Aspecte histopatologice ale

efectelor unor agenți patogeni

asupra celulelor și țesuturilor

Șef lucr. Dr. Pataki Simona

Disciplina Histologie

02.04.2021
 Cauzele leziunilor celulare și tisulare
factori fiziologici și/sau patogeni
• Factori externi
o Agenți fizici și chimici: căldura, frigul, radiațiile, medicamente și alți
agenți chimic
o Agenți infecțioși: bacterii, virusuri, fungi, paraziți
• Factori interni:
o cauze înnăscute, uneori defecte ereditare genetice ale funcției
celulare (boli de stocare, tulburări metabolice – fenilcetonuria,
defecte structurale ale moleculelor esențiale – siclemia, tulburări
mixte);
o boli ale sistemului imnun (imunodeficiențe înnăscute, imunodeficiențe
dobândite, tulburări autoimune)

• Tulburări ale creșterii celulare:

o benigne /autolimitate (hiperplazia, metaplazia);
o tumori sau neoplazii (benigne, maligne)
 Răspunsul celulelor la acțiunea unor agenți patogeni –
răspuns adaptativ

o răspunsuri funcționale și structurale reversibile

o la factori fiziologici de stress mai severi sau de durată,
o respectiv la unii factori patologici

o cu adaptarea celulelor la aceste condiții, împrejurări = răspuns

adaptativ

o se dobîndesc astfel stări de echilibru noi dar modificate,

permițînd celulelor să supraviețuiască și să funcționeze
Răspunsul celulelor la acțiunea unor agenți patogeni –
răspuns adaptativ

• Celulele au o capacitate limitată de a răspunde la leziuni.

• Ele pot răspunde prin:

o -moarte celulară (necroză, apoptoză)

o -transformare morfologică temporară sau permanentă

o -activitate mitotică, temporară sau susținută, normală sau
anormală, ce poate avea ca rezultat formarea de celule fiice
normale sau anormale și generatii următoare de celule
 Răspunsul celulelor la acțiunea unor agenți patogeni –
răspuns adaptativ

• Leziunea celulară
o este reversibilă pînă la un anumit punct,
o dar dacă stimulul persistă sau este suficient de sever de la
început, celulele vor suferi leziuni ireversibile și în final apare
moartea celulară.
2 căi:

Apoptoza:
-proces normal, nelegat
neaparat de un proces patologic
-lezare ireparabilă a ADN,
proteinelor celulare, cu
autodistrugerea celulei
Necroza:
-întotdeauna patologică
-în caz de leziuni membranare
severe, enzimele lizozomale
eliberate vor digera celula

*proces esențial și normal în *ca rezultat final al unei leziuni

cursul formării și dezvoltării celulare - element crucial în
organelor, a homeostaziei evoluția unei boli din diverse
cauze
 Apoptoza

*ar juca un rol cheie în cancer – supresia apoptozei ar fi una din cauzele
proliferării celulelor tumorale
 Autofagia

Autofagia = fenomen stimulat de deprivarea de nutrienți, urmat în final

de moarte celulară

*mecanism crucial de apărare împotriva malignității, infecțiilor și bolilor neurodegenerative

*eliminarea agregatelor intracelulare și a organitelor deteriorate, autofagia promovează senescența
celulară și prezentarea antigenului de pe suprafața celulară, protejează împotriva instabilității
genomului și previne necroza
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2990190/
Răspunsul celulelor la acțiunea unor agenți patogeni –
răspuns adaptativ

• Celulele au o capacitate limitată de a răspunde la leziuni.

• Ele pot răspunde prin:

o -moarte celulară (necroză, apoptoză)

o -transformare morfologică temporară sau permanentă

o -activitate mitotică, temporară sau susținută, normală sau
anormală, ce poate avea ca rezultat formarea de celule fiice
normale sau anormale și generatii următoare de celule
 Transformări morfologice ale celulelor sub acțiunea
agenților patogeni ca răspuns la leziuni

• Procesele ce cauzează modificări celulare + modificările

morfologice și respectiv moleculare la nivel de celulă,
pot fi identificate:

o -cu ajutorul microscopului optic, în colorații uzuale – HE,

o -și la nevoie suplimentate de:
• -citochimie
• -imunohistochimie
• -microscopie electronică
• -tehnici de biologie moleculară (PCR, HIS, HIS cromogenică-
CHIS, secvențiere ADN, etc)
 Răspunsul adaptativ celulelor la leziuni
• Transformările morfologice ale celulelor ce pot fi identificate la
microscopul optic poate consta în:

o -creșterea în dimensiuni a celulelor – hipertrofie

o - creșterea numărului de celule - hiperplazie

o -scăderea în dimensiuni a celulelor și a activității metabolice -

atrofie

o -modificarea fenotipului celulelor – metaplazie

o -displazie

o - creștere anormală a celulelor/țesuturilor suficientă pentru a

duce la formarea unei mase tumorale (benigne sau maligne) -
neoplazie
 Hipertrofia
• Se referă la creșterea în dimensiuni a celulelor, urmată de
creșterea în dimensiuni a organelor
o *organele nu au celule noi, ci celule mai mari; uneori cresc în dimensiuni
organite (REN în hepatocite prin barbiturice)
o și a activităților funcționale
• poate fi fiziologică sau patologică.
 Hipertrofia
• Mecanism
o prin creșterea producerii de proteine celulare
• cauzată de creșterea necesităților funcționale (lucru mecanic
crescut) sau
• prin stimulare de către hormoni sau factori de creștere (TGF – β,
IGF-1 insulin like growth factor, factor de creștere a fibroblaștilor
FGF)
o dacă stimulul crescut persistă = se pot instala modificări regresive cu
instalarea morții celulare prin apoptoză sau necroză
 Hipertrofia mușchiul
scheletic după exercițiu
fizic / fiziologic

Miocardul în boala
hipertensivă / patologic
 Hiperplazia
• Constă în creșterea numărului de celule dintr-un organ sau țesut, cu
creșterea masei organului sau țesutului.
o are loc în populații de celule capabile de diviziune.
o poate fi fiziologică sau patologică
 Hiperplazia
• Mecanism
• prin creșterea ratei de diviziune/proliferarea de celule
• celule mature, și uneori creșterea producerii de celule noi din celule stem
tisulare, procese induse de factori de creștere
• fiziologică
o hormonală – când este necesară creșterea capacității funcționale a unui țesut (gld
mamară în pubertate, sarcină)
o compensatorie – creșterea masei tisulare după o leziune, rezecție parțială cu
pierdere de țesut
• patologică
• în majoritate cauzată de excesul de hormoni sau de factori de creștere în
exces, ce acționează asupra unei celule țintă
• ca răspuns la leziuni severe și prelungite,
o deși anormală, este un proces aflat sub control
o *regresează odată cu încetarea stimulului hormonal
o **se deosebește de cancer, dar constituie un mediu fertil ptr dezvoltarea unei
proliferări canceroase. (hiperplazia endometrială, hiperplazia benignă de prostată
- pacientele cu hiperplazie endometrială prezintă un risc crescut de cancer
endometrial)
 Hiperplazia
• Mecanism
• prin creșterea ratei de diviziune/proliferarea de celule
• celule mature, și uneori creșterea producerii de celule noi din celule stem
tisulare, procese induse de factori de creștere
• fiziologică
o hormonală – când este necesară creșterea capacității funcționale a unui țesut (gld
mamară în pubertate, sarcină)
o compensatorie – creșterea masei tisulare după o leziune, rezecție parțială cu
pierdere de țesut
• patologică
• în majoritate cauzată de excesul de hormoni sau de factori de creștere în
exces, ce acționează asupra unei celule țintă
• ca răspuns la leziuni severe și prelungite,
o deși anormală, este un proces aflat sub control
o *regresează odată cu încetarea stimulului hormonal
o **se deosebește de cancer, dar constituie un mediu fertil ptr dezvoltarea unei
proliferări canceroase. (hiperplazia endometrială, hiperplazia benignă de prostată
- pacientele cu hiperplazie endometrială prezintă un risc crescut de cancer
endometrial)
Endometrul în ciclul
menstrual
Deși procese distincte,
hiperplazia și hipertofia apar
deseori împreună, și pot fi
cauzate de același stimul
(sarcina)

IHC / anticorpi
CAV-1

Caveolin-1 immunolocalization in nonpregnant, bilaterally pregnant rat myometrium during gestation and post partum. Immunohistochemical examination was performed on
sections of uterus from nonpregnant (NP), day 8, day 14, day 19, and day 22 of pregnancy and 4 days post partum (4PP) animals. Negative controls were performed by either
omitting primary Ab or nonspecific goat IgGs. For each day of gestation, tissue was collected from three different animals. Original magnification is 400×; scale bars, 50 μm.
 Hiperplazie endometrială fără atipii

Hiperplazie endometrială
atipică/adenocc endometrial gr 1 FIGO
 Hiperplazia
• *Hiperplazia de celule bazale
• creșterea nr de celule în stratul bazal – ce uneori pot fi confundate cu celule
maligne pe biopsii

Capcane în diagnostic – celulele nou formate pot fi

asemănătoare morfologic cu cele din tumorile maligne!
 Atrofia
• reducerea dimensiunii organelor sau țesuturilor în urma scăderii în
dimensiuni a celulelor sau a numărului lor, respectiv a organitelor,
• urmată de diminuarea funcțiilor celulare și în final de moarte celulară.

Poate fi:
• -fiziologică,
o obișnuită în cursul dezvoltării normale (notocordul, uterul după sarcină etc.)
• -patologică, de cauze variate
o prin lipsa utilizării, pierderea inervației, reducerea vascularizației (atrofia
senilă a creierului),
o nutriție inadecvată (malnutriția, cașexia din boli inflamatorii cronice, cancer),
pierderea stimulării hormonale, compresiunea, boli autoimune

• **În cancer supraproducția cronică de citokine inflamatorii TNF (factor de necroză

tumorală) pare să fie responsabilă de suprimarea apetitului și depleția de lipide, ce
culminează cu atrofia musculară.
Fibrele musculare atrofiate sunt adesea
rotunjite/unghiulare cu sarcoplasmă intens
eozinofilă
 Atrofie glandulară

Gastrită autoimuna – gastrită cronică atrofică

-mucoasa fundică seamănă cu cea de la nivelul antrului piloric
-spații mai mari între glande, infiltrat limfocitar, scăderea numarului de celule parietale
(secretoare de HCl)
•Atrofia vilozităților și microvilozităților intestinale – boala celiacă
Hiperplazie/Atrofia în epiteliul scuamos
Atrofie gastrică /reg fundică: antralizare +metaplazie intestinală
 Metaplazia
• este o modificare reversibilă prin care un tip celular diferențiat
(epitelial sau mezenchimal) este înlocuit de către un alt tip de celulă.
o ar reprezenta o înlocuire/substituție adaptativă a celulelor mai sensibile la
stress cu alte celule care sunt mai rezistente la mediul înconjurător advers.

Cu un preț!
=deși epiteliul de suprafață devine rezistent, mecanisme importante de
protecție împotriva infecțiilor, cum sunt secreția de mucus și acțiunea cililor
celulelor prismatice, sunt pierdute.

• Astfel metaplazia – proces cu 2 tăișuri, reprezentând în majoritatea situațiilor o

modificare nedorită
 Metaplazia
• Mecanism

• rezultatul reprogramării celulelor stem existente în țesuturile

epiteliale, ori din celule mezenchimale nediferențiate prezente în
țesutul conjunctiv
o celulele precursoare se diferențiază pe căi noi, sub acțiunea
semnalelor generate de citokine, factori de creștere, și componente
ale matricei extracelulare asupra ambientului/mediului celulelor.

• acești stimuli externi promovează expresia unor gene care induc

procese de diferențiere specifică în celule

**factorii/influențele care predispun la metaplazie, în cazul persistenței lor, pot

iniția/induce transformări maligne în epiteliul metaplazic.
 Metaplazia
• Epiteliu stratificat pavimentos necheratinizat → epiteliu simplu prismatic de
tip intestinal / metaplazie intestinală (→ adenocarcinoame)
o esofag (boala de reflux gastro-intestinal/reflux acid)
o stomac (infecția cu Helicobacter pylori

• Epiteliu simplu primastic → epiteliu turtit/scuamos / metaplazie scuamoasă

o cel mai frecvent tip de metaplazie epitelială
o colul uterin (infecții cronice, infecții virale - HPV)

• Epiteliu pseudostratificat cilindric ciliat → epiteliu scuamos

o aparat respirator/trahee (iritație cronică la fumătorii cronici, deficiență
de vitamina A/acid retinoic)

• Uroteliu → epiteliu scuamos

o tract urinar (infecții cronice, litiaza)
 Metaplazie scuamoasă parţială/completă

*De ex: metaplazie intestinală parțială/incompletă sau completă la nivelul

stomacului - transformarea parțială sau completă a epiteliului glandelor gastrice în
epiteliu de tip intestinal (cu celule caliciforme)
• esofag Barett
-complicație a BRGE, mai frecventă la
bărbați
-leziune precanceroasă, uneori asociată cu
displazie
-epiteliu normal al esofagului înlocuit cu
epiteliu de tip intestinal ≥ 3cm lungime
Infecție cu
Helicobacter Pylori,
Giemsa, 40x
Metaplazie intestinală completă și metaplazie
intestinală incompletă în corpul gastric, col
HE (A) și col PAS-albastru alcian (B)
 2 cazuri - dg ca
metaplazie imatură
atipică la nivelul
colului uterin

p16 este un marker pentru displazia indusă de papilomavirusul

uman (HPV).
Citokeratina (CK) 17 este un marker pentru celulele de rezervă
cervicală (stem), care dau naștere metaplaziei.
Metaplazie scuamoasă și intestinală a uroteliului/ Cancer vezică urinară
Metaplazie intestinală (glande de
tip colonic) a uroteliului/Tumoră
vezică urinară
 Displazia /neoplazie intraepitelială
• -în traducere = creștere dezorganizată
• -apare deseori la nivelul epiteliului metaplazic
o întîlnită la nivelul epiteliilor în principal și
o se caracterizează printr-o serie de modificări ce includ
• pierderea uniformității celulelor individuale ca și
• pierderea orientării arhitecturale

• -celulele displazice prezintă

o arhitectură dezorganizată
o pleomorfism,
o nuclei mari hipercromi, raport nucleo-citoplasmatic crescut,
o mitoze mai numeroase dar cu configurație normală în general
Koilocitele - celule epiteliale scuamoase, mature,
care conțin un nucleu excentric, hipercrom, încojurat
de o vacuolă perinucleară mare/cliring.
 → Anomalii epiteliale benigne ca reacții la leziuni
cronice

**Hiperplazia = constituie un mediu fertil ptr

dezvoltarea unei proliferări canceroase.

** În epiteliul metaplazic, persistența factorilor poate

iniția/induce transformări maligne

*Displazia/neoplazia
intraepitelială

**Transformarea celulelor normale în celule canceroase = este un

proces în cascadă, ce are loc în mai multe etape (multistep genetic
process)
Celulă benignă vs. celulă malignă
• Examinarea celulelor canceroase cu ajutorul
microscopului optic (în HE) este o metodă larg
acceptată, dar are anumite limitări

o *procesele reparatorii și proliferative pot mima un cancer

o *celulele canceroase nu diferă suficient de mult de celulele
normale (benigne) cu aceeași origine ptr a le putea identifica
la microscop

• Alte
o *unele celule tumorale sunt asemănătoare morfologic
o probleme de diagnostic →comportament, evoluție, prognostic,
tratament
• intervin tehnicile de secvenţiere a ADN / evidențiază
diferențele genetice dintre tumori care pot prezice
comportamentul lor ca răspuns la tratament
 Diferențele dintre o celulă normală și una

canceroasă - criterii
• =dimensiunea celulelor

• *celulele canceroase au dimensiuni variabile ce

depășesc limitele asociate variațiilor fiziologice-
cresc în dimensiuni

• *celulele canceroase variază între ele în ceea ce

privește dimensiunea lor (anizocitoză)

• *variațiile de mărime în lipsa anomaliilor nucleare

nu constituie criterii suficiente ptr dg
 Diferențele dintre o celulă normală și una

canceroasă - criterii
• =forma celulelor

• *forme anormale de obicei, mai ales în formele

avansate de cancer

• *forme bizare ...dar pot apare și în tumorile benigne

Celule tumorale – dimensiuni şi aspect
variabil
Celule tumorale – dimensiuni şi aspect
variabil
Celule tumorale – dimensiuni şi aspect
variabil
 Diferențele dintre o celulă normală și una

canceroasă - criterii
• =adeziunea intercelulară/joncțiunile intercelulare

• *adeziunea slabă/piederea adeziunii intercelulare prin alterarea

moleculelor de adeziune

• *variabilă în funcție de originea celulelor

o -celulele de origine epitelială tind să se dispună în cuiburi sau
placarde
o celulele dintr-un limfom malign sau sarcoame, rar sunt grupate și
tind să rămână izolate

• **pierderea polarității celulelor – pierderea orientării /

creștere și orientare anarhică, dezorganizată (celule anaplazice)
Pierderea joncţiunilor intercelulare
Pierderea joncţiunilor intercelulare
Pierderea joncţiunilor intercelulare
 Diferențele dintre o celulă normală și una

canceroasă - criterii
• =modificări la nivelul nucleului

o *mărirea nucleului, în special raportat la aria citoplasmei =

raport nucleo-citoplasmatic alterat în favoarea nucleului
o *contur și formă neregulate
o *modificarea aspectului – hipercromazie și granule de cromatină
grosolane
o *modificări ale membranei nucleare – îngroșare, creșterea nr
de pori, pliuri, invaginări
o *incluzii citoplasmatice intranucleare
o *modificarea numărului = celule multinucleate (!pot fi prezente
și în tu.benigne)
Anomalii la nivelul nucleului
Anomalii la nivelul nucleului
Anomalii la nivelul nucleului
Incluziuni citoplasmatice intranucleare
*marcat pleomorfism nuclear și celular
 Diferențele dintre o celulă normală și una

canceroasă - criterii
• = anomalii ale nucleolilor

o *număr și dimensiuni crescute

o *formă variabile
• *marker diagnostic variabil
Anomalii la nivelul nucleolilor
Anomalii la nivelul nucleolilor
Anomalii la nivelul nucleolilor
 Diferențele dintre o celulă normală și una

canceroasă - criterii
• = mitozele

o *anomalii ale ciclului celular și a mitozelor –

• rată mitotică crescută,
• mitoze anormale
• figuri mitotice atipice, bizare

o **prezența mitozelor – nu indică neaparat că tumora este

malignă/țesutul este neoplazic (multe țesuturi prezintă turn-
over crescut)
Anomalii ale mitozelor
Anomalii ale mitozelor
Anomalii ale mitozelor
 Gradul de diferențiere
• se referă la gradul/proporția în care celulele neoplazice se
aseamănă cu celulele parenchimatoase normale, morfologic și
funcțional
• *lipsa diferențierii constituie anaplazia

• Tumorile maligne pot fi

o bine diferențiate (pot ridica probleme de diagnostic, celulele tumorale
fiind similare cu cele normale),
o moderat diferențiate,
o slab diferențiate (anaplastice) la
o nediferențiate.

• Tumorile benigne sunt în majoritate bine diferențiate, cu celule

uneori similare cu cele normale, mitoze reduse și de aspect normal
Tumori anaplastice
Well differentiated squamous cell carcinoma

Poorly-differentiated squamous cell carcinoma

Moderately ifferentiated squamous cell carcinoma

Gradul de diferenţiere celulelor
canceroase – metastaze
Gradul de diferenţiere celulelor
canceroase – metastaze
• Examinarea celulelor canceroase cu ajutorul
microscopului optic (în HE) este o metodă larg
acceptată, dar are anumite limitări

o *procesele reparatorii și proliferative pot mima un

cancer
o *celulele canceroase nu diferă suficient de mult de
celulele normale (benigne) cu aceeași origine ptr a le
putea identifica la microscop

• Alte
o *unele celule tumorale sunt asemănătoare morfologic
(probleme de diagnostic →evoluție, prognostic,
tratament) - IHC
 CD117 +
CD117-

HE
HE

SMA - SMA+
Leyomiosarcoma
GIST
• Tehnicile de biologie moleculară/studiile →

• sub acțiunea factorilor externi sau interni apar

deteriorări sau mutații genetice și epigenetice care
o alterează rețeaua de semnalizare intracelulară
o și interacțiunea dintre aceste celule și matricea
extracelulară

• aceste deteriorări genetice neletale – stau la baza

carcinogenezei
 Ținte ale deteriorării genetice sunt 4 clase de

gene reglatoare

• oncogenele/proto-oncogenele

• genele supresoare ale tumorilor

• genele care reglează moartea celulară programată

(apoptoza)

• genele implicate în reglarea ADN/ului

• oncogenele/proto-oncogenele
o Oncogenele codifică oncoproteine cu funcții similare omologilor
(supraexpresie, mutația punctiformă)
o Proto-oncogenele – codifică proteine cu rol de factori de
creștere, transductori de semnal, componente ale ciclului celular

o citochimic – expresie variabilă în celule

o valoarea de prognostic/diagnostic – încă nu a fost stabilită

o excepție oncogena HER2 (c-erbB2) = expresia crescută a acestui

receptor membranar indică un prognostic rezervat și progresie rapidă în
cancerele de sân la 25% din femeile afectate
o gena HER-2/neu este amplificata, iar proteina sa este supra-exprimata - tumorile care au
aceasta supra-expresie tind sa creasca mai agresiv si sunt rezistente la terapia endocrina si
la unele tipuri de chimioterapie/Trastuzumab, Pertuzumab, Neratinib
o HER-2/neu este o oncogena care codifica o proteina cu rol de receptor al unui anumit factor
de crestere care promoveaza cresterea celulelor.
Atc anti c-erbB-2/HER2
CISH – combină IHC cu HIS.
*utilizată în cuantificarea amplificării genice – ex.HER-2/neu
amplificat se asociază cu o mortalitate mai crescută
• genele supresoare ale tumorilor

• inhibă creșterea/proliferarea celulară

• p53 – gardianul genomului – controlează diviziunea celulară -

contracarează transformarea neoplazică prin trei mecanisme:
o activarea temporară a repausului (faza G0 a ciclului celular),
o inducerea permanentă a repausului celular (senescența) sau
o stimularea morții celulare programate (apoptoza)

• gena p53 este ținta cea mai comună a alterărilor genetice în tumorile
umane; puțin peste 50% din tumori (mamare, pulmonare, ale colonului) conțin
mutații ale acestei gene
• nu se exprimă în celulele normale, numai în cele în care gena a suferit o
mutaţie
• *în displazii (colon, stomac, col uterin etc.), prin hiperstimulare, gena p53
suferă o mutaţie →nu mai controlează creşterea şi proliferarea celulară
→proliferarea necontrolată a celulelor tumorale
 Atc anti p53

*utilitate prognostică pentru cancerul colorectal distal și carcinomul

nazofaringian prin evaluarea statusului legat de mutație și supraexpresie.
Ki-67 = proteină nucleară asociată cu proliferarea

celulară
• Ki-67 – indice de proliferare

o se exprimă în toate fazele diviziunii celulare din celulele

normale şi tumorale (excepţie faza G0)

o este legat de agresivitatea tumorii (exprimare ridicată în

tumorile mai agresive)

o în gradarea tumorilor – neuroendocrine, tumori de origine

mezenchimală, carcinoame (mamare)

o în gradarea displaziilor (în cele de grad jos exprimate în 1/3

inferioară, în cele de grad înalt pâna la suprafaţa epiteliului)