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RESUMEN FARMACOLOGÍA

INTRODUCCIÓN
Fármaco  Cualquier sustancia que produce un cambio en la función bca a
través de una acción química, mediante la interacción con un rc en el sistema
bco.
Sinónimos de fármaco son droga y medicamento, aunque fármaco puede
significar veneno, por tanto es mejor utilizar el concepto de droga o ppio
activo.
Droga es un término que se asocia más con fármacos psicoactivos o
psicotrópicos, entendiéndose como algo capaz de modificar la conducta o el
estadio de ánimo.
Ppio activo: los compuestos qcos específicos que ejercen el efecto en el sitio
blanco, no es necesariamente todo el fármaco, este se purifica, aísla, se
establece la relación entre su estructura qca y actividad, para luego obtener
los análogos sintéticos más eficaces y poder desarrollar nuevos
medicamentos.
Los fármacos pueden tener origen natural, semisintético (naturales con
modificaciones qcas) o sintéticos.

La farmacología tiene varios enfoques de estudio:

 El fármaco en si.
 La relación del fármaco con el organismo:
- Farmacocinética: Los efectos que sufre el fármaco en el organismo,
es decir, lo que el organismo le hace al fármaco.
o Liberación
o Absorción
o Distribución: luego fijación.
o Metabolismo: biotransformación.
o Excreción.
- Farmadinamia: Los efectos que sufre el organismo como
consecuencia del fármaco, es decir, lo que el fármaco le hace al
organismo.

Farmacología clínica: Estudio de las aplicaciones benéficas de agentes qcos,

para prevenir, dx o tto de enf.
Fármaco terapéutica: Uso de medicamentos para evitar o tratar
enfermedades. Correlaciona la farmacodinamia con la fisiopatología.
Toxicología: Estudia los efectos nocivos o tóxicos de los fármacos.
Fármaco epidemiología: Estudia las consecuencias buenas o malas q los fcos
pueden provocar en la población.
Fármaco economía: estudia el impacto del costo del medicamento en relación
con el costo de la enf.

Farmacocinética: Estudia los procesos que sufre el fármaco en el organismo.

Para que el fármaco pueda ejercer su acción, es necesario que alcance una
concentración crítica en el medio interno, llamada concentración umbral.
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Gral% los fcos toman contactos con los tejidos susceptibles por medio de la
sangre, pero sólo excepcional% el fco se coloca directa% en el tejido
susceptible, Ej. los anestésicos locales. El el fco puede ser colocado directa% a
la sangre (vía EV), pero gral% es colocado en el receptáculo, que es un sitio
como la boca, dermis, mm, etc. desde donde es absorbido pasando a la
circulación gral. Desde la sangre el fármaco se distribuye a ≠ tejs, durante la
distribución se establece un equilibrio que dpd de la afinidad relativa q el
fármaco posee con la sangre y con el tejido.

Eso nos permite clasificar a los tejidos en:

▫Tejido indiferente: su interacción con el fármaco no genera un cambio en la
función del tejido ni en la estructura qca del fármaco. Pero el fármaco sufre
un proceso de fijación que es reversible. De forma que los tejidos actúan
como reservorios de estos fármacos, Ej.: sangre, grasa, mm, hueso,
dientes.
▫Tejido activo: biotransforma fcos liposolubles en hidrosolubles para que
puedan ser eliminados por el org. Durante este proceso hay cambios en la
estructura qca del fco q gral% lo inactivan. Ej.: hígado.
▫Tejidos emuntorios: encargado de excretar el fármaco del organismo. Ej.:
riñón.
▫Tejidos susceptible: Tejido blanco donde el fármaco ejerce su efecto.
Dato. Activo y emuntorio están encargados de la eliminación del fármaco del
organismo.

Para la mayoría de los fármacos hay una relación directa entre la

concentración sanguínea del fármaco y el efecto producido,. Con excepción de
los fármacos que por su mecanismo de acción producen efectos duraderos
que van más allá de la permanencia del fármaco en el organismo.
Manteniéndose incluso después de q la [] sanguínea del fco cae a cero.
- Fármacos que inactivan enzimas: aspirina inhibe irreversiblemente la
COX
- Fármacos que se unen a los rc de forma irreversible.

I. FARMACOCINÉTICA
1CGP. ABSORCIÓN Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Paso de fco desde el sitio de administración hacia la circulación sistémica. La

velocidad de absorción de un fármaco incide en forma directa en la rapidez
con que se inicia el efecto farmacológico, en l intensidad y en la duración.

Grado de absorción: magnitud o cantidad del fármaco que se absorbe

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◦ Por vía oral la absorción es incompleta. Si le diésemos 100grs por VO y se
incorporaran los 100grs diríamos que la droga es 100% biodisponible.
◦ La absorción dpd de:
- Extensión de la disolución: Ej. si le doy antibiótico en jarabe se
absorbe más que en comprimido,
xq a > solución > magnitud de absorción.
- Metabolismo bacteriano intestinal, porque algunas drogas requieren
ser activadas.
- Capacidad de transportadores Glicoprot P. Las drogas pasan gral%
por la mb plasm mediante
difusión pasiva a favor de un gradiente de [ ]. Tb existe transporte
activo:
- in: transporte activo q requiere Eº, es saturable, selectivo y puede
sufrir inhibición.
- out: mediante la glico prot P (codificada por MDR-1: gen de
resistencia a múltiples fcos)

Velocidad de absorción: Cantidad de fármaco absorbida por unidad de

tiempo.
Depende de:
- Sitio de administración: por Ej. las drogas liposolubles casi no se
absorben por la piel.
- Formulación del fármaco (supositorio, comprimido, cápsula)
- Concentración en el sitio de administración

Grado y Velocidad de absorción son conceptos diferentes; Ej.: Metales pesados

a través de la piel se absorben lenta% pero se absorben completos por lo que
tiene ↑grado de absorción y ↓ vel de absorción.

Factores que modifican la velocidad de absorción

1.- Propios del fármaco:

▫Concentración o dosis: a > concentración en < dosis hay > vel de
absorción. Por que crea una gradiente de concentración que favorece la
entrada del fco.
▫Liposolubilidad: La > parte de las drogas y ppios activos corresponden a
ácidos y bases débiles. Estos oralmente se hayan no disociados a pH
gástrico(=1) debido a su pKa (2-3). Esto los hace apolares y por tanto
liposolubles, lo que les permite atravesar las mb con facilidad. El
estómago, por su gran contenido glandular, no es superficie de absorción,
pero el paso de las drogas por él determina su liposolubilidad que permite
la absorción de las mismas a nivel duodenal.
▫Constante de disociación: La mayoría de las drogas a pH gástrico no están
disociadas. Muchas drogas se recubren para pasar por el estómago sin
ser afectadas por el ácido gástrico y se disuelven en la 1º porción del
intestino (pH + - 5).
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▫Forma farmacéutica: Si un fco se administra en solución, si absorción será
más rápida que si se administra en forma de comprimido, dn el fco debe
liberarse, solubilizarse y luego absorberse.
▫Vía de administración: (solo en manual) Absorción es más rápida por vía
intramm q por vía oral. La vía EV no tiene absorción porq el receptáculo
es l mismo tiempo al ppal vía de distribución .Las vías de administración
local se emplean ppal% en piel y mucosas, pero hay oros usos
especializados como la aplicación itraarticular, intrapleural,etc. Las más
usadas son las de administración sistémica;
- vía gastrointestinal (oral, sublingual, rectal): es no invasiva, pero
alcanza una menos biodisponibilidad y esta influenciada por factores
modificadores del transito intestinal como vómitos, etc. Y por la
ingesta o el ayuno.
- Vía respiratoria (inhalación): gran superficie de absorción que
presenta el área alveolar y bronquial.
- Vía intramm
- Vía subcutánea
- Vía endovenosa: por ella se pueden administrar grandes volúmenes
de líquido, alcanza el 100% de BD y se alcanzan los efectos
rápidamente. Como desventaja tenemos que en ella no hay “vuelta
atrás” y sólo admite soluciones acuosas y predispone a la
trombosis.

2.- Propios del sitio de absorción:

◦ Superficie de absorción: a > superficie > velocidad de absorción.
◦ Irrigación del tejido: a > irrigación > velocidad de abs.
◦ pH en el sitio: tiene que ver con la disociación de las mcas del fco. Si el
pH del sitio es ácido el fco tenderá a disociarse, lo q desfavorece la abs. Y
viceversa.
◦ Vel de vaciamiento gástrico (dato: agua helada aumenta vaciamiento,
esto aumenta la efectividad del fco)
◦ Transito intestinal
◦ Presencia de enzimas metabolizantes

Curva de nivel plasmático. Dosis única por vía oral.

Al ir ↑ la Cpl, hay 1º un período de
latencia, donde aún no se alcanza la
concentración min efectiva (CME).
Luego, al alcanzarla comienza a
hacer efecto el fármaco, el cual se
mantiene mientras la Cpl esté por
sobre la CME. Cuando empieza a ↓
bajo esa [ ] hay que aplicar una
nueva dosis.

Relación entre grado de abs y vel de abs: Concentración EV actúa + rápido,

pero el problema es con las rxs alérgicas, ya que este tipo de administración
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no tiene “vuelta atrás”. En el gráfico A tiene > vel de abs (mayor pendiente),
B y C no difieren mucho en vel de absorción peor si en magnitud (área de C es
> que el de B).

Relación entre concentración plasm y forma de

administración.
En la aplicación EV vemos que parte con una [ ]
plasm máx. que luego va disminuyendo. Por vía oral
jarabe, va aumentando más rapida% la [ ], la cual
será mayor que el máx. alcanzado por cápsulas y
comprimidos. Las cápsulas aumentan con mayor
rapidez su concentración plasm pues se liberan mas
rápida%, mientras que los comprimidos al irse liberando de a poco, aumentan
lentamente su [ ] en el plasma.

Relación entre nivel plasm y vía de administración.

Mayor concentración alcanzada, y en menor tiempo,
por EV, y va decreciendo de a poco. Luego, de las otras
formas de administración que hay, las intramm son
más rápidas en alcanzar su máx. concentración, luego
las orales y dp las rectales. Máx. concentraciones
alcanzadas sigue tb este orden EV>
intramm>oral>rectal.
La administración por vía rectal, es variable y errática,
pero el 50% escapa del paso hepático (efecto primer paso).

Todas las drogas pasan por la circulación general unidas a albúmina, también
la alfa-glicoproteina ácida une drogas básicas. Pero las drogas ejercen su
efecto cuando se hayan libres, no unidas a albúmina.

Biodisponibilidad: Permite estimar el grado de absorción de un fco.

Fracción o % de dosis administrada por cualquier vía que llega inalterada al
sitio de acción.
Relacionada con la cantidad de fármaco que ingresa al organismo por vía
intravenosa y la que ingresa por otra vía (casi siempre oral). Es una razón
entre 2 áreas. Va entre 1-100% o 0-1%

◦ Biodisponibilidad absoluta es c/r a la EV

BD: Área oral x 100
Área EV
BD↑ ácido valproico 90%
amiodarona 50%
↓ bifosfonato 0,5%

◦ Biodisponibilidad relativa es c/r a algo

BDr: comprimido =ABC  puede ser entre 2 formas de
administración
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cápsula abc

- Innovador o referencia: es el 1º en lanzarse al mercado. El lanzamiento tarde

entre 14 y 16 años
- Genérico: copia de los originales
*La eficacia clínica comprobada sólo la tiene el innovador, el q copia sólo saca
la fórmula. En las copias no se sabe su BD.

◦ Bioequivalencia ausencia de diferencias significativas entre 2

formulaciones. En base a criterios como Cmax, Tmax y el área bajo la curva,
donde si el original es un 100%, la copia debe ser entre 80 y 125%
Biodisponibilidad tiene mayor importancia cuando el fco se administra por la
vía oral, porque a este nivel el fco puede no absorberse completamente o bien
sufrir una inactivación importante.
La disminución de la BD al usar la vía oral se explica por el llamado efecto de
primer paso, que consiste en que al pasar por el intestino y especialmente
por el hígado (al que llegan por la vena porta) parte del fco sufre
modificaciones en mayor o menor magnitud por enzimas metabolizantes,
perdiéndose esa fracción de fármaco activo y causando así que un porcentaje
menor al 100% llegue al sitio activo.

- Eliminación de primer paso:

◦metabolismo intersticial o hepático
◦dpd de cuociente de extracción hepática
◦estrategias para evitarlo: - diferente vía (Ej.: rectal)
- elevar la dosis o conjugarla (por Ej. en pacientes con
VIH les dan antivirales con antimicóticos para que los
últimos mantengan “ocupadas” a las enzimas
hepáticas y no se pierda la acción de los antivirales.

VIA BIODISPONIBILIDAD CARACTERÍSTICAS

(%)
Intravenosa (IV) 100 De rápido inicio. Vol
grandes.
Intramm (Im) 75 a < o = 100 Posible usar vol
moderados. Puede ser
muy dolorosa
Subcutanea (SC) 75 a < o = 100 Menores volúmenes q
Im. Puede doler
Oral (VO) 5 a < 100 La + cómoda, fácil y
conveniente. Requiere
colaboración del pac.
Efectos de 1º paso
Rectal 90 a < 100 Menos efecto de 1º
paso. Poco reproducible
Inhalada 5 a < 100 Rápido inicio
Transdérmica 80 a < 100 Lenta absorción
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No hay efecto de 1º
paso.

2CGP. DISTRIBUCIÓN

Paso del fco desde la sangre hacia los diferentes tejidos. No se refiere a la
distribución del fármaco por el lecho vascular (esto es instantáneo), sino q su
paso al esp extravasc o a una cél blanco. Ejs:
- Tetraciclina: se pega a la matriz ósea (con Ca) por lo q no se le
puede dar a niños en cambio de dentición.
- Fármacos lipofílicos se pegan a adipocitos (gran afinidad). En el beso
el T.Adiposo actúa como reservorio y devuelve el fármaco al lecho vasc;
aquí la latencia es menor pero el efecto es mayor.

Factores que modifican la distribución:

◦ Propiedades físico-qcas del fco:
- Liposolubilidad: a > liposolubilidad > velocidad de distribución
- Grado de ionización: ac y bases se hayan disociados a pH plasmático
(7.2) por lo q se unen a albúmina. A < ionización > velocidad de
distribución.
- Unión a prot plasmáticas (pH del plasma va entre 7,2 y 7,44 así todos
los ácidos y bases están disociados y se unen a albúmina)
- Afinidad por tejidos (acumulación). Por ejemplo alcohol se fija en tej
adiposo. Por eso los gorditos tardan más en curarse pero duran más
tiempo curados.
◦ Irrigación sanguínea (hueso y tej adiposo son los tejidos con – irrigación) a >
flujo > velocidad de distribución.
◦ Barreras biológicas:  BHE bloquea el paso de las sustancias.
 Barrera placentaria permite el paso de varias drogas.
En la sangre un fco puede sufrir un proceso de fijación, uniéndose a las
proteínas del plasma, las albúminas enlazan ppalmente los ac débiles (2mcas
por albúmina) mientras que las glicoproteinas y las betaglobulinas enlazan
ppalmente bases débiles.
La unión a las proteínas del plasma ↓ la vel de distribución, así el proceso de
fijación retarda la trayectoria del fco en el organismo.
Recirculación (líq intersticial-->plasma):
Los fcos tb pueden sufrir un proceso de fijación reversible a tej
extravasculares, como el tej adiposo, mm, hueso, dientes, etc. Así a medida
que va disminuyendo la [] plasmática del fco, la cantidad que se halla
reservada en estos tejidos pasa al torrente sanguíneo y de ahí a otros tejs.

Modelo de distribución multicompartimental: en el plasma el fármaco

puede estar unido a prot plasm (ligado) o libre (no ligado). Luego atraviesa
epit vasc y pasa al líq intesticial desde dn pasa a biofase (dn cumple función),
a depósitos místicos (dn se acumula x afinidad x ej) o a met.
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Se considera un compartimento a los tejs con un mismo tipo de irrigación.

Aunque hay fcos q se distribuyen en todos los compartimientos (etanol), la
>ría se comportan como modelos de 1-2 compartimentos.
Dato. Heparina: no sale nunca del sistema circulatorio central.

Modelos de distribución:
Monocompartimental Bicompartimental:
: La 1ª caída representa distribución; no metabolismo
Mayoría de los (xq enzimas están saturadas a alta []) ni excreción;
fármacos; a mayor luego comienza a excretarse. Cuando Cpl es
Cpl, mayor veloc de [ suficiente% baja (por met, biotransformación o
] y viceversa. excreción), solo entonces el tej empieza a devolver
al plasma.

* Gráficos semilogarítmicos de las Cpl vs T (lnC/T)

Dato: Éter-->muy lipofílico, por tanto, en obesos para q actuara como

anestesia se requeriría mucho + tiempo de inyección, luego se mantenía la
dosis mientras era operado y al cortarle la dosis costaba mucho + q volviera a
su estado normal; esto es xq se redistribuía desde el T.A.
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Volumen de distribución (Vd): expresa la magnitud de distribución de un
fco en el organismo, se define como el volumen teórico del los fluidos o tejidos
corporales en los cuales se disuelve o se fija el fco. Es decir, es el volumen
requerido para que la dosis administrada este en todo el organismo a igual
concentración que la pte en el plasma. Matemáticamente es la
proporcionalidad entre la dosis (cantidad de fco en el organismo) y la
concentración plasmática del fco (Cp). Se expresa en litros o litros/Kg
paciente. Es un parámetro fcocinético (aparente, no fisiológico), propio de
cada fco según sus características fisico-qcas.
Vd = dosis / Cp

 Fco liposoluble: se distribuye ampliamente en el organismo, por tanto su [ ]

plasmática en baja y entonces tendrá un Vd alto. Porque teóricamente se
necesita alto volumen para que toda la dosis administrada este la misma
concentración plasmática, que es baja!)
 Fco hidrosoluble: se une mucho a proteínas plasmáticas por tanto
permanece en la sangre, lo que significa que se distribuye poco y la Cp es
alta, por tanto Vd será bajo, porque teóricamente se necesita poco volumen
para que la dosis administrada este a la misma concentración que en el
plasma, que es alta.
Concentración plasmática (Cp) = fármaco libre + fármaco unido a prots

3CGP. ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS

Es la remoción irreversible del fármaco del plasma por todas las rutas. Hay 2
grandes vías:
- Excreción: remoción de fármaco intacto por vía renal (+ frec).
- Biotransformación: conversión del fármaco a un metabolito, en los
tejidos activos, predominante% en hígado, por su gran tamaño (1500grs) y
su alto flujo sanguíneo (1ml/min). Otros sitios son el tracto gastrointest,
plasma, pulmón, cerebro, corazón, placenta, etc. Generalmente el fármaco
se inactiva y se dice que fue eliminado o el sist analítico q usamos para
medirlo en plasma ya no lo detecta. Este proceso es fundamental%
hemático aunq tb tisular. También sucede que el metabolito formado se
mantiene fcológica% activo, transformándose en un metabolito con otra
actv q incluso puede ser tóxica.

El organismo biotransforma los fcos liposolubles en hidrosolubles para q sean

eliminados a nivel renal y por lo tanto, una vez q hayan ultrafiltrado, no sean
reabsorbidos. Por otro lado hay fármacos (ej penicilina) q son alta%
hidrosolubles y con alta carga eca por lo q filtra rápida% y no HA H+ +
se reabsorbese requiere un método para q permanezca + A -

tiempo en el org. Los ácidos y bases tb ultrafiltran; los ácidos

se reabsorben en su forma protonada, las bases en la no protonada por tanto
cualquier cambio de pH producirá desplazamiento del equilibrio y va a
modificar la eliminación.
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- Intox.Aspirina (ácido): para acelerar su excreción hay q desplazar el
equilibrio a la derecha para q no se reabsorba “alcalinización de orina”
(HCO3-, Na+, etc).
- Para prolongar efecto de anfetamina (base) hay q desplazar el eq. a la
derecha con HCO3-.
- Intox.Cocaína: hay q desplazar eq. a la izquierda con un ácido (ej ácido
ascórbico o vit C).

Fases del metabolismo de fármacos:

1. Rxs de fase I: para producir un derivado polar reactivo a partir del fco
liposoluble (aumentar polaridad de la mc); oxidación, reducción, hidrólisis,
desaminación. Estos procesos pueden activar o inactivar al fco. Participan
enzimas del sist P450 (80%) muchas de ellas son las CYP (cyp3A4 +
abundante) que metabolizan distintos sustratos sin ser muy específica; las
enterasas (hidrólisis), epoxihidrolasas y otras.
2. Rxs de fase II: rxs de acoplamiento o conjugación (glucuronidación,
acetilación, metilación, aa, GSH); los q están con glutatión tienen fase 3.
Aquí se une con un ligando exógeno que lo hace más soluble. Participan
UDP-glucoronil transferasas (UGTs), glutatión-transferasas (GSTs), N-acetil-
transferasas, sulfatotransferasas, etc.

Ej. Aspirina: destrucción de enlace ester (fase I) exponiendo un oxidrilo vecino

a un carbonilo q queda muy reactivo, para q le peguen una carga grande (fase
II) q le da la carga y tamaño para q sea excretado.

Prodroga o profármaco: se administra en forma inactiva y las rxs de

biotransformación, especial% de fase I, le otorgan su función farmacológica.
Ej. FenacetinaParacetamol.
Todos estos procesos metabólicos ocurren en complejos enzimaticos llamados
citocromos p450

Enzimas microsomales del sist P450: oxidan preferente% a los sgtes

sustratos:
P-450 Fármaco
CYP1A Cafeína, paracetamol, teofilina, etc.
2 Ibuprofeno, fenitoína, tolbutamida, etc.
CYP2C Clozapina, codeína, antidepresivos tricíclicos,
CYP2D metoprolol, etc.
6 Alcohol, halotano, enfluorano.
CYP2E Ciclosporina, eritromicina, etinilestradiol,
1 midazolam, nifedipina, etc.
CYP3A
Características del sist citocromo P450:
- Actuan sobre fármacos liposolubles
- Abundante en el REL (microsomas; pdcto de centrifugación).
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- En gral es inespecífico: participa en el metabolismo de múltiples
sustratos exógenos (drogas, pesticidas, procarcinógenos, anestésicos,
solventes orgánicos, etc), su especificidad está en la velocidad de acción.
- Fácil% inducible inclusive por los mismos fármacos a ser
biotransformados; así mismo puede ser inhibido.--> esto explica la
tolerancia a un fármaco (se requiere mayor dosis para el mismo efecto). Al
inducir o inhibir un citocromo, se modifica la biotransf de todos los
fármacos que este citocromo metabolizaba.
- Su expresión y actv son influenciadas por: edad, sexo, dieta, especie, tej
y estado horm y, a dif de las enzimas clásicas, presentan especificidad
superpuestas para algunos sustratos.
- Sistema potencial% saturable.

Facts q det la eficiencia del hígado para eliminar fármacos:

- cant de fármaco q llega al hígado en la unidad de tiempo:
o flujo sanguíneo
o [ ] de fármaco en la sangre
- [ ] de fármaco libre, no unido a prots plasmáticas (albúmina).
- Actv de los sists enzimáticos implicados en la biotransformación.
El hígado tiene calibre arterial variable; hay fármacos cuya eliminación son
flujo hepático dependiente. Otros sitios dn hay biotransformación: cx renal,
cerebro, plasma, pulmón.
Cuociente de extracción hepática:
- Es la diferencia A-V de la [ ] de una droga q pasa a través del hígado;
expresa la fracción de fármaco capturada por el órgano.
- A mayor porcentaje, mayor eficacia aclaradora.
o Eliminación dep de flujo: ocurre en órgs con alta capacidad para
extraer un fármaco. El factor limitante es el flujo sang.
- A menor porcentaje, menor eficacia: limitada por unión a prots. Sólo
droga libre es depurada.
- Afecta la biodisponibilidad de fármacos q se administran por vía oral y
son de alta extracción hepática: efecto de primer paso.
QxE = Clearence, donde Q= flujo hepático y E= cuociente d extracción
hep
E= ([ ] art - [ ] ven)/ [ ] ven
E>0,7alta tasa de extracción hep
E<0,7baja tasa de extracción hep.

Excreción renal de fármacos: mecanismos…

- Filtración glomerular: proceso unidireccional q dpd directa% de la
fracción libre de droga. Está ltda por unión a prots como albúmina (filtran
fármacos hidro-lipo/solubles no unidos a prot del plasma).
Tasa de filtración glomerular normal: 125-130 mL/min.
- Secreción tubular activa: requiere de sists transportadores saturables y
dpd del flujo plasm renal 425-650 mL/min (veloc de llegada al sitio de
secreción); Veloc de transferencia a través de la mb. Si bloqueo el sist
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transportador con Probenecio x ej (inhibidor de transportador de bases)
permanece la sust + tiempo en el plasma.
Fármacos acidos y bases débiles se secretan por Transp. activo.
- Reabsorción: activa o pasiva. Fcos liposolubles y no ionizados son fácil%
reabsorbidos. Influida por pH urinario (mcs no ionizadas son liposolubles).
Si uno acidifica la orina y el fármaco es una base, va a estar disociado por
lo q se elimina. Si el med es un ácido estará no disociado por lo que se
puede reabsorber

Eliminación: describe los procesos por los q un fármaco abandona el

organismo. Es la suma de todos los procesos de eliminación (hepática, renal,
pulm, etc).
- Heces: fármacos muy lipofílicos q junto con la bilis fluyen hasta el lumen
intestinal; en sectores + bajos algo se reabsorbe pero no todo.
- Sudor: x ej las tiras reactivas q revelan el consumo de droga. Tb el ajo.
- Respiración: susts volátiles, gases anestésicos, acetaldehído, alcohol.
- Saliva: antibióticos q se concentran acá y q sirven para infecciones
gingivales.
- Pelo: drogas sicotrópicas.
- Leche: pdcto del ác.láctico tiene pH= 7,2-7,3 lo q implica q las bases se
acumulan xq se polarizan (ej. Cafeína).
- Lagrimas
- Piel

Depuración (clearance): vol de plasma desde el cual un fco es completa%

removido por unidad de tiempo. Se expresa en lts/hr, ml/min o ml/kg de peso
por min. La cant de fco eliminada es proporcional a la [ ] sang del fco. El valor
total es la suma de las depuraciones de c/órgano involucrado en la eliminación
del fármaco.
Velocidad de eliminación = Depuración x Concentración sanguínea

Curva de nivel sanguíneo de un fármaco: Se ve la concentración de un

fármaco en la sangre a traves del tiempo. Al ppio predomina la absorción (vel
entrada de farco a sangre>vel salida) .Hay un periodo de latencia, cuando aun
no se alcanza la concentración suficiente para obtener efectos, luego se
alcanza la concentración minima efectiva (CME) para tener efectos. En la
cima las vel son =, y en el descenso la vel de salida es >.El descenso es por la
distribución (e interacción con los tejs) y a la eliminación.
- CMT: [ ] min toxica
- TE: tiempo eficaz: tiempo transcurrido desde q se alcanza la CME y el
momento en q se desciende por debajo de ella.

Cinética de eliminación de orden uno: Es

dpdiente de la concent plasm del fármaco y se
elimina = % del fármaco (fraccion del frco) por
unidad de tiempo, dando una curva exponencial.
Esta fracción está det por la cte de eliminación
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(Kel), la q corresponde a la pendiente de la línea resultante del gráfico logC vs
T (lnC/T), tomando valores absolutos. La veloc de eliminación es proporcional
a la [fármaco] elevado a 1. VEL α [F]1
La mayoría de los fármacos se eliminan con esta cinetica

Cinética de eliminación de orden cero (eliminación ltda por capacidad): se

elimina una cant cte de fco por unidad de T
(mientras hay saturación) hasta que se llega a
una [fco] que permite volver a una cinetica de
orden 1. La veloc de eliminación práctica% no
cambia. Ocurre a dosis altas y ocurre saturación
del sist y eliminación. La depuración es variable. Sigue cinética michaeliana
(Vmáx). * Un ejemplo de este modo de comportarse es el alcohol etilico.
VEL α [F]0

Vida media de eliminación (t1/2): Es una medida del decaimiento del

fármaco en la sangre a traves del tiempo y esta relacionada con la capacidad
funcional de los mecanismos de depuración. Es el tiempo requerido para
reducir la Cpl en 50%. Su determinación se relaiza en fase descendente.
Luego de 4 vidas medias, se completa el 94% de la eliminación. Este concepto
es útil para diseñar régimenes de dosificación. La vida media de un fármaco
dpd de:
- Volumen de distribución (Vd): relaciona la cant de droga en org con Cpl. A >
Vd droga se pega mas a grasa y al hueso
t½=0,693
- Depuración (Cl): relaciona la Kel con la Cpl.
* Vd

Dado que la eliminación es un proceso exponencial, el tiempo requerido para

caer a la mitad la Cp es proporcional a ln2. Por ello, Kel = ln2/vida media o
0,693/t½.

4CGP. NIVELES PLASMÁTICOS Y DOSIFICACIÓN

Estado estacionario (CEE): estado de la Cpl cuando la cant de fármaco q

ingresa al org es = a la q sale. Se alcanza aprox entre 5-7 vidas medias, pero
en gral + del 90% dp de 4 vidas medias. Un fármaco se acumula en el
organismo cuando:
- cantidad q ingresa > a la q sale ( al hacer dosis de carga)
- veloc de ingreso > veloc salida
- se administra una misma dosis a intervalos inferiores a la vida media

Diseño de regimenes de dosificación: Objetivo:

- Mantener [ ]s terapéuticas de un fármaco en Ac valproico: 50- el
100mg/ml
estado estacionario
PTH: 10-20mg/ml
Pirimidona:10-
- Individualización de la terapia 20mg/ml
 14
- Mantener la Cpl dentro de rangos apropiados.
Rango terapeutico: 90% responde bien, un 5% no responde o tiene
reacciones adversas.
- Preferente% para fármacos con margen terapéutico estrecho:
anticonvulsionantes (ej.fenitoina), antiarritmicos, Digoxina, Teofilina
(broncodilatador).

Dosis de mantención: cant de fármaco + apropiado para una infusión

continua o para una administración intermitente con el objetivo de mantener
el estado estacionario. Proporciona la dosis necesaria para reponer el fármaco
eliminado en la dosis ant (calcula una veloc de administración). La Cpl
deseada es arbitraria y dpd del margen terapéutico y de los efectos deseados.
El valor calculado dpd de la depuración.
Dosis de mantenciónEE = Velocidad de eliminación = Clearance * CpEE
Si la administración será V.O., hay q dividir por la biodisponibilidad (F).
Si se dará en forma intermitente, hay q mult por el intervalo de administración
(τ), el q casi siempre coincide con la vida media.
Dosis de mantenciónEE = Cl * CpEE * (τ)

Presunciones:
- La acumulación predicha solo x la t½ presume un modelo de distribución
monocompartimental.
- Se asume q la absorción es + rápida q la eliminación para q ocurra
acumulación.
- Dependiendo del intervalo de administración (x tanto tb de la cant de
fármaco administrado), la fluctuación de los niveles plasm (máx y mín)
cambia.

Hay que hacer que el fármaco llegue al CEE como las curvas * y **; pero si se
requiere de urgencia se haría como la curva * lo cual se logra
sólo con flevoclisis o infusión por goteo i.v, donde se da una
[F] ojalá igual a la CME ([ ]mín efectiva), para no llegar a la
tóxica, y luego se mantiene una dosis intermitente
tradicional para mantener la CEE.

Al tener ≠ régimenes de dosificación, x ej uno de 12h=10mg

(2) y otro de 6h=50mg, en ambos casos se alcanzará la
misma CEE promedio pero en el primer caso las oscilaciones
serán mayores q en el 2do. Entonces, la dosis diaria del
fármaco será = pero la frecuencia con que lo doy
(frecuencia de dosificación) afecta directa% en las oscilaciones de su Cpl (a
intervalos de baja frec, las oscilaciones son mayores).

Dosis de carga: cant de fármaco suficiente para alcanzar rápida% una [ ]

deseada dentro del rango terapéutico. Evita el proceso de acumulación
paulatina hasta llegar al estado estacionario q ocurre con una dosificación
 15
intermitente tradicional. Es útil para fármacos con vida media prolongada y q
requieran inicio de acción rápido. Dpd del volumen de distribución.
Dosis de carga = Vd * CpEE
Si veloc absorción > veloc distribuciónCpl alcanzada c/dosis de carga
calculada será muy alta.
↓veloc de administración: - dosis de carga de lidocaína i.v.
- dosis de carga de digoxina.
*actual% estos casi no se usan por EV.

Monitoreo de las concentraciones plasmáticas:

¿Cuándo es útil medir niveles plasmáticos?
1. Cuando hay clara relación entre Cp y efecto deseado. El pac reacciono
mal porque quizas le di + o – dosis.
2. Cuando la Cp no se puede predecir a partir de la dosis (alta variabilidad
entre pacientes y poca variabilidad intrapersonal).
3. Difícil monitorear las RAM (rx adversa medicamentosa) o los efectos
tóxicos (tb cuando las RAM semejante a la enf). Los fármacos tienen ≠
funciones; se administra para una “x” función farmacológica y todo el resto
son RAM.
4. Estrecho margen terapéutico.
5. Cuando hay una falla terapéutica (falta de cumplimiento, tolerancia o
mala absorción).
6. Cuando se sospecha interacción.
7. Cuando se sospecha sobredosis o abuso.

¿Cuándo se deben tomar las muestras?

- En esquemas de infusión continua puede ser en cualquier momento.
- En esquemas de administración intermitente
o En cualquier momento para identificar niveles tóxicos.
o A las 4-5 vidas medias luego de iniciado el esquema para evaluar
estado estacionario.
o Justo antes de la séte dosis cuando se quiere ajustar el esquema.

Parámetros farmacocinéticos

Volumen de distribución: Vd = Dosis D .

Cp0
Vd Cp
Vida media: t½ = ln2 = 0,693
Ke Ke
Clearance: t½ = 0,693 Vd Cl .
Cl Ke Vd

CGP5. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

 16
Tareas de la Farmacología Clínica:
- Evaluación Clínica de los Medicamentos (*) + imp.
▫Actividad asistencial (niveles plasmáticos)
▫Ensayos clínicos (*)trabajos de investigación
- Estudios de Utilización de Medicamentos: efectos y reacciones por ej a Ab
en diferentes áreas de salud, también estudios de mercado.
- Farmacocinética Clínica: Medición de niveles plasmáticos, aplicable a la
investigación clínica y a la industria farmacéutica.
- Farmacovigilancia (*): registro sistemáticos de los efectos adversos de un
fco, para advertir a la comunidad científica y médica de su ocurrencia.
- Asesoría Instituciones Reguladoras (Minsal, ISP)
- Industria Farmacéutica: Diseño, seguimiento, etc. De ensayos clínicos.

ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN NUEVO FÁRMACO

1) Estudios pre - clínicos de la toxicidad y seguridad: en cultivos cel

y animales de experimentación; se requiere aprobación del comité de ética.
▫ Toxicidad aguda: Dosis letal 50 (DL50)dosis capaz de matar al 50% de
los animales en experimentación.

DA100: Dosis activa 100: mín dosis

q produce
efecto en toda la
población.

MST: margen de seguridad

terapéutico.

Índice terapéutico (IT) = DL50 Ej. Un fco con IT=10 no puede

venderse en frascos de 10 comps xq
DA50 si ingiero los 10, muero! Por tanto hay q
regular la distribución de
estos fcos con bajo IT; un fco seguro tiene IT
≥100.

En clínica, es útil el MST MST = DT0 – DA100

▫ Toxicidad crónica: por uso crónico del fco.
o Teratogénesis: Efectos sobre la reproducción y gestación
 17
o Carcinogénesis: potencial carcinogénico, se hacen estudios en
animales que se requieren para uso crónico de medicamentos.
o Mutagénesis: Potencial mutagénico, estudio de la estabilidad
genética en bacterias (test de Ames) o en cultivos cels
(mamíferos).

2) Estudios clínicos de medicamentos: desarrolla efecto buscado en

humanos manteniendo seguridad?
- Estudios previos a la comercialización: Fases I-II-III

Estudios de Fase I:
- voluntarios sanos (no fuma/bebe/fcos, dieta controlada),
- incluye nº reducido de pacientes (20-50),
- estudio abierto (investigador sabe q está administrando al
voluntario) y no es ciego (voluntario tb sabe lo q recibe),
- evaluación de dosis crecientes: se evalúan distintas dosis
- Excepcional% puede incluir enfermos con patología grave si la
toxicidad esperada es alta (SIDA, cáncer, etc.).  porque el
paciente podría verse beneficiado.

Objetivos:
• Evaluar la seguridad: ver que el paciente no produzca efectos
extraordinarios, evaluar función renal, hematocrito, etc.
• Verificar la respuesta farmacodinámica y características
farmacocinéticas
• Determinar parámetros fcocinéticos (t½, VD, Cl)
Estudios de Fase II:
- nº reducido de pacientes con la enf (10-200),
- estudios abiertos o controlados (simple ciego: investigador sabe q
da, pero el paciente no sabe q recibe), c/placebo o un standard de
comparación.
- Se efectúa en centros clínicos especializados.
- puede detectar aparición de RAM de alta incidencia.
Objetivo:
• Evaluar la eficacia
• Delimitar rango de dosis terapéuticas
• Valorar la relación eficacia-toxicidad.

Dato. Actualmente son placebos se usan por sobre la terapia de base, si para
determinada enfermedad quiero probar un nuevo medicamento, sobre el tto base, a
un paciente se le da el nuevo medicamento y a otro placebo.

Estudios de Fase III:

- >nº pacientes (cientos-miles)
- Multicéntrico (en varios centros; ojalá de ≠ continentes),
- Estudios comparativos de 2 o + medicamentos.
 18
- Diseño doble-ciego (ninguno sabe), randomizado (aleatorio, osea
la población que recibe tto A o B es al azar, esto hace que las
poblaciones sean muy similares y por tanto comparables, ahora,
sólo sirve si el n es muy grande) y controlado (sólo sabe 1
pers/centro).
- Alto costo.
- Si resultados son positivos, se solicita autorización para
comercialización o nueva indicación del medicamento. La latencia
de la aprobación es de duración variable.
Objetivo: Verificar la eficacia y la seguridad a mediano y largo plazo en
condiciones clínico-terapéuticas más próximas a las de la población que se
utilizará en el futuro.
Antecedentes a considerar:
▫Epidemiología de la situación clínica: como son los pacientes, si merecen
tratarse, etc.
▫Tratamientos recomendados
▫Datos experimentales disponibles relacionados al tratamiento a evaluar
▫Datos clínicos disponibles relativos al tratamiento a evaluar
▫La hipótesis de investigación: que es lo que quiero evaluar, Ej. un nuevo
medicamento con el mismo grado de analgesia pero sin toxicidad.
El protocolo (1ª parte): -
• Definición de la enfermedad
• Criterios de inclusión y exclusión: rango de edad, etc. Esto me va a
definir luego sobre quien puedo usar el medicamento.
• Esquemas de tto: cuantas veces al día, en ayunas post-prandial, etc.
• End point = Objetivo (La pregunta): Que es lo que voy a evaluar como
cambio o meta.
Ej. Si estoy haciendo un estudio sobre la presión arterial, y quiero ver el efecto
de un fco en esta, el end point sería: “El cambio en la presión arterial”

Hard end point: Objetivos, no pueden dudarse: si a través de la ↓PA el fco

↓la mortalidad de esta población, o los IAM, AVE, etc.
Soft end pints: más subjetivos, Ej: dolor depresión.
Sustitutivos: si el fco ↓PA, esto va a producir eventualmente una
disminución de la mortalidad, por tanto sustituye en ese sentido a la
disminución en la mortalidad.
Ejemplo de ensayo clínico: Estudio CAST (cardiac arrhythmia
supresión trial):
Se estudia el efecto de antiarritmicos (Flecainida, Encainida, Moricizina.) en
sujetos infartados y con extrasistolía ventricular simple en Holter (tienen
arritmias simples) de estos 1/3 se moría por arritmias.
Se establece
- Sustitutive end point: ↓arritmias.
- Hard end point: ↓mortalidad
En el 1er estudio, Flecainida y Encainida ↑mortalidad, por tanto sólo siguió
Moricizina al 2do estudio donde en relación al paciente ↑mortalidad. Luego el
 19
estudio se suspendió precoz% por mayor mortalidad en los 3 grupos tratados
con antiarrítmicos, y ninguno de los fcos salió al mercado.

El protolocolo (2ª parte o estadística): - Metodología de la distribución

al azar
- Número de pacientes
- Criterios de medición de la eficacia
- Análisis de resultados

Nivel de significación estadística: P<0.05Probabilidad (<5%) de concluir

errónea% q el nuevo tto es eficaz

Riesgo de resultado falso positivo: probabilidad de encontrar una “diferencia

significativa” de eficacia entre los ttos, cuando real% no existen diferencias (1
de 20).

- Estudios post-comercialización: Fase IV

Estudios de Fase IV: Estudios de fcovigilancia con diseño variado, post-

comercialización.
Objetivo: vigilar la aparición de rxs adversas no detectadas en la fase pre-
marketing ya sea por su baja frecuencia (idiosincrasia), o xq requieren un
tiempo de exposición prolongado. Cuando ya hay miles de personas expuestas
al medicamento.

FARMACOVIGILANCIA: “Recolección, monitoreo y evaluación de los datos

sobre los efectos de los medicamentos, en vista a identificar nueva info sobre
las rxs adversas y evitar el daño a los pacientes”.
Es muy imp para el desarrollo de la farmacología (impulsa a obtener fcos con
la menor cant de RAMs) y para la elección de un medicamento por el clínico.
En Chile, el CENIMEF (del ISP) se encarga de esto.
Métodos:
- Notificación anecdótica: comentario de médico a médico; no sirve.
- Notificación voluntaria: debiera ser obligatoria por el clínico, al CENIMEF.
- Análisis de estadísticas vitales (registros de natalidad, mortalidad)fichas.
- Monitorización intensiva de pacientes hospitalizados.
- Estudios de cohorte (grupo de sujetos q comparten un viaje en el tiempo)
- Estudios caso - control
- Fusión de registros clínicos

Dato. De esta forma, se han retirado varios facos conocidos del mercado, por las
diferentesindustrias farmacéuticas. Ej: Dipiroa en EEUU fue prohibida por generación
de aplasia medular, esto no se aplica aun en Chile.

RAM: Reacción adversa a medicamentos:

Efecto nocivo no intentado y no deseado de un medicamento, empleado en
sus dosis habituales con fines de diagnóstico, profilaxis o tto.
 20
La incidencia de casos severos de RAMs es 10% aprox.

Facts de riesgo para presentar RAM:

- edad extrema - predisposición genética
(fcogenética)
- sexo femenino - vía de administración (según fco)
- hria previa de rx adversa a alergia

Ej. Paciente con cólico intestinal en urgencia se le da atropina y cede,

simultánea% hay taquicardia y se le q seca la boca q son RAM. Por otro lado, a
un paciente q saliva mucho el dentista le da atropina y aquí la sequedad de
boca es el objetivo deseado, y todas las otras rxs son RAM (relajación
intestinal, taquicardia).

Clasificación de las RAM:

- Tipo A: se deben a acentuación del efecto farmacológico
conocidoa menudo predecibles. Asociada al mec de acción, dosis
dependientes, pueden ser evitables, de incidencia y morbilidad elevadas
(80%), de baja mortalidad y son descubiertas antes de la comercialización.
Ej. Alts en la coagulación por aspirina, hiponatremia por dar un diurético
para ↓PA.

- Tipo B: por mec inmunológico o desconocidoimpredecibles. Son

inevitables, dosis indep, de baja frec y alta mortalidad, y son descubiertas
dp de la comercialización (difíciles de reproducir en animales).
Hipersensibilidad e idiosincrasia (dpd de las características del paciente;
genética, inmunología).
Ej. Shock anafiláctico por penicilina, Hipertermia maligna por anestésicos
locales.

Para definir q un efecto adverso obtenido en un paciente es una RAM hay q

considerar:
▫reportes previos en la literatura
▫tiempo de inicio dp de la administración del fco
▫ausencia de otras posibles causas
▫antecedentes previos de rtas similares
▫mejoría al retirar el fco
▫recurrencia con el mismo fco

Alergia a fcos: polimórfica, aparición retardada, poco frecuentes y el 1º

episodio es impredecible y gral% leve q ↑ al repetir. No está relac con el
efecto tóxico o terapéutico del fco ni con la dosis. Puede manifestarse desde
lesiones cutáneas violáceas y dolorosas, a compromiso sistémico. Su tto es la
desensibilización. Ante RAMs graves hay q retirar el fco, y si aparece una RAM
B hay q notificarlo para fcovigilancia.
 21

II. FARMACODINAMIA

CGP6-7. INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR

Historia:
Langley hay drogas (como nicotina y curare) q actúan por combinación con
“sust receptiva”.
Ehrlichun fco puede tener efecto sólo si tiene el “tipo justo de afinidad”.
Existencia de “quimioRCs”. “Los fármacos no actúan ni se fijan”.

Farmacodinamia: estudio de los efectos fisiológicos y bioqcos de los fcos y los

mecs por los cuales se producen (lo q el fco le hace al org). El efecto
farmacológico es el resultado de la interacción qca o física entre el fco y un
RC pte en la cél blanco. Los efectos pueden ser deseados (terapéuticos) o
no (rxs adversas). Los farmacólogos han estudiado la forma + específica
de esta interacción fco-RC, buscando análogos q actúen específica% en
ciertos tipos/subtipos de RCs. Existe una relación dosis-rta para c/tipo de
efecto.

Relación entre estructura química y Actividad:

- Fcos estructuralmente inespecíficos: aquellos cuya acción bca
no dpd directamente de su estructura qca, sino q en la medida q esta
afecta sus propiedades fco-qcas, las cuales son responsables de los
efectos q producen los fcos, ej: absorción, solubilidad, pKa y poder
óxido-reductor.
o Actuan en dosis altas
o Aunque sus estructuras qcas sea variadas, provocan reacciones
bcas semejantes.
o Pequeñas variaciones en su estructura no provocan alteraciones
importantes en su acción bca.
Ejs. Antisépticos bactericidas como etanol, fenol, cresol, resorcinol,
anestésicos grales, bicarbonato, agentes quelantes.

- Fcos estructuralmente específicos: Aquellos cuya acción bca

sps esencialmente de su estructura qca, la cual debe adapatarse a la
estructura qca tridimensional de los rc, formando un complejo con ellos.
o Son eficaces en concentraciones menores
o Presentan caracteristicas estructurales comunes y una estructura
fundamental, reponsable del efecto farmacológico, q esta
presente en todo ellos.
o Pequeñas alteracions en la estructura qca, pueden resultar en
alteraciones sustanciales de la actv farmacológica.
o Especificidad bca: ejercen mayor efecto en algunos tejidos que en
otros.
 22
RECEPTORES: macromc con la q se une el fco para iniciar sus efectos. Son
macromcs proteicas, q pueden tener grupos lipídicos o hidrocarbonatos. Se
localizan en:
mb plasm: enzimas, transportadores, canales. La mayoría.
RCs citoplasmáticos: solubles; facts de transcripción. Ejs. RCs de horms y
vits.
- núcleo celular

Funcional% un RC tiene 2 dominios: el de unión a ligando y el dominio efector.

El reconocimiento por parte del RC es

estereoespecífico (el rc reconoce a un
ligando sobre la base de alguna
propiedad de su estructura qca o
configuración mcar).

Interacción fco-RC: la interacción del fco

con su RC es de naturaleza qca y está
regulada por alguno de estos tipos de
enlaces: fuerzas de Van der Waals (las + débiles), ptes de H, atracción iónica
(fácil% reversibles), uniones covalentes (muy estables).

Los efectos de un RC pueden ejercerse directa% sobre sus objetivos celulares

(prot efectora) o pueden ser transmitidos por mcs intermediarias
(transductores).

Sist RC-efector o vía de transducción de señales = RC + su blanco + mcs

intermediarias (ej. Prot.G).

La prot efectora puede sintetizar o liberar un metabolito o ión llamado 2do

mensajero. Entre las rtas funcionales q pueden desencadenarse destacan:
- Modificaciones del flujo de iones y de pot bioecos; RC suele estar ligado a
canales mediante un sist RC-efector directo o de 2dos mensajeros.
- Cambios en actv de múltiples enzimas; RC conectado a estructuras q median
rxs qcas de fosforilación, hidrólisis, formación cAMP, etc por sists RC-efector
de 2ºmensajeros o a veces directa% (RC de insulina).
- Modificaciones en síntesis y est de ≠ prots; RCs asoc a procesos de
transcripción y síntesis proteica, por sists RC-efector de 2º mensajeros.

Tipos de RCs:
- Clase I (rápidos): directa% ligados a un canal iónico y det rtas muy rápidas
(ms). Puede contener 4 dominios transmb. Ej. RCs colinérgicos nicotínicos,
de GABA y glicina.
- Clase II (lentos): rtas + lentas q son + moduladoras, ↑ o ↓ la señal q actúa
sobre los de clase I. Están acoplados a prot.G, la q puede estar acoplada a
 23
canales iónicos o unida a sists de 2dos mensajeros. Tienen 7 dominios
transmb hidrofóbicos unidos por grupos hidrofílicos.

Clasificación en familias

Mecanismo de transducción de señales:

- RCs con actv enzimática: enzima acoplada se activa cuando ligando se
une al RC. Ej. RCs de insulina acoplados a tirosina-
quinasa/adenilciclasa/guanililciclasa.
- Metabotrópicos; RCs asoc a prot.G: ésta usa nucléotidos de G
(GDP,GTP). Ejs. RCs para >ría de NTs y horms. Tienen estructura
característica, c/ 7 doms hidrofóbicos intramb y asas hidrofílicas extra e
intracel.
- Ionotrópicos; RCs q forman canales iónicos: ej. RCs nicotínicos de acetil
colina, RCs de GABA.
- Factores de transcripción: prots citosólicas solubles q se unen a DNA y
regulan la transcripción de genes específicos. Tienen 3 doms: región cercana
al carboxilo term se une a horm, región central se une a sitios específicos del
DNA y la región amino involucrada en la regulación del RC. Ej. RCs para horm
tiroideas, esferoidales, vit.D y retinoides.
Ubicación: - presináptico
- postináptico
Rápidos:
- Rápidos (Canales) nicotínicos
- Lentos (enzimas) beta.
Efecto en Vm:
- Despolarizantes: NMDA-L- Glu
- Hiperpolarizantes: GABA

REGULACIÓN DE RCs:
Los RC poseen un ciclo bco y su velocidad de recambio está definida por el
equilibrio entre la síntesis y degradación. La regulación puede ejercerce a
nivel de la afinidad o de la capacidad para generar rta.
- Regulación Homologa: afecta sólo un tipo determinado de ligandos
- Regulación Heteróloga: se produce frente a diversos tipos de agonistas
 Cambio en el numero de rc de mb:
- síntesis de Novo
- Up- Regulation
- Down-Regulation
 Cambios en la actv de lo rc ptes:
- Fosforilación
- Desensibilización
- Desacoplamiento

▫Desensibilización: rta homeostática de protección celular a una

estimulación excesiva, crónica o aguda, a través de:
 24
• Desacoplamiento del proceso de transducción de señales (proteína G), si
se une al ligando.
• RC haga un giro conformacional para no exponer su sitio activo a la
superficie
• Secuestro de RCs (se sumerga en bicapa lipídica).
- Homóloga: (de la cel) Ej. Ante régimen sostenido de adrenalina, su RC
(β1) se esconde.
- Heteróloga: (del exterior) secuestro es gatillado por otro fco. Ej. DOPA,
q tiene baja actv sobre β1.

Taquifilaxia: cuando la desensibilización de RCs ocurre rápido (mins). Ej.

Morfina y otros opioides administrados reiterada% en forma aguda
desarrollan taquifilaxis a la analgesia.

Tolerancia: cuando es en un tiempo + largo (días). Ej. Administración

crónica de morfina tb ↓ la rta a la analgesia, pero por desarrollo de
tolerancia.

▫ Downregulation: pérdida de rta de una cel a la acción de un ligando.

Protege a la cel de la estimulación excesiva o prolongada. Es producida por
los agonistas, y se manifiesta como aumento de tolerancia.
• Fase temprana: < capac para unir ligando, s/cambio en nº ni expresión de
RCs
• Fase tardía: ↓en nº de Rc (internalización, inactivación o degradación x
enzimas proteolíticas) o ↓ de síntesis de nuevos Rc (downregulation del
mRNA del RC, con < expresión)
Se da cuanto el tej esta expuesto a agonistas.

▫ Upregulation: ↑ de la rta de una célula a la acción de un ligando, por

falta de acción de ese ligando sobre la cel. Se produce por denervación o
bloqueo con antagonistas o por depleción del NT de una vía nn. Puede
darse ↑ de la afinidad o ↑ del nº de Rc por ↑ de su síntesis de novo o por ↓
de su degradación. Se da cuando el tej está expuesto a antagonistas.

Por tanto, un RC puede estar regulado endógena o exógena%

(agonistas/antagonistas).

TEORIAS DE LA INTERACCIÓN FCO-RC

1) Teoría de la Ocupación (A. Clark, 1920): Se basa en la idea de que la

intensidad del efecto farmacológico es función de la cantidad de rc
ocupados por el faco. De acuerdo a este se requiere para que se produzca
la interacción FR (reversible): afinidad del RC por el fco (fuerza q det la
interacción) y especificidad (selectividad).
 25
Afinidad: capacidad de formación del complejo FR a [ ] muy bajas del fco o
ligando.

Especificidad: capac del RC para discriminar entre ligandos a pesar de q sean

similares. Discrimina entre enantiómeros (variación en un carbono; desvían
luz a distintos lados)

La interacción fco-rc es una reacción qca controlada por la ley de acción de

masas, y se puede representar por la ecuación:
k1 cte de asociación
k1 k3 k2 cte de disociación del complejo fco-RC (FR).
F+R⇔
[FR]Efecto A partir de esta ecuación se deduce que la intensidad del
k2 efecto ecológico (E) es función de la fracción de RCs
ocupada por el fco, y ésta dpd de la [ ] de fco y el nº total de
RCs. Así, el efecto máximo se da cuando todos los RCs están
ocupados (Rt).
Emax = k3 Rt

En estado de equilibrio la 1ª ecuación puede representarse como:

Kd = k2 = [F] [R] ; Kd: cte de disociación de FR

k1 [FR] como Rt = R + FR R = Rt – FR…

Kd = [F] [Rt FR]  [FR] = __[F]__

[FR] Rt [F] + Kd , en términos de efecto

E__ = [FR] = [F] = 1___

Emax Rt [F]+Kd 1+Kd/[F]

Esta ecuación es igual a la de Michaelis Menten e indica q el efecto de un fco

es función de la [fco], de la magnitud del efecto máximo y de la cte de
disociación del complejo fco-RC. Cuando la mitad de los RCs están ocupados
por el fco, [F] = 1  Kd = [F] ; es decir, la Kd es = a la cant de fco
necesaria para
[F]+Kd 2 provocar el 50% del efecto
máximo (dosis activa o
efectiva 50; DA50/DE50).

Modificaciones (Ariens y Stephenson): interacción fco-RC comprende 2 fases:

la formación del complejo FR y la producción del efecto. F + R ⇔ [FR]
⇔ Efecto
Además de afinidad, el complejo FR debe tener capacidad para producir el
efecto biológicoeficacia o actividad intrínseca (α) q tiene valores entre 1 y 0.
(es la capacidad de inducir el cambio
conformacional)
 26
α = 1: Agonistas completos: fco q puede inducir una rta cel máxima, alta%
eficaz.
α = 0: Antagonistas: donde hay alta afinidad y especificidad estructural
pero no produce efecto. Se unen al Rc con eficacia nula, bloqueando
competitiva% al agonista.
α = 0-1: Anogistas Parciales: baja eficacia y producen
efectos máximos menores q el agonista completo

2- Teoría de los edos conformacionales:

La unión Fco-RC induce un cambio conformacional en el Rc q abre un canal

iónico, en un rc ianotrópico. Esta idea permite postular la existencia de un
sistema con dos estados del rc: un estado activo (RA) y uno inactivo (IR) los
cuales corresponden a edos abierto y cerrado del canal iónico, o a los edos
productivo e improductivo de los rc acoplados a proteína G.

F+RI FRI
KDI

F + RA FRA
KDA

E = RI / RA

En ausencia de agonista el sistema esta regido por una cte de equilibrio que
se llama cte alostérico: “€”. Ésta gobierna la transición entre RI y RA (inactivo-
activo).
- Si el fco tiene > afinidad x edo activoagonista. Si es completo, impulsará
total% el Rc hacia el edo activo
- Si el fco tiene afinidad leve% > x la forma activa q la inactiva, el efecto será
< y el fco es agonista parcial
- Si el fco se une con = afinidad a uno u otro tipo de conformación no
modificara el equilibrio y será un antagonista competitivo.
- Si el fco tiene afinidad preferente por el edo inactivo, produce un efecto
contrario al del agonista y es un antagonista negativo o agonista inverso.

Cinética de la interacción fco-RC y relación dosis-rta:

Puede expresarse en forma aritmética, donde se obtiene una curva

hiperbólica, q comienza en 0 y se aproxima asintótica% a Emax. Vemos aquí
que EC50 es la [fco] a la que logro el 50% del efecto máx
 27

Para simplificar, la dosis se expresa en forma logarítmica y se obtiene una

curva sigmoidea simétrica, q se acerca asintótica% al 0 y al Emax. Es
simétrica en el pto q se obtiene el 50% del efecto max; punto con > pendiente
de la curva

Relación dosis-rta gradual:

- Eficacia (α): Capacidad de un fco de
producir un efecto. Representa la potencia
altura de la curva dos-rta al alcanzar eficacia
el efecto máximo.
- En el gráfico: A=B=C.
Dato: si alguna curva no llegara al
punto max correspondería a un
agonista parcial.

- Potencia: Cantidad de fco necesaria

para producir un efecto determinado. Posición lateral, de izq a der, de la
curva dosis-rta. Dpd de la afinidad del fco por su RC, así a > afinidad, <
cantidad de fco puede producir el = efecto, por tanto su potencia es >.
- En el gráfico: A>B>C
Dato: si alguna curva no llegara al 50% de la rta al menos, sería un agonista
parcial impotente.

En la práctica clínica no se obtiene una relación cte con la afinidad, pues es

influenciada por procesos de absorción, distribución metabolismo y
eliminación (in Vitro no). De forma tal que una droga que no se absorba
completamente, aunque tenga alta afinidad por su rv, tendrá una potencia
menor que otra droga con mejor absorción.

Terapéutica% importa + la eficacia!, q se mide con DE50.

 28

Dato. En los AINES, dpd de c/u cual es su potencia aunq todos tienen 40% de
eficacia como analgésico, a diferencia de la morfina q tiene 100% de eficacia.

Variación en la rta a fcos:

- cualitativa% (si un fco produce un efecto en un individuo y uno
inverso en otro)
- cuantitativa% (una misma dosis produce rtas de distinta
intensidad). En las variaciones cuantitativas influyen factores
inespecíficos, interraciales, interétnicos, interindividuales e
intraindividuales.

Factores interindividuales:
- Talla y morfotipo (modifica el vol de distribución y con esto la vida ½ del fco)
- Edad ( a > edad función renal y hepática disminuyen, comprometiéndose el
clearence)
- Constitución genética (puede haber sists enzimáticos q metabolicen + rápido
o + lento a los fcos)
- Edos fisiopatológicos (q afecten a órganos involucrados en biotransformación
o en excreción)
- Cronofcología (algunos fcos tienen mejor efecto a ciertas horas del día)
- Diferente biodisponibilidad de los productos farmacéuticos
- Interacciones por polifarmacia

Factores intraindividuales: contacto previo con los fcos lo q puede producir

3 rtas:
- Tolerancia: misma dosis ant% usada produce < efecto q la 1º vez, por ej por
los procesos de regulación de rc.
- Taquifilaxis: tolerancia aguda tras dosis seguidas de un fco, lo q disminuye la
rta inicial.
- Habituación: con fcos psicotrópicos, dn el pac se va acostumbrando a los
efectos que el fco causa en él.

Relación Dosis- Rtas.

Efectos farmacológicos se dividen en paramétricos (si afectan variables
continuas) y no paramétricos (si el efecto es del tipo todo o nada).
- Dosis activa (DA) es la necesaria para q ocurra el efecto deseado.
- Dosis tóxica (DT) es la cual aparecen efectos tóxicos
- Dosis letal (DL) es la que causa la muerte de un individuo.
 29

Un fco seguro es aquel q

tiene un margen de
seguridad terapéutica
(MST) lo + grande
posible. Este margen es
la diferencia entre la DT
mínima y la DA máxima.
MTS= DT0-DA100

Otro indicador de
seguridad de un fco es el
índice terapéutico (IT) q
relaciona la DL50 o la
DT50 con la DA50.
Mientras > sea este valor, > la seguridad del fco. IT= DL50/DA50

RCs de reserva: Cuando la eficacia de un agonista es muy alta, puede

alcanzar el efecto máximo sin necesidad de ocupar todos los RCs. Los RCs no
ocupados son los Rc de reserva, cuya existencia se demuestra con
bloqueadores irreversibles, en que aún con la inhabilitación de ciertos rc del
sistema hay agonistas que siguen alcanzando el efecto máximo.
Aquí los valores de DE50 y KD se separan y por lo tanto la estimación de la
afinidad a partir de DE50 se vuelve inexacta.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Dos fcos administrados simultáneamente pueden actuar n forma indpd en

lugares diferentes, o bien pueden interactuar el uno con el otro. La interacción
farmacológica se define como una respuesta farmacológica que no puede ser
explicada por la acción de un solo agente y que se debe, más bien, a dos o
más fármacos actuando simultáneamente. Las consecuencias clínicas de la
interacción farmacológica se evidencia en las variación de la intensidad del
efecto.

Sumación o aditividad: A y B = A + B
cuando el efecto de los dos fcos al actuar juntos es igual a la suma de los
efectos de cada uno de ellos por separado. En realidad, los fcos no están
entonces interactuando entre sí, es el fenómeno menos comun.
Sinergia o Potenciación: A y B > A + B
Cuando el efecto de los dos fcos al actuar juntos es mayor q la simple suma de
sus efectos. Este mecanismo de potenciación puede ser:
- directo: cuando ambos fcos ejercen el mismo efecto
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- indirecto: cuando un fco llamado potenciador, aumenta los niveles de la
forma libre del otro.
Antagonismo: A y B < A o B
Cuando el efecto de la asociación es inferior a lo que se esperaría de los
efectos individuales o inferior del más activo de los fcos. Este mecanismo
puede ser:
- directo
▫ Competitivo: cuando ambos fcos actúan sobre un mismo sitio de
un rc
▫ No competitivo: cuando ambos fcos actuan sobre sitios diferentes
de un mismo rc.
- indirecto: cuando un fco disminuye la concentración de la forma libre de
otro.

Clasificación de las interacciones farmacológicas según su

mecanismo.

FARMACOCINÉTICAS: cuando un fco interfiere con la absorción, distribución,

biotransformación o excreción del oro, modificando la disponibilidad del otro
en su sitio de acción. Este tipo de interacción no es selectivo, ya que afecta a
todos los efectos del fco.

1. Interacciones en la absorción: los fcos pueden interactuar en el

aparato digestivo, formando precipitados insolubles que no se absorven,
también hay fcos que alteran la motilidad gástrica o intestinal, estos
pueden aumentar o disminuir la velocidad y magnitud de la absorción
de otros fcos por alterar el tiempo de tránsito por el tracto
gastrointestinal. Ej. Los aceites minerales, disuelven las vitaminas
liposolubles provocando su retención en el intestino y reduciendo su
absorción.
2. Interacción en la unión a proteínas plasmáticas: Muchos fcos se
unen reversiblemente a proteinas plasmáticas con diversos grados de
afinidad, algunos tienen alta afinidad y por tanto pueden desplazar a
otros fcos. Basándonos en que sólo el fco libre puede abandonar el
compartimento vascular e ir a ejercer su efecto farmacológico, vemos
que el desplazamiento de un fco de su unión con las proteinas
plasmáticas, va a tener importantes consecuencias, especialmente para
aquellos que se unen extensamente a las mismas, a concentraciones
terapéuticas, que al ser desplazados aumenta su concentración libre y
con esto puede aumentar su actividad y llegar incluso a ser tóxica. Por
otro lado el desplazamiento de los fcos desde las proteinas plasmáticas
ocasiona un aumento de la velocidad de biotransformción y excresión,
de acuerdo con esto los desplazadotes podrían utilizarse en casos de
intoxicación. Existe la posibilidad además que la menor unión a
proteínas plasmáticas mejore la distribución gracias al desplazamiento
desde ellas.
3. Interacciones en la biotransformación:
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a. Metabolismo acelerado: muchos fcos y algunas sustancias qcas
del ambientes como insecticidas pueden inducir la síntesis de
enzimas metabolizantes de fcos, especialmente las del RE
hepático. Esta inducción provoca una eliminación más rápida no
sólo del agente inductor, sino que de una gran variedad de fcos
administrados conjuntamente y además de compuestos
endógenos como cortisol, bilirrubina y hr sexuales. La inactivación
acelerada de un fco disminuye la intensidad y la duración de sus
efectos.
El grado de inducción dpd del contro genético, por tanto las
personas responden diferencialmente a los agentes inductores.
El momento crítico es cuando se interrumpe la
administración del inductos, lo que causa una disminución de la
actividad metabolizante, lo que disminuye la velocidad de
eliminación y causa por tanto un aumento de la accion de otros
fcos, por tanto las dosis de estos otros fcos deben ser reajustadas.

b. Inhibición del metabolismo: Los fcos que inhiben el

metabolismo de otros, pueden aumentar la actividad de estos
incluso hasta niveles tóxicos. Ej. Los inhibidores de la MAO inhiben
el metabolismo de agentes simpáticomiméticos endógenos y
exógenos, como anfetamina, provocando crisis hipertensiva.
c. Interacciones en la excreción urinaria: La eliminación renal
puede ser modificada por los cambios del pH de la orina, ya que
los ácidos se excretan más rápido cuando la orina es básica y las
bases, como la anfetamina, cuando la orina es ácida. Esto puede
ser útil para eliminar fcos tomados en dosis excesivas. Por otro
lado hay fcos q se eliminar por mecanismos de secreción tubular
activa, existiendo la posibilidad de interacción con otros fcos que
se eliminen por esta misma via. Ej. El probenecid favorece el
efecto de la penicilina, inhibiendo competitivamente su rápida
secreción renal.

FARMACODINÁMICAS: se presentan cuando un fco interfiere en la acción de

otro por combinarse con el mismo rc o por actuar en el mismo sistema
fisiológico.

1. Antagonismo Competitivo: Cuando dos fcos, A y B, actuan sobre un

mismo rc, interfiriéndose mutuamente por la ocupación. Si la eficacia
intrínseca de B<A, la ocupación de rc por parte de B restará intensidad
al efecto que ejercería sólo A, por tanto B estaría actuando como un
antagonista competitivo de A.]

Hay Reversibles e Irreversibles (Aspirina, Omeprazol)

▫ Competitivo irreversible: cuando la fijación del antagonista al
rc es muy intensa, además es de tipo tiempo-dpd porque es mayor
mientras más prolongada sea la unión. Estos generan curvas
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dosis/rta similares a las del antagonismo no competitivo, osea
muestra una disminución del efecto maximo que no se supera al
aumentar la [ ] del agonista.

- Antagonistas Puros: poseen afinidad por un rc pero carecen de

eficacia intrínseca (no produce transducción de señal pero sí ocupa el
RC).. Es reversible ya que basta aumentar la dosis del agonista para
revertir el efcto. Si se representa gráficamente, la relación
dosis/efecto del agonista A en presencia de varias dosis del
antagonista puro B, se obtienen curva paralelas que alcanzan el
mismo efecto máximo, pero en las cuales el agonista parece ser
menos potente. (Strifth to the right)

- Antagonistas Parciales: Su eficacia intrínseca es entre 0-1, osea

que producen efectos farmacológicos cuando se administran solos,
pero sin alcanzar el efecto máximo de los agonistas completos. Si
actuan juntos un agonista completo y uno parcial, la rta será inferior,
por tanto el agonista parcial muestra una capacidad antagonista,
reversible.

Así vamos a tener q a bajas [AP], la rta ↑ (interacciones positivas)

pero cuando la dosis es mayor la rta ↓ (interacciones negativas).

2. Antagonismo
No Competitivo:
cuando el fco B actúa sobre un sitio del rc diferente al del fco A, de
forma tal que la acción de A queda anulada, sin que el aumento de su [ ]
permita alcanzar una ocupación máxima de rc. En la curva dosis/efecto
vemos que a medida que aumenta la concentración del antagonista B,
el desplazamiento a la derecha (potencia) va acompañado de una
reducción del efecto máximo (eficacia).
Un antagonista no competitivo evita que el agonista, en cualquier [ ]
produzca un efecto max en un rc particular. Esto se puede deber a la
interacción irreversible del antagonista en cualquier sitio para evitar la
unión del agonista, o a la interacción reversible o irreversible con un
componente del sistema de modo que disminuya o elimine los efectos
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de la unión de aquel con su rc. En éste último caso, aunque el agonista
siga uniéndose a su rc, el efecto max disminuye.
Curva dosis efecto: menor eficacia pero potencia inalterada.

Ej. Verapamilo, Nifedipino.

3.
Antagonisto Funcional o Fisiológico: cuando dos fcos, A y B, actúan
sobre diferentes rc localizados en un mismo sistema efector, entonces la
interacción de B con su rc impide o anula la rta que genera A al unirse al
suyo. En este caso B se comporta como antagonista no competitivo que
disminuye el efecto máximo alcanzado. Ej. inervación simpática y
parasimp en mm card.

4. Antagonismo Qco: el antagonista reacciona qcamente con el agonista,

neutralizándolo e impidiendo que este pueda ejerer su efecto. 
Icompatibilidad qca..
Ej. tetraciclinas capturan Ca+2 formando un complejo, tetraciclina pierde
actv y Ca+2 pierde su función como 2º mensajero.
DATO
Taquifilaxis: No rta a una determinada droga, (la diferencia con la
refractoriedad es que la taquifilaxis es aguda)
Refractoriedad: Organismo no obedece a una droga, luego de un tto crónico.