Farmacologie
ediţia a II-a revizuită şi adăugită
Autori
I. FARMACOLOGIA GENERALĂ
1. Farmacodinamia generală (Ion Fulga)
1.1. Bazele experimentale ale mecanismului de acţiune a medicamentelor
1.2. Tipurile morfofuncţionale de receptori farmacologici
1.3. Rolul funcţional al receptorilor farmacologici
1.4. Reglarea funcţională a receptorilor farmacologici
1.5. Acţionarea indirectă a receptorilor farmacologici
1.6. Acţiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor, sistemelor şi
organismului în ansamblu
2. Farmacocinetica generală (Ion Fulga)
2.1. Traversarea membranelor biologice
2.2. Absorbţia medicamentelor
2.3. Distribuţia medicamentelor
2.4. Eliminarea medicamentelor
2.5. Parametrii farmacocinetici
3. Farmacotoxicologia generală (Ion Fulga)
4. Farmacogenetica şi farmacogenomica (Ion Fulga)
4.1. Noţiuni generale de genetică moleculară
4.2. Variabilitatea genetică
4.3. Tehnici de cercetare genetică
4.4. Farmacogenetica şi variabilitatea farmacocinetică
4.5. Farmacogenetica şi variabilitatea farmacodinamică
4.6. Farmacogenetica şi variabilitatea farmacotoxicologică
4.7. Farmacogenetica şi boala canceroasă
4.8. Farmacogenetica şi cercetarea în domeniul medicamentului
4.9. Farmacogenomica
5. Medicamentele în timpul sarcinii şi alăptării (Smaranda Stoleru)
6. Medicamentele la copii (Isabel Ghiţă)
7. Medicamentele la vârstnici (Oana Andreia Coman)
8. Dezvoltarea medicamentelor (Ion Fulga)
8.1. Reglementări în domeniul medicamentului
8.2. Descoperirea medicamentelor
8.3. Cercetarea reglementată a medicamentelor
8.4. Evaluarea eficienţei medicamentelor
8.5. Autorizarea medicamentelor
8.6. Evoluţia medicamentelor după autorizare
XV. CHIMIOTERAPICELE
72. Chimioterapicele antimicrobiene
72.1. Generalitati (Ion Fulga)
72.2. Betalactaminele (Isabel Ghiţă)
72.3. Aminoglicozidele (Isabel Ghiţă)
72.4. Antibioticele care inhibă sinteza proteică (Isabel Ghiţă)
72.5. Antibioticele cu structură peptidică (Isabel Ghiţă)
72.6. Chimioterapicele de sinteză (Isabel Ghiţă)
72.7. Antituberculoasele (Mihnea Costescu)
72.8. Chimioterapicele utilizate în tratamentul leprei (Mihnea Costescu)
73. Chimioterapicele antivirale (Ion Fulga)
73.1. Antiviralele active faţă de virusul gripal
73.2 . Antiviralele active faţă de virusul herpetic
73.3. Antiviralele active faţă de virusul HIV
73.4. Alte antivirale
73.5. Interferonii
74. Chimioterapicele antifungice (Oana Andreia Coman)
74.1. Antifungicele sistemice
74.2. Antifungicele utilizate local
75. Chimioterapicele antiparazitare (Oana Andreia Coman)
75.1. Chimioterapicele antimalarice
75.2. Chimioterapicele active în amebiază, tricomoniază şi giardioză
75.3. Chimioterapicele antihelmintice
76. Chimioterapicele anticanceroase (Ion Fulga)
76.1. Agenţii alchilanţi
76.2. Alte anticancerose care afectează ADN-ul preformat
76.3. Antimetaboliţii
76.4. Toxicele fusului de diviziune
76.5. Anticancerosele cu mare specificitate de acţiune
76.6. Hormonii utilizaţi în tratamentul cancerului
XVI. MEDICAŢIA DERMATOLOGICĂ
77. Particularităţile medicamentelor utilizate în dermatologie (Oana Andreia Coman)
Index de medicamente
Bibliografie selectivă
Introducere
la ediţia I
În 10 ani, câți au trecut de la prima ediție, s-au schimbat unele lucruri în farmacologie.
Au apărut noi medicamente, au apărut noi clase de medicamente, au apărut noi concepte, s-au
revizuit unele concepte, astfel încât s-a impus cu necesitate o ediție revizuită și adăugită. Din
fericire, structura generală a cărții, așa cum a fost ea concepută la prima ediție, s-a dovedit în
continuare foarte validă.
O singură modificare a fost necesară în acest sens, introducerea unei secțiuni complet
noi intitulată Influențarea reglării imune. Această secțiune cuprinde două capitole. Primul
capitol este intitulat Imunosupresivele. Aceste medicamente sunt prezentate în prima ediție ca
subcapitol în capitolul rezervat chimioterapicelor anticanceroase. Am considerat însă că
progresele înregistrate în ultimii zece ani impun cu necesitate existența unui capitol distinct de
medicamente imunosupresive. Al doilea capitol al acestei secțiuni este intitulat Anticorpii
monoclonali utilizaţi ca medicamente. Este un capitol complet nou care nu există deloc în
prima ediția. De altfel un asemenea capitol nu există în nici unul din marile tratate de
farmacologie studiate de noi (a se vedea bibliografia). Noi am considerat însă că această clasă
nouă de medicamente are suficient de mulți reprezentanți și suficiente caracteristici comune
clasei, astfel încât să fie necesar un capitol distinct dedicat acestor medicamente.
Celelalte secțiuni au rămas în aceeași ordine și cu aceeași denumire. Totuși, la unele
din aceste secțiuni au fost introduse unele capitole noi. Astfel este capitolul intitulat
Dezvoltarea medicamentelor, care descrie evoluția unui medicament de la idee până după
autorizarea sa de punere pe piață sau capitolul intitulat Farmacogenetica şi farmacogenomica,
care descrie acele preocupări ale geneticienilor care sunt în corelație cu farmacologia și cu
medicamentul în general. Noi considerăm că farmacogenetica şi farmacogenomica sunt mai
degrabă preocupări ale genericii și genomicii decât ale farmacologiei.
Există și situații când, datorită progresului științific, am simțit nevoia modificării
titlului unor capitole. Spre exemplu, prin apariția și consolidarea în utilizarea clinică a unor
miorelaxante cu acțiune periferică, titlul capitolului Miorelaxanlete nervos centrale a devenit
Miorelaxantele, iar prin apariția unor medicamente cu structură chimică simplă care
stimulează trombopoieza titlul capitolului Factorii de creștere hematopoietici a devenit
Stimulantele hematopoiezei.
Structura capitolelor s-a păstrat în general dar a suferit importante modificări în
funcție de progresele stiințifice din această perioadă. Spre exemplu nu se mai acordă deloc
mare atenție unor grupe de medicamente care nu mai prezintă mare interes astăzi cum sunt de
pildă substanțele amare ca stimulante ale secreției clorhidropeptice sau acidul clorhidric ca
substituient al secrețiilor digestive. În schimb, au apărut subcapitole noi, spre exemplu
subcapitolul Alte medicamente diuretice, unde sunt descrise medicamente noi practic greu
clasificabile (antagoniști ai receptorilor adenozinici, blocanți ai receptorilor vasopresinergici,
etc. ). Există și situații de creștere marcată a importanței unor subcapitole. Spre exemplu, în
ediția I, la capitolul Chimioterapicele anticanceroase figurează un subcapitol intitulat
Anticanceroasele cu mare specificitate de acțiune, denumire sub care am simțit nevoia să
prezentăm o serie de medicamente anticanceroase care acționează asupra unor elemente care
diferențiază celula canceroasă de celula normală, care au efect anticanceros în general foarte
intens și care nu au în general reacțiile adverse tipice anticanceroaselor clasice. La data
apariției primei ediții a acestei cărți erau numai trei medicamente care îndeplineau aceste
condiții respectiv asparaginaza, acidul retinoic și imatinibul (glivec). Astăzi numărul acestor
anticanroase a crescut foarte mult ceea ce impus și cresterea remarcabilă a dimensiunilor
acestui subcapitol. În lucrările din străinătate acestor anticanceroase li se spune anticanceroase
cu acțiune moleculară țintită, nu anticanceroase cu mare specificitate de acțiune. Noi am
preferat să rămânem la denumirea noastră pentru că, din punctual nostru de vedere, orice
medicament care acționează asupra unor receptori farmacologici are o acțiune moleculară
țintită (nu acționează decât pe acea moleculă numită receptor și care are pe suprafața sa o
zonă a cărei conformație sterică se potrivește în oglindă cu conformația sterică a
medicamentului respectiv).
Nu există nici un capitol care să nu fi fost revizuit și adăugit. Bineînțeles, acolo unde
s-au schimbat autorii, capitolele au fost rescrise integral. Toți autorii prezintă medicamentele
în funcție de importanța lor medicală și științifică și au făcut eforturi să nu cadă în păcatul
mode i. Din păcate, există o modă și în domeniul medicamentului.
1. Farmacodinamia generală
Fig. nr. 1.1. Evoluţia intensităţii efectului unui medicament asupra unui sistem biologic, în
funcţie de doza administrată (relaţia doză/efect)
Desigur fixarea enzimei de substrat se face în mod specific datorită unei anume
afinităţi chimice pe care o au moleculele substratului faţă de moleculele de enzimă şi
invers, legarea făcându-se stoichiometric. Aceasta presupune că, şi în cazul
medicamentelor, în sistemele biologice există anume molecule care au anume afinitate
specifică faţă de moleculele de medicament formând cu acestea complexe specifice.
Aceste molecule endogene cu afinitate specifică faţă de medicamente se numesc
molecule receptoare sau receptori farmacologici. Dacă se notează medicamentul cu A şi
receptorul farmacologic cu R se poate presupune că, în cazul acţiunii medicamentelor
asupra sistemelor biologice, are loc o reacţie chimică reversibilă de formare de complexe
medicament-receptor (AR) la fel cum se formează complexe enzimă-substrat. Se poate
deci scrie:
K1
A+R AR E
K2
Conform acestei relaţii efectul E al unui medicament A asupra unui sistem biologic este
cu atât mai intens cu cât se formează mai multe complexe medicament-receptor AR prin
unirea reversibilă a moleculelor de medicament A cu molecule de receptor R. Capacitatea
de a se forma complexe medicament-receptor (AR) este cu atât mai mare cu cât raportul
între viteza de formare a complexelor, notată K1, şi viteza de desfacere a acestora, notată
K2, este mai mare. Acest raport, la echilibru, se numeşte, în mod obişnuit, constantă de
afinitate, notată Ka:
Ka = K1/K2
Corespunzător, raportul invers poartă numele de constantă de disociere, notată Kd:
Kd=K2/K1
Fig. nr. 1.4. Efectul administrării diverselor tipuri de substanţe în prezenţa unei substanţe
agoniste notate cu a. Substanţa b deplasează curba doză-efect a substanţei a la dreapta; substanţa
d deplasează curba doză-efect a substanţei a la stânga; substanţa c, pentru dozele mici,
deplasează cuba doză-efect a substanţei a la stânga, iar pentru dozele mari, la dreapta; substanţa
e deplasează curba doză-efect a substanţei a la dreapta, dar are alt maxim al efectului şi altă
pantă.
A <==> A*
unde A este starea inactivă iar A* este atarea activă. Medicamentele agoniste produc
asemenea modificări sterice ale receptorilor farmacologici încât deplasează acest
echilibru la dreapta favorizând starea activă a receptorului. Pot exista însă şi
medicamente care să producă asemenea modificări ale conformaţiei sterice a receptorului
încât să favorizeze starea inactivă a receptorului, iar un astfel de medicament produce
efecte inverse agoniştilor, fiind deci un agonist de tip invers.
O altă modalitate de reglare a receptorilor farmacologici o reprezintă fenomenele
de desensibilizare. În principiu există două tipuri de desensibilizare, una care apare
repede şi se recuperează rapid şi alta care se instalează lent şi durează relativ mult.
Desensibilizarea rapidă se datorează în principal fenomenului de internalizare a
receptorilor farmacologici. Fenomenul a fost bine descris pentru receptorii cuplaţi cu
proteinele G. Se apreciză că, dacă receptorul cuplat cu proteina G rămâne în contact o
perioadă relativ lungă de timp cu un agonist, receptorul de care este fixat agonistul dar
este lipsit de proteina G care s-a desprins de ansa a III-a intracelulară ca urmare a unei
activări anterioare a acestui receptor, activează o kinază specială numită G Receptor
Kinază (G protein couled Receptor Kinaze–GRK). Această GRK fosforilează oxidrili
aparţinând unor resturi de tirozină din componenţa capătului intracelular al receptorului.
Fosforilarea capătului intracelular al receptorului, pe de o parte nu mai permite cuplarea
unei proteine G de ansa a III-a intracelulară a receptorului, iar pe de altă parte, de aceste
grupări fosfat se fixează o moleculă specială numită beta arestină. Fixarea beta arestinei
determină internalizarea receptorului sub forma unei vezicule membranare libere în
citoplasmă, ceea ce scade numărul de receptori farmacologici. Această desensibilizare
este însă repede recuperată deoarece, dacă receptorul din vezicula membranară
internalizată pierde agonistul fixat de el, beta arestina se desprinde de receptor,
desprinderea beta arestinei favorizează defosforilarea resturilor tirozinice de la nivelul
segmentului terminal al receptorului, iar receptorul se reintegrează în membrana celulară.
Dacă însă fenomenul de internalizare este foarte intens şi susţinut, unele din veziculele
internalizate vin în contact cu lizozomi care distrug receptorii. În acest fel apare o
desensibilizare datorată dispariţiei receptorilor, care se recuperează foarte lent, prin
sinteza de noi receptori farmacologici.
Tot o modalitate de reglare a receptorilor farmacologici poate fi considerată şi
prezenţa aşa-numitei rezerve de receptori - spare receptors. Există şi blocanţi ai
receptorilor farmacologici care se leagă covalent de situsul receptor. În mod evident o
astfel de substanţă scoate complet din funcţie receptorii de care s-a legat, eliminându-i
pur şi simplu. S-a constatat prin cercetări efectuate cu astfel de substanţe că scoaterea din
funcţie a unui număr de receptori nu scade întotdeauna intensitatea maximă de acţiune a
unui agonist, cum ar fi de aşteptat ca urmare a scăderii numărului de receptori, sistemul
biologic comportându-se ca şi cum a înlocuit receptorii scoşi din funcţie cu receptori de
rezervă. Se apreciază că acest fenomen este posibil atunci când efectul stimulării
receptorului se exercită prin intermediul unui efector intracelular. Dacă numărul de
efectori este mai mic decât numărul de receptori, efectul maxim atins de un agonist nu va
fi datorat ocupării tuturor receptorilor farmacologici ci utilizării tuturor efectorilor. Dacă
o parte dintre receptori sunt distruşi, pot rămâne în sistem suficient de mulţi receptori
care să utilizeze toţi efectorii disponibili, astfel încât, şi după distrugerea a o parte din
receptori, să se poată obţine efectul maxim al agonistului.
Medicamentele se administrează într-un anume loc bine definit (la nivelul tubului
digestiv prin înghiţire, subcutanat sau intramuscular prin injecţie, etc.) dar sunt destinate să
acţioneze, cel mai adesea, în cu totul alt loc decât cel în care au fost administrate (ficat, inimă,
creier, etc.). Este absolut evident că medicamentele parcurg un anume drum în organism.
Farmacocinetica este o parte a farmacologiei care studiază drumul parcurs de medicamente în
organism, absorbţia, distribuţia şi eliminarea lor.
AH <=> A- + H+ (1)
[AH]
log = pKa – pH (2)
[A-]
în care [AH] este concentraţia formei nedisociate, iar [A-] concentraţia formei disociate şi
care este echivalentă din punct de vedere matematic cu relaţia:
[A-]
= 10(pH-pKa) (3)
[AH]
Cu cât pH-ul mediului este mai mic decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul este
mai puţin disociat, mai nepolar, adică mai liposolubil şi deci traversează cu mai multă
uşurinţă membranele biologice şi invers, cu cât pH-ul mediului este mai mare decât pKa-ul
substanţei, cu atât medicamentul disociază, este mai polar, adică mai hidrosolubil, şi deci
traversează mai greu membranele biologice. Dacă luăm exemplul acidului acetilsalicilic
(AAS), care are pKa =3,5, şi îi calculăm proporţia formei disociate în sucul gastric, la pH=1,5
şi în sânge la pH=7,5, (valorile sunt uşor modificate pentru comoditatea calculului matematic)
obţinem următoarele valori:
- în sucul gastric:
(4)
adică numai 1 moleculă la 10000 este nedisociată, capabilă să traverseze membrana celulară,
restul fiind polare, neliposolubile.
Aceasta presupune că acidul acetilsalicilic poate trece cu uşurinţă prin difuziune din
lumenul gastric în sânge, dar trece foarte greu invers, din sânge către lumenul gastric.
Astfel de diferenţe de pH de o parte şi de alta a membranelor biologice crează un sens
al mişcării medicamentelor în organism. pH-ul acid creşte gradul de disociere a bazelor slabe
şi scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin creşte gradul de disociere al acizilor slabi şi
scade ionizarea bazelor slabe. Uneori este posibilă modificarea în scop terapeutic a pH-ului
anumitor compartimente în vederea dirijării circulaţiei medicamentelor. Spre exemplu,
alcalinizarea urinii favorizează eliminarea medicamentelor acide, pe când acidifierea sa, pe a
celor alcaline, în ambele cazuri prin creşterea proporţiei formei polare, hidrosolubile, şi
scăderea consecutivă a reabsorbţiei tubulare.
Transportul activ presupune traversarea membranelor biologice cu consum de
energie şi împotriva gradientului de concentraţie. Transportul activ este realizat de anumite
proteine inserate în membrana celulară care poartă numele de proteine transportoare sau
transportori. Un astfel de transportor se cuplează cu molecula de medicament la una din
suprafeţele membranei celulare, după care are lor modificarea conformaţiei sterice a
moleculei transportoare astfel încât medicamentul este transmis pe cealaltă suprafaţă a
membranei unde este eliberat.
Energia necesară acestui transport este obţinută fie direct prin cuplarea cu o moleculă
de ATP, ca în cazul transportorilor ABC (ATP binding cassette), fie indirect, utilizând o
substanţă a cărei concentraţie crescută a fost realizată printr-un transport care a presupus
consum de energie, spre exemplu prin schimb cu ioni de sodiu a căror concentraţie
extracelulară a fost crescută cu consum de energie de către Na+/K+ –ATP-aza membranară, ca
în cazul transportorilor SLC (solute carrier transporter).
Unii transportori transportă medicamentele din spaţiul extracelular în interiorul celulei
şi se numesc importeri, alţii, invers, scot medicamentele din interiorul celulelor, şi se numesc
exporteri. De obicei, există o anume configuraţie a acestor transportori la nivelul diferitelor
organe care asigură un anume flux al substanţelor chimice prin organul respectiv, flux care
este numit uneori transport vectorial. Astfel spre exemplu, la nivelul ficatului există
importeri care introduc anumite substanţe chimice în citoplasma hepatocitelor şi există
exporteri care scot substanţe chimice fie către lumenul capilarelor sanguine fie către lumenul
capilarelor biliare. La nivelul celulelor epiteliale ale nefronului există mai multe tipuri de
transportori de anioni organici numiţi OAT (organic anion transporter) şi de transportori de
cationi organici numiţi OCT (organic cation transporter), unii importeri, situaţi la nivelul
membranei bazale a celulei peritubulare renale, care introduc substannţele chimice în
citoplasma acestor celule, alţii exporteri, situaţi la nivelul polului luminal al celulei
peritubulare renale, care scot substanţele chimice din interiorul celulei peritubulare renale în
lumenul tubular, în cadrul procesului numit secreţie tubulară.
Transportul activ este saturabil, având o valoare maximă care nu poate fi depăşită, în
funcţie de numărul de molecule transportoare disponibile. Transportul activ depinde, de
asemenea, de disponibilul energetic al sistemului.
Aceşti transportori pot avea un rol foarte important în derularea tuturor proceselor
farmacocinetice. Unii pot interveni în absorbţia digestivă a medicamenelor, fie în sensul
absorbirii acestora din tubul digestiv prin transport activ, dacă transportorii sunt importeri, fie
invers, contracarând într-o oarecare măsură absorbţia medicamentelor prin difuziune pasivă,
dacă transportorii sunt exporteri. Alţii pot interveni în distribuţia medicamentelor favorizând
sau împiedicând pătrunderea unor medicamente în anumite zone ale organismului. Spre
exemplu, la nivelul barierei hematoencefalice există unii transportori (exporteri) care
contracarează parţial pătrunderea medicamentelor liposolubile în lichidul cefalorahidian prin
difuziune simplă. Un alt exemplu îl constituie un transportor ABC cunoscut sub numele de
glicoproteina P, un exporter care scoate foarte multe medicamente anticanceroase din
interiorul celulelor canceroase, care creşte cantitativ mult în membranele celulelor respective
în cursul tratamentului cu medicamente anticanceroase, astfel încât aceste celule devin
rezistente la foarte multe medicamente anticanceroase (polirezistente). Şi există, de asemenea,
transportori care intervin în eliminarea medicamentelor din organism, spre exemplu prin
secreţia tubulară a medicamentelor la nivelul nefronului (transportorii OAT şi OCT).
Activitatea cel puţin a unora din aceşti aceşti transportori poate fi modificată prin substanţe
chimice, inclusiv medicamente, rezultând în acest fel variate interacţiuni farmacocinetice care
constau în fapt din modificarea circulaţiei unor medicamente în organism prin intermediul
altor medicamente administrate concomitent.
O formă aparte de transport activ o reprezintă difuziunea facilitată care este în fapt
un transport activ realizat în sensul gradientului de concentraţie.
Alte forme de traversare a membranelor biologice presupun implicarea porilor apoşi.
La nivelul membranelor celulare există o serie de pori apoşi sau canale pentru apă numite
aquaporine (AQP). Aceste aquaporine sunt proteine transmembranare formate din 4
subunităţi care delimitează între ele un por sau un canal prin care apa poate să străbată
membrana celulară lipidică. Au fost descrise la om 13 asemenea aquaporine notate de la
AQP0 la AQP12. Unele sunt extrem de selective pentru apă iar altele permit şi trecerea altor
molecule de dimensiuni relativ mici cum sunt glicerolul sau unii nitriţi, acestea din urmă fiind
numite şi aquagliceroporine. Unele aquagliceroporine, cum este aquagliceroporina AQP9,
permit chiar trecerea unor baze azotate şi chiar a unor medicamente anticanceroase.
Există însă, în afară de aquaporine, şi unii pori apoşi situaţi la nivelul joncţiunilor
laterale dintre celulele endoteliale. Aceşti pori apoşi sunt în general de mari dimensiuni
permiţând extravazarea chiar a unor molecule de dimensiuni relativ mari. Dimensiunile
acestor pori par să varieze în funcţie de starea funcţională a endoteliului astfel încât, în caz de
inflamaţie, permit chiar extravazarea unor proteine.
Tabel 2.1. Exemple de medicamente substrat ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (care sunt
metabolizate de această izoenzimă), medicamente inductoare ale acestei izoenzime (care îi cresc activitatea) şi
medicamente inhibitoare ale respectivei izoenzime (care îi scad activitatea).
Cele trei mari aspecte ale drumului parcurs de medicamente în organism, absorbţia
distribuţia şi eliminarea, sunt numite procese farmacocinetice. Toate cele trei procese
farmacocinetice debutează cu absorbţia urmată, la scurtă vreme, de îndată ce primele
molecule de medicament au ajuns în sânge, de distribuţie şi apoi, de îndată ce primele
molecule de medicament au ajuns la organul responsabil cu epurarea medicamentului, de
eliminare. Durata lor este însă diferită, cea mai scurtă durată având-o procesul de absorbţie şi
cea mai lungă durată având-o procesul de eliminare.
Procesele farmacocinetice pot fi urmărite în organism cu ajutorul unor parametrii,
numiţi parametrii farmacocinetici, unii măsurabili direct (parametrii farmacocinetici primari),
alţii calculabili pe baza măsurătorilor biologice (parametrii farmacocinetici secundari).
Probabil că, din punctul de vedere al clinicianului, cei mai importanţi parametrii
farmacocinetici sunt concentraţia plasmatică, volumul aparent de distribuţie, clearance-ul şi
timpul de înjumătăţire a medicamentului.
D
Vd = (6)
Cp
2.5.3. Biodisponibilitatea
După cum se arăta mai sus, biodisponibilitatea reprezintă procentul, din cantitatea de
medicament administrată, ajuns în sânge şi astfel disponibil pentru acţiune. Dacă se cunoaşte
concentraţia plasmatică (Cp) şi volumul aparent de distribuţie (Vd) se poate calcula
cantitatea totală de medicament din organism (Q):
Q = Vd x Cp (7)
Qx Vd x Cpx Cpx
Bd% = x 100 = x 100 = x 100 (8)
Qiv Vd x Cpiv Cpiv
ASCx
Bd% = x 100 (9)
ASCiv
D
Cl = (10)
ASC
unde Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului, D este doza administrată, iar ASC
este aria de sub curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice.
Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea dozelor necesare
menţinerii constante a unei anumite concentraţii plasmatice de medicament. Presupunând că
dorim să menţinem constantă concentraţia plasmatică de c mg/ml, rezultă că în fiecare minut
se elimină din organism (c x Cl) mg, care vor trebui substituite. Presupunând o absorbţie de
100%, doza necesară menţinerii constante a unei concentraţii c, pentru un medicament al
cărui clearance plasmatic este Cl, va fi:
D = c x Cl x t (11)
Qs x Clint
Clorg = (13)
Qs + Clint
Aceasta arată că un organ epurează cu atât mai mult un medicament cu cât capacitatea
sa de epurare este mai mare şi cu cât este mai bine irigat. Când clearance-ul intrinsec este
foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv, practic epurarea
medicamentetului prin organul respectiv nu este influenţată de debitul sanguin. Dacă însă
capacitatea intrinsecă de epurare a unui medicament prin organul respectiv este foarte mare,
epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influenţată de modificarea debitului
sanguin. Astfel se explică faptul că metabolizarea hepatică a medicamentelor care suferă un
fenomen de prim pasaj hepatic poate fi scăzută în anumite situaţii patologice care scad debitul
sanguin hepatic, cum este, spre exemplu, insuficienţa cardiacă sau administrarea de
medicamente care deprimă contractilitatea cordului cum ar fi blocantele adrenergice.
Întrucât parametrii funcţionali ai activităţii renale sunt mult mai uşor de investigat
decât parametrii funcţionali ai altor organe, obişnuit caracterul aditiv al clearance-urilor de
organ se exprimă prin ecuaţia:
Clren.dig.b ClCr.b
= =>
Clren.dig.n ClCr.n
unde ClCr.b. este clearance-ul creatininei la bolnavul luat în consideraţie, ClCr.n. este clearance-
ul normal al creatininei, Clren.dig.n este clearance-ul renal al digoxinei la normal, iar Clren.dig.b.
este clearance-ul renal al digoxinei la bolnavul respectiv.
Asemenea calcule permit până la urmă calcularea unor doze adaptate de medicament
în funcţie de particularităţile funcţionale ale organelor de epurare ale bolnavului.
Q2 - Q1 Q dQ
V = = = (18)
t2 - t1 t dt
ultima exprimare, sub formă derivată, referindu-se la viteza instantanee. Prin măsurători
experimentale s-a constatat că această viteză poate fi exprimată prin formula:
dQ
V= = k x Cn (19)
dt
unde k este o constantă, C este concentraţia plasmatică a medicamentului, iar n, puterea lui C,
poartă numele de ordin al ecuaţiei, iar prin extrapolare, ordin al reacţiei sau ordin al cineticii.
Dacă n=0 se vorbeşte despre o cinetică de ordinul 0, în care:
dQ
V= = k x C0 = k (20)
dt
dQ Q
=kx (22)
dt Vd
dQ
Q k
= = constant (atât k cât şi Vd sunt constante) (23)
dt Vd
Conform acestei ecuaţii raportul dQ/Q, adică raportul între cantitatea de medicament
eliminată şi cantitatea totală de medicament din organism, este constant în timp. Acest raport
se exprimă procentual şi poartă numele de proporţie de epurare. Majoritatea medicamentelor
se elimină după o astfel de cinetică de ordinul I.
Fig. nr. 2.5. Reprezentarea evoluţiei concentraţiei plasmatice în timp a unui medicament care se
elimină după o cinetică de ordinul 1, după o doză unică şi după administrări repetate. În cazul administrărilor
repetate, dacă administrarea se face la intervale de timp mai mici decât de patru ori timpul de înjumătăţire,
medicamentul se acumulează în organism până când atinge o concentraţie care ulterior se menţine constantă,
în platou.
D
Cpl = (24)
Cl x i
unde prin Cpl s-a notat concentraţia plasmatică în platou, D este doza administrată, i este
intervalul între administrări, iar Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului.
Timpul de înjumătăţire depinde de volumul de distribuţie şi de clearance-ul plasmatic
al medicamentului, putând fi calculat după formula:
Vd Vd
t1/2 = (ln(2))x = 0,696 x (25)
Cl Cl
unde t1/2 este timpul de înjumătăţire, Vd este volumul aparent de distribuţie, iar Cl este
clearance-ul plasmatic al medicamentului.
3. Farmacotoxicologia generală
1
Spre exemplu, cloramfenicolul poate produce aplazie medulară, o reacţie adversă cu
mortalitate de aprox. 80%, dar frecvenţa acestei reacţii adverse este de 2 – 4 cazuri la 100 000
de bolnavi trataţi. În principiu, se pot stabili toate combinaţiile posibile între gravitatea şi
frecvenţa reacţiilor adverse.
Cercetarea reacţiilor adverse produse de medicamente la om se face prin studii clinice
care evaluează siguranţa clinică a medicamentelor, înţelegând prin studii clinice de siguranţă
studiile clinice care evaluează riscurile pe care le presupune expunerea unei persoane la
medicamentul de cercetat. Pe parcursul studiilor clinice efectuate înainte de autorizarea
medicamentului pot apărea reacţii adverse previzibile din datele de farmacologie non clinică
sau din studiile clinice anterioare, numite reacţii adverse aşteptate, dar pot să apară şi
reacţii adverse neaşteptate. Datorită acestor aspecte în aceste studii clinice se înregistrează
toate evenimentele adverse constatate, chiar dacă, aparent, nu există nici un fel de legătură
între evenimentul advers şi medicamentul studiat. Medicul investigator este solicitat prin
protocolul studiului să îşi exprime punctul său de vedere privind relaţia dintre medicament şi
respectivul eveniment advers raportat. În acord cu prevederile Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (OMS), această legătură trebuie precizată de medicul investigator prin unul din
următoarele calificative: sigură, probabilă, posibilă, puţin probabilă,
neevaluabilă/neclasificabilă sau fără legătură.
În primele studii clinice efectuate, numite studii clinice de fază I, se evaluează
evenimentele adverse produse de medicamentul de cercetat la omul sănătos, alături de
evaluarea farmacocineticii medicamentului la om (farmacocinetica clinică). Aceste
evenimente se analizează din punct de vedere al frecvenţei şi gravităţii lor, se identifică
toxicitatea limitantă a dozei şi se stabileşte doza optimă care prezintă riscuri acceptabile
pentru un medicament cu indicaţia terapeutică prevăzută. În studiile clinice ulterioare, numite
studii clinice de fază II, când medicamentul de cercetat se administrează la loturi mici de
bolnavi care prezintă o boală susceptibilă a beneficia de pe urma tratamentului cu
medicamentul de cercetat, se face o evaluare preliminară a evenimentelor adverse care apar la
omul bolnav, alături de evaluarea preliminară a eficacităţii clinice a medicamentului. În final,
în studiile clinice numite studii clinice de fază III, când medicamentul de cercetat se
evaluează pe loturi mari de bolnavi, are loc evaluarea certificaţională a siguranţei alături de
eveluarea certificaţională a eficacităţii clinice. În general, în urma tuturor acestor studii, se
poate decide care evenimente adverse reprezintă cu adevărat reacţii adverse, ceea ce permite
stabilirea raportului beneficiu/risc numit eficienţă clinică a medicamentului.
Raportul beneficiu/risc acceptat depinde de indicaţia terapeutică a medicametului.
Pentru medicamente indicate pentru tratamentul unor boli grave pot fi acceptate chiar şi
reacţii adverse relativ frecvente sau relativ grave, dar asemenea reacţii adverse nu pot fi
acceptate pentru medicamente indicate pentru tratamentul unor boli uşoare. În orice caz,
eficacitatea trebuie demonstrată convingător din punct de vedete ştiinţific, iar riscurile
medicamentului nu pot depăşi riscurile bolii netratate.
După efectuarea tuturor acestor studii clinice, medicamentul poate fi autorizat dacă
prezintă un raport beneficiu/risc acceptabil pentru indicaţia terapeutică pentru care se propune
autorizarea şi, în acest fel, medicamentul este introdus în terapie.
Când frecvenţa reacţiilor adverse este relativ mare, acestea sunt depistate înaintea
introducerii medicamentului în terapie. Se apreciză însă că, în general, reacţiile adverse cu
frecvenţă mai mică de 1/1000 nu pot fi decelate decât ulterior, după introducerea
medicamentelor în terapie. Spre exemplu aplazia medulară produsă de cloramfenicol, cu o
frecvenţă de 2 – 4 cazuri la 100 000 de bolnavi trataţi, nu putea fi depistată decât după
intrarea medicamentului în terapie, când au ajuns să fie trataţi suficienţi bolnavi pentru a se
putea sesiza un astfel de eveniment rar. Din aceste considerente, după introducerea
medicamentului în terapie, supravegherea sa continuă, pe toată existenţa medicamentului,
printr-un sistem numit farmacovigilenţă. În cadrul său, fiecare medic are obligaţia de a
2
semnala orice reacţie adversă constatată în practica sa medicală.
În primii 5 ani după autorizare, producătorul medicamentului este obligat să colecteze
toate raportările de reacţii adverse şi să întocmească periodic câte un raport de reevaluare a
siguranţei (numit în mod obişnuit PSUR – periodic saffety update report), în cadrul aşa-
numitei farmacovigilenţe dirijate. Ulterior se continuă supravegherea medicamentului
numai pe bază de raportări spontane, în cadrul aşa-numitei farmacovigilenţe spontane.
Autoritatea naţională de reglementare în domeniul medicamentului (în România Agenţia
Naţională a Medicamentului) analizează în permanenţă aceste raportări, iar atunci când
constată că frevenţa unei anume patologii la bolnavii trataţi cu un anume medicament este
mai mare decât frecvenţa respectivei patologii în populaţia generală, reevaluează
medicamentul. Uneori pot fi necesare chiar studii clinice de siguranţă efectuate după
autoritarea medicamentului, aşa numitele studii clinice de siguranţă postautorizare.
Se apreciază că un medicament este relativ bine definit aproximativ după 5 ani de la
introducerea sa în terapeutică.
În funcţie de mecanismele de producere, există 3 categorii de reacţii adverse: reacţii
adverse toxice, reacţii adverse idiosincrazice şi reacţii adverse alergice. La acestea se adaugă
toxicomania şi dependenţa care este în fond un caz particular de reacţie toxică (a se vedea 27.
Aspecte generale ale toxicomaniei şi dependenţei).
Reacţiile adverse toxice sunt reacţii dependente de doză. Ele sunt cu atât mai
frecvente şi cu atât mai grave cu cât dozele sunt mai mari. Aceste reacţii adverse pot fi
depistate înainte de introducerea medicamentelor în terapeutică, unele chiar din faza de
cercetare non clinică.
Cea mai severă reacţie de tip toxic este moartea. Pe o populaţie de animale se poate
decela o relaţie doză – mortalitate (efect), sensibilitatea animalelor distribuindu-se după curba
lui Gauss. Pentru evaluarea toxicităţii acute după doză unică se determină doza care omoară
jumătate din animalele de laborator numită doză letală 50 DL50. DL50 este considerată un
parametru prin care se determină toxicitatea unei substanţe. Cu cât valoarea DL50 a unei
substanţe este mai mică, cu atât substanţa respectivă este mai toxică. În fapt, este foarte greu
însă de apreciat cât de toxică este o substanţă în funcţie de valoarea DL50, valoare care poate
să varieze, de la o substanţă la alta, în limite foarte largi, pe un interval de multe ordine de
mărime, de la fracţiuni de miligram pe kilogram corp până la grame pe kilogram corp şi chiar
mai mult.
Mult mai importantă este compararea parametrului DL50 cu parametrul DE50, doza
care este eficace la 50% din subiecţi sau care produce jumătate din efectul maximal. Valoarea
DL50 trebuie să fie întotdeauna mult mai mare decât valoarea DE50 pentru a fi posibilă
utilizarea unui medicament în condiţii de siguranţă terapeutică. Pornind de la cele 2 valori, se
calculează un parametru numit indice terapeutic, care este raportul dintre DL50 şi DE50.
Normele internaţionale prevăd ca indicele terapeutic să fie mai mare decât 10, adică doza
letală să fie de cel puţin de 10 ori mai mare decât doza eficace, ceea ce se consideră că asigură
o siguranţă în utilizare, astfel încât medicamentele se pot folosi în terapie în condiţii de
siguranţă. Pentru unele medicamente utilizate în boli grave pentru care nu există alternative,
cum sunt medicamentele anticanceroase, se acceptă însă indici terapeutici mai mici decât 10.
Uneori este util să se calculeze şi alţi parametrii, cum ar fi doza care omoară 1% din
animale numită DL1 sau doză minimă letală, sau doza care omoară 99% din animalele de
laborator numită DL99 sau doză maximă letală. Se pot determina de asemenea limitele
mortalităţii, prin diferenţa între DL99 şi DL1 (DL99 – DL1) care permit aprecierea pantei
curbei doză-mortalitate, astfel obţinându-se informaţii suplimentare despre riscurile
medicamentelor. În cazuri speciale se poate întampla ca panta curbei doză-efect să fie foarte
foarte lentă, iar panta relaţiei doză-mortalitate să fie abruptă ceea ce creşte riscurile toxice
pentru dozele terapeutice mari.
Există şi situaţii când DL50 nu se poate determina, substanţa fiind atât de puţin toxică
3
încât nu se poate administra o cantitate suficient de mare pentru a omorî animalele de
laborator. În astfel de situaţii se determină alţi parametrii, în funcţie de posibilităţi, cum ar fi
doza minimă letală (DL1) sau doza maximă tolerată (DMT), adică doza maximă care a putut
fi administrată şi nu a omorât nici un animal de laborator.
De o mare importanţă pentru cercetarea siguranţei unui medicament este, de
asemenea, determinarea toxicităţii cronice după doze repetate. Pentru aceasta se studiază
efectele toxice ale substanţei de cercetat în cazul administrării cronice la animale de laborator.
În practică se administrează zilnic substanţa de cercetat pe o anumită perioadă de timp care, în
general, trebuie să fie mai lungă decât durata prevăzută pentru tratamentul cu acea substanţă
la om. Dacă se prevede că tratamentul la om este pentru o perioadă de timp nedefinită, se va
studia toxicitatea acelei substanţe pe o perioadă de cel puţin doi ani (104 săptămâni).
Experimentele se realizează pe cel puţin 2 specii de animale, dintre care una trebuie să fie
nerozătoare, pentru a se scoate în evidenţă eventualele diferenţe de reactivitate dependentă de
specie. Animalele se examinează periodic, se evaluează consumul de apă, consumul de hrană,
curba ponderală, mortalitatea, etc. şi se studiază funcţionarea diverselor aparate şi sisteme. Se
efectuează periodic diverse teste funcţionale (de exemplu electrocardiogramă) şi se recoltează
probe biologice variate pentru examene biochimice sau de altă natură. La sfârşitul
experimentului animalele se sacrifică şi examinează organele din punct de vedere
anatomopatologic şi histopatologic. Aceste evaluări pot pune în evidenţă variate fenomene
toxice pe care le poate produce substanţa de cercetat şi care ar putea fi regăsite şi la om.
Rezultatele obţinute trebuiesc însă confirmate şi la om, deoarece pot exista diferenţe între
specii. Se pot întâlni efecte toxice la animale de laborator care nu se confirmă la om precum
şi invers, persoanele tratate pot prezenta reacţii adverse toxice care nu au fost decelate la
animalele de experienţă.
Există mai multe mecanisme prin care se pot produce aceste reacţii adverse toxice.
Uneori este vorba de o exagerare a efectului terapeutic, în urma acţiunii
medicamentului, prin acelaşi mecanism şi asupra aceloraşi receptori ca în cazul efectului
terapeutic, receptori situaţi chiar în organul a cărui boală este tratată. Spre exemplu,
medicamentele care scad frecvenţa cardiacă, pot fi utile pentru tratamentul tahicardiei, dar la
doze mari pot produce o bradicardie excesivă ca reacţie adversă. Un alt exemplu îl pot
constitui medicamentele care scad tensiunea arterială, utile pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale, dar care, în doze mari şi în anumite condiţii, pot produce hipotensiune arterială ca
reacţie adversă.
Alteori reacţiile adverse se produc prin acţionarea aceloraşi receptori farmacologici ca
şi în cazul efectului terapeutic, dar este vorba de receptori situaţi în alte organe decât cele a
căror afecţiune se tratează. Spre exemplu, medicamentele care stimulează receptorii
adrenergici produc bronhodilataţie prin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul
bronhiilor şi sunt utile în tratamentul astmului bronşic, dar acestea pot acţiona şi asupra
receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescând activitatea inimii şi consumul de
oxigen al miocardului şi pot astfel să agraveze o cardiopatie ischemică. Un alt exemplu îl pot
constitui medicamentele blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic, cum este
atropina, care prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul stomacului pot să scadă
secreţia gastrică şi să fie utile ca antiulceroase, prin blocarea aceluiaşi tip de receptori de la
nivelul glandelor salivare pot să scadă secreţia salivară şi să producă uscăciunea gurii ca efect
nedorit, prin blocarea aceluiaşi tip de receptori de la nivelul nodului sino-atrial pot să crească
frecvenţa cardiacă şi să producă tahicardie şi palpitaţii, ş.a.m.d..
În fine, există situaţii de medicamente care produc reacţii adverse printr-un alt
mecanism decât cel prin care se produce efectul terapeutic. Spre exemplu, aminoglicozidele,
medicamente al căror efect terapeutic constă în distrugerea specifică a anumitor microbi, pot
fi toxice pentru rinichi şi pentru aparatul acustico-vestibular printr-un mecanism diferit de cel
prin care omoară cu specificitate microbii sensibili la aceste antibiotice.
4
Există mai multe situaţii care pot explica apariţia de reacţii adverse de tip toxic, chiar
dacă medicamentele se administrează la doze terapeutice.
Uneori este vorba de persoane mai sensibile la medicamente, care prezintă fenomene
toxice la dozele terapeutice mari. Alteori este vorba de o sensibilitate crescută a anumitor
organe. În general fiecare medicament are anumite organe ţintă ale toxicităţii lui. Spre
exemplu, antibioticele aminoglicozidice sunt toxice pentru rinichi şi pentru sistemul acustico-
vestibular (sunt ototoxice şi nefrotoxice), cloramfenicolul este toxic pentru măduva oaselor,
tetraciclinele sunt toxice pentru ficat, carbamazepina este toxică pentru nervii periferici,
antiinflamatoarele nesteroidiene sunt toxice pentru stomac, etc.
Un organ bolnav este, de regulă, mai sensibil la medicamente decât un organ sănătos.
Din aceste considerente, nu este bine să se administreze medicamente care pot fi toxice pentru
un organ care deja este bolnav la pacientul respectiv. Spre exemplu, nu este bine să se
administreze antibiotice aminoglicozide, care sunt toxice pentru rinichi, unui bolnav care
prezintă o patologie renală asociată infecţiei pentru care se administrează aminoglicozidele,
sau nu este bine să se administreze medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu
suferinţă hepatică, etc.
Alteori se pot întâlni situaţii în care se apelează la mărirea dozei pentru a obţine un
efect mai intens.
Pot apărea şi probleme de ordin farmacocinetic care să crească nivelul plasmatic al
medicamentului. Uneori putem întâlni fenomene care conduc la împiedicarea eliminării unui
medicament din organism. Astfel administrarea unui medicament la un bolnav căruia îi este
afectat organul implicat în eliminarea medicamentului respectiv, poate conduce la creşterea
nivelului seric al medicamentului şi implicit a toxicităţii. Medicamentele care se elimină prin
excreţie urinară pot fi toxice în doze terapeutice la bolnavii cu insuficienţă renală, iar
medicamentele care se elimină prin metabolizare hepatică pot fi toxice în doze terapeutice la
bolnavii cu insuficienţă hepatică. Asemenea scăderi ale eliminării medicamentului din
organism se pot întâlni şi în situaţii în care scade fluxul plasmatic al organului implicat în
eliminarea medicamentului, cum ar fi scăderea metabolizării unor medicamente în ficat în
condiţii de insuficienţă cardiacă sau în asociere cu medicamente care scad contractilitatea
miocardului cum sunt blocantele adrenergice. Pot interveni, de asemenea, fenomene de
inhibiţie enzimatică care determină scăderea metabolizării şi creşterea implicită a nivelului
seric al medicamentului a cărui metabolizare este inhibată.
În alte situaţii se întâlneşte o creştere a concentraţiei formei libere a medicamentului,
nelegată de proteinele plasmatice. Astfel scăderea proteinelor plasmatice, cum se poate întâlni
în sindromul nefrotic sau în insuficienţa hepatică, poate creşte forma liberă a medicamentelor
care se leagă de aceste proteine, crescându-le astfel toxicitatea. Pot apărea, de asemenea,
fenomene de deplasare a unui medicament de pe proteinele plasmatice de către un alt
medicament crescând astfel concentraţia formei libere a medicamentului deplasat de pe
proteinele plasmatice şi implicit toxicitatea.
O reacţie de tip toxic se tratează, iar tratamentul este acelaşi cu tratamentul intoxicaţiei
cu medicamentul respectiv. Prima măsură la care se apelează în orice intoxicaţie constă în
oprirea tratamentului şi înlăturarea toxicului. De cele mai multe ori este suficientă oprirea
tratamentului, fenomenele fiind complet reversibile. În intoxicaţiile severe, care apar după
administrarea unor doze foarte mari de medicament, măsurile sunt multiple şi adaptate la
fiecare caz în parte. Se poate impune, uneori, eliminarea toxicului din organism. Dacă
substanţa este ingerată şi ingestia s-a realizat la mai puţin de 8 ore înainte de prezentare, se
pot provoca vărsături sau se fac spălături gastrice. Acestea nu se aplică însă pentru ingerarea
de substanţe caustice. Se poate apela şi la administrarea de cărbune medicinal care adsoarbe
medicamentul. Administrarea de cărbune medicinal precede spălătura gastrică. Uneori este
utilă administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapidă prin scaun. Grăbirea eliminării
toxicului din organism se poate realiza uneori prin creşterea diurezei (se administrează
5
diuretice), dacă toxicul se elimină prin excreţie urinară. Se poate, de asemenea, modifica pH-
ul urinei pentru grăbirea eliminării: pentru medicamentele care sunt baze slabe, cum sunt
amfetaminele, se acidifică urina, pe când pentru medicamente slab acide, cum sunt
barbituricele, se alcalinizează urina. Astfel de măsuri cresc polaritatea moleculelor respective
în urină, ceea ce scade reabsorbţia lor tubulară şi le grăbeşte eliminarea urinară. Există şi
posibilitatea modificării metabolizării toxicului. Spre exemplu, în intoxicaţia cu metanol se
administrează cantităţi crescute de etanol. Etanolul, având afinitate mai mare pentru
alcooldehidrogenază decât metanolul, scade activitatea acestei enzime în ceea ce priveşte
transformarea metanolului în formaldehidă, formaldehida fiind în fapt toxică pentru
organism. Pentru medicamentele care se leagă puţin de proteinele plasmatice se poate apela la
dializă extrarenală. Medicamentele care se leagă mult de proteinele plasmatice nu dializează
însă. În anumite situaţii se pot administra anticorpi specifici care fixează medicamentul. Un
astfel de exemplu îl reprezintă digitalicele pentru care sunt disponibili astfel de anticorpi.
Un alt set de măsuri la care se poate apela îl reprezintă administrarea de antidoturi,
cel mai adesea medicamente care acţionează invers decât toxicul, prin mecanism antagonist
competitiv. Legarea antidotului, fiind competitivă, înlătură toxicul de pe receptori. În
intoxicaţia cu agonişti se administrează antagonişti competitivi şi invers, în intoxicaţia cu
antagonişti se administrează agonişti. Spre exemplu, în supradozarea morfinei sau heroinei se
admnistrează naloxonă sau nalorfină, sau în intoxicaţia cu atropină se administrează
pilocarpină, etc. Uneori există posibilitatea administrării de substanţe care inactivează chimic
toxicul. Astfel, în supradozarea heparinei se administrează protamină care inactivează chimic
heparina.
În funcţie de gravitatea intoxicaţiei, de mare importanţă pot fi măsurile de susţinere
generală a funcţiilor vitale (respiraţie artificială, menţinerea tensiunii arteriale, etc.) şi
tratamentul specific al manifestărilor intoxicaţiei respective (de exemplu dacă apar convulsii
se administrează medicamente anticonvulsivante).
Aceste măsuri se aplică în general în intoxicaţiile propriu-zise. Reacţiile adverse de tip
toxic de obicei sunt mult mai puţin grave decât intoxicaţiile propriu-zise, iar măsurile aplicate
sunt în funcţie de gravitatea manifestărilor. În imensa majoritate a cazurilor aceste măsuri se
limitează la oprirea administrării medicamentului, fenomenele clinice fiind reversibile.
Tot în categoria reacţiilor adverse de tip toxic sunt incluse unele reacţii adverse
particulare cum sunt dismorfogenitatea şi teratogenitatea, mutagenitatea şi cancerogenitatea.
Reacţiile adverse dismorfogene şi teratogene constau în apariţia de anomalii sau
malformaţii congenitale la copilul născut dintr-o mamă care, pe parcursul sarcinii, a urmat un
tratament cu un medicament capabil să producă astfel de reacţii adverse. Termenul de
teratogen este rezervat anomaliilor severe. Este o reacţie adversă care poate fi decelată în
cercetarea de farmacologie experimentală. Cercetarea teratogenităţii este obligatorie şi se
efectuează prin administrarea substanţei de cercetat la animale femele gestante urmărindu-se
calitatea puilor născuţi în aceste condiţii. Din păcate, există uneori importante diferenţe între
specii astfel încât pot exista situaţii de medicamente teratogene la animale de laborator care să
nu fie teratogene la om şi invers. În principiu, un medicament teratogen la animale de
laborator nu este admis a se utiliza la om. Datorită variabilităţii care există între specii,
medicamentele nou intrate în terapie nu trebuiesc utilizate la femeia gravidă, chiar dacă nu s-
au dovedit teratogene la animale. De altfel, ca o regulă generală, este recomandabil ca femeia
gravidă să utilizeze cât mai puţine medicamente cu putinţă, mai ales în perioada de
organogeneză fetală. Totuşi, există situaţii de boli grave la care mijloacele terapeutice sunt
insuficiente şi pentru care se acceptă în terapia umană medicamente teratogene. Astfel, spre
exemplu, medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene. Pentru astfel de situaţii se
recomandă aplicarea de măsuri anticoncepţionale cel puţin pe perioada tratamentului.
Reacţiile adverse mutagene constau în producerea de mutaţii genetice în urma
administrării medicamentelor. Expresia fenotipică a unei mutaţii genetice produse de un
6
medicament se poate uneori manifesta după mai multe generaţii de la administrarea
medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificilă cercetarea epidemiologică a acestui tip de
reacţii adverse. Reglementările actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen prin
studii experimentale efectuate, de obicei, pe culturi celulare. În principiu, nu este permisă
administrarea de medicamente mutagene la om. Totuşi, în anumite situaţii speciale, se acceptă
în terapia umană medicamente mutagene. Spre exemplu, medicamentele anticanceroase şi
unele medicamente imunosupresive sunt sigur mutagene.
Reacţiile adverse cancerigene constau în producerea de cancere sub efectul
medicamentelor. Este, de asemenea, obligatorie cercetarea cancerogenităţii la animale de
laborator iar medicamentele dovedite cancerigene nu sunt permise în terapia umană. La fel ca
în situaţiile precedente însă, există cazuri de medicamente cancerigene admise în terapia
umană, cum este situaţia medicamentelor anticanceroase care sunt sigur cancerigene. Uneori
se poate întâlni situaţia în care un bolnav vindecat de un cancer prin tratament anticanceros să
dezvolte un al doilea cancer, posibil datorat medicamentelor anticanceroase cu care a fost
tratat primul cancer.
Reacţiile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite
persoane care prezintă o sensibilitate (responsivitate) crescută la anumite substanţe. De
regulă, această sensibilitate este determinată genetic. În funcţie de deficitul genetic aceste
reacţii adverse se pot manifesta ca şi o intoxicaţie cu medicamente, deşi s-au administrat doze
mici, sau se pot manifesta complet diferit faţă de efectele obişnuite ale medicamentului.
Cele care se manifestă ca o intoxicaţie se datorează, de obicei, unui deficit genetic în
enzima care intervine în metabolismul medicamentului. Spre exemplu, suxametoniul este
metabolizat în sânge de pseudocolinesterază, iar deficitul în această enzimă împiedică
metabolizarea medicamentului şi pot apărea astfel fenomene toxice grave, inclusiv paralizia
musculaturii respiratorii cu apnee toxică. Unele medicamente se metabolizează prin acetilare.
În funcţie de viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se împart în
acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi. La acetilatorii lenţi pot să apară reacţii adverse toxice la
doze terapeutice. Există şi situaţii când în urma acetilării rezultă substanţe (produşi de
metabolism) capabile să producă reacţii adverse, reacţii care apar în acest caz mai frecvent la
acetilatorii rapizi.
Alteori există anume defecte enzimatice responsabile de reacţii adverse cu manifestări
complet neobişnuite comparativ cu efectele obişnuite ale medicamentului. Astfel există
persoane care prezintă deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, enzimă implicată în
menţinerea formei hematiei. La astfel de persoane multe medicamente pot produce anemii
hemolitice.
Reacţiile adverse alergice sunt efecte nocive datorate intervenţiei unor mecanisme
imune. Ele se produc la doze foarte mici de medicament, dacă persoana a fost sensibilizată în
prealabil la medicamentul respectiv. Aceste reacţii implică un mecanism imun antigen –
anticorp.
De regulă medicamentele nu sunt antigenice ca atare. Cel mai adesea ele funcţionează
ca haptene, cuplându-se cu proteinele organismului şi modificându-le structura astfel încât nu
mai sunt recunoscute ca self, devin antigene. Aceste proteine modificate determină sinteza de
anticorpi specifici. Ca haptene pot funcţiona şi unii metaboliţi ai medicamentelor.
Reacţia alergică nu apare la primul contact cu medicamentul, dar la acest prim contact
se produce o sensibilizare generatoare de anticorpi. La un nou contact, de obicei după o
latenţă de 7-14 zile, dacă anticorpii sunt în exces, se produce o reacţie alergică. Alergia se
menţine perioade lungi de timp, cel mai adesea toată viaţa persoanei respective.
Alergia la medicamente este încrucişată pe grupe chimice de medicamente, o persoană
alergică la un medicament fiind adesea alergică la mai mulţi produşi înrudiţi structural cu
medicamentul respectiv. Astfel o persoană alergică la o penicilină poate să fie alergică la toate
penicilinele, iar o persoană alergică la o sulfamidă poate să fie alergică la toate sulfamidele,
7
nu numai la sulfamidele antibacteriene dar şi la sulfamidele antidiabetice sau la unele
diuretice cu structură sulfamidică.
În producerea reacţiilor alergice pot interveni toate cele 4 mecanisme imunologice de
producere a unei alergii.
Adesea alergiile la medicamente se produc prin mecanism de tip I, sau anafilactic, care
presupune formarea de anticorpi de tip imunoglobuline E, numite şi reagine, care se găsesc pe
suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor. Când antigenul (medicamentul) se cuplează cu anticorpii
respectivi, aceste celule eliberează o serie de substanţe tisulare active cum sunt histamina,
leucotrienele, prostglandinele etc., care provoacă simptome caracteristice. Manifestările
clinice sunt variate. Pot să apară leziuni urticariene, febră medicamentoasă, bronhospasm.
Cea mai severă reacţie anafilactică este şocul anafilactic care se manifestă prin scăderea
tensiunii arteriale, până la colaps, bronhospasm sever, edem laringotraheobronşic, cianoză,
dispnee. Evoluţia este letală dacă nu se face în timp util tratamentul adecvat. Şocul anafilactic
impune administrarea de adrenalină şi hidrocortizon. Penicilinele, spre exemplu, pot produce
reacţii alergice anafilactice.
Alteori alergiile se pot produce printr-un mecanism de tip II sau citotoxic, situaţie în
care medicamentul se cuplează de anumite proteine de pe suprafaţa celulelor, le modifică
structural şi le transformă în antigene. Acest fapt determină sinteza de anticorpi de tip
imunoglobulină G îndreptaţi împotriva celulelor respective. Astfel se produc anemii
autoimune, leucopenii autoimune, lupus eritematos difuz, poliartrită reumatoidă. Spre
exemplu hidralazina care poate produce uneori un sindrom lupoid sau alfametildopa care
poate produce anemie hemolitică autoimună.
Există şi situaţii în care reacţiile alergice se produc printr-un mecanism de tip III care
presupune formarea de complexe imune circulante antigen (medicament)-anticorp, care se
depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaţiilor, ş.a. Urmare
a acestor depuneri se activează complementul care determină fenomene inflamatorii. Aceste
complexe imune produc vasculite, afectări articulare, glomerulonefrite, boala serului,
urticarie, edem Quinke.
În fine, poate interveni un mecanism de tip IV care constă în sensibilizarea
limfocitelor de tip T, producându-se reacţii adverse de tip întârziat. Manifestările sunt de
obicei cutanate, cea mai caracteristică fiind dermatita de contact, provocată de exemplu de
antibiotice cu aplicare locală cum sunt neomicina, gentamicina şi altele.
Nu toate persoanele dezvoltă alergii, ci există persoane susceptibile numite persoane
atopice. Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante. Printre cele mai alergizante
medicamente sunt penicilinele şi sulfamidele. Alergia se poate dezvolta după oricare cale de
administrare, dar cea mai sensibilizantă este calea cutaneo-mucoasă. Din aceste considerente
nu se recomandă administrarea de medicamente alergizante pe cale cutaneo-mucoasă.
Cel mai eficace mijloc de prevenire a alergiilor la medicamente îl reprezintă o
anamneză minuţioasă care să deceleze dacă persoana căreia urmează să i se administreze un
medicament alergizant a mai venit în contact cu medicamentul respectiv, sau cu o substanţă
înrudită chimic cu medicamentul, şi cum l-a suportat, dacă a prezentat sau nu fenomene
alergice. În principiu, o astfel de anamneză poate decela patru situaţii. Uneori, persona a venit
în contact de mai multe ori cu medicamentul şi l-a suportat bine. Se poate considera că
persoana respectivă nu este alergică la acel medicament şi nu sunt riscuri din acest punct de
vedere. Alteori se poate constata că persoana a mai venit în contact cu medicamentul
respectiv, dar a dezvoltat o alergie. Se consideră că este o persoană alergică şi medicamentul
va fi considerat contraindicat. O a treia situaţie este aceea în care persoana a venit în contact o
singură dată cu medicamentul şi l-a suportat bine. Situaţia trebuie considerată nesigură,
deoarece este posibil ca acela să fi fost primul contact, sensibilizant, iar orice nouă
administrare să dezvolte alergie. În fine, există cazuri în care persoana nu a urmat niciodată
un tratament cu medicamentul respectiv. Situaţia trebuie considerată, de asemenea, incertă
8
deoarece este posibil ca persoana să fi venit în contact cu un alt medicament din aceeaşi grupă
chimică şi nu face legatura cu medicamentul investigat, sau putea să vină în contact cu un
medicament prin contaminarea unor alimente provenite de la animale tratate cu medicamentul
respectiv (de exemplu, penicilina poate exista în laptele provenit de la vaci tratate cu acest
medicament). În aceste ultime 2 situaţii incerte se impune prudenţă, iar prima administrare a
medicamentului în cauză este bine să se facă în prezenţa medicului care are la dispoziţie
mijloacele necesare pentru a putea interveni în caz de urgenţă.
9
4. Farmacogenetica şi farmacogenomica
Farmacogenetica şi farmacogenomica sunt ramuri ale geneticii şi, respectiv, genomicii care
studiază aspecte în corelaţie cu medicamentele. Înainte de anul 2004, când s-a terminat Proiectul
Genom Uman, genetica era definită ca ştiinţa care studiază transmiterea caracterelor, iar prin
genomică se înţelegea partea tehnologică a geneticii, numită uneori şi inginerie genetică. În aceste
condiţii, farmacogenetica studia o serie de factori moşteniţi genetic de natură să modifice răspunsul
unei persoane sau unei populaţii la administrarea de medicamente. Aceşti factori vizau în special
reacţiile adverse idiosincrazice datorate unor particularităţi de reactivitate a enzimelor care
metabolizează medicamentele, cum ar fi existenţa persoanelor cu deficit de pseudocolinesterază care
metabolizează deficitar suxametoniul (a se vedea 10.5. Curarizantele) sau altor enzime, cum ar fi
deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, capabil să producă anemie hemolitică la administrarea
multor medicamente (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală). Genomica, partea tehnologică a
geneticii, sau ingineria genetică, avea foarte multe aspecte conexe farmacologiei prin tehnicile
dezvoltate de identificare a genelor, de reproducere a genelor sau de modificare a genelor. Datorită
acestor tehnologii a fost posibilă identificarea unor gene implicate în apariţia unor boli, a unor gene
care codifică enzime implicate în metabolizarea medicamentelor sau a unor gene care codifică
receptori farmacologici. Reproducerea genelor care codifică substanţe biologic active a permis
reproducerea la scară industrială a unor asemenea substanţe în scopul utilizării lor ca medicamente
(interferoni, eritropoietină, factori de creştere hematopoietici, etc), iar modificarea genelor şi
reproducerea genelor modificate a permis realizarea de medicamente noi cu structură proteică
extrem de complexă derivate de la substanţe biologic active endogene dar cu proprietăţi îmbunătăţite
faţă de substanţele biologic active naturale (spre exemplu anticorpii monoclonali himerici). După
anul 2004, când s-a terminat Proiectul Genom Uman, genetica şi genomica au dobândit definiţii noi.
Genetica a devenit ştiinţa care studiază genele, iar genomica a devenit ştiinţa care studiază genomul,
odată cu terminarea acestui proiect genomul devenind efectiv obiect de studiu.
Informaţia genetică este stocată la nivelul nucleului celular sub formă de gene care codifică
anumite caractere. Aceste gene sunt constituite din succesiuni de baze azotate – adenină (A), guanină
(G), citozină (C) şi timină (T) – înglobate în acidul dezoxiribonucleic (ADN) component al
cromozomilor. Proiectul Genom Uman a arătat că numai 1,1 % din totalul ADN-ului nuclear este
constituit din gene codante, restul fiind ADN necodant. În aceste condiţii, ADN-ul nuclear apare ca o
masă imensă constituită din ADN necodant, al cărui rol este, deocamdată, practic necunoscut, în care
sunt dispersate aglomerări de gene codante, ca nişte aglomerări urbane diseminate, la distanţe mari,
într-un imens deşert. Surprinzător a fost şi numărul mic al genelor codante, în jur de 30 000, dintre
care peste 21 000 codifică proteine, iar peste 8 000 codifică acid ribonucleic (ARN) necodant.
O genă este constituită dintr-o porţiune centrală, al cărei mesaj este citit sub formă de ARN,
numită zona de citire a genei, şi două capete – iniţial şi terminal – cu rol reglator (promotor,
accelerator, inibitor sau de stop) al citirii genei. Zona de citire a genei este constituită din două tipuri
de elemente, unele numite exoni, a căror informaţie se regăseşte în ARN-ul matur, şi altele numite
introni, a căror informaţie se regăseşte numai în ARN-ul iniţial format pe modelul ADN-ului genei,
dar care se pierde prin maturarea ARN-ului. Partea codantă a genei începe şi se termină întotdeauna
cu un exon, niciodată cu un intron. O genă poate conţine mai mulţi promotori, astfel încât primul
exon poate să difere la variate molecule de ARN formate pe modelul ADN-ului genei respective. De
asemenea, este posibil ca, în procesul maturării, ARN-ul sintetizat pe modelul ADN-ului unei gene
să piardă şi unii exoni din partea centrală a genei. Acestea fac ca o genă să poată codifica mai multe
proteine.
Succesiunea de baze azotate a ADN-ului din zona de citire a genei este copiată cu exactitate
de către ARN datorită complementarităţii perfecte dintre bazele azotate ale ARN-ului cu bazele
azotate ale ADN-ului, molecula de ARN fiind formată din aceleaşi baze azotate ca şi molecula de
ADN, cu excepţia faptului că moleculele de ARN conţin uracil (U) în loc de timină (T). Pentru
genele care codifică proteine, mesajul conţinut în partea de citire a genei şi transmis ARN-ului
mesager (ARNm) constă în succesiunea exactă a aminoacizilor care care compun proteina codificată.
Aceasta este posibil prin existenţa unui cod exact conform căruia o succesiune de 3 baze azotate
codifică cu exactitate un anume aminoacid. O astfel de succesiune de 3 baze azotate poartă numele
de codon. Există însă atât situaţia în care un aminoacid este codificat de mai mulţi codoni, precum şi
situaţia în care un codon nu codifică un aminoacid (spre exemplu codonii de stop). Nu există însă
niciodată posibilitatea ca un codon să codifice mai mulţi aminoacizi. Codul genetic este universal, în
sensul că este acelaşi la toate fiinţele vii de pe Pământ. Foarte multe gene care codifică proteine se
exprimă în toate celulele organismului producând proteine esenţiale pentru buna funcţionare a
acestor celule. Există însă şi gene care se exprimă numai în anumite structuri ale organismului, sub
influenţa anumitor factori locali (spre exemplu anumite celule conţin numai anumiţi receptori
farmacologici) precum şi gene care se exprimă numai în anumite perioade ale vieţii. Genomul
celulelor nu diferă însă de la o celulă la alta, toate celulele organismului conţinând toate genele.
Prin mutaţii genetice pot să apară modificări ale mesajului conţinut în unele gene codante.
Aceste mutaţii pot să fie constituite din inserări de noi baze azotate (inserţii), din excluderi ale unor
baze azotate (deleţii) sau din înlocuiri ale unor baze azotate (translocaţii). Numărul de baze azotate
implicate în mutaţiile genetice poate fi foarte variabil de la o singură bază azotată până la
cromozomi întregi.
Dacă mutaţia genetică interesează un grup de 3 baze azotate (un codon), există mai multe
posibilităţi. Dacă acel codon a fost exclus din genă, se sintetizează o proteină din care lipseşte
aminoacidul corespunzător acelui codon şi lungimea proteinei este mai scurtă cu un aminoacid. Dacă
acel codon a fost inserat în genă şi codonul inserat codifică un aminoacid, rezultă o proteină cu un
aminoacid suplimentar şi creşte numărul de aminoacizi al proteinei codate cu un aminoacid. Dacă
acel codon codifică un anume aminoacid şi înlocuieşte un codon care codifică un alt aminoacid
rezultă o proteină de aceeaşi lungime cu proteina iniţială dar la care un aminoacid a fost înlocuit cu
un alt aminoacid. Dacă acel codon codifică informaţia de stop rezultă o proteină cu un număr redus
de aminoacizi (conţine numai succesiunea de aminoacizi codificată de la debutul zonei de citire a
genei până la codonul de stop), indiferent dacă codonul mutant a înlocuit un codon din genă
(translocaţie) sau dacă codonul mutant s-a inserat în succesiunea de codoni a genei (inserţie). Aceste
proteine mutante pot avea funcţii modificate faţă de proteina iniţială.
Cele mai multe mutaţii par să fie însă mutaţiile care interesează o singură bază azotată. Dacă
baza azotată a fost înlocuită cu o altă bază azotată, rezultă un nou codon şi există trei posibilităţi.
Dacă noul codon codifică un alt aminoacid decât cel iniţial (mutaţie nesinonimă sau mutaţie
missense) rezultă o nouă proteină la care aminoacidul iniţial a fost înlocuit cu un alt aminoacid. Dacă
noul codon codifică informaţia de stop (mutaţie nonsense) rezultă o proteină trunchiată cu un număr
mai mic de aminoacizi. Ambele aceste două tipuri de proteine mutante pot avea funcţie alterată.
Există însă şi posibilitatea ca noul codon să codifice acelaşi aminoacid ca şi gena nemutantă (mutaţie
sinonimă sau mutaţie sense). În această situaţie rezultă aceeaşi proteină cu aceeaşi funcţie, cel mai
adesea fără nici un fel de consecinţă, dar există posibilitatea ca noul ARNm să aibă capacitate redusă
de a forma proteine astfel încât să scadă cantitativ producţia acelei proteine. Dacă baza azotată a fost
inserată sau exclusă, după locul inserţiei sau deleţiei rezultă o cu totul altă succesiune de codoni
(grupuri de câte 3 baze azotate) ceea ce generează o cu totul altă succesiune de aminoacizi şi, pe cale
de consecinţă, o cu totul altă proteină decât cea iniţială, evident care poate să aibă cu totul alte
proprietăţi decât proteina iniţială.
Cosecinţele unor astfel de mutaţii genetice pot fi foarte variate, de la nici un fel de
consecinţă, în cazul mutaţiilor sinonime (sense), până la boli genetice foarte grave. Dacă mutaţia
genetică interesează celulele progenitoare, ea se poate transmite descendenţilor, de la o generaţie la
alta. Dacă mutaţia genetică este foarte dezavantajoasă, scade foarte mult probabilitatea de procreere
a purtătorului (trăieşte puţin, are şanse mai mici de a-şi găsi un partener, etc.) şi mutaţia este foarte
puţin răspândită în populaţie. Dacă mutaţia este avantajoasă, invers, mutaţia se poate răspândi în
proporţie mare în populaţie. Spre exemplu, prezenţa lactazei gastrice la vârsta adultă este foarte
răspândită, până la 70-80%, în populaţiile din nordul Europei, spre deosebire de sudul Europei unde
este prezentă în proporţie de numai 5-10% din populaţie.
Dacă o mutaţie genetică este prezentă la mai mult de 1% dintr-o populaţie se constituie un
polimorfism. Polimorfismele pot fi de două feluri, polimorfisme cosmopolitane, care se regăsesc la
toţi oamenii, sau polimorfisme specifice de populaţie, care se regăsesc numai la anumite populaţii
(populaţie albă, populaţie de culoare, populaţii din anumite zone geografice, etc.). Cele mai multe
polimorfisme par să fie produse prin mutaţii care interesează o singură bază azotată (aşa-numitele
Sigle Nucleotid Mutations, SNPs, citit snips în argoul geneticienilor). Totalitatea mutaţiilor unei gene
constituie un haplotip.
Până în anii 1970 singurele tehnici de cercetare genetică erau studiul produşilor de expresie a
genelor şi cercetările populaţionale de transmitere ereditară a caracterelor. Aceste tehnici sunt în
continuare extrem de valoroase în cercetarea genetică.
Produşii de expresie a genelor sunt proteine care pot fi detectate prin variate metode tehnice,
chimice, imunologice, prin măsurarea funcţiei biologice a respectivelor proteine, etc. Spre exemplu
se poate determina pseudocolinesteraza sanguină şi astfel se pot detecta persoanele cu deficit de
pseudocolinesterază la care suxametoniul poate produce apnee toxică, chiar dacă medicamentul a
fost administrat în doze mici.
Tehnicile populaţionale evaluează prezenţa în anumite populaţii a anumitor caractere care se
transmit ereditar. Spre exemplu, dacă un răspuns particular la un anume medicament prezintă o
agregare familială, are şanse foarte mari ca el să fie determinat genetic. În acelaşi sens, în studiile
efectuate pe gemeni, dacă un răspuns particular la un anume medicament este prezent concomitent la
ambii gemeni cu o frecvenţă mai mare la gemenii univitelini decât la gemenii bivitelini, are şanse
foarte mari să fie determinat genetic.
În ultimii ani au apărut însă foarte multe tehnologii avansate care permit analiza moleculară a
genelor.
Există posibilitatea fragmentării ADN-ului cu anumite enzime speciale numite enzime de
restricţie, care lizează ADN-ul numai în anumite zone precis definite care prezintă o anumită
succesiune de baze azotate (zone de restricţie). Întrucât zonele de restricţie sunt situate în lanţurile de
ADN la distanţe foarte variabile una de alta, rezultatul va fi o mixtură de lanţuri de ADN de lungimi
diferite care ulterior se pot separa în funcţie de lungimea lor prin electroforeză. Asemenea fragmente
de ADN se pot multiplica cu ajutorul unor ADN-polimeraze a căror activitate se poate declanşa şi
opri la momentele dorite, spre exemplu prin tehnica numită PCR (polymerase chain reaction). Există
de asemenea posibilitatea sintezei, tot cu ajutorul unor polimeraze, a unor fragmente de ADN cu o
anumită secvenţă de baze azotate bine definită. Aceste fragmente artificiale de ADN pot fi marcate,
fie radioactiv, fie fluorescent, situaţie în care se numesc sonde ADN. Sondele ADN se fixează în
mod specific de porţiunile din fragmentele de ADN cu care sunt complementare. În acest fel poate fi
determinată prezenţa anumitor gene în aceste fragmente de ADN. Detecţia prezenţei unor gene poate
fi deosebit de avantajoasă faţă de determinarea produsului de expresie a genei (proteinei codată de
gena respectivă). În primul rând gena respectivă poate fi determinată în orice celulă nucleată,
inclusiv în celulele sanguine sau din cavitatea bucală, care sunt foarte uşor de recoltat. În al doilea
rând, o determinare are valoare pentru toată viaţa persoanei respective, deoarece ea nu se modifică în
timp cum se pot modifica alte analize biologice. În al treilea rând se pot detecta şi gene care se
exprimă numai în anumite structuri ale organismului care sunt foarte greu accesibile unor analize
biochimice obişnuite. Există şi posibilitatea, prin tehnologii multiple, a analizei secvenţei de baze
azotate a unei molecule de ADN, nu numai posibilitatea detecţiei (recunoaşterii) anumitor secvenţe.
Pe de altă parte, genele separate de la om (sau de la alte animale) cu ajutorul enzimelor de
restricţie pot fi cuplate cu gene bacteriene formând fragmente de ADN mixt numit ADN
recombinant. Un asemenea ADN recombinant poate fi înglobat de bacterii, iar la nivelul bacteriilor
se poate autoreplica independent de cromozomii bacterieni. Acest proces poartă numele de
transformare, iar fragmentul de ADN care se poate autoreplica se numeşte replicon. De obicei
repliconul conţine şi o genă care codifică rezistenţa la un anume antibiotic, astfel încât tratarea acelei
culturi bacteriene cu respectivul antibiotic selectează numai clone de bacterii care au încorporat
repliconul (celelalte bacterii sunt distruse de antibiotic). În acet fel, prin multiplicarea bacteriilor
mutante se pot produce la scară industrială medicamente cu structură proteică extrem de complicată,
care nu pot fi sintetizate prin metode chimice. Se pot sintetiza inclusiv receptori farmacologici sau
enzime ţintă pentru unele medicamente, de mare utilitate în unele cercetări farmacodinamice.
Practic, la ora actuală, poate fi modificat genetic orice fel de organism, de la bacterii până la
om. Clonarea oii Doly a arătat foarte clar acest aspect, dar după oaia Doly au fost clonate şi alte
specii de animale. Astfel de manipulări genetice sunt însă interzise la om. Practic sunt acceptate
manipulările genetice pe culturi celulare, dar la animale întregi se lucrează dominant pe 4 specii,
respectiv, vierme rotund (Caenorhabditis elegans), musculiţă de oţet (Drosophila melanogaster),
peşte zebră (Danio rerio) şi şoarece (Mus musculus). La şoarece, spre exemplu, este posibilă fie
anularea unei gene (knock out), fie introducerea unei gene exogene (numită transgenă). Dacă o astfel
de transgenă este introdusă în genomul liniei germinative a unui şoarece el va genera o linie de
şoareci care posedă toţi transgena numiţi şoareci transgenici. Transgena poate să amplifice o genă
normală la şoarece, sau să exprime o proteină (sau un caracter) complet diferit pentru acest animal.
Prin realizare de animale transgenice este posibil astăzi să se producă modele de boală umană la
animale de laborator, aspect de mare importanţă în cercetarea farmacodinamică şi farmacocinetică a
anumitor medicamente, sau animale la care lipsesc anumite gene (knock out), spre exemplu genele
care codifică anumiţi receptori sau anumite enzime, ceea ce a adus informaţii extrem de preţioase
privind rolul funcţional al acelor structuri.
Variabilitatea farmacodinamică este datorată faptului că unele din ţintele farmacodinamice ale
medicamentelor, structuri proteice, prezintă polimorfisme, sau în orice caz, variante genetice,
capabile să modifice răspunsul terapeutic la medicamente.
Au fost descrise polimorfisme pentru unii receptori famacologici, precum receptorii
adrenergici 1 şi 2 (a se vedea 11. Sistemul adrenergic), receptorii dopaminergici de tip D2 (D2
like), adică receptorii D2, D3 şi D4, receptorii serotoninergici 5-HT2A (a se vedea 16.
Antipsihoticele), dar şi pentru unii transportori implicaţi în efectul terapeutic al unor
medicamente cum este transportorul pentru serotonină (SERT) implicat în efectul terapeutic
al unor medicamente antidepresive (a se vedea 19. Antidepresivele).
De asemenea, au fost descrise polimorfisme pentru unele enzime asupra cărora
acţionează unele medicamente pentru a-şi produce efectul terapeutic. Astfel au fost
descrise variante genetice ale enzimei de conversie a angiotensinei I în angiotensina II
responsabile de variabilitatea interindividuală a răspunsului terapeutic la antihipertensivele
inhibitoare ale enzimei de conversie, ale enzimei HMG-CoA reductază prin inhibarea căreia
îşi produc efectul hipocolesterolemiant medicamentele numite statine, ale enzimei vitamina
K epoxid reductază, variabilitatea genetică a acestei enzime fiind responsabilă de marea
variabilitate interindividuală a răspunsului la medicamentele anticoagulante orale şi, în mod
cu totul special, la acenocumarol.
În principiu, toate aceste polimorfisme pot fi detectate prin tehnologiile genetice
moderne.
Boala canceroasă reprezintă un caz particular de patologie cel puţin sub câteva aspecte cum
ar fi faptul că este produsă prin mutaţii genetice ale unor celule normale, că este tratată cu
medicamente al căror efect anticanceros se datorează acţiunii lor asupra ADN-ului celular, deci
implicit asupra genomului, şi faptul că medicamentele anticanceroase sunt, prin definiţie,
medicamente mutagene şi cancerigene.
Mutaţiile genetice care generează boala cancerosă vizează mai multe tipuri de gene cum ar fi
genele oncogene, genele supresoare de tumori sau unele gene care codifică ARN necodant de mici
dimensiuni implicat în controlul expresiei proteinelor pe modelul ARN-ului mesager. Oncogenele
sunt gene mutante ale unor gene normale numite prooncogene. Oncogenele sunt gene dominante
astfel încât este suficientă o mutaţie produsă la o singură alelă pentru a se produce o celulă
canceroasă clonogenă. Genele supresoare ale tumorilor sunt gene recesive, astfel încât pentru
producerea unei celule canceroase clonogene este nevoie de mutaţii care să afecteze ambele alele.
Medicamentele anticanceroase, fiind medicamente mutagene, pot produce, ele însele, asemenea
mutaţii care să genereze celule canceroase clonogene, astfel încât medicamentele anticanceroase
sunt, ele însele, cancerigene. Probabil că riscul cancerigen al medicamentelor anticanceroase este
mai mare la personele la care, prin moştenire genetică, prezintă deja o mutaţie a unei alele a unei
gene supresoare de tumori, cum este cazul unor cancere cu mare agregare familială, dar acest aspect
nu a fost încă demonstrat.
Pe de altă parte, ca şi în cazul altor medicamente, o serie de polimorfisme ale enzimelor care
metabolizează medicamentele anticanceroase pot afecta atât eficacitatea cât şi siguranţa acestor
medicamente, cu atât mai mult cu cât aceste medicamente au un indice terapeutic mic iar multe din
ele sunt promedicamente. Au fost descrise asemenea polimorfisme pentru multe enzime cum ar fi
tiopurinmetiltransferaza, care afectează metabolismul mercaptopurinei, tioguaninei şi azatioprinei,
inozintrifosfataza, care afectează metabolismul azatioprinei şi mercaptopurinei,
dihidropiridindehidrogenaza şi timidilatsintetaza, care afectează metabolismul 5-fluorouracilului etc.
(a se vedea 76. Chimioterapicele anticanceroase).
În fine, mutaţiile genetice ale celulelor canceroase fac ca, uneori, aceste celule să fie diferite
faţă de restul celulelor organismului, prezentând uneori unele particularităţi care permit utilizarea
unor medicamente capabile să distrugă cu foarte mare specificitate celulele canceroase. Există
exemple foarte sugestive în acest sens. Celulele canceroase din leucemia limfoblastică acută nu sunt
capabile să îşi sintetizeze l-asparagină, un aminoacid neesenţial, ceea ce face ca aceste celule să
poată fi omorâte selectiv de către o enzimă care distruge l-asparagina, numită asparaginază,
medicament foarte eficace în tratamentul acestei boli. Celulele canceroase din leucemia
promielocitară acută prezintă un deficit genetic al receptorului pentru acidul retinoic, deficit care nu
le perimite maturarea, ceea ce face ca promielocitele să se acumuleze generând respectiva leucemie.
Aceasta face ca în această leucemie dozele mari de acid retinoic să matureze promielocitele iar
leucemia să se remită în proporţie de peste 90% din cazuri. Celulele din leucemia mieloidă cronică
prezintă un deficit genetic care hiperexprimă tirozinkinaza. Aceasta face ca medicamentul imatinib,
care inhibă tirozinkinaza, să fie foarte eficace în tratamentul acestei boli. Este de sperat că
descoperirea altor particularităţi genetice ale altor tipuri de celule canceroase să genereze tot mai
multe medicamente anticanceroase cu mare specificitate de acţiune care, pe lângă eficacitatea lor, nu
prezintă, în general, reacţiile adverse specifice medicamentelor anticanceroase clasice.
4.9. Farmacogenomica
După anul 2004, când s-a terminat Proiectul Genom Uman, genomul a devenit obiect de
studiu, astfel încât genomica a dobândit definiţia de ştiinţă care studiază genomul, spre deosebire de
genetică, care a dobândit definiţia de ştiinţă care studiază genele, sau, mai degrabă, gene izolate.
Într-o viziune futuristă, determinarea tuturor particularităţilor genetice ale unei persoane ar
putea oferi informaţii extrem de ample privind trecutul (spre exemplu populaţia din care provine
persoana respectivă şi evoluţia genomului său de-a lungul evoluţiei umane), prezentul (spre exemplu
particularităţile de metabolizare a unor medicamente şi particularităţile de răspuns farmacodinamic
la anumite medicamente) şi viitorul (spre exemplu predispoziţia genetică pentru dezvoltarea
anumitor patologii pe parcursul vieţii persoanei respective). În funcţie de particularităţile sale,
fiecare persoană ar trebui tratată cu anumite medicamente în anumite doze specifice particularităţilor
sale genetice, realizând ceea ce poartă numele de medicină personalizată.
Totuşi, la ora actuală, studierea mai multor gene concomitent, nu neapărat a întregului
genom, este considerată cercetare genomică, nu cercetare genetică. În domeniul medicamentului,
există numeroase situaţii în care răspunsul la un anume medicament este determinat de mai multe
gene, nu de o singură genă. Este foarte uşor de înţeles că în producerea efectelor unui medicament
pot fi implicate atât gene care codifică ţinta farmacodinamică a medicamentului respectiv (receptor,
enzimă, transportor) cât şi gene care codifică proteine implicate în farmacocinetica medicamentului
(enzime din faza I şi din faza a II-a a metabolizării, transportori precum glicoproteina P). Spre
exemplu, acenocumarolul acţionează asupra vitamina K epoxid reductazei (VKOR) şi este
metabolizat prin intermediul izoenzimelor citocromului P450 CYP1A2, CYP2C9 şi CYP2C19,
pentru VKOR, CYP2C9 şi CYP2C19 fiind descrise polimorfisme. Cunoşterea particularităţilor
tuturor genelor implicate în răspunsul persoanei respective la un anume medicament, cum este
acenocumarolul, este considerată tot cercetare genomică (farmacogenomică), nu cercetare genetică
(farmacogenetică), şi, deşi este vorba de un singur medicament, teoretic, permite personalizarea
tratamentului cu respectivul medicament (a se vedea mai sus).
5. Medicamentele în timpul sarcinii şi alăptării
Fig. nr. 10.1. Sinteza acetilcolinei din colină şi radicalul acetil furnizat de acetilcoenzimă A, sub influenţa
enzimei numită colinacetilază sau acetilcolintransferază
Fig. nr. 10.2. Posibila configuraţie a situsului receptor colinergic plecând de la structura chimică a
acetilcolinei. Celor două capete boselate ale acetilcolinei ar trebui să le corespundă două adâncituri la
nivelul situsului receptor, capătului cationic al acetilcolinei ar trebui să îi corespundă un sediu anionic, iar
legăturii esterice a acetilcolinei ar trebui să îi corespundă un sediu esterofil.
Prin clonare s-a putut cunoaşte cu mare exactitate structura receptorului nicotinic. Acesta
este un canal ionic pentru sodiu, receptor dependent. Structura sa este foarte asemănătoare cu
structura receptorilor GABA-ergici de tip GABAA, receptorilor glicinergici şi receptorilor
serotoninergici de tip 5-HT3, dar structura receptorului nicotinic a fost cel mai bine studiată. El
este format din 5 subunităţi polipeptidice care pot fi de mai multe tipuri notate cu , , , şi .
Fiecare din aceste subunităţi este constituită din patru segmente transmembranare numite motive
şi notate cu M1-4 numerotarea făcându-se dinspre capătul amio-terminal către capătul carboxi-
terminal. Ambele capete sunt situate la nivelul suprafeţei externe a membranei celulare dar
capătul amino-terminal este mai lung decât capătul carboxiterminal. Există, de asemenea, două
anse intracelulare, care unesc segmentele M1 şi M2 şi, respectiv, M3 şi M4, precum şi o ansă
extracelulară care uneşte segmentele M2 şi M3. Motivul M2 are o conformaţie helicoidală şi
participă la constituirea porului ionic. Cinci astfel de subunităţi se asociază pentru constituirea
unui canal ionic de aşa natură încât motivele lor M2 constituie porul ionic al canalului.
Fig. nr. 10.4. Reprezentarea schematică a structurii subunităţii a receptorului nicotinic. Capătul carboxi-
teminal, ansa care uneşte motivele M2 şi M3 şi capătul amino-terminal care este lung, fiind situate
extracelular, fac porţiunea extracelulară a subunităţii să fie mai voluminoasă decât porţiunea sa
intracelulară. Motivul M2 are o dispoziţie helicoidală şi contribuie la constituirea porului ionic.
Capătul extracelular al acestor subunităţi fiind mai voluminos decât capătul intracelular,
receptorul prezintă un fel de boselură extracelulară având probabil o formă asemănătoare cu o
floare de crin sau de lalea cu cinci petale. Subunitatea este implicată în configurarea situsului
receptor pentru acetilcolină (acest situs fiind situat la joncţiunea dintre o unitate cu o unitate
vecină ei) şi la constituirea unui canal ionic participă întotdeauna două subunităţi ceea ce face
ca la nivelul receptorului nicotinic să existe două situsuri de legare pentru acetilcolină. Celelalte
trei subunităţi care participă la constituirea canalului ionic pot fi diferite. La nivelul fibrei
musculare striate embrionare sau denervate receptorul nicotinic este format din două subunităţi
şi câte o subunitate , şi (2) dar în fibrele musculare mature subunitatea este înlocuită
cu o subunitate (2). În sistemul nervos receptorii nicotinici se pot constitui din multiple
alte combinaţii pentamerice, dar de regulă sunt prezente două subunităţi . A fost descrisă spre
exemplu ca fiind frecventă combinaţia 23. În plus de aceasta există puţin 10 tipuri de
subunităţi notate cu 1-10 şi 4 subunităţi notate cu 1-4. Teoretic pot exista toate combinaţiile
posibile dar în realitate se pare că numai unele asemenea combinaţii există şi sunt funcţionale.
Spre exemplu la nivelul musculaturii striate există numai receptori care conţin subunitatea 11,
la nivelul ganglionilor vegetativi par să predomine receptorii care conţin subunităţile 34, iar în
sistemul nervos central par să predomine receptorii care conţin subunităţile 42. Mai mult decât
atât, în sistemul nervos central au fost descrişi receptori nicotinici presinaptici, a căror stimulare
creşte eliberarea unor neurotransmiţători cum ar fi dopamina, acidul glutamic şi alţi aminoacizi
excitatori, precum şi receptori nicotinici care sunt canale de calciu, nu canale de sodiu, acestea
din urmă fiind constituite din 5 subunităţi (7), rolul lor nefiind încă elucidat. Aceasta arată că,
în fapt, există mult mai multe tipuri de receptori nicotinici decât cele două tipuri clasice, NN şi
NM, descrise anterior, şi crează perspective terapeutice extrem de interesante prin dezvoltarea de
liganzi specifici.
Fixarea concomitentă a două molecule de acetilcolină de un receptor nicotinic deschide
canalul ionic respectiv şi activează curentul de sodiu care depolarizează membrana celulară care
îl conţine. Fluxul ionilor de sodiu prin canal este foarte intens, de aproximativ 5 . 107 ioni pe
secundă, ceea ce are drept consecinţă apariţia unui potenţial postsinaptic excitator. Dacă se
deschid suficient de multe canale ionice, potenţialul postsinaptic excitator este suficient de amplu
pentru a genera un potenţial propagat. Aceasta depinde de cantitatea de acetilcolină eliberată în
fanta sinaptică şi de densitatea receptorilor nicotinici în membrana respectivă. La nivelul plăcii
motorii, spre exemplu, densitatea receptorilor nicotinici poate atinge 10 000 receptori/m2.
Au fost descrise, de asemenea, situsuri alosterice de modificare a activităţii receptorilor
nicotinici. Astfel par să acţioneze, spre exemplu, unele anticolinesterazice utilizate în tratamentul
bolii Alzheimer care, prin intermediul unor astfel de situsuri alosterice, favorizează activitatea
acetilcolinei asupra receptorului nicotonic (a se vedea 17. Medicaţia bolii Alzheimer).
Fig.nr.10.5. Reprezentarea schematică a structurii receptorului nicotinic. Cinci subunităţi, dintre care două
subunităţi care conţin situsul receptor pentru acetilcolină, se asociază pentru a delimita un canal ionic.
Capătul extracelular al receptorului este de dimensiuni mai mari decât capătul intracelular. Fixarea a două
molecule de acetilcolină pe cele două subunităţi determină o asemenea modificare a conformaţiei
sterice a receptorului încât canalul de sodiu se deschide permiţând trecerea ionilor de sodiu prin canal sub
influenţa gradientului electrochimic şi activarea curentului de sodiu care depolarizează membrana care îl
conţine.
Receptorii muscarinici, spre deosebire de receptorii nicotinici, fac parte din categoria
receptorilor cuplaţi cu proteinele G. Prin clonare s-a putut cunoaşte suficient de clar structura
acestor receptori. Se ştie astăzi că există cinci gene care codifică cel puţin cinci tipuri distincte de
receptori muscarinici notate cu M1-5. Toate cele cinci tipuri sunt constituite dintr-un lanţ
polipeptidic care prezintă şapte segmente transmembranare unite prin trei anse intracelulare şi
trei anse extracelulare şi prezentând un capăt amino-terminal extracelular şi un capăt carboxi-
terminal intracelular. Capătul amino-terminal împreună cu cele trei anse extracelulare sunt uneori
numite segmente extracelulare ale receptorului notate cu o1-4, segmentul o1 fiind capătul amino-
terminal, iar capătul carboxi-terminal împreună cu cele trei anse intracelulare sunt numite uneori
segmente intracelulare ale receptorului notate cu i1-4, segmentul i4 fiind capătul carboxi-terminal.
Segmentele transmembranare conţin 20-25 aminoacizi hidrofobi şi sunt practic identice pentru
toţi receptorii muscarinici precum şi pentru receptorul adrenergic de tip 2 şi receptorul pentru
rodopsină, toţi aceşti receptori constituindu-se într-o aceeaşi familie de receptori farmacologici.
Ansa a treia intracelulară (segmentul i4 al receptorului) este foarte lungă reprezentând
aproximativ 25% din întreaga lungime a receptorului şi este unică pentru fiecare subtip de
receptor. Totuşi primii 18 aminoacizi ai acestei anse se constituie în aceeaşi succesiune pentru
receptorii M1, M3 şi M5 diferită de succesiunea care există la receptorii M2 şi M4. Ansa a treia
intracelulară este cea prin intermediul căreia receptorii se cuplează cu proteine G. Receptorii M1,
M3 şi M5 se cuplează cu o proteină Gq, pe când receptorii M2 şi M4 se cuplează cu o proteină Gi.
A fost însă demonstrat că un acelaşi tip de receptor se poate cupla cu mai mult decât o singură
proteină G.
Plecând de la astfel de considerente se poate aprecia că fixarea acetilcolinei de receptorii
muscarinici determină, în funcţie de tipul de receptor acţionat, fie o creştere a formării de
diacilglicerol şi inozitoltrifosfat (IP3), acesta din urmă determinând eliberarea calciului din
depozitele intracelulare şi creşterea concentraţiei intracelulare a calciului, dacă receptorul se
cuplează cu o proteină Gq, fie o scădere a cantităţii de AMPc intracelular ca urmare a inhibării
activităţii adenilatciclazei, dacă receptorul este cuplat cu o proteină Gi. Receptorii cuplaţi cu
proteine Gq au, în special, efecte stimulante pe când receptorii cuplaţi cu proteina Gi au efecte
inhibitorii. În plus, receptorii cuplaţi cu proteina Gi determină, de asemenea, o creştere a
intensităţii curentului de potasiu care este un curent inhibitor. Această creştere a curentului de
potasiu se poate explica prin deschiderea canalelor de potasiu, fie de către subunitatea a
proteinei Gi desprinsă de subunităţile , fie de subunităţile ale acestei proteine desprinse de
subunitatea , fie de creşterea cantităţii de ATP ca urmare a inhibării adenilatciclazei prin
activarea proteinei Gi, adenilatciclaza fiind enzima care transformă ATP în AMPc. Unul sau altul
dintre cele trei mecanisme intervin cu o pondere diferită la diferite specii animale dar întotdeauna
stimularea vagală determină o creştere a intensităţii curentului de potasiu la nivelul cordului
produsă de acetilcolina eliberată ca urmare a acestei stimulări, prin intermediul unor receptori
muscarinici de tip M2.
Receptorii muscarinici sunt foarte larg răspândiţi în organism, în aproape toate organele.
Deşi se apreciază că, practic, nu există organ care să conţină un singur tip de receptor muscarinic,
totuşi, anumiţi receptori muscarinici se găsesc preferenţial în anumite organe. Receptorii M4 şi
M5 par să existe numai în sistemul nervos central, deşi toate tipurile de receptori muscarinici
există în sistemul nervos central. Receptorii M1 par să fie implicaţi preferenţial în controlul
secreţiei gastrice şi în modularea activităţii ganglionilor vegetativi, dar şi în activităţi nervos
centrale, în special privind funcţia cognitivă (învăţare şi memorizare). Receptorii M2 par să fie
implicaţi predominant în activitatea cardiacă, dar şi în unele activităţi nervos centrale vizând
percepţia senzaţiei de durere. Receptorii M3 par să fie cei mai răspândiţi în periferie fiind
prezenţi în muşchi netezi, în glande, în celulele endoteliale ale vaselor, etc., dar şi în sistemul
nervos central, fiind implicaţi în analgezie.
Efectele acetilcolinei asupra organismului depind de distribuţia diverselor tipuri de
receptori colinergici în diferite aparate şi sisteme. La nivelul sistemului nervos central, în diverse
structuri, există toate tipurile de receptori colinergici, atât nicotinici cât şi muscarinici. În
periferie, receptorii nicotinici de tip NN se găsesc la nivelul sinapselor din ganglionii vegetativi,
atât simpatici cât şi parasimpatici, şi la nivelul glandei medulosuprarenale. Stimularea
receptorilor ganglionilor parasimpatici depolarizează neuronii ganglionari parasimpatici iar
impulsul nervos astfel iniţiat deretmină eliberarea de acetilcolină în sinapsele parasimpatice
terminale. Stimularea receptorilor ganglionilor simpatici depolarizează neuronii ganglionari
simpatici iar impulsul nervos astfel iniţiat determină eliberarea de noradrenalină în sinapsele
simpatice terminale. Stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul glandei medulosuprarenale
determină eliberarea de adrenalină şi noradrenalină în circulaţia sanguină. Receptorii nicotinici
de tip NM se găsesc la nivelul sinapsei neuromusculare somatice (plăcii motorii) şi stimularea lor
determină contracţia musculaturii striate.
Fig. nr. 10.6. Schema inervaţiei colinergice. Acetilcolina este neurotransmiţător în sistemul nervos central,
la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situaţi în sistemul nervos central şi la nivelul
sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situaţi în ganglionii vegetativi parasimpatici. Sistemul nervos
simpatic a fost reprezentat printr-o fibră preganglionară scurtă şi o fibră postganglionară lungă iar sistemul
nervos parasimpatic a fost reprezentat printr-o fibră preganglionară lungă şi o fibră postganglionară scurtă.
SNC = sistem nervos central. Ach = acetilcolină
Acţionarea indirectă a receptorilor colinergici se poate face prin creşterea sau scăderea
disponibilului de acetilcolină în fanta sinaptică. Creşterea disponibilului de acetilcolină în fanta
sinaptică creşte activitatea sinapsei respective pe când scăderea disponibilului acesteia antrenează
o diminuare a activităţii sinapsei care poate merge până la paralizia acesteia. Practic există foarte
multe posibilităţi în acest sens, dar nu toate au implicaţii terapeutice reale. În ordinea firească a
desfăşurării evenimentelor la nivelul sinapsei, o primă etapă în care se poate interveni constă în
blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente ale terminaţiei presinaptice prin tetrodotoxină,
toxina care se găseşte în organele interne ale peştelui balon sau fugu, o delicatesă culinară pentru
japonezi. Această toxină foarte puternică împiedică transmiterea influxului nervos către sinapse
producând paralizie cu moarte care survine prin paralizia muşchilor respiratori. Într-o a doua
etapă există posibilitatea blocării canalelor de calciu presinaptice (canale de calciu de tip N) cu
împiedicarea influxului de calciu care să elibereze acetilcolina în fanta sinaptică. Acest fenomen
poate fi produs, uneori, de doze mari de antibiotice aminoglicozidice care, prin acest mecanism,
pot determina paralizia muşchilor respiratori, mai ales dacă aminoglicozidul a fost administrat în
doze mari intraoperator. De asemenea, prin acest mecanism antibioticele aminoglicozidice pot
potenţa medicamentele curarizante şi pot agrava miastenia gravis. Împiedicarea eliberării de
acetilcolină în fanta sinaptică este posibilă, de asemenea, prin toxina botulinică dar, în acest caz,
toxina acţionează asupra proteinelor implicate în procesul de eliberare a acetilcolinei (a se vedea
9. Influenţarea farmacologică a sistemului nervos). Prin acest mecanism toxina botulinică
produce paralizia sinapselor colinergice. În doze mari moartea se produce prin paralizia
muşchilor respiratori. În doze mici, administrate local, toxina botulinică poate fi însă utilă
terapeutic. Se poate utiliza pentru tratamentul unor contracturi patologice ale musculaturii striate,
cum se întâmplă, spre exemplu, în torticolis sau în parezele spastice, în combaterea unor stări de
hipersecreţie sudorală, cum se întâmplă în dishidroză, sau în cosmetică pentru combaterea
ridurilor. Tot asupra proteinelor implicate în procesul de eliberare a acetilcolinei în fanta
sinaptică intervine toxina păianjenului numit văduva neagră (black widow spider). Spre deosebire
de toxina botulinică, toxina acestui păianjen produce însă o descărcare masivă de acetilcolină în
fanta sinaptică. La nivelul musculaturii striate se produc iniţial spasme musculare generalizate iar
ulterior apare o paralizie generalizată, moartea survenind, de asemenea, prin paralizia muşchilor
respiratori. Există şi posibilitatea împiedicării recaptării, fie a colinei din fanta sinaptică în
terminaţia presinaptică prin hemicolinium, fie a acetilcolinei din citoplasma terminaţiei
presinaptice în vezicula de depozit, prin vesamicol. Ambele substanţe determină o paralizie a
sinapselor colionergice prin epuizarea depozitelor presinaptice de acetilcolină. În fine, există
posibilitatea creşterii disponibilului de acetilcolină în fanta sinaptică prin inhibarea metabolizării
acesteia de către colinesterază. Substanţele care inhibă activitatea colinesterazei sunt cunoscute
sub numele de substanţe anticolinesterazice şi prezintă un mare interes atât terapeutic cât şi
toxicologic.
10.1. Parasimpatomimeticele
Fig.nr.10.8. Structura chimică comparativă a celor mai importanţi esteri ai colinei. Toţi aceşti esteri
păstrează gruparea cuaternară de amoniu care probabil este esenţială pentru fixarea de receptorii
muscarinici şi acţionarea acestora.
Interesul terapeutic pentru aceste substanţe este astăzi limitat. Ele au fost utilizate în
principal în oftalmologie, pentru tratamentul glaucomului, dar betanecolul a fost scos din uz,
metacolina este considerată puţin interesantă, singura substanţă rămasă autorizată în principal
pentru tratamemntul glaucomului rămânând carbacolul. Pentru tratamentul glaucomului
carbacolul se administrează în instilaţii conjunctivale sub formă de soluţie oftalmică de
concentraţie 4%, efectul său fiind mai persistent decât al acetilcolinei şi de aproximativ 30 de ori
mai intens decât al pilocarpinei (un alcaloid parasimpatomimetic), dar traversează cu dificultate
epiteliul cornean. Efectele secundare pentru această utilizare sunt foarte rare şi constau în
fenomene oculare, cum ar fi dureri oculare şi hiperemie conjunctivală iar uneori şi efecte
sistemice cum ar fi hipersudoraţie, greţuri, lipotimie.
În anumite situaţii metacolina se poate utiliza, sub formă de aerosoli, pentru evaluarea
reactivităţii bronşice în vederea diagnosticării funcţionale a astmului bronşic. Metacolina se
foloseşte la ora actuală şi pe cale sistemică, deşi a fost scoasă din uz în multe ţări. Principalele
indicaţii sunt ca vasodilatator în sindromul Raynaud, în tratamentul hipertensiunii arteriale sau al
tahicardiei paroxistice supraventriculare şi secundar în glaucom şi în intoxicaţia cu beladonă
(plantă care conţine atropină, un parasimpatolitic). În aceste boli medicamentul se administrează
pe cale orală în doze de 200-600 mg de 2-3 ori pe zi, absorbţia digestivă fiind foarte variabilă.
Eficacitatea este în general limitată iar efectul vasodilatator este inconstant. Ca reacţii adverse
medicamentul poate să determine rar bronhospasm, hipersecreţie bronşică, roşeaţa tegumentelor,
bradicardie, eructaţii, hipersudoraţie. Foarte rar poate determina fenomene digestive (greţuri,
vărsături, sialoree), dureri cardiace, hipotensiune arterială, defecaţie involuntară, incontinenţă
urinară. Medicamentul este contraindicat în astmul bronşic, hipertiroidie, insuficienţă cardiacă,
ulcer gastric sau duodenal şi necesită prudenţă în boala Adisson şi în obstrucţia mecanică a
intestinului (ileus mecanic). În anumite situaţii metacolina se poate utiliza, de asemenea, pentru
evaluarea reactivităţii bronşice în vederea diagnosticării funcţionale a astmului bronşic.
Betanecolul se poate utiliza uneori pe cale sistemică, în administrare orală sau injectabilă,
în anumite situaţii particulare ca stimulant al motilităţii tubului digestiv sau vezicii urinare, spre
exemplu în atoniile postoperatorii. Poate fi util, de asemenea, în creşterea secreţiei salivare la
bolnavi cu xerostomie (scăderea secreţiei salivare).
Există, de asemenea, o serie de substanţe naturale cu proprietăţi
parasimpatomimetice. Acestea sunt alcaloizi (substanţe de origine vegetală cu pH alcalin şi care
prezintă proprietăţi biologice) care prezintă interes istoric (muscarina), interes toxicologic
(muscarina şi arecolina) şi interes terapeutic (pilocarpina).
Structura chimică a acestor substanţe este relativ diferită de structura chimică a
acetilcolinei. Numai muscarina prezintă o grupare cuaternară de amoniu, pilocarpina şi arecolina
având structură aminică. Totuşi toţi cei trei acaloizi prezintă proprietatea de a activa receptorii
muscarinici. Muscarina prezintă mare selectivitate pentru aceşti receptori şi această selectivitate a
stat la baza denumirii receptorilor respectivi. Arecolina şi pilocarpina pot stimula însă şi
receptorii nicotinici. Pilocarpina prezintă o aparentă selectivitate pentru glandele sudoripare,
capacitatea pilocarpinei de a creşte secreţia sudorală fiind mai mare decât a celorlalţi doi
alcaloizi. Este posibil ca acest efect al pilocarpinei să fie datorat acţionării concomitente atât a
receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare cât şi a receptorilor nicotinici
ganglionari. Receptorii nicotinici NM de la nivelul plăcii motorii sunt stimulaţi însă numai de
arecolină. Spre deosebire de esterii sintetici ai colinei, toţi cei trei alcaloizi prezintă, de
asemenea, efecte nervos centrale, aceste efecte fiind mai importante pentru pilocarpină şi
arecolină decât pentru muscarină, deoarece arecolina şi pilocarpina, având structură aminică,
nepolară, străbat cu mai multă uşurinţă bariera hematoencefalică. Efectele nervos centrale ale
acestor alcaloizi constau, în principal, în creşterea excitabilităţii sistemului nervos central cu
activarea sistemului reticular activator şi producerea aşa numitei reacţii de trezire. Caracterul
nepolar al moleculei acestor alcaloizi permite de asemenea o bună absorbţie digestivă a
substanţelor respective. Structura chimică, relativ deosebită de structura chimică a acetilcolinei,
face ca aceşti alcaloizi să fie rezistenţi la acţiunea colinesterazelor, ceea ce le asigură o persistenţă
în organism şi o durată de acţiune mult mai lungă decât a acetilcolinei. Difuzibilitatea tisulară
foarte bună şi persistenţa lor relativ îndelungată în organism fac ca aceşti alcaloizi să manifeste
practic toate efectele acetilcolinei endogene asupra receptorilor muscarinici, efecte care pot fi
antagonizate de blocarea acestor receptori, spre exemplu cu atropină, dar la care se adaugă
particularităţile de mai sus. Toate acestea fac ca alcaloizii parasimpatomimetici să fie, în general,
mult mai toxici decât esterii de sinteză ai colinei. La toxicitatea acestor substanţe contribuie, în
mod semnificativ, şi faptul că se absorb digestiv şi traversează bariera hematoencefalică.
Fig. nr. 10.9. Structura chimică a principalilor alcaloizi parasimpatomimetici comparativ cu
structura chimică a acetilcolinei
Dintre cei trei alcaloizi citaţi, prezintă interes terapeutic practic numai pilocarpina.
Numele substanţei provine din faptul că este conţinută în frunzele unor arbuşti din genul
Pilocarpus care cresc în America de Sud. Băştinaşii ştiau de foarte multă vreme că masticarea
frunzelor acestor arbuşti produce o creştere a salivaţiei. Pilocarpina este utilizată în principal ca
antiglaucomatos când este administrată în instilaţii conjunctivale sub formă de soluţie oftalmică
de concentraţie 0,5-4%. Pe această cale medicamentul produce efecte muscarinice tipice care
constau în contracţia muşchiului circular al irisului cu producerea de mioză, contracţia
muşchiului ciliar cu bombarea cristalinului şi fixarea vederii pentru privirea de aproape (falsă
miopie), şi favorizarea rezorbţiei umorii apoase cu scăderea presiunii intraoculare care este, în
fapt, efectul terapeutic căutat în tratamentul glaucomului. Deşi în ultima vreme au apărut
medicamente antiglaucomatoase mai avantajoase, cel puţin din punct de vedere al duratei
efectului şi, prin aceasta al comodităţii administrării şi al aderenţei pacientului la tratament,
pilocarpina rămâne în continuare un medicament antiglaucomatos de interes, mai ales în formele
uşoare de glaucom. Principalele inconveniente sunt cele legate de tulburările de acomodaţie şi
mai puţin de mioză. Mioza persistă câteva ore până la o zi dar tulburările de acomodaţie dispar în
general în aproximativ două ore de la administrare. Mai pot să apară, de asemenea, hiperemie
conjunctivală şi hiperlacrimaţie. Pe cale sistemică, pilocarpina este puţin folosită din cauza
toxicităţii sale relativ mari. Există însă studii privind utilizarea pilocarpinei pe cale orală în doze
de 5-10 mg pentru o dată pentru tratamentul xerostomiei care poate să apară după tratamentul
radioterapic aplicat la nivelul capului şi gâtului, sau în sindromul Sjogren, când medicamentul
poate creşte secreţia salivară.
Muscarina prezintă interes istoric şi toxicologic. Interesul istoric se referă la faptul că
selectivitatea acestei substanţe pentru o anume categorie de receptori colinergici a stat la baza
descoperirii subtipurilor de receptori colinergici şi denumirea, după numele substanţei, a
receptorilor muscarinici. Denumirea substanţei provine de la faptul că a fost izolată iniţial din
ciuperca Amanita muscaria. Este o ciupercă roşie cu pete albe care era utilizată în amestec cu un
sos de lapte pentru a atrage muştele pe care, ulterior, le omoară. Amanita muscaria este o
ciupercă toxică, necomestibilă. Toxicitatea acestei ciuperci nu este însă datorată muscarinei, care
se găseşte în această ciupercă în concentraţii de ordinul 0,003%, care sunt prea mici pentru a
produce efecte biologice. Toxicitatea acestei ciuperci este datorată conţinutului său în muscimol
şi acid ibotenic care stimulează receptorii prin care acţionează aminoacizii excitatori şi inhibitori
cu producerea de fenomene nervos centrale precum iritabilitate, ataxie, halucinaţii, delir, sedare,
fenomene care nu pot fi antagonizate prin blocarea receptorilor muscarinici. Nici alte ciuperci
toxice din genul Amanita nu conţin concentraţii toxice de muscarină. Spre exemplu, o ciupercă
foarte toxică, Amanita phaloides, îşi exercită toxicitatea prin toxinele numite amatoxine ( şi -
amanitina) care inhibă ARN polimeraza II cu scăderea sintezei de ARNm şi moarte celulară, în
special în mucoasa tubului digestiv, ficat şi rinichi. Deci nici intoxicaţia cu alte ciuperci din genul
Amanita nu poate fi tratată prin blocarea receptorilor muscarinici. În schimb există ciuperci din
alte genuri care conţin concentraţii toxice de muscarină. Astfel sunt ciupercile din genul Inocybe
şi Clitocybe. Prin muscarina conţinută ingestia acestor ciuperci determină, la 30-60 minute de la
ingestie, fenomene muscarinice tipice precum hipersalivaţie, hiperlacrimaţie, greţuri, vărsături,
tulburări de vedere, colici abdominale, diaree, bronhospasm, bradicardie, hipotensiune arterială şi
şoc, fenomene care răspund foarte bine la tratamentul cu blocanţi ai receptorilor muscarinici, spre
exemplu cu atropină. Intoxicaţia cu ciuperci rămâne o problemă socială şi de sănătate mereu
actuală deşi fenomenul este cunoscut de foarte multă vreme. Se cunoaşte, spre exemplu, faptul că
poetul grec Euripide şi-a pierdut soţia şi trei copii în urma unei intoxicaţii cu ciuperci.
Arecolina prezintă, de asemenea, interes toxicologic. Ea este conţinută în seminţele
plantei Areca catechu care sunt consumate în India şi unele ţări învecinate sub forma aşa-
numitelor nuci de betel. Consumul de betel determină dependenţă probabil în principal prin
efectele nervos centrale ale arecolinei. Substanţa creşte excitabilitatea sistemului nervos central
înlăturând starea de oboseală. Unii consumatori declară că betel-ul îi face să simtă că totul este
bun în viaţă. Este posibil ca unele din efectele arecolinei, inclusiv dependenţa, să fie datorate, cel
puţin în parte, şi faptului că, pe lângă receptorii muscarinici, arecolina stimulează, de asemenea,
receptorii nicotinici, la fel cum face nicotina. Mai mult decât atât, şi la consumatorii de betel, la
fel ca la consumatorii de nicotină, s-a constatat o creştere a frecvenţei cancerului orofaringian. Se
pare însă că această creştere a frecvenţei cancerului nu este datorată arecolinei, ci altor substanţe
conţinute în nucile de betel. Betelul, prin intermediul altor componente decât arecolina,
determină, de asemenea, o colorare în roşu a dinţilor, salivei şi secreţiilor bronşice. Creşterea
secreţiilor bronşice şi salivare produsă de arecolină face ca utilizatorii de betel să prezinte foarte
frecvente şi abundente expectoraţii de culoare roşie. Fenomenul este atât de important la nivel
social, încât autorităţile din Myanmar (fosta Burma, Birmania) au interzis vânzarea de betel în
capitala ţării Yangon (fostul Rangoon), deoarece expectoraţiile roşii de pe străzi stricau aspectul
estetic al oraşului, ceea ce era de natură să scadă numărul turiştilor.
10.2. Parasimpatoliticele
10.3. Nicotinicele
În grupa substanţelor nicotinice sunt cuprinse în general nicotina şi alte substanţe care
stimulează ganglionii vegetativi şi glanda medulosuprarenală. Deşi la nivelul sinapselor
neuromusculare din muşchii striaţi există tot receptori nicotinici, care pot fi stimulaţi de nicotină,
substanţele care stimulează exclusiv receptorii colinergici de tip NM nu sunt, de obicei, incluse în
categoria substanţelor nicotinice, ci în categoria substanţelor curarizante.
Ganglionii vegetativi, atât simpatici cât şi parasimpatici, utilizează ca neurotransmiţător
acetilcolina. Aceasta, eliberată în fanta sinaptică, poate determina două tipuri de potenţiale
postsinaptice. Unele sunt potenţiale postsinaptice excitatorii rapide, care apar cu o latenţă de o
aproximativ o milisecundă şi au o durată scurtă, de 10 până la 50 de milisecunde. Altele sunt
potenţiale postsinaptice excitatorii lente care apar cu o latenţă de ordinul secundelor şi se menţin
o perioadă relativ lungă de timp, între 30 şi 60 de secunde. Primele sunt produse prin intermediul
unor receptori nicotinici de tip NN iar cea de-a doua categorie sunt produse prin intermediul unor
receptori muscarinici de tip M1. În afara acestora există, de asemenea, unele potenţiale
postsinaptice lente tardive, care se menţin pe perioade de timp, de ordinul minutelor, şi sunt
produse prin intermediul unor receptori peptidergici, şi unele potenţiale postsinaptice inhibitorii
produse prin intermediul unor receptori adrenergici. La unii ganglioni există şi posibilitatea
producerii unor potenţiale postsinaptice inhibitorii prin intermediul unor receptori muscarinici de
tip M2. Peptidele şi acetilcolina sunt eliberate din aceleaşi terminaţii nervoase. Receptorii
adrenergici sunt acţionaţi de noradrenalina conţinută în unele terminaţii adrenergice prezente în
ganglion sau de noradrenalina sau dopamina conţinută în unele celule prezente în ganglion, al
căror rol nu este foarte clar stabilit, şi care sunt cunoscute sub numele de celule mici intens
fluorescente (small intensely fluorescent – SIF). În fapt transmisia sinaptică ganglionară este
extrem de complexă, la nivelul ganglionilor vegetativi indentificându-se foarte multe substanţe cu
rol de neurotransmiţător printre care substanţa P, angiotensina, peptida vasoactivă intestinală,
serotonina, acidul gama aminobutiric, etc.
Toate aceastea fac ca transmiterea informaţiei la nivelul ganglionilor vegetativi să fie
supusă unor interesante mecanisme de autoreglare complexe şi de mare fineţe. În principiu, un
potenţial postsinaptic excitator poate declanşa un potenţial de acţiune autopropagat în terminaţia
postsinaptică, numai dacă amploarea sa este suficient de mare. Rolul de a declanşa un potenţial
de acţiune autopropagat în terminaţia postsinaptică revine receptorilor postsinaptici nicotinici de
tip NN care produc potenţialele postsinaptice excitatorii rapide. Acţionarea acestor receptori
declanşează un potenţial autopropagat dacă se eliberează o cantitate suficient de mare de
acetilcolină în fanta sinaptică, astfel încât potenţialul postsinaptic excitator rapid să fie suficient
de amplu, sau dacă se descarcă o cantitate mai mică de acetilcolină, dar într-un moment în care
membrana postsinaptică este parţial depolarizată, fie ca urmare a unui potenţial postinaptic
excitator lent produs anterior prin intermediul unor receptori muscarinici, fie ca urmare a unui
potenţial postsinaptic excitator lent tardiv produs prin intermediul peptidelor, fie a ambelor tipuri.
Potenţialele postsinaptice inhibitorii diminuă capacitatea receptorilor nicotinici de a declanşa un
potenţial postsinaptic autopropagat. Aceasta face ca sinapsa ganglionului vegetativ să răspundă
mai amplu şi la cantităţi mai mici de acetilcolină dacă este supusă unor stimuli repetitivi cu
frecvenţă relativ mare şi să raspundă mai slab şi numai la cantităţi relativ mari de acetilcolină
eliberată în fanta sinaptică dacă este supusă unor stimuli care se produc rar.
Existenţa acestor sisteme de reglare complexe la nivelul ganglionilor vegetativi face ca
sinapsa ganglionară să poată fi influenţată prin multe tipuri de substanţe. Mai sus s-a discutat
diminuarea transmiterii sinaptice prin intermediul pirenzepinei care blochează receptorii
muscarinici M1. Cea mai puternică influenţă asupra funcţiei sinapsei ganglionare o are însă
acţionarea receptorilor nicotinici de tip NN deoarece mesajul principal este transmis prin
intermediul acestor receptori, ceilalţi receptori existenţi la nivelul sinapsei ganglionare având
numai rol modulator al informaţiei principale.
Receptorii nicotinici NN sunt formaţi probabil din 2 subunităţi şi 3 subunităţi dar au
fost descrise la acest nivel 3 tipuri de subunităţi , notate 3, 5 şi 7, şi 2 tipuri de subunităţi ,
notate 2 şi 4. Toate combinaţiile între aceste subunităţi sunt posibile astfel încât teoretic
populaţia receptorilor nicotinici nu este omogenă. Foarte probabil la nivelul ganglionilor
vegetativi cei mai frecvent întâlniţi sunt receptorii care conţin subulitatea 3, celelalte tipuri de
receptori nicotinici fiind prezenţi cu precădere în sistemul nervos central. Astăzi există şi
posibilitatea acţionării diferenţiate a anumitor subtipuri de receptori nicotinici de tip NN, spre
exemplu prin vareniclină (a se vedea mai jos).
Cea mai importantă substanţă care influenţează sinapsa ganglionară este nicotina, un
alcaloid conţinut în planta de tutun. Există mai multe specii de plante de tutun, cele mai utilizate
fiind Nicotiana tabacum şi Nicotiana vulgaris. Nicotina este o substanţă lichidă uleioasă, foarte
volatilă, incoloră şi inodoră, care în contanct cu aerul dobândeşte o culoare brună şi un miros
caracteristic (mirosul de tutun). Este o substanţă foarte toxică, doza letală la om fiind în jur de
40-60 mg, ceea ce corespunde aproximativ cu o picătură de nicotină pură. Fiind foarte volatilă, se
apreciază că, dacă o persoană inspiră profund deasupra unui vas deschis conţinând nicotină pură,
inhalează doza letală. O doză letală de nicotină există, de asemenea, în două ţigarete obişnuite.
De obicei însă, două ţigarete fumate nu omoară deoarece prin ardere se distruge majoritatea
nicotinei conţinute, iar fumatul unei ţigarete face ca nu toată cantitatea de nicotină să pătrundă
odată în organism, ci fum după fum, între fumuri o parte din nicotina inhalată eliminându-se din
organism. Nici dacă se ingeră două ţigarete obişnuite nu se produce moartea, deoarece ingestia
produce vărsături care elimină tutunul ingerat.
Din punct de vedere farmacologic nicotina stimulează în mod specific receptorii
nicotinici. Efectul este însă relativ nuanţat. Receptorii nicotinici de tip NN sunt stimulaţi la doze
mai mici decât receptorii nicotinici de tip NM, iar la doze mari stimularea receptorilor nicotinici
este înlocuită de blocarea acestora. Aceasta face ca efectele nicotinei asupra diverselor aparate şi
sisteme să fie foarte greu de interpretat. Spre exemplu nicotina la nivelul cordului, prin
stimularea ganglionilor parasimpatici produce bradicardie, prin stimularea ganglionilor simpatici
produce tahicardie, prin blocarea ganglionilor parasimpatici produce tahicardie, prin blocarea
ganglionilor simpatici produce bradicardie, iar prin eliberarea de catecolamine din glanda
medulosuprarenală produce, de asemenea, tahicardie. Efectul propriu-zis nu poate fi decât o
sumă algebrică de astfel efecte contrare.
În esenţă, la doze mici, în acut, nicotina stimulează atât ganglionii vegetativi simpatici cât
şi parasimpatici şi determină eliberarea de catecolamine în sânge din glanda medulosuprarenală.
Efectele propriu-zise asupra diverselor organe, aparate şi sisteme depind de predominenţa unui
anume tonus vegetativ. Asupra organelor inervate dominant simpatic nicotina produce efecte de
tip simpatomimetic pe când asupra organelor inervate dominant parasimpatic produce efecte
dominant parasimpatomimetice.
Astfel, spre exemplu, asupra aparatului cardio-vascular, care este inervat dominant
simpatic, nicotina produce efecte de tip adrenergic cum sunt tahicardia, vasoconstricţie cu
paloare şi creşterea tensiunii arteriale, iar la doze mari, scăderea tensiunii arteriale cu ameţeli şi
chiar stare de leşin, probabil prin manifestarea unor efecte blocante ale ganglionilor simpatici.
Asupra aparatului digestiv, care este inervat dominant parasimpatic, nicotina produce efecte
parasimpatomimetice, cum ar fi creşterea motilităţii gastro-intestinale cu greţuri, vărsaturi,
diaree, crampe abdominale. La nivelul glandelor sudoripare creşte secreţia sudorală. Asupra
aparatului respirator nicotina produce bronhoconstricţie şi creşterea secreţiilor bronşice, greu de
apreciat dacă acestea sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau prin iritaţia
directă a mucoasei bronşice produsă de fumul de ţigară. În ansamblu, intoxicaţia acută, care, în
forma uşoară, poate să apară la fumatul a una sau două ţigarete de către un nefumător sau de
către un fumător după o pauză lungă, se manifestă prin tahicardie, palpitaţii, paloare
tegumentară, greţuri, crampe abdominale, eventual vărsături, ameţeli, eventual stare de leşin.
Prin stimularea receptorilor nicotinici musculari se poate produce tremor al extremităţilor. La
doze mari, întâlnite accidental, spre exemplu în fabricile de tutun sau la cei mare manipulează
necorespunzător insecticide pe bază de nicotină, se instalează paralizia întregii inervaţii
vegetative cu scăderea marcată a tensiunii arteriale până la colaps, tremorul extremităţilor este
urmat de convulsii şi, ulterior, paralizia musculaturii striate, inclusiv a muşchilor respiratori, şi
moarte.
Nicotina nu se utilizează ca medicament, ci prezintă numai interes toxicologic. În afară de
intoxicaţia acută, prezentată mai sus, o importanţă deosebită prezintă intoxicaţia cronică
cunoscută sub numele de tabagism. Probabil că nicotina este cel mai important drog legal.
Numărul fumătorilor diferă de la o zonă geografică la alta dar în general depăşeşte 25-30% din
populaţie. Probabil că dependenţa de tutun este una din cele mai puternice toxicomanii şi
dependenţe dacă ţinem seama de faptul că numărul fumătorilor este extrem de mare în societate,
că este singurul drog care se utilizează zilnic, fără pauze, şi că renunţarea la fumat este extrem de
dificilă. Cu toate acestea sindromul de abstinenţă este relativ slab. El se manifestă, în general,
prin agitaţie psihomotorie relativ slabă, creşterea preocupării pentru obţinerea drogului, cefalee,
greţuri.
Toxicomania şi dependenţa provocată de nicotină este cu siguranţă datorată efectelor sale
nervos centrale. Deşi în acut, la nefumători, nicotina produce sedare, la fumătorii cronici nicotina
produce stimulare nervos centrală cu înlăturarea senzaţiei de oboseală şi, aparent, creşterea
performanţelor psiho-intelectuale. În sistemul nervos central nicotina stimulează receptori
nicotinici presinaptici, printre care în special cei de tip 42, receptori pentru care nicotina are
afinitate mai mare decât pentru receptorii 34 de la nivelul ganglionilor vegetativi, şi prin
intermediul acestora stimulează eliberarea de dopamină, acid glutamic şi alţi aminoacizi
excitatori. Creşterea eliberării de dopamină explică fenomenul de adicţie (addiction), iar
eliberarea de aminoacizi excitatori explică fenomenele stimulante psihomotorii. Unele modificări
ale sistemelor de reglare a receptorilor nicotinici induse de nicotină ar putea fi în legătură cu
fenomenele de toleranţă induse de drog. Astfel, stimularea prelungită cu nicotină determină
trecerea receptorilor într-o stare inactivă în care receptorii au o mare afinitate pentru nicotină, dar
nu pot fi deschise canalele de sodiu în urma fixării nicotinei de situsurile receptoare. În plus de
aceasta, nicotina, în administrare prelungită, creşte densitatea receptorilor nicotinici, atât prin
favorizarea asamblării acestora din subunităţile componente, cât şi prin creşterea timpului de
înjumătăţire receptorilor nicotinici.
Tabagismul este important în mod cu totul special pentru patologia severă cu care se
asociază. Cel mai mediatizat efect este creşterea marcată a incidenţei cancerului pulmonar. Foarte
probabil această creştere a incidenţei cancerului pulmonar nu se datorează exclusiv nicotinei, ci şi
altor substanţe cancerigene conţinute în fumul de ţigară. Aceasta face ca aşa-numitele ţigarete
light care conţin cantităţi mai mici de nicotină să nu fie mai puţin cancerigene. Fumatul creşte, de
asemenea, frecvenţa cancerului de vezică urinară. Alte efecte nocive ale fumatului sunt mult mai
frecvente şi foarte explicabile prin mecanismul de acţiune al nicotinei. Astfel sunt agravarea
cardiopatiei ischemice, a bolilor vasculospastice şi patologiei cardio-vasculare în general, sau
agravarea ulcerului gastroduodenal şi agravarea patologiei digestive în general. Dar cea mai
frecventă patologie produsă de fumatul cronic este bronşita tabagică a cărei frecvenţă este atât de
mare încât, practic, reprezintă o regulă pentru toţi fumătorii cronici de lungă durată. Probabil că,
în producerea bronşitei cronice, un rol foarte important îl au gudroanele conţinute în fumul de
ţigară, nu numai nicotina. Efectele nocive ale fumatului sunt de tip toxic, dependente de doză,
fiind cu atât mai frecvente cu cât numărul de ţigarete fumate zilnic este mai mare. Se apreciază,
în general, că frecvenţa bolilor provocate de tutun creşte foarte mult la cei care fumează mai mult
de 10 ţigarete pe zi. Patologia indusă de fumat se corelează de asemenea cu perioada de timp în
care persoana a fost fumătoare. Bolile produse de fumat pot fi prezente, de asemenea, la aşa-
numiţii fumători pasivi, care convieţuiesc cu persoane fumătoare în spaţii în care se fumează.
Renunţarea la fumat este o problemă extrem de dificilă, adesea sortită eşecului. În general
renunţă la fumat persoanele foarte motivate, care au dezvoltat, spre exemplu, o patologie indusă
de fumat. Măsurile generale de ordin social, cum este interzicerea fumatului în tot mai multe
spaţii publice, conduc de obicei la limitarea numărului de ţigarete fumate zilnic şi la limitarea
numărului de fumători pasivi, dar mai puţin la renunţarea la fumat de către fumători. Creşterea
preţului ţigaretelor nu s-a dovedit o măsură eficace.
Dintre măsurile medicale cea mai utilizată, şi poate şi cea mai etică, este administrarea de
nicotină sub diverse forme de administrare, dispozitive de admnistrare transdermică, sub formă
de gumă de mestecat, dispozitive inhalatoare, etc. Această metodă porneşte de la ideea, de altfel
controversată, că fumatul are drept obiectiv biologic menţinerea unei nicotinemii constante.
Administrarea de nicotină prin aceste forme de administrare realizează o astfel de nicotinemie
constantă în timp, ceea ce este de natură să scadă dorinţa fumătorului de a fuma. În plus de
aceasta, fumatul unei ţigarete de către o persoană care are deja o anume nicotinemie, face ca
efectele toxice ale ţigaretei să fie exagerate prin cumul cu nicotina deja existentă în organism.
Efectele nicotinei administrate prin metodele de mai sus sunt identice cu cele ale nicotinei
administrată sub formă de ţigarete, dar lipsesc efectele toxice ale celorlalte componente din tutun,
gudroane, substanţe cancerigene, etc. În timp, se speră că va fi înlăturată componenta psihologică
legată de fumatul propriu-zis şi se va ajunge la renunţarea la fumat.
O altă metodă medicală de renunţare la fumat constă în administrarea de vareniclină.
Vareniclina este un medicament agonist parţial al receptorilor NN de tip 42 din creier, dar cu
afinitate mult mai mică faţă de receptorii NN de tip 34 de la nivelul ganglionior vegetativi şi o
foarte mică afinitate faţă de receptorii NM (musculari) care sunt de tip 1. În aceste condiţii
se apreciază că vareniclina stimulează parţial receptorii 42, şi prin aceasta diminuează dorinţa
de a fuma, iar o nouă ţigară fumată găseşte aceşti receptori blocaţi şi nu este posibilă creşterea
fenomenului de adicţie. Efectele nicotinice periferice sunt puţin frecvente (≥1/1000 <1/100).
Medicamentul poate să producă însă frecvent reacţii adverse precum insomnie, vise anormale,
cefalee, greaţă, creşterea apetitului. Au fost descrise, de asemenea, mai puţin frecvent însă, reacţii
de panică, disforie, bradifrenie, anomalii de gândire, nelinişte, modificări ale stării de dispoziţie,
depresie, anxietate, halucinaţii, modificări ale libido-ului (crescut, sau scăzut), ideaţie suicidară,
psihoze, agresivitate, somnambulism. A fost descrisă chiar şi apariţia dependenţei de vareniclină.
Alte medicamente care sunt utilizate în tratamentul tabagismului sunt medicamentele
antidepresive, iar dintre acestea este autorizată pentru acestă utilizare bupropiona. Pentru
mecanismul de acţiune ca antidepresiv şi reacţiile adverse a se vedea capitolul 19.
Antidepresivele. Unele studii experimentale au arătat însă că bupropiona, in vitro, inhibă
necompetitiv receptori nicotinici de tip 32, 42 sau 7, în felul acesta fiind capabilă să înlăture
efectele nicotinei.
Succesele acestor metode sunt semnificativ statistic mai bune decât cele obţinute cu
placebo dar în cele mai optimiste studii nu depăşesc 40% din persoanele tratate. În unele studii
vareniclina are o eficacitate mai mare decât celelalte metode medicale. Asocierea terapiilor
psihologice creşte în general eficacitatea acestor tratamente.
Există şi alte substanţe nicotinice, dar nici una din ele nu este utilizată ca medicament şi
nici nu prezintă interesul toxicologic al nicotinei. Ele sunt interesante din punct de vedere al
farmacologiei experimentale fiind utilizate ca instrumente de cercetare. Mai interesantă din punct
de vedere teoretic este poate tetrametilamoniul (TMA) care, prin structura sa chimică, întăreşte
convingerea că situsul receptor de pe receptorul nicotinic are o structură sterică complementară
ionului amoniu, având probabil o adâncitură şi un sediu anionic. Spre deosebire de nicotină TMA
prezintă numai efecte stimulante ale sinapselor nicotinice fără să prezinte efecte blocante la doze
mari.
Sunt de aşteptat progrese importante în domeniul acţionării receptorilor nicotinici
cerebrali, în special în domeniul neuropsihiatric, în schizofrenie, în boala Aslzheimer, sau în
combaterea durerii (medicamente analgezice).
10.4. Ganglioplegicele
Ganglioplegicele cuprind o grupă de medicamente care paralizează ganglionii vegetativi,
atât simpatici cât şi parasimpatici precum şi sinapsa dintre fibrele nervoase eferente şi glanda
medulosuprarenală (considerată un mare ganglion simpatic modificat). Deşi transmiterea
sinaptică la nivelul ganglionilor vegetativi este complexă implicând multe tipuri de receptori
farmacologici şi mulţi neurotransmiţători, o reală blocare a ganglionilor vegetativi se obţine
numai prin blocarea receptorilor nicotinici de tip NN.
Din punct de vedere al relaţiei între structura chimică şi activitatea farmacologică prezintă
interes mai multe substanţe deşi la ora actuală unele dintre ele se utilizează mai puţin sau chiar
deloc ca medicamente. Tetraetilamoniul (TEA) este o substanţă care blochează receptorii NN şi
scoate în evidenţă elemente de fineţe ale legăturilor dintre medicament şi situsul receptor. Prin
comparaţie cu tetrametilamoniul (TMA) care este un agonist al receptorilor NN se poate deduce
că la nivelul situsului receptor există nu numai un sediu anionic de care să se fixeze azotul
cuaternar cationic dar şi o adâncitură în care poate pătrunde TMA care are efect agonist, dar nu
poate pătrunde TEA, mai voluminos, astfel încât TEA se fixează de receptor dar nu îl activează,
având în acest fel efect blocant sau antagonist competitiv. Structura chimică a hexametoniului şi
pentametoniului, alte blocante ale sinapselor ganglionare, formate din două grupări cuaternare de
amoniu unite între ele printr-o catenă de şase, respectiv cinci, atomi de carbon, a permis emiterea
ipotezei conform căreia distanţa între sediile anionice de pe receptorii nicotinici ganglionari este
aproximativ egală cu lungimea unei catene de cinci sau şase atomi de carbon. Este greu de înţeles
însă de ce hexametoniul are efect blocant şi nu efect agonist devreme ce grupările sale cuaternare
de amoniu (-N+(CH3)3) pot pătrunde în adâncitura existentă pe situsul receptor la fel cum
pătrunde şi TMA. Mult mai probabil este ca hexametoniul să blocheze în fapt canalul de sodiu
reprezentat de receptorul nicotinic decât să blocheze situsurile receptoare pentru acetilcolină şi
există argumente experimentale în acest sens. Un medicament care blocheză competitiv situsurile
receptoare pentru acetilcolină este pentoliniul care are două grupări cuaternare de amoniu
voluminoase, oarecum asemănător cu TEA, situate la o distanţă egală cu o catenă de 5 atomi de
carbon, asemănător cu pentametoniul. Alte blocante ale receptorilor nicotinici ganglionari sunt
trimetafanul şi mecamilamina, structuri complexe de amine terţiare şi voluminoase,
mecamilamina având în plus particularitatea că, spre deosebire de celelalte, este liposolubilă.
Fig. nr. 10.10. Structura chimică comparativă a tetrametilamoniului (TMA), substanţă nicotinică,
şi a unora dintre ganglioplegice.
10.5. Curarizantele
Fig. nr. 10.11. Structura chimică comparativă a unor curarizante antidepolarizante sau pahicurare
(tubocurarină şi pancuroniu), a curarizantului depolarizant suxametoniu (o leptocurară) şi a
acetilcolinei. Sunt evidenţiate în mod special grupările cuaternare de amoniu.
10.6. Anticolinesterazicele
11.1. Simpatomimeticele
11.2. Simpatoliticele
Anestezicele locale sunt substanţe care, prin acţiune locală asupra formaţiunilor
nervoase, provoacă perturbarea până la abolire a proceselor de excitaţie-conducere. Efectele
sunt delimitate, corespunzător locului de administrare, şi nu implică lezarea fibrelor nervoase.
Anestezia locală este utilă pentru efectuarea unor intervenţii chirurgicale şi a unor
manevre endoscopice, pentru calmarea durerii în anumite afecţiuni medicale, pentru privarea
temporară a unor structuri periferice de controlul nervos.
Anestezicele locale afectează oricare tip de neuron şi fibră nervoasă. Iniţial sunt
interesate fibrele nervoase cu diametru mic (al căror număr este mai mare pe unitatea de
suprafaţă), fibrele amielinice sau puţin mielinizate (teaca de mielină constituie un obstacol
pentru difuziunea anestezicului şi, în plus, prezintă un număr de canale membranare pentru
sodiu mai mic) şi axonii scurţi (pentru care distanţele între strangulaţiile Ranvier, lipsite de
teaca de mielină, sunt mai mici). De asemenea, fibrele cu o frecvenţă de descărcare mare şi
potenţial de acţiune durabil sunt interesate preferenţial. Blocarea conducerii nervoase se
produce cu următoarea succesiunese: iniţial fibrele vegetative şi cele ale durerii şi
temperaturii, apoi cele proprioceptive, cele ale senzaţiilor de tact şi presiune şi, la sfârşit,
fibrele motorii somatice. Fibrele de suprafaţă ale nervilor sunt afectate înaintea celor din
profunzime, la care anestezicul ajunge pe măsura difuzării de-a lungul căilor intrafasciculare.
De aceea, anestezia progresează de la teritoriile proximale (inervate de fibrele superficiale) la
cele distale (inervate de fibrele centrale). Revenirea se face invers, moleculele anestezice fiind
preluate de vasul sanguin situat în centrul nervului. Deoarece în trunchiurile nervoase mixte
voluminoase fibrele motorii sunt localizate obişnuit circumferenţial, la suprafaţă, anestezicele
locale pot provoca, în acest caz, prin excepţie, bloc motor înaintea blocului senzitiv.
Mecanismul de acţiune al anestezicelor locale constă în stabilizarea membranelor
fibrelor nervoase, crescând pragul excitabilităţii şi împiedicând depolarizarea, până la
împiedicarea dezvoltării potenţialului de acţiune propagat, cu blocarea impulsului nervos.
Acţiunea se datoreşte diminuării permeabilităţii membranare la ionii de sodiu.
Compuşii utilizaţi clinic au molecula formată dintr-un rest aromatic lipofil şi o
grupare amino hidrofilă, separate printr-o catenă de 4-5 atomi. După natura catenei de
legătură se pot distinge 2 clase chimice principale: amide şi esteri. Conformaţia radicalului
aromatic este importantă pentru gradul de lipofilie al moleculei, ca şi pentru capacitatea de a
se lega de proteine, respectiv pentru potenţă şi pentru durata efectului anestezic. Gruparea
amino-terminală poate exista sub formă neionizată, de amină terţiară (neprotonată) sau sub
formă ionizată, de amoniu cuaternar (protonată). Proporţia relativă a celor 2 forme depinde de
pKa al moleculei şi de pH-ul soluţiei. Forma neionizată, foarte liposolubilă, difuzează cu
uşurinţă prin membrane, în funcţie de gradientul de concentraţie între mediul intracelular şi
extracelular.
Moleculele de anestezic închid canalele membranare pentru ionii de sodiu. Este
posibilă blocarea directă a canalelor de sodiu prin pătrunderea intracanaliculară a moleculelor
de anestezic local şi legarea anestezicului local de un situs intracanalicular. Este de asemenea
posibilă inserarea moleculelor anestezicului local în grosimea membranei celulare şi
comprimarea laterală a canalelor ionice. Stimularea repetitivă a nervilor, frecvenţa mare a
stimulării şi potenţialul membranar mai pozitiv, sunt factori care cresc sensibilitatea la
acţiunea anestezică deoarece anestezicele locale se fixează de situsul intracanalicular
preferenţial în starea deschisă a canalului. În aceste condiţii, canalele sodiului sunt deschise
timp mai îndelungat, permiţând pătrunderea moleculelor de anestezic către locurile de legare
din interior.
Gradul în care efectul este dependent de frecvenţa stimulării şi de voltaj este în funcţie
de capacitatea de disociere a moleculelor de anestezic de situsurile de legare din canalele
pentru sodiu. Anestezicele cu moleculă mică şi hidrofobă disociază repede, de aceea efectul
lor depinde mult de timpul cât canalele sunt deschise, respectiv de starea de excitaţie a
membranei. Anestezicele care, odată pătrunse în canale, rămân legate în interiorul acestora o
durată mai lungă de timp, realizează un bloc mai stabil, efectul fiind mai puţin dependent de
starea de excitaţie.
Anestezicele locale se folosesc sub formă de soluţii acide, stabile, ale sărurilor
hidrosolubile (de obicei clorhidraţi). Majoritatea anestezicelor locale au un pKa cuprins între 8
şi 9, iar la pH-ul mediului intern prezintă un procent relativ mic de molecule neionizate, dar
suficient pentru a asigura acţiunea anestezică.
În condiţii de pH local scăzut (ţesuturi inflamate) sau în cazul injectării repetate
frecvent în acelaşi ţesut (se produce epuizarea capacităţii locale de tamponare a soluţiei
anestezice) cantitatea de molecule neionizate este scăzută şi totodată şi eficacitatea.
Unii compuşi (de felul benzocainei) care nu au în moleculă gruparea amino hidrofilă,
au acţiune anestezică locală independentă de pH; ei pătrund în cantitate mare în interiorul
membranei fibrelor nervoase, de unde acţionează blocând canalele sodiului.
Intensitatea şi durata efectului anestezic local depinde de substanţa anestezică utilizată
(de particularităţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale acesteia), de concentraţia şi
volumul soluţiei folosite, de calea de administrare, respectiv de tipul anesteziei, ca şi de
ţesutul cu care vine în contact substanţa activă.
După locul de administrare anestezia locală poate fi:
- anestezie de suprfaţă sau de contact;
- anestezie prin infiltraţie;
- anestezie de conducere sau regională.
Anestezia de suprafaţă sau de contact presupune aplicarea anestezicului local pe
piele sau mucoase. Aplicarea anestezicelor locale pe pielea intactă este ineficace (substanţa nu
poate difuza până la terminaţiile nervoase). Anestezicele locale sunt active numai dacă pielea
este lezată (de exemplu în diferite dermatoze acute sau cronice). Aplicate pe diferite mucoase,
majoritatea anestezicelor locale, pătrund până la terminaţiile senzitive, realizând anestezia de
suprafaţă sau anestezia de contact. Astfel poate fi anesteziată orice mucoasă (conjunctivală,
nazală, bucală, faringiană, esofagiană, mucoasa tractului traheobronşic, mucoasa aparatului
genitourinar, etc.). Anestezia realizată în acest fel este superficială, neinteresând ţesutul
submucos.
Anestezia prin infiltraţie constă în injectarea strat cu strat a soluţiei de anestezic în
ţesuturi (piele, ţesuturi profunde).
Anestezia de conducere (regională) se realizează prin injectarea anestezicului în
apropierea unei formaţiuni nervoase. În această categorie sunt cuprinse: anestezia prin bloc
nervos, rahianestezia şi anestezia epidurală.
Injectarea la nivelul nervilor periferici sau al plexurilor (nervi intercostali, nervi
cranieni senzitivi, nerv sciatic, nerv femural, plex brahial, plex cervical etc.) realizează
anestezia prin bloc nervos (tronculară sau plexală). Se obţine insensibilitatea şi eventual
paralizie motorie într-o zonă situată distal de locul injectării.
Rahianestezia sau anestezia spinală este produsă prin introducerea soluţiei anestezice
în spaţiul subarahnoidian, în lichidul cefalorahidian, de obicei, între vertebrele a 3-a şi a 4-a
lombare, realizând rahianestezia joasă, utilă pentru intervenţiile chirurgicale pe abdomenul
inferior, perineu şi extremităţi.
Anestezia epidurală se realizează prin injectarea soluţiei anestezice în spaţiul epidural,
de regulă în zona lombară (mai rar toracic).
Potenţa anestezicelor locale depinde de liposolubilitatea lor. Compuşii foarte
liposolubili (bupivacaina, etidocaina) pătrund în măsură mare prin membrana nervoasă, fiind
activi în concentraţii mici. Intensitatea acţiunii anestezice este proporţional dependentă de
concentraţia soluţiei de anestezic. În funcţie de volumul formaţiunilor nervoase se adaptează
concentraţia soluţiei de anestezic.
Durata anesteziei locale depinde de capacitatea moleculelor anestezice de a se lega de
proteine, de doză şi de nivelul vascularizaţiei locale. Anestezicele locale care se leagă
puternic de proteinele membranare (tetracaină, bupivacaină, etidocaină, etc.) au un efect
durabil. Fluxul sanguin antrenează moleculele de anestezic local de la locul de acţiune.
Acţiunea vasodilatatoare, proprie majorităţii anestezicelor locale, sau creşterea circulaţiei
locale în ţesuturile inflamate favorizează scurtarea efectului anestezic local. Asocierea de
substanţe simpatomimetice vasoconstrictoare (adrenalină) prelungeşte durata anesteziei
datorită reducerii absorbţiei sistemice a moleculelor de anestezic. De asemenea, este
diminuată toxicitatea sistemică a anestezicului ca urmare a reducerii concentraţiei plasmatice.
Efectul este important mai ales pentru compuşii polari cu efect anestezic scurt sau mediu
(procaina, lidocaina, mepivacaina). În cazul compuşilor intens lipofili cu efect de lungă
durată (bupivacaină, etidocaină, tetracaină) consecinţele vasoconstricţiei locale sunt mai puţin
importante. Adrenalina în concentraţie de 1/200 000 - 1/20 000 este de ales în cazul anesteziei
locale ce presupune injectarea anestezicului iar fenilefrina sau nafazolina în cazul anesteziei
de suprafaţă sau contact.
Absorbţia anestezicelor locale de la locul administrării depinde de caracteristicile
moleculei, de cantitatea de anestezic şi volumul soluţiei, de locul administrării. Soluţiile mai
concentrate realizează niveluri plasmatice superioare şi au un risc toxic crescut. Cu cât
ţesuturile sunt mai bine vascularizate, cu atât absorbţia este mai mare. În sânge anestezicele
locale se leagă în proporţie variabilă de proteinele plasmatice (în general amidele se leagă mai
mult decât esterii). Sunt distribuite, la început către ţesuturile cu vascularizaţie bogată (creier,
plămân, miocard, ficat, rinichi) apoi sunt treptat redistribuite la ţesutul muscular şi adipos.
Trec cu uşurinţă prin bariera hematoencefalică şi prin placentă. Metabolizarea se face repede
pentru compuşii cu structură esterică, care sunt hidrolizaţi îndeosebi de colinesteraza
plasmatică, dar şi de esterazele din ficat. Aceasta determină durata scurtă a efectelor sistemice
şi toxicitatea relativ mică a unor asemenea produşi, îndeosebi a procainei. Compuşii cu
structură amidică sunt metabolizaţi lent la nivelul ficatului prin N-dezalchilare, apoi hidroliză
şi eventual conjugare. Importanţa ficatului pentru bioinactivare explică riscul toxic crescut al
anestezicelor locale, mai ales cele amidice, la bolnavii hepatici. Halotanul şi propranololul
(care scad fluxul plasmatic hepatic) întârzie metabolizarea şi prelungesc timpul de
înjumătăţire plasmatică al anestezicelor cu structură amidică.
La dozele uzual folosite riscul producerii reacţiilor adverse sistemice este
nesemnificativ deoarece concentraţiile plasmatice sunt în general mici. Aceste efecte devin
evidente în condiţii de supradozare absolută, când anestezicele sunt aplicate în concentraţii
mari pe anumite mucoase inflamate sau dacă anestezicul se injectează accidental intravenos.
Iniţial apar senzaţie de frig, amorţeală periorală şi a limbii, presiune frontală şi senzaţie de
cap gol.
Sistemul nervos central este iniţial stimulat, probabil secundar îndepărtării unor
influenţe inhibitoare. Se produc fenomene de excitaţie psihomotorie, cu nelinişte,
hiperreflexivitate, tremor, uneori confuzie, delir şi chiar convulsii. Ulterior pot apare
fenomene de deprimare, cu somnolenţă, incoordonare motorie, hiporeflexivitate, pierderea
conştienţei, comă, deprimare respiratorie. Bicarbonatul de sodiu poate fi util pentru
combaterea fenomenelor toxice.
În doze mari anestezicele locale deprimă miocardul şi scad debitul cardiac, dilată
arteriolele, scad tensiunea arterială. Colapsul şi stopul cardiac au fost raportate rar, uneori la
doze mici (au caracter idiosincrazic).
Reacţiile alergice survin rar, fiind mai frecvente pentru compuşii cu structură esterică.
Ele sunt încrucişate pentru toate anestezicele de acest tip. Manifestările clinice constau în
prurit, erupţii urticariene, erupţii eczematoase, dispnee, chiar crize astmatice, foarte rar şoc
anafilactic.
Un accident de excepţie, cu caracter idiosincrazic, este hipertermia malignă.
Accidentul poate fi provocat mai ales de anestezicele locale cu structură amidică.
O categorie aparte de reacţii adverse este datorată substanţelor auxiliare
vasoconstrictoare şi nu moleculei de anestezic. Astfel, adrenalina poate produce nelinişte,
sudoraţie, palpitaţii, tahicardie, dureri anginoase. Sunt necesare precauţii sau se evită folosirea
adrenalinei la bolnavii cu aritmii cardiace (mai ales ventriculare), hipertensiune arterială,
hipertiroidism; anestezie generală cu ciclopropan sau halotan. Local vasoconstricţia şi
creşterea consumului de oxigen sub influenţa adrenalinei, favorizează hipoxia şi poate
determina leziuni tisulare. Sunt posibile fenomene ischemice, mergând până la gangrenă,
când soluţia cu adrenalină se injectează în teritorii cu circulaţie terminală (nas, urechi, degete,
penis) sau subcutanat.
Anestezicele locale de sinteză pot fi clasificate după potenţă (exprimată prin
concentraţia eficace) şi după durata de acţiune în:
– compuşi cu potenţă mare (activi în concentraţii mici) şi durată de acţiune lungă, cum
sunt bupivacaina, cincocaina, etidocaina, ropivacaina şi tetracaina;
– compuşi cu potenţă şi durată de acţiune medie, cum sunt lidocaina, mepivacaina şi
prilocaina;
– compuşi cu potenţă mică şi durată de acţiune scurtă, cum sunt procaina şi
cloroprocaina.
Primele 2 grupe cuprind substanţe cu structură amidică (cu excepţia tetracainei), bine
solubile în grăsimi şi care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Cea de-a treia
grupă cuprinde esteri mai puţin solubili în grăsimi şi care se leagă limitat de proteine.
Concentraţiile anestezice aproximativ echiactive sunt de 0,25% - 0,5%, 1% şi respectiv 2%
pentru cele 3 grupe. Durata aproximativă a efectului anestezic este de aproximativ 3 ore
pentru prima grupă, 1-2 ore pentru cea de-a doua şi 20 minute-1 oră pentru cea de-a treia.
Majoritatea anestezicelor se administrează injectabil, pentru infiltraţii sau anestezie
regională; unele dintre anestezicele arătate sunt active şi în aplicaţie pe mucoase. Câteva
substanţe cum sunt ambucaina şi proximetacaina sunt utilizate ca anestezice de contact,
practic numai în oftalmologie. Alte câteva sunt indicate mai ales la nivelul pielii lezate şi al
mucoasei anorectale şi genitale; astfel sunt chinisocaina şi pramocaina.
13.1. Anestezicele locale cu structură amidică
Anestezicele locale din această grupă chimică au o potenţă mare sau mijlocie şi o
durată de acţiune lungă sau medie. Riscul reacţiilor alergice este mic.
Lidocaina este relativ bine solubilă în grăsimi la pH-ul fiziologic. Efectul anestezic
local se instalează rapid şi este de durată medie. Administrată injectabil se foloseşte în
concentraţii de 0,5 – 1% în anestezia de infiltraţie, 1 – 2% în anestezia de conducere, 4 – 5%
în rahianestezie. Durata efectului este de aproximativ o oră în cazul anesteziei prin infiltraţie
şi rahianesteziei şi de 1 – 2 ore în cazul anesteziei tronculare sau plexale. Asocierea
adrenalinei îi prelungeşte efectul anestezic. În concentraţii de 2 - 5% (soluţii sau unguente)
este moderat eficace ca anestezic de contact. Efectul se intalează în 3 - 4 minute şi durează 30
- 45 de minute.
Ca efecte nedorite în condiţiile folosirii ca anestezic local, lidocaina provoacă relativ
frecvent somnolenţă şi ameţeli. Reacţiile alergice sunt rare. Au fost raportate cazuri rare de
hipertermie malignă.
Supradozarea sau injectarea intravenoasă rapidă, accidental, provoacă la început
convulsii, hipertensiune, tahicardie, tahipnee, urmate de comă, cu bradicardie, hipotensiune şi
deprimarea respiraţiei. Moartea poate surveni în colaps, prin fibrilaţie ventriculară, mai rar
prin stop respirator. În cazul folosirii de doze mari de lidocaină, este recomandabilă injectarea
prealabilă de diazepam.
Lidocaina este contraindicată la bolnavii cu alergie la lidocaină sau la alte anestezice
amidice, în caz de antecedente de hipertermie malignă, la cei cu insuficienţă cardiacă severă
sau cu bloc atrio-ventricular de gradul III. Doza trebuie redusă în prezenţa însuficienţei
cardiace, a infarctului acut de miocard, la hepatici şi la cei cu antecedente convulsive.
Mepivacaina este o amidă asemănătoare chimic şi farmacologic lidocainei. Efectul
anestezic se instalează mai lent şi este ceva mai durabil. Asocierea adrenalinei influenţează
puţin durata efectului şi nivelul plasmatic al anestezicului, de aceea acesta se poate folosi fără
adrenalină (este de ales la cei care nu suportă simpatomimeticele). Cu excepţia somnolenţei,
este, în general, bine suportată. Deoarece toxicitatea pentru nou-născut este comparativ mare,
folosirea pentru anestezia obstetricală nu este recomandabilă.
Bupivacaina este asemănătoare cu mepivacaina, are potenţă mare, fiind activă în
concentraţii de 0,25-0,5% pentru infiltraţii şi bloc nervos periferic, 0,5%-0,75% pentru
anestezie epidurală şi 0,5% pentru rahianestezie. Efectul se instalează lent şi este durabil.
Potenţa superioară şi durata lungă a efectului anestezic local se explică prin liposolubilitatea
marcată şi capacitatea mare de a se lega de proteinele membranare. Asocierea adrenalinei
impune prudenţă. În doze mari are acţiune deprimantă cardiacă marcată şi poate provoca
colaps cardiovascular; fenomenele electrocardiografice cele mai frecvent semnalate în această
situaţie constau în ritm idioventricular lent cu complexe QRS largi şi disociaţie
electromecanică. Toxicitatea cardiacă este favorizată de hipoxemie, hipercarbie şi acidoză.
Toxicitatea, comparativ mare, a bupivacainei implică folosirea de concentraţii mici.
Toxicitatea fetală este mică. În general, bupivacaina este de ales când se doreşte un efect
prelungit, cu bloc motor redus şi în practica obstetricală.
Levobupivacaina este S enantiomerul bupivacainei. Comparativ cu bupivacaina,
levobupivacaina este asociată cu un efect vasodilatator mai redus şi are durată de acţiune mai
lungă şi o potenţă puţin mai mică. Este indicată pentru infiltraţii, blocuri nervoase, anestezie
epidurală şi rahianestezie. Este contraindicată pentru anestezia regională.
Etidocaina este un derivat de lidocaină cu potenţă mare. Acţiunea anestezică locală
este rapidă şi durabilă. Capacitatea de a bloca nervii motori este comparativ mare, de aceea
este avantajoasă pentru intervenţiile chirurgicale care necesită relaxare musculară şi nu este
recomandabilă pentru anestezia obstetricală şi pentru analgezia postoperatorie. Se foloseşte în
soluţie 0,5% pentru infiltraţii, 0,5-1% pentru blocare nervoasă periferică şi 1-1,5% pentru
anestezie epidurală. Nu este utilizată pentru rahianestezie.
Prilocaina are proprietăţi asemănătoare lidocainei. Acţiunea anestezică locală se
instalează mai lent şi este ceva mai durabilă, menţinându-se 1-2 ore. Acţiunea vasodilatatoare
este slabă, de aceea poate fi folosită fără adausul unui vasoconstrictor. Toxicitatea pentru
sistemul nervos central este comparativ mică. Prilocaina se foloseşte în concentraţii de 0,5-
1% pentru infiltraţii, 1% pentru blocare nervoasă periferică şi 2-3% pentru anestezie
epidurală. Poate fi cauză de somnolenţă. Dozele mari pot provoca methemoglobinemie
(atribuită ortotoluidinei, care rezultă prin metabolizare). Methemoglobinemia poate fi
dăunătoare la cardiaci şi pulmonari; ea se tratează prin injectarea intravenoasă de albastru de
metilen (sau, în lipsă, de acid ascorbic), care permite refacerea hemoglobinei.
Ropivacaina este un anestezic local cu efect durabil. Potenţa este ceva mai mică. Are
acţiune vasoconstrictoare, ceea ce contribuie la prelungirea anesteziei. Folosită în anestezia
epidurală realizează bloc senzitiv; blocul motor se dezvoltă mai târziu, este mai slab şi de
durată mai scurtă. Toxicitatea sistemică şi cardiacă este comparativ mică.
Articaina se foloseşte îndeosebi în stomatologie, ca soluţie 4% cu adaus de mici
cantităţi de adrenalină. Soluţia 1-2% este utilizată pentru infiltraţii şi anestezie regională,
soluţia hiperbarică 5% este utilizată pentru rahianestezie.
Cincocaina, deşi este un derivat chinolinic, are proprietăţi asemănătoare amidelor
având acţiune anestezică locală rapidă şi durabilă. Potenţa şi toxicitatea sunt mari. Este
folosită rareori, ca anestezic de contact şi pentru rahianestezie.
În această grupă sunt incluse substanţe care produc o deprimare nespecifică de diverse
intensităţi dar sub toate aspectele a activităţii sistemului nervos central.
Deprimarea activităţii sistemului nervos este dependentă de doza folosită. Astfel, la doze
mici se produce o deprimare cunoscută sub numele de sedare, doze mai mari au efect hipnotic,
dozele foarte mari produc somn anestezic iar la doze şi mai mari survine moartea.
În categoria substanţelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medicamentele cu această
destinaţie. Efectul sedativ se însoţeşte de scăderea anxietăţii. Unele medicamente au un efect
anxiolitic mai intens decât efectul sedativ şi sunt considerate medicamente anxiolitice şi nu
sedativ-hipnotice (a se vedea 22. Anxioliticele). Multe alte medicamente care au alte utilizări pot
produce efect sedativ sau chiar hipnotic. În cazul acestor compuşi efectul sedativ-hipnotic este de
obicei resimţit neplăcut de bolnav şi este considerat un efect nedorit. Aceste medicamente nu
sunt incluse în categoria sedativ-hipnoticelor.
Efectul sedativ constă în deprimare psihomotorie cu liniştire, diminuarea reacţiilor
psihovegetative, micşorarea performanţelor psiho-motorii şi uneori somnolenţă. Sunt influenţate
toate structurile sistemului nervos central dar structurile inhibitorii par să fie mai sensibile decât
structurile cu funcţii excitatorii la efectul acestor medicamente. La doze subsedative aceste
substanţe pot deprima preferenţial structurile inhibitorii producând o stare de dezinhibiţie
manifestată în fapt ca o stare de excitaţie psihomotorie. Fenomenele se manifestă mai ales la
persoanele în vârstă.
Datorită acţiunii sedative astfel de substanţe sunt utilizate terapeutic pentru liniştirea
bolnavului în chirurgie ca premedicaţie sau în îngrijirea postoperatorie, pentru a favoriza
instalarea somnului, pentru relaxarea musculaturii striate (mai ales cînd contractura musculară
este secundară stărilor de tensiune psihică) şi pentru combaterea manifestărilor anxioase (în
nevroze, în afecţiuni medicale cu componentă psihosomatică sau psihovegetativă).
De asemenea, se produce o creştere a timpului de reacţie la stimuli care interesează atât
reflexele condiţionate cât şi reflexele necondiţionate. Aceasta poate determina o creştere
importantă a riscului de accidente dacă sunt administrate unor persoane care desfăşoară activităţi
ce impun o reactivitate promptă (de exemplu: şoferi, controlori de trafic aerian, etc.). Scade de
asemenea capacitatea de învâţare şi memorizare şi implicit performanţele intelectuale.
Efectul hipnotic constă în producerea unei stări de somn din care bolnavul poate fi
trezit, foarte asemănător cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie aceste substanţe scad
latenţa somnului, prelungesc durata totală de somn (de obicei moderat), cresc profunzimea
somnului, scad timpul de veghe şi numărul de treziri peste noapte.
Somnul fiziologic se caracterizează prin alternanţa unor perioade de somn cu unde lente
cu perioade de somn cu unde rapide (somn paradoxal sau rapid eye movement - REM). Somnul
cu unde lente este deosebit de odihnitor şi se asociază cu o scădere a funcţiilor vegetative ale
organismului. În această perioadă a somnului se pot produce vise, frecvent cu caracter de
coşmar, de care obişnuit nu ne aducem aminte. Somnul REM se caracterizează printr-o activitate
electrică a cortexului asemănătoare cu cea din starea de veghe şi prin prezenţa unor mişcări
rapide ale globilor oculari. În această perioadă a somnului se produc visele de care ulterior ne
amintim. Sedativ-hipnoticele produc, în măsuri diferite, creşterea duratei somnului lent cu
scurtarea duratei totale şi a numărului perioadelor de somn REM. Rolul fiziologic al alternanţei
perioadelor şi fazelor de somn nu este cunoscut. Foarte probabil acestea sunt foarte importante în
menţinerea funcţionalităţii corticale. Administrarea cronică a sedativ-hipnoticelor, mai ales a
compuşilor cu acţiune de lungă durată, poate duce la instalarea unor stări de nevroză atribuite
modificării modelului electrofiziologic al somnului.
După durata somnului produs, hipnoticele se clasifică în compuşi cu durată de acţiune
scurtă sau medie (2-6 ore), utile mai ales la persoanele cu insomnie prin deficit de instalare a
somnului şi compuşi cu durată de acţiune lungă (8 ore sau mai mult), utile, mai ales, la
persoanele cu deficit de menţinere a somnului. Durata efectului hipnotic depinde de compus, dar
şi de doză şi condiţiile ambiante.
Unele medicamente sedativ-hipnotice au şi acţiune anticonvulsivantă, fiind utile pentru
profilaxia şi tratamentul stărilor convulsive (a se vedea 24. Anticonvulsivantele).
Sedativ-hipnoticele deprimă SRAA cu diminuarea consecutivă a procesului de vigilenţă
corticală. Au fost descrise, de asemenea, acţiuni la nivelul creierului limbic. Ambele efecte
contribuind la protejarea scoarţei de influenţele emoţionale excesive. Mecanismul biochimic al
acţiunii hipnotice este incomplet cunoscut. Probabil, hipnoticele interferă funcţionalitatea unor
circuite neuronale le nivelul SNC (noradrenergice, dopaminergice, serotoninergice şi GABA-
ergice).
Utilizarea clinică a sedativ-hipnoticelor poate avea aspecte nedorite. Unele dintre
reacţiile adverse sunt datorate acţiunii deprimante nervos centrale. Pot apare diminuarea
performanţelor psihomotorii cu îngreunarea diferitelor activităţi care presupun atenţie şi
îndemânare, starea de oboseală, ameţeală, buimăceală care survin şi persistă mai ales după
dozele mari de sedativ-hipnotice cu acţiune prelungită. Uneori, în cazul administrării cronice a
sedativ-hipnoticelor, aceste simptome pot deveni permanente. Acţiunea de scurtare a perioadei
de somn REM pare a fi un factor important în producerea unor astfel de reacţii adverse.
Starea de excitaţie prin dezinhibiţie, care precede uneori somnul, poate fi neplăcută
pentru dozele mari şi în prezenţa stimulilor dureroşi. La unele persoane sedativ-hipnoticele pot
provoca, paradoxal, fenomene de excitaţie, euforie şi iritabilitate. La bătrâni survin uneori
episoade confuzive.
Repetarea administrării sedativ-hipnoticelor (în special a barbituricelor) determină treptat
o „datorie" de somn REM, iar la oprirea tratamentului poate apare un „rebound" al acestuia,
asociat frecvent cu coşmaruri.
Reacţiile alergice, relativ rare, se manifestă de obicei sub formă de erupţii cutanate
morbiliforme.
Folosirea îndelungată a sedativ-hipnoticelor, în doze mari, poate duce la dependenţă
asemănătoare celei produse de alcool. Sindromul de abstinenţă survine la mai puţin de 24 ore
după întreruperea medicaţiei, în cazul sedativ-hipnoticelor cu acţiune de scurtă durată şi după
mai multe zile în cazul celor cu acţiune prelungită. Intensitatea este variabilă, fiind în general
mai gravă pentru sedativ-hipnoticele cu acţiune scurtă. Simptomele constau în anxietate, senzaţie
de slăbiciune, tremor, convulsii şi fenomene psihotice, fiind asemănătoare celor din abstinenţa
alcoolică, ceea ce impune reluarea tratamentului hipnotic, apoi întreruperea lui treptată.
Intoxicaţia acută cu sedativ-hipnotice se manifestă prin anestezie generală profundă, cu
caracter de comă. Tratamentul constă în favorizarea eliminării toxicului, susţinerea funcţiilor
vitale şi evitarea complicaţiilor infecţioase.
Este contraindicată asocierea sedativ-hipnoticelor cu băuturi alcoolice sau cu alte
deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potenţare).
Prescrierea la persoanele care desfăşoară activităţi ce necesită o atenţie crescută trebuie
făcută cu multă precauţie.
Instalarea gradată a efectelor face posibilă utilizarea unor astfel de medicamente fie ca
sedative fie ca hipnotice, în funcţie de doza în care sunt administrate. Pentru unele medicamente
deprimarea sistemului nervos central este de mică intensitate astfel încât nu pot fi utilizate decât
ca sedative. Printre acestea se numără diferite bromuri şi o serie de preparate vegetale
(Valeriana, Passiflora, Crataegus, etc.) care sunt actual puţin folosite, bromurile datorită riscului
de toxicitate cumulativă iar în cazul preparatelor vegetale beneficiile terapeutice par a fi
predominant de natură placebo.
Alte substanţe deprimă sistemul nervos central de asemenea natură încât se pot utiliza
numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidemul, etc.).
Benzodiazepinele şi mai ales barbituricele au însă utilizări nuanţate, în funcţie de doză,
ca sedative, hipnotice sau ca anestezice generale.
14.1. Benzodiazepinele
14.2. Barbituricele
Alcoolul etilic sau etanolul este o substanţă sedativ-hipnotică care astăzi, practic, nu mai
prezintă interes terapeutic, cu excepţia utilizării sale în tratamentul intoxicaţiei cu metanol.
Alcoolul etilic prezintă însă interes toxicologic putându-se vorbi de o intoxicaţie acută
(beţia acută) şi de o intoxicaţie cronică (alcoolismul). Ca toate substanţele din această grupă
dezvoltă toxicomanie şi dependenţă fiind unul din principalele droguri admise legal.
Alcoolul pătrunde în organism în principal prin ingestie.
Alcoolul se consumă sub formă de băuturi, denumite băuturi alcoolice, care au diverse
concentraţii.
Prin tradiţie, paharul cu care se consumă aceste băuturi are un volum cu atât mai mare cu
cât concentraţia în alcool a băturii respective este mai mică. Aceasta face ca, în general, un pahar
specific băuturii respective să conţină de obicei aceeaşi cantitate de etanol indiferent de
concentraţia bauturii. În alte limbi există chiar termeni specifici pentru această doză standard
ingerată o dată indiferent de tipul de băutură, de exemplu, în engleză se foloseşte termenul de
"drink".
Se absoarbe rapid şi complet din tractul digestiv, la nivel gastric se absoarbe aproximativ
20% restul absorbindu-se la nivel intestinal. Biodisponibilitatea alcoolului este însă variabilă, o
bună parte din cantitatea de alcool ingerată fiind metabolizată fie la nivelul stomacului, fie la
prima trecere prin ficat. Se distribuie bine în toate compartimentele organismului, inclusiv în
sistemul nervos central. Eliminarea din organism a etanolului se realizează predominant prin
metabolizare hepatică şi, în mai mică măsură, respirator (5%) şi pe cale renală nemodificicat
(2,5%). Metabolizarea constă în transformarea iniţială sub acţiunea alcooldehidrogenazei în
aldehidă acetică care ulterior este rapid transformată în acid acetic sub acţiunea
aldehiddehidrogenazei. Există alcooldehidrogenază şi la nivelul mucoasei gastrice, cantitatea
acesteia fiind mai mare la bărbaţi decât la femei. Datorită acestui fapt, şi datorită greutăţii
corporale mai mici a femeilor decât a bărbaţilor, aceeaşi cantitate de alcool ingerată realizează
alcoolemii mai mari la femei decât la bărbaţi.
În plus de aceasta, este de considerat şi faptul că, dacă alcoolul se ingeră pe stomacul plin
creşte timpul de contact al acestuia cu alcooldehidrogenaza din mucoasa gastrică şi astfel scade
cantitatea de alcool absorbită şi creşte timpul de absorbţie al alcoolului etilic, faza de absorbţie
fiind estimată la durata de 30 minute dacă ingestia se face pe stomacul gol, respectiv 90 minute
atunci când ingestia de alcool etilic are loc în timpul meselor principale sau imediat după
acestea.
Viteza maximă a procesului de metabolizare hepatică este de 100 – 125 mg/kg/oră. De
altfel, alcoolul etilic suferă un fenomen de prim prim pasaj hepatic, astfel incât 2,5% din
alcoolul ingerat este metabolizat de alcooldehidrogenaza gastrică şi la prima trecere prin ficat de
alcooldehidrogenaza hepatică.
Evoluţia concentraţiei plasmatice în timp a alcoolului etilic se apreciază cu ajutorul
ecuaţiei Widmark
unde Co este concentraţia teoretică de alcool în sânge iar r este factorul de corecţie al
masei corporale, respectiv factorul Widmark.
Ecuaţia presupune absorbţia instantanee şi completă şi nu ia în calcul eliminarea
alcoolului etilic. Din acest motiv, practic, această ecuaţie supraestimează adesea concentraţia
maximă de alcool în sânge. În plus, utilizarea valorilor tradiţionale ale factorului Widmark de
0,7 pentru bărbaţi şi 0,6 la femei, tinde de asemenea să supraestimeze concentraţia plasmatică a
etanolului calculată conform acestei ecuaţii.
Mecanismul de acţiune al alcoolului etilic este în continuare incomplet elucidat. Se
consideră ca alcoolul acţionează nespecific la nivelul membranelor neuronale producând,
asemeni anestezicelor generale, deprimarea funcţiilor neuronale. Această teorie nu poate explica
însă faptul cert că alcoolul influenţează deopotrivă activitatea sinaptică pentru diferiţi
neurotransmiţători (glutamat, GABA) precum şi procesele intracelulare neuronale. Se cunoaşte
că alcoolul diminuă reactivitatea receptorilor NMDA la acţiunea glutamatului rezultând o
inhibare a transmiterii neuronale glutamatergice. În plus, alcoolul etilic produce o creştere a
influxului de Cl- mediat GABA cu accentuarea hiperpolarizării membranare.
Date actuale arată că alcoolul etilic influenţează şi activitatea receptorilor opioizi,
serotoninergici (dintre aceştia receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 par a fi în principal implicaţi în
producerea efectelor nervos centrale ale alcoolului etilic), precum şi a receptorilor canabinoizi.
Intoxicaţia acută se manifestă diferit în funcţie de doză. La doze mici dezvoltă fenomene
dezinhibitorii. De obicei aceste fenomene dezinhibitorii determină comportamente diferite în
funcţie de profilul psihologic al consumatorului. Unele persoane devin foarte vesele (euforice),
altele triste, altele agresive, etc. Prin dezinhibiţie scade de asemenea discreţia şi capacitatea de a
păstra secrete.
La doze mai mari urmează o stare de sedare cu diminuarea progresivă a activităţii
psihomotorii, cu tulburări de echilibru şi cu instalarea ulterioară a unei stări de somn hipnotic.
Dozele foarte mari produc stare de comă asemănătoare celei produse de barbiturice.
Tratamentul intoxicaţiei acute cu etanol este, în principiu, asemănător cu tratamentul
intoxicaţiei acute cu barbiturice. O particularitate o constituie faptul că frecvent intoxicaţia acută
cu etanol se însoţeşte de fenomene hipoglicemice necesitând adesea administrarea de glucoză în
perfuzie. De asemenea, vărsătura şi eventual aspiraţia bronşică a acesteia sunt mult mai frecvente
în cazul comei alcoolice ceea ce creşte semnificativ riscul complicaţiilor infecţioase. La aceasta
contribuie şi mediul social în care se produce intoxicaţia acută cu alcool.
Intoxicaţia cronică sau etilismul cronic este frecvent şi se asociază cu o creştere
remarcabilă a frecvenţei unor boli cronice. Se pot produce ciroză hepatică, tulburări digestive,
ulcer, tulburări neurologice, sindrom Korsakoff. În cazul sindromului Korsakoff simptomul
cardinal este incapacitatea de a-şi reaminti informaţii noi în condiţiile unui nivel normal al stării
de conştienţă. Memoria imediată şi atenţia sunt normale. De asemenea, memoria datelor
dinaintea debutului bolii este relativ intactă dar memoria pentru evenimentele noi este sever
tulburată. Bolnvii sunt dezorientaţi în timp şi spaţiu şi incapabili să-şi reamintească informaţii
mai mult timp decât ţine memoria imediată.
Intoxicaţia cronică se caracterizează prin instalarea unei stări de toxicomanie şi
dependenţă foarte asemănătoare celei produse de sedativ-hipnotice.
Oprirea administrării etanolului la un etilic cronic poate duce la apariţia sindromului de
abstinenţă. Sindromul de abstinenţă la alcool este încrucişat cu sindromul de abstinenţă la
barbiturice. El este caracterizat prin triada tremor, delir, convulsii şi este cunoscut în literatură
sub denumirea de sindrom de abstinenţă de tip alcool-barbiturice. Pentru combaterea
sindromului de abstinenţă la alcool se preferă înlocuirea alcoolului cu sedativ-hipnotice şi
interzicerea consumului de alcool.
În cazul alcoolicilor cronici se poate face tratament de aversiune cu disulfiram.
Tratamentul se face numai în spital şi se poate începe numai după minim 12 ore de abstinenţă la
alcool. Acest tratament este util numai ca suport în cazul celor care vor să renunţe la alcool.
Disulfiramul este o substanţă puţin toxică dar care blochează ireversibil aldehid dehidrogenazele.
Intensitatea efectului depinde de dozele de disulfiram folosite iar la producerea acestuia participă
şi unii metaboliţi ai disulfiramului. Administrarea de alcool la persoanele tratate în prealabil cu
disulfiram duce la o acumulare excesivă în oraganism a acetaldehidei manifestată clinic prin
sindromul acetaldehidei (faţă fierbinte, greţă, vărsături, sete, dificultăţi respiratorii, dureri
toracice, hipotensiune marcată predominant în ortostatism, vertij, înceţoşarea vederii, stări
confuzive) după care apare o stare de extenuare şi se poate instala un somn profund.
Rolul administrării disulfiramului este de a sensibiliza persoana la alcool şi de a o face să
nu-şi mai dorească o experienţă atât de neplăcută cum este sindromul acetaldehidic şi, în
consecinţă, să nu mai dorească să consume alcool.
Efecte similare cu ale disulfiramului produc şi alte substanţe ca: metronidazolul,
hipoglicemiantele sulfonilureice şi unele cefalosporine.
Pe lângă disulfiram, naltrexona şi tiaprida s-au mai dovedit utile în tratamentul
etilismului cronic, intervenind prin mecanisme care nu sunt deocamdată clare.
Alcoolul etilic în cazul administrării concomitente cu alte substanţe medicamentoase
poate influenţa efectele farmacodinamice şi caracteristicele farmacocinetice ale acestora.
În intoxicaţia acută, etanolul inhibă metabolizarea unor medicamente cum ar fi warfarina,
fenitoina, rifampicina, barbituricele, ca urmare a influenţării CYP2E1.
În cazul consumului cronic de etanol există şi situaţii în care deşi este redusă
metabolizarea medicamentului, incidenţa reacţiilor adverse la respectivul medicament este
redusă (în cazul carbamazepinei de exemplu).
În final, trebuie să amintim utilizarea terapeutică a alcoolului etilic în tratamentul
intoxicaţiei cu alcool metilic. În această situaţie administrarea alcoolului etilic împiedică
transformarea alcoolul metilic la nivel hepatic în aldehidă formică, produsul toxic al acestuia, ca
urmare a faptului ca alcooldehidrogenaza are afinitate mai mare pentru alcoolul etilic decât
pentru alcoolul metilic, şi astfel permite eliminarea alcoolului metilic pe cale renală
netransformat. Este necesar să se realizeze concentraţii plasmatice de alcool etilic de 100mg/dl,
ceea ce necesită administrarea unei doze iniţiale de 50g alcool etilic, urmată de perfuzie sau
ingeatia a 10-12 g alcool etilic/oră timp de 7-8 ore minim.
15. Stimulantele psihomotorii
Aceste substanţe tind sã stimuleze întreaga activitate a sistemului nervos central, efectul
acestora fiind complex şi include un efect asemãnãtor stãrii de trezire, diminuarea senzaţiei de
obosealã şi îmbunãtãţirea performanţelor motorii. Atenţia este modificatã de utilizarea acestor
substanţe, în sensul perceperii cu mai mare acurateţe a informaţiilor, dar şi prin creşterea vitezei
de prelucrare a acestora. Activitatea psihomotorie rãmâne coordonatã, chiar pentru doze mari din
aceste substanţe.
Efectele acestor substanţe sunt consecinţa excitãrii scoarţei cerebrale direct sau prin
intermediul sistemului reticulat activator ascendent, însã fãrã îmbunãtãţirea metabolismului
neuronal, ceea ce duce la o acumulare de cataboliţi. Aceşti cataboliţi determinã caracterul nociv
al substanţelor psihomotorii.
Principalele grupe de substanţe psihomotorii sunt derivaţii xantinici şi amfetaminele.
Derivaţii xantinici sunt reprezentaţi de Cafeinã, Teofilinã şi Teobrominã. Aceştia se
gãsesc în principal în plante precum: Coffea Arabica (cafea), Thea sinensis (ceai) şi Theobroma
cacao (cacao).
Cafeina sau cofeina (1-3-7 trimetilxantina) se gãseşte în principal în boabele de cafea şi
în frunzele de ceai alaturi de diverse proteine, aminoacizi (printre care acidul glutamic).
Cafeina este un stimulant psihomotor de intensitate moderatã, la care se adaugã diferite efecte
stimulante miocardice, bronhodilatatoare şi diuretice cu o duratã de acţiune de aproximativ 8
ore. Doze de aproximativ 200 mg cresc capacitatea de efort intelectual şi fizic, diminueazã
oboseala şi provoacã senzatie de vioiciune. Stimuleazã performanţele psihomotorii dacã acestea
nu necesita activitate motorie de mare fineţe (creşte frecvenţa erorilor). Alte efecte ale cafeinei
constau în stimularea contracţiei cardiace, stimulare însoţitã de creşterea consumului de oxigen
la nivel miocardic, vasodilataţie arteriolarã, uneori vasodilataţie coronarianã. Cafeina produce de
asemenea vasoconstricţie în teritoriul carotidian, stimuleazã secreţia gastricã clorhidropepticã şi
are un uşor efect diuretic prin creşterea fluxului sanguin renal şi inhibã reabsorbţia tubularã a
ionilor de sodiu.
Efectele cafeinei sunt rezultatul creşterii cantitãţii de AMPc din celule prin inhibarea
fosfodiesterazei (enzima responsabila de metabolizarea adenilatului ciclic). Multe din efectele
cafeinei sunt rezultatul antagonizãrii competitive a receptorilor pentru adenozinã. Stimularea
contracţiei musculaturii striate este produsã de eliberarea de ioni de calciu în citoplasmã din
reticulul sarcoplasmic.
Cafeina administratã oral este rapid şi complet absorbitã, prezenţa alimentelor în stomac
sau a alcoolului etilic nu inhibã semnificativ absorbţia la acest nivel. Strãbate cu mare usurinţã
membranele biologice, inclusiv bariera hematoencefalicã şi placenta. Se eliminã în cea mai mare
parte prin metabolizare hepaticã.
Se utilizeazã în tratamentul intoxicaţiei acute cu bãuturi alcoolice (100-500 mg injectate
subcutanat) şi poate fi utilã în tratamentul migrenei şi a altor tipuri de cefalee vascularã unde
beneficiul se datoreazã vasoconstricţiei în teritoriul carotidian. În migrenã se asociazã uneori cu
ergotaminã, un alt antimigrenos vasoconstrictor în teritoriul carotidian, cãreia îi creşte absorbţia;
existã numeroase preparate comerciale în acest sens cum ar fi cofedol sau cafergot. În cefaleea
obişnuitã cafeina se asociazã cu unele analgetice, antipiretice, antiinflamatorii cum ar fi acidul
acetilsalicilic şi paracetamolul sub forma unor diferite preparate comerciale cunoscute în general
sub numele de preparate antinevralgice (codamin, antinevralgic, antinevralgic forte, etc.).
Abuzul de cafea provoacã un grad ridicat de toleranţã. Dependenţa fizicã poate fi uneori
importantã, caracterizatã printr-un sindrom de abstinenţã manifestat în principal printr-o cefalee
uneori severã ce are caracter pulsatil. Cafeina nu produce însã adicţie (orice persoanã poate
renunţa oricãnd la consumul de cafea). Cantitãţile mari pot produce nervozitate, tremurãturi ale
extremitãţilor, tahicardie, extrasistole, fenomene de iritaţie gastricã şi fasciculaţii musculare prin
mobilizarea de calciu din reticulul endoplasmatic. Cafeina poate redresa o hipotensiune arterialã
dar nu agraveazã hipertensiunea arterialã.
Cocaina - alcaloid cu structurã estericã, se gãseşte în Erythroxylon coca şi la doze mici
are efecte stimulante psihomotorii cu euforie şi diminuarea senzaţiei de obosealã. Efectele sunt
consecinţa împiedicãrii recaptãrii norepinefrinei şi 5-hidroxi-triptaminei ceea ce creşte
disponibilul de catecolamine la nivelul sinapselor adrenergice din sistemul nervos central. Dacã
se repetã administrarea apar contracţii musculare involuntare, mişcãri stereotipe şi tendinţe
paranoide. În administrare cronicã produce reducerea cantitãţii de metaboliţi ai
neurotransmiţãtorilor, respectiv de 3-metoxi-4-hidroxifenetilenglicol şi de acid 5-hidroxi-
indolacetic. Metabolizarea cocainei se realizeazã prin hidrolizã la nivelul grupãrilor ester.
Benzoilecgonina, metabolit produs prin îndepãrtarea grupãrii metil, reprezintã metabolitul
eliminat în cea mai mare parte pe cale urinarã şi care persistã timp de douã pânã la 5 zile dupã
administrarea unei doze mari. Nu se utilizeazã sistemic datoritã riscului mare de reacţii adverse.
Amfetaminele - sunt medicamente de sintezã asemãnãtoare chimic efedrinei cu acţiune
stimulantã psihomotorie şi efecte anorexigene şi simpatomimetice.
Amfetamina ( amestec racemic de β fenilisopropilamina), la nivelul sistemului nervos
central produce stimularea scoarţei cerebrale, cel mai probabil prin stimularea sistemului
reticulat activator ascendent cu apariţia unor fenomene de excitaţie psihicã, senzaţie de bunã
dispoziţie, capacitate de concentrare ridicatã, activitate motorie sporitã, scãderea nevoii de somn
şi duratei acestuia şi micşorarea apetitului. Stimuleazã centrul respirator medular, provoacã
reacţie de trezire, iar efectul substanţelor medicamentoase care produc deprimarea substanţei
reticulate (barbiturice) este antagonizat.
La nivelul aparatului cardiovascular, amfetamina creşte presiunea arterialã sistolicã şi
diastolicã şi la doze mari poate provoca tahiaritmii. Debitul cardiac nu este modificat
semnificativ de dozele terapeutice, iar fluxul sangvin cerebral nu este modificat semnificativ. În
general, musculatura netedã reacţioneazã la fel ca în cazul administrãrii de amine
simpatomimetice. Contractã sfincterul vezicii urinare, efect pe care se bazeazã utilizarea
amfetaminelor în tratamentul enurezisului nocturn şi al incontinenţei urinare. Utilizarea clinicã
pentru a stimula activitatea psihomotorie, a îndepãrta senzaţia de obosealã şi a diminua
perioadele de somn la militari şi sportivi a dus la creşterea capacitãţii de efort şi la diminuarea
perioadelor de somn, îndepãrtarea oboselii prezintã riscuri ce depaşesc beneficiul. Îndepãrtarea
oboselii favorizeazã prelungirea excesivã a efortului, stimularea simpaticã va creşte riscul de
hipertermie şi dacã se utilizeazã timp îndelungat pot provoca prãbusire neuroendocrinã. Curele
prelungite cu doze mari de amfetaminã duc la scãderea performanţelor prin acumularea
fenomenului de obosealã.
Se poate utiliza în narcolepsie, iar în situatia administrarii pentru a reduce durata de
somn, acesta nu poate fi indepartat în totalitate, iar la intreruperea administrarii, mecanismul
fiziologic de somn se poate reinstala chiar şi dupa doua luni.
Stimuleazã centrul respirator medular şi îndepãrteazã depresia nervos centralã produsã de
diverse medicamente. Acest lucru este posibil prin stimularea corticalã şi a sistemului reticulat
activator ascendent.
Se mai poate utiliza în sindromul hiperkinetic la copii, ca medicaţie adjuvantã în
Parkinsonism (persoanele ce nu tolereazã levodopa) şi enurezisul nocturn pentru cã stimuleazã
tonusul sfincterului vezicii urinare.
Deşi nu are proprietãţi analgezice eficiente, potenţeazã efectul analgezic al opioidelor.
Utilizarea în doze mari şi pentru perioade lungi de timp produce efecte nedorite cum
sunt: agitaţie, tremurãturi ale extremitãţilor, amplificarea reflexelor, logoree, anxietate, insomnie,
febrã şi uneori euforie. Uneori poate produce fenomene psihotice – confuzie, agresivitate, delir,
halucinaţii. La nivel cardiovascular produce cefalee, paloare sau hiperemie, palpitaţii, dureri
anginoase, tulburãri de ritm şi colaps circulator. Efectele adverse gastrointestinale sunt
reprezentate de uscãciune a gurii, gust metalic, anorexie, greaţã, vomã, crampe abdominale,
diaree.
Intoxicaţia acutã cu amfetaminã se caracterizeazã prin hipertensiune arterialã, paloare,
dureri anginoase, reacţii psihotice de tip paranoid şi apare la doze cuprinse între 2 şi 15 mg,
acestea fiind severe la peste 30 mg, dozele letale fiind cuprinse între 400-450 mg. Tratamentul
intoxicaţiei acute se face prin acidifierea urinei cu clorurã de amoniu şi creşterea ratei de
eliminare (administrare de Furosemid). De asemenea este necesarã administrarea de sedative şi
de antihipertensive precum nitroprusiatul de sodiu sau blocante α-adrenergice.
Metamfetamina - apropiatã chimic amfetaminei şi efedrinei, strãbate bariera
hematoencefalicã şi elibereazã adrenalinã şi alte amine biologic active şi inhibã transportul
intraneuronal şi la nivelul veziculelor de depozit, cât şi monoaminooxidaza (MAO).
Dozele mici au acţiune predominant nervos centralã, iar dozele mari produc creşterea
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, stimuleazã activitatea cardiacã si produc venoconstricţie
care creşte întoarcerea venoasã şi creşte astfel debitul cardiac. Rar utilizatã datoritã riscului de a
produce dependenţã şi toleranţã.
Dextroamfetamina – are acţiune intensã la nivelul SNC şi o acţiune mai puţin intensã la
nivel periferic, fiind recomandatã off-label pentru tratamentul obezitãţii, dar nu pe perioade lungi
datoritã riscului de apariţie al dependenţei, şi de-asemenea în tratamentul narcolepsiei şi
deficitului de atenţie.
Metilfenidatul (ritalin) - este un derivat de piperidinã cu efect stimulant psihomotor şi
simpatomimetic redus, ce acţioneazã mai selectiv asupra sistemului nervos central şi mai putin
asupra musculaturii netede. Se utilizeazã în primul rând in tratamentul narcolepsiei şi al
deficitului de atenţie. Se absoarbe dupã administrare oralã, realizând un vârf de concentraţie
plasmaticã dupa aproximativ douã ore. Timpul de înjumãtãţire este cuprins între 2 şi 6 ore.
Concentraţia la nivelul lichidului cefalorahidian este mai mare decât în plasma. Se eliminã pe
cale urinarã în proporţie de 80% sub formã de acid ritalinic. Este contraindicatã folosirea la
pacienţii cu glaucom.
Amfepramona (dietilpropiona) – este un simpatomimetic care se prezintã ca o
alternativã pentru dextroamfetaminã, cu mai puţine efecte adverse la nivel cardio-vascular şi la
nivelul sistemulul nervos central. Se utilizeazã în tratamentul obezitãţii.
Fenfluramina şi dexfenfluramina – sunt medicamente anorexigene, asemãnãtoare
structural amfetaminei. Iniţial utilizate ca antidepresive, s-a observat cã dupã administrarea lor
ca anorexigene, în funcţie de doza utilizatã şi de durata administrãrii, creşte incidenţa
afecţiunilor valvulare. Fenfluramina acţioneazã prin douã mecanisme: eliberarea serotoninei la
nivel neuronal şi împiedicarea recaptãrii acesteia. Serotonina induce saţietate prin acţiune asupra
receptorilor 5-HT2C şi 5-HT1B. Fenfluramina şi norfenfluramina au afinitate redusa pentru
receptorii 5-HT1B şi afinitate moderatã pentru receptorii 5-HT2C.
16. Antipsihoticele
Boala Alzheimer sau demenţa presenilă este o stare de demenţă instalată precoce, cu
debutul între 45-65 de ani şi care evoluează, în principal, cu deteriorarea funcţiei mnezice. În
fazele mai precoce ale bolii este afectată, în principal, memoria de scurtă durată, amintirile
vechi fiind încă păstrate, pentru ca, în fazele avansate ale bolii, memoria să fie profund
alterată, bolnavul ajungând să se rătăcească pe străzi cunoscute sau chiar în propria locuinţă,
să nu îşi mai recunoască membrii familiei sau să nu mai fie capabil să desfăşoare activităţi
cotidiene. Din punct de vedere biologic, boala se caracterizează printr-o atrofie cerebrală
practic difuză cu pierdere marcată de neuroni, în special colinergici, şi cu acumulare a unei
proteine patologice nimită -amiloid. Acest -amiloid provine din degradarea patologică a
unei proteine normale numită precursorul proteinei -amiloid, proteină al cărei rol fiziologic
nu se cunoaşte. Din punct de vedere biochimic, se remarcă o scădere marcată a unor
neurotransmiţători cerebrali printre care acetilcolina, acidul glutamic, serotonina, unele
neuropeptide.
La ora actuală se consideră că cei mai importanţi neurotransmiţători implicaţi în
patogenia bolii Alzheimer prin diminuarea lor cantitativă sunt, în primul rând, aceticolina şi,
în al doilea rând, acidul glutamic. Acetilcolina este considerată importantă şi prin faptul că
blocarea receptorilor colinergici de tip muscarinic cerebrali la animale de laborator, în special
prin scopolamină, determină deterioarea capacităţii de învăţare şi memorizare. Scopolamina
administrată înaintea antrenamentelor unor animale de laborator le scade acestora capacitatea
de a învăţa un anume comportament. Dacă se administrează la cca. 6 ore după antrenament,
nu scade însă performanţele. Deci acetilcolina pare să intervină mai ales în procesele de
învăţare şi memorizare şi mai puţin în procesele de apelare la noţiuni memorate (recall).
Acidul glutamic este considerat, de asemenea, un neurotransmiţător important pentru
procesele de memorizare, în special prin intervenţia sa, prin intermediul unor receptori
speciali numiţi receptori NMDA (sensibili la N-metil-D-aspartat), în aşa-numitul fenomen de
potenţate de lungă durată (long term potentiation – LTP). Acest fenomen constă, în principiu,
în faptul că, dacă se aplică presinaptic un stimul cu frecvenţă mare, ulterior, un stimul
presinaptic de intensitate mică va declanşa un răspuns postsinaptic de mare amplitudine
pentru o perioadă lungă de timp, fenomen considerat suport al proceselor de învăţare.
Tratamentul bolii Alzheimer este la ora actuală puţin spectaculos, eficacitatea
medicaţiei fiind relativ slabă.
Cea mai agreată ipoteză terapeutică este deocamdată ipoteza colinergică.
S-a încercat suplimentarea cantităţii de acetilcolină cerebrală prin administrarea de
precursori ai acetilcolinei cum ar fi fosfatidilcolina, mai cunoscută sub numele de lecitină.
Din păcate, studiile clinice controlate nu au demonstrat eficacitatea acestui medicament în
boala Alzheimer. O a doua abordare a constat în administrarea de inhibitori de colinesterază
care să împiedice degradarea acetilcolinei şi să crească, în acest fel, disponibilul cerebral de
acetilcolină. Se utilizează anticolinesterazice cu oarecare selectivitate cerebrală de acţiune.
Unul din aceste medicamente este tacrina care inhibă mai mult acetilcolinesteraza
cerebrală decât acetilcolinesteraza sistemică. Există studii care arată că medicamentul are
oarecare eficacitate în ameliorarea funcţiilor cognitive, dar există, de asemenea, unele studii
care arată că medicamentul este lipsit de eficacitate semnificativă statistic. Tacrina se
utilizează actualmente în fazele precoce ale bolii şi se apreciază că ameliorează funcţiile
cognitive, încetinind evoluţia bolii. Reacţiile adverse ale tacrinei sunt de tip colinergic
periferic, cele mai des întâlnite fiind crampele abdominale, greţurile, vărsăturile, diareea, care
pot să apară la aproximativ la 30% din bolnavi. Tacrina poate afecta, de asemenea, ficatul, la
cca. 20% din bolnavii trataţi putând să apară creşteri ale transaminazelor serice.
Un alt medicament inhibitor al colinesterazei cu specificitate cerebrală utilizat în
tratamentul bolii Alzheimer este donepezilul. Există studii clinice care demonstrează o
ameliorare a funcţiilor mnezice la bolnavii de boală Alzheimer trataţi cu donepezil, fără să
existe studii care să arate lipsa eficacităţii (ca în cazul tacrinei). Nu există studii clinice
comparative între tacrină şi donepezil, dar probabil că donepezilul are aceeaşi eficacitate ca şi
tacrina. Reacţiile adverse de tip colinergic sunt, aparent, mai puţin exprimate în cazul
donepezilului comparativ cu tacrina şi nu a fost descrisă o afectare hepatică în cazul
donepezilului.
Rivstigmina şi galantamina sunt alte două anticolinesterazice mai nou introduse în
terapia bolii Alzheimer. Eficacitatea lor clinică pare să fie asemănătoare cu cea demonstrată
de tacrină şi donepezil, iar profilul lor de siguranţă pare să fie asemănător donepezilului,
aceste două medicamente nefiind cauză de afectare hepatică cum este tacrina. Despre
galantamină există studii care afirmă că ar avea şi un efect modulator alosteric pozitiv asupra
unor receptori nicotinici cerebrali care ar putea contribui la efectul său favorabil în
tratamentul bolii Alzheimer.
În concluzie, se poate afirma că cele patru medicamente anticolinesterazice
disponibile astăzi pentru tratamentul bolii Alzheimer au un efect modest în această boală, de
întârziere uşoară a deteriorării cognitive, cu menţiunea că, spre deosebire de celelalte trei,
tacrina prezintă o importantă toxicitate hepatică. Ipoteza colinergică a bolii Alzheimer ridică
de asemenea problema teoretică conform căreia în această boală sunt contraindicate
medicamentele blocante ale receptorilor muscarinici.
Calea acidului glutamic a fost abordată deocamdată printr-un medicament care se
numeşte memantină. Memantina este un antagonist potenţial-dependent necompetitiv al
receptorilor glutamatergici de tip NMDA cu afinitate moderată pentru aceşti receptori.
Teoretic, blocarea receptorilor NMDA ar trebui să înrăutăţească capacitatea de învăţare şi
memorizare. Memantina însă, este un antagonist slab care blochează receptorii NMDA în
funcţie de potenţialul membranei care îi conţine. Probabil că aceasta face ca medicamentul să
împiedice aşa-numitul fenomen de excitotoxicitate prin intermediul căruia acidul glutamic
poate distruge neuroni şi, în acest fel, să prevină distrucţia neuronală încetinind evoluţia bolii.
Există unele studii clinice în care se arată că acest medicament ameliorează, în oarecare
măsură, evoluţia bolii în stadii avansate de boală.
Alte medicamente pentru care s-au raportat eventuale beneficii în boala Alzeimer sunt
unele antiinflamatoare nesteroidiene. Indometacina, inhibitor nespecific de ciclooxigenază,
şi rofecoxibul, inxibitor specific de COX2, au arătat beneficii în unele studii. Aceste rezultate
trebuie însă confirmate prin studii ulterioare. În etapa actuală este greu de spus dacă
eficacitatea lor este reală şi dacă această eventuală eficacitate este datorată efectului
antiinflamator sau unui efect specific moleculelor respective şi independent de efectul
antiinflamator. Dacă există un efect real al antiinflamatoarelor nesteroidiene în boala
Alzeheimer şi dacă acest efect este datorat inhibării ciclooxigenazei, probabil că este
implicată ciclooxigenaza de tip 2 (COX2).
O mare speranţă a fost ataşată de utilizarea unor substanţe care să inhibe formarea de
-amiloid, proteină patologică considearată de mare inmpoortanţă patogenică în boala
Alzeimer. Din păcate, medicamente precum tramiprosatul sau tarenflurbilul, care s-au
dovedit eficace pe animale transgenice în scăderea producerii de -amiloid, s-au dovedit
ineficace în studiile clinice privind tratamentul bolii Alzheimer. Mai mult decât atât, studiile
cu un alt inhibitor al producţiei de -amiloid, semagacestat, au trebuit întrerupte din cauza
producerii unor deteriorări cognitive la bolnavii trataţi. În aceste condiţii se pune foarte serios
întrebarea dacă -amilodul este un factor patogenic, un epifenomen sau poate chiar un factor
protector în boala Alzheimer. Cercetările pentru inventarea de noi medicamente pentru
tratamentul bolii Alzheimer continuă însă, atât în direcţiile clasice anticolinesterazice,
glutamatergice sau inhibarea sintezei de -amiloid, cât şi în direcţii noi, cum ar fi manipularea
unor subtipuri de receptori nicotinici cerebrali.
18. Nootropele
2
3
19. Antidepresivele
Depresia este o stare de tristeţe exagerată însoţită de afectarea gândirii, care devine
lentă şi orientată spre elemente care justifică starea afectivă alterată, şi diminuarea marcată a
activităţii psiho-motorii şi a iniţiativei. De asemenea, bolnavul prezintă o marcată lipsă de
interes pentru activităţile care fac plăcere. Intensitatea stărilor depresive este variabilă, de la
tristeţea normală (nepatologică), trecând prin depresia de intensitate nevrotică (în general
supărătoare şi care îl determină pe bolnav să se adreseze uneori frecvent medicului), până la
depresia de intensitate psihotică în care starea de tristeţe poate fi resimţită ca o durere morală,
gândirea prezintă elemente de idei şi interpretări delirante, în special idei de inutilitate şi de
autoacuzare, iar bolnavul nu îşi recunoaşte boala. Foarte frecvent depresia asociază ideea de
suicid însă, de obicei, bolnavul depresiv este abulic (nu poate trece de la idee la faptă) nefiind
capabil să îşi pună în practică ideile. Totuşi, riscul de suicid este real la bolnavul depresiv şi,
din acest motiv, depresia trebuie considerată o boală cu risc vital. Depresia poate fi întâlnită la
cca. 10% din populaţie. În cca. 60% din cazuri este uşoară, de intensitate nevrotică, în cca.
25% din cazuri este intensă, de intensitate psihotică, numită stare depresivă majoră (majore
depressive disorder, MDM), iar în cca. 15% din cazuri depresia alternează, la intervale mari
de timp, cu mania, situaţie în care se vorbeşte de psihoză maniaco-depresivă sau psihoză
bipolară.
Medicamentele antidepresive sunt eficace în toate tipurile de depresie, indiferent de
intensitatea depresiei şi indifertent dacă este vorba de o tuburare unipolară (numai depresie)
sau de o tuburare bipolară (tulburare maniaco-depresivă). În depresia uşoară pot fi eficace nu
numai medicamentele antidepresive ci şi medicamentele neuroleptice, medicamentele
sedative, sau medicamentele anxiolitice. În depresia majoră şi în depresia din psihoza
maniaco-depresivă sunt eficace însă numai medicamentele antidepresive.
Efectul antidepresiv a fost descoperit întâmplător, prin anii 1950, studiindu-se
efectele clinice ale unor derivaţi de fenotiazine. Cu această ocazie s-a constatat că înlocuirea
atomului de sulf al nucleului fenotiazinic cu o grupare etil generează molecule lipsite de
proprietăţi neuroleptice, dar care posedă efecte antidepresive. În acest fel a luat naştere o
gamă largă de medicamente antidepresive numite, în acord cu structura lor chimică,
antidepresive triciclice. Ulterior au apărut şi medicamente antidepresive cu alte structuri
chimice dar antidepresivele numite triciclice rămân medicamentele de referinţă în domeniu.
Antidepresivele sunt eficace faţă de toate manifestările clinice ale depresiei iar
eficacitatea lor în depresia majoră este probabil în jur de 60-70% din bolnavii trataţi. Efectul
antidepresiv se instalează, în general, după 2-4 săptămâni de tratament sau chiar mai mult. Nu
toate manifestările depresiei răspund la fel de prompt la tratamentul cu medicamente
antidepresive. Una din manifestările depresiei care răspunde prompt la tratamentul cu
antidepresive este abulia, ceea ce creşte capacitatea de iniţiativă a bolnavului, situaţie care
poate creşte riscul de suicid în primele săptămâni de tratament. Din aceste considerente
bolnavul cu depresie majoră tratat cu antidepresive trebuie supravegheat foarte atent cel puţin
în primele săptămâni de tratament. Progresiv, starea timică a bolnavului se ameliorează,
dispare suferinţa şi manifestările legate de aceasta, creşte activitatea psihomotorie şi
capacitatea bolnavului de a comunica cu cei din jur. Ideile delirante răspund ceva mai greu la
tratamentul cu antidepresive. Uneori după un tratament suficient de îndelungat starea
bolnavului poate evolua către o manie uşoară, cunoscută sub numele de hipomanie, şi care
constituie, după unii autori, o reacţie adversă a acestor medicamente.
Mania este o stare oarecum opusă depresiei, caracterizată printr-o dispoziţie afectivă
pozitivă exagerată, însoţită de o creştere exagerată a activităţii psihice şi motorii. Ideile se
succed cu o viteză adesea mai mare decât pot fi exprimate verbal, uneori au caracter delirant,
sunt întotdeauna idei pozitive şi, de regulă, bolnavul nu îşi recunoaşte boala. Frecvent, starea
de manie alternează, la distanţe de luni de zile, cu starea de depresie, în cadrul bolii numită
psihoză maniaco-depresivă sau psihoză bipolară.
Medicamentul prototip pentru tratamentul maniei este litiul. Litiul amendează toate
manifestările maniei fără să aibă alte efecte psihofarmacologice. Practic, litiul nu produce nici
sedare, nici stimulare a activităţii sistemului nervos central, iar la omul normal, în doze
netoxice, este practic lipsit de efecte. Nici la animale de laborator litiul nu produce efecte
psihofarmacologice notabile. Numai la doze mari poate determina, la animalele de laborator,
sedare şi scăderea agresivităţii. Este însă greu de corelat aceste efecte cu efectul antimaniacal
pe care îl exercită litiul la om. Bolnavul în atac acut de manie nu este neapărat agresiv (deși
poate fi, mai ales dacă este contrazis) ci, dimpotrivă, este mai degrabă vesel şi jovial.
Mecanismul de acţiune al litiului nu este cunoscut. Este un ion monovalent care
există în mod normal în organism în cantităţi foarte mici, dar al cărui rol nu se cunoaşte. În
exercitarea efectelor sale psihofarmacologice s-au investigat posibilităţi de intervenţie a
acestui ion în activitatea altor ioni monovalenţi, cum ar fi potasiul şi, mai ales, sodiul,
posibilitatea intervenţiei sale în funcţiile unor neurotransmiţători cu rol important în
activitatea psihică, cum ar fi acetilcolina, dopamina, noradrenalina, etc, precum şi
posibilitatea intervenţiei litiului în activitatea unor mediatori secundari cum ar fi
adenozinmonofosfatul ciclic (AMPc) sau inozitoltrifosfatul (IP3). Rezultatele tuturor
cercetărilor sunt departe de a elucida mecanismul de acţiune al litiului.
Din punct de vedere farmacocinetic litiul se absoarbe practic complet din tubul
digestiv, se distribuie în toată apa din organism, nu se metabolizează şi se elimină ca atare
prin urină. Timpul de înjumătăţire este probabil în jur de 20 de ore, astfel încât poate fi
administrat o singură dată pe 24 de ore. Dozele recomandate sunt în limite largi, între 10 şi 70
mEq/zi. Se administrează sub formă de săruri cum ar fi carbonatul de litiu sau, mai rar, sulfat,
acetat, aspartat. 300 mg carbonat de litiu conţin aproximativ 8 mEq litiu asrfel încât dozele de
carbonat de litiu variază între 600 şi 3600 mg/zi.
Reacţiile adverse ale litiului pot fi relativ numeroase iar unele din ele sunt chiar
periculoase. Din punct de vedere al sistemului nervos central, cea mai frecventă reacţie
adversă este tremorul extremităţilor, care poate să apară chiar la concentraţii terapeutice, dar
care poate să răspundă foarte bine la tratament cu medicamente blocante adrenergice. Litiul
afectează, de asemenea, tiroida. Probabil că litiul afectează tiroida la toţi bolnavii în tratament
cu acest medicament, dar afectarea este de regulă subclinică şi neevolutivă. În anumite situaţii
însă, medicamentul poate produce insuficienţă tiroidiană şi chiar mărirea de volum a tiroidei.
La nivelul rinichiului litiul poate afecta funcţia tubulară renală crescând diureza până la
producerea unui diabet insipid nefrogen. Poate produce, de asemenea, o tubulopatie
interstiţială şi chiar sindrom nefrotic. La nivelul cordului poate produce boală de nod sinusal,
cu tahicardie alternând cu bradicardie. Edemele gambiere sunt, de asemenea, o reacţie
adversă posibilă în cursul tratamentului cu acest medicament. Toate aceste reacţii adverse sunt
aparent de tip toxic şi, având în vedere intervalul foarte larg de doze în care se administrează
medicamentul, se recomandă ca tratamentul oral cu litiu să se facă numai pe baza
monitorizării concentraţiei sanguine a ionului (litemiei).
Litiul se utilizează, în principal, pentru tratamentul maniei, latenţa efectelor sale
clinice fiind de cca. 5-10 zile. Uneori, în această perioadă de timp bolnavul se poate
realmente epuiza datorită hiperactivităţii. În aceste condiţii, la începutul tratamentului crizei
de manie acută, la litiu se asociază medicamente neuroleptice de tip sedativ sau alte sedative
puternice, iar în ultima vreme, în special medicamente antipsihotice atipice (a se vedea mai
jos). După 5-10 zile când litiul îşi manifestă efectele şi starea afectivă s-a corectat, se poate
renunţa la sedare bolnavul rămânând numai în tratament cu litiu. Alte indicaţii ale
medicamentului sunt probabil discutabile. Există, spre exemplu, un număr important de
bolnavi cu psihoză maniaco-depresivă care sunt şi alcoolici. Administrarea de litiu determină,
nu numai ameliorarea bolii afective, dar şi scăderea consumului de alcool. La alcoolicii care
nu prezintă psihoză maniaco-depresivă litiul nu determină însă scăderea consumului de
alcool. O altă posibilă utilizare a litiului, discutată în literatura de specialitate, ar fi scăderea
agresivităţii deţinuţilor, dar această posibilă utilizare a medicamentului întâmpină multe
opoziţii din punct de vedere etic.
În ultimii ani au apărut o serie de alte medicamente care au demonstrat în studii
clinice efecte antimaniacale. Este vorba de unele medicamente antiepileptice şi de
medicamentele antipsihotice atipice.
Dintre medicamentele antiepileptice, au demonstrat efecte antimaniacale
carbamazepina şi acidul valproic. Despre carbamazepină există studii clinice care arată că nu
există diferenţe semnificative statistic între efectul antimaniacal al carbamazepinei şi efectul
antimaniacal al litiului, deşi carbamazepina lasă impresia că ar fi mai puţin eficace decât
litiul. Există însă, de asemenea, studii clinice care arată că asocierea carbamazepinei la litiu
are efect superior oricăruia din cele două medicamente administrate separat, precum există şi
studii clinice care arată că administrarea de carbamazepină poate fi eficace la bolnavii cu
manie acută care nu au răspuns nici la tratament cu litiu nici la tratament cu acid valproic.
Asocierea antipsihoticelor atipice creşte efectul antimaniacal al carbamazepinei. În plus de
aceasta, efectul antimaniacal al carbamazepinei pare să aibă o latenţă mai scurtă decât în cazul
litiului şi se însoţeşte de un efect sedativ benefic bolnavilor cu manie. Acidul valproic pare,
cel mult, la fel de eficace ca animaniacal ca şi litiul, cu precădere la pacienţii cu tulburări
afective mixte, dar are o latenţă de instalare a afectului mai scurtă, de numai 1-4 zile, şi are şi
efect sedativ. La pacienţii care nu au răspuns la litiu, acidul valproic are efect net superior faţă
de placebo. De asemenea, efectul antimaniacal al acidului valproic este potenţat de
medicamentele antipsihotice atipice. Deşi mecanismul prin care aceste medicamente îşi
exercită efectul antiepileptic este bine cunoscut (a se vedea 24. Anticonvulsivantele),
mecanismul prin care aceste medicamente îşi exercită efectul antimaniacal nu se cunoaşte.
Pentru acidul valproic a fost invocată creşterea disponibilului de acid gamaaminobutiric
(GABA), dar alte medicamente antiepileptice care cresc diponibilul de GABA, precum
gabapentina şi vigabatrina, nu au efect antimaniacal. Deoarece, pe de o parte, atât
carbamazepina cât şi acidul valproic blochează canale de sodiu cerebrale, iar pe de altă parte,
litiul, un ion monovalent, poate interfera funcţiile celulare (membranare) ale sodiului, a fost
invocată blocarea canalelor de sodiu cerebrale ca mecanism de producere a efectului
antimaniacal. Totuşi, fenitoina, un alt antiepileptic care blochează canalele de sodiu cerebrale,
este lipsită de efecte antimaniacale. Mecanismul prin care aceste medicamente îşi exercită
efectul lor antimaniacal rămâne necunoscut.
Antipsihoticele atipice sunt, de asemenea, eficace în tratamentul maniei acute. Cu
excepţia clozapinei, practic toate celelalte antipsihotice atipice (ziprasidona, risperidona,
olanzapina, quetiapina, aripiprazolul) au fost autorizate pentru tratamentul maniei acute. Este
foarte posibil ca şi clozapina să fie eficace în tratamentul maniei acute, după cum sugerează
unele studii deschise efectuate pe loturi mici de bolnavi, dar nu există studii clinice placebo
controlate care să demonstreze acest efect. Aceasta se datorează foarte probabil şi faptului că,
dintre toate antipsihoticele atipice, clozapina este considerată un edicament de rezervă, în
principal datorită riscului de agranulocitoză. După unele studii comparative, efectul
antimaniacal al antipsihoticelor atipice pare să fie mai intens decât efectul litiului sau al
medicamentelor anticonvulsivante cu efect antimaniacal, iar acest efect pare să se instaleze
mai rapid în cazul antipsihoticelor atipice. De asemenea, amtipsihoticele atipice au efect
sedativ, în principal prin blocarea receptorilor histaminetgici de tip H1, care este favorabil în
faza acută a maniei. Antipsihoticele atipice au mai puţine riscuri pe termen scurt decât litiul.
Totuşi, pe termen lung aceste medicamente pot prezenta tulburări metabolice (obezitate şi
dislipidemie) iar riscul de tulburări extrapiramidale este mai mare atunci când se utilizează
antipsihotice atipice pentru tratamentul maniei sau depresiei decât atunci când aceste
medicamente se utilizează pentru tratamentul psihozelor cognitive, cum este schizofrenia. În
ultimii ani antipsihoticele atipice sunt tot mai frecvent utilizate în tratamentul maniei,
comparativ cu litiul, a cărui utilizare a scăzut, deşi există autori care afirmă că acestă mutaţie
terapeutică ar putea avea drept cauză o promovare mai intensă a antipsihoticelor atipice decât
a litiului.
21. Stabilizatoarele dispoziţiei
Litiul nu este eficace numai în tratamentul crizei de manie ci, administrat pe termen
lung, intercritic, la bolnavii cu psihoză maniaco-depresivă, litiul scade frecvenţa acceselor atât
de manie cât şi de depresie. În aceste condiţii se afirmă despre litiu că este nu numai un
medicament antimaniacal, ci şi un stabilizator al dispoziţiei (stării timice). Din aceste
considerente, litiul se recomandă, nu numai pentru tratamentul crizei de manie, ci şi ca
tratament de fond administrat intercritic la bolnavul cu psihoză maniaco-depresivă.
Tratamentul cu litiu ca stabilizator al dispoziţiei este pe o perioadă nedefinită de timp. Există
unele studii clinice care arată că oprirea unui tratament îndelungat cu litiu este urmată, în 3-6
luni, de o creştere a frecvenţei suicidului, posibil prin declanşarea unei crize de depresie. O
problemă relativ delicată o reprezintă momentul în care trebuie început tratamentul cu litiu, ca
stabilizator al dispoziţiei, la bolnavul cu depresie acută. Există autori care afirmă că la
bolnavii cu depresie acută în cadrul unei psihoze maniaco-depresive litiul trebuie asociat
medicaţiei antidepresive, urmând ca, după ameliorarea stării depresive, bolnavul să rămână în
tratament cronic cu litiu. Argumentul principal al acestor autori este acela că hipomania
produsă, ca reacţie adversă, de medicamente antidepresive, ar putea declanşa o stare de manie
propriu-zisă la bolnavul cu psihoză maniaco-depresivă. Mai mult decât atât, există unele
studii clinice care arată că litiul, asociat medicamentelelor antidepresive, ar creşte eficacitatea
medicamentelor antidepresive. Mecanismul de acţiune al litiului ca stabilizator al dispoziţiei
nu este cunoscut, aşa cum nu este cunoscut nici mecanismul de acţiune al litiului ca
antimaniacal.
În afară de litiu, există şi alte medicamente care pot fi utile ca stabilizatoare ale
dispoziţiei. Printre cele mai vechi se situează unele antiepileptice, în principal
carbamazepina, acidul valproic şi lamotrigina. Dozele utilizate ca stabilizatoare ale dispoziţiei
sunt asemănătoare cu dozele utilizate ca antiepileptice. Eficacitatea carbamazepinei pare să
fie apropiată de eficacitatea litiului atât în prevenirea episoadelor depresive cât şi în
prevenirea episoadelor maniacale. Acidul valproic pare să fie mai eficace în prevenirea
episoadelor maniacale decât în prevenirea episoadelor depresive pe când lamotrigina, invers,
pare să fie mai eficace în prevenirea epidoadelor depresive decât în prevenirea epidoadelor
maniacale. Lamotrigina pare să fie eficace şi ca antidepresiv la bolnavii care prezintă
tulburare depresivă majoră în cadrul psihozei maniaco-depresive. În aceste condiţii
lamotrigina se preferă ca stabilizator al dispoziţiei cu precădere la bolnavii cu aşa-zisa
tulburare maniaco-depresivă de tip II care se caracterizează prin alternanţa de episoade de
depresie majoră cu episoade de hipomanie, nu cu episoade de manie ca în cazul tulburării
maniaco-depresive de tip I (spre deosebire de manie, hipomania nu prezintă tuburări psihotice
şi nu necesită spitalizare). Este greu de spus dacă la baza efectului acestor medicamente ca
stabilizatoare ale dispoziţiei stă acelaşi mecanism de acţiune cu cel implicat în efectul lor
antiepileptic.
O altă grupă de medicamente care s-au dovedit în studii clinice că au proprietăţi
stabilizatoare ale dispoziţiei este reprezentată de antipsihoticele atipice. Unele din aceste
medicamente, cum sunt olanzapina şi quetiapina, previn atât episoadele de depresie cât şi
episoadele de manie. Risperidona şi ziprasidona par să fie mai eficace în prevenirea
episoadelor de manie decât în prevenirea episoadelor de depresie, iar aripiprazolul pare să
fie eficace numai în prevenirea episoadelor de manie nu şi în prevenirea episoadelor de
depresie. Despre clozapină sunt foarte puţine studii clinice privind eficacitatea sa ca
stabilizator al dispoziţiei dar şi acest medicament ar putea fi eficace în acest sens. Având în
vedere că aceste medicamente sunt eficace şi pentru tratamentul maniei acute şi, cel puţin
unele din ele (exemplu quetiapina) au şi efect antidepresiv, ele se preferă ca stabilizatoare ale
dispoziţiei dacă episodul de manie acută sau de depresie acută a răspuns la tratamentul cu
medicamentul respectiv.
Descoperirea efectului profilactic faţă de accesele de manie şi de depresie pentru
medicamentele antiepileptice stabilizatoare ale dispoziţiei şi pentru medicamentele
antipsihotice atipice a făcut ca, în ultima vreme, litiul să fie din ce în ce mai puţin utilizat ca
stabilizator al dispoziţiei, în principal din considerente de siguranţă clinică, eficacitatea sa
nefiind, în nici un caz, pusă la îndoială. Există şi autori care afirmă ca acestă scădere a
utilizării clinice a litiului se datorează, în bună măsură, şi promovării mai intense a efectului
stabilizator al dispoziţiei pentru celelalte medicamente decât pentru litiu, litiul continuând să
rămână standardul de aur în acest domeniu.
Pe de altă parte, faptul că unele din aceste medicamente sunt mai eficace în prevenirea
episoadelor de manie, iar altele sunt mai eficace în prevenirea epidoadelor de depresie, a pus
la îndoială necesitatea menţinerii termenului de stabilizator al dispoziţiei. Există autori care
apreciază că stabilizatoare ale dispoziţiei stricto sensu sunt numai litiul, carbamazepina şi
eventual unele antipsihotice atipice, respectiv, olanzapina şi quetiapina, care previn în egală
măsură şi episoadele de depresie şi episoadele de manie. Alţi autori încadrează în grupa
medicamentelor stabilizatoare ale dispoziţiei numai litiul şi medicamentele antiepileptice
stabilizatoare ale dispoziţiei, nu şi antipsihoticele atipice, fără ca prin aceasta să le nege
acestora eficacitatea ca stabilizatoare ale dispoziţiei. Există şi autori care consideră că trebuie
renunţat la termenul de stabilizator al dispoziţiei, urmând să se vorbească numai de
eficacitatea acestor medicamente în profilaxia episoadelor de depresie, a episoadelor de
manie, sau a ambelor, după caz. În fine, există autori care apreciază că ar trebui să se
vorbească separat de medicamentele utilizate în tratamentul tulburării depresive majore şi de
medicamente utilizate în tratamentul tulburării maniaco-depresive, în loc de medicamente
antidepresive, antimaniacale şi stabilizatoare ale dispoziţiei.
22. Anxioliticele
Anxietatea a fost definită ca o teamă difuză fără motiv, numită uneori în limba
franceză şi l’anxiété flottante, o emoţie trăită penibil din punct de vedere afectiv, în legătură
cu un eventual pericol despre care nu se ştie nici când va veni, nici dacă va veni. Atacul de
panică este o anxietate de intensitate extremă care apare brusc, nemotivat, creşte progresiv în
intensitate posibil pe o durată de până la 10 minute, dar este autolimitată astfel încât, în
general, nu depăşeşte o durată de 20 de minute. Această trăire este însoţită de manifestări
organice foarte intense din care nu lipsesc tahicardia şi tahipneea foarte intense şi de o trăire
extrem de neplăcută, foarte frecvent cu senzaţia de moarte iminentă. Acest eveniment, relativ
scurt, este atât de intens resimţit, încât oamenii evită ulterior să mai treacă prin locul în care
au avut o trăire atât de neplăcută. Anxietatea trebuie deosebită de o serie de alte trăiri afective
oarecum asemănătoare. Prin frică înţelegem, în general, o teamă justificată faţă de un obiect
real. Angoasa este o stare de anxietate sau frică resimţită organic, de obicei ca o constricţie
asupra unui organ, cel mai frecvent inima. Fobia este o teamă nejustificată faţă de un obiect
real care în mod normal nu produce teamă.
Medicamentele anxiolitice înlătură anxietatea, multe din ele sunt utile şi în
tratamentul atacului de panică, iar unele pot fi utile şi în tratamentul agorafobiei (fobia de
spaţii publice largi, fobia de a traversa spaţii largi). Prin înlăturarea anxietăţii ele liniştesc
bolnavul şi din aceste considerente, au mai fost denumite medicamente tranchilizante. În
lucrările mai vechi, prin tranchilizante se înţelegeau însă toate medicamentele care liniştesc
bolnavul, indiferent dacă această liniştire este datorată înlăturării anxietăţii, sedării (ca în
cazul medicamentelor sedative-hipnotice) sau efectului neuroleptic. În această viziune,
medicamentele sedative-hipnotice în doze sedative şi medicamentele anxiolitice erau
denumite tranchilizante minore, iar medicamentele neuroleptice erau denumite tranchilizante
majore. În acest context, termenul de tranchilizant nu este folosit întotdeauna cu sensul de
anxiolitic şi apare ca fiind mai puţin clar definit decât termenul anxiolitic: există situaţii în
care se consideră că anxiolitic şi tranchilizant sunt termeni sinonimi, există situaţii în care prin
tranchilizante se înţeleg toate medicamentele care liniştesc bolnavul, indiferent dacă această
liniştire se datorează sau nu înlăturării anxietăţii.
În mod obişnuit, anxietatea este mult diminuată prin sedare astfel încât, practic,
majoritatea medicamentelor sedative sunt şi anxiolitice (fac excepţie în acest sens unele
hipnotice precum zolpidemul, care practic nu este sedativ). Medicamentele anxiolitice
propriu-zise se caracterizează însă prin aceea că au efect anxiolitic la doze care sunt
foarte puţin sedative, astfel încât la aceste medicamente înlăturarea anxietăţii apare ca fiind
efectul principal. Dacă efectul anxiolitic este caracteristic acestor medicamente, ele nu
înlătură însă fobiile, manifestări afective care răspund de obicei la tratamentul cu
antidepresive, nu la tratamentul cu anxiolitice. În schimb medicamentele antidepresive, cu
excepţia antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) şi inhibitoare
ale recaptării serononinei şi noradrenalinei (SNRI), nu înlătură anxietatea decât dacă sunt de
tip sedativ. Altfel, antidepresivele triciclice de tip psihoton pot chiar produce anxietate ca
reacţie adversă. Întrucât anxietatea însoţeşte adesea depresia, medicamentele anxiolitice se
asociază adesea medicamentelor antidepresive. Este greu de spus dacă medicamentele
anxiolitice înlătură sau diminuă frica propriu-zisă la om, în sensul creşterii curajului, deşi
consumatorii de etanol obişnuiesc să spună că beau un pahar pentru a-şi face curaj, etanolul
fiind o substanţă sedativă şi anxiolitică.
Se impune să precizăm că în limba engleză termenul anxiety, la fel cu termenul Angst
din limba germană, este mai puţin precis decât termenul anxiété din limba franceză sau
termenul anxietate din limba română (spre exemplu, atât anxietatea cât şi angoasa sunt
desemnate, fără să se facă diferenţa, prin termenul anxiety sau prin termenul Angst). În acest
sens, în lucrările de limbă anglo-saxonă se vorbeşte de o anxietate generalizată (generalized
anxiety disorder, GAD), care este anxietatea descrisă mai sus, şi o anxietate focalizată,
manifestată spre exemplu sub forma fobiilor sau tulburărilor obsesiv compulsive. Sub acest
aspect, după unii astfel de autori, toate medicamentele antidepresive trebuie considerate
anxiolitice, pentru că sunt eficace în tratamentul fobiilor, forme de anxietate focalizată.
Evaluarea experimentală a medicamentelor anxiolitice la animale de laborator se
poate face prin foarte multe teste psihocomportamentale. Este adevărat că nu se poate şti dacă
animalele prezintă stări de anxietate, definită ca teamă fără motiv real, dar se pot produce stări
de frică animalelor de laborator, iar medicamentele anxiolitice înlătură starea de frică produsă
în condiţii experimentale. Stimulii prin intermediul cărora se induce frică animalelor de
laborator sunt numiţi, poate impropriu, stimuli anxiogeni şi ei pot fi foarte variaţi: stimuli
dureroşi sau alţi stimuli nocivi, frica de înălţime, ţipătul sau mirosul prădătorilor naturali, etc.
Practic, se produce animalelor de laborator o stare de frică care inhibă, frânează, un anume
comportament spontan sau învăţat al animalelor de laborator. În prezenţa medicamentelor
anxiolitice, acest comportament este defrenat şi se desfăşoară ca şi cum nu s-ar fi exercitat
nici un stimul anxiogen asupra animalelor respective. Defrenarea comportamentală exercitată
de medicamentele anxiolitice se poate manifesta şi în condiţii de comportament social. Spre
exemplu, medicamentele anxiolitice cresc agresivitatea animalelor dominate faţă de animalele
dominante ca şi cum nu le-ar mai fi frică de ele, fără ca medicamentele anxiolitice să crească
agresivitatea animalelor în alte condiţii.
Mecanismul de acţiune al medicamentelor anxiolitice este greu de precizat cu
exactitate. Cele mai importante medicamente anxiolitice disponibile la ora actuală acţionează
prin intermediul receptorilor benzodiazepinici sau a unor receptori serotoninergici. De
asemenea, se pot obţine efecte anxiolitice prin blocarea unor receptori -adrenergici. Este
greu de spus însă în ce măsură medicamentele simpatolitice înlătură anxietatea stricto sensu
sau numai manifestările somatice ale acesteia ceea ce face ca, sub efectul acestor medicamnte,
anxietatea să fie, mai degrabă, mai bine suportată decât înlăturată.
Indicaţia terapeutică principală a acestor medicamente este înlăturarea anxietăţii. În
afară de aceasta, mai pot fi utile în tratamentul atacului acut de panică, iar unele dintre ele, şi
în tratamentul agorafobiei. Anxietatea nu este neapărat un fenomen patologic, astfel încât nu
trebuie tratată întotdeauna cu medicamente. Se pune problema tratamentului medicamentos al
anxietăţii numai atunci când aceasta atinge intensităţi patologice. Foarte adesea anxietatea
însoţeşte stările depresive realizându-se aşa-numitele stări anxios-depresive. În depresiile
uşoare, medicamentele anxiolitice, pe lângă înlăturarea anxietăţii, ameliorează, de asemenea,
depresia. În depresiile majore, anxioliticele se asociază medicamentelor antidepresive, fie
pentru a înlătura o stare anxioasă care însoţeşte depresia, fie pentru a preveni efectul anxiogen
al eventualelor antidepresive psihotone. Există şi situaţii în care psihozele cognitive pot
prezenta stări anxioase aşa cum pot fi însoţite şi de manifestări depresive. O utilizare
frecventă a medicamentelor anxiolitice se poate constata în stările anxioase reactive la diverse
patologii organice. Foarte adesea bolnavul care a dezvoltat o patologie, oricare ar fi aceasta,
prezintă o teamă mai mult sau mai puţin justificată, în legătură cu evoluţia şi prognosticul
bolii sale, stare ce poate fi ameliorată prin medicamente anxiolitice. Relativ frecvent
medicamentele anxiolitice se folosesc ca hipnoinductoare, însă se apreciază că sunt eficace
pentru inducerea somnului numai la bolnavii care prezintă insomnie de inducţie datorată unei
stări de anxietate care nu le permite să adoarmă.
Reacţiile adverse cele mai frecvente ale acestor medicamente sunt legate de
proprietăţile lor sedative. Chiar dacă efectul anxiolitic se manifestă la doze care sunt foarte
puţin sedative, astfel încât aceste medicamente se pot administra şi în timpul zilei, efectul
sedativ este o realitate, el poate diminua reflexivitatea crescând riscul de accidente în special
în anumite profesii (şoferi de exemplu) şi potenţează efectul altor substanţe sedative, inclusiv
al alcoolului etilic. Efectul sedativ al medicamentelor anxiolitice este de aceeaşi natură cu cel
dezvoltat de medicamentele sedative-hipnotice astfel încât prezintă toate neajunsurile
corespunzătoare (a se vedea 14. Sedative – hipnotice). În ceea ce priveşte capacitatea de
învăţare şi memorizare, desigur că efectul sedativ se asociază cu o diminuare a acesteia, dar la
bolnavii cu anxietate severă, la care anxietatea nu permite învăţarea şi memorizarea, probabil
prin distragerea atenţiei, înlăturarea anxietăţii creşte capacitatea de învăţare şi memorizare.
Dacă însă anxietatea nu este atât de puternică încât să perturbe învăţarea, prin efectul lor
sedativ medicamentele anxiolitice pot înrăutăţi capacitatea de învăţare şi memorizare. În mod
cu totul special, benzodiazepinele pot produce fenomene de annezie anterogradă (uită fapte
pterecute din momentul când medicamentul a atins o anume concentraţie plasmatică până
când concentraţia plasmatică a medicamentului a revenit sub valoarea respectivă).
Flunitrazepamul are o reputaţie specială în acest sens, mai ales dacă este asociat cu alcoolul
etilic. În fine, înlăturarea anxietăţii produce probabil o stare de bine care pretează la abuz,
astfel încât aceste medicamente prezintă un oarecare risc de toxicomanie şi dependenţă.
Dependenţa este slabă dar comportă toate aspectele, poate cu excepţia psihotoxicităţii care
este foarte slab exprimată. Toleranţa este însă reală în utilizarea pe termen lung, iar la oprirea
bruscă a administrării după o utilizare foarte îndelungată se poate declaşa un sindrom de
abstinenţă, relativ slab exprimat, caracterizat prin agitaţie psihomotorie cu anxietate, tremor,
iar în cazuri grave chiar convulsii.
Benzodiazepinele reprezintă la ora actuală principala grupă chimică cu proprietăţi
anxiolitice. Nu toate medicamentele cu structură benzodiazepinică pot fi încadrate însă
categoric în categoria medicamentelor anxiolitice, în sensul că înlătură anxietatea la doze care
sunt slab sedative. Cele mai tipice anxiolitice cu structură benzodiazepinică sunt considerate
clordiazepoxidul, diazepamul, oxazepamul, medazepamul şi altele precum lorazepamul,
prazepamul, alprazolamul, halazolamul, clobazamul, etc. Benzodiazepinele sunt utilizate în
primul rând în tratamentul anxietăţii în condiţiile arătate mai sus. Cel puţin unele din
benzodiazepine, cum este alprazolamul, sunt considerate, de asemenea, eficace în
tratamentul atacului acut de panică şi agorafobiei. Marele avantaj al medicamentelor
benzodiazepinice este acela că au efect foarte rapid, chiar de la prima administrare, chiar dacă
pot dezvolta ulterior toleranţă. Sunt principalele medicamente utilizate pentru tratamentul
acut al anxietăţii, dar se recomandă ca durata tratamentului să nu fie mai lungă de 2 luni, dacă
este posibil.
Toate benzodiazepinele posedă şi alte proprietăţi farmacodinamice cum ar fi sedarea,
relaxarea musculaturii striate, sau efectul anticonvulsivant, şi deci este de aşteptat ca inclusiv
benzodiazepinele anxiolitice să posede aceste proprietăţi, deşi indicaţia lor principală o
reprezintă stările de anxietate. Pentru unele din medicamentele respective unele din celelalte
proprietăţi sunt clar exprimate. Spre exemplu, diazepamul este categoric şi un bun
anticonvulsivant. Cel mai utilizat anxiolitic rămîne probabil diazepamul care se administrează
obişnuit în doze 5-10 mg de 3 ori pe zi, deşi are un timp de înjumătăţire lung, iar ca
hipnoinductor în doză de 10 mg seara la culcare. Celelalte anxiolitice se administrează după
un regim asemănător dar în doze corespunzătoare fiecărui produs în parte.
Mecanismul de acţiune al benzodiazepinelor îl reprezintă categoric capacitatea lor de a
stimula receptorii benzodiazepinici. Situsul receptor benzodiazepinic este situat la nivelul
canalelor de clor reprezentate de receptorii GABA-ergici de tip GABAA. Situsul GABA-ergic
este considerat situs ortosteric, iar situsul benzodiazepinic este considerat situs alosteric.
Fixarea benzodiazepinelor de situsul receptor benzodiazepinic de pe receptorii GABA-ergici
determină modificarea alosterică pozitivă a acestor receptori, de asemenea natură încât
favorizează acţiunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici cu consecinţe inhibitoare, ceea
ce explică efectele anxiolitice. Agonisţii benzodiazepinici inverşi, cum sunt -carbolinele,
care se fixează de situsul receptor benzodiazepinic îngreunând acţiunea GABA asupra
receptorilor GABA-ergici, au efecte anxiogene. Mai mult decât atât, au fost descrişi agonişti
benzodiazepinici endogeni care acţionează ca agonişti de tip invers, asemănător -
carbolinelor, şi care au fost găsiţi în cantităţi mari în organism în anumite stări de anxietate
fiziologică, cum sum sunt cele din timpul examenelor studenţeşti. Este posibil ca într-un
viitor, blocantele receptorilor benzodiazepinici să fie utilizate ca medicamente anxiolitice.
Motivul pentru care unele benzodiazepine au efect predominant anxiolitic, altele predominant
sedativ, iar altele predominant anticonvulsivant nu este însă elucidat la ora actuală. Au fost
descrise mai multe tipuri de receptori benzodiazepinici notate cu BZ1-3 iar uneori 1-3, şi este
posibil ca diferite benzodiazepine să acţioneze diferenţiat asupra diferitelor tipuri de receptori
benzodiazepinici. Un argument în acest sens îl poate reprezenta medicamentul zolpidem, un
agonist nonbenzodiazepinic al receptorilor benzodiazepinici, care acţionează selectiv asupra
receptorilor benzodiazepinici de tip BZ1 (1) şi are proprietăţi sedative-hipnotice fără să
exercite practic deloc efecte anxiolitice.
Alte tranchilizante includ meprobamatul şi hidroxizina, medicamente care prezintă
efecte anxiolitice, sedative şi miorelaxante. Meprobamatul are proprietăţi asemănătoare
barbituricelor, scade performanţele psiho-intelectuale, potenţează băuturile alcoolice, dezvoltă
toleranţă şi dependenţă, iar sindromul de abstinenţă este de tip alcool-barbiturice. Este, de
asemenea, inductor enzimatic. Este considerat, în general, mai puţin avantajos decât
benzodiazepinele. Hidroxizina are, de asemenea, proprietăţi anxiolitice şi sedative şi este, de
obicei, preferată în stările de anxietate generate de bolile dermatologice cum ar fi, spre
exemplu, urticaria sau alte dermatoze pruriginoase cu importantă componentă afectivă.
Beta-blocantele adrenergice, şi mai ales propranololul, sunt de asemenea utilizate
uneori ca anxiolitice. Se preferă propranololul, probabil şi datorită faptului că, fiind un -
blocant liposolubil, străbate bariera hemato-encefalică. Efectele sedative ale propranololului
sunt practic nule, nu influenţează capacitatea de învăţare şi memorizare, iar diminuarea
anxietăţii ar putea fi datorată, în mare măsură, înlăturării manifestărilor somatice simpato-
adrenergice ale anxietăţii, cum ar fi tahicardia, senzaţia de constricţie toracică sau tremorul
extremităţilor, decât unui efect anxiolitic stricto sensu. Există studii care demonstrează că
propranololul poate creşte unele performanţe motorii sau intelectuale perturbate de anxietate,
mai ales dacă este vorba de performanţe motorii implicând mişcări de mare precizie. Aceasta
s-ar putea datora, nu neapărat înlăturării anxietăţii, cât a manifestărilor simpato-adrenergice
ale acesteia şi tremorului. Efectul anxiolitic propriu-zis al propranololului nu poate fi însă
exclus, mai ales că medicamentele care cresc nivelul catecolaminelor în creier şi chiar
adrenalina şi noradrenalina administrate sistemic, pot produce stări de anxietate. Ca anxiolitic
propranololul se utilizează pe cale orală, de obicei în doze mici care sunt bine suportate, cel
mult 40 mg de două ori pe zi.
Buspirona este un anxiolitic relativ recent introdus în terapeutică şi care pune
interesante probleme privind mecanismul de acţiune al medicamentelor psihotrope. Dezvoltat
iniţial ca medicament antipsihotic care are afinitate mare faţă de receptorii serotoninergici de
tip 5-HT1A fără să aibă afinitate semnificativă faţă de receptorii dopaminergici, buspirona s-a
dovedit lipsită de efecte antipsihotice dar prezintă efecte anxiolitice. Medicamentul pare să fie
un agonist parţial al receptorilor serotoninergici de tip 5-HT1A. Efectul se exercită exclusiv
asupra anxietăţii, medicamentul nefiind eficace în fobii. Efectul sedativ este slab.
Neacţionând asupra receptorilor GABA-ergici, buspirona este lipsită de efecte
anticonvulsivante, nu produce dependenţă şi nu antagonizează sindromul de abstinenţă la
benzodiazepine. Potenţarea medicamentelor sedative este prezentă, dar de slabă intensitate.
Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv dar se metabolizează intens la primul pasaj
hepatic. Obişnuit se administrează pe cale orală în doze mici, de ordinul a 5 mg de trei ori pe
zi, care se cresc progresiv putându-se ajunge până la 60 mg pe zi. Efectul anxiolitic se
instalează de obicei lent, după 2-3 zile de tratament. Cele mai importante reacţii adverse sunt
greaţa, cefaleea, ameţelile iar uneori stări de hiperexcitabilitate.
Efectele buspironei, care acţionează ca anxiolitic prin intermediul unor receptori
serotoninergici, au impulsionat studierea unui eventual efect anxiolitic al medicamentelor
antidepresive. Cercetările clinice efectuate au arătat că toate antidepresivele inbibitoare
specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) precum şi cel puţin unele din medicamentele
antidepresive inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei (SNRI) cum este
venlafaxina, au efect anxiolitic cel puţin de aceeaşi intensitate cu benzodiazepinele. Efectul
acestor medicamente se instalează însă lent, după mai multe zile de tratament. Chiar mai mult
decât atât, uneori, înaintea instalării efectului anxiolitic, medicamentele antidepresive citate
mai sus pot agrava anxietatea. Aceste medicamente antidepresive au diminuat în bună măsură
utilizarea benzodiazepinelor în anxietatea cronică. Totuşi, benzodiazepinele rămân cele mai
importante medicamente pentru tratamentul acut al anxietăţii.
23. Antiparkinsonienele
Fig. Nr. 23.1. Ipoteticul echilibru dinamic între dopamină şi acetilcolină la nivelul corpului striat.
În mod clasic se consideră că la nivelul corpului striat există un echilibru dinamic între
dopamină şi acetilcolină responsabil de buna desfăşurare a activităţii motorii voluntare.
Probabil că dopamina, prin intermediul unor receptori de tip D2, exercită un efect inhibitor,
iar aceticolina, prin intermediul unor receptori muscarinici, exercită un efect excitator asupra
unor neuroni GABA-ergici prin intermediul cărora corpul striat controlează mişcările
voluntare comandate de cortexul cerebral. Dezechilibrarea acestui sistem în sensul scăderii
relative a activităţii dopaminergice faţă de activitatea colinergică, fie prin distrugerea
neuronilor dopaminergici, fie prin blocarea sinapselor dopaminergice, ar fi responsabilă de
apariţia bolii Parkinson sau sindroamelor parkinsoniene, pe când dezechilibrarea sistemului în
sensul scăderii relative a activităţii acetilcolinei faţă de activitatea dopaminergică, de exemplu
prin distrugerea idiopatică a neuronilor colinergici cum se întâmplă în coree, ar fi
responsabilă de apariţia mişcărilor coreice, atetozice sau mixte, coreo-atetozice. Această
teorie presupune că, în abordarea terapeutică a bolii Parkinson, ţinta trebuie să fie
reechilibrarea raportului între dopamină şi acetilcolină, fie prin creşterea activităţii
dopaminergice cerebrale (creşterea disponibilului de dopamină sau stimularea directă a
receptorilor dopaminergici cerebrali), fie prin scăderea activităţii colinergice (cu ajutorul
medicamentelor blocante ale receptorilor colinergici). În realitate creşterea activităţii
dopaminergice este mult mai eficace în tratamentul bolii Parkinson decât scăderea activităţii
colinergice, ceea ce ridică importante semne de întrebare privind realitatea existenţei
echilibrului între dopamină şi acetilcolină, cu atât mai mult cu cât la nivelul corpului striat
există şi alţi neurotransmiţători printre care acidul glutamic, GABA şi unele neuropeptide. Pe
de altă parte însă, creşterea exagerată a disponibilului de dopamină în creier poate înlocui
manifestările parkinsoniene cu manifestări coreo-atetozice.
În aceste condiţii, principala modalitate de tratament al bolii Parkinson constă în
creşterea activităţii dopaminergice cerebrale. Dopamina ca atare nu se poate utiliza deoarece
nu străbate bariera hemato-encefalică pentru a ajunge în creier. Pentru creşterea activităţii
dopaminergice cerebrale se utilizează un precursor al dopaminei, levodopa, medicamente care
împiedică degradarea dopaminei (inhibitoare ale MAO şi ale COMT), medicamente agoniste
directe ale receptorilor dopaminergici, sau medicamente care cresc eliberarea sinaptică de
dopamină. Pentru blocarea receptorilor colinergici se utilizează medicamente care blochează
cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali dar eficacitatea acestora este mai
mică.
Levodopa este un precursor al dopaminei. Ea se absoarbe digestiv prin intermediul
transportorului pentru aminoacizi levogiri (l-aminoacid transporter, LAT) acelaşi care asigură
şi traversarea barierei hemato-encefalice a acestei substanţe. În procesul de absorbţie sau de
traversare a barierei hemato-encefalice, levodopa poate intra în competiţie pentru LAT cu alţi
aminoacizi levogiri, în special aromatici, motiv pentru care consumul de proteine trebuie
standardizat la bolnavii în tratament cu levodopa. În organism, sub influenţa enzimei
dopadecarboxilază se transformă în dopamină. Transformarea are loc, în principal, la nivelul
teminaţiilor sinaptice care posedă această enzimă. Cea mai mare cantitate din levodopa
administrată este metabolizată în periferie la nivelul sinapselor dopaminergice şi adrenergice
unde, în funcţie de bagajul enzimatic conţinut de terminaţiile sinaptice respective, substanţa
se transformă fie în dopamină, fie dopamina suferă în continuare transformări până la
noradrenalină sau adrenalină. Aceasta face ca numai o mică parte din levodopa administrată,
cca. 1-2%, să ajungă în creier pentru a creşte disponibilul cerebral de dopamină. Se apreciază
că în corpul striat al bolnavilor de boală Parkinson trataţi cu levodopa cantităţile de dopamină
sunt de 8-10 ori mai mari decât în cazul bolnavilor netrataţi. Probabil că în creier
transformarea levodopei în dopamină are loc la nivelul unor terminaţii colinergice, având în
vedere că neuronii dopaminergici sunt în bună parte distruşi în boala Parkinson. Pe de altă
parte, formarea unor cantităţi mari de dopamină, noradrenalină şi adrenalină în periferie face
ca levodopa să prezinte importante reacţii adverse sistemice de natură catecolaminergică, în
principal la nivelul aparatului cardio-vascular, cum ar fi tahicardie, aritmii cardiace, creşterea
consumului de oxigen al miocardului sau hipotensiune ortostatică, ultima produsă probabil de
dopamină prin intermediul unor receptori dopaminergici din periferie. Piridoxina este un
cofactor în procesul dopadecarboxilării levodopei favorizând transformarea acesteia în
dopamină în periferie, motiv pentru care, asocierea acestei vitamine este contraindicată în
cursul tratamentului cu levodopa.
Aceste inconveniente au putut fi depăşite prin asocierea levodopei cu carbidopa sau
benserazidă, două substanţe care inhibă dopadecarboxilaza, dar nu străbat bariera
hematoencefalică. Benserazida şi carbidopa, inhibând dopadecarboxilaza din periferie, cresc
concentraţia plasmatică şi timpul de înjumătăţire al levodopei în periferie şi cresc proporţia de
levodopa care ajunge să străbată bariera hematoencefalică de la 1-2% până la cca. 10%, ceea
ce permite scăderea cantităţilor de levodopa administrate cu aproximativ 75-80%. Aceasta, pe
de o parte creşte eficacitatea levodopei în ceea ce priveşte creşterea disponibilului cerebral în
dopamină, pe de altă parte scade frecvenţa şi gravitatea reacţiilor adverse periferice ale
levodopei prin scăderea producerii în periferie de dopamină, noradrenalină şi adrenalină. La
ora actuală, practic, levodopa în tratamentul bolii Parkinson nu se mai utilizează decât în
asociere fie cu carbidopa, fie cu benserazidă.
Levodopa (în asociere cu carbidopa sau benserazidă) corectează toate manifestările
patologice ale bolii Parkinson. Hipertonia şi hipokinezia pot să dispară, tremorul diminuează
foarte mult şi bolnavii pot chiar să îşi reia activitatea profesională. Efectul devine net
manifest după 2-3 săptămâni de tratament şi este maxim după cca. 2 luni sau mai mult.
Eficacitatea este apreciată la aproximativ 50-80% din bolnavii trataţi. Efectul se datorează,
indiscutabil, creşterii disponibilului de dopamină în corpul striat cu stimularea receptorilor
dopaminergici şi reluarea controlului fin al mişcărilor voluntare. Efectul levodopei este
antagonizat în mod specific de medicamentele neuroleptice. După câţiva ani de tratament
efectul levodopei diminuează progresiv şi poate chiar să dispară, probabil prin continuarea
distrugerilor de neuroni dopaminergici cerebrali. Medicamentul nu încetineşte în nici un fel
procesul de distrugere a neuronilor dopaminergici caracteristic bolii Parkinson. Cu toate
acestea, levodopa scade mortalitatea asociată acestei boli. Această diminuare progresivă a
eficacităţii medicamentului, datorată progresiei bolii, impune adesea creşterea progresivă a
dozelor de levodopa, ceea ce se asociază cu creşterea frecvenţei şi gravităţii reacţiilor adverse.
Se adaugă şi unele modificări farmacocinetice datorate progresiei bolii. La începutul
tratamentului durata efectului levodopei este mai lungă decât durata prezenţei
medicamentului în circulaţia sanguină, foarte probabil datorită acumulării de dopamină în
depozitele cerebrale, fenomen care nu se mai întâlneşte în stadiile avansate de boală. Uneori,
în fazele avansate ale bolii, după o ameliorare spectaculoasă a simptomatologiei produsă de
administrarea fiecărei doze de medicament urmează în scurt timp (cca. 2 ore) o revenire, de
asemenea spectaculoasă, a manifestărilor caracteristice acestei boli. Fenomenele se petrec ca
şi cum ar funcţiona un sistem de cuplare şi decuplare alternativă a bolnavului la boala sa,
motiv pentru care aceste manifestări sunt cunoscute în literatura anglo-saxonă prin expresia
manifestări on-off (ca şi cum s-ar cupla şi s-ar decupla un întrerupător). Sunt numite perioade
off perioadele de hipokinezie, iar perioade on perioadele lipsite de hipokinezie dar însoţite
uneori de manifestări coreo-atetozice. De obicei aceste manifestări on-off dispar prin
administrarea mai frecventă a medicamentului în sensul creşterii numărului de administrări
fără să se crească doza totală pe 24 de ore. O ameliorare a acestor fenomene se poate obţine,
de asemenea, dacă se asociază la levodopa medicamente care prelungesc durata de viaţă a
dopaminei prin împiedicarea eliminării acesteia din fanta sinaptică.
Reacţiile adverse ale levodopei sunt de tip toxic şi sunt datorate stimulării exagerate a
receptorilor dopaminergici periferici sau centrali. Reacţiile adverse periferice, reprezentate în
special prin fenomene catecolaminergice cum ar fi hipotensiunea ortostatică, tahicardia,
aritmiile, creşterea consumului de oxigen al miocardului, sunt puţin frecvente în cazul
asocierii levodopei cu carbidopa sau benserazidă, dar pot fi prezente. Reacţiile adverse nervos
centrale sunt manifestări în oarecare măsură inverse efectelor produse de medicamentele
neuroleptice (a se vedea 16. Antipsihoticele). Cele mai frecvente sunt greţurile şi vărsăturile.
Sunt dependente de doză şi nu pot fi tratate prin medicamente antivomitive deoarece
majoritatea medicamentelor antivomitive blochează receptorii dopaminergici din creier
antagonizând efectul antiparkinsonian al levodopei. Dozele mari de levodopa, întâlnite mai
ales la bolnavii în stadii avansate de boală, pot produce mişcări coreo-atetozice sau chiar
tulburări psihotice, inclusiv halucinaţii sau idei delirante. Medicamentul este contraindicat la
bolnavii cardiaci, hepatici, renali, psihotici. Este contraindicat, de asemenea, la bolnavii cu
melanom căruia ar putea să îi favorizeze dezvoltarea, deoarece levodopa este, de asemenea,
un precursor al melaninei.
Inhibitoarele de monoaminoxidată B (MAO B) utilizate astăzi în tratamentul bolii
Parkinson sunt în principal două, selegilina şi rasagilina.
Selegilina este un medicament inhibitor al MAO B, enzima responsabilă de
degradarea dopaminei în creier. Inhibând MAO B, selegilina creşte disponibilul de dopamină
în corpul striat, ceea ce face ca medicamentul să aibă efect antiparkinsonian. Eficacitatea
selegilinei este apreciată ca fiind mai mică decât eficacitatea levodopei în tratamentul bolii
Parkinson, selegilina fiind eficace, în principal, în formele uşoare şi moderate de boală şi mai
puţin în stadiile avansate ale bolii, dar selegilina potenţează efectul antiparkinsonian al
levodopei, atât în ceea ce priveşte intensitatea cât şi durata acestuia. Pe de altă parte însă,
există unele studii care arată că efectul selegilinei se menţine pe o perioadă de timp mult mai
lungă (mai mulţi ani) decât efectul levodopei. Aceasta a permis lansarea unei ipoteze conform
căreia distrugerea neuronilor dopaminergici cerebrali ar fi datorată, în boala Parkinson,
produşilor de metabolism ai dopaminei şi, din aceste considerente, selegilina, care împiedică
metabolizarea dopaminei, ar încetini evoluţia bolii. Acest efect neuroprotector al selegilinei
nu a fost însă demonstrat prin studii clinice (fără să existe însă studii care să îl infirme).
Selegilina este un medicament bine suportat prezentând aproximativ aceleaşi reacţii adverse
ca şi levodopa dar mai puţin intens exprimate. La doze care depăşesc 10 mg pe zi
selectivitatea selegilinei pentru MAO B dispare, medicamentul putând inhiba şi MAO A şi
putând prezenta toate inconvenientele caracteristice antidepresivelor IMAO (a se vedea 19.
Antidepresivele). Selegilina se utilizează fie în formele uşoare şi moderate de boală ca
tratament de primă intenţie, în ideea încetinirii evoluţiei bolii, fie se asociază ulterior la
levodopa, când efectul acesteia începe să diminueze, pentru potenţarea efectului levodopei.
Rasagilina inhibă, de asemenea, cu selectivitate, MAO B şi, în principiu, are aceleaşi
proprietăţi cu selegilina. Cu siguranţă şi rasagilina îşi pierde selectivitatea pentru MAO B la
doze mari, doze la care inhibă şi MAO A, dar este posibil ca selectivitatea rasagilinei pentru
MAO B să fie mai mare decât selectivitatea selegilinei. Pentru rasagilină există unele studii
clinice care sugerează convingător că medicamentul încetineşte evoluţia bolii Parkinson,
probabil prin diminuarea produşilor de degradare a dopaminei ca urmare a inhibării
monoaminoxidazei. Datorită tuturor acestor aspecte rasagilina are aceleaşi indicaţii clinice ca
şi selegilina, dar frecvent este preferată selegilinei, mai ales la debutul bolii Parkinson, în
principal în ideea încetinirii evoluţiei bolii.
Agoniştii receptorilor dopaminergici sunt o altă grupă farmacodinamică de
medicamente eficace în tratamentul bolii Parkinson. În principiu, aceste medicamente ar
putea avea unele avantaje faţă de levodopa, datorate câtorva particularităţi cum ar fi faptul că
pentru absorbţia lor din intestin şi pentru traversarea barierei hemato-encefalice nu este
implicat transportorul de aminoacizi levogiri (LAT), şi deci nu este necesar un control al
consumului de proteine la pacienţii în tratament cu aceste medicamente, lipsa metabolizării în
periferie şi deci a generării de noradrenalină şi adrenalină cu consecinţele aferente, sau lipsa
generării de produşi de metabolism al dopaminei şi deci un oarecare efect de încetinire a
evoluţiei bolii. În ceea ce priveşte acest ultim aspect, există unele studii clinice care sugerează
că unii agonişti dopamionergici ar putea încetini evoluţia bolii Parkinson, dar ele nu sunt,
până la ora actuală, suficient de convingătoare.
Bromocriptina este un compus asemănător chimic cu alcaloizii ergotoxinici (din
secara cornută) care este un agonist al receptorilor dopaminergici, în special al celor de tip D2.
Are proprietăţi antiparkinsoniene asemănătoare levodopei, dar de mai mică intensitate.
Reacţiile adverse sunt, de asemenea, asemănătoare levodopei, dar mai puţin exprimate. În
periferie poate să producă hipotensiune ortostatică prin stimularea receptorilor dopaminergici
dar reacţiile adverse cardiace sunt mult mai rare. Bromocriptina se utilizează mai puţin în
tratamentul bolii Parkinson, boală în care necesită doze relativ mari. Medicamentul se
utilizează, de obicei, în endocrinologie pentru scăderea secreţiei de prolactină (invers decât în
cazul neurolepticelor care blochează receptorii dopaminergici şi prin acest mecanism cresc
secreţia de prolactină, stimularea acestor receptori scade secreţia hormonului).
Pergolida este un alt derivat de secară cornută agonist al receptorilor dopaminergici
de tip D2. Are, practic, aceleaşi proprietăţi cu bromocriptina, dar este foarte puţin utilizată, iar
în unele ţări chiar scoasă din terapie, deoarece utilizarea sa este asociată cu apariţia de
valvulopatii cardiace.
Ropinirolul şi pramipexolul sunt doi agonişti dopaminergici mai nou apăruţi. Sunt
medicamente eficace, mai ales în formele uşoare şi moderate de boală, au avantajul unui timp
de înjumătăţire relativ lung, comparativ cu levodopa, şi se speră că ar putea încetini evoluţia
bolii ca urmare a lipsei de generare a produşilor de metabolism al dopaminei. Durata relativ
lungă de acţiune face ca aceste medicamente să fie, de asemenea, interesante în corectarea
fenomenelor on-off. Principalele lor reacţii adverse sunt, desigur, reacţii adverse
dopaminergice centrale şi periferice, dar fără reacţiile adverse adrenergice periferice
caracteristice pentru levodopa. Deşi comportamentul lor clinic este destul de asemănător,
ropinirolulul pare să stimuleze cu precădere receptorii D2 pe când pramipexolul pare să aibă
oarecare selectivitate faţă de receptorii D3.
Apomorfina este un medicament cunoscut de multă vreme pentru proprietăţile sale de
a stimula receptorii dopaminergici din creier. Spre deosebire de celelalte medicamente
antiparkinsoniene, apomorfina se administrează injectabil subcutanat şi are o durată scurtă a
efectului, de aproximativ 2 ore. Medicamentul are indicaţii foarte limitate în tratamentul bolii
Parkinson. Practic este recomandat, numai uneori, în tratamentul stărilor off, de agravare
periodică a bolii la bolnavii cu boală avansată în tratament cronic cu levodopa (durata stării
off este aproximativ egală cu durata efectului apomorfinei). Are toate reacţiile adverse
caracteristice stimulării dopaminergice nervos centrale şi periferice, dar efectul vomitiv este
categoric mai intens decât al oricărui alt antiparkinsonian. Greaţa şi voma produse de
apomorfină nu pot fi combătute nici de blocante ale receptorilor D2, cum sunt antipsihoticele
sau metoclopramida, care îi scad eficacitatea ca antiparkinsonian, nici de agoniştii
receptorilor serotoninergici 5-HT3, cum este ondansetronul, deoarece această asociere poate fi
cauză de hipotensiune arterială severă şi pierderea cunoştinţei. Trimetobenzamida pare să fie
un antivomitiv potrivit pentru combaterea vomei produse de apomorfină la bolnavii
parkinsonieini.
Inhibitorii COMT sunt medicamente relativ puţin utilizate în tratamentul bolii
Parkinson.
Entacapona este un medicament care inhibă COMT din periferie, fără să traverseze
bariera hemato-encefalică. COMT este o enzimă care metilează oxidrilul din poziţia 3 a
nucleului catecolic (o-difenol) astfel încât enzima metabolizează inclusiv levodopa din
periferie. În acest fel entacapona creşte disponibilul de levodopa în periferie şi astfel
favorizează pătrunderea substanţei în sistemul nervos central. Medicamentul are, practic, un
efect oarecum asemănător cu cel al carbidopei şi benserazidei. Se utilizează puţin, de obicei în
asociere la levodopa şi benserazidă sau la levodopa şi carbidopa, în special pentru ameliorarea
fenomenelor de tip on-off. Reacţiile adverse sunt asemănătoare levodopei.
Tolcapona este un alt inhibitor al COMT care, spre deosebire de entacaponă,
traverseară bariera hemato-encefalică. Este foarte puţin utilizată, în principal datorită
toxicităţii hepatice.
Amantadina este o amină triciclică care are efect antiparkinsonian probabil prin
creşterea eliberării de dopamină în fanta sinaptică, deşi mecanismul său de acţiune nu este
foarte clar precizat. Efectul antiparkinsonian este de mai mică intensitate decât efectul
levodopei, iar reacţiile adverse sunt asemănătoare levodopei, dar mai puţin intens exprimate.
Eficacitatea este considerată relativ slabă şi diminuează progresiv după câteva luni de
tratament. În afară de efectul antiparkinsonian şi independent de acesta, amantadina are, de
asemenea, proprietăţi antivirale.
Anticolinergicele utilizate ca antiparkinsoniene sunt medicamente care blochează cu
oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali. Se pare că toate cele 5 subtipuri de
receptori muscarinici (M1-5) sunt implicate în boala Parkinson. Eficacitatea lor este mai mică
decât în cazul levodopei. Ele influenţează în principal hipertonia, mai puţin tremorul şi
aproape deloc hipokinezia. Utilizarea lor în boala Parkinson este limitată. De obicei se
folosesc ca adjuvante la medicaţia dopaminergică, dacă se consideră necesară o scădere
suplimentară a hipertoniei. Principala utilizare a acestor medicamente o constituie tratamentul
manifestărilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice, deoarece efectul lor
antiparkinsonian nu presupune diminuarea efectului neuroleptic aşa cum s-ar întâmpla dacă
manifestările extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice ar fi tratate cu
medicamente dopaminergice. Apariţia noilor antipsihotice atipice, care produc mult mai rar
efect extrapiramidal, a scăzut mult, însă, şi această utilizare. Reacţiile adverse ale acestor
medicamente sunt cele caracteristice atropinei, cum ar fi constipaţia, uscăciunea gurii,
tahicardia, agravarea glaucomului, favorizarea globului vezical la bolnavii cu adenom de
prostată, etc. Cel mai utilizat medicament anticolinergic în boala Parkinson este
trihexifenidilul (romparkin). Alte anticolinergice utilizate în tratamentul bolii Parkinson şi
sindroamelor parkinsoniene sunt benzotropina şi difenhidramina. În afară de
anticolinergicele propriu-zise pot avea acelaşi tip de efecte antiparkinsoniene şi unele
antidepresive triciclice care prezintă proprietăţi antimuscarinice, cum ar fi, de exemplu,
imipramina. Este posibil ca în cazul unor antidepresive triciclice, pe lângă blocarea
receptorilor muscarinici, să intervină, de asemenea, creşterea disponibilului sinaptic în
dopamină prin împiedicarea recaptării neurotransmiţătorului din fanta sinaptică. Asocierea de
astfel de antidepresive în tratamentul bolii Parkinson, dacă bolnavii parkinsonieni prezintă şi
fenomene depresive, este considerată în general bine venită.
24. Anticonvulsivantele
Prin analgezice opioide se înţeleg o serie de medicamente care combat durerea şi care
se constituie într-o clasă al cărei cap de serie este opiul şi morfina. Opiul este latexul uscat
obţinut prin crestarea capsulelor imature de mac (Papaver somniferum). Proprietăţile
analgezice ale opiului sunt cunoscute de multe secole, chiar milenii, dar prin 1803-1805
Friedrich Serturner a demonstrat că efectele opiului sunt datorate unei anume substanţe
chimice pe care el a denumit-o morfină, după Morfeus, numele zeului grec al viselor. Ulterior
s-a dezvoltat o gamă largă de substanţe cu structură şi proprietăţi asemănătoare morfinei sau
numai cu proprietăţi asemănătoare acesteia. Aceste substanţe se numesc opioizi sau opiacee.
În unele lucrări se face distincţie între termenii de opioizi şi opiacee. Prin opiacee se înţeleg
substanţe cu structură fenantrenică conţinute în opiu şi care au proprietăţi analgezice, cum ar
fi morfina, prezentă în opiu în concentraţie de aproximativ 10%, sau codeina, prezentă în opiu
în concentraţie de aproximativ 0,5%, dar nu alcaloizii cu structură izochinolinică din opiu
cum ar fi noscapina prezentă în opiu în concentraţie de cca. 6%, sau papaverina, prezentă în
opiu în concentraţie de cca. 1%, şi care nu au efecte analgezice. Termenul de opioizi este
rezervat multor substanţe chimice a căror structură chimică este relativ diferită, iar uneori
foarte diferită de structura chimică a morfinei, dar care prezintă proprietăţi foarte
asemănătoare cu aceasta. Foarte adesea însă termenii opiacee şi opioizi se consideră a fi
sinonimi. În această categorie de substanţe se discută de obicei şi o serie de substanţe naturale
cu structură peptidică dar care au proprietăţi de opioizi endogeni şi antagoniştii opioizilor care
nu au efecte analgezice ci antagonizează efectul analgezic al opioizilor. Reprezentantul
prototip al opioizilor rămâne în continuare morfina.
Principalul efect al morfinei este indiscutabil efectul analgezic, adică acela de a
combate durerea, iar morfina este cel mai intens analgezic de care dispune medicina la ora
actuală. Durerea este o noţiune primară care nu se poate defini, dar se poate spune că există 2
tipuri de durere, o durere fazică şi o durere tonică. Durerea fazică apare brusc datorită
anumitor leziuni, are caracter ascuţit, intensitatea sa este direct proporţională cu intensitatea
producerii leziunilor şi dispare odată cu încetarea producerii leziunilor. Durerea tonică este o
durere de lungă durată a cărei intensitate nu este proporţională cu intensitatea unor le