Sunteți pe pagina 1din 76

Medicatia antianemica

Prof. Dr. Lorena Dima


Cauzele anemiei

Fe

Acid folic
Afectarea
hematopoezei
Vitamina B12
Sinteza
inadecvata Hb
Factori de
crestere
Distrugeri
hematii

Sangerari
Anemie macrocitara Anemie microcitara hipocroma
hipercroma/Anemie megaloblastica
 Anemie normocitara
 Insuficienta renala (sinteza redusa de EPO)
 Anemie aplastica – supresia hematopoezei
 Hemoragii
 Anemie hemolitica
 Stadii initiale anemie feripriva sau anemie din boli cronice
Cauzele anemiei

Fe

Acid folic
Afectarea
hematopoezei
Vitamina B12
Sinteza
inadecvata Hb
Factori de
crestere
Distrugeri
hematii

Sangerari
Anemia feripriva

 Cel mai frecvent tip de anemie


 Fe redus (hem, feros, 2+) – in carne
 Fe oxidat (nonhem, feric, 3+) – in plante
 Fe functional in organism: Hb, enzime, mioglobina
2000 mg femei, 2500 mg barbati
 Fe depozitat in principal ca feritina si hemosiderina in Ma din
MO
1000 mg la barbati, 400 mg la femei
Fe - surse

 Alimente (10-20 mg/zi) -


proteinele din carne, ou–
carnea – sursa cea mai
buna, absorbtia Fe
vegetal este redusa
 Fe terapeutic - saruri de
Fe / Fe combinat cu
substante anorganice
Tesuturi implicate in metabolism Fe

 Enterocite – absorbtie
 Macrofage splina –
recirculare Fe din E
imbatranite
 Ficat – sinteza
hepcidina – regulator
cheie
Swinkels, Clin Chem 2006
Hepcidina controleaza eliberarea Fe din
macrofage si din enterocite
Absorbtia fierului

 duoden, portiunea proximala a


jejunului
 Absorbit in enterocit sub doua
forme:
 Anorganic prin DMTT1
(transportorului metalic divalent)
 Hem – prin HCP1 (hem carrier
protein)
Absorbtia
• Fe din plante este nonhem (feric,
oxidat, Fe3+)
• NU poate fi absorbit din
duoden
• Fe redus (2+) este absorbit prin
DMT1 (divalent metal
transporter) in celulele mucoase
duodentale
Absorbtia

 Acidul gastric
elibereaza Fe
elemental din Fe
hem si Fe feric
 Absorbtia e redusa
in conditii de
aclorhidrie
Absorbtia fierului

 Crescuta de
scaderea depozitelor de Fe hepatic/necesar crescut
Asocierea cu vitamina C
 Scazuta in inflamatii cronice
Absorbtia fierului

 Din enterocit:
 Transportat activ in sange
prin feroportina
SAU
 Depozitat ca feritina
Reglarea absorbției Fe

 dependenta de depozitele totale de Fe, reflectate de


cantitatea de Fe legata de transferina
 Fe cu transferina se leaga de receptorii pentru transferina
din celulele precursoare imature ale enterocitelor normale,
care au rol de senzori in duoden
Reglarea absorbției Fe

 Proteina produsa de Gena HFE (a


hemocromatozei) din celulele senzor
sub influenta receptorului pentru
transferina produce diferentierea
acestor celule in enterocite mature care
absorb Fe
 Proteina produsa de Gena HFE
regleaza si sinteza de hepcidina,
hormon sintetizat in ficat
Hepcidina
 Este hormonul esential in
reglarea Fe, care controleaza:
 absorbtia Fe din duoden
 eliberarea Fe din macrofage
 Un nivel scazut al legarii Fe-
transferina de receptorii pentru
transferina este indicator al
depletiei de Fe, care duce la
reducerea sintezei de hepcidina
din ficat
Hepcidina

 Sintetizata
in F ca
raspuns la:
 Fe
 Inflamatie

Poli, Front Pharmacol 2014


Hepcidina

 Actioneaza prin
degradarea
feroportinei
DEGRADAREA FEROPORTINEI →
 exportator de Fe → SCADEREA SIDEREMIEI
 In enterocite,
macrofagele,
hepatocite
 Scade sideremia
Hepcidina

 Sintezade hepcidina este


inhibata de
 hipoxie
 stimularea eritropoezei prin
eritropoetina sau sângerare
Hepcidina degradeaza feroportina
Transportul
fierului
 În sânge, transportat de
transferina la:
 precursori eritroizi din
măduva osoasă pentru
sinteza Hb în RBC (2)
 hepatocite pentru
depozitare sub formă
de feritină (3)
Transportul fierului

 Complexul transferină-Fe se leagă


de receptorii transferinei (TfR) din
precursorii eritroizi și hepatocite și
este interiorizat
 Macrofagele care
fagocitează E
senescente
recuperează Fe din Hb
și îl exportă, sau îl
stochează ca feritină
(4).
 Hepatocitele folosesc mai multe
mecanisme pentru a prelua fierul și a
stoca fierul ca feritină
 Depozitele crescute de fier hepatic
cresc sinteza hepcidinei
 hepcidina inhibă feroportina
 Nivelul scazut de Fe si eritroferona
crescută inhibă hepcidina și
îmbunătățesc absorbția fierului prin
feroportină
Hepcidina

Andrews, Blood 2008


Excretia fierului

Capacitate limitata
Maxim 1 mg/zi – mucoasa intestinala
Reglarea Fe se realizeaza prin modificarea absorbtiei si a
depozitelor in functie de nevoiele organismului
Dereglarea – posibil patologii severe
Indicatiile Fe

• Profilaxia anemiei feriprive


•prematuri, NN in primele luni
•Gravide ultimul trimestru de
sarcina
•femei care alapteaza
•sd de malabsorbtie
•tratament cu EPO in hemodializa

• Tratamentul anemiei feriprive


Administrare Fe

 Preparateorale – saruri
Fe2+ (feros)
 Sulfat – cel mai frecvent
utilizat – 20% Fe elemental
 Fumarat
 Gluconat
 Complex polizaharidic

 Parenteral – rezervat
Indicatii Fe parenteral

 Pacienti
care nu pot tolera sau absorbi Fe oral sau cu
anemii cronice foarte severe care nu pot fi controlate cu
Fe oral
 hemoragii cronice abundente
 gastrectomie, rezectii IS, boala inflamatorie cronica IS
 sindroame severe de malabsorbtie
 sângerari cronice din leziuni inoperabile
 pacientii care primesc eritropoetina
Fe parenteral

 In
tratamentul parenteral cronic este obligatorie
monitorizare depozitelor de Fe pentru evitarea
supraincarcarii
 Feritina
 Saturatia transferinei

 Formule de calcul a dozei in functie de g lipsa de Hb:


Ex: 150 mg Fe pentru fiecare g lipsa de Hb plus 500-1000 mg
pentru refacerea depozitelor
Doza totala maxima 2000 mg
Necesarul de Fe

Curativ
 180 - 200 mg Fe2+/ zi (2-3 mg/kg)
 Copii 15-30 kg - ½ doza adultului
 Sugari, copiii mici - 5 mg/kg Fe deficite usoare de fier -
100 mg Fe ++
Profilactic
 15-30 mg Fe++
Sarurile de Fe elibereaza Fe în diferite cantitati.
Tratamentul cu Fe

 Dupa 2-5 zile – ameliorarea simptomatologiei


 Crestere Hb incepe la 2 saptamani, normal dupa 1-3 L
 Cresterea productiei de E - reactie reticulocitara la 5-10
zile
 Cresc sideremia, proportia de saturare a transferinei,
scade capacitatea de legare a Fe
 Pentru refacerea depozitelor (feritina > 50 mcg/l) – cateva
luni
Durata tratamentului: 3-6 luni
Efecte adverse

 Oral
 iritatie gastrointestinala: disconfort epigastric, pirozis, greturi,
colici, tulburari de tranzit (mai frecvent diaree)
 colorarea în brun a dintilor la administrarea de solutii lichide
concentrate
 scaun - negru
Efecte adverse

 Parenteral
 Posibil reactii severe de hipersensibilitate
 (0.2-3%) reactii anafilactice mortale (obligatorie testarea prin
administrarea initiala de doze mici 0.5 ml - 25 mg Fe)
 durere locală
 colorarea în negru a ţesuturilor la injectarea i.m.
 cefalee, febră
 artralgii, dureri lombare
 greţuri, vărsături
Efecte adverse

 Parenteral
 urticarie
 bronhospasm
 flebita
 Limfadenopatie generalizata
Toxicitate acuta

 accidental la copii, 10 cp pot fi letale


 Gastroenterita necrotizanta cu voma, dureri abdominale,
diaree cu hemoragie
 Soc, letargie, dispnee
 Dupa o perioada de ameliorare: acidoza metabolica,
coma
Toxicitate acuta

 Impune tratament de urgenta:


 Irigatie gastrica si intestinala WBI (whole bowel irigation)
(solutii polietilenglicol in cantitate mare asociate cu solutii
electrolitice)
 DEFEROXAMINA (Desferal®) IV – agent chelator, antidot
specific – permite eliminarea in urina si fecale
 Carbune activat – ineficient
 Suport hemodinamic
Toxicitate cronica

 Hemocromatoza ereditara sau injectarea de cantitati


excesive de fier, transfuzii repetate
 hemocromatoza, hemosideroza (depozitarea fierului în
ficat, inima, pancreas→ insuficienta de organ, deces
 Supraincarcarea cu Fe in absenta anemiei – cel mai
eficient tratament: flebotomie intermitenta
 chelatoriparenteral: DEFEROXAMINA
 Chelatori oral: DEFERASIROX, DEFERIPRONA
Mai putin eficienti, reactii adverse, dar pot fi singura optiune cand
flebotomia insuficienta
Cauzele anemiei

Fe

Acid folic
Afectarea
hematopoezei
Vitamina B12
Sinteza
inadecvata Hb
Factori de
crestere
Distrugeri
hematii

Sangerari
Vitamina B12 si acidul folic

 Vitamine esentiale pt sinteza ADN si proliferarea celulara.


 Deficienta
 anemie megaloblastica
 alterarea sintezei ADN
 inhibitia mitozelor normale
 alterarea maturarii si a functionarii celulelor (diviziune rapida)
Vitamina B12

 ciancobalamina si hidroxicobalamina
 Aport/necesar – mare
 Surse: carne (ficat), oua, lactate (din sinteza microbiana,
nu este sintetizata de animale sau plante)
 Absobtia necesita F intrinsec – celule parietale ale
mucoasei gastrice
 Transportata in sange de transcobalamina
 Stocata in F
Vitamina B12

 Deficitul nutritional – rar


 la varstnici prin insuficienta absorbtie
 la vegetarieni (dupa ani de dieta)
 alterarea functiei transportorului specific din ileonul distal
(boala celiaca, statoree, disbacterioze, rezectii ileale)
 Deficit de Fi (gastrectomizati, anemie Biermer)
Deficienta de vitamina B12

 anemie megaloblastica, posibil asociata cu Lpenie, Tpenie


 simptome gastro-intestinale
 tulburari neurologice
Deficit de vitamina B12

Neurologic: leziuni nervoase ireversibile prin demielinizarii


progresive, distrugeri neuronale
 parestezii la nivelul membrelor
 scaderea reflexelor osteotendinoase
 tulburari de statica si de echilibru
 confuzie, pierderi de memorie,
 alterari ale dispozitiei
 tulburari psihotice
 Forme active:
 metil-cobalamina (metil-B12)
 dezoxi-adenozilcobalamina (ado-B12)
 Forme active:
 metil-cobalamina
(metil-B12)
 dezoxi-
adenozilcobalamina
(ado-B12)
Vitamina B12 - efecte

conversia 5-metil
tetrahidrofolatului în
formiltetrahidrofolat (forma activa)
si a homocisteinei în metionina
 Metil tetrahidrofolatul
 forma inactiva functional
 Dupa activare, este cofactor în
sinteza purinelor si
pirimidinelor.
Metil-B12

 intermediar in
transferul gruparii
metil de la
Metiltetrahidrofolat la
homocisteina, cu
formare de metionina
 In absenta vitaminei
B12 nu se produce
conversia metilTH4 la
TH4 (precursor
cofactori folati)
 Deficit
vitamina
B12 →acumulare
homocisteina – util in
dg.
Metil-B12

 “Capcana
metilfolatului”
3. Deficitul de vitamina B12 poate fi
partial corectat prin ingestia de cantitati
mari de acid folic

1. “Capcana metilfolatului”
Cea mai mare parte a folatilor din dieta
necesita vitamina B12 pentru a fi utilizati
Diagnostic

RAR UTILIZAT

Acidul metilmalonic in urina – crescut in deficit de vitamina B12


Homocisteina – nivel crescut in sange
Vitamina B12 indicatii

 anemie pernicioasa (Biermer) - pe toata durata vietii


 profilaxia anemiei prin deficit de vitamina B12 la pacientii
cu gastrectomie totala
 anemia megaloblastica - dupa rezectii gastrice sau în
bolile inflamatorii cronice intestinale

ADMINISTRARE PARENTERALA
CIANCOBALAMINA (Vitamina B12) - solutie apoasa
 fiole de 1 ml continând 50 µg si 1000 de µg.
 În anemia Biermer - im sau sc, initial 100-1000 µg zilnic timp de
doua sapt, apoi 100-1000 µg lunar, toata viata.
 Nu se administreaza i.v. (cazuri mortale de anafilaxie)

HIDROXICOBALAMINA - avantaj concentratii active


 Se leaga in proportie mai mare de proteinele plasmatice,
durata mai lunga a efectului
 Asocierilevitaminei B12 cu extract de antru piloric, pentru
administrare orala, contin factor intrinsec - utilitate
limitata
 Administrare nazala, spray sau gel
Acidul folic

 Acid pteroilglutamic
 in grupul vitaminelor B
 Poliglutamatii – mai
activi
Acidul folic

 Raportul aport/necesar –
relativ mic
 Deficitul – mult mai
frecvent, comparativ cu
vitamina B12
Acid folic

 implicat în formarea
nucleotizilor purinici si
pirimidinici - esential
pentru sinteza ADN
 în metabolismul
aminoacizilor
Acid folic

Pentru a fi activi, folatii


trebuie sa se gaseasca în
forma tetrahidrofolica, prin
dihidrofolatreductaza
Acid folic

Antagonistii acidului folic


actioneaza prin inhibitia
acestei enzime.
Deficitul de acid folic

 In orice situatie asociata cu multiplicare celulara rapida:


sarcina, anemie hemolitica
 deficit alimentar (frecvent la alcoolici)
 in sindromul de malabsorbtie
 dupa utilizarea unor medicamente: fenitoina,
contraceptivele orale, isoniazida, metotrexat, trimetoprim,
pirimetamina
Indicatii

 Anemii megaloblastice prin deficit de folati


 Tratarea sau prevenirea toxicitatii metotrexatului,
antagonist al folatilor
 Anemii hemolitice cronice severe (ex. hemoglobinopatii),
insuficienta hepatica, dializa cronica
 Profilactic
 in primele 12 sapt. de sarcina, (↓ incidenta defectelor de tub
neural)
 la prematuri
1-5 mg/zi – suficient pentru corectarea anemiei si
 oral,
restabilirea depozitelor.
Eritropoetina (epoetin-alfa)
 regleaza productia Factori
de hematiistimulare
 se administreaza s.c, i.v., intraperitoneal
 poate produce: HTA, accidente tromboembolice,
 deficit de fier, simptome pseudo-gripale
GM-CSF (molgramostim)
 stimuleaza dezvoltarea mai multor linii celulare mieloide
 se administreaza s.c. sau i.v.
 poate produce: dureri osoase, hipotensiune, febra, rash
G-CSF (filgrastim)
 stimuleaza productia de neutrofile
 se administreaza s.c. sau i.v.
 Oprelvekin (interleukin-11 [IL-11])
 Stimuleaza precursori ai seriei megacariocitare
 Creste nr T periferie
 Utila in tratamentul pacientilor care au avut un episod de Tpenie
dupa un ciclu de chimioterapie – reduce necesar transfuzii
 Efecte adverse: fatigabilitate, ameteli, retentie lichidiana
 Romiplostim
 Agonist de receptori ai trombopoetinei
 Sc la pacienti cu Tpenie idiopatica

 Eltrombopag
 Oral,de rezerva
 Risc hepatotoxicitate, hemoragie