Neuroblastomul

 Neuroblastomul este o tumoră malignă a celulelor din creasta neurală,

care da naştere sistemului nervos simpatic. Tumora are o prevalenţă
de 1–5/10.000 Este cea mai frecventă tumoră întâlnită la copiii cu
vârsta mai mică de 1 an. Tumora se formează de obicei în țesuturile
glandelor suprarenale, dar si din ganglionii ai SN periferic,
paravertebrali. În 90% din cazuri, neuroblastomul este diagnosticat
înainte de vârsta de cinci ani. Este cea mai frecventă tumoră solidă
extracraniană la copil şi reprezintă 10% din malignităţile perioadei
copilăriei, fiind responsabil de 15% din cazurile de deces prin cancer
la această categorie de vârstă. Media de vârstă, la momentul stabilirii
diagnosticului de neuroblastom, este de doi ani.
Clinica
Boala poate fi asociată cu hipertensiune arterială, febră, alterarea
stării generale (scădere în greutate, durere, iritabilitate şi anemie).
Sindromul febril prelungit, starea de agitaţie psihomotorie, tulburările
creşterii pot fi sugestive pentru existenţa metastazelor în cadrul
procesului tumoral. Din cauza prezenţei anticorpilor împotriva
ţesutului neural, se instalează şi o serie de manifestări neurologice.
Semnele și simptomele comune ale neuroblastomului includ:

 o masă abdominală, fie simțită în timpul unei examinări, fie

văzută ca un abdomen tumefiat – distensie abdominală;
 marirea ganglionilor limfatici din zona cervicala
 tumefieri sau echimoze periorbitare
 protruzie oculara
 slăbiciunea musculara in extremitățile superioare sau
inferioare;
 febră inexplicabilă, durere osoasă cauzată de implicarea
oaselor sau măduvei osoase;
 slăbiciune sau paralizie cauzată de compresia măduvei
spinării de către tumoră;
 scădere în greutate sau apetit scăzut;
 mișcări necontrolate ale ochilor sau picioarelor cauzate de un
răspuns autoimun la tumoră;
  hipertensiune arterială, rash cutanat sau diaree din cauza
unei substanțe produse de tumoră sau a compresiei.

Etiologie

Neuroblastomul se dezvolta de la o formă precoce a unei celule

nervoase (numită neuroblast), întâlnită la făt. Aceasta poate crește
anormal din cauza unei mutații genetice din interiorul celulei. În cazuri
rare, neuroblastomul este cauzat de o modificare moștenită a unei
gene specifice. Gena cel mai frecvent afectată este gena ALK, o
genă ce codifică proteinele, sau PHOX2B. Neuroblastomul ereditar
reprezintă doar 1 – 2 % dintre cazurile de neuroblastom, moștenita
într-un model dominant autosomal cu „penetranță incompletă”;
neuroblastomul familial cuprinde un număr foarte mic de cazuri de
neuroblastom. În majoritatea cazurilor de neuroblastom, o singura
cauză nu este identificată.Se asociaza cu diverse afectiuni genetice:

Sdr Costello
Sdr Noonan
Neurofibromatoza tip 1
Li-Fraumeni
Beckwith-Wiedemann

Complicatii

Complicațiile neuroblastomului pot include:

 răspândirea cancerului (metastazare)) în alte părți ale

corpului, cum ar fi ganglionii limfatici, măduva osoasă, ficatul,
pielea și oasele;
 compresia măduvei spinării – tumorile pot crește și comprima
pe măduva spinării, cauzând compresia măduvii –  poate
provoca durere și paralizie;
 semne și simptome cauzate de secreții tumorale – celulele
neuroblastomului pot secreta anumite substanțe chimice care
actioneaza pe alte țesuturi normale, provocând semne și
simptome numite sindroame paraneoplazice –  determină
mișcări rapide ale ochilor și dificultăți de coordonare.
Diagnostic pozitiv
O serie de teste pot fi efectuate dacă se crede că o persoană ar putea
avea neuroblastom. Aceste teste pot include:

 un test de urină – pentru a testa anumite substanțe chimice

produse de celulele neuroblastomului care se găsesc în
urina- metaboliti ai catecolaminelor : adrenalina, NA,
serotonina- acid vanilmandelic (N=1-5 mg/24h), acid
homovanilic
 ecografii, CT sau RMN;
 scanare mIBG – implică injectarea unui medicament
radioactiv numit iodin 123 metaiodobenzilguanidina ce ajută
la confirmarea tumorilor neuroendocrine;
 biopsie – prelevarea unei probe de celule din țesutul tumoral
pentru examinare la microscop, astfel încât tipul de cancer să
poată fi identificat;
 biopsii ale măduvei osoase – pentru a vedea dacă există
celule canceroase în măduva osoasă.
Stadializare neuroblastom( The International Neuroblastoma Staging
System)

Neuroblastom stadiul 1

În stadiul 1, tumora se află într-o singură zonă a organismului:

suprarenala sau ganglioni simpatici

Neuroblastom stadiul 2
În stadiul 2A, tumora se află într-o singura localizare, cu reziduu
postoperator.. Celulele NB nu se găsesc în ganglionii limfatici locali. 

În stadiul 2B, tumora se află într-o singura localizare, fara reziduu

postop, cu invazie în ganglionii limfatici din apropierea tumorii.

Neuroblastom stadiul 3

În stadiul 3, pot apărea oricare dintre următoarele situații:

tumora este în continuare restricționată la o singura localizare, unde

s-a dezvoltat. Cu toate acestea, sunt metastaze în ganglionii limfatici
din partea controlala

tumora se median și se răspândește pe ambele părți ale corpului din

cauza creșterii tumorii în sine sau răspândirii celulelor canceroase
prin ganglionii limfatici.

Exista reziduu postoperator si extensie controlaterala.

Neuroblastom stadiul 4

În stadiul 4, metastazarile sunt in:

os;

ficat;

piele;

ganglioni limfatici la distanta;

alte organe

Gradul de diferentiere tumorala

După stadializare, medicul va clasifica gradul bolii – scăzut,

intermediar sau mare. Se stabilește pe baza stadiului, a histologiei
tumorii, biologiei și vârstei pacientului.

Tratament

Chirurgia – e suficienta in stadiile inferioare, in NB de risc mic de

boala
Chimioterapia

Copiii cu neuroblastom cu risc intermediar primesc următoarele

medicamente:

Carboplatin (paraplatin)
Ciclofosfamidă (Neosar)
Doxorubicină (Adriamycin)
Cei cu risc mare primesc adesea următoarele medicamente:
Busulfan (Busulfex, Myleran)
Carboplatin (paraplatin)
Cisplatin (Platinol)
Ciclofosfamidă (Neosar)
Factori de crestere (GM-CSF și IL2)
Dinutuximab (Quarziba, Unituxin)
Doxorubicină (Adriamycin, Doxil)
Etoposid (VP 16,)
Ifosfamida (Ifex)
Melphalan (Alkeran)
Topotecan
Vincristine (Oncovin)
Radioterapia

În radioterapie, sunt folosite particule sau raze cu energie mare, cum

ar fi razele X,. Acest tip de tratament poate provoca reacții adverse,
precum iritarea pielii, diaree și oboseală. Un regim de radioterapie sau
un program, de obicei, constă dintr-un număr specific de tratamente
administrate într-o perioadă determinată de timp. Majoritatea efectelor
adverse dispar imediat după terminarea tratamentului.

Imunoterapia

Imunoterapia se mai numește terapie biologică. În acest tratament,

medicamentele sunt utilizate pentru a stimula sistemul imunitar al
copilului pentru a lupta împotriva bolilor. Imunoterapia folosește
medicamente care funcționează semnalând sistemul imunitar al
organismului pentru a ajuta la combaterea celulelor canceroase.
Copiii cu neuroblastom cu risc ridicat pot primi imunoterapie care
stimulează sistemul imunitar pentru a lupta cu celulele neoplazice

Terapia cu celule stem

Terapia cu celule stem se mai numește transplant de măduvă osoasă.
După ce a primit doze mari de chimioterapie sau radioterapie, celule
stem înlocuitoare pot fi injectate în fluxul sangvin. De obicei, medicii
rezervă acest tratament pentru copiii cu risc ridicat a căror prognostic
cu alte opțiuni de tratament este slab. Un transplant de măduvă este o
procedură medicală în care măduva osoasă bolnavă este înlocuită de
celule extrem de specializate, numite celule stem hematopoietice.

Înainte de a recomanda transplantul, medicii vor discuta cu pacientul

și familia despre riscurile acestui tratament. De asemenea, vor lua în
considerare mai mulți alți factori, precum tipul de cancer, rezultatele
oricărui tratament anterior și vârsta și starea de sănătate a
pacientului.

Există 2 tipuri de transplant de celule stem în funcție de sursa

celulelor stem de înlocuire: alogen (ALLO) și autolog (AUTO).
Transplanturile AUTO sunt cel mai adesea utilizate pentru copiii cu
neuroblastom cu risc ridicat.

Dinutuximab beta pentru pacienții cu neuroblastom

Dinutuximab beta este un nou tip de medicament care poate fi utilizat

atunci când se crede că neuroblastomul poate recidiva după
tratamentul convențional. Medicamentul funcționează prin țintirea
celulelor canceroase și apoi eliminarea lor. Dinutuximab beta se
administrează prin perfuzie. Un curs de tratament durează 35 de zile.
Dinutuximab beta poate provoca dureri nervoase, în special la
începutul cursului. Din această cauză, medicamentul se
administrează în combinație cu morfină.

Tratamente mai noi

Radioterapia cu izotopi specifici poate ajuta la controlul

neuroblastomului cu risc ridicat. Tratamentul utilizează o formă
radioactivă a metaiodobenzilguanidinei chimice (MIBG). Când este
injectat în fluxul sanguin, MIBG identifica celulele neuroblastomului și
eliberează radiațiile. Terapia MIBG este uneori combinată cu
chimioterapia sau cu transplantul de măduvă osoasă. După ce a
primit o injecție de MIBG radioactiv, copilul va trebui să rămână într-o
cameră specială de spital până când reziduul radioactiv este complet
eliminat. Terapia MIBG durează de obicei câteva zile.
Efecte tardive

Efectele tardive ale neuroblastomului includ creșterea și întârzierile de

dezvoltare și pierderea funcției în organele implicate. Pierderea
auzului este frecventă. Riscul de a dezvolta efecte tardive depinde de
factori precum tratamentele specifice utilizate și vârsta copilului în
timpul tratamentului.

Deși rari, unii copii cu neuroblastom dezvoltă sindromul opsoclonus-

mioclonus, o condiție în care sistemul imunitar atacă țesutul nervos
normal. Drept urmare, unii ar putea avea dizabilități de învățare,
întârzieri în dezvoltarea mușchilor și mișcării, probleme de limbaj și
probleme de comportament.

Posibilele efecte pe termen lung includ:

Probleme de fertilitate;
Probleme de auz;
Schimbări de funcționalitate a rinichilor;
Probleme de creștere;
Riscul de apariție a cancerului secundar;

Prognostic

Majoritatea tumorilor localizate au un prognostic foarte bun după

operație. Copiii sub 1 an au un prognostic mai bun decât copiii mai
mari. Unele tumori pot prezenta chiar regresie spontană. În schimb,
aproximativ 60% dintre copiii mai mari de un an cu neuroblastom
prezintă boala metastatică la diagnostic cu rezultat slab, chiar și cu
tratament intensiv. La copiii mai mari de un an, rata de supraviețuire
la cinci ani variază între 95% pentru unele tumori localizate până la
30% în cazurile de neuroblastom metastatic.

Șansele de vindecare și opțiunile de tratament ale copilului depind de

o serie de factori diferiți:
 amploarea bolii;
 dimensiunea și localizarea tumorii;
 caracteristicile microscopice, imunohistochimice si genetice
( oncogena n-myc , deletia crs 1p)
 prezența sau absența metastazelor;
 răspunsul tumorii la terapie;
  varsta si starea generala de sanatate a copilului;
 toleranța copilului la medicamente, proceduri sau terapii
specifice;
 noi evoluții în tratament.

În general, neuroblastomele cu risc scăzut și intermediar tind să fie

mai tratabile. Neuroblastoamele cu risc ridicat sunt mai dificil de tratat
și necesită o terapie agresivă. Atenția medicală promptă și terapia
adecvată sunt importante pentru cel mai bun prognostic.

Copiii cu neuroblastom cu risc scăzut au o rată de supraviețuire la

cinci ani care este mai mare de 95 %. Copiii cu neuroblastom cu risc
intermediar au o rată de supraviețuire la cinci ani de aproximativ 90 –
95%. Cei din grupul cu risc ridicat au o rată de supraviețuire la cinci
ani de aproximativ 20-30 %.

Prevenție neuroblastom

Riscul pentru multe tipuri de cancer la adulți poate fi redus cu anumite

modificări ale stilului de viață (cum ar fi să rămână la o greutate
sănătoasă sau să renunțe la fumat), dar în acest moment NU EXISTĂ
modalități cunoscute de a preveni majoritatea cancerelor la copii.

Singurii factori de risc cunoscuți pentru neuroblastom (vârstă și

ereditate) nu pot fi schimbați. În prezent, nu sunt cunoscute cauzele
neuroblastoamelor legate de stilul de viață sau de mediu.

Unele studii sugerează că faptul că mamele care iau mai multe

vitamine prenatale sau acid folic ar putea scădea riscul de
neuroblastom, dar sunt necesare cercetări suplimentare pentru a
confirma acest lucru. Controalele medicale și respectarea indicațiilor
medicale împreună cu un stil de viață sănătos în timpul sarcinii este
întotdeauna un lucru important de făcut pentru sănătatea copilului tău.

Neuroblastomul cu risc scăzut și risc intermediar are șanse mai mari

de vindecare. Neuroblastomul cu risc ridicat are putine sanse de
remisiune

Referinte:
(1) Neuroblastoma, link: https://www.orpha.net/consor/cgi-
bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=635
(2) Neuroblastoma, link: https://www.mayoclinic.org/diseases-
conditions/neuroblastoma/symptoms-causes/syc-20351017
(3) Neuroblastoma, link:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3668791/
(4) What Is Neuroblastoma?, link:
https://www.cancer.org/cancer/neuroblastoma/about/what-is-
neuroblastoma.html
(5) Neuroblastoma link:https://www.stanfordchildrens. org/en/topic/
default?id= neuroblastoma-90-P02735
 Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al.: The International
Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG
Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 298-303, 2009.
[PUBMED Abstract]
 Taggart DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Prognostic value of
the stage 4S metastatic pattern and tumor biology in patients
with metastatic neuroblastoma diagnosed between birth and 18
months of age. J Clin Oncol 29 (33): 4358-64, 2011. [PUBMED
Abstract]
 Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants
with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite
intensified treatment: the International Society of Paediatric
Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27
(7): 1014-9, 2009. [PUBMED Abstract]
 Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in
Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma.
J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
 Guglielmi M, De Bernardi B, Rizzo A, et al.: Resection of primary
tumor at diagnosis in stage IV-S neuroblastoma: does it affect
the clinical course? J Clin Oncol 14 (5): 1537-44, 1996.
[PUBMED Abstract]
 Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, et al.: Prognostic
significance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell
ploidy, and histology in 110 infants with stage D(S)
neuroblastoma: the pediatric oncology group experience--a
pediatric oncology group study. J Clin Oncol 16 (6): 2007-17,
1998. [PUBMED Abstract]
 Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al.: Favorable biology
and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care
or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin
Oncol 18 (3): 477-86, 2000. [PUBMED Abstract]