Medicatia antiaritmica

Prof.dr. Lorena DIMA

 Antiaritmice

• Notiuni de electrofiziologie
• Tipuri de aritmii
• Antiaritmice – tipuri, mecanisme,
reprezentanti
 Potential de actiune

• Fibra miocardica
• Tesut excito-
conductor

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

Fibra musculara
• Potential de repaus -90-95 mV
• Mentinut prin Na/K ATP-aza
membranara
Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU
Potentialul de actiune in
fibrele contractile
Potentialul de actiune in
nodul sino-atrial
 Faza 4 in celulele cu
automatism propriu

Depolarizare lenta
diastolica (spontana)
Curent de pace-maker If
(curenti de Na, K si in ultima
parte Ca)
Creste progresiv
permeabilitatea pentru Na si
apoi pt Ca si scade pentru
K
Goodman and Gilman Pharmacology
Dupa depolarizare (patrundere Na)
canalele trec rapid (0.5 ms) in stare
inactivata prin inchiderea portii h
 Canale de sodiu voltaj dependente
• VA deschide canale de Na→
depolarizare sistolica
• Se inchid dupa 0.5 ms
• Depolarizarea sistolica deschide
canale de K si Ca (lente)
 Canale de sodiu voltaj dependente
• VA deschide canale de Na→
depolarizare sistolica
• Canale de Na se inchid dupa 0.5 ms
• Depolarizarea sistolica deschide canale
de K si Ca (lente)
• Dupa 50 ms se inchid canalele de Ca
• Repolarizarea de faza 3
– Trece canalele de Na din starea
inactivabila in stare activabila
– Inchide canalele de K
• Faza 0 si I – unde R si S
• Faza 2 (platou) – segment ST
• Faza 3 – unda T

Goodman and Gilman Pharmacology

 Mecanisme aritmii
• Modificari ale automatismului • Modificari ale conducerii
(generarea impulsurilor) impulsurilor
– Exacerbarea automatismului – Blocuri
normal (in celule pace-maker – Reintrare
latent, ex. Purkinje in conditii de – Fascicule aberante
hKE)
– Automatism ectopic
– Postdepolarizari
• Precoce
• Tardive
 Modificari ale automatismului
• La nivelul altor celule decat NSA (ectopic)
• Favorizat de:
– Exces catecolamine
– hipertiroidism
– Ischemie
– Modificari ale potasemiei
 Modificari ale automatismului
• Postdepolarizari
– Precoce (fazele 2-3)
– Tardive (faza 4)

Triggered (necesita un VA
pentru a fi generate)
 Mecanisme aritmii
• Modificari ale automatismului • Modificari ale conducerii
(generarea impulsurilor) impulsurilor
– Exacerbarea automatismului – Blocuri
normal (in celule pace-maker – Reintrare
latent, ex. Purkinje in conditii de – Fascicule aberante
hKE)
– Automatism ectopic
– Postdepolarizari
• Precoce
• Tardive
 Modificari ale conducerii impulsurilor
Aritmii prin reintrare
1. Obstacol anatomic sau
functional in calea
conducerii impulsurilor
2. Bloc unidirectional
3. Conducere incetinita astfel
incat sa fie mai lunga
decat perioada refractara
in zona lezata
 Aritmii prin reintrare

Conducere bidirectionala Bloc unidirectional Refacerea excitabilitatii

si REINTRARE
Antiaritmicele blocheaza circuitul de reintrare prin
• Prelungirea PRE
Modifica raportul
• Incetinirea conducerii conductibilitate/PRE
• sau ambele
 Medicatia antiaritmica
• Reducerea activitatii de pace-maker anormal (inhibare
automatism)
• Scaderea vitezei de conducere si oprirea circuitelor de
reintrare

• Blocare canale de Na
• Blocare efectelor simpatice
• Prelungirea PRE
• Blocarea canalelor de Ca
 EKG

• P – depolarizare atriala
• Interval PR – conducere NAV
• QRS complex – depolazirare V
• T - repolarizare V
• QT - durata VA in V
 Clasificarea antiaritmicelor
Clasificarea Vaughan-Williams
• Clasa I: Blocantele canalelor de Na
• Clasa II: Beta blocante
• Clasa III: Blocantele canalelor de K Alte antiaritmice
• Clasa IV: Blocantele canalelor de Ca • Adenozina, Mg
• Digitalicele
• Ivabradina
 Clasa I: Blocante ale canalelor de Na voltaj
dependente
• Situsul de legare este situate
intre cele 2 porti
• interfera cu mecanismul de
poarta al canalelor - efect de
stabilizare membranara de tip
chinidinic sau anestezic local
 Clasa I: Blocante ale canalelor de Na voltaj
dependente
• Se leaga mai rapid de canalele de
Na în stare activa (ambele porti m,
h deschise) sau inactiva, la
începutul procesului de
repolarizare (poarta h închisa, m
deschisa)
• Afinitatea - foarte mica pentru
canalele în stare de repaus (m
închisa, h deschisa)
 Clasa I: Blocante ale canalelor de Na voltaj
dependente
• fixarea se produce cand fibra e
depolarizata
• Este cu atat mai intensa cu cat
depolarizarile sunt mai frecvente
→ selectivitate pentru tahiaritmii
• Intensitatea efectului depinde de:
– Frecventa cardiaca
– v de disociere a medicamentului
de pe canalul ionic
Clasa I: Blocante ale canalelor de Na voltaj dependente

• Fixarea blocantului de situs →

– Scade intensitatea curentului de Na → scade viteza
depolarizarii sistolice (faza O) → scade conductibilitatea
– Ingreuneaza deschiderea canalalui → scade
excitabilitatea
– Ingreuneaza trecerea din stare inactivabila in stare
activabila → creste PRE (dar PRE depinde si de durata VA)
Toate antiaritmicele clasa I cresc raportul PRE/VA
Clasa I: Blocante ale canalelor de Na voltaj dependente

• Scadere excitabilitate → eficace in aritmii ectopice

• Modificarea raportului PRE/conductibilitate → eficace in
aritmii prin reintrare
 Clasa I: Blocante ale canalelor de Na voltaj
dependente
• în funcție de efectul asupra duratei potențialului de
acțiune:
IA IB IC

Deprima moderat v Slab Deprima mult v

depol sistolice Disociaza greu
Blocheaza canale de K
Prelungesc
repolarizarea
Cresc durata VA Scurteaza VA Nu modifica durata VA
 Clasa I: Blocante ale canalelor de Na voltaj
dependente
IA IB IC

Prototip: Prototip: LIDOCAINA Prototip: FLECAINIDA

PROCAINAMIDA
Efectul cel mai selectiv,
pe celule ischemice,
efecte minime in
miocard normal
 Subclasa IA
Chinidina
– primul antiaritmic utilizat
– tratamentul aritmiilor atriale și ventriculare
– ↑ perioada refractara efectiva
Procainamida
• ↑ perioada refractara efectiva
•!!! Efecte secundare
Disopiramida
• durata de acțiune prelungita;
• tratamentul aritmiilor ventriculare
 Subclasa IA
• Chinidina
– primul antiaritmic utilizat
– tratamentul aritmiilor atriale și ventriculare
– ↑ perioada refractara efectiva
– dextroizomerul chininei, alcaloid din scoarţa arborelui de
Cinchona
 Chinidina - efecte
• prin scaderea excitabilitatii (ingreunarea deschiderii canalelor de
Na) inhiba aritmiile ectopice
• prin modificarea raportului conductibilitate/PRE (scade
conductibilitatea, creste PRE) este eficace în aritmiile prin reintrare -
transforma blocul unidirectional în bloc bidirectional, ↓ responsivitatea
membranara si prelungeste PRE
• efect inotrop negativ
• proprietati antimuscarinice (la doze mici) → tahicardie, facilitarea
conducerii atrioventriculare
• efecte alfa-blocante moderate → hipotensiune
 Modificari EKG

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

 Chinidina
• antiaritmic cu spectru larg – tratamentul aritmiilor A,V, A-V
– mentinerea ritmului sinusal dupa cardioversiunea flutterului atrial
sau a fibrilatiei atriale
• prevenirea recurentelor de tahicardie ventriculara

Utilizare limitata în ultimii ani.

 Chinidina
• Reactii adverse (Cinconism) frecvente 25 %
– Digestiv
– SNC (ameteli, cefalee, tulburari de auz, vedere)
– Cardiac: BAV, functia de pompa, scaderea TA
– torsada vârfurilor, ESV, TV, FiV, BSA, BAV, asistolie
– Alergice, autoimune (purpura trombocitopenica)
 Chinidina
• Contraindicatii
– BAV complet • Prudenta la pacienti cu
– hTA FiA veche
– IC
– Intoxicație digitalica (creste digoxinemia)
– hipo/hiper K
 Chinidina
• Oral doza de atac 200-600 mg la 6 ore
• Doza de întreținere: 200-400 mg la 8h
• Doza maxima pe zi : 2g
 Chinidina - interactiuni
• Medicamentele inductoare enzimatice – cresc
metabolizarea chinidinei si îi scad efectul
– ex: fenitoina, fenobarbitalul, rifampicina
• Medicamentele care produc inhibitie enzimatica – cresc
toxicitatea
– ex: cimetidina
• Nu se asociaza cu alte medicamente ce deprima forta de
contractie (ex. verapamil, ß-blocante)
 PROCAINAMIDA
• derivat de procaina cu efecte similare chinidinei, dar R.adv. Mult mai
frecvente
Farmacocinetica
• Mai bine tolerata i.v decat chinidina
• T1/2 scurt, 2-3 ore
• metabolizare hepatica - prin acetilare - N-acetilprocainamida,
metabolit activ cu proprietati electrofiziologice de antiaritmic din clasa
III
• se elimina renal, fiind necesara ajustarea dozelor în insuficienta
renala (T1/2 creste la 7-8 ore)
• eliminare renala - 70 % sub forma nemodificata
 PROCAINAMIDA
• Utilizata in urgenta, pe durata scurta
• Mai ales in aritmii ventriculare
• Reactii adverse
– în administrare cronica - numeroase efecte adverse
– Sd. lupus-like - în 25-30 % din cazuri, manifestat prin artralgii, febra, eruptii
cutanate, reversibil la întreruperea administrarii
– doza mai mare - creste riscul aritmiilor ventriculare, asistolie
– SNC: depresie, halucinatii, psihoze
– N-acetiltransferaza – polimorfism genetic: acetilatori lenti si rapizi.
– Efectele adverse - mai ales la acetilatorii lenti.
 PROCAINAMIDA
• Contraindicatii
– bloc atrioventricular
– insuficienţă cardiacă
– Nu se administrează i.v. în hipotensiune arterială
 DISOPIRAMIDA
• efecte similare chinidinei.
• Efectul inotrop negativ - mai accentuat decât la chinidina
• vasoconstrictie periferica
Indicatii
– alternativa chinidinei sau procainamidei în aritmii ventriculare
Farmacocinetica
– oral, absorbtie buna,
– ½ doza nu se metabolizeaza, se elimina urinar nemodificata.
– Timpul de înjumatatire - 6 ore.
 DISOPIRAMIDA
• efecte de tip atropinic la 25 % din pacientii tratati
Contraindicatii
• glaucom
• adenom de prostata
 Toxicitate antiaritmice clasa IA

• Hiperpotasemia exacerbeaza toxicitatea cardiaca a

antiaritmicelor de clasa IA

• Lactat de sodiu (antagonizare aritmii) simpatomimetice

vasopresoare (antagonizare hipotensiune)
 Clasa I: Blocante ale canalelor de Na voltaj
dependente
• în funcție de efectul asupra duratei potențialului de
acțiune:
IA IB IC

Deprima moderat v depol Slab (timp de Deprima mult v

sistolice disociere foarte Disociaza greu
Scad conductibilitatea scurt)
Scad putin cond.
Blocheaza canale de K
Prelungesc repolarizarea
Cresc durata VA Scurteaza VA Nu modifica durata VA
Cresc PRE
• Lidocaina
• Mexiletina Subclasa IB
• Fenitoina

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

 FENITOINA
• Efecte similar lidocainei
• Nu deprima conducerea AV
• Posibil administrata oral
• Oral, in aritmii din intoxicatia digitalica
 LIDOCAINA
• anestezic local (Xilina) cu proprietati antiaritmice
• timpul de asociere si disociere de pe canalele de sodiu
foarte scurt
• actioneaza numai când celulele miocardice sunt
depolarizate sau în tahicardie persistenta
• eficace mai ales în aritmiile ventriculare
• antiaritmicul de electie tratamentul DE URGENTA al
aritmiilor ventriculare
Ex. Aritmiile V din infarctul acut, recent instalat
LIDOCAINA

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

 LIDOCAINA – reactii adverse
• neurologice – parestezii, tremor, sedare, nistagmus
(indicator precoce al toxicitatii)
• disartrie, agitatie, confuzie, convulsii
• aritmii
• hipotensiune la doze crescute
 MEXILETINA
• efecte similare lidocainei (intermediar intre xilina si
fenitoina)
• Nu primul pasaj hepatic – eficienta si oral
– piv aritmii ventriculare post IMA
– Oral in aritmii din intoxicatia digitalica
• Efecte adverse
– dependente de doza – apar frecvent la dozele terapeutice
– neurologice – tremor, letargie, tulburari de vedere
• Utilizare – si in tratamentul durerilor cronice – neuropatia
diabetica
 Toxicitate antiaritmice clasa IB

• Hiperpotasemia exacerbeaza toxicitatea cardiaca a

antiaritmicelor de clasa IB
• Efecte SNC (stimulare) caracteristice toxicitatii de tip
anestezic local
 Clasa I: Blocante ale canalelor de Na voltaj
dependente
• în funcție de efectul asupra duratei potențialului de
acțiune:
IA IB IC

Deprima moderat v depol Slab (timp de Deprima mult v

sistolice disociere foarte Disociaza greu
Scad conductibilitatea scurt)
Scad putin cond.
Blocheaza canale de K
Prelungesc repolarizarea
Cresc durata VA Scurteaza VA Nu modifica durata VA
Cresc PRE
 Subclasa IC

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

• CAST ( Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) – multe
antiaritmice pot crește semnificativ mortalitatea
comparativ cu placebo
• 1986 and 1989 and included over 1700 patients in 27
centres
 FLECAINIDA
• Inhiba automatismul anormal
• Efect inotrop negativ → agravarea insuficienței cardiace

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

 FLECAINIDA
• Inhiba automatismul anormal
• Efect inotrop negativ → agravarea insuficienței cardiace
• încetineste marcat depolarizarea sistolica (faza 0)
• scade conducerea marcat în toate tesuturile miocardice,
• efect minim asupra duratei potentialului de actiune si a
PRE
• scade automatismul
• efect inotrop negativ
FLECAINIDA

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

 PROPAFENONA
• Spectru îngust de aritmii
• Minima acțiune blocanta beta și asupra canalelor de Ca
• Structura similara propranololului
• Metabolizare hepatica
• 450–900 mg/zi in 3 subdoze
• Mentinerea ritmului sinusal in aritmiile supraventriculare
• Efecte adverse – gust metalic, constipatie, agravare
aritmii, efect aritmogen
Clasa II: BETA BLOCANTE
 Clasa II: BETA BLOCANTE EFECTE
• Scad excitabilitatea - aritmii ectopice
• Scad conductibilitatea
• Scad frecventa sinusala - tahicardii sinusale
• Scad contractilitatea
 Clasa II: BETA BLOCANTE INDICATII
• Aritmii induse de activitatea simpatica crescuta (stress)
• Fibrilație atriala, flutter atrial
• Tahicardie nodala reintranta
• ↓ mortalitatea postinfarct miocardic acut
• Protecție împotriva morții subite coronariene
• Urgente: iv esmolol tp1/2 9 min
Clasa II: BETA BLOCANTE
ACEBUTOLOL

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

 Clasa II: BETA BLOCANTE
• PINDOLOL
• ACEBUTOLOL
Actiune simpatomimetica intrinseca – posibil a se opune
efectului antiaritmic
Clasa III: Antiaritmice care prelungesc durata VA

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

 Clasa III: Antiaritmice care prelungesc durata VA
• NU modifica substantial v
depolarizarii sistolice –
conductibilitatea este putin
influentata
• PRE este mult crescuta
• Raportul conductibilitate/PRE – utile
in aritmii prin reintrare – transforma
blocul unidirectional in bloc
bidirectional
• Potential aritmogen. Variabil de la un
compus la altul
 Clasa III: Antiaritmice care prelungesc durata VA
• Indicatii:
• Aritmii ventriculare (fibrilație ventriculara sau tahicardie
ventriculara)
• Tahicardie supraventriculara
• Amiodarona- precauție ! - efecte secundare !
Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU
 AMIODARONA
• compus iodat
• efecte antiaritmice complexe caracteristice si altor
antiaritmice ((K, Na, Ca)
• Efectul dominant - prelungirea duratei PRE, încetinirea
vitezei depolarizarii sistolice (Vo).
• efecte antianginoase - prin mecanism necunoscut
(vasodilatatia coronarelor si scaderea consumului de
oxigen miocardic ?)
 AMIODARONA INDICATII
• antiaritmic cu spectru larg
• Tahiaritmii supraventriculare si ventriculare refractare
• Mentinerea ritmului sinusal dupa cardioversie – i.v.
• Tahicardia din Sindromul WPW
 AMIODARONA FARMACOCINETICA
• absorbtie incompleta dupa administrare orala - metabolizata în
mucoasa intestinala
• i.v. - efect maxim în 15 minute, durata aproximativ 4 ore
• T1/2- foarte lung (câteva saptamâni)
• efectul maxim - dupa aproximativ 6 saptamâni de la începerea
tratamentului,
• durata efectului - lunga
• debut lent la administrare orala.
• metabolizare hepatica - metaboliti activi
 AMIODARONA reactii adverse
• Toxicitate mare, necesita intreruperea tratamentului cronic la
aprox 50% dintre pacienti
• Depozite
– Tiroida
– Corneene
– Pulmonare – fibroza P interstitiala
– Tegumente - colorarea pielii în gri-albastrui
• Tremor, ataxie, ameteli
• An 81-year-old man with atrial
fibrillation who was being
treated with amiodarone
presented to the ED after a
fall. Physical examination
revealed blue and gray
discoloration of his nose,
cheeks, and forehead. This
discoloration is associated
with amiodarone.
Amiodarona administrare

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

Amiodarona

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

 Dronedarona
• Similara cu amiodarona, FARA Iod
• Blocant al mai multor tipuri de canale ionice (K, Na, Ca)
• Efect antiadrenergic mai puternic decat al amiodaronei
Indicatii aprobate: FlA, FiA
Reactii adverse
• diaree, greturi, varsaturi, dureri abdominale, ameteli
• Prelungirea intervalului QT – dependent de doza
• Inhibitor al of CYP3A, CYP2D6 si P-glycoprotein
• Mai bine suportat, dar eficacitate mai mica decat amiodarona
 IBUTILIDA
• Prelungeste durata potentialului de actiune
• Se adm pt conversia imediata la ritm sinusal a fibrilatiei
atriale sau a flutterului atrial
• Eficacitate mai mare in conversia flutterului atrial decat a
fibrilatiei atriale
• Toxicitatea majora - torsada varfurilor
• Se adm parenteral – eliminare rapida
 SOTALOL
• blocheaza curentul de K în timpul repolarizarii.
• scaderea mortalitatii post infarct miocardic acut
caracteristica beta blocantelor
• Prelungeste repolarizarea si durata VA si PRE
• efect antifibrilatie - în miocardul ischemic
SOTALOL

Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU

 BRETILIU
• prelungeste perioada refractara efectiva
• creste specific pragul pentru fibrilatie ventriculara
Indicatii
• tahicardii ventriculare recurente, fibrilatie ventriculara.
Farmacocinetica
• i.v.
• se elimina nemetabolizat în urina - ajustare în IR
Reactii adverse
• hipotensiune arteriala posturala
 Clasa IV: Blocante ale canalelor de Ca

• Scad influxul de Ca →
• Scad viteza depolarizarii lente
diastolice (faza 4)
• Scad conducerea in tesuturile
dependente de influx de Ca
(NAV)
 Clasa IV: Blocante ale canalelor de Ca
• Se leaga numai de canalele depolarizate (deschise) →
previn repolarizarea →
• acționeaza numai în caz de aritmie (canalele de Ca sunt
depolarizate); ritm normal: majoritatea canalelor Ca sunt
în repaus
• Prelungesc PRE a NAV → ↓ conducerea impulsurilor de
la atrii la ventriculi
 Clasa IV: Blocante ale canalelor de Ca -
INDICATII
• Mai eficace în tratamentul aritmiilor atriale decât în cel al
aritmiilor ventriculare
• Tratament de elecție al TPSV
• Tahicardie supraventriculara reintranta
• Fibrilație atriala, flutter atrial
• VERAPAMIL
• DILTIAZEM
 VERAPAMIL
• în urgente - i.v. 5 mg lent apoi înca 5 mg dupa 10 minute
sau în perfuzie 5-10 mg/ora pâna la maxim 100 mg
 VERAPAMIL: FARMACOCINETICA

• Metabolizare prim pasaj hepatic

• Metabolizate in ficat – atentiei in IH
• Legare 90% de proteine plasmatice
• T1/2 4 ore
 VERAPAMIL: CONTRAINDICATII
• IC
• BAV grd II/III
• hTA
• Sd WPW
• Necesita scaderea dozei de BB in asociere, Nu se
asociaza iv
• Creste toxicitatea digoxinei
Catedra de Farmacologie, UMF IULIU HATIEGANU
 ADENOZINA
• Nucleozid natural
• Actioneaza pe receptori specifici adenozinici, cuplati cu
proteine G
• Reducere curent de Ca
• Deschidere canale de K – hiperpolarizare
 ADENOZINA
• La doze mari (6-12 mg) bolus iv (durata de actiune aprox
15 secunde):
– Scade viteza de conducere NAV – pana la blocare
– Scade automatismul NAV
– Creste perioada refractara efectiva
 ADENOZINA - indicatii
• TPSV – de electie
• TPSV la gravide

Durata foarte scurta de actiune – toxicitate redusa

(flushing, hipotensiune, durere precordiala, dispnee –

tranzitorii)
 ADENOZINA

• Efect crescut de dipiridamol, antagonizat de teofilina,

cafeina
 IVABRADINA (Corlentor)
• inhiba selectiv si specific a curentul If de pacemaker
cardiac ce controleaza depolarizarea diastolica spontana
în nodul sinusal si regleaza frecventa cardiac
• scade exclusiv frecventa cardiaca
• efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal
• fara efecte asupra timpului de conducere intraatriala,
atrio-ventriculara sau intraventriculara sau asupra
contractilitatii miocardice sau a repolarizarii ventriculare
 IVABRADINA (Corlentor) Indicatii
• angina pectorala cronica stabila la adulti cu boala
coronariana si ritm sinusal normal.
– la adulti care au intoleranta sau contraindicatie la beta-blocante
– în asociere cu BB la pacienti insuficient controlati cu o doza
optima de beta-blocant si a caror frecventa cardiaca este > 60
bpm.
• Tratamentul insuficientei cardiace cronice
– Ivabradina este indicata în insuficienta cardiaca cronica clasa
II-IV NYHA cu disfunctie sistolica, la pacienti în ritm sinusal si a
caror frecventa cardiaca este = 75bpm, în asociere cu terapia
standard incluzând beta-blocante sau atunci când tratamentul
 Magneziu
• Util in torsada varfurilor
• Cresc riscul de torsada varfurilor:
– Antiaritmice clasa Ia si III
– Tioridazina
– AD3C