 5-7 nucleotide.
•miARN-urile sunt esențiale pentru dezvoltarea normală a organismelor animale și sunt implicate într-o
varietate de procese biologice. Expresia lor aberantă este asociată cu anumite boli. De asemenea,
miARN-urile au fost detectate și în fluidele extracelulare unde se pare că ar avea rol de molecule-semnal
care mediază comunicațiile intercelulare, iar studiile arată că ar putea fi luate în considerare ca potențiali
biomarkeri într-o varietate de boli.
• Inițial, s-a considerat că miARN-urile sunt transcrise din ADN-ul din regiunile intergenice, dar
experimente de clonare pe scară largă a genomului au arătat că o proporţie semnificativă a
miARN este codificată în intronii genelor care codifică proteine, iar câteva miARN au fost
cartografiate în exonii genelor care codifică proteine.
• MicroARN-urile sunt transcrise inițial în nucleu, sub acțiunea ARN-polimerazei II, sub forma
unor transcripte primare foarte lungi, formate din câteva sute de nucleotide. Mai departe,
transcriptul primar este procesat în așa-numitul microARN precursor (pre-miARN) format din
70-120 de nucleotide. Această clivare se produce prin acțiunea unui complex de proteine
denumit Microprocesor, a cărui enzimă principală este o RNază III nucleară numită Drosha.
Această enzimă este înalt conservată la animale dar nu și la plante. Drosha dimerizează cu o
altă proteină, care are proprietăți de legare la ARN dublu catenar, numită Pasha sau DiGeorge
syndrome critical region gene 8 (DGCR8) și formează complexul Microprocesor.
• Pre-miARN-ul nou format este exportat în citoplasmă prin intermediul unei proteine de
transport numită exportină iar aici este clivat de către o altă RNază III (Dicer-1) în forma
finală, de miARN matur, format din 18-23 de nucleotide. Apoi cele două catene ale miARN
sunt separate în funcție de diferiți factori, cum ar fi asimetria termodinamică a duplexului și
stabilitatea perechilor de baze de la capătul terminal 5′. O catenă, care va deveni catena ghid, se
asociază cu o serie de proteine catalitice, printre care și proteina Argonaute-2 (Ago-2) și
formează un complex numit RNA-Induced Silencing Complex (RISC). Catena ghid
direcționează acest complex către mARN-ul țintă și inhibă translația acestuia.
38
• Au fost propuse mai multe mecanisme prin care s-ar realiza această represie a translației.
Un rol important îl are gradul de complementaritate între miARN și regiunea țintă de pe
mARN: o potrivire cât mai bună duce la degradarea mARN-ului, în timp ce o potrivire mai
redusă are ca rezultat inhibarea translației. Un mecanism alternativ presupune că legarea
miARN-ului duce la o dezadenilare rapidă a mARN și astfel scade stabilitatea acestuia și
este accelerată degradarea. Cele mai multe studii arată că destabilizarea și degradarea
mARN este principalul mecanism prin care scade sinteza proteinei, și nu prin inhibarea
translației propriu-zise. Există și câteva studii care au identificat miARN-uri care
funcționează ca activatori ai mARN-ului țintă, sugerând astfel că, în circumstanțe rare,
miARN-urile pot avea un rol dublu, de activare dar și de inhibiție.
• Se apreciază că miARN-urile reglează până la 30% din genele codante iar un miARN poate
avea situsuri de legare la mai multe ținte (chiar câteva sute) așa cum o țintă poate fi
represată de mai multe miARN-uri. Mai mult, represia ţintei pare a fi dependentă de doză,
fenomen ce se adaugă complexităţii reţelei de reglare genetică. În acest context,
miARN-urile reprezintă factori celulari cu rol critic în reglajul fin al proceselor biologice
intracelulare intervenind în ciclul celular, în controlul proliferării celulare și al apoptozei.
Primul miARN identificat ca reglator al apoptozei a fost gena bantam a Drosophilei care
inhibă direct factorul proapoptotic hid, favorizând astfel proliferarea.
• Multe miARN-uri care joacă un rol în modularea apoptozei au fost asociate cu inițierea și
dezvoltarea a diferite procese neoplazice. Prima dovadă că miARN-urile au un rol în
cancer a apărut în 2002 în urma unui studiu care încerca să găsească gene supresoare
tumorale pe cromozomul 13q14, care este frecvent deletat în leucemia limfatică cronică
(LLC). Celulele leucemice prezintă o supraexpresie a proteinei anti-apoptotice Bcl-2.
• În loc să se descopere o proteină supresoare tumorală, la nivelul cromozomului 13q14
s-au găsit genele a două miARN-uri, miR-15a și miR-16-1, care supraexprimate exercită
un efect reglator negativ asupra genei proteinei Bcl-2, la nivel posttranslațional. Ulterior
au fost descoperite mai multe miARN-uri cu rol de supresori tumorali.
• Familia miR-34 are capacități supresoare tumorale semnificative. Creșterea nivelului
proteinei p53 determină creșterea expresiei miR-34 care are ca efect oprirea ciclului
celular în faza G1. Mai mult, miR-34 inhibă proliferarea prin reglarea directă a factorilor
reglatori ai ciclului celular cum ar fi ciclina E2, kinaza 4 dependentă de ciclină, receptorul
factorului de creștere hepatocitar.
40
• Mcl-1, un membru al familiei Bcl-2, este reglat posttranscripțional de către miR-29a, b și c.
Reducerea expresiei Mcl-1 prin creșterea expresiei miR-29b induce apoptoza celulelor
tumorale și este studiată, în prezent, ca modalitate terapeutică în cancer. Alte exemple de
miARN-uri supresoare tumorale includ miR-7, miR-124, miR-137, miR-143, miR-145,
miR-146b, miR-15b, miR-128 și miR-326. MiR-143 și miR-145 sunt constant deprimate în
cancerele corlorectale și carcinoamele mamare.
• Pe lângă efectul de supresie tumorală, miARN-urile pot induce și dezvoltarea tumorilor
(oncogene). În această categorie intră miR-155 și miR-17-92 care stimulează proliferarea
în limfoamele cu celulă B. Expresia ectopică a miR-155 la șoarecii transgenici induce
expansiunea celulelor pre-B, splenomegalie, limfopenie, care preced dezvoltarea leucemiei
limfoblastice și a limfomului. Membrii familiei miR-17-92 sunt activatori potenți ai
proliferării celulare și sunt frecvent supraexprimați în limfoame, mielom multiplu,
meduloblastom, neoplazii ale plămânilor, colonului și prostatei. miR-21 este supraexprimat
în glioblastoame iar inhibiția sa duce la creșterea morții celulare, sugerând astfel că miR-21
joacă rol de oncogenă care inhibă moartea celulară în aceste tipuri de tumori.
• Alte miARN-uri care pot fi candidate oncogene sunt:
∙ miR-106a — implicat în cancerele de colon, pancreas, prostatic.
∙ miR-221/222 — implicat în carcinomul papilar tiroidian, glioblastom
∙ miR-372/373 — implicat în tumorile testiculare cu celule germinale
∙ miR-191— implicat în cancerul de colon, pulmonar, pancreatic, prostatic, gastric.
• De asemenea, unele miARN-uri pot fi considerate ca având posibil activitate dublă,
oncogenă sau supresor tumoral, în funcție de rolul pe care îl are gena țintă, dacă este
o genă antiproliferativă sau este o genă care promovează creșterea celulară. miR-26
funcționează ca și oncogenă în glioame și glioblastoame dar ca supresoare tumorală
în carcinomul hepatocelular, carcinomul cu celule scuamoase, cancerul tiroidian sau
rabdomiosarcom. Studii recente au arătat că expresia miARN-urilor pare să fie
controlată prin mecanisme epigenetice, cum ar fi metilarea ADN-ului.
• În Centrul de Imunogenetică și Virusologie din cadrul Institutului Clinic Fundeni, în
colaborare cu Centrul de Urologie, am început un studiu privind rolul mai multor
specii de miARN în cancerul de vezică urinară. În tabelul 7 sunt redate speciile
miARN analizate și rolul lor potențial în carcinogeneză.
• Rezultatele preliminare au arătat că supraexpresia miR-182 se asociază semnificativ
cu creșterea invazivității, metastazarea la distanță și cu supraviețuirea scăzută a
pacienților. Scăderea expresiei miR-124 se asociază cu un prognostic general
nefavorabil, iar subexpresia miR-152 cu invazivitate și metastazare. În concluzie,
datele preliminare arată că selecția speciilor de microARN este importantă iar
cercetarea profilurilor microARN aduce o contribuție importantă în stadializarea
bolii, prognostic, evaluarea recurenței și a răspunsului la tratament.
42
microARN Locus Rolul în dezvoltarea tumorală Semnificația clinică
miR-152 17q21.32 Proliferare celulară, invazivitate, Biomarker de diagnostic de

angiogeneză precizie
miR-145 5q32 Proliferare celulară, apoptoză, Biomarker de diagnostic

invazivitate, metastazare
miR-182 7q32 Invazivitate, migrare Biomarker de diagnostic și

prognostic
miR-124 8p23.1 Migrare și invazivitate Biomarker pentru diagnostic sau

pentru predicția raspunsului la
tratament
miR-126 9q34.3 Creștere și proliferare celulară, Biomarker de prognostic pentru

adeziune, invazivitate, progresia tumorală
metastazare
miR-139 11q13.4 Invazivitate, migrare și Biomarker de prognostic pentru

angiogeneză recurență și metastazare
Specii de miARN și rolul lor potențial în carcinogeneză

• Implicațiile terapeutice ale miARN-urilor sunt uriașe. Un miARN individual,
important în dezvoltarea unei boli, poate fi țintit folosind anti-miARN
(antagomirs), adică oligonucleotide antisens. O altă abordare care inhibă eficient
miARN-urile este utilizarea de locked nucleic acid (LNA). LNA este un
oligonucleotid sintetic la care una sau mai multe riboze prezintă o grupare
metilen atașată între pozițiile 2’-O și 4’-C.
• Un studiu pe maimuțe africane a demonstrat o inhibiție efectivă și stabilă a
miR-122 prin administrare intravenoasă de LNA–anti-miRNA-122, fără efecte
adverse semnificative. De altfel, multe studii în această direcție arată rezultate
promițătoare.
• Deși obținerea stabilității și eficienței administrării in vivo a miRNA-urilor
reprezintă o provocare majoră, progresele înregistrate în această direcție indică
urgența dezvoltării rapide a acestui domeniu cu totul nou, al tratamentului bazat
pe ARN.
Telomerele și telomeraza – implicații în oncogeneză
•Telomerele reprezintă o regiune de ADN repetitiv situat la capătul fiecărui cromozom,

având rolul de a împiedica degradarea, rearanjamentul și fuziunea a doi cromozomi și de a
reduce la minim pierderea informației genetice în timpul procesului de replicare. În afară
de rolul lor în menținerea stabilității cromozomilor, telomerele sunt implicate și în
organizarea spațială a nucleului celular și în separarea cromozomilor în timpul diviziunii
celulare. De asemenea, pot influența transcripția genelor localizate la capetele
cromozomilor.
•Telomerele sunt alcătuite din câteva mii de repetiții ale unei secvențe scurte de
hexanucleotide –TTAGGG. Se apreciază că repetițiile ajung până la aproximativ 25.000 de
perechi de baze. De cele mai multe ori ADN-ul telomeric se prezintă sub formă
dublu-catenară, rareori monocatenară. Lungimea regiunii telomerelor este foarte variată
între cromozomii aceleiași celule dar și între diferitele celule ale unei populații. Dinamica
telomerelor este influențată de echilibrul dintre două procese: replicarea incompletă a
ADN-ului (care reduce lungimea) și elongația telomerelor. Deoarece ADN-polimeraza este
incapabilă să copieze capetele ADN-ului din cromozomi, cu fiecare replicare celulară se
pierd aproximativ 30-200 repetiții. Această scurtare a regiunii terminale a cromozomilor se
consideră a fi unul din semnalele ce induc intrarea în senescență a celulei.
• Unul din mecanismele prin care poate fi restaurată lungimea telomerelor este
activarea unei enzime speciale numită telomerază. La majoritatea celulelor,
producerea telomerazei este blocată, cu excepția celulelor stem și a
leucocitelor. Studiile arată că activarea telomerazei este asociată cu dezvoltarea
cancerului, telomeraza fiind activă în circa 85% din neoplazii, în timp ce, în celelalte
15% cazuri sunt active alte mecanisme de menținere a lungimii telomerelor, bazate
pe recombinare genică.
• Telomeraza este un complex ribonucleoproteic. Componentele principale ale
complexului sunt reprezentate de o enzimă revers-transcriptază (hTERT) și de un
lanț ARN (hTR) care funcționează ca template pentru elongarea ADN-ului. În afară
de acestea, complexul mai are și alte componente auxiliare, unele dintre ele necesare
pentru atașarea telomerazei la telomere într-o anumită fază a ciclului celular iar
altele cu rol de reglare a activității telomerazei (proteina de șoc Hsp90, proteina
p53). Anumite proteine sunt implicate în maturarea complexului telomerazei și în
degradarea componentelor sale.
46
• Mutațiile la nivelul proteinelor de legare la telomere duc la instabilitate cromozomială și la
sindrom de îmbătrânire precoce. De asemenea, telomerele scurte reprezintă un simptom
important în diferite afecțiuni genetice.
• În celulele normale, pierderea activității telomerazei este însoțită de pierderea expresiei
hTERT, chiar dacă hTR și alte proteine asociate telomerazei pot fi detectate în celulă. Acest
fapt sugerează că proteina catalitică este factorul limitator al activității telomerazei și, prin
urmare, reglarea expresiei hTERT poate fi un factor cheie în prelungirea duratei de viață a
celulei și imortalitate. Mecanismul prin care este supresată telomeraza pare să acționeze la
nivel translațional asupra genei hTERT, dar genele supresoare nu au fost încă identificate.
Gena hTERT este localizată pe cromozomul 5p15.33 și este formată din 16 exoni și 15
introni. Studii recente au arătat că secvența promoter a genei hTERT este inactivă în
celulele somatice normale, dar devine activă în timpul imortalizării celulare. Prin analize de
secvențiere s-a văzut că promoter-ul hTERT conține situsuri de legare pentru factori de
transcripție deci, expresia hTERT este controlată la mai multe nivele, de diferiți factori, în
funcție de contextul celular. Experimentele au demonstrat că expresia hTERT este activată
de c-Myc iar efectul este rezultatul interacțiunii directe dintre c-Myc și promoter-ul
hTERT. Tratamentul cu oligonucleotide anti-sens care țintesc ARN-ul mesager al c-Myc
duce la inhibiția activității telomerazei.
• Regiunea promoter a genei hTERT este constituită numai din secvențe GC și lipsesc
nucleotidele T și A. Secvențierea regiunii promoter a hTERT obținut din linii celulare
derivate din melanom metastazat a dus la descoperirea a două mutații recurente și mutual
exclusive care apar cu o frecvență foarte crescută și anume, mutațiile C > T în pozițiile
-124 și -146. Cercetările ulterioare au demonstrat că mutațiile regiunii promoter nu sunt
limitate numai la melanom ci apar și în alte tipuri de cancer. Alte substituții nucleotidice,
mai puțin frecvente sunt -124C > A, -57C > A, -138/-139CC > TT sau mutația în tandem
-124/-125CC > TT cu -138/-139CC > TT. Mutațiile au fost detectate în toate stadiile sau
gradele de cancer, deci reprezintă un eveniment care apare precoce în procesul de
carcinogeneză și ar putea fi utilizate ca biomarker în diferite cancere.
• Pentru investigarea activității telomerazei a fost dezvoltată o metodă de amplificare genică
numită Telomerase Repeat Amplification Protocol (TRAP). Utilizând acest protocol s-a
observat că în jur de 85% din tumorile solide prezintă activitate detectabilă a telomerazei.
Sensibilitatea crescută a testului permite analiza unei cantități minime de produs biologic.
În unele studii, activitatea telomerazei a fost evaluată și prin analiza de lavaj bronșic în
cancerul de plămâni sau analiza urinii în cancerul de vezică urinară iar sensibilitatea TRAP
în detecția cancerului s-a dovedit a fi superioară examenului citologic. Totuși, există și un
risc de rezultate fals pozitive. Într-un studiu în care s-a analizat activitatea telomerazei din
probe de urină, în 34% din cazuri activitatea a fost crescută dar s-a dovedit că majoritatea
48
pacienților prezentau cistită.
• Regiunea promoter a genei hTERT este constituită numai din secvențe GC și lipsesc
nucleotidele T și A. Secvențierea regiunii promoter a hTERT obținut din linii celulare derivate
din melanom metastazat a dus la descoperirea a două mutații recurente și mutual exclusive care
apar cu o frecvență foarte crescută și anume, mutațiile C > T în pozițiile -124 și -146.
Cercetările ulterioare au demonstrat că mutațiile regiunii promoter nu sunt limitate numai la
melanom ci apar și în alte tipuri de cancer. Alte substituții nucleotidice, mai puțin frecvente
sunt -124C > A, -57C > A, -138/-139CC > TT sau mutația în tandem -124/-125CC > TT cu
-138/-139CC > TT. Mutațiile au fost detectate în toate stadiile sau gradele de cancer, deci
reprezintă un eveniment care apare precoce în procesul de carcinogeneză și ar putea fi utilizate
ca biomarker în diferite cancere.
• Pentru investigarea activității telomerazei a fost dezvoltată o metodă de amplificare genică
numită Telomerase Repeat Amplification Protocol (TRAP). Utilizând acest protocol s-a
observat că în jur de 85% din tumorile solide prezintă activitate detectabilă a telomerazei.
Sensibilitatea crescută a testului permite analiza unei cantități minime de produs biologic.
• În unele studii, activitatea telomerazei a fost evaluată și prin analiza de lavaj bronșic în
cancerul de plămâni sau analiza urinii în cancerul de vezică urinară iar sensibilitatea TRAP în
detecția cancerului s-a dovedit a fi superioară examenului citologic. Totuși, există și un risc de
rezultate fals pozitive. Într-un studiu în care s-a analizat activitatea telomerazei din probe de
urină, în 34% din cazuri activitatea a fost crescută dar s-a dovedit că majoritatea pacienților
prezentau cistită.
49
• În concluzie, deși investigarea activității telomerazei ca biomarker de cancer aduce beneficii
diagnostice clare, ea trebuie evaluată pentru fiecare tip de tumoră și completată și cu alte tipuri de
investigații. Deși, în general, activitatea este crescută în aproape 90% din probele de țesut tumoral, în
retinoblastoame sau glioblastoame activitatea telomerazei este crescută în numai 50% din cazuri, iar în
meningioame și astrocitoame este numai rareori crescută. Utilizarea telomerazei în diagnosticul
cancerului rămâne încă un domeniu deschis cercetării și poate investigarea expresiei și mutațiilor genei
hTERT vor aduce progrese considerabile.
• Desigur, corelațiile strânse dintre activitatea telomerazei, imortalitatea celulară și oncogeneză au dus la
ideea că inhibarea telomerazei ar putea fi o abordare terapeutică utilă, obiectivul principal al terapiilor
anti-telomeraza fiind acela de a induce selectiv apoptoza celulelor canceroase cu un efect minim pe
celulele normale. Ținta ar fi scurtarea telomerelor în celulele neoplazice până la o lungime critică care
să inducă apoi moartea celulară din cauza leziunilor cromozomiale ireparabile. Acest obiectiv este
fezabil întrucât, majoritatea neoplaziilor au telomere mai scurte și o rată de proliferare crescută
comparativ cu populația de celule normale, deci inhibiția activității telomerazei va fi necesară pentru
numai câteva cicluri celulare pentru a obține scurtarea letală a telomerelor. Prin contrast, celulele stem
și celulele germinative cu telomere mai lungi nu vor fi afectate.
• Există multiple abordari prin care se încearcă reducerea activității telomerazei: analogi de nucleozide,
oligonucleotide antisens, molecule mici inhibitoare ale genei hTERT, vaccinuri.
• Analogii de nucleozide sunt cunoscuți ca inhibitori potenți ai ADN-polimerazei. Deoarece
subunitatea catalitică a telomerazei este o reverstranscriptază (ADN-polimerază dependentă de
ARN), ideea folosirii analogilor de nucleozide pare fezabilă. Cel mai cunoscut și utilizat
inhibitor de reverstranscriptază este azidothimidina (AZT), folosit în tratamentul infecției HIV.
AZT a fost testat ca inhibitor de telomerază și rezultate pozitive au fost observate în leucemia
cu celule T. Studiile în această direcție au continuat în mai multe centre și, în prezent, cei mai
activi ainhibitori din această clasă par să fie derivații de guanină și nucleozidele acrilate.
• Tehnologia oligonucleotidelor antisens utilizează ADN sau ARN monocatenar care sunt
complementare față de de o regiune țintă monocatenară, de obicei de tip ARN. Un exemplu în
acest sens este Imetelstat produs de Geron Corporation. Imetelstat este un oligonucleotid
(GRN163L) complementar față de componentul template ARN al telomerazei (hTR),
determinând astfel o inhibiție directă a activității telomerazei. Imetelstat a fost evaluat în
trialuri clinice de fază I și II, la pacienți cu tumori solide (cancer mamar și pulmonar) și
pacienți cu malignități hematologice (limfoproliferări cronice, mielom multiplu refractar, boli
mieloproliferative). Deși în majoritatea studiilor de fază I rezultatele clinice au fost
nesemnificative, studiile de fază II au demonstrat că Imetelstat poate induce un răspuns
hematologic și molecular la pacienții cu trombocitemie esențială intoleranți sau neresponsivi la
terapia standard, iar în unele cazuri de mielofibroză s-a obținut remisiune clinică completă.
51
• Mai nou a fost produs un alt tip de agent antisens numit acid nucleic peptidic (PNA - peptide nucleic
acid). Acest agent mimează structura ADN-ului dar scheletul de dezoxiriboze este înlocuit cu unități de
N-(2-aminoetil) glicină. PNA poate forma dublu-helix cu lanțuri monocatenare de ADN sau ARN dar
este mult mai rezistent la degradare de către proteaze și nucleaze. S-au făcut studii în care s-au testat
PNA de diverse lungimi și se pare că cele mai eficiente sunt cele formate din 13 nucleotide,
complementare nucleotidelor 48-60 din hRT.
• Unii agenți chemoterapeutici pot avea capacitatea de a inhiba activitatea telomerazei, cum ar fi
Cisplatinul, inhibitori de protein-kinază C, dimetil-sulfoxid (DMSO).
• BIBR1532 este un inhibitor de telomerază foarte potent, înalt selectiv, care acționează prin ruperea
legăturii dintre componenta proteica TERT si ARN-ul template. Are un efect antiproliferativ direct pe
celulele leucemice dar nu și pe celulele stem hematopoietice normale, însă necesită trialuri clinice
suplimentare.
• În celulele canceroase, degradarea telomerazei la nivelul proteasomilor determină formarea de
fragmente peptidice care sunt expuse la suprafață celulei tumorale ca antigene asociate cu moleculele
HLA de clasa I și astfel pot deveni ținta celulelor T citotoxice. Scopul imunoterapiei anti-telomerază
este de a sensibiliza sistemul imun astfel încât să genereze și să activeze celule CD8+ specifice pentru
hTERT care să atace celulele tumorale ce exprimă peptide hTERT. În prezent există trei vaccinuri în
studiu.
• GV1001, produs de GemVax AS, conține un peptid derivat din subunitatea hTERT a telomerazei și este testat
în trialuri clinice de fază II în cancerul de pancreas și ficat. Vx001 este tot un peptid derivat din hTERT,
format din 9 nucleotide și care diferă de proteina nativă TERT în poziția 1 unde o tirozină a fost înlocuită cu
arginină. Această substituție crește afinitatea peptidului pentru alela HLA-A*02:01, cea mai frecventă alelă în
populație, și crește imunogenitatea. Într-un studiu de fază II, efectuat pe 55 de pacienți cu diferite tumori
solide (cancer mamar, colorectal, pancreatic, prostatic, renal, ovarian, melanom) și care prezentau
HLA-A*02:01, s-a obținut controlul bolii în 36% din cazuri. Vaccinul a fost bine tolerat iar pacienții cu
răspuns imunologic au avut o rată de supraviețuire globală semnificativ mai bună decât non-responderii.
• GRNVAC1 este un vaccin autolog care utilizează celule dendritice cărora li s-a incorporat ARN mesager ce
codifică hTERT și o parte din proteina 1 asociată membranei lizozomale. Vaccinul a fost testat pe pacienți cu
leucemie acută mieloblastică în remisiune completă. A fost bine tolerat, fără efecte adverse semnificative,
exceptând trombocitopenia. Trei sferturi din pacienții din grupul de risc intermediar și 81% din cei din grupul
de risc crescut au prezentat o supraviețuire fără boală de 12 luni după prima injecție cu GRNVAC1. În
concluzie, trialurile clinice au arătat rezultate promițătoare cu toate trei vaccinurile, în tumorile
telomerazo-pozitive, cu efecte minime pe celulele normale și fără fenomene de autoimunitate dar sunt
necesare studii multicentrice pentru a determina toxicitatea pe termen lung.
• Lungimea telomerelor se corelează cu potențialul proliferativ al celulei dar în același timp lungimea
telomerelor este dependentă și de structura telomerelor. Acest parametru este influențat nu numai de
activitatea telomerazei dar și de cantitatea și raportul între proteinele structurale și, de asemenea, de activitatea
proteinelor reglatoare. Modularea proprietăților de legare a acestor proteine poate limita accesul telomerazei la
telomere și astfel să le influențeze structura și potențialul proliferativ celular. Probabil că cercetările pentru
descoperirea unor inhibitori ai acestor interacțiuni vor începe în viitorul apropiat. Cercetările suplimentare și
crearea de noi compuși care modulează activitatea telomerazei nu pot avea succes decât cu o înțelegere cât mai
completă a mecanismului general al funcției enzimei și extinderea conceptelor referitoare la componentele
structurale ale telomerazei, ceea ce este imposibil fără coroborarea datelor deja acumulate și fără noi
investigații în acest domeniu.
Cursul 25: HLA SI BOLI AUTOIMUNE ASOCIATE
Cursul 25: Imunologie an III – Prof. Dr. Ileana Constantinescu

IMUNOGENETICA SPONDILITEI ANKILOPOIETICE
• Anul 1973 a fost unul memorabil pentru știință datorită descoperirii unei asocieri remarcabile a HLA-B27 cu spondilita
anchilozantă (SA), fiind una dintre cele mai puternice asocieri dintre o moleculă a CMH și o boală. Norvegianul Erik Thorsby a
descris pentru prima dată antigenul HLA-B27. El a imunizat un coleg, FJH, cu un transplant de piele de la un donator identic
HLA, deoarece a presupus că donatorul ar putea avea un antigen HLA nedetectat până atunci. Primitorul a produs un anticorp
care a detectat un antigen "nou", numit TH-FJH, acest antigen primind ulterior numele HLA-B27.
• Descrierea clinică a bolilor reumatismale inflamatorii cronice implică manifestări ale scheletului axial (articulațiile sacroiliace,
coloana vertebrală, peretele toracic, șoldul și umărul), dar poate prezenta, de asemenea, o implicare a articulațiilor periferice,
entesită și/sau caracteristici extra-articulare (uveită anterioară acută, psoriazis, colită ulcerativă sau boală Crohn). Vârsta medie
de debut este de aproximativ 23 de ani, dar poate avea și un debut juvenil, însă este mai puțin probabil ca simptomele să apară
după vârsta de 45 de ani.
• În general, majoritatea pacienților cu SA și spondiloartropatie asociată, prezintă o boală progresivă cronică cu activitate
variabilă. Pacienții cu implicare scheletică axială prezintă, de obicei, dureri cronice inflamatorii și rigiditate. Inflamația cronică
de la nivelul tendoanelor, ligamentelor și capsulelor articulare duce la modificări în arhitectura articulară. Noile formațiuni
osoase, fuziunile articulare, modificările de la nivelul sindesmofitelor și anchiloza vertebrală sunt cauzele principale ale
dizabilității severe precoce la pacienții cu SA.
• Radiologic, implicarea articulației sacroiliace (sacroileita) reprezintă unul dintre semnele distinctive. Cu toate acestea,
sacroileita radiografică nu este ușor de detectat în stadiul incipient al bolii și în special la copii și adolescenți. Imagistica prin
rezonanță magnetică (RMN) a devenit un instrument foarte util în detectarea sacroileitei "pre-radiografice", deoarece, fără a
implica expunerea la radiații, poate distinge între modificările date de creșterea normală a articulațiilor sacroiliace și schimbările
care rezultă din inflamație.
• Susceptibilitatea la boală este clar atribuită factorilor genetici, iar legătura dintre antigenul HLA-B27 și SA este cea mai
puternică asociere între o moleculă HLA de clasa I și o boală. Cu toate acestea, există dovezi pentru implicarea și a altor
factori non-B27 din cadrul complexului major de histocompatibilitate în susceptibilitatea la SA. Regiunea CMH de clasa I
este în mod clar cea mai semnificativă regiune genetică implicată, dar sunt studii care au investigat și regiunea CMH de
clasa a II-a și asocierea acesteia cu SA.
• Deși au fost raportate cazuri de SA la care nu s-a asociat HLA-B27, acesta este considerat încă a fi unul dintre cei mai
importanți factori pentru dezvoltarea SA fiind prezent la 90% din grupurile etnice care prezintă boala. La nivel mondial
50% din pacienții afro-americani cu SA primară au HLA-B27, față de 90-95% din pacienții scandinavi. Persoanele
homozigote pentru HLA-B27 au un risc de 3 ori mai mare de a dezvolta SA decât heterozigoții. Există multe explicații
posibile pentru acest lucru. Acestea includ o posibilă expresie crescută a moleculei HLA-B27 la nivelul suprafeței celulare
sau efectul potențial crescut al genelor linkate care pot influența apariția bolii.
• Tiparea HLA-B27 nu trebuie facută de rutină, ca test de diagnostic sau de screening pentru SA la pacienții care prezintă
dureri lombare sau artrită. Deși testarea HLA-B27 poate defini populația cu un risc mai mare de a dezvolta SA sau
spondiloartropatii asociate, el are o valoare practică foarte limitată în populația generală, deoarece nu există mijloace de
prevenire a apariției bolii, iar cei mai mulți indivizi cu B27 nu vor dezvolta niciodata SA.
• Este de reținut că în cazul în care examenul clinic sugerează diagnosticul de SA dar aspectul radiologic este
normal/echivoc, prezența HLA-B27 permite diagnosticul prezumtiv de SA. La pacienții cu dureri lombare/artrită, dar la
care examenul clinic și radiologic nu sugerează SA, tiparea HLA-B27 nu este recomandată pentru că un rezultat pozitiv tot
nu permite enunțarea diagnosticului de SA. Cursul 25: Imunologie an III – Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Polimorfismul HLA-B*27
• Gena HLA-B*27 are un polimorfism remarcabil, cunoscându-se 310 alele specifice HLA-B*27 identificate prin
secvențiere, dar multe dintre aceste mutații sunt localizate la nivelul intronilor sau sunt mutații silențioase la nivelul
exonilor și care, prin urmare, nu provoacă modificări ale secvenței de aminoacizi din structura antigenului exprimat la
suprafața celulei. Distribuția alelelor B*27 este extrem de variabilă la nivel mondial, cea mai răspândită alelă fiind
HLA-B*27:05.
• Studiile indică faptul că alelele comune, HLA-B*27:05, B*27:04 și B*27:02, sunt puternic asociate cu SA. Dintre alelele
mai rar întâlnite în populație, subtipurile B*27:01, B*27:03, B*27:07, B*27:08, B*27:10, B*27:14, B*27:15, B*27:19 și
B*27:24 au fost raportate la cel puțin câte un pacient cu SA. Alela HLA-B*27:15 este prezentă la populația asiatică și
diferă de alela B*27:04 prin două nucleotide la nivelul exonului 3 ceea ce induce substituția unui aminoacid în structura
proteinei. Nu este foarte clar în ce măsură această diferență are impact în asocierea cu SA, dar toți cei cinci pacienți chinezi
la care s-a identificat acest genotip au avut un debut juvenil al bolii.

Ipoteze privind rolul patogenic al HLA-B*27
• Nu este pe deplin elucidat de ce numai anumite genotipuri HLA-B27 se asociază cu SA. Unul dintre cele mai puternice motive pentru
studierea subtipurilor HLA-B27 este de a descoperi efectele variațiilor de secvență asupra specificității de legare a peptidului. De
asemenea, este important să se investigheze dacă anumite alele prezintă o asociere preferențială cu anumite caracteristici clinice sau
forme de SA, în diferite populații etnice/rasiale și în diferite regiuni geografice ale lumii. Acest lucru poate furniza indicii cu privire la
mecanismul patogenic al bolii și poate ajuta la identificarea pozițiilor polimorfe ale HLA-B27 care pot predispune la boală.
• Niciuna dintre teoriile propuse nu a explicat încă în mod satisfăcător mecanismul de bază și asocierea diferențiată a subtipurilor
HLA-B27 cu SA. Moleculele HLA-B27 leagă și prezintă, cu eficiență ridicată, peptide celulelor T CD8+ și sunt asociate cu o protecție
relativ mai bună față de anumite boli virale, decât alte alele HLA. De exemplu, HLA-B27 este puternic asociat cu clearance-ul viral
spontan al virusului hepatitei C și are, de asemenea, un rol protector în infecția HIV, indicat prin asocierea sa cu progresia lentă a bolii.
În ambele infecții a fost descrisă o asociere clară între HLA-B27 și protecție și aceasta a fost legată de un singur epitop în fiecare caz.
• Ipoteza conform căreia HLA-B27 prezintă un peptid microbian “artritogenic” nu a avut ca rezultat identificarea unui astfel de peptid. În
cadrul ipotezei peptidelor “artritogenice”, pacienții cu HLA-B*27:05 posedă celule T specifice față de o peptidă self (receptorul de tip 1
al peptidului intestinal vasoactiv-VIP) pe când cei cu HLA-B*27:09 nu prezintă astfel de celule T. Studiile de cristalografie au arătat că
molecula HLA-B*27:05 leagă acest peptid în două conformații distincte, în timp ce molecula HLA-B*27:09 are doar o singură
conformație de legare a aceluiași peptid. Conformația duală a lui B*27:05 ar putea fi responsabilă de selecția negativă mai puțin
eficientă a limfocitelor T reactive în timpul ontogenezei lor timice. Prezentarea unei proteine virale derivată din membrana virusului
Epstein-Barr determină o conformație structurală a B*27:05 identică cu cea întâlnită la prezentarea VIP cu apariția unei crossreactivități
și activarea clonelor de celule T.
• A doua ipoteză încearcă să demonstreze ideea că HLA-B27 devine autoantigenic din cauza unor omologii structurale cu anumite
proteine microbiene. Pe de altă parte, s-a observat că moleculele B27 au tendința de a se împacheta lent și distorsionat la nivelul
reticulului endoplasmic, iar studiile pe șoareci au arătat că un exces de astfel de molecule defecte reprezintă un trigger al răspunsului
imun. De asemenea, lanțurile grele din compoziția moleculei B27 pot forma homodimeri la suprafața celulei având similitudini cu
moleculele HLA de clasa a II-a și pot fi astfel recunoscute de celulele T CD4+. Într-un studiu s-a observat că limfocitele T CD4+ izolate
de la trei pacienți cu SA cu HLA-B27 prezent, au interacționat cu moleculele B27, astfel încălcând regulile convenționale de restricție
Alte gene care predispun la SA
a) Gene din cadrul CMH: pe lângă alelele HLA-B*27 se pare că și alte gene HLA de clasa I sunt implicate în evoluția SA.
HLA-B*40:01 crește de 3 ori riscul de SA, independent de HLA-B*27. HLA-B*14:03 a fost raportat la populatia din vestul Africii,
iar HLA-B*15 ar trebui să fie luat în considerare, în plus față de HLA-B27, atunci când sunt diagnosticați pacienți cu
spondiloartropatii asociate.
b) Gene non-HLA: mai mult de 90% din riscul de a dezvolta SA este determinat genetic, dar studii recente arată importanța factorilor de
mediu care interacționează cu genele și duc la declanșarea unor mecanisme mediate imun (de exemplu eliberarea de citokine
proinflamatorii, cum ar fi TNF-α), contribuind la apariția bolii. De exemplu, s-a descoperit că gena pentru receptorul de
interleukină-23 (IL-23R), care se află pe cromozomul 1p3l.3, contribuie cu aproximativ 9% la riscul genetic al SA la caucazieni.
• O altă genă, ERAP1 (endoplasmic reticulum aminopeptidase 1), care este localizată pe cromozomul 5q15, codifică o aminopeptidază
transmembrană cu funcții imunologice diverse și care este puternic asociată cu SA, contribuind cu aproximativ 23% din riscul genetic
în populația caucaziană. De asemenea, reglează semnalizarea citokinelor proinflamatorii IL-1, IL-6 și TNF-α și are efecte
proinflamatorii prin acest mecanism.
• Polimorfismul genei IL-1A, un modulator al răspunsului Th1, este responsabil de 5% din riscul genetic în populația caucaziană.
• În acest context este bine stabilit că există multiple gene implicate în predispoziția la SA și spondiloartropatii înrudite, existând, de
asemenea, o heterogenitate a potențialilor factori declanșatori. În prezent, sunt în desfășurare și studii funcționale asupra genelor
candidate pentru a înțelege mai bine patogeneza SA și pentru a oferi o nouă perspectivă asupra potențialului terapeutic sau de
prevenirea a bolii.

IMUNOGENETICA ARTRITEI REUMATOIDE
• Artrita reumatoidă (AR) este o boală cronică caracterizată prin inflamarea articulațiilor sinoviale, ceea ce duce la deteriorarea articulațiilor și
la dizabilități. Are o distribuție largă afectând aproximativ 1% din populatie. Frecvența bolii este de două până la trei ori mai mare la femei
comparativ cu bărbații, aproximativ 70% dintre pacienți fiind femei. Este numită boală autoimună, în mare măsură pe baza prezenței
autoanticorpilor cu diferite specificități: anti-peptide ciclice citrulinate (anti-PCC), anti-IgG - factorul reumatoid (FR), anti-keratină, etc.
• În ciuda mulțimii de cercetări făcute, patogeneza AR nu a fost pe deplin elucidată. Nu există niciun antigen cauzal cunoscut ce duce la
dezvoltarea artritei. Se consideră o boală multifactorială datorată atât unor tulburări genetice cât și influenței unor factori de mediu. Studiile
genetice au estimat că riscul de dezvoltare al artritei este în proporție de circa 50% datorat variațiilor genetice, dovedit prin agregarea familială a
bolii și prezența autoanticorpilor la rudele pacienților, iar restul se datorează factorilor de mediu. Rolul geneticii în susceptibilitatea la AR este
consolidată prin studii efectuate pe gemeni. Frecvența AR la monozigoți este de patru ori mai mare fața de dizigoți, indicând o transmitere
ereditară de 40-60%. În ansamblu, rata de concordanță pentru gemenii monozigoți este de 12-15% sugerând atât un rol genetic cât și un rol al
factorilor de mediu.
• Printre factorii genetici, Complexul Major de Histocompatibilitate (CMH) este regiunea genomului care s-a dovedit în mod constant a fi asociată
cu boala. Educarea celulelor sistemului imun (limfocite T) în timus ajută la discriminarea între self și non-self pentru a asigura un răspuns imun
față de antigenele străine și nu împotriva antigenelor proprii. În timus, celulele T sunt selectate pe baza afinității și interacțiunii lor cu moleculele
CMH self exprimate pe celulele micromediului timic, în special pe celulele dendritice. Astfel, moleculele HLA joacă un rol critic în modelarea
repertoriului receptorilor celulelor T. Cu toate acestea, nu toate antigenele self sunt exprimate în timus astfel că, anumite clone de limfocite T,
specifice unor antigene self, pot să scape de acest proces de selecţie negativă.
• Studiile asupra populației au arătat că predispoziția genetică a bolilor autoimune umane este legată de genele HLA, în special cele de clasa a
II-a. Din cauza polimorfismului genelor HLA și a heterogenicității bolilor autoimmune, mecanismele care să explice această asociere nu sunt
încă pe deplin cunoscute.
Asocierea HLA-DRB1 cu poliartrita reumatoidă
• Predispoziția la artrită reumatoidă a fost legată de locusul DRB1 al complexului major de histocompatibilitate. Baza moleculară
pentru asocierea HLA-DRB1 cu RA este încă neclară. O ipoteză prevalentă este aceea că moleculele HLA-DR asociate cu RA
prezintă auto-antigenele celulelor T autoagresive, care ulterior induc un răspuns inflamator ce duce la dezvoltarea artritei. Această
ipoteză se bazează parțial pe rolul biologic al moleculelor CMH de clasa a II-a în imunitatea dependentă de celulele T și prezența
celulelor T în compartimentul sinovial și, parțial, pe datele extrapolate din alte tulburări autoimune asociate cu HLA de clasa a II-a,
cum ar fi diabetul zaharat insulino-dependent și scleroza multiplă.
• Alelele HLA-DRB1*01, *04 și *10 sunt cei mai puternici factori de risc genetic, în special pentru formele de AR cu anticorpi
anti-PCC prezenți. Cele mai multe alele HLA-DRB1 care se asociază cu AR codifică molecule care au o secvență identică de
aminoacizi între pozițiile 67-74, secvență care a fost denumită ″epitop comun″ (shared epitope-SE) și care este localizată la nivelul
situsului de legare a peptidului antigenic. Această similitudine de secvență a dus la ipoteza că moleculele HLA ce conțin SE ar
prezenta un peptid specific ″artritogenic″ care ar induce reacții autoimune la nivelul articulațiilor. Mai mult, s-a observat că
transformarea argininei în citrulină la nivelul situsului de interacțiune peptid-SE crește semnificativ afinitatea peptidului pentru
molecula HLA. Studiile de cristalografie ale structurii moleculelor HLA-DR au arătat că unele dintre ele leagă preferential peptide
citrulinate în timp ce altele leagă peptide cu arginine.
• O altă teorie privind rolul SE în dezvoltarea AR este legată de faptul că moleculele HLA ce prezintă acest epitop funcționează, de
asemenea, ca ligand pentru calreticulină, un receptor imun prezent pe suprafața multor celule dar mai ales pe suprafața celulelor
dendritice. Interacțiunea SE-calreticulină, care este mult mai potentă când calreticulina este citrulinată, inițiază un semnal de
transducție care schimbă fenotipul celulei dendritice ceea ce induce un răspuns imun de tip Th17 și reduce formarea limfocitelor T
reglatoare. Oricum, rolul exact al interacțiunii SE-calreticulină în patogeneza AR necesită investigații suplimentare. Cele două
ipoteze nu se exclud reciproc iar importanța lor relativă rămâne încă neclară. Indivizii care au un fenotip HLA-DR cu SE prezintă
forme de boală cu debut precoce, eroziuni radiologice și afectarea extraarticulară.
HLA-DRB1*04 are multe variante alelice, însă doar
câteva sunt asociate cu AR, în timp ce altele sunt chiar
protectoare (Fig 9). Dintre genele HLA- DRB1*04,
variantele *04:01, *04:04, * 04:08 și *04:05 conferă
predispoziție genetică la AR în timp ce HLA-DRB1*04:02
nu. Asocierea AR cu alelele HLA variază foarte mult în
diferite grupuri etnice. De exemplu, în timp ce la caucazieni
asocierea predominantă este cu alelele DRB1*04:01 și
*04:04, în populațiile asiatice și japoneze cea mai puternică
asociere este cu DRB1*04:05. La populația indiană, toate
aceste alele DRB1*04:01, *04:04, *04:05, precum și *10:01
se asociază cu susceptibilitatea de a dezvolta AR. Dintre
celelalte alele DRB1, variantele *01:01, *01:02 și *14:02
apar mai frecvent la pacienții cu AR.

Asocierea HLA-DQB1 cu poliartrita reumatoidă
• Procesarea și prezentarea peptidelor endogene de către moleculele HLA de clasa a II-a a generat un interes în ceea ce
privește rolul moleculelor DQB în predispoziția de a dezvolta artrită. Studiile au arătat că moleculele HLA-DQ8 leagă mult
mai multe peptide antigenice decât moleculele HLA-DR. Genele HLA-DQ apar în dezechilibru de înlănțuire cu HLA-DR
și, prin urmare, sunt moștenite ca haplotip. Genele DQB1*03:01 (DQ7) și DQB1*03:02 (DQ8) sunt în dezechilibru de
înlănțuire cu alelele DRB1*04:01 (DR4). Haplotipul DR4/DQ7 întâlnit la populația caucazoidă și haplotipul DR4/DQ8 în
populația din India, se asociază cu AR severă. Prezența HLA-DQ2 pare să aibă un rol protectiv mai ales dacă individul este
homozigot pentru această alelă. În ceea ce privește contribuția locusului HLA-DQA1, cele mai multe studii au fost făcute
pe populație chineză. Frecvența HLA-DQA1*03:01 a fost semnificativ scăzută la pacienții cu AR comparativ cu lotul de
control, în timp ce frecvența alelelor HLA-DQA1*03:02 și *03:03 a fost semnificativ crescută iar această asociere a fost
independentă de HLA-DR4. Eroziunile osoase și factorul reumatoid prezent au avut o prevalență crescută la persoanele cu
HLA-DQA1*03:03. S-a dovedit că alela HLA-DRB1*04:04 formează haplotipuri cu DQA1*03 și DQB1*03: 02.
• Contribuția HLA de clasa a II-a la predispoziția către AR poate fi rezultatul unei interacțiuni între moleculele HLA-DQ și
HLA-DR purtate de aceleași individ. Cu toate acestea, în timp ce există dovezi extinse care să demonstreze un rol direct al
locusului DRB1 în AR, rolul locusului DQB1 rămâne a fi demonstrat.

Rolul antigenelor HLA materne nemoștenite în AR
• La pacienții cu AR care sunt negativi pentru HLA-DRB1*04 există o probabilitate foarte mare ca mamele lor să fie
purtătoare ale acestor gene. În timpul sarcinii, celulele mamei migrează la făt și induc un microchimerism care se menține
la descendenți pe tot parcursul vieții. Un efect benefic al acestui microchimerism cu prezența antigenelor HLA materne a
fost deja demonstrat în transplantul de organe și măduvă osoasă. Este cunoscut faptul că celulele materne supraviețuiesc la
descendenți până la 50 de ani și își exercită efectul printr-o schimbare a repertoriului celulelor T ale copilului.
• În acest context, mamele care poartă alela HLA-DRB1*04:01 pot transmite predispoziția pentru AR copiilor care nu au
această alelă. În mod similar, mamele care sunt pozitive pentru gena protectivă HLA-DRB1*04:02 pot transmite această
protecție copiilor pozitivi pentru gena susceptibilă *04:01. Studii familiale extensive efectuate în Olanda și Marea Britanie
au confirmat aceste două observații. Cu toate acestea, datorită heterogenității observațiilor, sunt necesare studii
suplimentare pentru a dovedi această posibilitate. Prin contrast, antigenele paterne nemoștenite nu s-au dovedit a avea un
rol în influențarea susceptibilității la boală.

Alte gene asociate cu AR
• Contribuția genelor HLA la AR este estimată la aproximativ 33%, sugerând un posibil rol etiopatogenic și al altor gene ale CMH, din afara
locusurilor HLA. Totuși, rolul acestor gene este dificil de interpretat datorită legăturii lor puternice cu locusul DRB1, lucru ce poate, în mod cert,
modifica distribuția lor. Utilizând markeri microsateliți, au fost identificate mai multe regiuni implicate în susceptibilitatea la artrită, cea mai
semnificativă fiind regiunea telomerică a locusului factorului de necroză tumorală (TNF). Cealaltă genă candidată este PTPN22, localizată pe
cromozomul 1. Această genă codifică o proteină cu funcție de tirozin-fosfatază ce are rol în transmiterea semnalelor intracelulare de la receptorii
pentru antigen ai limfocitelor B și T și din această perspectivă nu este surprinzător faptul că expresia genei este asociată cu multiple afecțiuni
autoimune. Studii mai recente leagă această genă și de hipercitrulinarea celulelor mononucleare sanguine, un proces mediat de enzimele de
deziminare a argininei (enzimele PAD - protein arginine deiminases).
• La unele populații, s-a demonstrat că și genele de la nivelul altor loci se asociază cu artrita: proteina 3 indusă de TNF-α (TNFAIp3), factorul 1
asociat cu TNF (TRAF-1), gena CTLA-4 și gena PADI4 care codifică izotipul 44547 al enzimei de deziminare a argininei.
• De asemenea, s-a demonstrat că factorii de mediu joacă un rol important în patogenia AR, împreună cu susceptibilitatea genetică, cel mai
important dintre ei fiind fumatul. Se pare că fumatul favorizează citrulinarea proteinelor, mai ales la nivelul plămânului, prin creșterea expresiei
genelor PAD. Încă nu este clar, prin ce mecanism se pierde toleranța la proteine citrulinate, având în vedere că citrulinarea se produce și în
condiții fiziologice. Asocierea dintre fumat și prezența epitopului SE crește riscul de AR mult mai mult decât asocierea SE cu alți factori
genetici, cum ar fi de exemplu prezența genei PTPN22. Un alt factor de mediu care atrage atenția în ultimii ani este microbiomul oral și
intestinal. Alterarea microbiomului nu induce artrită dar poate agrava sau ameliora o artrită preexistentă. Alte ipoteze susțin că disbiozele
intestinale ar putea induce o inflamație locală, pierderea funcției de barieră și translocarea bacteriilor prin mucoasă către circulația sanguină.
Unele componente ale peretelui microbian pot mima autoantigene, declanșând un răspuns imun care se localizează la nivelul articulațiilor.
• În concluzie, descoperirile din ultimii ani au dus la o mai bună înțelegere a mecanismelor patofiziologice care induc dezvoltarea artritei
reumatoide. Formarea autoanticorpilor este strâns legată de anumiți factori genetici dar factorii de mediu joacă și ei un rol important, studiul lor
oferind noi perspective în dezvoltarea artritei reumatoide.
IMUNOGENETICA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP I
• Abordarea și rezultatele obținute din studiile genetice ale diabetului zaharat de tip I (DZI) oferă un model de studiu și
pentru alte boli genetice complexe pentru care genele responsabile (cauzale) încă nu au fost identificate.
• DZI este o boală în care celulele β pancreatice, producătoare de insulină, sunt distruse ca urmare a unui proces autoimun.
Dovada că DZI are o bază genetică puternică rezidă din faptul că rata de concordanță între gemenii identici poate ajunge
până la 70% și este mult mai mare decât între gemenii neidentici.
• Identificarea genelor ce conferă susceptibilitate la o anumită boală s-a dovedit a fi foarte dificilă. Ca urmare, a fost lansat
un apel la nivel mondial pentru a aduna resursele necesare acestui efort uriaș. Consorțiul pentru Genetica Diabetului de tip
I are în studiu peste 4.000 de familii care au cel puțin doi copii și a efectuat cele mai mari studii privind asocierea la nivel
genomic a bolilor genetice complexe. Aceste studii au evidențiat peste 40 de gene a căror activitate se corelează cu riscul
de a dezvolta DZI. Dintre genele IDDM (insulin-dependent diabetes mellitus), de departe, cea mai importantă genă este
IDDM1, care este de fapt gena HLA-DQB1.

Genele HLA asociate cu DZI
• Încă din primii ani de cercetare s-a observat că frecvența anumitor alele HLA de clasa I, ca de exemplu B*15:01 și B*08:01, este mult crescută la persoanele
cu DZI comparativ cu persoanele sănătoase. Interpretarea rezultatelor studiilor privind asocierea DZ cu gene din regiunea HLA este complicată de prezența
unui dezechilibru de înlănțuire (linkage disequilibrium) între genele HLA, ceea ce face dificilă identificarea unei gene HLA unice, deoarece genele sunt strâns
legate între ele și sunt moștenite simultan. Ulterior, odată cu descoperirea antigenelor HLA de clasa a II-a, s-a văzut că asocierea este mult mai puternică cu
HLA-DR3 și DR4, iar asocierea cu HLA-B apare secundar.
a) DZI și alelele HLA-DR și DQ
• Asocierea cu genele HLA-DRB1 a fost confirmată într-un mare studiu colaborativ care a comparat peste 800 probe de la pacienți cu probe provenite de la
martori sănătoși. DR4 a fost asociat cu DZI în toate populațiile (caucazieni, negri și japonezi), DR3 în majoritatea populațiilor, HLA-B a apărut secundar față
de DR și riscul relativ de boală a fost mai mare la heterozigoții DR3/DR4 comparativ cu homozigoții DR3/DR3 și DR4/DR4. Sinergia dintre DR3 și DR4 a
contribuit la excluderea modelului conform căruia diabetul a fost asociat cu o singură genă recesivă legată de HLA și a indicat în mod clar un mod mai
complex de moștenire, cu multipli loci.
• De asemenea, HLA-DQ8 în asociere cu DR4 a fost observat ca fiind prezent la pacienții cu diabet de tip I. Secvențierea genelor DQB asociate cu diabetul
zaharat a sugerat că absența unui singur aminoacid, aspartatul, în poziția 57 a lanțului β al moleculei DQ este asociată cu protecția împotriva diabetului și că
alte reziduuri diferite în poziția 57 se asociază cu susceptibilitatea. Totuși, studiile ulterioare au arătat că locusul DQ și locusul DR contribuie în mod egal iar
transmiterea lor ca haplotip DRB1-DQA1-DQB1 contribuie la riscul genetic predominant asociat cu DZI și din această perspectivă, comparând persoanele
diabetice cu persoanele sănătoase din diferite populații entice, a fost întocmită o ierarhie a riscului de DZI asociat cu diferite haplotipuri (Tabelul 5).
• Cel mai mare risc este asociat cu haplotipurile ce prezintă alela DQB1*03:02 (DQ8), de exemplu: DRB1*04:05-DQA1*03:01-DQB1*03:02. Totuși asocierea
nu este completă deoarece există haplotipuri DQ8 pozitive care conferă protecție, de exemplu: DRBl*04:03-DQA1*03:01-DQB1*03:02. Haplotipurile DQ8
pozitive par a avea un grad de risc dependent de alela DRB1, de exemplu: DRB1*04:05-DQA1*03:01-DQB1*03:02 este asociat cu risc crescut, în timp ce
DRB1*04:04-DQA1*03:0l-DQB1*03:02 este asociat cu un risc scăzut. Faptul că locusul DR contribuie independent de DQ este ilustrat prin observația că
prezența genei DRB1*04:05 induce susceptibilitate la DZI chiar în absența DQ8.
• DQ2 este asociat cu susceptibilitate de boală când formează haplotipul DQ2-DR3, dar cu protecție în cazul haplotipului DQ2-DR7. Această diferență de risc
este dată cel mai probabil de o moleculă diferită DQ2, (DQA1*05:0l-DQB1*02:01 în haplotipul cu DR3 versus DQA1*02:01-DQB1*02:02 în haplotipul
DR7) decât de diferența alelelor DR. Această diferență evidențiază contribuția genelor DQA1 în haplotip și a permis identificarea progresivă a alelelor HLA
care sunt foarte asemănătoare ca secvență nucleotidică. De exemplu, DQB1*02:01 (DR3) și DQB1*02:02 (DR7) se asociază cu variate alele DQA1 și diferă
printr-un singur nucleotid din codonul 135 situat la nivelul exonului 3.

DR, DQ Haplotip Asocierea cu DZ Risc
O altă moleculă HLA asociată cu DZI, dar care o frecvență joasă la
DRB1-DQA1-DQB1 tip I
majoritatea populațiilor, este DQ4. De obicei aceasta a fost găsită ca o
asociere secundară în cazurile în care genotipurile cu risc ridicat nu au fost DR4, DQ8 04:05/01-03:01-03:0 susceptibilitate crescut
2
identificate.
DR4, DQ8 04:04/07-03:01-03:0 susceptibilitate scăzut
Studiile au identificat, de asemenea, haplotipuri care confer o protecție 2
aproape completă față de riscul de a dezvolta DZI, cum ar fi: DR4, DQ8 04:03-03:01-03:02 protecție scăzut
DRB1*15:01-DQA1*01:02-DQB1*06:02,
DR4, DQ7 04:08-????-03:04 susceptibilitate crescut
DRB1*07:01-DQA1*02:01-DQB1*03:03,
DR4, DQ7 04:01-03:01-03:01 protecție intermediar
DRB1*04:03-DQA1*01:01-DQB1*05:03 și
DRB1*13:01-DQA1*01:02-DQB1*06:03. Deși susceptibilitatea și protecția DR4, DQ2 04:05-03:01-02:01 susceptibilitate crescut
sunt asociate cu haplotipuri DR-DQ individuale, cea mai mare susceptibilitate

DR3, DQ2 03:01-05:01-02:01 susceptibilitate intermediar
este conferită de genotipul heterozigot DR3/DR4-DQ8 unde riscul dat de
DR7, DQ2 07:01-02:01-02:01 protecție scăzut
haplotipurile combinate este mai mare decât cel generat de haplotipurile
individuale, indicând o sinergie între cele două. DR7, DQ9 07:01-02:01-03:03 protecție crescut
Alelele DRB1 și DQB1 nu sunt utilizate în diagnosticarea bolilor, dar ele

DR8, DQ8 08:01-????-03:02 susceptibilitate intermediar
au un rol în medicina predictivă și preventivă. Screeningul populației pe scară
largă pentru genotipul DR3/ DR4-DQ8, realizat în cadrul a două studii, a DR4, DQ4 04:04-03:01-04:02 susceptibilitate scăzut
arătat o frecvență a acestuia de 6,7-8% în populația generală și dintre aceste DR2, DQ1 15:01-01:02-06:02 protecție crescut
persoane, 2,5-5,6% aveau autoanticorpi specifici diabetului prezenți, iar în
Asocierea haplotipurilor DR-DQ cu DZ tip I
DZI și alelele HLA-DP
• Contribuția genelor locusului HLA-DP la susceptibilitatea pentru DZI a fost demonstrată cu dificultate din cauza metodelor de studiu și a
metodelor de tipare inadecvate, dar mai ales, din cauza legăturii lor genetice, ca haplotip, cu genele de risc primar DR și DQ. Cele mai multe
studii, efectuate în diferite populații etnice, au identificat asocierea între alelele HLA-DPB1*03:01 și *02:02 cu susceptibilitatea la DZI și alela
DPB1*04:02 cu protecția față de diabet.
• Studiul haplotipurilor DPA1-DPB1 a confirmat asocierea protectoare a DPA1*01:03-DPB1*04:02 și asocierea cu susceptibilitate la boală în
cazul haplotipurilor DPA1*01:03-DPB1 *03:01 și DPA1*01:03-DPB1*02:02.
DZI și alelele HLA de clasa I

• Comparativ cu sutele de studii care vizau asocierea dintre genele HLA de clasa a II-a și DZI, numai câteva rapoarte s-au focusat pe analiza
influenței genelor HLA de clasa I. O astfel de analiză este dificilă, pe de o parte din cauza unui linkage disequilibrium foarte puternic între
genele HLA și, pe de altă parte, din cauza asocierii dovedite cu genele HLA de clasa a II-a. Studiile ulterioare au identificat un rol independent
al genelor de clasa I.
• În general, alelele HLA-A*24 sunt asociate cu distrugerea accelerată a celulelor beta și cu progresia bolii dar se pare că unele alele specifice din
acest grup au un rol protectiv (A*24:07). De asemenea, alela HLA-B*39:06 se asociază cu susceptibilitatea la boală și cu debutul acesteia la
vârstă mai tânără. Pe de altă parte, se pare că alela HLA-B*57:01 conferă protecție. Ca urmare a acestor rezultate, Consorțiul pentru Genetica
Diabetului de tip I a concluzionat că genotiparea alelelor HLA-B*39:06 și B*57:01 ar putea fi inclusă în panelul de screening genetic pentru
diabetul zaharat de tip I.
HLA, vârsta debutului și diagnosticul DZI

• După asocierea inițială generală a DZI cu antigenele HLA de clasa I, s-a observat, de asemenea, că vârsta la care debutează boala este
influențată de prezența unor anumite antigene HLA. Studiile au fost neconcludente cu genotipul DR3/DR4-DQ8. Haplotipul B18-DR3, și alelele
A*24:02, C*07:02 și B*39:06 au fost asociate cu debutul la o vârstă fragedă, în timp ce haplotipul B8-DR3 și alela B*44:03 cu debutul la o
vârstă mai avansată.
• Acest lucru nu este surprinzător pentru o boală poligenică la care nu se cunosc factorii de mediu implicați dar care are o incidență în creștere în
Gene non-HLA asociate cu DZI
• Deși CMH este principalul factor de risc pentru susceptibilitatea la DZI, sunt necesare și alte gene non-HLA. Rezultatele studiului GWAS (Genome-wide
Association Studies) a permis confirmarea a 5 din 6 gene care au fost raportate anterior: HLA, PTPN22, CTLA-4, IL2RA și IFIH1. Nu a fost găsită o asociere
semnificativă cu gena insulinei în acest studiu dar această asociere a fost raportată în cadrul altor studii.
a) Gena insulinei
• Un VNTR (variable number of tandem repeats) localizat la capătul 5' al genei insulinei a fost inițial raportat ca fiind asociat cu DZI, ulterior fiind confirmat
prin numeroase studii. Alelele scurte, cu 20-63 repetiții, reprezintă un factor de risc de 2 ori mai mare de apariție a DZ de tip I. Mecanismul prin care
determină dezvoltarea diabetului nu este cunoscut. Se presupune că afectează transcripția genei insulinei și a genei factorului de creștere insulin-like 2 (IGF2).
De asemenea, studii de cartografiere mai fină a genei au arătat la populația caucaziană o asociere puternică a DZI cu două mutații punctiforme ale genei
insulinei: -23HphI A/T și -1140 A/C.
a) Gena PTPN22
• Polimorfismele genei PTPN22 (Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22) se situează pe locul trei ca factor de risc pentru DZI după HLA-DR/DQ și
gena insulinei. Este o genă localizată pe cromozomul 1 ce codifică o fosfatază cu rol în reglarea activării limfocitelor T. Substituția C1858T în codonul 620 se
asociază cu risc de DZ tip I. Această substituție nucleotidică determină la nivel de proteină înlocuirea Argininei cu Triptofanul rezultând modificări structurale
ale situsului activ al proteinei, ceea ce determină un răspuns imun exagerat și tendință la autoimunitate.
• Mutații la nivelul acestei gene se întâlnesc și în alte boli autoimune: artrită reumatoidă, LES, boală Graves și se asociază cu un risc crescut de dezvoltare a
anticorpilor anti-GAD.
a) Gena CTLA-4
• CTLA-4, care face parte din superfamilia imunoglobulinei, este un homodimer exprimat pe suprafața limfocitelor T activate cu rol în reglarea funcțiilor
acestora. Se leagă de moleculele CD80/CD86 de pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen și induce scăderea sintezei de IL-2. Gena se găsește pe
cromozomul 2 iar substituția adeninei din poziția 49 cu guanină se asociază cu susceptibilitate la boală.
a) Gena IL2RA
• IL-2, inițial definită ca factor de creștere pentru limfocitele T, are un rol central în controlul răspunsului imun. Receptorul IL-2 este format din 3 subunități: α
(CD25), β (CD122) și γ (CD132). Lanțul α este codificat de gena IL2RA situată pe cromozomul 10. La nivelul acestei gene au fost identificate cinci
polimorfisme nucleotidice (SNPs) care par a fi asociate cu DZI: rs11594656, rs2104286, rs3118470, rs41295061 și rs706778.
• În concluzie, este evident că genetica DZ de tip I este mult mai complicată decât ne-am fi gândit acum câțiva ani, cu un
număr mare de gene implicate, fiecare dintre ele (cu excepția HLA) având un mic efect global. În ultimii ani s-au
înregistrat progrese remarcabile în identificarea genelor de susceptibilitate pentru DZI. Caracterizarea în continuare a
acestor gene va îmbogăți nu numai înțelegerea asupra acestei boli, ci și arhitectura altor boli genetice complexe.
• Există numeroase implicații ale acestor descoperiri, dar trebuie menționate câteva aspecte importante:
∙ Identificarea polimorfismelor genetice descrise mai sus este doar începutul.
∙ Odată ce genele au fost identificate, rolul alelei de susceptibilitate în procesul bolii va trebui să fie caracterizat. În unele
cazuri, substituția nucleotidică relevantă poate schimba o secvență de proteine, ducând la o schimbare a funcției, cum este
de exemplu în cazul PTPN22. În alte cazuri, poate afecta un element de control transcripțional ceea ce duce la schimbări în
exprimarea genei. Așa par să funcționeze mutațiile în genele insulinei sau a receptorului IL-2.
∙ Majoritatea genelor implicate în susceptibilitatea la DZI codifică molecule care sunt importante în prezentarea antigenului
și activarea celulelor T.
∙ Trebuie efectuate studii epidemiologice genetice pentru a afla dacă există interacțiuni ale factorilor de mediu specifici cu
anumite alele de susceptibilitate.

IMUNOGENETICA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP II
• Diabetul zaharat de tip II (DZII) este un grup heterogen, complex de afecțiuni caracterizate prin niveluri crescute ale glucozei
plasmatice, cauzate de afectarea secreției de insulină și a acțiunii insulinei. Etiopatogeneza DZII implică interacțiunea factorilor
genetici și de mediu. Observația că prevalența bolii variază substanțial în rândul grupurilor etnice care împărtășesc un mediu similar
susține ideea că factorii genetici contribuie la predispoziția bolii. Agregarea familială a bolii este o altă sursă de dovezi pentru
contribuția genetică. Astfel, deși familiile au trăsături comune de mediu, riscul unui descendent de a face diabet este de 3,5 ori mai
mare dacă unul dintre părinți este diabetic și ajunge la 6,1 daca ambii părinți sunt diabetici. De asemenea, concordanța mare la
gemenii monozigoți (peste 80%) față de concordanța la gemenii dizigoți (de 50%), reprezintă dovezi convingătoare pentru o
componentă genetică în etiologia DZII.
• Datele din diferite studii vin în sprijinul unei baze genetice pentru explicarea sensibilității la insulină și a secreției de insulină. În
ultimele două decenii, s-au folosit mai multe abordări pentru a dezvălui genetica DZII, fiecare cu un anumit succes. Prima abordare a
constat în concentrarea asupra formelor de DZII transmise cu un model dominant Mendelian și/sau alte caracteristici clinice
specifice, care au dus la descoperirea genelor implicate în diabetul tânărului cu debut la maturitate (MODY - Maturity Onset
Diabetes of the Young), în sindroamele de rezistență severă la insulină, în diabetul neonatal, în diabetul datorat mutațiilor în
ADN-ul mitocondrial și în alte sindroame genetice rare. Împreună, aceste forme monogenice ale DZII reprezintă mai puțin de 5% din
toate formele de DZII.
• A doua abordare a fost de a căuta variante genetice care ar putea fi asociate cu DZII comun. În general, aceste studii s-au concentrat
asupra genelor candidate funcționale, adică gene ale căror produse sunt cunoscute a juca un rol în homeostazia glucozei sau în
identificarea genelor candidate poziționale, adică genele localizate în regiunile cromozomiale legate de diabet. A treia abordare a fost
de a efectua analiza microarray în încercarea de a defini expresia genică și modificările genetice în DZII. Abordarea a patra, mai
recentă și cu o performanță ridicată, este studiul genomului (GWAS), de la care se așteaptă să accelereze viteza de identificare a
genelor implicate în DZII. În acest capitol vom discuta despre genetica diabetului monogenic și vom lua în considerare formele
poligenice mai comune ale DZII. Cursul 25: Imunologie an III – Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Diabetul monogenic
• Diabetul monogenic include sindroamele de rezistență la insulină, diabetul zaharat cu debut la maturitate (MODY), diabetul datorat mutațiilor în
ADN-ul mitocondrial și diabetul neonatal. Deși rare, aceste sindroame oferă un cadru pentru înțelegerea și investigarea geneticii complexe a DZ
tip II.
• Sindromele MODY reprezintă aproximativ 1-2% din cazurile de diabet la nivel mondial fiind un tip de diabet non-insulino-dependent care se
transmite dominant autosomal și se manifestă la adulți tineri (< 25 de ani) de conformație slabă. Criteriile clinice sunt: debutul bolii înainte de
vârsta de 25 de ani, corecția hiperglicemiei fără insulină, absența cetonuriei în evoluția bolii și transmitere autozomal dominantă la cel puțin 3
generații.
• S-au identificat 14 gene MODY diferite:
MODY 1 rezultă din mutații ale genei HNF4A (Hepatocyte nuclear factor 4 alpha) de pe cromozomul 20, care afectează dezvoltarea și funcția
celulelor β pancreatice. Această genă codifică un factor de transcripție ce se leagă de ADN ca un dimer. Proteina codificată controlează expresia mai
multor gene, incluzând factorul 1α nuclear hepatocitar, cu rol în dezvoltarea hepatică, renală și intestinală. Au fost descrise mai mult de 103 mutații
HNF4A în 173 de familii, cu variații mari în ceea ce privește tipul mutațiilor.
MODY 2 se caracterizează prin mutații în gena glucokinazei (GCK) de pe cromozomul 7 și apare la aproximativ 20% din cazurile MODY. Rolul
GCK este de a furniza glucozo-6-fosfat pentru sinteza glicogenului. GCK pancreatică joacă rol în modularea secreției de insulină, iar GCK hepatică
facilitează absorbția și conversia glucozei ca determinant al consumului de glucoză hepatică sensibilă la insulină. Tabloul clinic se caracterizează prin
hiperglicemie ușoară, stabilă care rareori necesită tratament, iar boala microvasculară este neobișnuită.
MODY 3 se caracterizează prin mutații în gena HNF1A (hepatocyte nuclear factor 1α) care afectează transportul și metabolismul glucozei. Se cunosc
peste 300 de mutații diferite și este cel mai frecvent tip de MODY, complicat de obicei cu retinopatie și nefropatie.
MODY 4 se caracterizează prin mutații în gena insulin promoter factor 1 (IPF1), factor de transcripție care reglează transcripția genei insulinei și
induce dezvoltarea celulelor pancreatice. Prezintă mutații homozigote în exonul 1 al IPF1, rezultând agenezie pancreatică.
MODY 5 se caracterizează prin mutații în gena factorului 2 de transcripție hepatică (HNF1B). Rezistența la insulină și pierderea celulelor β duce la
hiperglicemie severă care nu răspunde la sulfoniluree, însoțită de cetoacidoză. Deoarece, în mod normal, HNF1B este foarte bine exprimat și la
MODY 6 se caracterizează prin mutații în gena NEUROD1 (Neurogenic differentiation 1), care este importantă pentru dezvoltarea pancreasului și transcripția genei
insulinei. Acest tip de diabet este extrem de rar, fiind raportate numai câteva cazuri.
MODY 7 se caracterizează prin mutații în gena KLF11 (Krueppel-like factor 11), localizată pe brațul scurt al cromozomului 2. Proteina KLF11 este un factor de
transcripție care se leagă la regiunea promoter a unor gene implicate în metabolismul colesterolului, prostaglandinelor, neurotransmițătorilor, glucozei și, în special,
în funcționarea celulelor beta pancreatice. Mutațiile genei KLF11 afectează transcripția, procesarea și secreția insulinei.
MODY 8 se caracterizează prin mutații în gena CEL (carboxil ester lipază) localizată pe cromozomul 9. Gena codifică o glicoproteină secretată la nivelul
pancreasului ce are rol în hidroliza și absorbția colesterolului și a vitaminelor liposolubile și în formarea de chilomicroni. Datorită prezenței sale în plasmă
modelează progresia către ateroscleroză. Gena CEL conține o regiune VNTR (variable number of tandem repeat). Se pare că variațiile în ceea ce privește numărul
de repetiții VNTR nu reprezintă un factor de risc pentru boala pancreatică, ci disfuncția exocrine și endocrină de tip MODY8 este rezultatul deleției unei singure
perechi de baze la nivelul primului VNTR.
MODY 9 se caracterizează prin mutații în gena PAX4 (Paired box gene 4). Este un factor transcripțional care are rol în dezvoltarea și diferențierea celulelor β
pancreatice. Inactivarea acestei gene duce la absența celulelor pancreatice β și δ care sintetizează insulină și somatostatină.
MODY 10 se caracterizează prin mutații în gena INS (Insulină), localizată pe brațul scurt al cromozomului 11. Codifică hormonul insulină, care reglează nivelul
glicemiei plasmatice. Au fost descrise multiple mutații punctiforme la nivelul genei care se asociază cu forme de diabet non-insulino-dependent și fără prezență de
autoanticorpi specifici diabetului zaharat de tip I.
MODY 11 se caracterizează prin mutații în gena BLK (B lymphocyte kinase). Această genă codifică o tirozin kinază implicată în dezvoltarea, diferențierea și
semnalizarea celulelor B. Deși inițial se credea că această genă este exprimată numai în limfocitele B, analize recente, care au folosit metode de RT-PCR, au arătat
că ea este exprimată și la nivelul insulelor pancreatice unde funcționează ca stimulator al sintezei și secreției de insulină. Cea mai frecventă mutație este cea care
duce la substituția Ala71Thr.
MODY 12 apare ca urmare a unor mutații la nivelul genei ABCC8 (ATP-binding cassette transporter subfamily C member 8). Gena codifică un receptor de
sulfoniluree prezent în membrana celulelor beta pancreatice. Au fost descrise patru mutații care pot duce la diabet de tip MODY: Glu100 → Lys, Gly214 → Arg,
Gln985 → Arg, și Asn125 → Asp. Pacienții răspund la tratamentul cu sulfoniluree.
MODY 13 se datorează unor mutații la nivelul genei KCNJ11 (potassium channel, rectifying subfamily J, member 11) ce codifică o proteină reglatoare de la nivelul
celulelor beta pancreatice (BIR-beta cell inward rectifier). Mutațiile acestei gene stau la baza diabetului neonatal permanent. Au fost identificate mai multe mutații,
cea mai frecventă fiind Arg201 → His. Debutul și severitatea diabetului sunt variabile de la caz la caz, dar mutația se poate transmite la trei generații.
MODY14 implică gena APPL1 (Adaptor protein, phosphotyrosine interacting with PH domain and leucine zipper 1) care codifică o proteină cu rol în reglarea
semnalelor intracelulare, mai ales a semnalelor de la nivelul endozomilor. Mutații de tip missense și non-sense duc la pierderea funcției proteinei și se asociază cu
manifestări de diabet.

Formele poligenice de DZ tip II
• Spre deosebire de formele mai rare de diabet monogenic, descrise mai sus, DZII este de obicei o boală poligenică. Complexul individual de gene sensibile și
protectoare este dificil de identificat, având în vedere impactul individual limitat al unui singur locus genetic. Într-adevăr, o înțelegere completă a
interacțiunilor complexe genă-genă și genă-mediu în această boală s-a dovedit până acum a fi o provocare.
• De obicei e vorba de SNPs-uri care influențează expresia genei sau au ca rezultat modificări în structura proteinei codate. Aceste polimorfisme sunt prezente și
la persoanele sănătoase, iar variantele genice ce se asociază cu risc crescut de boală determină susceptibilitatea la boala, dar nu induc obligatoriu boala.
1) Gena PPAR- y (Peroxisome Proliferator Activated Receptor-y) - este un factor de transcripție implicat în adipogeneză și metabolismul glucidic. Mutația
Pro12Ala este cel mai frecvent asociată cu riscul de DZII.
2) Gena PC-1 (plasma cell glycoprotein 1) – afecteaza receptorul de insulină și interferă cu semnalele insulinice. Polimorfismul K121Q al genei PC-1 este asociat
cu rezistența la insulină sau cu fenotipurile aterogene, incluzând debutul precoce al DZII și infarctul miocardic. În majoritatea populațiilor studiate, varianta
Q121 inhibă receptorii de insulină mult mai puternic decât varianta K121 și induce rezistență la insulină și alte anomalii metabolice.
3) Gena PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor-y coactivator-1α) codifică un cofactor implicat în oxidarea acizilor grași și gluconeogeneză. Mutația
Gly482Ser determină o activitate scăzută a PGC-1α fiind asociată cu rezistența la insulină și risc crescut de DZ tip II.
4) Gena IRS-2 (Insulin Receptor Substrate-2) are rol în transmiterea semnalelor insulinice. Mutația Gly1057Asp se asociză cu un risc scăzut de DZ la indivizii
slabi dar risc crescut la indivizii obezi.
5) Gena adiponectinei – rol în homeostazia glucozei și lipidelor. Adiponectina este o proteină specifică țesutului adipos care scade la persoanele obeze și cu
DZII. Două SNPs în gena adiponectinei, o substituție silențioasă T/G în poziția +45 din exonul 2 și o substituție G/T în poziția +276 din intronul 2 sunt asociate
semnificativ cu DZII la populația japoneză și cu rezistență la insulină la populația caucaziană. Efectele metabolice ale adiponectinei sunt mediate de receptorii
săi specifici. Au fost descrise șase polimorfisme la nivelul genei receptorului de adiponectină de tip 1 și 16 polimorfisme ale genei receptorului de tip 2 care se
asociază cu riscul de a dezvolta DZII.
6) Gena FTO (Fat mass and obesity-associated protein), prezintă mutațiile rs9939609 T/A si rs7193144 C/T în intronul 1 care se asociază cu DZ tip II.
7) Gena TCF7L2 (transcription factor 7-like 2) codifică un factor de transcripție. Cercetătorii au raportat mai întâi în populația caucaziană o asociere puternică
între DZII și prezența T în poziția rs7903146 a genei, asociere care ulterior a fost confirmată și la alte grupuri etnice, inclusiv asiatici și indieni. Riscul de a
dezvolta diabet este mai mare când gena mutantă este homozigotă (80%) față de situațiile când este heterozigotă (40%). Expresia scăzută a genei duce la
scăderea secreției de insulină.

• Asocierea unor genotipuri HLA specifice cu susceptibilitatea/protecția față de DZ tip II depinde de etnia și fondul rasial al
fiecărei populații. Alela HLA-DRB1*02 este protectoare pentru diabetul de tip II, probabil prin îmbunătățirea toleranței
self-ului, protejând astfel împotriva reducerii secreției de insulină mediată autoimun. Studiile arată că, spre deosebire de
diabetul zaharat de tip I, în diabetul zaharat de tip II genele HLA au o influență mai redusă în etiopatogeneză. Se pare că
polimorfismele HLA se asociază mai degrabă cu riscul de a dezvolta anumite complicații specifice diabetului. La nivel
mondial, nefropatia diabetică este principala cauză a bolii renale în stadiu final. Afectează aproximativ 30% dintre pacienții
cu diabet zaharat de tip I de lungă durată și diabet zaharat de tip II și conferă riscuri suplimentare de boli cardiovasculare și
mortalitate. Asiaticii, inclusiv pacienții chinezi cu DZII, au o prevalență mai mare de nefropatie, 20% având proteinurie
clinică și 40% microalbuminurie. Cauze multiple au fost incriminate în etiopatogeneza nefropatiei diabetice incluzând
hiperglicemia, hipertensiunea, inflamația, fumatul și dislipidemia. În plus, agregarea familială sugerează că predispoziția
genetică joacă un rol în patogeneza acestei complicații. La populația chineză alelele HLA-DQA1*03:01 și
HLA-DQA1*05:01 sunt markeri de susceptibilitate pentru DZII, iar alela HLA-DQB1*05:01 pare să exercite un efect
protector în ceea ce privește dezvoltarea nefropatiei.
• De asemenea, unele studii au arătat o frecvență mai mare a alelelor HLA-DRB1*07, DRB1*10 și DRB1*12 la persoanele
diabetice care prezentau neuropatie diabetică. Pe de altă parte, alelele HLA-DQB1*02 și haplotipul
HLA-DRB1*07-DQB1*02 au fost asociate cu un risc scăzut de a dezvolta neuropatie.
• Într-un alt studiu, efectuat în 2014 pe pacienți irakieni, s-a observat că alela HLA-DQB1*02:01 a avut cea mai mare
frecvență (83,3%) în grupul diabeticilor comparativ cu 5% la subiecții de control. Pe următoarele locuri ca frecvență, la
pacienți, s-au situat alelele DRB1*11:37 (46,7% vs.0,0 %) și DRB1*04:01 (41,7% vs. 2,5%). Luând în considerare efectul
protectiv al alelelor HLA, s-a observant că A*02:01, B*35:59, Cw*04:10, DRB1*07:01 și DQB1*05:01 au avut o
frecvență redusă în rândul pacienților și deci ar putea avea un rol protectiv la subiecțiiCursul
din 25:
grupul de an
Imunologie control.
III – Prof. Dr. Ileana Constantinescu
IMUNOGENETICA BOLII CELIACE
• Boala celiacă (BC) este o afecțiune a intestinului subțire determinată de un răspuns imun inadecvat la ingestia de gluten, caracterizată
clinic prin malabsorbție iar histopatologic prin atrofie viloasă și infiltrat limfocitar în epiteliu și lamina propria. Clinic se manifestă prin
malabsorbție și diaree cronică. Prevalența sa este ridicată (aproximativ 1%), iar singurul său tratament actual este excluderea din dietă a
glutenului pe toată durata vieții.
• Boala celiacă are o componentă genetică puternică, așa cum este ilustrat prin rata de concordanță de aproximativ 90% în cazul gemenilor
monozigoți, comparativ cu 20% la gemenii dizigoți și 10% la rudele de gradul I. O proporție semnificativă a predispoziției genetice
provine de la genele HLA care reprezintă aproximativ 40% din riscul genetic. Această susceptibilitate este asociată în primul rând cu alele
aparținând CMH de clasa a II-a. Astfel, 90-95% dintre pacienții cu boală celiacă exprimă molecula HLA-DQ2, formată dintr-o catenă α
codificată de alela HLA-DQA1*05:01 și o catenă β codificată de DQB1*02:01. Restul de 5-10% dintre pacienții cu boala celiacă exprimă
antigenul DQ8, codificat de DQA1*03:01 și DQB1*03:02. Deoarece cei mai mulți indivizi pozitivi DQ2 sau DQ8 din populația generală
rămân sănătoși, se poate spune că HLA-DQ2 și HLA-DQ8 sunt necesare, dar nu sunt suficiente pentru a predispune la boală. Un număr
mare de gene non-HLA contribuie la patogeneza bolii celiace, dar participarea unei singure gene predispozante non-HLA este modestă.
• Asocierea puternică a BC cu alelele HLA de clasa a II-a este în concordanță cu rolul central al celulelor T CD4+ în patogeneza bolii.
Într-adevăr, celulele T CD4+ - gluten specifice pot fi izolate din mucoasa pacienților cu BC, dar nu și de la indivizii sănătoși, iar aceste
celule sunt restricționate de moleculele HLA-DQ2 sau DQ8. Trigger-ul bolii sunt gliadinele care aparțin unei familii de proteine bogate în
prolină și glutamină. În contrast puternic cu aproape toate celelalte proteine, gliadinele - datorită conținutului ridicat de prolină, sunt foarte
rezistente la proteoliza produsă de enzimele gastrice, pancreatice și intestinale. Astfel, peptidele inactive de gliadină pot ajunge la
concentrații mari în lumenul intestinului subțire. Din motive necunoscute, la pacienții cu BC, dar nu și la persoanele sănătoase, astfel de
fragmente nedigerate de gliadină prezente în lumenul intestinal pot fi transportate prin epiteliu și eliberate într-o formă intactă în lamina
propria. La indivizii cu predispoziție genetică, acești epitopi de gliadină pot fi prelucrați de către celulele prezentatoare de antigen (CPA)
din lamina propria și prezentate de către moleculele HLA-DQ2 sau DQ8 celulelor T CD4+ - gliadin specifice care apoi proliferează și
produc IFNy.

• Boala celiacă (BC) este o afecțiune a intestinului subțire determinată de un răspuns imun inadecvat la ingestia de gluten, caracterizată clinic prin
malabsorbție iar histopatologic prin atrofie viloasă și infiltrat limfocitar în epiteliu și lamina propria. Clinic se manifestă prin malabsorbție și
diaree cronică. Prevalența sa este ridicată (aproximativ 1%), iar singurul său tratament actual este excluderea din dietă a glutenului pe toată
durata vieții.
• Boala celiacă are o componentă genetică puternică, așa cum este ilustrat prin rata de concordanță de aproximativ 90% în cazul gemenilor
monozigoți, comparativ cu 20% la gemenii dizigoți și 10% la rudele de gradul I. O proporție semnificativă a predispoziției genetice provine de la
genele HLA care reprezintă aproximativ 40% din riscul genetic. Această susceptibilitate este asociată în primul rând cu alele aparținând CMH de
clasa a II-a. Astfel, 90-95% dintre pacienții cu boală celiacă exprimă molecula HLA-DQ2, formată dintr-o catenă α codificată de alela
HLA-DQA1*05:01 și o catenă β codificată de DQB1*02:01. Restul de 5-10% dintre pacienții cu boala celiacă exprimă antigenul DQ8, codificat
de DQA1*03:01 și DQB1*03:02. Deoarece cei mai mulți indivizi pozitivi DQ2 sau DQ8 din populația generală rămân sănătoși, se poate spune
că HLA-DQ2 și HLA-DQ8 sunt necesare, dar nu sunt suficiente pentru a predispune la boală. Un număr mare de gene non-HLA contribuie la
patogeneza bolii celiace, dar participarea unei singure gene predispozante non-HLA este modestă.
• Asocierea puternică a BC cu alelele HLA de clasa a II-a este în concordanță cu rolul central al celulelor T CD4+ în patogeneza bolii.
• Într-adevăr, celulele T CD4+ - gluten specifice pot fi izolate din mucoasa pacienților cu BC, dar nu și de la indivizii sănătoși, iar aceste celule
sunt restricționate de moleculele HLA-DQ2 sau DQ8. Trigger-ul bolii sunt gliadinele care aparțin unei familii de proteine bogate în prolină și
glutamină. În contrast puternic cu aproape toate celelalte proteine, gliadinele - datorită conținutului ridicat de prolină, sunt foarte rezistente la
proteoliza produsă de enzimele gastrice, pancreatice și intestinale. Astfel, peptidele inactive de gliadină pot ajunge la concentrații mari în
lumenul intestinului subțire. Din motive necunoscute, la pacienții cu BC, dar nu și la persoanele sănătoase, astfel de fragmente nedigerate de
gliadină prezente în lumenul intestinal pot fi transportate prin epiteliu și eliberate într-o formă intactă în lamina propria. La indivizii cu
predispoziție genetică, acești epitopi de gliadină pot fi prelucrați de către celulele prezentatoare de antigen (CPA) din lamina propria și
prezentate de către moleculele HLA-DQ2 sau DQ8 celulelor T CD4+ - gliadin specifice care apoi proliferează și produc IFNy.

• Înțelegerea bazei moleculare a asocierii dintre HLA și BC a fost elucidată recent, când s-a arătat că moleculele DQ2 și DQ8 nu pot lega decât peptidele de
gliadină modificate enzimatic cu ajutorul unei enzime multifuncționale numită transglutaminaza tisulară (TG2). Deoarece atât DQ2, cât și DQ8 leagă
preferențial peptide care conțin multe reziduuri încărcate negativ, se pare că TG2 are capacitatea de a transforma peptidele gliadinice bogate în glutamină în
epitopi foarte imunogeni. Epitopii de gluten cu antigenicitate ridicată au mai multe proprietăți: sunt generați fiziologic, sunt localizați în regiuni bogate în
prolină protejate față de proteoliza gastrointestinală, sunt substraturi preferate pentru TG2 care îi transformă în peptide imunogene și apar în contextul
peptidelor lungi, multivalente. Aceste caracteristici diferite reflectă etapele succesive ale selecției epitopilor în cadrul procesării celulare, digestive și
antigenice, deamidarea mediată de transglutaminază și legarea peptidelor la moleculele DQ2 și/sau DQ8. Totuși, chiar dacă sunt parcurse toate aceste etape,
cerințele ca să se producă distrucția imună a epiteliului intestinal nu sunt îndeplinite. Observațiile efectuate pe șoareci supuși unor procese de inginerie
genetică astfel încât să exprime molecule HLA-DQ8 împreună cu molecule CD4 umane au arătat că poate fi generat un răspuns imun puternic al limfocitelor T
CD4+ atunci când șoarecii sunt hrăniți cu gluten, dar totuși, nu se dezvoltă enteropatia. Prin urmare, se pare că în BC sunt necesare și alte mecanisme
complementare pentru a pierde toleranța mucosală la gluten.
• Aceste rezultate stabilesc rolul important al imunității dobândite în BC, cu condiția să fie prezenți cei doi factori principali: factorii de mediu (gliadina) și
factorii genetici (HLA-DQ2 sau DQ8). Riscul de a dezvolta BC este de cinci ori mai mare la indivizii HLA-DQ2 homozigoți decât la indivizii heterozigoți.
Această observație este corelată cu capacitatea CPA de la indivizii homozigoți de a determina răspunsuri mai puternice ale celulelor T CD4+ - gliadin
specifice decât CPA de la subiecții heterozigoți, o proprietate atribuită densității mai mari a moleculelor HLA-DQ2 la suprafața lor. Mai mult decât atât,
frecvența HLA-DQ2 formă homozigotă este mai mare la pacienții cu BC severă care devin refractari la dieta fără gluten comparativ cu pacienții cu BC
necomplicată (65% vs 40%). În schimb, frecvența homozigotismului HLA-DQ2 este mai mică (17%) la pacienții cu BC care revin în mod spontan la starea
sănătoasă, fără simptome, cu o dietă normală.
• Aceste date nu numai că sporesc înțelegerea noastră asupra bazei moleculare pentru predispoziția genetică la BC, dar au o importanță semnificativă în practica
clinică. În primul rând, HLA-DQ2 și DQ8 sunt factori de risc atât de puternici ai bolii încât absența lor are o valoare predictivă negativă pentru BC de aproape
100%. Prin urmare, testarea HLA-DQ poate ajuta un medic să elimine un diagnostic de BC în cazul prezentării clinice atipice a bolii (lipsa simptomelor tipice,
absența anticorpilor anti-gliadină, leziunile histologice îndoielnice). În al doilea rând, prin caracterizarea fină a acestor epitopi apar posibilități pentru
dezvoltarea unor noi strategii terapeutice la pacienții cu BC prin utilizarea agenților ce distrug selectiv peptidele de gluten imunogene. S-a demonstrat că
tratamentul cu prolil-endopeptidază elimină antigenicitatea peptidei gliadinei la indivizii cu DQ2 prezent, iar acest efect pare să se extindă și asupra altor
peptide imunotoxice bogate în prolină.
• În cele din urmă, observațiile făcute în boala celiacă sunt relevante pentru diabetul de tip I, o altă boală autoimună frecventă, care este de asemenea asociată cu
moleculele DQ2 și DQ8, în special când sunt prezente împreună la indivizii heterozigoți. Recent, s-a demonstrat că susceptibilitatea genetică la BC și la
diabetul zaharat de tip I presupune și alte alele comune în ambele boli, în plus față de alelele HLA de clasa a II-a. Prin urmare, probabil că există o
predispoziție genetică comună în ceea ce privește autoimunitatea și inflamația în aceste două boli iar combinațiile de gene, împreună cu factorii epigenetici și
de mediu determină debutul și evoluția bolii.
IMUNOGENETICA INFECȚIEI HIV
• In prezent se consideră că factorii genetici ai gazdei, în special variații ale genelor ce codifică componente ale răspunsului imun, sunt
răspunzători în mare parte de diversitatea răspunsurilor inter-individuale în cazul infecției HIV în ceea ce privește rezistența la infecție,
rata de progresie a bolii sau eficiența transmiterii infecției între indivizi. Studiile au arătat că polimorfismele genelor HLA sunt
semnificativ asociate cu nivelul încărcăturii virale și cu progresia infecției către stadiul de SIDA. Alotipuri HLA distincte pot media
răspunsuri imune diferite față de infecția HIV și, astfel, au capacitate diferită de a inhiba replicarea virală. Un individ care este
heterozigot pentru toți cei trei loci clasici de clasa I (A, B, C) este capabil de a prezenta o varietate mai mare de peptide virale decât un
individ care este homozigot. În acest fel, cel puțin teoretic, virusul va avea nevoie de mai mult timp pentru a acumula mutații astfel încât
să poată scăpa de supravegherea HLA. Această ipoteză a fost testată încă din 1999, când un studiu efectuat pe 498 de indivizi de diferite
etnii, infectați HIV, a arătat că homozigoții pentru doi sau trei loci HLA de clasa I au progresat mult mai repede către SIDA decât
heterozigoții. Indivizii homozigoți numai pentru un locus au avut o rată de progresie intermediară comparativ cu celelalte două grupuri.
Aceste rezultate demonstrează că toți trei loci au o contribuție individuală și că efectul heterozigoției HLA nu este limitat la o populație
anume. Un alt studiu a indicat că virusul HIV pare să se adapteze la alelele HLA care au o frecvență crescută în populație, furnizând un
avantaj selectiv pentru indivizii care exprimă alele rare.
• Un mecanism important prin care alotipurile HLA ar contribui la evoluția bolii vizează epitopii specifici ai limfocitelor T citotoxice.
Prin urmare, subtipul de infecție HIV poate avea un impact asupra controlului bolii, afectând disponibilitatea anumitor epitopi
specifici ai celulelor T. Nu este foarte clar care epitopi sunt capabili să inducă cele mai eficiente răspunsuri imune anti-HIV. Aceste
considerente sunt importante atât pentru înțelegerea mecanismelor de control imun mediate de HLA în replicarea virală, cât și pentru
că LTc pot juca un rol critic în strategiile terapeutice ce țintesc vindecarea infecției HIV.
• În funcție de progresia către SIDA, alelele HLA pot fi împărțite în trei grupuri: alele asociate cu progresie lentă, alele asociate cu
progresie rapidă și majoritatea alelelor care nu au o asociere semnificativă. În mai multe studii, realizate independent, alelele
HLA-B*27, B*57 și B*35 au fost identificate ca având asocierea cea mai semnificativă cu progresia infecției HIV. Primele două
alele oferă o protecție puternică în timp ce HLA-B*35 conferă un risc mai mare de progresie rapidă către SIDA.

• HLA-B27 este bine cunoscut ca fiind asociat cu anumite boli autoimune (spondilita ankilopoietică). Studiile funcționale au
arătat că, în infecția HIV, efectul său protectiv se datorează unui situs de recunoaștere specific care leagă un epitop Gag
imunodominant al virusului HIV (epitopul KK10). Nu există dovezi clare că efectul protectiv al HLA-B*27 ar fi limitat numai
la anumite alele specifice. Interesant este că, alelele HLA-B*27 exercită un rol protectiv și în alte infecții virale. În infecția
acută cu VHC se asociază cu clearance-ul spontan al virusului iar în infecția cu virusul Epstein-Barr se asociază cu un risc
scăzut de dezvoltare a carcinomului nazofaringian.
• Studiile pe cohorte mari de pacienți au arătat că, dintre toate variantele de HLA, B*57 conferă cea mai puternică și consistentă
protecție în ceea ce privește progresia către SIDA. Indivizii ce posedă genele HLA-B*57:01 (la europeni) și B*57:03 (la
africani) au cele mai mici valori ale viremiei. S-a dovedit că molecula B57 poate lega trei epitopi Gag imunodominanți: TW10,
KF11 și ISW9. Răspunsul imun mediat de LTc față de acești epitopi HIV înalt conservați poate menține încărcătura virală la
nivele scăzute. Mutațiile apărute la nivelul acestor epitopi compromit replicarea virală. Pe lângă rolul în răspunsul imun
dobândit, B*57 este și ligand pentru receptorii KIR și astfel este implicat în răspunsul imun înnăscut mediat de celulele NK,
ceea ce sporește efectul protectiv legat de progresia infecției către SIDA.
• HLA-B*35 este singura alelă care se asociază cu progresia rapidă către SIDA dar acest efect este dependent de alela specifică
fiind mult mai evident la alelele B*35:02 și B*35:03. Din fericire aceste alele sunt rare în populație, alela dominantă fiind
B*35:01.
• Studiile privind implicarea alelelor HLA de clasa a II-a în progresia infecției HIV au avut rezultate contradictorii. Un studiu
realizat pe o cohortă mică de pacienți a arătat o posibilă asociere între haplotipul DRB1*13-DQB1*06 și supresia virusului
HIV.
• În afară de aceste asocieri majore HLA-HIV, universal recunoscute, au mai fost raportate și altele, într-un număr mai mic de
studii. Aceste asocieri includ rolul protectiv al alelelor HLA-B*13, B*51:01, B*58:01 și influența negativă a alelelor
HLA-B*58:02 și B*50:01. Deoarece B*13 și B*51 sunt prezente la majoritatea populațiilor ele suscită un interes crescut în
ceea ce privește dezvoltarea unor vaccinuri.
HLA ȘI REACȚIA LA MEDICAMENTE
• Reacțiile adverse la medicamente reprezintă o povară importantă pentru serviciile de sănătate, situându-se undeva pe locul
6 între cauzele de deces. Clasic, aceste reacții adverse sunt clasificate în: (1) tipul A, predictibile și dependente de doză, pe
baza acțiunii lor farmacologice; (2) tipul B, nepredictibile și care se crede a fi mediate imunogenetic. Din grupul B de
reacții adverse fac parte sindroamele de hipersensibilitate (SH), sindromul Stevens-Johnson (SSJ)/necroliza epidermală
toxică (NET), sindroamele lupice induse medicamentos, sau afectarea unui singur organ (hepatită, pancreatită, exantem
cutanat).
• O descoperire majoră, importantă din punct de vedere clinic și științific, a fost asocierea dintre reacțiile adverse de tip B și
alelele HLA de clasa I și clasa a II-a, descoperire care reprezintă o oportunitate de a crește siguranța medicamentelor și de
a preveni reacțiile adverse neașteptate prin evitarea administrării lor la pacienții cu risc crescut.

Sindroamele de hipersensibilitate induse de medicamente
• Se prezintă clinic ca o combinație de febră, rash cutanat și afectare a organelor interne, manifestări care apar de obicei după 1-3 săptămâni de administrare a
medicamentului. Un SH la medicamente specific este sindromul DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) care include tipic febră,
rash, hepatită și anomalii hematologice. Reactivarea virusului citomegalic a fost descrisă, de asemenea, în cadrul acestui sindrom și mai rar fenomene
autoimune de tipul tiroiditei autoimune sau lupusului eritematos sistemic (LES). În patogeneza SH induse de medicamente se pare că sunt implicați factori
imuni, genetici, infecțioși și metabolici ai gazdei.
• Cele mai obișnuite medicamente care induc SH sunt: agenți antiretrovirali (abacavir, nevirapine, fosamprenavir, amprenavir), sulfamide antibacteriene,
antiinflamatoare nesteroidiene, anticonvulsivante (carbamazepină, fenitoin, fenobarbital), alopurinol. Pentru cele mai multe reacții de hipersensibilitate la
medicamente nu a putut fi stabilită o asociere clară cu alelele HLA. Excepție face abacavirul pentru care s-a demonstrat legătura cu HLA-B*57:01. Reacția la
abacavir este diferită de SH tipice deoarece, în mod clasic, apare în a doua săptămână de tratament, rash-ul cutanat este o manifestare clinică tardivă,
simptomele inițiale (febră, slăbiciune, manifestări gastrointestinale/respiratorii) sunt nespecifice și nu pot fi diferențiate de cele ale unei infecții subiacente, și
ceea ce e de temut este hipotensiunea severă și riscul mare de mortalitate. La întreruperea administrării de abacavir, simptomatologia se remite treptat, la
majoritatea pacienților, în decurs de 72 de ore.
• Studiile au arătat că sensibilitatea la abacavir este restricționată la HLA-B*57:01 și este mediată de limfocitele T CD8+ care, activate, produc citokine
proinflamatorii (TNF-α și IFN-γ) și induc o reacție de hipersensibilitate de tip întârziat. Se pare că abacavirul este metabolizat la nivel hepatic într-un
metabolit reactiv de tip aldehidic care poate modifica un peptid endogen ce este apoi procesat și prezentat de către HLA-B*57:01. Această alelă are o frecvență
de 5-8% în populația europeană, circa 1% în populația asiatică și mai puțin de 1% în populația africană. Ghidurile europene și nord-americane recomandă
screening-ul de rutină pentru HLA-B*57:01 înainte de inițierea terapiei cu abacavir, însă, trebuie menționat totuși că absența acestei alele nu exclude
posibilitatea de a dezvolta reacții de hipersensibilitate.
• Nevirapinul este un alt agent antiretroviral utilizat în tratamentul infecției HIV. Reacțiile adverse la acest medicament sunt predominant cutanate, de la rash
cutanat localizat până la SSJ sau NET. Reacții severe au fost raportate și la persoanele neinfectate care au luat medicamentul în scop profilactic post-expunere.
Se pare că, în cazul nevirapinului, aceste efecte adverse se asociază cu alele HLA de clasa I și de clasa a II-a. Primul studiu efectuat în acest sens a fost pe
pacienți din Australia de Vest și a demonstrat o relație între HLA-DRB1*01:01 și hepatita asociată cu rash cutanat. Alte studii au asociat rash-ul apărut după
administrarea de nevirapin cu alelele de clasa I, HLA-B*14:02, B*35:05, C*04 și C*08. Nu au fost identificate încă alele HLA care să se asocieze cu apariția
SSJ/NET după administrarea de nevirapin, deși probabil există o implicare a unor factori genetici, demonstrată de cazurile de boală raportate la membrii unor
familii.

Sindromul Stevens-Johnson indus de medicamente
• Acest sindrom a fost denumit după numele a doi medici americani care l-au descris la doi copii cu febră, stomatită, erupție cutanată
cu macule purpurice cu centru necrotic. SSJ se suprapune uneori peste sindromul Lyell (necroliza epidermală toxică). În practică se
consideră SSJ când leziunile cutanate se întind pe <10% din suprafața corporală și NET când erupția cutanată acoperă ˃ 30% din
suprafața corpului. SSJ/NET sunt foarte rare, fiind raportate circa 10 cazuri/1.000.000.000/an în populația generală, dar sunt de 100
de ori mai frecvente la indivizii infectați HIV și această creștere este datorată atât statusului imun deteriorat din cauza infecției cât și
medicamentelor antivirale administrate (nevirapin, amprenavir). Alte medicamente care pot induce SSJ sunt anticonvulsivantele
(fenobarbital, carbamazepină), alopurinolul, antiinflamatoarele nesteroidiene.
• Primele ipoteze că SSJ/NET ar putea fi mediate genetic au venit din raportarea de cazuri apărute la membrii aceleiași familii și din
raportarea unei prevalențe crescute printre membrii unui grup rasial specific. Studii mai recente au arătat că există o asociere între
anumite gene HLA și SSJ/NET apărute după administrarea de medicamente. Asocierile cele mai puternice au fost între
carbamazepină și HLA-B*15:02 și alopurinol și HLA-B*58:01.
• Relația HLA-B*15:02 și SSJ/NET indus de carbamazepină pare să fie și etnic-specifică: este mult mai frecventă la populația chineză
Han, populația Thai și la malaiezieni (0,057-0,275) comparativ cu populația japoneză, coreeană și europeană (0,002-0,020). Din
aceste considerente, unele instituții de sănătate publică din Asia recomandă screening-ul genetic pentru HLA-B*15:02 înainte de
administrarea carbamazepinei. În populațiile cu frecvență scăzută a HLA-B*15:02, alela HLA-A*31:01 s-a dovedit a fi relativ
puternic asociată cu HS indusă de carbamazepină.
• În 2005, primul studiu case-control efectuat în Taiwan a arătat că alela HLA-B*58:01 este marker-ul genetic pentru reacțiile cutanate
severe induse de alopurinol în populația chineză Han. Această asociere a fost apoi validată și pentru alte populații din Thailanda,
Japonia, Coreea de Sud, Hong Kong, Australia, Portuglia și Europa. În prezent, ghidul Colegiului American de Reumatologie
recomandă screening-ul genetic pentru HLA-B*58:01 înainte de administrarea alopurinolului, mai ales la populațiile asiatice.

Afectarea hepatică indusă de medicamente
• Medicamentele cele mai obișnuite care determină reacții adverse hepatice sunt antiinflamatoarele nesteroidiene, analgezicele, antibioticele,
statinele. Deși afectarea hepatică poate fi componentă a unui sindrom de hipersensibilitate, de cele mai multe ori apare ca manifestare unică, fără
alte semne cum ar fi febra, rash-ul sau afectarea organelor interne extrahepatice.
• Flucloxacilina este un agent antibacterian a cărei administrare poate induce o hepatită colestatică în primele 6 săptămâni după inițierea
tratamentului. Mecanismul nu este cunoscut dar există o strânsă asociere cu HLA-B*57:01 la europeni, mai ales când formează haplotip cu
HLA-DRB1*07:01-DQB1*03:03.
• Amoxicilina-clavulanat este unul dintre cele mai frecvente antibiotice prescrise în întreaga lume. Hautekeete și colaboratorii au fost primii care
au raportat o asociere puternică în populația europeană între alelele HLA și toxicitatea hepatică indusă de amoxicilină. Autorii au observat o
frecvență mult mai mare a haplotipului DRB1*15:01-DRB5*01:01-DQB1*06:02 la pacienții afectați față de grupul de control (57,1% versus
11,7%). Această asociere a fost confirmată ulterior și de alte studii, ba mai mult, au fost identificate și alte alele cum ar fi A*02:01 și B*18:01.
În concluzie,
∙ Identificarea asocierilor între HLA și toxicitatea medicamentoasă a fost facilitată de perfecționarea tehnicilor de biologie moleculară, ceea ce a
crescut acuratețea și nivelul de rezoluție al genotipării HLA.
∙ Descoperirea asocierii puternice între HLA-B*57:01 și hipersensibilitatea la abacavir și introducerea testelor de screening genetic în practica
clinică au identificat componentele esențiale necesare introducerii unui test farmacogenetic în clinică.
∙ Asocierea puternică dintre HLA-B*15:02 și SSJ/NET indus de carbamazepină, în special la populațiile asiatice, este ilustrativă pentru reacțiile
mediate de limfocitele T CD8+. Aplicațiile clinice ale genotipării HLA-B*15:02 (carbamazepin) și HLA-B*58:01 (alopurinol) rămân limitate din
cauza valorii lor predictive pozitive scăzute.
∙ Direcțiile viitoare ale farmacogeneticii HLA se vor concentra probabil asupra informațiilor pe care le furnizează legat de imunopatogeneza
reacțiilor de tip B, precum și asupra potențialului de a ajuta la dezvoltarea medicamentelor care pot provoca în faza de comercializare reacții
adverse mediate imunologic.

• Dacă ne referim la haplotipuri HLA, s-a raportat că haplotipul clasic caucazian, A1-B8-DR3-DQ2 (AH8.1) se asociază cu progresie mai rapidă către SIDA deși
mecanismele subiacente nu sunt cunoscute. Este cunoscut faptul că purtătorii sănătoși ai acestui haplotip sunt imunologic hiperresponsivi și au un risc semnificativ mai
mare de a dezvolta maladii autoimune. Un alt haplotip asociat cu progresia rapidă către SIDA este A11-Cw4-B35-DR1-DQ1, în timp ce, dimpotrivă, haplotipurile
A1-B57-DR7, A2-B44-DR4 și A11-B35-DR1 se însoțesc de o progresie lentă. În populația africană, haplotipul A36-Cw4-B35 a fost raportat ca cel mai nefavorabil în
ceea ce privește transmiterea HIV iar haplotipul A30-Cw18-B57 ca fiind cel mai favorabil. Studii suplimentare sunt necesare pentru a stabili dacă haplotipurile
A29-B44-DR7 și A33-B44-DR7, care sunt unice în populația indiană, sunt implicate cumva în patogeneza infecției HIV la acest grup populațional și dacă interacțiunea
cu virusul ar induce selecția unor mutante virale diferite.
• Pe de altă parte, moleculele HLA de clasa I modulează și răspunsul imun înnăscut prin rolul lor de liganzi pentru receptorii KIR ai celulelor NK. Efectul cumulat al
genotipurilor HLA și KIR furnizează o altă perspectivă privind influența HLA în răspunsul gazdei față de infecția HIV. Receptorii KIR3DL1 (inhibitor) și KIR3DS1
(activator) sunt codificați de alele ce aparțin aceluiași locus. HLA-Bw4 este cel mai eficient ligand pentru KIR3DL1. Ligandul pentru KIR3DS1 nu este cunoscut dar,
dată fiind similitudinea structurală de 97% dintre cei doi receptori, se presupune că ei au același ligand. Pacienții care au genotipul compus KIR3DS1-HLA-Bw4 au
prezentat o scădere lentă a numărului de limfocite T CD4+ și o progresie încetinită către SIDA. Mai mult, s-a observat că în timpul infecției acute, subseturile de celule
NK purtătoare ale receptorului KIR3DS1 suferă o expansiune mult mai marcată la indivizii cu HLA-Bw4. Se pare că este nevoie de sinergismul dintre cele două gene
deoarece fiecare luată separat nu exercită un efect protectiv. Epitopul Bw4 este prezent și pe alte molecule HLA, cum ar fi A23, A24, A25 și A32, dar acestea nu par să
influențeze evoluția către SIDA, confirmând astfel ipoteza că efectul protectiv al KIR3DS1-HLA-Bw4 este HLA-B-dependent.
• KIR3DL1 este unul dintre cele mai polimorfe locusuri KIR, cu 147 de alele identificate până în prezent. Alotipurile sunt exprimate la diferite nivele pe celulele NK
ceea ce influențează efectul inhibitor asupra celulelor NK. Indivizii infectați HIV care prezintă HLA-B*57 și alotipuri KIR3DL1 cu expresie crescută, au o protecție
crescută în ceea ce privește depleția limfocitelor T CD4+ și evoluția infecției către SIDA. Aceste observații sugerează că efectul protector al HLA-B*57 se datorează,
cel puțin în parte, interacțiunii sale cu receptorii KIR, pe lângă rolul său bine cunoscut în prezentarea epitopilor HIV.
• O altă moleculă HLA care prezintă epitopi HIV imunodominanți și este ligand pentru receptori KIR este HLA-A11. Alotipul HLA-A*11, mai frecvent întâlnit la
populațiile asiatice, a fost raportat ca având un rol protectiv față de infecția HIV chiar și în cazurile în care era componentă a haplotipului B*35-Cw*04-DRB1*01,
haplotip asociat cu progresia rapidă spre SIDA. HLA-A*11 funcționează ca ligand pentru receptorul inhibitor KIR3DL2. Studii in vitro au arătat că A*11:01 încărcat
cu peptide virale exercită un efect stimulator asupra LTc și o inhibiție scăzută asupra celulelor NK, potențând astfel liza celulelor țintă.
• Deși moleculele HLA-C ar putea prezenta epitopi HIV către LTc, această proprietate este limitată de nivelul lor de expresie scăzut, comparativ cu moleculele HLA-A
sau –B. De fapt, polimorfismul HLA-C a fost rareori implicat ca factor de restricție independent în SIDA. Asocierile între HLA-C și progresia către SIDA a fost
invariabil atribuită legăturii sale cu HLA-B. Câteva studii au identificat polimorfismul genei HLA-C (−35 C/T; rs9264942) ca fiind un factor semnificativ asociat cu
controlul viremiei HIV-1. Acest polimorfism determină o expresie crescută a moleculelor HLA-C la suprafața celulelor și acesta pare să fie elementul cheie ce duce la
nivele scăzute ale încărcăturii virale. Mecanismul care reglează expresia HLA-C și legătura dintre această moleculă și infecția HIV nu este încă elucidat.

• Mulți agenți patogeni scapă de acțiunea LTc prin perturbarea expresiei moleculelor HLA de clasa I la suprafața celulelor. HIV-1 a demonstrat
deja că dispune de mecanisme sofisticate de manipulare a expresiei moleculelor HLA de clasa I. Se știe încă de prin anii 90′ că proteina Nef a
virusului HIV-1 inhibă expresia moleculelor HLA-A și –B. Importanța clinică a proteinei Nef a fost dovedită la acele cazuri rare în care virusul
a pierdut o parte a acestei proteine și care nu au evoluat spre SIDA. Studiile din ultimii ani au arătat că inhibiția expresiei moleculelor HLA-C
este rezultatul acțiunii proteinei Vpu a virusului HIV-1.
• Vpu este necesară și suficientă pentru inhibarea HLA-C, dar nu afectează expresia moleculelor HLA-A sau –B.
• Moleculele HLA de clasa I non-clasice, HLA-G și HLA-E, sunt liganzi pentru receptorii inhibitori NKG2A și KIR2DL4. Se pare că alelele
specifice HLA-E*01:03 și HLA-G*01:05N au o afinitate mai mică pentru receptorii lor și se asociază cu un risc mai mic de transmitere a
infecției HIV. În prezent, este recunoscut faptul că polimorfismele HLA-G și HLA-E pot influența independent și sinergic susceptibilitatea la
infecția HIV. Nivelele de molecule HLA-G solubile sunt semnificativ mai mari la pacienții infectați, înainte de administrarea tratamentului
antiviral, decât la subiecții de control sănătoși, iar aceste nivele rămân crescute la cazurile cu progresie rapidă a bolii. Terapia HAART induce
scăderea semnificativă a concentrației moleculelor HLA-G solubile, scădere care se corelează cu clearance-ul viral și creșterea numărului de
limfocite T CD4+.
• În concluzie, factorii genetici ai gazdei joacă un rol important în determinarea nivelului de rezistență la infecția cu HIV și în progresia acesteia
către stadiul final de SIDA și, din această perspectivă, screening-ul genetic ar fi poate de ajutor în identificarea indivizilor cu o predispoziție mai
mare sau mai mică la infecția HIV. Comparativ cu polimorfismul receptorilor de chemokine care influențează intrarea virusului în celulă și
astfel infecția primară, polimorfismul genelor HLA și KIR este implicat mai mult post-infecție, în patogeneza SIDA.
• HLA poate afecta infecțiozitatea transmițătorilor HIV prin reglarea încărcăturii virale în sânge. Astfel, deoarece variabilitatea genetică este
implicată în diferite momente ale supravegherii imune antivirale, aceasta ne-ar putea ajuta în înțelegerea patogenezei bolii și în estimarea
răspunsului la vaccin în diferite populații.
• Ceea ce trebuie reținut din studiile genetice efectuate în infecțiile HIV este aceea că, odată ce un virus se adaptează la moleculele HLA
prevalente și reușește să ocolească sistemul imun al gazdei, el atinge un nivel de fixare și continuă să circule în acea populație. Pe de altă parte,
replicarea virală este semnificativ îngreunată dacă virusul este transmis unei gazde imunocompetente care are alele HLA mai puțin comune sau
chiar rare, deoarece el trebuie să se adapteze mai rapid și/sau să revină la statusul său inițial. În aceste condiții devine evident că protecția oferită
de alelele HLA ″protective″ este posibil să nu mai fie eficientă în viitor, deoarece virusul evoluează permanent și suferă mutații ale epitopilor
imunodominanți. Avantajul acestui proces este că astfel ar putea fi expuși și alți epitopi dominanți criptici care au fost inaccesibili sistemului
imun. Studiile viitoare orientate în principal peCursul
mecanismele deanprotecție
25: Imunologie împotriva
III – Prof. Dr. virusului la indivizii rezistenți în mod natural, ar putea
Ileana Constantinescu
îndruma către alte abordări care să fie utilizate în dezvoltarea vaccinului, în terapie și practica clinică.

Cursul 18: Imunodeficiențele Secundare

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cursul 18: Imunodeficiențele Secundare

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cursul 18: Imunodeficiențele

Mai multe stări de boală au fost asociate cu disfuncții

În acest curs vom discuta anomaliile imunologice,

CRP (Proteina C Reactiva)

• Activarea celulelor T mărește replicarea virală și distrugerea celulelor T CD4+.

• Depleția celulelor T este cauzată de apoptoza crescută, producția deficitara

• Autoanticorpii pot fi detectați (inclusiv anticorpi antinucleari, anticorpi anti-citoplasma

• Nivelul seric ale β2-microglobulinei poate fi crescut, ca marker al turn-overului crescut al

• Neopterina serică și urinară, un marker de activare macrofagică, poate fi de asemenea

• SIDA a crescut incidenta infecțiilor oportuniste (pneumonia cu Pneumocystis carinii)

Faza cronica a raspunsului imun in

•Este necesara o evaluare completă imunologică.

Sindromul de oboseală post infectii virale

• Examinarea măduvei osoase prezinta un exces de limfocite.

•Delețiile cromozomului 5 sunt de interes deoarece acestea cartografiază regiunea care

•Există o incidență mare a cazurilor de progresie catre leucemie mieloida acuta.

•Funcția anormală a neutrofilelor este bine descrisă: neutropenia este comună în

•Infectiile sunt frecvente.

• În general, preocupările cu privire la rezultatul transplantului evolueaza intr-un singur

• IgIV are proprietăți complexe imunomodulatoare atunci când sunt utilizate în

• Utilizarea de sânge neiradiat la pacienti imunocompromiși (cu imunitate mediată

• Limfocitele pot fi viabile până la 2 săptămâni în banca de sânge.

Radiațiile ionizante și radioterapia

•Afectiune genetică autosomal co-dominantă ce conduce la niveluri reduse de α1-AT.

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 4

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 6

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 7

Triptaza mastocitara (sange IgE specific/ teste cutanate

Complementul C3, C4 (daca

Teste pentru anafilaxie

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 10

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 15

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 16

C3, C4, Dozarea imunoglobulinelor

Triptaza (daca urticaria este ANA, ds-ADN, ENA (cand se

ACE (enzima de conversie a CT abdomen/torace cand este

Teste pentru angioedem

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 19

Angioedemul episodic asociat cu eozinofilia

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 20

Celulita/Erizipelul eritem si senzatie de caldura a pielii, febra; markerii inflamatori si

Limfedem facial apare cu rozaceea; insotit de roseata fetei (alcool, alimente

Obstructia venei edem generalizat si semne de congestie venoasa

Diagnosticul diferential al edemului facial 22

•Activarea mastocitelor reprezinta principala cauza, cu eliberare locala de

•Autoanticorpii anti-IgE și anti-receptorul IgE (FcrRI) participa in

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 23

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 24

• Urticaria cauzata de frig non-familiala poate răspunde la ciproheptadina, blocante ale

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 27

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 30

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 34

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 35

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 36

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 38

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 39

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 41

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 42

Curs 19 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 43