Sunteți pe pagina 1din 13

c   (fr. Ê Ê 9 gr.

- aspect) sunt substan e organice


heterociclice cu azot, de origine vegetală, cu caracter bazic, rezultate în urma
metabolismului secundar al plantelor, care dau reac ii caracteristice i au
ac iune asupra organismelor animale, de cele mai multe ori de natură toxică. În
func ie de provenien a atomului de azot i de calea biosintetică se pot
clasifica în:

J?alcaloizipropriu-zi i
J?pseudoalcaloizi
J?protoalcaloizi
J?x-oxizi ai alcaloizilor

xo iunea de alcaloid s-a stabilit la începutul secolului al XIX-lea,


(Meissner, 1818). Prin alcaloizi se în elegea în trecut t oate substan ele azotate
cu caracter bazic, care aveau ac iune fiziologică asupra organismelor animale.
În grupa alcaloizilor se găseau astfel unele amine, amide, aminoalcooli,
aminoacizi, purine etc.

 
J?1 Istoric
?1.1 Tabel cu principalii alcaloizi i datele descoperirilor
acestora:
J?^ Răspândire
J?£ Localizare
J?Ñ Structura
J?ÿ Clasificare
J? Proprietă i fizice
J?- Proprietă i chimice
J?8 Extrac ie, identificare, dozare
?8.1 Purificarea alcaloizilor
?8.^ Identificare
?8.£ Dozare
J?r Ac iune farmacotoxicologică
?r.1 Toxicitatea alcaloizilor




Ac iunea toxică sau curativă a plantelor medicinale a fost cunoscută din
cele mai vechi timpuri, încă din vremurile preistorice, dupa cum consideră
arheologii Arlette Leroi Gourhan i Ralph Salecki. Ace tia au descoperit într -
o zonă situată la nord de Bagdad, alături de răma i e umane, de tipul celor din
xeanderthal, urme de plante cunoscute pentru proprietă ile lor medicinale. Or,
după cum se tie omul din xeanderthal a trăit acum cel putin  ani. Omul
primitiv a separat produsele toxice, de cele folositoare pentru alimenta ie, el
întîlnindu-se la fiecare pas cu diferite ac iuni i a căutat în jurul lor tot ceea ce
îi putea alina durerile cînd era bolnav. Cucuta se cuno tea din vremea lui
Socrate i grecii administrau o băutură cu extr act de cucută condamna ilor la
moarte. Efectul stimulant al frunzelor de coca (Erytroxylon coca) era cunoscut
de poporul inca , care folose te aceste frunze pentru mărirea rezisten ei
fizice. Amerindienii cuno teau de multă vreme rolul excitant i defatigant al
frunzelor mestecate de coca, dar i efectele dezastruoase asupra organismului
în momentul cînd era introdusă în organism în doze prea mari. Din acest motiv
ei mestecau aceste frunze , în maniera indicată de practicile tradi ionale, sp re a
infrînge foamea i în special oboseala dată de distan ele imense. Poetul
Abraham Cowley compune la vremea sa chiar un poem, dedicat virtu ilor
acestei plante, care se încheie cu următoarele trei versuri:

G  Ê 


    Ê 
  ÊÊÊ

Ê Ê Ê .

Tot ei cuno teau proprietă ile antimalarice ale scoar ei de Cinchona


succirubra, după cum semnalează un călugar augusti n, Calaugha, care în 1£r
publică într-o carte religioasă apărută în Spania următorul fragment:

 ÊÊ Ê  


Ê     Ê   
  Ê Ê  Ê Ê  Ê  Ê Ê
  
Ê  Ê ÊÊÊ   ÊÊÊ  
Ê  Ê   ÊÊ ÊÊÊ
 Ê  Ê Ê Ê .

Opiul, un produs ră inos ob inut din capsulele macului, era folosit din
cele mai vechi timpuri.În antichitate Teofrast, i xicandros fac referin e la
otrăvirea cu opiu, xicandros fiind primul care ne lasă o descriere sumară a
intoxica iei:  Ê Ê Ê   ÊÊ 
 
     Ê Ê
Ê
Ê 

ÊÊ
Ê     Ê   Ê Ê  
    ÊÊ  Ê Ê
ÊÊ 
 ÊÊ
 Ê  

 Ê  Ê 

Ê Ê Ê Ê  
 
  Ê Ê Ê  .
Dioscorides, în secolul I e.n., cuno tea perfect metoda de colectare i
preparare a opiului, iar recomandările sale pentru prepararea siropului de mac,
numit Ê, sînt în esentă nemodificate în farmacopeile moderne. Celebra
băutură a zeilor din Olimp, cunoscută i sub denumirea de ambrozie, este mai
mult ca sigur că nu a fost altceva decât un obi nuit decoct de ha i .

Aceea i băutură investită cu acelea i virtu i de imortalitate o găsim i


în mitologia hindusă sub denumirea de Ê Ê. O altă băutură celebră a
mitologiei elene ±
- i care mult timp a fost considerată ca fiind un
produs al imagina iei prodigioase a lui Homer, există ca atare. Această  
Ê   Ê   , după cum se precizează în Odiseea, nu este
decât un produs pe bază de opiu. Tot in Odiseea se precizează că această
băutură intră în Grecia prin Elena, celebra so ie a regelui spartan Menelaos,
care la rîndul ei o prime te de la egipteanca Polydamna, sotia lui Thomis, căci
în Egipt în special
    
 Ê   
Ê 
Ê Ê Ê    Ê . Gra ie papirusului descoperit in 18-£ de Georg Moritz
Ebers i care datează din anul 1ÿÿ î.e.n., respectiv din cea de a XVIII -a
dinastie găsim dovezi incontestabile despre cunoa terea de către ur ma ii lui
Amenophis I a virtu ilor halucinogene i sedative ale opiului. Acest papirus
care pe bună dreptate poate fi considerat cel mai vechi tratat de medicină al
omenirii, men ionează existen a a circa - de remedii, între care intră cele
pe baza de opiu, toate consemnate in papirusul Ebers. Vechii cretani adorau pe o
a a numită zei ă a macilor, care era Mnemosyne i care în acela i timp era
i mama Muzelor, iar macul, respectiv Papaver somniferum, este după cum
tim depozitarul a numeroase principii halucinogene. Plinius cel Bătrîn descrie
în celebra sa carte  ÊÊ Ê  efectele semin elor de mac, planta pe care o
a ează în categoria ierburilor Ê ÊÊÊ  Ê  
 ÊÊ Ê .

Otrăvitorii de profesie din Evul Mediu întrebuin au adesea plante


otrăvitoare ca belladona, pentru a produce un tip de intoxica ie adeseori cu
ac iune prelungită. Acest fapt l -a determinat pe Linné să numească planta
Atropa belladona, după Atropos, una dintre cele £ ursitoare, ce a care taie firul
vie ii. În anul 181- farmacistul Sertürner, din Hanovra, atrage aten ia asupra
pricipului extras din opiu, pe care îl denume te 
 dupa Morfeu, zeul
nop ii i al somnului, care subliniază efectul de bază al morfinei. Odată cu
această descoperire, putem spune că începe cu adevărat studiul alcaloizilor, iar
de ace ti compu i azota i î i leagă numele numero i oameni de tiin ă:
chimi tii i farmaci tii Pelletier i Caventou, Woskressenski, Dumas,
Robiquet, Laurent, Gerhardt, Lassaigne, Roussin, Tanret. În 1818 Caventou i
Pelletier descoperă stricnina, pe care o izolează din nuca vomică ( xux vomica).
În 18^ Runge găse te chinina în scoar a de quinquina ( Cinchona succirubra)
i cafeina în cafea (Coffea arabica). În 18^- Gieseke reu e te să extragă
coniina din cucută (Conium maculatum), Passell i Reinmann separă nicotina
(18^8) din frunzele de tutun (xicotiana tabacum), iar în 18£1 Mein ob ine
atropina prin tratarea beladonei.

G      


    
 

c 
c      

  

Séguin i Courtois (simultan), Derosne9


 18 £
Izolată în 18 Ñ de Sertürner


 181- Robiquet
Pelletier, Caventou9 formula de Sir

 1818
Robert Robinson în 1rÑ

 1818 Pelletier, Caventou

  1818 Pelletier, Caventou

  18^ Runge, Robiquet

 18^- Gieseke


 18^- Passelt, Reinmann

c
 18£1 Mein, Geiger, Hessh

  18£^ Pelletier

  18£^ Robiquet

G   18Ñ^ Woskressenski

  18Ñ8 Merck

 18^ Wöhler

c 18- Matthiesen, Wright

  18-ÿ Gerard, Hardy

c   1881 Jahns

G   1888 Kassel


  18r^ Shmidt

  18r-18r- Spiegel i Thomas

  1r^1 Wieland

c  
1r18-1rÿ Jacobs, Stoll


 
  1r£ÿ Konovalova i Orehov

   1rÿÑ Schlihler i colab.

 
În majoritatea cazurilor, alcaloizii au fost izola i din Angiospermae, 1 -
1ÿ din aceste plante putând sintetiza alcaloizii, unele familii având chiar o
tendin ă pronun ată de biosinteză: ÊÊ, 
ÊÊ,  ÊÊ
(subfamilia Ê),   ÊÊ,  ÊÊÊ,   ÊÊ,
   ÊÊ Loganiaceae Magnoliaceae Papaveraceae Solanaceae
! Ê" Amarylidaceae  Liliaceae # Ê"

Cantită ile în care se găsesc alcaloizii variază în limite foarte largi, de


obicei în plante se găsesc amestecuri de alcaloizi în care un alcaloid este
majoritar. Alcaloizii au o răspândire inegală în organele plantelor:

atropina - ,£  în frunze, ,Ñÿ în rădăcini9


chinina - prezentă numai în scoar ă, lipse te în frunze.

De i majoritatea alcaloizilor sunt izola i din regnul vegetal, s -a confirmat


existen a lor i în regnul animal: ordinul Urodales (salamandre), sau
Anourales (broa te) genurile Buffo, Phyllobates ( poten ial neurotoxic),
Arthropode, Coleoptere, xeuroptere, Myriapode, Spongieri.

  
Alcaloizii se găsesc în vacuolele plantelor, sub forma de săruri cu diferi i
acizi (acid benzoic, citric, meconic, tartric. etc), sau în combina ii tanice, însă
se mai pot găsi i sub formă de baze cuaternare sau ter iare .

Acizii organici care formează cel mai frecvent săruri cu alcaloizii sunt:
Acid aconitic Acid cafeic Acid chelidonic Acid chinic

Acid citric Acid fumaric Acid malic Acid meconic

Acid tartric Acid veratric


 

Alcaloizii au cel pu in un atom de azot heterociclic, acesta fiind de cele
mai multe ori ter iar, mai rar cuaternar. Heterociclurile se pot condensa între
ele sau cu alte cicluri astfel încât moleculele alcaloizilor pot deveni de tip
policiclic sau macrociclic. Datorită grefării pe nucleu a numeroase grupări
func ionale, unii alcaloizi pot prezenta caracter fenolic ( morfina), al ii de tipul
atropinei , reserpinei pot forma esteri, eteri (codeina) sau alcaloizi glicozidati
(solanina din cartof). De obicei au activitate optică, fiind levogiri (cei mai des
întâlni i i cu cea mai mare activitate farmacologică) sau dextrogiri, activitate
imprimată de atomii de carbon ai acizilor cu care se esterifică: (acidul tropic, în
cazul hiosciaminei i scopolaminei). i orientarea substituen ilor în pozi iile
S sau R conferă modificarea ac iunii farmacologice (chinina - ë$% este
antimalaric, în timp ce chinidina - ë%$ este antiaritmic clasa 1A, conform
clasificării lui Vaughan Williams).

  
În mod curent alcaloizii se clasif ică atât pe criteriul structurii chimice, cât
i pe cel al originii lor. Astfel, alcaloizii cunoscu i se împart în următoarele
categorii:

     
 

piperină, coniină, trigonelină, arecaidină,


   
guvacină, pilocarpină, citizină, nicotină, sparteină,

peletierină

   
higrină, cuscohigrină, nicotină
 

   
atropină, cocaină, ecgonină, scopolamină



    chinină, chinidină, dihidrochinină,


  dihidrochinidină, stricnină, brucină, veratrină, cevadină

c   : morfină, codeină, tebaină,


   
papaverină, narcotină, sanguinarină, narceină,
 
hidrastină, berberină

   
mescalină, efedrină
 
 

J? 
 

:
dimetiltriptamină (DMT), xMT, psilocibină,
serotonină, melatonină
J?D  :    
: ergină,
   
ergotamină, acid lisergic, etc.9   

    (LSD)
J?
   : harmină, yohimbină,
reserpină, emetină
       
: cofeină, teobromină,
  theofilină

J?
: aconitină
G   J?
 : solanină, samandarină

   

 (cu azot muscarină, colină, neurină
cuaternar)

După precursorul biosintetic, alcaloizii pot fi grupa i în :

   
 
  
  
  

alcaloizii pirolidinic, pirolizidinici




si tropanic
alcaloizii piperidinici, piridinici,

chinolizidinici
alcaloizii izochinolinici,
galantaminici9 tot din ace ti precursori
   G provin i unii protoalcaloizi (efed rina,
catinona, capasaicina) i betalaine
(indicaxantina)

alcaloizii indolici de diferite


tipuri : eserinic, beta carbolinic,
G

yohimbanic, stricninic, lisergic, dar i
protoalcaloizii psilocina i psilocibina
alcaloizii acridinici i
c
 
chinazolonici

!
 alcaloizii imidazolici

c   c


 c alcaloizii terpenici i sterolici

   alcaloizi purinici


  
Proprietă ile diferă în func ie de prezen a sau absen a oxigenului în
structura lor , dar i de forma în care se găsesc. Alcaloizii oxigena i sunt
cristaliza i, incolori, cu excep ia berberinei (colorată in galben) sanguinarinei
(culoare ro ie). Au gust puternic amar i sunt optic active. Sunt solubili în
solven i apolari (eter, benzen, cloroform), sunt insolubili sau par ial solubili
in apă. Alcaloizii cuaternari i pseudoalcaloizii sînt solubili în apă i în alcool,
insolubili în solven i organici apolari. Alcaloizii sub formă de săruri sînt
substan e solide, cristalizate, fără miros, cu gust foarte amar si puncte de topire
nete, solubile în apă i în alcool.


  
Însu i denumirea lor de alcaloizi, care derivă din arabul Ê
Ê  (sodă),
arată principala lor proprietate, bazicitatea. Aceasta variază în limite foarte largi
i este imprimată de perechea de electroni ai atomului de azot, de sistemul
heterociclic, de prezen a unor duble legături i de grupele electrofile adiacente
azotului. Dacă în jurul atomului sunt grupe alchil (grupe respingătoare de
electroni) bazicitatea cre te. Grupările atrăgătoare de electroni (carboxil) reduc
disponibiltatea electronilor de la atomul de azot, implicit reducînd bazicitatea
sau chiar anulând-o. Datorită bazicită ii, solu iile apoase de alcaloizi sunt
instabile, fapt de care trebuie inut cont la extrac ia lor. Pentru extrac ia,
purificarea i conservarea lor, se utilizează acizi minerali ( azotic, clorhidric,
sulfuric), iar din aceste solu ii sunt deplasa i prin intermediul unor baze
(amoniac, sau hidroxizi alcalini).

D
  " 
 " 
Trebuie inut cont de natura i structura lor9 astfel:

J?Antrenarea cu vapori de apă (alcaloizi volatili) se aplică pentru


coniină, nicotină, sparteină
J?Extrac ia cu solven i apolari ( benzen, cloroform, eter) se aplică
alcaloizilor ter iari. Această opera ie cuprinde două etape:

1.deplasarea alcaloizilor sub formă de baze


^.extrac ia propriu-zisă i purificarea (se efectuează la rece, prin
agitare i extrac ie repetată, în aparat Soxhlet, iar la alegerea
solventului trebuie inut cont de toxicitatea acestuia, inflamabilitate,
usurin a recuperării acestuia pentru o refolosire ulterioară.

J?Extrac ia cu solven i polari (alcool concentrat sau Ñ -- ) se


efectuează la rece (macerare, percolare) sau la cald (refluxare)
     
Are loc prin mai multe procedee

J?U urin a de deplasare a alcaloizilor bază în alcaloizi sare (cu


ajutorul acizilor anorganici sau organici), sau din alcaloid -sare în alcaloid
bază (prin alcalinizare la pH 8-r) i extrac ie cu solvent apolar
J?Re inerea pe ră ini schimbătoare de ioni, urmată de elu ia de pe
acestea cu acizi tari
J?Precipitarea sub formă de iodomercura i, reinecka i, picra i.

 
 
Se face prin reac ii de precipitare cu reactivii generali (care con in
metale sau metaloizi: mercur, bismut, tungsten, iod) reactivii generali de
precipitare sunt alcătui i din:

J?ioduri complexe
J?acizianorganici complec i
J?săruri ale metalelor grele
J?combina ii organice sau anorganice

To i alcaloizii dau cu ace ti reactivi precipitate albe, galbene sau


portocalii-brune.

      
  
 
   



BOUCHARDAT Sol. apoasă de iod iodurat brun-ro cat

ro u-portocaliu sau
Sol. apoasă de tetraiodobismutat galben-portocaliu,
DRAGExDORFF
de potasiu solubil in alcool,
eter si al i solven i
alb, devine gălbui,
MAYER- Sol. apoasă de tetraiodomercurat cristalin sau
VELTZER bipotasic cu adaos de cloralhidrat microcristalin,
solubil în alcool
alb, alcaloidul este
BERTRAxD Sol. apoasă de acid silicotungstic eliberat din complex
cu hidroxizi alcalini
galben-ro u în
Sol. apoasă de iodură dublă de
MARME prezen a acidului
potasiu i cadmiu
sulfuric diluat
Acid fosfoantimonic in prezen ă
SCHULTZE de acid fosforic sau acid sulfuric alb
concentrat
Sarea de amoniu a acidului
REIxECKE cromdiaminotetracianic în acid
(SARE) clorhidric diluat
!#$%$&!&'!%

galben, solubil la
HAGER acid picric 1
cald
galben sau ro u,
KxORR acid picrolonic ^ precipitat care se
descompune la cald
Sol. saturată de acid picric în cristale galbene,
IOxESCU-MATIU
alcool ÿ cu glicerină caracteristice

Aceste reac ii sunt specifice tuturor substan elor azotate, dar i


substan elor neazotate care dau ioduri duble (cumarine, furanocromone,
lignani), după cum există i alcaloizi care nu precipită cu ace ti reactivi
(alcaloizii purinici). Există i reac iile caracteristice (în general de culoare)
care se folosesc pentru identificare:

J?reac ia Vitali-Morin folosită pentru alcaloizii tropanici: în


prezen a !# fumans i a (! alcoolic, se formează esteri nitrici
sau nitroderiva i, viole i (în prezen ă de acetonă cre te stabilitatea -
reac ie utilizată în fotocolorimetrie)
J?reac ia murexidului - pentru alcaloizii purinici: clorat de potasiu
în mediu de ! (formare de acid purpuric), în prezen ă de amoniac se
transformă în sarea de amoniu a acidului purpuric, de culoare ro ie -
violetă
J?solu ia de vanilal 1 în acid fosforic - identificarea
glicoalcaloizilor.
J?reac ia Oberlin Zeisel: sol. de clorură ferică 1 -ÿ în mediu de
acid percloric - alcaloizii din Rauwolfia.
J?radia iile UV -alcaloizi din Chinae cortex după tratare cu acid
formic.
 

J?
 )   (acidimetrice): se folosesc acizii sulfuric
sau clorhidric, ca indicatori cei ce virează la pH neutru
J?
 )    (protometrice): se aplică alcaloizilor
baze slabe, în mediu de acid acetic glacial (are putere mare de dizolvare
i constantă dielectrică mare), sau cloroform (grad mare de solubilizare).
Ca titrant se folosesc solu ia de acid percloric sau acid p-toluen sulfonic,
ca indicatori: cristal violet, violet de metil, Sudan III.
J?
 
 : în cazul existen ei unei cantită i
suficiente de alcaloizi. Se precipită alcaloidul cu solu ii de: acid picric
(reac ia Hager), picrolonic (reac ia Knorr), reac ia Bertrand
J? 
 : se precipită alcaloidul cu un exces de
reactiv, exces care este titrat cu complexonă
J?     
 : are la bază precipitarea alcaloizilor cu
reactiv Mayer-Veltzer, izolarea i mineralizarea precipitatului cu
amestec sulfonitric, precipitarea cu nitroprusiat a sulfatului de mercur
rezultat din mineralizare, izolarea i dizolvarea precipitatului in clorură
de sodiu. Cantitatea de alcaloid se calculează in functie de cantitatea de
mercur intrată în reac ie
J? 
 : utilizează diferi i reactivi, care dau color a ii
intense cu alcaloizii, colora ii care pot fi citite:

-PABA (acid p-dietil aminobenzoic) cu alcaloizii lisergici -


colora ie violetă, sau gri-verzui
-Vitali-Morin (vezi mai sus)
-Fericianura de potasiu este redusă de morfină la ferocianură, iar
aceasta în prezen a clorurii ferice formează ferocianura ferică ( albastru
de Prusia)

J? 


 : se folosesc radia iile electromagnetice din
regiunea UV (18ÿ-Ñ nm), vizibil (Ñ -8 nm) sau IR (peste 8 nm)

c   
 
Unii cercetatori consideră că alcaloizii, datorită toxicită ii lor sunt
substan e de apărare ale plantelor împotriva dăunatorilor, ei fiind toxici pentru
majoritatea animalelor (exceptie iepurii care pot consuma frunze de Atropa
belladonna, fără a suferi intoxica ii datorita prezentei unei enzime numita
tropanon esteraza). Al ii consideră alcaloizii ca depozitare a azotului organic,
există i ipoteza că ar avea un anumit rol în transformarile biosintetice ale unor
substan e, sau mai nou că asigură protec ia plantelor împotriva ac iunii
nocive a oxigenului singlet Ô%. Datorită faptului că structura alcaloizilor este
extrem de variată, i ac iunea lor este complexă:

J?SxC : alcaloizii stimulan i (cafeină, stricnină), depresoare


(morfină)
J?SxV : alcaloizi simpatomimetici (cocaină efedrină), simpatolitici
(yohimbină), anticolinergici (atropină), ganglioplegici (nicotină,
sparteină)
J?receptori adrenergici, dopaminergici sau serotoninergici (alcaloizii
din Secale cornutum)
J?Celulele maligne unde pot prezenta ac iune citostatică :
vinblastina, vincristina)
J?Parazi i ( chinină)

G

   
Sunt substan e foarte toxice, în doze relativ mici. Ei pot ac iona asupra
diferitelor sisteme:

J?Vincristina
are efecte neurotoxice centrale.
J?Vinblastina (alcaloid antimitotic) este un puternic leucopeniant i
determină tulburări gastrointestinale i neurologice
J?Aconitina este toxic al centrilor bulbari
J?Chinina i morfina determină depresie respiratorie.
J?Cocaina i morfina determină farmacodependen ă