Sunteți pe pagina 1din 248

Disciplina de Oncologie -

Facultatea de Medicina
UMF „ GR.T. Popa” Iaşi

ONCOLOGIE
GENERALA

Suport de curs pentru studenti

2010
CUPRINS:

Introducere

CURS 1:

1. Celula tumorală şi fenotipul malign

2. Epidemiologia cancerului

3. Etiologia cancerului- factorii de risc în cancer

CURS 2:

4. Patogenia cancerului- carcinogeneza, fizică, biologică,


chimică, genele cancerului

CURS 3:

5. Invazia şi metastazarea

6. Prevenţia cancerului

7. Diagnosticul precoce şi depistarea cancerului la pacienţii


asimtomatici (screening)

CURS 4:

8. Diagnosticul clinic, sindroame paraneoplazice, markerii


tumorali

9. Stadializarea cancerelor

10. Factorii prognostici preterapeutici, decizia terapeutică şi


răspunsul la tratament
CURS 5:

11. Principiile chirurgiei oncologice

12. Principiile şi indicaţiile radioterapiei

CURS 6:

13. Tratamentele sistemice în cancer: chimioterapia, terapia


biolgică, genică şi hormonoterapia

14. Urmărirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor


terapeutice, studiilor clinice.
INTODUCERE

Omenirea se găseşte în faţa unei probleme de sănătate critice: în


următoarele decade, cancerul va deveni cea mai importantă boală
mondială. Către anul 2010, cancerul va depăşi bolile cardio-vasculare,
devenind ucigaşul numărul unu, cu o tendinţă de dublare a numărului
cazurilor şi deceselor în anul 2030.Actual, cancerul omoară mai multe
persoane decât SIDA, tuberculoza şi malaria la un loc, fiind responsbil de
7,9 decese în anul 2007, din care 72% în ţările mediu şi în curs de
dezvoltare. Cancerul continuă să reprezinte o problemă globală ce
determinând circa 12,5% din toate decesele pretudindeni în lume.
Oncologia ((ονκος onkos = masă, tumoră şi sufixul „logy”= ştiinţă)
este ramura medicinei care se ocupă cu studiul şi tratamentul tumorilor
maligne (bolii canceroase).
Cancer este termenul global pentru o varietate de boli caracterizate de
capacitatea de a induce fenotipul malign. Fenotipul malign include o
serie de trăsături precum: capacitatea de proliferare necontrolată,
capacitatea de a induce angiogeneză, invazia locală şi metastazare..
Oncologia generală este ştiinţa studiului biologiei moleculare, geneticii
celulei canceroase, a epidemiologiei, procesului carcinogenezei,
diagnosticului, screeningului şi principiilor generale de tratament a bolii
canceroase.
Compartativ cu alte specialităţi medicale tradiţionale, oncologia este o
ramură tânără, dinamică şi progresistă care abandonază rapid legăturile
cu dogmle trecutului.
Oncologul este un clinician care se ocupă de managementul pacienţilor
pe toată durata timpului său de activitate. Acesta se poate forma în
domeniul oncologei medicale, radioterapiei sau chirurgei oncologice.

Oncologia medicală este ramura oncologiei care se ocupă cu


managementul complex a pacientului cu cancer incluzând tratamentele
active utilizând medicaţii sistemice anticanceroase, tratamentele
paliative, urmărirea pacientului oncologic, tratamentul efectelor
secundare ale tratamentelor oncologice, coordonând strategia
tratamenului multimodal în cancer.
Un oncolog medical este un un medic specializat în evaluarea şi
investigarea pacienţilor cu cancer, în administrarea şi evaluarea
tratamentelor sistemice incluzând chimioterapia, manipularea
endocrină, utilizarea terapiilor endocrine, utilizarea terapiilor biologice,
tratamentelor suportive şi paliative (definiţia Royal College of
Physicians, UK).
Siguranţa şi administrarea tratamentelor sistemice anticanceroase
reclamă înţelegerea aprofundată a biologiei tumorale, a interacţiunilor
intermedicamentoase, între tumoră şi pacient pentru a putea previziona,
adapta şi monitoriza atât efectele benefice cât şi cele adverse ale
medicaţiei anticanceroase.
Practica oncologiei continuă să fie un domeniu în evoluţie rapidă.
Volumul de cunoştiinţe în studiul cancerului creşte foarte rapid în
comparaţie cu oricare altă disciplină medicală! Modificările în
înţelegerea patofiziologiei, diagnosticului şi tratamentului, asociat cu
descoperirea de noi medicaţii şi terapii, indicaţiile acestora relevante
pentru practica onclogică au schimbat dramatic orizontul posibilitǎţilor
terapeutice, constrângând la o necesitate de informare permanentă.
Munca în domeniul oncologiei oferă o carieră promiţătoare devenind, în
mod special satisfăcătoare deoarece este capabilă să ajute oamenii într-o
perioadă critică a existenţei lor.
CURS 1

1. CANCERUL, FENOTIPUL MALIGN, CELULA MALIGNA

La începuul secolului XXI, cancerul continuă să rămână o


problemă globală de sănătate. În întreaga lume, cancerul reprezintă
principală cauză de deces, după bolile cardio-vasculare atât în societăţile
dezvoltate cât şi în cele în curs de dezvoltare.
În anul 2000 au fost înregistrate 10,4 milioane de cazuri noi de cancere
pe an şi 6,5 milioane de decese anuale prin cancer şi, peste 25 milioane
de persoane cu cancer în viaţă Luând în considerare o creştere anuală a
incidenţei şi mortalităţii de 1%, se apreciază că în anul 2030 vor fi 25,4
milioane de cazui noi prin cancere, 16,4 milioane de decese anual şi 75
milioane persoane cu cancer în viaţă.
În 2003, în România au fost înregistrate 58.251 de cazuri noi
(268,02%ooo) faţă de 40.317 (177,37%ooo) în 1994 şi 43.330 decese
prin cancer (199,37%ooo) faţă de 36.519 (60,66%ooo) în 1994.
Cancerul poate apare la orice vârsta şi poate interesa orice ţesut
sau organ, determinând o varietate de forme clinice.

Ce este cancerul ?

Cancer este termenul utilizat pentru a desemna un grup mare de boli cu


caracteristici comune, pentru fiecare parte a organismului uman unde pot
apare. Aceste boli sunt foarte diferite în natura, rata de progresie,
prognostic, tratament, complicaţii şi rezultate. În termeni descriptivi,
cuvântul cancer seveşte ca termen-umbrelă care reuneste un grup de boli,
(mai mult de 200) care prezintă anumite caracteristici. Dificultatea
termenului de „cancer” este aceea că este încărcat de semnificaţii,
inevitabil negative. Înţelegerea a ceea ce este cancerul este astfel foarte
complexă.
Noţiunea de tumoră malignă ca o condiţie patologică şi
patofiziolgică pune problema definirii criteriilor care caracterizează orice
proliferare malignă indiferent de ţesutul de origine.
Una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului a fost formulată
de eminentul oncolog britanic, Willis (1951) ce definea neoplasmul ca
„o masă anormală de ţesut a cărei creştere se produce în exces faţă de
normal, este necontrolată şi neconcordantă cu cea a ţesuturilor
normale şi continuă în acelaşi mod progresiv după încetarea stimulului
care a determinat-o”. Definiţia pune accentul pe una din
caracteristicile esenţiale ale fenotipului malign, autonomia
(independenţa de stimulii fiziologici de creştere) deşi tumorile rămân
dependente de gazdă prin nutriţie şi aport sancvin.

Tabel 1.1 Caracteristicile cancerelor umane


___________________________________________________________
 Creşterea prolifeării celulare ( adesea autonomă)
 Apoptoză insuficientă
 Diferenţiere celulară alterată
 Metabolism alterat
 Instabilitate genică
 Imortalizare ( creştere continuă după senescenţa replicativă)
 Invazia în diferite straturi celulare şi alte ţesutri ( cu perturbarea
arhitecturii celulare)
 Metastaze în ganglionii limfatici regionali şi în ţesuturi la distanţă
______________________________________________________________________

Progresele importante în domeniul biologiei celulare şi moleculare au


condus la ideea că la nivel biologic şi molecular, cancerul este un termen
generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin
alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.
În lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale,
cancerul poate fi privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de
control ale celulei care acţionează la nivelul transducţiei, reglării
proliferării şi a diferenţierii. Cancerul este şi o boală a diferenţierii
celulare, celulele neoplazice, considerate imature funcţional, scăpă
mecanismelor de control ale organismului. Într-o tentativă de definiţie
completă:
Cancerul reprezintă o creştere anormală de celule cauzată de modificări
multiple în expresia genelor conducând la dereglarea balanţei dintre
proliferarea şi moartea celulară, evoluând în final spre o populaţie
celule care invadează ţesuturile, metastazează în sedii la distanţă
cauzând o morbiditate semnificativă şi, dacă nu este tratat determină
moartea gazdei.

Descripţia cancerului

Cancerul este un grup de boli ale organismelor înalt pluricelulare. Acest


mare grup de boli este caracterizat de alterări în expresia genelor
multiple care conduc la dereglarea programului normal de diviziune
celulară şi de diferenţiere. Aceste alterări conduc la un dezechilibru a
replicării celulare şi a morţii celulare care favorizează creşterea unei
populaţii celulare cu defecte genetice. Caracteristicile care diferenţiază o
celulă canceroasă de o tumoră benignă sunt: capacitatea de a invada
local, de a disemina în ganglionii limfatici regionali şi de a migra şi
coloniza organe şi ţesuturi la distanţă în organism.
Pe măsură ce apare evoluţia tumorală, populaţia tumorală care
proliferează exprimă o mare heterogenitate în caracteristici precum:
antigenicitate, invazivitate, potenţial metastatic, rată de proliferare
celulară, status de diferenţiere şi răspuns la agenţii citotoxici.
Cancerul apare ca o familie complexă de boli iar carcinogeneza este
evenimentul care desemnează procesul de transformare a unei celule
normale din organism într-una canceroasă, ca un proces complex
pluristadial.
Neoplasmele maligne sau cancerele prezintă trăsături morfologice
distincte care permit morfopatologului sau biologului cancerului să le
caracterizeze ca anormale.
Tumorile sunt clasificate în funcţie de ţesuturile din care se formează,
tipurile principale fiind:
- carcinoamele derivate din epiteliile de înveliş, carcinoamele sunt
cele mai frecvente tipuri de cancere (reprezintă 85-90%); dinte
acestea, cancerele cu originea în ţesutul glandular (ex. mamar, colo-
rectal, prostată, etc.) sunt denumite adenocarcinoame
- sarcoamele ( derivate din ţesurile conjunctive, muşchi, oase)
- limfoamele şi leucemile derivate din ţesuturile hematopoietice
- derivate din celulele ţesutului nervos.

Proprietăţi caracteristice celulei canceroase

Se desemnează sub termeul de transformare celulară malignă ansamblul


de evenimente care fac ca celula normală să treacă la un status malign.
Acesta se poate manifesta în principal prin diverse modificări:
- morfologice
- biochimice (pierderea mecanismlor de reglare a proliferării,
dereglarea apoptozei)
- biologice ( dobândirea unui fenotip transformat)
- capacitatea de a induce tumori in vitro la animale imunocompetente.
Celulele maligne prezintă următoarele trăsături:
1. Celulele canceroase pot fi identificate prin morfologia lor
anormală. Morfologia celulelor maligne este obişnuit diferită de celula
corespondentă normală a ţesutului de origine. Celulele canceroase tind să
fie variabile în dimensiune şi formă. Astfel, celula malignă tinde să
prezinte nucleul mai mare, cu mai mulţi nucleoli, cromatina prezintă
aspectul aparent de „hipercromatic” decât în nucleul normal, cu mai
puţină citoplasmă decât celula normală, raportul nucleu/citoplasmă este
frecvent mai mare iar în celula canceroasă nucleolii sunt mai mari şi mai
proeminenţi.
Celulele canceroase demonstrează o mare variabilitate în dimensiuni şi
formă. Acestea sunt dezorganizate în relaţie cu celelalte celule şi pierd
unele trăsături caracteristice celulelor normale.
2. Celulele canceroase tind să fie mai puţin diferenţiate decât
ţesuturile înconjurătoare. Pot prezenta unele asemănări cu ţesuturile
înconjurătoare dar pot fi şi nediferenţiate, făcând dificilă identificarea
ţesutului de origine. Celulele canceroase pierd capacitatea de a-şi
îndeplini funcţiile normale dar câştigă funcţii diferite (capacitate de
migrare, sinteză de factori hormonali care amplifică activităţi specifice
organice).
3. Celulele canceroase îşi pierd capacitatea de recunoaştere şi
aderenţă la celulele aceluiaşi ţesut. De asemenea, îşi pierd capacitatea de
ancorare la ţesutul similar, permiţând migrarea spre alte sedii ale
organismului.Celulele maligne sunt capabile să crească fără să fie ataşate
de un substrat, exprimând independenţa de anocoraj.
4. Celulele canceroase pierd markeri şi receptori de pe suprafaţă,
modificându-şi activităţile normale şi devenind de nerecunoscut de către
sistemul imun, care nu le percepe ca anormale.
5. Procentul de celule care proliferează într-o tumoră este mult mai
crescut decât cel al celulelor normale cu aceeaşi origine tisulară. Numărul
de celule în mitoză este frecvent mai crescut faţă de celulele normale;
astfel, în celula canceroasă frecvent se pot identifica 20 sau mai multe
mitoze la 1000 de celule în timp ce în ţesutul benign sau normal, numărul
mitozelor este de mai puţin de 1 la 1000 de celule. Numărul de celule în
ţesutul malign este obişnuit mai crescut faţă de ţesutul normal iar fracţia (
rata) de proliferare este mai crescută (ex. măduva osoasă hematogenă,
celule criptelor glandulare din mucoasa gastro-intestinală. Volumul
tumoral de dedublare în timp este variabil şi reflectă tipul tumoral,
vascularizaţia, pierderile celulare şi influenţele hormonale.
6. Celulele canceroase se divid în manieră întâmplătoare,
dezorganizată, creând celule cu leziuni genetice şi alterări structurale şi
funcţionale. Mitozele anomale şi aspectul de „ celule gigante” cu
pleomorfism crescut ( variabilitate în formă şi dimensiuni) sau nuclei
multipli sunt mult mai frecvente în ţesutul malign faţă de cel normal.
7. Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea morţii
programate (pierderea funcţiilor genelor supresoare). Aceste nu mai
devin susceptibile să sufere apoptoza, o funcţie care limitează numărul
diviziunilor pe care le suferă o celulă normală. Această funcţie previne ca
celulele cu defect să se mai replice ulterior.
Celulele normale prezintă un program autonom de control a numărului finit de
diviziuni după care devin senescente. Mecanismul de control a numărului de
diviziuni este efectuat prin scurtarea unor regiuni terminale de la capătul
cromozomilor numiţi telomeri, care se scurteaz cu ocazia fiecărei diviziuni.
Celuleler canceroase menţin de lungimea telomerilor iar alterarea reglării
menţinerii telomerilor determină un potenţial replicativ nelimitat.
8. Majoritatea celulelor canceroase sunt capabile să supravieţuiască
cu oxigenare mai redusă decât celulele normale, permiţând proliferarea
chiar în condiţii de deficit de nutrimente.
9. Creşterea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici (ex.
estrogeni în cancerul mamar, testosteron în cancerul de prostată), factori
de creştere (ex. factor de creştere epidermal – EGF), sau enzime (ex.
cicline, sau ciclin-kinaze).
10. Evident, prezenţa invaziei în ţesutuile normale poate fi frecvent
întâlnită indicând că tumora a devenit invazivă şi poate deja metastaza.
11. Tumorile rezultate prin proliferarea necontrolată sunt numite în
funcţie de ţesutul de origine. Tumorile maligne îşi derivă numele în
funcţie de localizare, comportament, ţesut şi grad de stimulare a celulelor
normale (diferenţiere).
Alte trăsături unice caracteristice celulelor canceroase sunt următoarele:
a. Originea clonală – majoritatea celulelor canceroase par să aibă
originea într-o singură celulă anormală. Unelele cancere provin din clone
maligne multiple fie ca efect a cancerizării „ în câmp” ( în care mai multe
celule ale ţestului sunt esxpuse la carcinogen ( ex. mucoasa căilor aierene
la fumători) sau ca rezultat a defectelor moştnite la nivelul anumitor
gene.
Toate celulele canceroase la un pacient provin dintr-o singură celulă care
conţin o acumulare de mutaţii cu rol iniţiator, cu alte cuvinte dezvoltarea
cancerului este clonală. Este în general acceptat că cel puţin una din cele
10 la 14 celule ale organismului este necesară a se transforma pentru a
crea o tumoră. Celulele din clona neoplazică în formare acumulează o
serie de modificări genetice şi epigenetice ce conduc la modificări
fenotipice, sunt supuse selecţiei şi, în final, o populaţie a celulelor clonate
acumulează suficiente modificări fenotipice pentru ca acel teritoriu să
devină un cancer.
b. Instabilitatea genetică - datorită defectelor în repararea ADN a
leziunilor ADN care conduc la heterogenicitatea populaţiei de celule
tumorale la nivelul tumorii. Celulele canceroase produc clone active
devin progresiv mai puţin responsive la mecanismele de control ale
proliferării prezentând o capacitae crescută de a supravieţui în mediu
străin,precum în cazul metastazelor.
c. Pierderea inhibiţiei de contact şi creşterea independentă de substrat-
celulele normale din ţesuturile de cultură nu se pot divide dacă nu
prezintă un ancoraj la un substrat solid de care acestea aderă. Celulele
normale îşi blochează diviziunea dacă ating un substrat confluent
monocelular, chiar dacă mediul de cultură conţine toţi factorii de creştere
şi substanţele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare. Celulele
canceroase pot creşte independent într-un mediu semisolid fără
necesitatea unui substrat de aderenţă; acestea continuăă să prolifereze
chiar înafara unui substrat monostrat în cultura celulară.
d. Proliferarea progresivă independentă de factorii de creştere şi
substanţele nutritive a fost observată în celulele de cultură. Celulele
canceroase se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar şi după
consumarea factorilor nutritivi din mediu de cultură, necesari pentru
supravieţuire.
Istoric
Cancerul nu este o boală modernă, cu certitudine există de mii de
ani, deşi astăzi este mult mai frecventă decât în trecut.
Cea mai veche descripţie a cancerelor umane se referă la opt
cazuri de tumori mamare descrise în papirusul egiptean Edwin Smith
circa 3000-1500 ÎCr) iar la mumiile egiptene au fost diagnosticate
neoplazii precum cancerele ovariene şi carcinomul nazofaringian.
Cel mai vechi specimen de cancer uman a fost depistat pe cranul
unei femei datând din Epoca Bronzului ( 1900-1600 îChr). Scheletele
mumificate ale incaşilor peruvieni datând de circa 2400 ani, conţin
leziuni sugestive de melanom malign.
În Mesopotamia antică în codul lui Hammurabi se specifica:
„dacă un doctor a tratat o rană gravă cu un instrument de bronz şi acesta a
murit să i se taie mâinile…un doctor dă dovadă de înţelepciune dacă lasă
cancerul în pace”.
Cuvântul cancer derivă din grecescul karkinos (rac, crab)
menţionat în scrierile lui Hipocrate din Kos (460-375 î.e.n.), ca şi din
latinescul cancrum preluat de către Galen din lucrările lui Hipocrate.
Galen din Pergam (129-199 e.n.) împărţea tumorile în forme ulcerate
(karkinos) şi forme solide (karkinomas).
După căderea Imperiului Roman concepţiile lui Hipocrate şi
Galen sunt preluate de şcolile bizantine, persane şi arabe. Aetius din
Amideea (medicul îmăratului bizantin Iustinian) lasă o descriere
excelentă a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes
descrie cancerele de piele şi melanoamele. Arhigenes descrie diferitele
cancere, inclusiv cel mamar; Abu-Ali al-Husayn, cărturar persan
musulman, cunoscut şi sub numele de Avicenna (980-1037 e.n.) scrie o
enciclopedie monumentală numită Al-Qānūm („Canon”), codificare
finală a principiilor medicinei greco-arabe sumează toate cunoştinţele
medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologică ale cancerelor, între care cele
esofagiene, gastrice, rectale şi pancreatice sunt descrise de Morgagni,
ilustru reprezentant al Şcolii Italiene de la Padova sec. XIV.
Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea
bazelor histologice de către Marcello Malpighi (1628-1694) deschizând o
perioadă nouă în cercetarea cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost făcut de către
Peyriche şi publicat la Academia din Lyon sub titlul „Qu’est-ce que c’est
le cancer ?” Cancerul ca boală degenerativă este descris şi în lucrarea
„Recherches sur la nature et guerison des cancers” a francezului Claude
Gendron (1663-1750).
Procesul metastazării este abordat de o pleiadă de medici din
secolul XIX precum J. Muller, Th. Schwann şi Henle. În 1881, Billroth
efectuează cu succes prima gastrectomie pentru un cancer de stomac, iar
în 1884 Godle extirpa o tumoră cerebrală.
William Marsden fondează în 1851 la Londra primul „Spital de
cancer” (Hospice) cu două obiective: îngrijirea bolnavilor de cancer şi
cercetarea cancerului.
Secolul XIX se încheie cu descoperirile lui Röntgen şi ale soţilor
Curie ce au condus la naşterea radiodiagnosticului şi a radioterapiei şi cu
cercetările lui Beatson ce efectuează prima ovarectomie ca metodă de
hormonoterapie în cancerul mamar (1895).
Concepţiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost
formulate de R.Virchow. După 1900 sunt puse bazele reţelei sanitare
oncologice şi este fundamentat sistemul oncologic modern. Conceptul
radicalităţii intervenţiilor chirurgicale a lui W. Halstedt domină chirurgia
în prima jumătate a secolului XX, radioterapia se dezvoltă după 1920, iar
chimioterapia ia naştere după 1945.
După anul 2000, odată cu descifrarea codului genetic uman, se deschide
o nouă eră în cercetarea cancerului odată cu descoperirea metodelor de
măsurare a expresiei a mii de gene tumorale şi în ţesuturile normale.
Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin microanaliza de tip
microarray este cunoscută ca semnătura expresiei genice sau profilul
molecular a tumorii respective.
În ultima decadă, progresele majore în genetica, biologia şi descoperirea
de noi molecule terapeutice ca şi capacitatea de a caracteriza cancerele
la nivel molecular au creat numeroase oportunităţi pentru ameliorarea
tratamentelor şi accelerarea dezvoltării noilor terapii moleculare ţintite
mult mai seletive şi mai puţin toxice decât chimioterapia convenţională.
Dezvoltarea terapiilor moleculare ţintite au împins mai departe terapiile
cancerului pe drumul medicinii individualizate.
Rezumat
 Cancerul reprezintă o boală planetară, în fapt, o componentă
foarte importantă a patologiei umane, una din cauzele
majore de deces după bolile cardio-vasculare.
 Cancerul este un termen generic care defineşte o gamă
extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea
proceselor de creştere şi proliferare celulară.
 În ciuda aspectelor foarte diverse clinico-patologice, toate
cancerele prezintă mai multe trăsături comune care
sugerează că leziunile moleculare care conduc la
transformarea malignă şi progresie ce pot fi produse de
alterări comune, dar nu identice ale genelor pentru ca, în
final, cancerul să reprezinte o boală a expresiei anormale a
genelor.
2. EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi determinanţilor


bolilor (factori de răspândire, condiţii, cauze) în populaţia umană şi a
factorilor individuali (mod de viaţă, caractere generale) sau colective
( risc individual, mediu, etc).

Epidemiologia reprezintă studiul ştiinţific al factorilor care influenţează


frecvenţa, distribuţia bolii în populaţia umană. Epidemiologia cancerului se
ocupă cu studiul răspândirii cancerului în populaţia umană în funcţie de: sex,
vârstă, profesie, spaţiu şi timp, precum şi a factorilor de risc ce contribuie la
aceste fenomene.
Epidemiologia este studiul bolii în relaţie cu populaţia şi scopuşl său este
prevenţia sau comtrolul bolilor sau problemelor de sănătate. Informaţiile
obţinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica
etiologia unor boli, a evalua consistenţa datelor epidemiologice cu
ipotezele etiologice dezvoltate fie clinic sau experimental, să furnizeze
pntru dezvoltarea şi evaluarea procedurilor preventive şi a măsurilor de
sănătate publică.

Epidemiologia cancerelor
Epidemilogia cancerelor studiază distribuţia cancerelor în
populaţie şi modificările acestora în timp, privind la caracteristicile
diferitelor grupe de populaţie, nu numai a celor persoanae care prezintă
boală ci şi a celor sănătoase şi caută să identifice care sunt difererenţele
între aceste grupe.
Epidemiologia prezintă mai multe aspecte:
1. Demonstrarea variaţiilor incidenţei geografice şi temporale;
2. Corelarea incidenţei în diferite comunităţi, cu prevalenţa
agenţilor de mediu şi sociali;
3. Compararea grupurilor de persoane cu şi fără cancer;
4. Intervenţia privind înlăturarea (prevenirea primară) agenţilor
suspecţi şi observarea rezultatelor;
5. Observaţii cantitative care testează aplicabilitatea la om a
modelelor şi mecanismelor prin care este produsă boala.
Schematic, epidemilogia este divizată în trei categorii în funcţie
de scopul său prinicipal: descriptivă (studiul distribuţiei cancerelor în
populaţie), analitică (studiul relaţiilor cauzale a unor factori de mediu
asupra cancerelor) şi experimentală sau de evaluare (studiul relaţiilor
cauzale, verifică prin experimente pe animale ipotezele identificate, prin
studii teraputice, epidemioogie clinică, acţiuni de sănătate publică).

Elemente de epidemiologie oncologică descriptivă - indicatorii


de sănătate

În cadrul epidemiologiei descriptive se urmăreşte identificarea


proceselor epidemiologic, urmată de măsurarea şi descrierea acestora. În
acest scop se înregistrează cazurile, se reconstituie evoluţia fenomenului
epidemiologic până la depistare şi se stabilesc criteriile de distribuţie ale
bolii în colectivitatea implicată. Epidemiologia descriptivă realizează
practic un repertoriu al diferiţilor indicatori de morbiditate şi mortalitate.
Investigaţiile statistice se bazează pe registrul naţional de cancer, pe
incidenţă (cazuri noi diagnosticate) şi statisticile mortalităţii.
Epidemilogia descriptivă face apel la indicatori de sănătate care permit
aprecierea status-ului de sănătate a populaţiilor. Măsurarea numărului de
cancere ( sau de deces ) sunt bazate trei tipuri de informaţii diferite:
numărul persoanelor afectate de boală, lungimea perioadei de timp
studiate ( în general, un an) şi populaţia studiată. Aceste informaţii permit
obţinerea unor nivele ( procente cu o dimensiune dinamică ( unitatea de
timp).
Monitorizarea tendinţelor în frecvenţa bolii este esenţială în studiile
descriptive. Sunt diferite măsuri a frecvenţei bolii în principal: incidenţa,
prevalenţa şi mortalitatea.

Indicatori de morbiditate (de boală)

A. Incidenţa este cea mai bună măsură a frecvenţei cancerului


reprezintă numărul cazurilor noi (incidenţa) ce survin într-o
populaţie, exprimată ca număr de cazuri la 100.000 de persoane
anual.

Număr de cazuri noi de cancer într-o populaţie


Incidenţa    100.000
Populaţia totală în acel moment
Incidenţa măsoară riscul de cancer, indicator foarte sensibil în
practica diagnostică şi/sau depistare.
Cele mai importante neoplazii umane în termenii incidenţei,
prevalenţei şi mortalităţii sunt: cancerul bronho-pulmonar, mamar, colo-
rectal, cancerele genitale feminine (col, corp uterin şi ovar) şi de prostată.

B. Prevalenţa
Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane
(cazuri noi şi preexistente) cu cancere care sunt în viaţă la un moment
dat (prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de timp
(prevalenţa periodică). În mod curent, prevalenţa reflectă răspândirea
unei boli într-o populaţie şi este utilizată pentru a planifica distribuţia
seviciilor de sănătate.

Numărul de persoane cu cancer într-un anumit moment


Prevalenţa    100.000
Populaţia totală în acel moment

C. Mortalitatea
Informaţiile cu privire la mortalitate sunt obţinute în general
având ca sursă certificatele de deces completate de medici. Datele de
mortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de incidenţă.
Nivelul de mortalitate este definit obişnuit pe o perioadă de un an. Acesta
este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de
mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt înregistrate
decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese la
100.000 de locuitori pe an. Incidenţa este un parametru mai fidel decât
mortalitatea privind evoluţia numărului de cazuri în funcţie de timp, într-
un anumit teritoriu sau ţară urmărite.

Număr decese prin cancer într-un anumit moment


Mortalitatea    100.000
Populaţia totală în acel moment

Dacă se consideră incidenţa şi mortalitatea pe sediul de organ al fiecărui


cancer, ignorând alte diferenţe clinice şi biologice, cancerele se pot
împărţi în trei categorii:
A. Cancerele care provin din epitelii numite carcinoame sunt cele mai prevalente
cancere pretutindeni. Patru cancere sunt cele mai mai importante în termenii
de incidenţă şi mortalitate. Cancerele bronho-pulmonare, colorectale la anbele
sexe şi cancerul mamar, la femei şi prostată la bărbaţi reprezintă „ cei patru
mari”
B. Al doilea grup nu atât de prevalent ca „ grupul celor patru mari” includ:
cancerele de stomac, ficat, vezică urinară, pancreas, rinichi, esofag, col uter şi
ovar la femei, numără câteva procente fiecare don mortalitate şi prevalenţă.
Cele mai prevalente cancere sunt cele cutanate, care sunt rareori letale ( cu
excepţia melanomului malign!).
C. Grupul al treilea include: cancerele de părţi moi, cerebral, testicul şi os sunt
rare dar care reprezintă probleme semnificative de sănătate la grupe specifice
de vârstă şi în anumite regiuni. De exemplu, cancerul de testicul reprezintă 2-
3% din totalul neoplaziilor dar este cea mai frecventă neoplazie a adultului
tânăr de sex mascullin cu vârste între 15-35 de ani.

Supravieţuirea cancerelor
Informaţiile de supravieţuire sunt indispensabile pentru o interpretare
bună a observaţiilor efectuat asupra variaţiilor indiatorilor de mortalitate
care depind de nivelul de incidenţă şi evoluţie a supravieţuirii.
Cunoaşterea supravieţuirii în cancer permite de asemenea estimarea
prevalenţei sau, cel puţin numărul de persoane cu un cancer anumit în
viaţă. Supravieţuirea specifică constă în a evidenţia cauza fiecărui de
deces şi a nu contabiliza decât decesele atribuite afecţiunii studiate (
cancerului). Decesele de alte cauze ca şi cazurile pierdute din evideţă
sunt considerate ca cenzurate. Calculul supravieţuirii speifice poate fi
efectauatcu ajutorul metodelor actuariale sau medoda Kaplan- Meier.
Supravieţuirea la 5 ani a fost utilizată mult timp ca etapă-cheie a
vindecării în cancere şi poate rămâne un criteriu global-valabil, ce poate
fi nuanţat în funcţie de fiecare situaţie.
Astfel un pacient este considerat vindecat când riscul său de deces este
acelaşi cu al populaţiei fără cancer de aceiaşi vârstă şi sex pe ansamblu.
Acesată definiţie conduce natural la calculul supravieţuirii relative:
Supravieţuirea relativă = supravieţuirea pacienţilor cu cancer /
supravieţuirea populaţiei generale.
Sisteme de supraveghere a cancerului
Sursa datelor asupra cancerelor
Necesitatea unor date precise despre pacienţii cu cancer şi certificarea
diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la
dezvolarea sistemelor de evidenţă bazate pe registrele spitaliceşti şi
populaţionale de cancer.
Registrul teritorial de cancer
Registrele de cancer reărezintă un sistem complex de colectare,
înregistrare şi prelucrare a datelor legate de incidenţa cazurile de cancer
dintr-un teritoriu sau spital.
Registrele de cancer pot fi populaţionale sau spitaliceşti.
Registrele spitaliceşti au fost baza de date în care s-au colectat toate
informaţiile despre pacienţii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele
tratamentelor la pacienţii cu cancer dintr-n anumit spital. Deoarece
registrele spitaliceşti nu pot măsura dimensiunea cancerului pentu
întreaga populaţie s-a trecut la colectarea datelor în registrele
populaţionale.
Registrele populaţionale conţin datele unui judeţ sau de pe ansamblul
unei ţări. Aceste registre furnizează informaţii despre o anumită populaţie
prin înregistrarea riguroasă a unui set de date standard despre fiecare caz
nou de cancer apărut în teritoriul acoperit de registru.
Registrele populaţionale colectează datele despre toate cazurile noi
survenite într-o perioadă bine definită într-o anumită perioadă de timp.

Obiectivele registrului populaţional al cancerului sunt:


 cunoaşterea incidenţei cancerului şi a localizărilor anatomice pe
sexe, grupe de vârstă şi mediu socio-economic;
 evidenţierea unor schimbări de incidenţă a cancerului şi stabilirea
tendinţelor evolutive;
 determinarea supravieţuirii prin confruntarea deceselor cu
cazurile noi înregistrate.

Un caz raportabil este reprezentat de orice tumoră primară nou-


diagnosticată pentru care prin metode clinice şi/ sau de laborator s-a
stabilit un diagnostic raportabil definit în prezentul ordin; este obligaorie
raportarea nominală a tuturor tumorilor primare care fac parte din lista
diagnosticelor raportabile: toate cancere in situ sau maligne/ invazive
conform Clasificării Internaţionalle a Maladiilor pentru Oncologie, Ediţia
a treia ( CIM-0-3) a Organizaţiei Modiale a Sănătăţii, toate tumorile
intracraniene şi intraspinale indiferent de comportament ( benign/ incer/
malign), afecţiunile boder line, iniferent de topografie.
Se observă o creştere a incidenţei pentru plămân, stomac, sân,
cancer colorectal, cu diferenţe între ţările dezvoltate şi cele în curs de
dezvoltare, unde sunt mai frecvente cancerele de ficat, esofag, cap-gât,
col uterin.
Epidemiologia descriptivă

Studiile descriptive
Monitorizarea tendinţelor frecvenţei bolii este esenţială în studiile
descriptive.
Studiile descriptive realizează o simplă descriere a frecvenţei de apariţie
a bolii neoplazice prin intermediul a trei parametri: persoana, locul şi
timpul. Studiile descriptive au demonstrat variaţiile importante ale
populaţiilor diverse şi zone geografice, diferenţe ce au conturat ipoteze
cauzale, cu verificarea şi identificarea factorilor etiologici, cu ajutorul
studiilor analitice.

Caracteristici de persoană

Vârsta
Vârsta reprezintă cel mai important factor pentru riscul de cancer.
Deşi cancerele pot apare la orice vârstă, cancerul este considerat o boală
a vârstnicului. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenţă
cresc constant de-a lungul vieţii. Această relaţie între vârstă şi incidenţă a
fost interpretată ca o cumulare a efectului carcinogenic al expunerii la
diferite substanţe exogene în cursul vieţii. Riscul de cancer creşte cu
vârsta, vârsta medie a deceselor prin cancer fiind de aproximativ 62 de
ani. La copil, predomină tumorile embrionare care au o repartiţie
tricincinală: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) şi 10-14 ani (25%).

Sexul
Una dintre trăsăturile cele mai evidente ale cancerului este
profilul incidenţei în funcţie de sex: ratele de incidenţă specifice vârstei
sunt mai crescute la sexul masculin decât la sexul feminin. Cu excepţia
unor diferenţe explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni,
diferenţele de incidenţă la cele două sexe nu pot fi explicate decât prin
participarea unor factori biologici încă obscuri.
Astfel, în afară de cancerul ovarian şi mamar, cancerele
colonului, vezicii urinare, tiroidei şi melanomul malign sunt mai
frecvente la femei. Incidenţa cancerului de sân a crescut cu 33%, în
perioada 1975-1985. Dar creşterea cea mai semnificativă este prezentată
de cancerul bronhopulmonar, a cărui incidenţă a crescut cu 73%, în
aceeaşi perioadă, probabil din cauza adoptării obiceiului fumatului de
către femei în multe regiuni ale lumii.
Rasa şi etnicitatea
Sunt observate diferenţe mari în incidenţa cancerelor şi ratele de deces în
funcţie de rasă şi etnicitate acestea reflectând influenţa factorilor sociali,
economici şi culturali decât diferenţe în susceptibilitatea participării
factorilor genetici. Factorii genetici moşteniţi sunt implicaţi în mai puţin
de 5% din toate cancerele în timp ce factorii de mediu în asociaţie cu
factorii genetici sunt implicaţi în etiologia majorităţii cancerelor. În
cadrul aceleaşi rase, incidenţa cancerului variază considerabil de la o
regiune geografică la alta, sugerând rolul preponderent a factorilor de
mediu exogen în etiologia cancerelor. În S.U.A populaţia de culoare
prezintă cele mai ridicate rate de mortalitate prin cancer decât oricare altă
grupare rasială. Incidenţa unor cancere ( ex. cancerul de prostată) apare
mai crescut la rasa neagră faţă alte rase. Studiul emigranţilor au ajutat la
diferenţierea variaţiilor cancerelor între ţări şi rase. Astfel, mortalitatea
prin cancere de stomac şi hepatic este mult mai rescută la locuitorii din
Japonia, în timp ce cancerul mamar este cel mai rar ca frecvenţă la
populaţia fminină. Emigranţii japonezi în California prezintă după a
doua generaţie un profil de incidenţă asemănător cu a locuitorilor nativi.
Astfel, riscul de cancer de colon şi de cancer mamar se dublează după
prima generaţie de japonezi emigranţi; ratele de deces prin cancere colo-
rectale la japonezii emigranţi sunt mai crescute ca la populaţia albă,
reflectând participarea unor factori din dietă şi activitatea fizică.
Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa albă şi mai
mult decât dublă decât cea a populaţiilor hispanice şi asiatico-pacifice.
Afro-americanii prezintă incidenţeşi mortalitate mai crescută pentru
cancerele de prostată, esofag, laringe, pancreas şi mielomul multiplu: în
Statele Unite, incidenţa prin cancerul de prostată la rasa afro-americană
este cea mai crescută din lume!

Caracteistici de loc-variaţiile geografice


Fiecare tumoră malignă are distribuţia sa particulară. Unele
cancere sunt distribuite în întreaga lume, în timp ce altele prezintă
incidenţe crescute în unele regiuni şi scăzute în altele. De exemplu,
cancerele pulmonare sunt frecvente la bărbaţii albi din America de Nord
(109%ooo pe an) şi foarte rare în Bombay (15,7%ooo). Cancerul de
stomac este frecvent în Japonia (79,6%ooo) şi rar în Bombay (8,9%ooo).
Cancerul de sân are o incidenţă crescută la femeile albe din Europa şi
SUA (82,7 la 100000 de locuitori), o incidenţă medie în Danemarca (63,1
la 100000 de locuitori) şi scăzută în Japonia (22%ooo).
Mai mult ca oricare alt cancer, cel esofagian este caracterizat
printr-o enormă variaţie a incidenţei în întreaga lume (de ex. 200 la
100.000 femei şi 165%ooo la bărbaţi în regiunile caspice ale Iranului;1,2
la 100.000 bărbaţi şi 0,2%ooo la femei în judeţul Cluj, România.
În general, numărul de persoane care mor prin cancer pretudindeni în lume este
apreciat să crească de la 7,6 milioane în 2007 la mai mult de 16 milioane în 2050
datorită creşterii speranţei globale de viaţă şi adoptării de către ţările mai puţin
dezvoltate a “ stilului de viaţă vestic” inclusiv fumatul de ţigarete, consumul crescut de
grăsimi saturate, a alimentelor caloric-dense şi reducerii activităţii fizice la locul de
muncă şi în perioadele de relaxare. Scopul principal al studiilor epidemiologice în
cancere este descoperirea cauzelor, depistarea şi cuantificarea factorilor de risc,
creşterea înţelegeriii mecanismelor cancerogenezei şi evaluarea măsurilor
preventive şi a modalităţilor de tratament.

Anchetele epidemiologice

Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau


prospectiv.
Anchetele retrospective au demonstrat o creştere reală a
cancerului aparatului respirator şi a celui mamar, respectiv scăderea
incidenţei cancerului gastric.
Anchetele prospective au rolul de a identifica grupele cu risc
crescut de apariţie a cancerului, pe diferite localizări, în funcţie de diverşi
factori; de fapt, depistarea în masă şi diagnosticul precoce se rezumă la
identificarea şi precizarea grupelor de populaţie cu risc crescut.

Epidemiologia cancerului în România

Numărul de pacienţi înregistraţi cu cancer în România la sfârşitul


anului 2005 a fost de 354.572 ( prevalenţă 1,6%ooo) din care 4.467 erau
copii cu vârste mai mici de 14 ani. În fiecare an sunt depistate
aproximativ 55.000 de cazuri noi de cancer din care aproximativ 165
apar la vârste sub 14 ani. Incidenţa şi prevalenţa cancerului în general în
România se află sub media europeană cu excepţia cancerului de col
uterin, la care România se ală pe primele locuri ( incidenţa 30 de cazuri la
100.000 de femei.
În anul 2003, principalele 5 cauze de deces în România au fost: bolile
cardio-vasculare, cu mortalitatea de 762,07%ooo, cancerele 200,96%ooo,
bolile aparatului respirator -64,68%ooo.
În ultimele decenii, România a înregistrat modificări profunde în
structura morbidităţii şi mortalităţii prin cancer. Astfel, frecvenţa
tumorilor maligne a crescut rapid, acestea ocupând locul doi între cauzele
de mortalitate după bolile cardiovasculare.
Impactul puternic al bolii canceroase în România este indicat nu
numai de numărul mare de decese prin cancer (38.000 anual, adică 13-
14% din totalul deceselor) dar şi de numărul cazurilor noi (aproape
60.000/an în 2007). La aceasta se adaugă numărul persoanelor bolnave
de cancer aflate în viaţă, adică aproximativ 200.000 cazuri.
Din distribuţia pe grupe de vârstă a primilor cinci cauze deces în
România în anul 2003 se contată la toate grupele de vârstă ( cu excepţia
grupelor de vârste extreme 0-4 ani şi peste 85 de ani), cancerul a
reprezentat a doua cauză de mortalitate la grupele de vârstă 5-39 de ani,
după accidente, iar la grupele de 40-84 de ani după bolie cardiace.
La copii ( 0-14 ani) s-au înregistrat, la băieţi: leucemii (34%), tumori
cerebrale (18,44%) şi limfomul Hodgkin (10,61%) iar la fetiţe: leucemii
(35,44%), tumorile cerebrale ( 10,76%) şi tumorile rinchiului ( 7,6%).
În 2003, în România au fost înregistrate 58.251 de cazuri noi
(268,02%ooo) faţă de 40.317 (177,37%ooo) în 1994 şi 43.330 decese
prin cancer (199,37%ooo) faţă de 36.519 (60,66%ooo) în 1994.
Primele localizări ale bolii noplazice la toate grupele de vârstă, la
sexul masculin în 2003 au fost: plămânul, colonul şi rectul, stomacul şi
prostata (49,8% din totalul cazurilor noi diagnosticate); la femei,
principalele localizări: cancerul de sân, col uterin, colo-rectal şi bronho-
pulmonar ( 51,67% din toate cazurile noi diagnosticate).
Primele cauze de mortalitate prin cancer în anull 2003, la bărbaţi
au fost: cancerul bronho-pulmonar, cancerul gastric, colo-rectal, de
prostată şi hepatic. La sexul feminin: cancerul mamar, cancerul colo-
rectal de col uterin şi gastric.În ţara noastră se remarcă valorile ridicate
ale incidenţei şi mortalităţii prin cancer de col uterin din Europa, situaţie
explicată prin deficienţele programului naţional de screening.
În ultimii ani mortalitatea prin neoplazii în ţara noastră este într-o
continuă creştere datorită:
- scăderii mortalităţii generale;
- creşterii duratei medii de viaţă a populaţiei;
- ameliorării calităţii diagnosticului, precizării cauzelor de deces şi
acurateţei raportărilor statistice
- creşterii reale a incidenţei şi mortalităţii prin cancer datorită schimbării
continue a condiţiilor de viaţă şi muncă.
Se remarcă o creştere mai rapidă a mortalităţii prin cancer în
mediul urban comparativ cu cel rural la majoritatea localizărilor.
Tabel 1.2. Dinamica incidenţei cancerului în Rommânia, anii 1994-2003.
Număr cazuri noi Indici
la 100.000 locuitori
1994 40217 177,37
1995 39508 174,19
1996 42338 187,27
1997 40667 180,37
1998 42708 189,79
1999 46843 208,58
2000 43941 195,86
2001 57863 258,22
2002 58751 269,56
2003 58251 268,02
Centrul de Statistică Sanitară şi Documentare Medicală - Registrul Naţional, Institutul Naţional de Statistică.
după Ursuleanu D., Bădulescu F. „Tendinţe actuale ale evoluţiei neoplaziilor maligne în România”. În vol. de
rezumate la A III-a Conferinţă Naţională de Oncologie Medicală 2004:104-108.

Tabel 2.2. Datele de incidenţă şi mortalitate la ambele sexe în România în


anul 2002.
(date raportate de Agenţia Internaţională de Studiu al Cancerului -
GLOBOCAN).
Incidenţă (cazuri noi = 60.478) Mortalitate (decese =
41.287)
Sediu % Nr. cazuri Sediu % Nr. cazuri
Plămân 14,1 9039 Plămân 20,8 8597
Mamar 12,2 7273 Mamar 7,2 2982
Colon-Rect 10,5 6237 Colon-Rect 7 4015
Stomac 6,9 4107 Stomac 6,7 4023
Altele 52,4 32.817 Altele 52,5 21.650

Concluzii

 Epidemilogia cancerului a contribuit la cunoaşterea


diferenţelor regionale ale evoluţiei cancerelor şi tendinţelor
acestora în lumea întreagă. Aceasta a ajutat la identificarea
factorilor de risc în relaţie cu mediul, stilul de viaţă inclusiv
fumatul, alcoolul, obiceiuri alimentare şi factorii asociaţi
locului de muncă, poluării care sunt importanţi pentru
poluarea care pot explica parţial diferenţele de incidenţă a
cancerelor.
 Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea
unor factori etiologici furnizând dovezi esenţiale că factorii de
mediu sunt reponsabili de diferenţele internaţionale observate,
referitor la ratele de apariţie a cancerului.
 Epidemiologia cancerelor a furnizat informaţii remarcabile cu
privire la cauzele cancerelor în diferite populaţii ale lumii,
contribuind la progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de
ani.

3. ETIOPATOGENIA CANCERELOR- FACTORII DE RISC

Cauzele majorităţii cancerelor umane rămâne nedefinită, totuşi


studiile epidemiologice au condus la identificarea unui număr crescut de
dovezi care sugerează contribuţia unor factori extra constituţionali sau de
mediu, în special asociaţi „stilului de viaţă” care participă la etiologia
neoplaziilor. Aceşti factori sunt numiţi factori de risc. În literatura
epidemioogică, un factor de risc este definit ca „un eveniment bine-
definit sau o caracteristică care a fost asociată cu creşterea ratelor de
apariţie a unei boli subsecvente”; astfel, termenul este limitat la pacienţii
care nu prezintă boala.
Studiile epidemiologice, experimentale şi clinice au condus la
identificarea unui număr mare de factori etiologici ai cancerului; în
funcţie de natura lor, aceştia se pot împărţi în:
 exogeni, din mediul înconjurător (responsabili pentru 90% din
cancerele umane)
 endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici,
endocrine şi metabolici.
În funcţie de posibilitatea aplicării strategiilor de prevenţie,
aceştia se împart în:
 modificabili: comportamentali, de mediu
 nemodificabili: biologici (vârstă, sex), genetici.
Au fost demonstrate asociaţii între factorii exogeni(de mediu) şi
frecvenţa cancerelor.
Principalii agenţi asociaţi cu o incidenţă şi mortalitate crescută
prin cancer, într-o proporţie semnificativă din punct de vedere statistic,
sunt:
Tabel 1.3. Aprecierea procentuală a numărului total de decese atribuite
cauzelor cancerului.
_______________________________________________________________
Factor de risc Procentaj
_______________________________________________________________
 Fumatul 30%
 Alimentaţia ( dieta) şi obezitatea 30%
 Modul de viaţă sedentar 5%
 Factorii ocupaţionali 5%
 Istoricul familial de cancer 5%
 Virusurile şi alţi agenţi biologici 5%
 Factori perinatali şi ai creşterii 5%
 Factorii reproductivi 3%
 Alcoolul 3%
 Statusul socio-economic 3%
 Poluarea mediului 2%
 Radiaţiile ionizante 2%
 Medicaţii şi proceduri medicale 1%
 Sare, alţi aditivi alimentari şi contaminate 1%
 Factorii geofizici 3%
___________________________________________________________________
aprecieri Harvard Center for Cance Prevention

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni


(ocupaţionali, dietă, expuneri medicale). Nu este cunoscută o cauză unică
a cancerelor (cu o singură excepţie, aceea a cancerelor pulmonare a căror
etiologie este în relaţie cu fumul de ţigară în 80% din cazuri), dar se
presupune acţiunea concomitentă a mai multor factori exogeni.

Factorii exogeni

Factorii exogeni pot fi grupaţi în cinci categorii:


a. Factori ai „stilului de viaţă”(45%)- 6 factori lifestyle confirmţi
precum: fumatul, consumul de alcool, alimente (peşte sărat),
obezitatea, exerciţiul fizic, factori reproductivi.
b. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmaţi:
aflatoxina, erionit, radon, radiaţiile solare.
c. Factorii ocupaţionali, relaţie cu mediul profesional (4%)-35 de
factori confirmaţi precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinil
clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom,
nikel, beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de
rumeguş, gaze de coxificare, industria de coloranţi, acid sulfuric,
etc.
d. Factori medicamentoşi şi iatrogeni (2%) -18 factori confirmaţi:
substanţele citostatice citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida,
melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa treosulfan),
imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni
(estrogeni nesteroidieni şi steroidieni, contracepive orale,
tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte),
e. Factorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory,
virusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV)
tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, paraziţi ( Opisthorchis viverrini,
Schistosoma haematobium).

I. Factori ai „stilului de viaţă”

Factorii stilului de viaţă precum fumatul, dieta, obezitatea şi exerciţiul


fizic sunt implicaţi în etiologia a 40% din cancerelor umane.
Fumatul
Fumatul reprezintă ucigaşul numărul unu în lume, principala
cauză de deces la mai mult de 30% din decesele prin cancerele umane (
25-35% din mortalitatea masculină şi 5-10% din cea feminină). Fumatul
ucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de aştepta ca spre anul
2020 ca acest număr să se dubleze. Prevalenţa fumatului variază
semnificativ cu: sexul, vârsta etnicitatea, statusul socio-economic şi
nivelul de educaţie. În Europa, aproximativ 30% din populaţia adultă
sunt fumători regulaţi. Prevalenţa fumatului la persoanele de vârstă
tânără este de circa 27-30%, indivizii cu vârste peste 65 de ani sau mai
vârstnici prezintă o prevalenţă mai scăzută dintre adulţi. Aproape 38%
dintre bărbaţi fumează, iar ratele de fumătoare printre femei sunt de 23%.
Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt:
cancerul bronho-pulmonar, laringian, esofagian, oro-faringian, vezică
urinară, pancreatic, renal şi stomac; cancerele probabil asociate cu
fumatul sunt: leucemia mieloidă acută, cancerul de col uterin, colo-
rectal şi hepatic.
Relaţia cauzală între fumat şi cancer a fost prima oară stabilită în 1964
când fumatul a fost implicat în dezvoltarea cancerelor de laringe şi
bronho-pulmonar.
Implicarea fumatului în dezvoltarea cancerului este susţinută de
următoarele argumente:
1. Existenţa unei relaţii puternice între fumatul de ţigarete şi
mortalitatea prin cancer pulmonar, riscul de cancer pentru toţi
fumătorii fiind de 11-22 de ori mai crescut faţă de nefumători.
2. Existenţa unei relaţii doză-răspuns între fumatul de ţigarete şi riscul
de a dezvolta cancer pulmonar la ambele sexe, fapt demonstrat de
numeroase studii, cu riscul mai crescut la femeile şi bărbaţii mari
fumători faţă de non-fumători; fumătorii moderaţi prezintă un risc
intermediar.
3. Mortalitatea prin cancer pulmonar care este atribuită direct fumatului
de ţigarete este crescută în prezenţa urbanizării, a unor factori
profesionali precum muncitorii în minele de uraniu, expunerea la
azbest.
4. Abandonarea fumatului determină o descreştere semnificativă a
riscului şi a mortalităţii prin cancer pulmonar în comparaţie cu
persoanele care continuă să fumeze.
5. Studiile pe autopsii arată că modificările mucoasei bronşice care sunt
presupus a preceda dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar
(displazie) sunt mult mai frecvente la fumători decât la nefumători şi
există o relaţie doză-răspuns pentru aceste modficări.
6. Inhalarea cronică a fumului de ţigarete sau instilarea intratraheală a
diferitelor fracţii din fumul de ţigară determină cancer pulmonar la
animalele de experienţă (câini şi hamsteri);
7. Studiile pe celule în cultură demonstrează că diverşii constituenţi din
tabac şii fumul de ţigară ca şi extrasele condensate din acesta
determină transformarea malignă a celulelor normale.
8. Izolarea din fumul de ţigară a unor carcinogeni chimici compleţi şi a
unor cocarcinogeni (promotori tumorali) au fost izolaţi din fumul de
ţigară (cu activitate certă în determinarea cancerului: hidrocarburi
aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina,
nichel, cadmiu, poloniu).
Creşterea spectaculoasă a incidenţei cancerului pulmonar la sexul
feminin este în relaţie directă cu adoptarea obiceiului fumatului de către
acest sex. Din acest moment, ratele de incidenţă a cancerului pulmonar la
sexul feminin sunt în creştere, iar previziunile sunt în continuare sumbre
în deceniile următoare. Deşi incidenţa fumatului este în scădere la bărbaţi
din 1994, cancerele pulmonare au depăşit cancerele mamare la sexul
masculin în anumite ţări industrializate. La sexul feminin, rata deceselor
prin cancere bronho-pulmonare este în creştere continuă din 1975 până
în 2003 deşi rata incidenţei este în declin din 1991.

Alimentaţia – dieta
Se apreciază că dieta, inactivitatea fizică şi obezitatea sunt
responsabile de 30% dintre cancere. Deficienţele alimentare sunt
implicate in etiologia cancerelor în regiunile în curs de dezvoltare, unde
există un dezechilibru între activitatea fizică şi aportul energetic, în timp
ce conţinutul crescut de zahăr si grăsimi reprezintă principalii factori
incriminaţi în ţările dezvoltate.
Există numeroase date în favoarea ideii că dieta este un factor
implicat în etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac,
pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fost formulate mai multe
ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaţiile
incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări. Consumul de peşte
afumat şi carne conservată prin fum (Japonia) a fost incriminat în
producerea cancerului de stomac.
Factorii de alimentaţie sunt apreciaţi a contribui la aproxaimatuiv 40%
din toate cancerele ţărilor Vestice şi chiar la 60% din cancerele femeilor
din ţările cu incidenţă crescută a cancerelor mamare.
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză în circumstanţe
precum:
a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce
conţin substanţe cancerigene sau acestea pot apare în procesul de
prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare.
b) Favorizarea formării de substanţe cancerigene: nitraţii şi nitriţii a
căror concentraţie poate fi ridicată în unele alimene sau în apa
potabilă sunt transformaţi în nitrozamine.
c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentaţia poate avea un rol
protector împotriva carcinogenilor prin conţinutul în fibre, vitamine
şi substanţe antioxidante (vitaminele C,E,A, coenzima Q 10 ,
melatonina, seniul, zincul). Seleniul şi vitamina E reduc riscul de
cancer de prostată.
d) Un regim alimentar bogat în fibre vegetale scade riscul de cancere de
colon, cavitate orală, esofag, stomac şi plamân.
e) Un număr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic în
reducerea riscului de cancer de colon. Acest efect poate fi explicat de
două teorii: (1) sinteza de donori de grupări metil mediată de folat
pentru metilarea ADN-ului şi reglarea expresiei genice; (2) există o
conversie a uracilului la tiamină facilitată de folat, mecanism
implicat în repararea ADN-ului.
Dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele de
colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fost
formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a
explica variaţiile incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări.
Substanţele din alimente au fost asociate cu cancere în
următoarele sedii:
- consumul crescut de grăsimi: cancere de colon, prostată, endometru şi
mamare.
- aminele policiclice identificate în carnea bine prăjită au fost implicate în
dezvoltarea cancerelor gastrice, colo-rectale, pancreatice şi mamare.
- dietele cu conţinut caloric crescut: cancere de sân, endometru şi colon,
prostată şi veziculă biliară
- proteinele animale, particular carnea roşie: cu cancere de sân,
endometru şi colon
- alcool: particular la fumători: cancerele de cavitate bucală, faringe,
laringe, esofag şi ficat
- dietele sărate, cu alimente afumate: cancere de esofag şi stomac
- nitraţii şi aditivii alimentari: cancerul de intestin.

Obezitatea
International Agency for Reserch on Cancer (IARC) după revizuirea
tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia
că obezitatea determină o legătură cauzală cu forme variate de cancer. Se
consideră că obezitatea determină decesul la unu din şapte bărbaţi şi una
din cinci femei în S.U.A. iar în Uniunea Europeană rerezintă 4% din
canceele la bărbat şi 7% din cancerele la femei. Asociaţia dintre obezitae
şi variate cancere este complexă.
Crşterea ponderală cu fiecare 5Kg creşte riscul relativ de dezvoltare a
cancerului mamar la femeile în postmenopauză cu 1,08. Creşterea
Indexului de Masă Corporală ( IMC) cu o unitate creşte riscul de cancer
mamar cu 3%. În S.U.A, obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din
toate cancerele mamare la postmenopauză şi cu 50% din totalitaea
deceselor prin cancer mamar în postmenopauză.

Alte cancere în relaţie cu obezitatea sunt:


a) cancerul de endometru- există o relaţie putrnică între obezitate şi
cancerul de corp uterin Riscul de cancer endometrial la femeile cu un
câştig ponderal de + 20Kg după vârsta de 18 ani este de 5. Atât
obezitatea cât şi câştigul ponderal sunt asociate cu un risc crescut de
cancer endometrial.
b) cancerul de colon – incidenţa cancerului de colon creşte la bărbaţii şi
femeile obeze.
c) carcinomul renal- obezitaea prezintă un mecanism încă neexplicat de
creştere a cancerului renal , mai ales la femei.
d) cancerul esofagian de tip adenocarcinom- obezitaea est considerată a
creşte riscul de cancer de adencarcinom esofagian odată cu creşterea
prevalenţei refluxului gastro-esofagian şi dezvoltarea consecutivă a
esofagului Barett ( leziune metaplazică precusoare) a
adenocarcinoamelor. Unekle studii au indica că obezitatea
contribuiie la creşterea carcinomului esofagian independent de boala
de reflux.
e) Alte cancere care asociază un risc mai scăzut cu obezitatea sunt:
cancerul pancreatic ( risc x 2), carcinomul hepato-celular, cancerul
gastric cardial ( datorat şi metaplaziei Barett), canceru ovarian şi de
col uterin (date lmitate) şi limfoame; sunt necesare alte studii pentru
a defini complet aceste relaţii.
.
Activitatea fizică
Activitatea fizică optimă este relevantă în prevenţia primară şi secundară
a cancerelor colorectale şi de sân.
Expunerea la factorii exigeni incluzând produse naturale sau agenţi
produşi de om prezenţi în apă, sol aer şi alimente cresc riscul de cancer
şi, deşi cancerele determinate de aceşti agenţi sunt în număr redus în
comparaţie cu factorii datoraţi stilului de viaţă, percepţia publică a
riscului de cancer datorat poluării mediului rămâne foarte puternică.

Alcoolul
Bărbaţii consumă mai frecvent şi în cantităţi mai mari băuturi
alcoolice. De asemenea, consumul de etanol este în relaţie cu vârsta: mai
crescut la adult şi în descreştere la vârstnici. Clasele sociale economimce
vitregite tind să consume produse alcoolice ieftine. În Europa, limita
recomandată a consumului de etanol este de 20g la bărbaţi şi 10g la
femei (1 drink=10g).
Conform OMS, consumul de alcool este în primii 10 factori de
risc fiind în relaţie cauzală cu cancerele cavităţii orale, faringelui,
laringelui, esofagului şi ficatului. Alcoolul acţionează sinergic în asociere
cu fumatul în determinarea unora din cancerele menţionate. În cazul
cancerelor de ficat, există argumente puternice că acesta determină
ciroză, care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorită
acţiunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. O asociaţie
pozitivă între alcool şi riscul decancer mamar a fost semnalat în unele
studii dar nu în toate.
II. Factori de mediu ambiental includ:
 Poluarea atmosferică
 Expunerea rezidenţială la produşii radonului
 Fumatul pasiv
 Câmpuri electromagnetice
 Expunerea rezidenţială la azbest
 Pesticidele organoclorurate şi alte pesticide
 Compuşi de arsen anorganici din apa de băut
 Compuşi de dezinfecţie din apa de băut
 Poluanţi de mediu
Poluarea atmosferică- joacă un rol minim, intervine în etiologia a mai
puţin de 1% din cancere. Riscul de cancer pulmonar în Europa atribuit
poluării atmosferice este de 5-7%.
Alte componenete ale poluării includ: nitrogen dioxid, hidrocarburile
policiclice aromatice ( HPA), formaldehida, 1-3 butadiena şi benzenul,
mulţi dintre aceştia catalogaţi ca şi carcinogeni uani de clasa I. Deşi sun
dovezi asupra efectelor genitoxice ale acestor compuşi, datele privind
expunrea populaţiei la aceşti agenţi în aerul ambiental şi creşterea
riscului de cance sunt limitate.
Poluarea atmosferică şi a apelor - dovada că potenţialii carcinogeni
conţinuţi în aer sau apă pot determina cancere este bazată pe unele date
epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susţinut şi de relaţia
liniară între doza de carcinogen şi numărul cazurilor de cancere. Studiile
actuale au estimat însă rolul poluării atmosferice la procente mai reduse.
Deşi în unele ţări au fost raportate diferenţe între mediul rural şi cel urban
pentru câteva cancere umane, acestea tind să dispară în condiţiile în care
ceilalţi factori de mediu sunt asemănători.
Radiaţiile ionizante

Radiaţiile ionizante intervin în producerea cancerelor umane în circa


3% din cancerele umane. Efectele carcinogenice ale radiaţiilor ionizante
au fost descoperite în urma studiilor asupra persoanelor supuse expunerii
ocupaţionale, în scop diagnostic sau terapeutic la radiaţii precum şi la
supravieţuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima şi Nagasaki
din 1945. Bombardamentele de la Hiroshima şi Nagasaki au demonstrat
că radiaţiile ionizante reprezintă „carcinogeni universali” inducând
cancere în majoritatea ţesuturilor. În urma accidentului nuclear de la
Cernobîl s-a observat creşterea incidenţei leucemiei şi a cancerului
tiroidian. Efectul cancerigen al radiaţiilor ionizante este corelat cu tipul
radiaţiei, doza absorbită ( cumulativă) şi fracţionarea. Depinde, de
asemenea de organismul iradiat: vârsta, sexul, factorii genetici şi
organismul iradiat.
Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenţă
lungă de la câteva luni la câţiva ani, între expunerea la aradiaţiişi apariţia
cancerului. Perioada dintre iradiere şi apariţia cancerului depinde de
mărimea suprafeţei iradiate. Tumorile solide şi leucemiile asociate cu
iradierea prenatală devin evidente în primii 2-3 ani după naştere.
Perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de
5-10 ani pentru leucemii şi de peste 20 de ani pentru tumorile solide.
Creşterea incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide este mai evidentă
după iradierea prenatală decât în cazul celei postnatale. Datele actuale
sugerează că riscul descreşte odată cu creşterea vârstei în momentul
iradierii.

Radiaţiile ultraviolete
Radiaţiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt încriminate în
producerea cancerelor cutanate. Argumentele care susţin asocierea între
cancerele cutanate şi radiaţiile ultraviolete sunt următoarele:
- cancerele cutanate apar predominant în regiunile expuse la
lumina solară: cap, gât, braţe, mâini şi buze la femei, torace la bărbaţi;
- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagră la care
pigmentul cutanat protejează pielea de radiaţiile ultraviolete;
- incidenţa cancerelor cutanate şi nivelul de expunere la razele
solare sunt într-o corelaţie directă;
- cancerele cutanate pot fi induse în laborator pe animale de
experienţă prin expunerea repetată la radiaţiile ultraviolete;
- afecţiunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor
ADN determinate de radiaţiile ultraviolete sunt asociate cu o frecvenţă
crescută a cancerelor de piele. De exemplu, pacienţii cu o boală ereditară
numită xeroderma pigmentosum (boală ereditară caracterizată prin
deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvoltă frecvent
cancere cutanate.
Studii recente au arătat că radiaţiile ultraviolete pot reduce riscul
de cancer de colon, mamar şi prostată. Acest efect preventiv poate fi
explicat de rolul jucat de radiaţiile ultraviolete B în sinteza vitaminei D.
Datele care evidenţiază că geneza cancerului colorectal, mamar şi de
prostată poate fi inhibată de vitamina D, sunt substanţiale.

Radonul
Radonul este o cauză stabilită de cancer bronho-pulmonar.
Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent în
sol şi ca gaz radioactiv ubicvitar în atmosfera terestră. Concentraţiile în
aerul rezidual sunt mai scăzute faţă de mediul ocupaţional dar durata
expunerii poate fi considerabil mai lungă în zonele cu ventilaţie scăzută.
Creşterea incidenţei cancerelor pulmonare la minerii din exploatările de
uraniu din Germania şi Cehia a fost observată încă de acum 60 de ani.
Ulterior, creşterea incidenţei cancerelor pulmonare a fost semnalată şi la
minerii din exploatările de zinc, fier şi fluor. În aceste mine nivelul de
radon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar creşte la
minerii fumători.

Azbestul
Epunerea la azbest poate apare în mediul ambiental din poluarea aerului
în vecinătatea minelor sau din alte surse. Expunerea poate apare în cursu
instalării, reparaţiiilor, demolărilor sau descompnerii în produşii de
azbest. Expunerea rezidenţială este cu mult mai redusă şi de durată scurtă
decât în situţia poluării profesionale.
Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural şi a
cancerului bronho-pulmonar. O meta-analiză a studiilor expunerii
casnice, majoritatea cu expneri foarte crescute, au apreciat rate de risc de
mezoteliom de 8,1. şi pentru cancerul bronho-pulmonar de 1,1.
IV. Factorii de risc asociaţi locului de muncă - cancerele
ocupaţionale

Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca


având un rol etiologic în dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupaţional
ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
Aceşti factori au fost identificaţi datorită asocierii strânse între unele
cancere şi expunerea la factorii ocupaţionali sau la noxele industriale.
Deci aceste cancere pot fi prevenite dacă sunt aplicate măsuri adecvate de
siguranţă.
Relaţia de asociere este susţinută de următoarele argumente:
- creşterea incidenţei cancerelor de vezică urinară la muncitorii
expuşi la compusul chimic 4-amino-difenil;
- expunerea ocupaţională la fibrele de azbest determină o
creştere a incidenţei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor, cancerelor
gastro-intestinale şi cancere laringiene. Fumatul de ţigarete şi expunerea
la azbest acţionează sinergic în producerea cancerelor;
- creşterea frecvenţei leucemiei la muncitorii expuşi la benzen;
- muncitorii expuşi la bis-clorometileter prezintă un risc crescut
pentru cancerul pulmonar microcelular (small cell);
- există un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria
cromului;
- expunerea profesională la 2-naftilamină este cunoscută de mai
mult timp a determina cancer de vezică urinară;
- profesiile care presupun expuneri la cărbune, gudron, vaselină
şi ulei ars (cu conţinut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt
asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plămân, vezică
urinară şi tract gastrointestinal;
- incidenţa crescută a osteosarcoamelor la muncitorii din
industria reclamelor fluorescente (unde se utilizează vopsele
fosforescente ce conţin radiu şi mezothoriu);
- incidenţa crescută a cancerului bronho-pulmonar la angajaţii
care îşi desfăşoare activitatea în medii cu expunere importantă la fumul
de ţigară (baruri, restaurante,etc.);
- creşterea incidenţei cancerului nazal, nazofaringian la cei
expuşi la formaldehidă, folosită ca fixator în laboratoarele de anatomie
patologică, la sterilizarea echipamentelor medicale sau la înhumarea
cadavrelor;
- studiile epidemiologice au demonstrat implicarea dioxinei în
cancerele bronho-pulmonare şi limfoame non-Hodgkin.
- erbicidele şi pesticidele - sunt un grup heterogen de substanţe
chimice larg utilizate în agricultură, silvicultură şi grădinărit, implicate în
creşterea incidenţei unor cancere precum cele de colon, plămân,
rinofaringe, prostată, ovar, a sarcoamelor de părţi moi precum şi a unor
hemopatii maligne între care leucemiile, mielomul multiplu şi
limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH).
- praful de lemn a fost implicat la muncitorii în industria
lemnului ( tâmplari, tăietori de lemne, fabrici de cherestea) în excesul de
adenocarcinoame nazale, cancere laringiene, bronho-pulmonare şi boală
Hodgkin la aceste profesii ( perioada de latenţă de 30 de ani).
- Dioxina este un carcinogen cunoscut şi un factor cauzator
într-o varietate de cancere, produs industrial în procesele industriale care
implică clorina şi hidrocarbonii precum inciniratoarele şi fabricile de
hârtie şi pulp. A fost identificaată o relaţie doză-dependentă
semnificativă –statistic între expunerea la dioxină şi cancerele bronho-
pulmonare, limfoamele non-hodgkin.
- Produsele de sânge infectat- medicii, personalul sanitar pot fi
expuşi la la umori ale organismului infectate care cresc riscul de infecţie
u virusurile hepatitei B şi C. Acestea pot determina ciroză hepaică,
insufiienţă hepatică şi cresc riscul de cancer hepatic. Virusul
imunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromul
imunodeficienţei umane dobândite ( SIDA) cu creşterea riscului la o
varietate de tumori maligne.

Erbicidele organoclorate

Fermierii, lucrătorii în agricultură care sunt expuşi perioade lungi de timp


la erbicide şi pesticide prezintă un risc crescut de leucemie şi limfoame.
Erbicidele şi pesticidele sunt asociate cu dezvoltarea limfoamelor, astfel
încât muncitorii impplicaţi în producţia acestora suntexpuşi la un risc
crescut. Copiii expuşi regulat la pesticide sunt semnificativ mai expuşi la
un risc crescut de a dezvolta limfoame hodgkiniene decât copii care nnu
sunt expuşi.
Cancerul pancreatic pare asociat cu expunerea semnificativă la pesticide,
anumiţi coloranţi şi substanţe chimice identificate în gazolină.
Compuşii organoclorinaţi includ bifenilii policloruraţi, pesticde precum
DDT şi dioxine clorinate şi furani. Aceşti compuşi pezintă un inters
particular datorită persistenţii în micromediu şi concentraţiei în alimente
şi proprietăţilor endocrinodisruptive. Cu toate acestea nu sunt dovezi
consistente cu privire la rolula acestora în a induce cancerul.
Tetrahidrocloridul a a fost clasificat ca un carcinogen dar nu a fost
identificat ca un factor de risc pentru un tip particular de cancer. Au fost
observate cazuri sporadice de cancere bronho-pulmonare, limfoame non-
hodgkin, mielom multiplu şi cancere digestive dar efectul doză –efect
lipseşte. Aceste date sugerează potenţialul limitat carcinogen, partucular
pentrugrupurile expuse la concentraţii reduse de dioxină în mediu. Alte
pesticide precum fenoxierbicidele au fost asociate cu un risc crescut de
cancer de prostată şi hemopatii maligne deşi aceste date sunt limitate de
lipsa de specificitate a aerbicidelor.
Compuşii anorganici de apa de băut reprezintă o cauză stabilită de
cancere de piele, plămân şi cancere devezică urinară şi prezintă un risc
efecte sinergice cu fumatul.

Câmpul electromagnetic
Câmpurile electromagnetice pot fi împăţite de extrem de joasă frecvenţă
( ELF, 1 Hz până la 1kHZ) şi microunde ( 1-100 GHz), radiofrecvenţă ( 1
MHz la 1 GHz şi microunde ( 1-300 GHz). Expunerea la câmpurile
electromagnetice poate fi rezultatul la vecinătatea cu reţelele electrice de
înaltă tensiune, sursele medicale şi industriale, aparatele electro-casnic,
emisiile radio- şi de televizuine şi telefoanele mobile. Câmpurile
electromagnetice au fost implicate ca un potenţial carcinogen umn
datorită asocirii cu leucemia acută la copil. Totuşi, numai 1% din din
copii din Europa sunt expuşi la câmpurile electromagnetice la un nivel
mediu de 0,01-0,2 μT. Studii recente continuă să exploreze o posibilă
asociaţie între telefoanele mobile şi riscul de apariţie a tumorilor
cerebrale, dar până în prezent nivelul de evidenţă nu susţine această
asociaţie. Utilizarea telefoanelor mobile a crescut rapid în ultimii ani.
Telefoanele mobile emit semnale de radiofrecvenţă ( RF) de 800 şi 200
de MHz, care plasează microundele în spectrul eletromagnetic. Radiaţia
RF prezintă căldură inducând curenţi defrecvenţă joasă. Un telefon
celular detrmină o creştere maximă de temperatură de maxim 0,1○C are
ar putea avea un oarecare efect biologic. Datorită efectului slab termic şi
a potenţialului slab ionizant a R pare improbabil c acestea ă inducă
cancerul. Câmpurile electrice şi magnetice sunt produse de instrumentele
şi mecanismele mecanice. Mai multe studii au investigat rolul dăunător
asupra sănătăţii la oameni. Rezultatele cercetărilor continuă să fie
controversate: unele au arătat o creştere a incidenţei cancerelor, în timp
ce altele nu identificat această asociaţie.

III. Cancere induse de medicamente

Un număr de substanţe chimice din medicamente sunt cunoscute


a juca un rol în etiologia cancerelor. Dintre acestea trei clase terapeutice
asociază riscul crescut de apariţie a neroplaziilor: citostaticele citotoxice,
imunosupresivele şi hormonoterapia. Rolul acestor medicaţii în
dezvoltarea cancerului este foarte redus şi riscul este depăşit de
beneficiile tratamentului.
Agenţii alkilanţi (de exemplu Ciclofosfamida, Clorambucilul,
Melphalanul şi Busulfanul) sunt cunoscuţi a acţiona asupra ADN-ului
într-o manieră similară cu aceea a carcinogenilor chimici. Alte
citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) şi Cisplatinul, au
efecte mutagenice la animalele de experienţă dar acestea nu au fost
demonstrate şi la om.
Cancerele secundare survin după o perioadă de latenţă, în special
în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-a
estimat că 3÷12% din copiii trataţi pentru cancere vor dezvolta un nou
cancer într-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic.
Riscul este de 10 ori mai mare faţă de persoanele fără un asemenea
tratament.
Alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a
determina cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori
hepatice la pacienţi cu afecţiuni hematologice trataţi perioade lungi de
timp cu steroizi androgenici precum oximetholona.
Mai multe studii indică faptul că abuzul de analgetice conţinând
fenacetină determină necroză papilară renală. S-a sugerat că aceasta este
în legătură cu dezvoltarea ulterioară a carcinomului renal într-un număr
de cazuri.

IV. Factorii biologici

Cancerele datorate factorilor infecţioşi reprezintă 28% din


cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate şi mai puţin de 8% în ţările
dezvoltate.
Cancerul nu este o boală infecţioasă în adevăratul sens al
cuvântului. Unele cancere sunt asociate cu infecţii predominant virale,
dar şi de alte etiologii. Amintim asocierea între infecţia cu virusul
Epstein-Barr (EBV) şi limfomul Burkitt sau între virusul hepatitei B şi
cancerele de ficat, între infecţia cu HTLV-1 şi leucemie sau între infecţia
cu virusurile Papilloma şi cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii
sunt asociate cu infecţia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-
hodgkiniene cerebrale şi boala Hodgkin care survin frecvent la bolnavii
aflaţi în stadiul SIDA.
Virusurile herpetice umane având ca prototip virusul EBV sunt
implicate în geneza limfomului Burkitt şi a cancerului rinofaringelui.
Infecţiile cu anumiţi paraziţi par să fie capabile să iniţieze o serie
de evenimente celulare care culminează cu dezvoltarea neoplaziei la
anumiţi indivizi.
Cea mai cunoscută asociere este aceea dintre cancerul de vezică
urinară şi infecţia cu Schistosoma haematobium sau între infecţiile
parazitare cu Clonorchis sinensis şi Opistorchis felineus şi cancerele de
căi biliare (colangiocarcinom) frecvente în unele regiuni din China. Alte
infecţii schistosomiale (S. mansoni şi S. japonicum) au fost asociate cu un
risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.
Dintre infecţiile bacteriene, trebuie amintită asocierea între
Helicobacter pylori şi riscul crescut de cancer gastric.

B. Factorii endogeni

Factorii endogeni sunt reprezentaţi de terenul genetic, starea


imunologică şi factorii endocrini. Dovezile actuale indică că un anumit
tip de cancer provine dintr-o singură celulă care suferă mutaţii ce conduc
la fenotipul malign. Fenotipul malign conferă un avantaj de creştere şi
supravieţuire faţă de celulele normale.
a.Factorii genetici
Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de
la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani
şi este influenţată de factori genetici ereditari precum, modificările
genetice somatice şi mecanisme epigenetice.
Mutaţiile somatice rezultă din leziunile genetice care nu sunt reparate şi
permit modificarea funcţiilor celulare. Aceste leziuni somatice sunt
nefamiliale şi datorate factorilor de mediu.
2. Mutaţiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului, sunt moştenite
şi manifestă tendinţă familială. Sunt necesare multiple mutaţii ale genelor
celulare pentru a da naştere unui cancer. Aceste mutaţii nu necesită
apariţia într-o anumită ordine dar trebuie să afecteze tipuri specifice de
gene pentru ca malignitatea să apară. Deoarece sunt necesare mutaţii
multiple pentru ca un cancer să se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere
creşte pe măsură ce o persoană devine tot mai vârstnică. Mutaţiile
genetice pot fi moştenite, dar mai frecvent survin după expunerea la
variaţi agenţi cancerigeni.
Terenul genetic intervine în etiologia cancerelor imane în aproximativ 5-
10% a cazurilor. În cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse
forme ereditare şi forme cu predispoziţie genetică. Singurele forme cu
adevărat ereditare sunt retinoblastomul şi nefroblastomul ( tumora
Wilms), la care a fostt identificată localizarea cromozomială a genelor a
căror mutaţie conduce la apariţia cancerului.
Cancerul este o boală genetică în originile sale. Progresia de la un
ţesut normal la cancer invaziv are loc în circa 5 până la 20 de ani şi este
influenţată de factori genetici ereditari ca şi de modificări genetice
somatice.
Modificările epigenetice se referă la modificarea ereditară a
funcţiei genelor care nu implică o modificare a secvenţei ADN.
Modificările epigenetice precum: metilarea ADN, acetilarea histonelor
sau imprintarea genelor pot altera expresia genelor contribuind la
creşterea necontrolată.
Informaţiile genetice ajută la identificarea persoanelor cu risc crescut
de cancere ereditare şi oferă posibilitatea strategiilor de screening şi
prevenţie.
b.Factorii imunologici
Implicarea factorului imun în etiopatogenia cancerelor este susţinută de
dovezi experimentale precum:
- frecvenţa cancerelor observate în cursul diferitelor situaţii clinice
asociate unui deficit imunitar de tip celular. Aceste pot fi deficite
imunitare primare cu origine genetică:
 Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative şi
calitaive ale limfocitului T ca urmare a hioplaziei timice),
pacienţii foarte sensibili la radiaţiile ionizante şi prezintă o
incidenţă crescută a limfoamelor şi leucemiilor cu celule T.
 Sindromul Wiskott-Aldrich, boală genetică în relaţie cu factorul
IX manifestată prin exeme, trombopenie şi infecţii repetate prin
anergia limfocitelor T contra diferitelor antigene; mutaţia genei
WASP este la originea sindromulu sociat şi cu un ris crescut de
limfoame şi leucemii.
 Trisomia 21 este cea mai frecventă dintre toate deficitele
funcţionale ale limfocitelor T asociată cu o involuţie timică
precoce.
Deficitele imune dobândite:
 Sindromul imunodeficienţei imune dobândite (SIDA) unde
sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene şi limfoamele
Burkittsunt frecvent observate,risc crescut odată cu intensitatea
imundepresei (CD4 mai puţin de 200/mm3).
 Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi,
ciclosporina, azatioprina) sunt asociate cu incidenţa crescută a
unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene, cancere de col
uteri, cancere cutanate ( frecvenţă de 5-6%). incidenţa
cancerelor este crescutã la cei cu deficite imune si exista o
crestere a incidenţei tumorilor maligne la pacientii care urmeazã
un tratament cronic imunosupresiv pentru menţinerea
allogrefelor de organ.
 Fenomenul de grefă contra gazdă ( graft versus host) survenit în
cursul alogrefelor de măduvă fără depleţia de limfocite T este
asociat cu un risc mai scăzut de recidivă leucemică faţă de
alogrefele cu depleţia de celule imune. Pare, astfel că limfocitele
T citotoxice şi celulele NK ale donatorului exercită un efect
antileucemic care reduce riscul de recidivă.
 Regresia spontană a tumorilor asociată unui răspuns imunitar
parţial sau complet a putut fi observat la 1% până la 2% din
pacienii cu cancer renale sau melanoame. În anumite situaţii
clinice a putut fi evidenţiată prezenţa unei reacţii citotoxice care
a indus regresia spontană a tumorii.

c.Factorii endocrini
Hormonii pot juca un rol în stimularea şi creşterea tumorală în
unele tumori hormonosensibile (sân, prostată, endometru).
(1) Estrogenii sunt cunoscuţi un rol în dezvoltarea şi creşterea
cancerului mamar şi endometrial. Medicaţia
antiestrogenică precum Tamoxifen sau Raloxifen au
demonstrat capacitatea de a scădea riscul de dezvoltare a
cancerului mamar.
(2) Testosteronii au fost implicaţi în dezvoltarea şi creşterea
cancerului de prostată.
Mai multe studii au raportat că utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în
timpul sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare faţă de
populaţia generală pentru dezvoltarea cancerului de sân. Apariţia
adenocarcinoamelor vaginale la femeile a căror mame au fost tratate cu
DES în cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenţia de a preveni avortul
este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.
La bărbat, criptorhidia (absenţa coborârii testiculului în scrot)
este asociată cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular.
Corectarea chirurgicală a criptorhidiei determină într-o mică măsură
scăderea acestui risc. Incidenţa crescută a cancerelor testiculare la rasa
neagră a fost asociată cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame
în timpul sarcinii.
Factorii reproductivi sunt asociaţi cancerelor de endometru, ovar şi sân.

d. Factori metabolici
Metabolismul normal generează componente carcinogene precum
nitrozaminele precum nitrozamine, aminele aromatice, quinonele,
aldehidele reactive şi speciile reactive de oxigen. Concentraţia acestor
carcinogeni potenţiali poate varia în funcţie de factori precum: dieta,
activitatea fizică, dar un ivel minim este asociat cu un anumit nivel de
activitate metabolică şi un anumit tip de dietă.
Leziunile oxidative ale ADN pot surveni în cursul metabolismului
proteinelor, lipidelor şi altor macromolecule. Produse oxidative care pot
apare în cursul proceselor metabolice normale includ radicali oxidativi (
RO) precum: superoxid ( O2 -), hidrogen peroxid (H2O2) şi radicalii
hidroxil (OH). Aceşti radicali produşi şi de radiaţiile ionizante sunt
capabili să determine leziuni ale ADN şi să producă mutageneza.
Radicalii OH sunt cei mai frecvent implicaţi în lezarea ADN dar
semiviaţa acestoa este scurtă. Atomul de oxigen singur ( O2-) care este
produs de peroxidarea lipidelor sau de procesele de ardere rspiratorie din
neutrofile pot juca un rol mutagenic şi prezintă o semiviaţă mai lungă
decât radicalii hidroxil. Oxidanţii endogeni pot determina lipidele şi
proteinele. Restricţia calorică sau proteică din dietă poate încetini
leziunile oxidative ale ADN şi scade rata formării neoplasmelor la la
rozătoare. Rezultate similare sunt obţinute prin suplimentarea dietei cu
antioxidanţi precum: tocoferol ( vitamina E), ascorbat ( vitamina C) şi
carotenoizi precum ß-caroten conducând la ipoteza sugerată de studiile
epidemiologice umane confornm cărora un anumit tip de dietă ar putea
scădea riscul de cancere umane. Trebuie reaminintit că o sursă exogenă
de oxidanţi exogeni este reprezentată de de oxizii de nitrogen din fumul
de ţigară.

Concluzii

 Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de


mediu concretizaţi în aşa-numitul „stil de viaţă” sunt
responsabili de etiologia a 80% din totalitatea cancerelor
umane. De aici, concluzia că aceeaşi proporţie de cancere
ar putea fi prevenite.
 Atât factorii exogeni cât şi endogeni pot fi responsabili de
dezvoltarea cancerelor umane. În cazul a numeroase
cancere, aceste două categorii de factori interacţionează,
atât de strâns încât contribuţia fiecăruia este dificil de
individualizat. În unele cazuri, implicarea anumitor
carcinogeni determină determină mutaţii caracteristice. În
alte cazuri, absenţa acestor „ markeri genetici” şi dovezile
epidemiologice conduc către preponderenţa proceselor
endogene.
 Fumatul rămâne cauza numărul unu a cancerlor
determinând circa 30% din toate neoplaziile umane; rolul
alimentaţiei în riscul de cancer este substanţial.
 Infecţiile sunt componenete importante ale riscului de
cancer ( 10-15%) şi agenţii etiologici majori pentru
diferite organe precum virusurile ( hepatitice B şi C (
carcinomul hepatocelular), virusul uman papilloma (
cancerul de col uterin şi unele cancere orale), virusul
Epstein Barr ( carcinomul nasofaringeal), bacterii (
Helicobacter pylori (gastric) şi unii paraziţi ( Schistostoma
hematobium-vezica urinară), Clonarchis sinensis (
choloangiocarcinomul).
 Având în vedere că poluarea atmosferică nu poate fi
evitată în totalitate (de altfel este responsabilă numai de
2% din totalul cancerelor) şi că alţi factori necunoscuţi
(inclusiv cei genetici) determină circa 4% din cancere, se
presupune că s-ar putea descreşte mortalitatea prin cancere
cu circa 84% prin simple acţiuni de profilaxie individuale.

CURS II

4. ETIOLOGIA CANCERELOR - CARCINOGENEZA

Carcinogeneza este definită ca procesul stadial prin care o


celulă normală dobândeşte proprietăţi care permit dezvoltarea fenotipui
malign (proliferarea necontrolată, invazia locală şi metastazarea) sau
cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule
normale, adesea o celulă clonogenică (celula stem),în cancer.
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a cărui administrare
determină la animalele de experienţă o incidenţă semnificativ crescută
statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, faţă de
animalele care nu sunt expuse la aceşti carcinogeni. Studiile
epidemiologice au dovedit că apariţia neoplaziilor este rezultatul
agresiunii unor agenţi carcinogeni care pot fi chimici, fizici şi virali,
asociaţi în măsură mai mare sau mai mică cu acţiunea factorilor
endogeni.

Principiile carcinogenezei
- carcinogeneza este un proces multistadial în care, în fiecare etapă
au loc numeroase evenimente genetice.
- există o largă variaţie între indivizi în răspunsul la expunerea de
carcinogeni.
- expunerea la carcinogeni este difuză afectând suprafeţe mari
(epitelii) care vor fi predispuse la carcinogeneză în sedii multile
având ca rezultat apariţia unor cancere multiple sau teoria „
carcinogenezei în câmp” ( descrisă iniţial în 1950 în cancerele sferei
ORL).
Carcinogeneza fizică
Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din
cancerele umane.Rolul radiaţiilor în producerea cancerlor este unul bine
cunoscut. Radiaţiile ionizante şi ultraviolete (UV) sunt componente ale
mediului înconjurător. Radiaţia este energie. Sunt două forme de energie:
energia prin unde sau ca facicule de particule.
Absorţia radaţiilor ionizante în materie se face prin intermediul
electronilor puşi în mişcare de fotonii faciculului incident prin trei
mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton şi generarea de perechi.
Electronii rezultaţi prin oricare din aceste mecanisme pot provoca
leziuni ale ADN printr-o interacţiune directă şi una indirectă prin
intermediul radicalilor OH rezultaţi prin hidroliza apei cu prodcţia
abereantă de ardicali de 02 care lezează ADN. Leziunile ADN sunt
rupturi ale catenelor de ADN ce pot fi simple ( simple strand break -SSB)
când interesează o singură catenă sau duble când sunt întrerupte ambele
catene (DSB: double strand break). Rupturile situate faţă în faţă sau cele
separate de numai câteva baze perechi nu sunt reparabile şi DSB devin
cauza principală a efectelor biologice ale radiaţiilor. Leziunile directe ale
ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia primară, translocaţia,
inversia sevenţelor de ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de
reparare, translocaţii sau amplificarea secvenţelor de ADN ( mecanisme
de activare a oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta fie gene de control a
sintezei ADN sau de reparare a ADN, inducerea instabilităţii genice.
Pentru radiaţiile ionizante, leziunea critică conduce probabil la
instabilitatea ADN iar aceasta, la rândul său la creşterea probabilităţii
erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsevvente. Aceasta are
ca finalitate modificări în expresia oncogenelor sau inactivarea genelor
supresoare tumoral
Cancerele induse de radiaţii
Experimentele pe animale ca şi cele istorice umane au arătat că
expunerile la radiaţii ionizante în doze suficiente pot determina inducerea
cancerului. Susceptibilitatea diferitelor ţesuturi este variată, dar riscul de
cancerizare este prezent în toate cazurile; intensitatea este independentă
de doză (efect stocastic). Există întotdeauna o perioadă de latenţă între
iradiere şi momentul apariţiei malignităţii. Tumorile solide prezintă
perioade de latenţă mai lungi (continuă să apară şi după 40 de ani
postiradiere) în timp ce leucemiile prezintă cele mai scurte intervale de
latenţă.
Radiaţiile ultraviolete (RUV)
Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate
radiaţiilor ultraviolete (RUV). Pe plan mondial, tumorile cutanate
constituie una dintre cele mai frecvente localizări, în special în regiunile
geografice cu cantităţi crescute de RUV. La grupările etnice cu
pigmentare cutanată melanică crescută, incidenţa cancerului cutanat este
redusă datorită efectului protector al melaninei faţă de RUV. UV solare
reprezintă un factor de mediu potent care determină leziuni ale ADN-
ului, inducând cancere de piele.
Studiile epidemiologice evidenţiază o relaţie puternică de cauzalitate
între expunerea la RUV (în special RUV-B) şi incidenţa crescută a
epitelioamelor cutanate, în special a carcinoamelor bazocelulare
(incidenţă de 5-6 ori mai crescută comparativ cu tipurile
scuamocelulare).
Radiaţiile UV nu prezintă energie suficientă pentru a produce ionizarea
ţesuturilor. Mecanismul carcinogen invocat este unul direct prin
dimerizarea pirimidinelor care determină mutaţii la nivelul genei
supresoare p53 şi un efect imunosupresor prin distrugerea celulelor
Langerhans din stratul dermic pofund care joacă rol d celule
prezentatoare de antigen ( APC).
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de undă a RUV ( risc
maxim între 190-320nm), durata şi intensitatea expunerii şi de anumiţi
factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanată care
filtrează radiaţiile).
Radiaţiile ultraviolete induc mutaţii caracteristice proceselor de
fotoreacţie, sub forma dimerizării pirimidinellor de tipul CC-TT, la care
se asociază importante mecanisme de supresie imună. Inducţia tumorală
creşte odată o doza administrată în manieră doză-lungime de undă
dependentă imilară cu situaţia din arsurile solare şi porin inducerea
dimerilor de pirimidină în ADN.Carcinogeneza indusă de radiaţiile UV
necesită spre deosebire de cea indusă de radiaţii ionizante, expunri
multiple. Numeroase tumori cutanate conţin mutaţii la nivelul genei p53
care are ca şi consecinţă deficitul de reparare a dimerilor-perechi de
pirimidină.

Expunerea la fibre minerale- rolul asbestului

Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la


azbest este mezoteliomul malign dar riscul de cancer bronho-pulmonar
este de asemenea crescut. Azbestul este un grup complex de fibre
minerale fiecare cu structură unică şi compoziţie chimică diferită. Fiecare
grup diferă prin reactivitatea chimică. În compoziţia azbestului sunt două
subgrupe principale distincte de fibre: grupul chrisotil ( fibre sepentinate,
lungi) şi subgrupul amfiboli (fibre scurte, drepte cu aspect de baghetă) ce
includ: crocidolit, amosit, tremolit, antofilit şi atinolit. Fibrele de azbest
sunt ubicvitare în anumite arii geografice şi devin problematice pentru
sănătatea umană atunci când sunt inhalate. Nu este foarte clar prin ce
mecanism ajung pe suprafaţa pleurei şi iniţiază carcinogeneza. Fibele de
azbest sunt citotoxice şi genotoxice. Aceste pot induce leziuni ale ADN,
inclusiv mutaţii prin tip rupturi duble catenare ( double strand breaks-
DSB) Sunt dovezi că fibele de azbest perturbă mitoza şi segregarea
cromozomilor care determină aneuploidie. Majoritatea acestor efecte
sunt datorate prceselor oxidoreductive care eliberează radicalii oxigen
reactivi. Suportul acestor modificări este datorat ionilor de fier prezent în
structura chimică a fibrelor de azbest. Pe lângă efectul direct a radicalilor
de oxigehn reactivi, există un efect indirect ca rezultat a fagcitozei
fibrelor de azbest şi inducerea unui răspuns inflamator ca rezultat a
eliberării de citokinel. Acest răspuns inflamator poate facilita creşterea,
selecţia clonală şi expansiunea celulelor iniţiate.
Carcinogeneza virală
Cancerele datorate factorilor infecţioşi reprezintă 28% din cazurile
înregistrate în ţările puţin dezvoltate şi mai puţin de 8% în ţările
dezvoltate.
Virusurile oncogene se pot clasifica în două mari categorii:
virusuri ADN (sau oncoadnvirusuri) şi virusuri ARN (numiţi iniţial
oncoarnvirusuri iar astăzi retrovirusuri oncogene). Dintre familiile de
virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele
umane.
Virusuri ADN
Virusurile ADN determină de regulă infecţii cu caracter litic.
Rezultatul integrării genomului viral în cel al gazdei este declanşarea
proliferării celulare, oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fără
existenţa unor corespondente celulare. Acestea vor determina transcripţia
unor proteine ce interferă cu funcţiile normale ale celulei (antigenul T al
virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).

A. Virusul Epstein-Barr
 Virusul Epstein Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes
virusurilor numită gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar,
cu un genom de 172 de kilobaze ( kb) conţinând mai mult de 100 de
gene. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniţial
de D. Burkitt în 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Există unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul
nazo-faringian. Infecţia cu EBV nu determină direct cancerul. În întreaga
lume, peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei
adulte. În unele ţări endemice, ratele de incidenţă se apropie de 100%. În
ţările în curs de dezvoltare, infecţia cu EBV apare concomitent sau
ulterior malariei, inducând proliferarea limfocitelor B şi o stare de
imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi progresia
tumorală. Există şi o alterare cromozomică constantă care implică genele
imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la
nivelul secvenţelor adiacente sau în interiorul locusului c-myc de pe
cromozomul 8. Dovezi similare sugerează o asociere între infecţia EBV
şi inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boală Hodgkin la
indivizii imunodeprimaţi, deşi rolul EBV rămâne să fie precizat.
Infecţia latentă a EBV determină imortalizarea limfocitelor B care pierd
capacitatea diferenţiere terminală. În perioada infecţiei latente EBV
exprimă gene: şase proteine localizate în nucleu ( EBNA) care contribuie
la dereglarea creşterii celulare şi oncogeneză.
B. Virusul hepatitic B (VHB)
Virusul hepatitei B ( HBV) şi virusul hepatitei C infectează peste 300
de milioane de persoane şi 170 de milioane, respectiv, pretudindeni în
lume, mai ales în Asia şi Africa. Dovezile epidemiologice susţin cu
tărie o legătură între infecţia cu HBV şi carcinomul hepatocelular.
Dovezile privind rolul etiologic a HBV în inducerea
hepatocarcinomului sunt:
Mecanismul direct de carcinogeneză este în relaţie cu integrarea
genomulu HBV în ADN celular şi potenţialul funcţiilor oncogenice
exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este în relaţie cu
expresia genei HBV numită gena X. Această genă codifică o proteină
mică cu rol reglator implicată în transduceea semnalului şi activarea
transcripţiei.Gena X poate activa transcripţional un spectru larg de gene
incluzând factorul de creştere epidermal şi protooncogenele celulare c-
myc, c-fos şi c-jun. Proteina X HBVse leagă de gena supresoare p53 şi
inhibând transcripţia p53 şi apoptoza; de asemenea se leagă de
componentele complexului de reparare ADN. Mecanismul indirect este
în relaţie cu imunopatogeneza infecţei cronice HBV. În cursul procesului
inflamaţiei coexistente şi regenerarea hepatocitelor generează prezenţei
inflamaţei favorizând acumularea de leziuni gnetice care pot conduce la
transformarea hepatcitelor.

C. Papiloma virusurile umane


Mai mult de 35 de tulpini virale cu tropism genital au fost identificate
dintre care tipurile HPV 16, 18,31,33,42 şi 45 sunt asociate cu
neeoplaziaintraepitelială (CIN)sau cu cancerul de col uteri invaziv.
Cancerul cervical este determinat de tipurile HPV de „ risc crescut”(
alfa-5,6,7,9,11) mucosotropic genus alfa. Tipurile implicate cel mai
frecvent în cancerele de col ( HPV-16,18,31,33,35,45,52,58) şi patru
tipuri mai puţin constante ( HPV-39,51,56,59) sunt clasificate a
aparţine grupei 1 de carcinogeneză; riscul cel mai crescut de
malignitate este cel mai crescut pentru tipul HPV-16.
Principalele gene transforamante aleHPV 16 sunt genele E6 şi E7.
 Regiunea „early”, E1-E7 codifică proteina virală, implicate în
replicarea ADN-ului viral, reglarea transcripţiei şi transformarea
celulară.
 O regiune tardivă „ late”, L1 şi L2 care codifică proteinele
capsidei virale.
Studiile conduse pe papilloma virusurile bovine au demonstrat
capacitatea transformantă a două gene: E6 şi E7. Astfel:
 E5 pare să acţioneze în cooperare cu factorul derivat din plachete
( PDGF) ß. Gena HPV, E5 este incorporată în genomul celular şi
este postulat a scădea necesarul de factori de creştere a
keratinocitelor infectate.
 Genele E6 şi E7 joacă un rol în imortalizarea keratinocitelor:
- proteina E6 se combină cu protein-ligaz celulară,
ubicviina E6AP şi complexul rezultat E6/E6AP care
acţionează ca o ubicvitin-ligază specifică pentru care
mediază degradarea genei supresoare p53. Semiviaţa
biologică a proteinei p53 este redusă de la câteva ore la 20
de minute in vitro celulele imortalizate de E6.
- Proteina E7 acţionează prin intermmediul genei
supresoare Rb. În starea normală, forma hipofosforilată a
Rb, care este forma activă previne intrarea celulei în faza
S a ciclului celular. Proteina E7 se leagă de forma
hipofosforilată ( activă) şi o inactivează, permiţând
intrarea celulei în faza S şi oncogeneza.

Virusuri ARN (retrovirusuri umane)


Aceste virusuri alcătuiesc un grup vast care are drept
caracteristică activarea reverstranscriptazei, enzimă implicată în
transcrierea copiei lanţului ARN monocatenar viral într-un provirus ADN
ce se integrează apoi în genomul celulei infectate. Mecanismele
cancerogenezei virale au fost elucidate iniţial după studiul
retrovirusurilor. Acestea includ 3 familii: Oncovirusurile (HTLV-1 şi 2),
Lentivirusurile şi Spumavirusurile.
Mecanismele posibile de oncogeneză sunt:
Figura
a) direct, în cazul virusurilor acut transformante, clasa 4.3.
I (sarcom
Rous), care posedă oncogene (v-onc) şi care produc rapid cancerizarea.
Acţiunea directă a retrovirusurilor se bazează pe mecanismul de transfer
Activarea virală
(transducţie) a oncogenelor virale ce determină dobândirea fenotipului
a
protooncogenei
malign de către celula infectată. De regulă, oncogena înlocuieşte una sau
mai multe gene virale esenţiale, astfel că aceste virusuri au o replicare
deficitară. Pentru replicare ele necesită infectare simultană cu un virus
helper, cu replicare competentă, care să suplinească funcţia lipsă.
b) indirect, la virusurile lent transformante, (clasa a II-a, HIV,
HTLV) cu perioada de latenţă mare, de ani, când virusul se inseră
aproape de o oncogenă celulară pe care o activează. Mecanismul activării
indirecte (cis) la retrovirusurile lent transformante este mutageneza
inserţională (promotor/enhancer insertion). Aceste virusuri nu transformă
celulele din culturi de ţesuturi. Mutageneza inserţională acţionează prin
promovarea şi facilitarea inserţiei, cedează factori ce stimulează LTR
(Long Terminal Repeats) viral, care promovează transcrierea genei C-onc
şi deci, expresia directă a genei de 15-100 ori mai mare decât nivelul
normal.
c) transactivarea retrovirusurilor, mecanism valabil pentru HTLV l
(infecţie frecventă în sudul Japoniei); celulele T poartă markerul CD4.
Activarea transcripţiei virale este realizată de proteina Tax care,
concomitent interferează transcripţia unor factori celulari Tax, determină
supresia genei IL-2 şi a receptorilor pentru IL-2, ducând la o stimulare
autocrină, necontrolată a celulei.

Carcinogeneza chimică
Carcinogenii chimici sunt cunoscuţi că afectează ADN-ul celular şi induc
mutageneza în anumite condiţii.
Mecanismele de acţiune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperiţi până în prezent se prezintă ca o varietate
de structuri chimice fără similitudini aparente.
Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai întâi să sufere
metabolizarea de către organism pentru ca ulterior aceşti metaboliţi
chimici activi să reacţioneze cu ADN-ul, ARN-ul şi proteinele celulare.
Cea mai mare parte a xenobioticelor (substanţe chimice
nealimentare provenite din mediul exterior, inclusiv carcinogenii
chimici) sunt puţin solubile în apă şi nu pot fi eliminate direct de către
rinichi. Excreţia xenobioticelor depinde de metabolizarea acestora care
comportă în general două etape de metabolizare:
I. Etapa de activare - au loc o serie de reacţii chimice numite
reacţii de fază unu care constau în oxidarea substanţelor chimice,
fenomene ce se petrec cu ajutorul enzimelor oxidative ale sistemului
citocromilor P-450. În cursul acestor reacţii iau naştere produşi activi
intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legături covalente cu
ADN-ul celular. Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime
de monooxigenază care cuprinde 200 de gene a căror activitate principală
este participarea la activarea substanţelor procarcinogeene ( ex. din fumul
de ţigară). Aceste enzime sunt grupate în 17 familii cu numeroase
subgrupe identificate pe baza secvenţei de aminoacizi omologi
umanizaţi; familiile CYP1, CYP2 şi CYP3 sunt implicate în vasta
majoitate a recaţilor de metabolizare a xenobioicelor dintre care
isoformele CYP3A4 şi CYP3A5 fiind responsabile de aproximativ 5%
din metabolismul uman al substanţelor. Formele isoforme ale P-450
prezintă profile caracteristice de inducţie dar şi de inhibiţie. Aceste
enzime sunt implicate şi în sinteza endogenă şi deşi sunt implicate în
mecanismele protectoare ale xenobioticelor ca reacţii de detoxifiere,
totuşi sistemul citocromic P-450 pot induce activarea de carcinogeni la
specii intens electronofile.
II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - în care are loc
transformarea substanţelor oxidate anterior în derivaţi glucuronid şi sulfat
sau conjugarea cu acid mercaptopuric, compuşii rezultaţi fiind apoi rapid
eliminaţi. Nivelul acestor enzime este controlat de mecanisme genetice.
Distribuţia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectă atât nivelul
acestor enzime în ţesuturi cât şi nivelul expunerii la carcinogenii chimici.
La om există o puternică variabilitate individuală a activităţii acestor
enzime, ceea ce indică un polimorfism genetic al metabolismului care se
manifestă prin faptul că numai o anumită proporţie a indivizilor expuşi la
agresiunea xenobiotică vor dezvolta o neoplazie. Susceptibilitatea
individuală pentru diverse cancere a putut fi corelată cu unele
particularităţi metabolice. Exemplu este relaţia dintre degradarea
debrisoquinei (medicament antihipertensiv utilizat în anii 1960 în SUA)
şi riscul pentru cancerul pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lentă a
debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului citocromilor P-
450) prezintă o probabilitate de 6 ori mai redusă faţă de cei cu metabo-
lizare rapidă. Un aspect asemănător a fost descris şi în cancerele de sân şi
colorectale la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o
metabolizare rapidă a arilaminei.
Rolul normal al enzimelor ce acţionează în carcinogeneza
chimică este de a converti componentele străine, lipofile care s-ar
acumula în organism, în forme hidrofile ce pot fi rapid excretate. În
tendinţa de a crea compuşi hidrofili, enzimele implicate în metabolismul
xenobioticelor se comportă ca „o sabie cu două tăişuri”. Astfel, în timp
ce pe de o parte, activarea metabolică este esenţială pentru epurarea
componentele toxice, pe de altă parte metaboliţii generaţi sunt înalt
reactivi şi determină leziuni celulare.

Fumatul de ţigarete reprezintă un model de carcinogeneză


clinică
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea
deceselor prin cancer fumatului şi în principal fumatului de ţigarete.
Acesta se corelează în special cu neoplasmul bronho-pulmonar, dar şi cu
alte tipuri de cancer precum cel al cavităţii bucale, faringelui, vezicii
urinare, laringelui, esofagului.
Mai mult de 3000 de substanţe chimice au fost identificate în fumul de
ţigarete dintre care cel puţin 60 sunt cunoscute ca şi carcinogene pe
animale dintre care mai mult de 20 sunt foarte puternic asociaţi cu
dezvoltarea cancerului bronho-pulmonar. Cele mai cunoscute dintre
aceste componente includ: hidrocarburile aromatice policiclice şi
nitrozaminele tabacospecifice ( 4-metilnitrozamino)1-(3-piridyl)-1
butanonă, ambele conducând la mutaţii genetice prin formarea de legături
(adducts).cu ADN. Sunt două grupe de enzime sunt implicate în formarea
de adducts cu ADN: sistemul enzimatic al citocromilor (
ciclooxigenaze), P450 codificat de familia genelor CYP; şi glutation –S
transferaze (GST).
Carcinogenii sunt activaţi de enzimele P-450 şi sunt fie sintetizaţi, fie se
leagă de ADN conducând la formarea de adduct cu ADN. Spre deosebire
de aceştia, GST detoxifică carcinogenii intermediari care protejează
împotriva formării de adducts. În majoritatea cazurilor adducts sunt
repraţi sunt reparaţi dar uneori când mutaţiile ADN sunt severe, conduc
la declanşarea apoptozei.
Expunerea cronică la componentele fumului de ţigară induce mutaţiile
critice la nivelul p53 sau RAS, care conduc la iniţiere sau progresie a
bolii neoplazice. Fumul de ţigară induce leziuni oxidative ale ADN. 8-
oxoguanina ADN N-glicozilaza 1 (OGG1) şi, astfel polimorfismul la
nivelul OGG1 va determina reducerea activităţii enzimatice a OGG1 care
estre asociată cu creşterea riscului de cancer pulmonar. Deşi este acceptat
că fumul de ţigară determină cancerul pulmonar nu toţi fumătoii dezvoltă
cancer pulmonar. Studiile epidemiologice au demonstrat că fumătorii
prezintă un risc de 14 ori mai crescut de cancer bronho-pulmonar faţă de
nefumători, dar numai circa 11% din marii fumători vor dezvolta cancer
bronho-pulmonar în decursul vieţii. Ca rezultat, unii cercetători au
sugerat că factorii genetici predispun la cancer pulmonr. Relaţia dintre
variantele polimorfice ale genelor implicate metabolismul componentelor
fumului de ţigară şi căile de reparare, incluzând P450 şi familia genelor
GST şi OGG1, şi riscul de cancer pulmonar dar rezultatele acestor studii
nu sunt concludente. Activitatea redusă a OGG1 se corelează cu riscul
crescut de cancer pulmonar sugerându-se că acele persoane cu activitate
redusă a OGG1 ar pute fi bune candidate pentru programele anti-fumat.
Excepţia de la activarea metabolică expusă anterior o prezintă
unele substanţe numite agenţi alkilanţi (care eliberează radicalul alkil în
mediul solubil) precum azot muştarul (mecloretamina) sau nitrozureea,
care sunt electrofile „per se” şi capabile să reacţioneze covalent cu ADN-
ul fără a necesita metabolizare celulară.
Deşi carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau
acelaşi agent poate produce mai multe tipuri de legături, tipul leziunilor
ADN este destul de caracteristic pentru a identifica carcinogenii
implicaţi. Principalul sediu de legare este la nivelul poziţiei O 6 al
guaninei, situs implicat în împerecherea bazelor, ceea ce duce la erori de
cuplare în momentul replicării ADN. Un alt situs de legare preferenţial
este cel al aminelor aromatice la nivelul C 8 al guaninei, care determină
distorsiuni în orientarea spaţială a catenelor ADN. Natura mutaţiilor
reflectă specificitatea chimică a cancerigenilor şi, în acelaşi timp, o
anumită genă poate prezenta mutaţii diferite în funcţie de cancerigenii
implicaţi în producerea unor tumori specifice.
Carcinogeneza chimică - proces multistadial
Carcinogeneza umană este un proces multistadial atît la nivel
fenotipic cât şi genetic care reflectă alterările genetice conducând la
transformarea progresivă a celulei normale spre o celulă malignă. Acest
proces este unul de durată care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar
împărţite în: iniţierea tumorală, promoţia tumorală, conversia malignă şi
progresia tumorală.
Figura 4.1. Demonstrarea experimentală a stadiilor de iniţiere şi
promoţie în carcinogeneza cutanată la şoarece (Pitot):
iniţiator - hidrocarburi policiclice
promotor - ulei de croton

În urma acestor experimente pe pielea de şoarece, ficatul de


şobolan şi utilizând şi alte modele, s-a ajuns la concluzia că intervalul de
timp dintre administrarea carcinogenului şi apariţia tumorii poate fi
împărţit în cel puţin trei etape distincte:
 Iniţierea este primul stadiu, care rezultă din administrarea directă
a carcinogenului chimic. Iniţierea este procesul rapid ireversibil prin
care se produc modificări „discrete“ dar permanente ale ADN–ului
celular sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a unei celule,
rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă. Dată fiind
abundenţa agenţilor iniţiatori din mediul extern (alimentari, chimici,
fizici) sau intern (hormoni, particulariţăti metabolice) apariţia uneia sau
mai multor celule iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile
cu rată crescută de proliferare, fiind necesară cel puţin o mitoză pentru
„fixarea” unei leziuni. Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante în
iniţiere:
 metabolizarea carcinogenului,
 repararea ADN-ului şi
 proliferarea celulară.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi,
repararea ADN-ului poate corecta sau introduce o bază alterată în genom
iar proliferarea celulară este necesară pentu „fixarea” leziunii. Iniţierea
este un proces ireversibil dar nu toate celulele iniţiate vor evolua spre
formarea unei neoplazii, deoarece multe vor muri prin apoptoză. O celulă
iniţiată NU este o celulă tumorală deoarece nu a dobândit, încă,
autonomie în ceea ce priveşte creşterea. Alterarea ADN-ului poate
rămâne în stare dormantă toată viaţa, dacă nu va fi promovată de
evenimentele ulterioare (fig. 4.1).
 Promoţia este al doilea pas al carcinogenezei. Promoţia este
procesul prin care celula iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune
selectivă şi de expansiune clonală prin dereglarea creşterii şi
diferenţierii. Cu alte cuvinte, promoţia este procesul în care este
stimulată formarea tumorii în ţesuturile ce au fost expuse în prealabil la
un agent „iniţiator“. În general, promoţia poate fi privită ca o expansiune
clonală a celulei iniţiate, promovând genele alterate, celula dobândind un
avantaj selectiv de creştere. Promorii celulari prezintă următoarele
trăsături
 Nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni
 Îşi mediază efectele biologice fără activare metabolică
 Determină reducerea perioadei de latenţă pentru formarea
tumorală după expunererea la un iniţiator tumoral.
 Cresc numărul tumorilor formate
 Determină geneza tumori în asociaţie cu un iniţiator a
cărui acţiune nu este suficientă singură să inducă
carcinogeneza.
În teoria carcinogenezei generale este implicată o a treia fază
numită generic progresie, în decursul căreia celulele iniţiate şi
promovate achiziţionează proprităţile malignităţii ( invazivitatea locală,
angiogeneza, metastazarea).Progresia tumorală cuprinde expansiunea
fenotipului malign şi tendinţa celulelor tumorale de a achiziţiona
caracteristici mai agresive.
Progresia cancerului este derivată din acumularea unor
modificari genetice şi epigenetice. Astfel, unele modificări oncogenice
contribuie la instalarea creşterii necontrolate şi pierderea senescenţei.
Alte modificări genetice determină creşterea necontrolată prin activarea
semnalelor stimulatorii de creştere şi a căilor de transducţie. Unele
oncogene determină creşterea necontrolată prin alterarea punctelor de
control a ciclului celular. Creşterea necontrolată poate fi determinată prin
dereglarea nivelelor factorilor de transcripţie ADN. Alte modificări
genetice (în afara celor ce determină creşterea necontrolată) sunt necesare
pentru instaurarea fenotipului invaziv şi metastazant. Procesele de
invazie şi metastazare includ cascade multifazice ce implică căi de
reglare pozitive şi negative. Invazia cancerului şi angiogeneza sunt
procese fiziologice necontrolate. Instabilitatea genică predispune la
diseminarea malignă. Instabilitatea poate avea loc atât la nivel
macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi la nivel microsomal
(secvenţa ADN, copiere, fidelitatea reparării). Moştenirea sau dobândirea
de mutaţii ale genelor p53, Rb sau în genele de reparare a ADN-ului pot
creşte rata mutaţiilor altor gene (rezultând un fenotip mutator), deci pot
accelera acumularea de mutaţii esenţiale. Substanţele chimice care
lezează ADN-ul şi acţionează ca iniţiatori pot accelera progresia tumorală
prin creşterea posibilităţii de apariţie a mutaţiilor în genele „cheie

INIŢIEREA PROMOŢIA PROGRESI


Ireversibilă, „cu memorie” Reversibilă, non-aditivă Iniţial reversibilă şi
influenţată de factori
mediu, apoi ireversib
Originea într-o celulă stem Modificări morfolog
distincte
Diviziunea celulară necesară Dependentă de administra-
pentru „fixarea” leziunilor rea substanţei promotor
Posibilitatea Dependentă de factori
apariţiei spontane exogeni sau endogeni
promotori
Fără răspuns sau prag maxim Prag măsurabil, dar efectul
depinde de doza agenţilor
iniţiatori şi promotori
Manifestarea leziunilor Neoplasmul promovat este Tumori benigne sau
depinde de condiţiile identificabil maligne
ulterioare de promoţie
Tabelul 1.4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale
carcinogenezei
Carcinogenii chimici sunt identificaţi prin capacitatea lor de a
determina tumori maligne după administrare. Substanţele care acţionează
atât ca iniţiatori cât şi ca promotori sunt numiţi carcinogeni compleţi.
Genele implicate în dezvoltarea cancerelor se împart în următoarele categorii
categorii (2)

I. Protooncogenele – gene ale căror funcţii devin amplificate în


carcinogeneză.
Oncogenele sunt gene care joacă un rol esenţial în controlarea proliferării
celulare şi codificarea factorilor de creştere şi factorii transcripţionali. Acestea
promovează creşterea autonomă a celulelor canceroase iar corespondentul lor
celular normal se numesc protooncogene. Oncogenele se formează când
protooncogenele sunt modificate (mutate). Genele celulare normale sunt
denumite protooncogene, iar variantele lor activate - oncogene celulare (c-onc).
Activarea acestor gene este rezultatul unor mutaţii cu câştig de funcţie. Aceste
gene stimulează continuu, exagerat creşterea conducând la creşterea
necontrolată şi la transformarea malignă. Oncogenele au efect dominant la
nivel celular ca atare o singură alelă mutantă (activată) este suficientă pentru
modificarea fenotipului celular. În prezent, sunt cunoscute peste 100 de
oncogene din care 70% apartin familei Ras.
În funcţie de nivelul celular la care acţionează proteinele codificate de acestea,
oncogenele pot fi clasificate în mai multe categorii:
 oncogene care codifică factorii de creştere celulari (ex. PDGFRB)
 oncogene care codifică receptorii factorilor de creştere (ex. EGFR, RET)
 oncogene care codifică componentele căilor de semnalizare intracelulară
(ex. RAS, ABL);
 oncogene care codifică proteine nucleare în special factorii de transcripţie
(ex. MYC);
 oncogene care codifică proteine implicate în controlul ciclului celular (ex.
MDM2).
Fiind gene dominante, majoritatea mutaţiilor responsabile de activitatea
oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice, mutaţiile germinale fiind
probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionară.
Activarea oncogenelor în celulele somatice se pot realiza prin mai multe
mecanisme:
 activarea oncogenelor prin mutaţii punctiforme (ex. genele familiei ras;
protooncogena ras codifică o proteină membranară G responsabilă pentru
transducţia semnalului celular, produsele genei ras rămân activate în
absenţa unui semnal unui semnal adecvat din partea factorului de creştere;
mutaţiile genei ras sunt implicate în 30% din cancere inclusiv melanoame,
plămân şi pancreas)
 activarea oncogenelor prin translocaţii cromozomiale, cel mai adesea
translocaţiile (au fost descrise peste 40 de asemenea translocaţii cu potenţial
activator al unor oncogene, în special în limfoame şi leucemii)
 activare oncogenelor prin amplificare genică, amplificarea genică fiind
fenomenul care are ca rezultat producerea mai multor copii ale unor
oncogene normale structural (ex. oncogenele myc şi erb).
 Activarea oncogenelor prin inserţie virală (mutaţie inserţională) precum în
cazul retrovirusurilor oncogene de exemplu HTLV1 (3,4).

II. Genele supresoare de tumori - gene ale căror funcţii sunt pierdute în
cursul carcinogenezei

Genele supresoare de tumori (GST) determină inhibarea proliferării celulare.


Versiunile mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierdută. Ambele
copii alele trebuie să fie inactivate înainte ca funcţia genei supresoare de tumori
să fie pierdută, rezultând absenţa unei proteine normale (recesive).
GST sunt gene care blochează dezvoltarea neoplaziilor maligne prin reglarea
creşterii şi proliferării celulare. GST sunt deci gene normale a căror funcţie este
inactivată prin mutaţii care trebuie să se producă în ambele alele. Aceasta
înseamnă că două evenimente sau mutaţii trebuie să se producă în prima şi apoi
în a doua alelă. Mutaţiile cu pierderea funcţiei acestor gene conduc la
proliferarea şi creşterea celulară necontrolată şi la apoptoza ineficientă. Genele
supresoare a creşterii tumorale se manifestă ca gene recesive la nivel celular,
pentru convertirea fenotipului fiind necesară pierderea sau mutaţia ambelor
alele (inactivare alelică). Studiile citogenetice au permis identificarea mai
multor mecanisme de inactivare a celei de-a doua copii a unei gene supresoare a
creşterii tumorale în cancerele ereditare:
 deleţii
 recombinări somatice – prima dovadă a existenţei acestui fenomen la
nivelul celulelor somatice;
 pierderea unui cromozom asociată cu duplicarea cromozomului restant.
 pierderea unei copii funcţionale a unei gene supresoare a creşterii tumorale
a fost denumit pierderea heterozigozităţii (loss of heterozygosity, LOH).
Pierderea heterozigozităţii este mecanismul cel mai frecvent de inactivare a
celei de-a doua alelele produse prin moştenirea unei gene supresoare a
creşterii tumorale mutante.
Genele supresoare a creşterii tumorale codifică proteine cu funcţii extrem de
diverse: receptorii membranari ( ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC,
NF1), proteine nucleare ( p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc).
Genele supresoare a creşterii tumorale au fost clasificate de Vogelstein şi
Kinzler (1996) în două categorii majore: gene gate-keeper („portar”) şi gene
caretaker („îngrijitor”).
Genele gate-keeper sunt gene care codifică proteine implicate direct în controlul
creşterii celulare de exemplu, inhibând mitoza sau promovând apoptoza).
Funcţia acestor gene este critică pentru supresia tumorală. Exemple de gene
gate-keeper sunt: APC, VHL, TP 53, NF1 sau PTEN. Mutaţiile germinale ale
tuturor acestor gene determină producerea unor boli genetice cu risc crescut de
dezvoltare a a canceruui care prezintă o transmitere dominantă ( a se vedea
sindromul Li-Fraumeni)
Genele caretaker sunt gene care codifică proteine implicate în menţinerea
stabilităţii genomului.
Alterările acestor gene au drept consecinţă creşterea frecvenţei mutaţiilor la
scara întregului genom, inclusiv a protooncogenelor şi a genelor supresoare
tumorale şi determină fenomenul de instabilitate genomică.

Genele de reparare a leziunilor ADN


O atenţie particulară este acordată genelor implicate în repararea
leziunilor ADN. Genele de reparare ale ADN, ale căror funcţii sunt
inactivate în carcinogeneză conduc la instabilitate genomică
Genele de reparare ale ADN afectează proliferarea sau supravieţuirea indirect
prin influenţarea capacităţii organismului de a repara leziuni neletale la nivelul
altor gene incluzând protooncogenele, genele supresoare tumoral şi genele care
reglează apoptoza.
Unele defecte în mecanismele de reparare a ADN pot predispune la mutaţii în
genom şi astfel, la transformarea neoplazică. Această predispoziţie la mutaţii se
numeşte fenotip mutator iar genele implicate în mecanismele de reparare se
numesc şi gene mutator. Cu unele excepţii, sunt necesare mutaţii în ambele
alele ale genelor de reparare ale ADN pentru a induce ceea ce se numeşte
instabilitate genomică - adică capacitatea de achiziţii sau reparare a mutaţiilor
în absenţa unor factori cauzatori. În acest sens, genele mutator pot fi considerate
gene supresoare. Incapacitatea mecanismelor de reparare a ADN poate
predispune la mutaţii
În celulele canceroase mutaţiile au fost identificate în genele care reglează ciclul
celular (protooncogene şi genele supresoare de tumori) sau de reparare a
leziunilor ADN ( genele de reparare).
Mutaţiile funcţionale ale genelor de reparare ale ADN accelerează acumularea
mutaţiile genelor supresoare şi protooncogenelor.

Cancerul, boală cu mecanisme genetice şi epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de


acumularea unui număr de alterări genetice. Procesul este numit
oncogeneză. Alterările genetice pot lua forma mutaţiilor ( modificarea în
secvenţ codului ADN), deleţii ( pierederea une secţiuni a ADN),
amplificări (copii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi
modificări epigenetice ( modificări în statusul de metilare a ADN,
rezultnd în activarea sau supresia unor gene în regiune).
Câteva din principiile fundamentale ale bazelor moleculare ale
cancerului descifrate până în prezent merită reţinute:
I. Leziunile genetice neletale reprezintă nucleul carcinogenezei.
Leziunile genetice ( mutaţii) pot fi dobândite după expunerea acţiunii
factorilor de mediu precum: substanţe chimice, radiaţii sau virusuri, sau
sunt moştenite pe linie germinală. Termenul „ mediu” utilizat în context
semnifică orice defect cauzat fie de factorii exogeni sau endogeni (
genetici, hormonali, imuni) concretizaţi în produşii metabolismului
celular. Nu toate mutaţiil sunt datorate mediului, ci unele pot fi spontane
şi stocastice.
II. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure
celule precursoare care prezintă leziuni genetice incurabile ( tumorile
sunt monoclonale.
Un neoplasm malign prezintă mai multe atribute fenotipice precum:
creşterea excesivă, invazia locală, capacitatea de metastazare la distanţă.
Aceste caracteristici sunt dobîndite în manieră treptată, în procesul numit
progresia tumorală. La nivel molecular, progresia rezultă din acumularea
leziunilor genetice care în unele circumstanţe sunt favorizate de defectele
în mecanismele de reparare ale ADN. Studiul recent a celulelor stem
(matcă, suşă) au condus la contribuţii importante la înţelegerea
carcinogennezei. Celulele stem sunt nediferenţiate şi prezintă capacitatea
de autoreînoire producând la progenitori diferenţiaţi. Celulele stem
normale pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeeză
pentru unele cancere atîta timp cât atît celula canceroasă cât şi cea stem
utilizează acelaşi progam molecular de autoreînoire. Celulele stem ar
putea dirja procesul carcinogenezei. De altefel, cancerul este mai
susceptibil să se dezvolte în celulele cu potenţial replicativ (capacitate de
diviziune) mai crescută., având o şansă mai crescută de acumulare a
muaţiilor; celulele stem normale continuă să prolifereze perioade lungi de
timp. Concepele descrise pînă acum sugerază că neoplsmul (cancerul)
este o boală genetică la nivel celular.
Concluzii
 Carcinogeneza umană este un proces multistadial atît la nivel
fenotipic cât şi genetic care reflectă alterările genetice conducând
la transformarea progresivă a celulei normale spre o celulă
malignă.
 Acest proces este unul de durată care include mai multe stadii ce
pot fi arbitrar împărţite în: iniţierea tumorală, promoţia tumorală,
conversia malignă şi progresia tumorală. Iniţierea şi progresia
spre malignitate este bazată pe acumularea defectelor sau
mutaţiilor în anumite gene ce codifică factorii de creştere
tumorali.
 Cancerul este o boală a alterării expresiei genice cu o arie
complexă de evenimente epignetice, mutaţii genice, rearanjări
cromozomiale şi alterare a numărului de cromozomi.
 Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular.
Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în
decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici
ereditari precum, modificările genetice somatice şi mecanisme
epigeneice.
 Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de
acumularea unui număr de alterări genetice. Procesul este numit
oncogeneză.
 Alterările genetice pot lua forma mutaţiilor ( modificarea în
secvenţa codului ADN), deleţii ( pierederea une secţiuni a ADN),
amplificări (copii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi
modificări epigenetice ( modificări în statusul de metilare a ADN,
rezultnd în activarea sau supresia unor gene în regiune).
 Repararea ADN şi răspunsul celular la modificarea ADN datorată
surselor exogene sau endogene determină rata crescută de mutaţii,
conducând frecvent la producerea cancerului. Mutaţiile moştenite
ale ADN determină frecfvent susceptibilitatea la cancer.
CURS III

5. INVAZIA ŞI METASTAZAREA

Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a


celulelor maligne din tumora primară în alte compartimente (organe,
ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un
organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care
acesta nu este în contact anatomic.
Metastazarea şi invazia locală reprezintă trăsăturile biologice esenţiale
ale fenotipului malign, responsabilă pentru majoritatea eşecurilor
terapeutice şi a deceselor prin cancer. Aproximativ 30% din pacienţii cu
cancer prezintă metastaze la momentul diagnosticului. Dintre pacienţii
oncologici fără metastaze aparente clinic, numai 50% pot fi vindecaţi
prin tratamente loco-regionale (chirurgie şi radioterapie) iar, conform
datelor actuale rezultă că aproximativ 60% din bolnavi prezintă
micrometastaze în momentul diagnosticului. Metastazarea devine o boală
distinctă, comună majorităţii cancerelor umane, responsabilă pentru
decesul a 90% din pacienţii cu cancer. Metastazare reprezintă procesul
fundamental care diferenţiază tumorile benigne de cele maligne şi
principala problemă terapeutică, deoarece transformă un cancer de organ
într-o boală a întregului organism (sistemică); din acest motiv, terapia de
succes a unui cancer trebuie să includă şi tratamente sistemice
( chimioterapia, terapii moleculare, hormonoterapia).
Etapele metastazării
Metastazarea implică patru etape implicate în „cascada metastatică”
derivate din observaţiile clinice, anatomice şi patologice:
1. Invazia şi motilitatea; ţesuturile normale necesită ca celulele
componente să adere la membranele bazale şi/sau la ţesuturile
vecine, să comunice unele cu altele pe calea unor semnale care
asigură menţinerea homeostaziei. Celulele tumorale prezintă
diminuarea adeziunii celulare, ceea ce le face mobile, o
proprietate fundamentală a celulelor metastatice. Celulele
tumorale utilizează capacităţile migratorii şi invazive pentru a
acceda stroma extracelulară şi a intra în vasele de sânge şi
limfatice.
2. Intravazarea şi supravieţuirea în circulaţie. Odată ce celulele
tumorale penetreaă în vasele de sânge şi limfatice ( inravazare)
acestea trebuie să facă faţă barierelor fizice şi imune. Circulaţia
celulelor maligne se face frecvent sub forma embolilor tumorali
care presupune ineracţiunea cu elementele sancvine.
3. Blocarea (arestul) şi extravazarea. După blocarea în sistemul
capilar al diferitelor organe la distanţă, celulele m,aligne trebuie
să extravazeze sau să părăsască circulaţia. Aceasta presupune prin
mijloacele fizice care pot rupe capilarele mici ar, mai ales prin
expresia unor proprirăţi invazive pe cae celulele le dobândesc.
4. Creşterea în organe la distanţă. Adaptarea cu succes la noul
micromediu de organ determină creşterea celulelor maligne în
sediile metastatice.Capacitatea de a creşte în organele la distanţă
prezintă cel mai mare impact practic dintre toate etapele cascadei
metastatice. Capacitatea tumorii de a adoopta sau a coopta noi
semnale determină ca evoluţia să fie spre recive la distanţă sau
celule maligne să treacă înstadiul de dormanţă. Clinic, numeroşi
pacienţi trataţi prin excizia tumorii primare dar cu boală
micrometastatică la momentul diagnosticului vor prezenta o
perioadă de latenţă lungă înainte ca metastazele la distanţă să se
dezvolte.
Didactic, etapele „cascadei metastatice” sunt:
1. Proliferarea tumorală necontrolată;
2. Detaşarea celulelor din tumora primară;
3. Invazia matricei extracelulare;
 Ataşarea (ancorarea);
 Distrugerea proteolitică a MB;
 Migrarea celulelor maligne prin breşa membranei bazale în
stromă.
4. Angiogeneza;
5. Pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice
(metastazare limfatică şi hematogenă)- intravazarea;
6. Circulaţia celulelor tumorale şi oprirea lor în organe aflate la
distanţă;
 Metastazarea limfatică;
 Metastazarea hematogenă.
7. Supravieţuirea şi transportul celulelor în circulaţie;
8. Extravazarea (scăparea celulelor tumorale din circulaţie);
9. Creşterea şi dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori
secundare;
10. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la
tratament;
11. Generalizarea metastazelor

Hipoxia tumorală este unul factorii declanşatori potenţi ce aparţin


micromediului tumoral asociat cu declanşarea metatazării şi
supravieţuirea scăzută. Hipoxia selectează celulele cu potenţial apoptotic
scăzut, creşte instbiltatea genomică, permiţând mutaţii adaptaive rapide.
Hipoxia creşte expresia genelor implicate în transportul glucozei,
angiogeneză, metabolism anaerobiotic, supravieţuire celulară, invazie şi
metastazare. Un număr mare de modificări ale expresieigenice în celulele
tumorale sunt mediate de factorul indus de hipoxie (hipoxia-inductible
factor –HIF-1), un factor de transcripţie care este activat de situaţiile de
privarede oxigen precum gene promotoare ale metastazării CXCR4 (
promovează metastazarea organ-specifică), gena LOX (gena lisin-
oxidază indusă de hipoxie) şi gena c-met.
Invazia
Primul pas în procesul metastazării este invazia. Invazia matricei
extracelulare este reprezentată de pătrunderea celulelor maligne prin
membrana bazală şi invazia structurilor adiacente.
Organismul mamiferelor este alcătuit dintr-o serie de
compartimente tisulare separate unele de altele prin matricea
extracelulară. Matricea extracelulară este formată din membrana bazală
(MB) şi stroma interstiţială. MB este o barieră biologică foarte eficace,
fiind alcătuită din:
 Porţiunea colagenică (formata din colagen de tip IV, rar de tip
V);
 Porţiunea necolagenică formată din fibronectină, laminină şi
proteoglicani (lanţuri de glicozaminoglicani legaţi la un nucleu
protidic; în MB, tipul de glicozaminoglicani cel mai întâlnit este
heparanul.
Invazia matricii extracelulare este un proces activ care se rezolvă
în mai multe etape. Conform ipotezei celor trei etape, secvenţa
evenimentelor biochimice din cursul invaziei tumorale în matricea
extracelulară este următoarea:
A. Modificări de adeziune celulară- detaşarea („ loosing up”)
celulelor tumorale din conglomeratul tumoral şi ataşarea (ancorarea) de
componentele matrici extracelulare;
B. Degradarea matricii extracelulare prin distrugerea proteolitică a
MB;
C. Migrarea celulelor maligne în stromă.
Primul pas în procesul metzastazării este invazia. Celulele suferă
modificări în adeziunile intercelulare şi celulă-matrice astfel încât pot
să se desprindă de tumoră. Achiziţionarea fenotipului invaziv reclamă
modificări în controlul genelor care controleză adeziunea intercelulară
ca şi degradarea matricii extracelulare ( MEC).
A. Adeziunea
Celulele maligne trebuie să interacţioneze cu componentele matricii
extracelulare (colagen, glicoproteine şi proteoglicani) în diferite etape
ale cascadei metastatice. Ataşarea celulei maligne la structurile MB se
face în mod normal prin intermediul unor structuri numite „molecule de
adeziune” (adhesion molecules). Dintre moleculele de adeziune
exprimate la suprafaţa unei celule normale, care se regăsesc şi pe
suprafaţa celulelor maligne, cele mai cunoscute sunt:
 Receptorii pentru laminină sunt proteine cu rol în adeziunea
celulară. Numeroase celule maligne conţin receptori de înaltă
afinitate pentru laminină. Astfel, celulele canceroase din tumorile
de colon şi sân conţin un număr mare de receptori pentru laminină
(neocupaţi) pe întreaga suprafaţă celulară. În contrast cu celulele
normale, receptorii pentru laminină pe celulele intens invazive
sunt amplificaţi şi distribuiţi pe întreaga suprafaţă celulară.
 Integrinele sunt a două clasă de receptori de adeziune la matricea
extracelulară. Rolul integrinelor este alinierea proteinelor de
adeziune de la suprafaţa celulei precum fibronectina cu
componentele citoscheletului cum sunt talina sau actina, ducând
la modificarea formei celulei. Celulele tumoraleca şi celulele
normale exprimă de asemenea integrine care sevesc ca receptori
pentru numeraose componente ale MEC incluzând fibronectina,
laminina, colagen şi vitronectina. Celulele epiteliale neoplazice
pot exprima nivele crescute de integrine şi produc integrine cae
nu sunt prezente şi în ţesuturile normale. Precum în cazul
receptorilor de laminină, pare să existe o corelaţie între expresia
anumitr integrine ( ex integrine α4ß1 pe celulele de melanom) şi
capacitatea acestora e metastazare.
Moleculele de adeziune (CAM) şi caderinele sunt două familii de
proteine care mediază recunoaşterea homeotipică, (celule de acelaşi
tip) şi heterotipică (diferite tipri de celule).
B. Distrugerea proteolitică a membranei bazale
Membrana bazală (MB) este o barieră fizică între celulele
epiteliale şi stromă. Componentele necolagenice precum glicoproteine şi
proteoglicani sunt liganzii pentru integrine permiţând controlul orientării
şi semnalizării din interiorul spre exteriorul celulei. Celulele epiteliale şi
stromale produc o mixtură din aceste componente care formează o reţea
densă funcţională în jurul celulelor epiteliale. După ataşarea celulelor
tumorale la MB, sunt eliberate enzime hidrolitice ce vor degrada matricea
extracelulară (inclusiv glicoproteinele de adeziune). Liza MB are loc într-
o porţiune localizată foarte aproape de zona de adeziune celulară, unde
cantitatea de enzime proteolitice o depăşeşte pe aceea a inhibitorilor
proteazici (TIMP)prezenţi în matrice şi ser. Enzimele proteazice sunt
direcţionate spre cele două componente ale MB: porţiunea colagenică şi
porţiunea necolagenică. Sistemele enzimatice implicate în proteoliză se
pot împărţi în:
 Metaloproteaze;
 Proteaze serice (serin-proteaze);
 Cistein-proteaze şi endoglicozidaze;
 Aspartaze şi treoninaze.
Invazia celulelor tumorale în ţesuturile vecine reclamă activitatea unor
proteaze specifice care degradează MEC şi stroma. Proteinazele serice
şi metaloproteinazele de matrice ( MMP) sunt două familii importante.
Activitatea proteazică a MEC este foate bine reglată de proteinele care
îşi inhibă funcţia
C. Locomoţia celulelor maligne în stromă
Mobilitatea celulelor maligne prin breşa membranei bazale în
stromă este un proces de mare importanţă, nu numai în invazia locală dar
şi în migrarea la distanţă a celulelor maligne. În etapa invaziei locale
locomoţia se produce prin MB spre stromă, la nivelul zonei proteolizate a
matricei extracelulare.
Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul
polului inferior al celulei. Pseudopodul serveşte ca organit de
direcţionare a mişcării celulei şi ca senzor de chemotaxie. Inducţia
pseudopodului este direcţionată şi reglată de suprafaţa celulei ligand şi
implică o mobilizare coordonată a elementelor citoscheletului ce
interacţionează cu suprafaţa internă a MB. Celula malignă trebuie să-şi
adapteze forma la „textura” tisulară adiacentă şi să-şi genereze o forţă de
propulsie necesară pătrunderii şi migrării locale. Aceste două activităţi
sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care intră în
alcătuirea citoscheletului. Acestea sunt reprezentate de filamente lungi de
actină (cu proprietăţi contractile) şi vinculina (care leagă filamentele de
actină în punctele de contact). În celulele epiteliale de colon s-a
demonstrat că pierderea organizării fibrelor de actină marchează tranziţia
de la formele non-invazive spre formele invazive, maligne. Variantele
celulare înalt metastazante îşi pierd punctele de adeziune determinate de
plăcile de vinculină. Locomoţia celulelor tumorale se produce prin
intermediul unor factori diferiţi ca origine care joacă rol de
chemoatractanţi. Chemotaxia semnifică mobilizarea direcţionată prin
factori solubili, spre deosebire de haptotaxie ce presupune factori imobili
sau chemochinezie ce semnifică o motilitate întâmplătoare. Aceste
proprietăţi sunt mediate printr-o varietate de factori derivaţi din tumoră şi
din ţesuturile gazdei precum:
 fagmente de colagen;
 fragmente de complement;
 factori de creştere tumorală: FGF, PDGF, TGF β , IFNα şi β,
autotaxina etc;
 fragmente sau molecule intacte din matrice precum:
fibronectina, laminina şi colagenul.
Motilitatea celulelor tumorale poate fi direcţionată şi de factori
imobili (haptotaxie) precum laminina şi fibronectina.
Celulele maligne pot să-şi sintetizeze factori de stimulare a
locomoţiei: „autocrine motility factors” (AMF) ce implică activarea
fosfolipazelor C şi A 2 . Sinteza de AMF este controlată de produsul
oncogenei H–ras.
Angiogeneza
Proliferarea şi supravieţuirea celulelor tumorale este dependentă
de un aport corespunzător de factori nutritivi şi de eliminarea
cataboliţilor toxici. După o fază de creştere „avasculară”, în care nutriţia
s-a făcut prin difuziune simplă atâta timp cât MB a fost intactă, nutriţia
celulelor tumorale este periclitată. Tumora are nevoie de propriile vase de
sânge pentru nutriţie şi dezvoltare.
Procesul de angiogeneză (neovascularizaţie) este indus de tumoră
printr-o varietate de factori. Fenomenul de formare a unei reţele
vasculare tumorale proprii din vascularizatia gazdei este numit
anngiogeneza. Angiogeneza este un proces normal, care intervine în
numeroase fenomene precum dezvoltarea placentei, vascularizaţia
organelor şi vindecarea plăgilor. În aceste condiţii fiziologice,
angiogeneza este înalt reglată, fiind activată numai pentru perioade foarte
scurte de timp şi apoi oprită.
Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemănătoare cu cele
normale, dar sunt necontrolate şi activate aleator. Inducţia angiogenezei
este mediată de o multitudine de molecule care sunt eliberate atât de
tumoră cât şi de celulele gazdei precum celulele epiteliale, celulele
endoteliale, mezoteliale şi leucocitele. Printre aceste molecule se
regăsesc membri din familia factorilor de creştere fibroblastică (FGF),
din familia factorilor de creştere a endoteliilor (VEGF), familia factorilor
de permeabilitate vasculară (VPF), IL 8 , angiogenina, angiotropina,
factorul de creştere epidermal (EGF), fibrina, nicotinamidele, factorul de
creştere trombocitar (PDGF), factorul de transformare (TGFα şi β),
factorul de creştere insulinic (IGF 1 ) şi factorul de necroză tumorală
(TNF).
Cascada angiogenezei
1. Celulele hipoxice sau ţesuturile lezate produc şi eliberează
factori de creştere angiogenetici ( proteine) care difuzează
în ţesuturile de vecinătate.
2. Factorii de creştere angiogenetici ( ex VEGF) se leagă de
receptorii endoteliali localizaţi pe celulele endoteliale sau
de vasele de sânge preexistente în vecinătate.
3. Odată ce factorii proangiogenetici se leagă de receptorii
lor, celulele endoteliale devin activate. Semnalele sunt
transmise de la suprafaţa celulei endoteliale la nucleu.
Maşinăria celulei endoteliale începe să sintetizeze noi
molecule, inclusiv enzime.
4. Enzimele dizolvă mici orificii în membrana bazală a
tuturor vaselor de sânge de vecinătate.
5. Celulele endoteliale încep să se dividă ( proliferează) şi
migrează prin fantele create în membrana bazală a vaselor
existente spre ţesutul tumoral ( tumora).
6. Moleculele specializate numite molecule de adeziune (
CAM) sau integrinele ( avb3, avb5) servesc ca şi
crampoane pe care se dezvoltă mugurii vasculari care sunt
împinşi înainte.
7. Alte enzime ( metaloproteinaze sau MMP) sunt produse
local şi dizolvă ţesuturile din faţa mugurilor vasculari pe
care aceştia se acomodează. Pe măsură ce vasele se extind,
ţesutul este remodelat în jurul vaselor.
8. Celulele endoteliale sub formă de muguri sunt remodelate
pentru a forma un tub vascular de sânge.
9. Tubi vasculari individuali se conectează la ansele
vasculare prin care începe să circule sângele.
10. În final, vasele de sânge nou-formate sunt stabilizate de
celulele musculare specializate ( celule musculare netede,
pericitele) care oferă un suport structural. Curgerea
sanguină prin vase începe (3).

Pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice


(intravazare)
Odată aflată în stroma interstiţială, tumora întâlneşte vasele
limfatice şi sanguine ale gazdei (venule, capilare limfatice) sau vasele de
neovascularizaţie cu pereţi defectuoşi, uşor de invadat. Intrarea celulelor
tumorale în circulaţie (intravazarea) şi ieşirea acestora din circulaţie în
ţesutul gazdei (extravazare) reprezintă etape critice în procesul
metastazării. Procesul reclamă mai multe etape: celulele tumorale se
ataşează de faţa stromală a vasului, degradarea membranei bazale (
absentă în vasele limfatice) şi trecerea printre celulele endoteliale (
migrarea transendotelială) în circulaţa sancvină.
Circulaţia celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice-
citemia malignă
Celule canceroase se pot răspândi de-a lungul planurilor tisulare, în
ţesuturi şi cavităţi diverse, dar cele două căi majore de metastazare sunt
pe calea vaselor limfatice şi/sau vaselor de sânge. Din raţiuni de
stadializare clinică, metastazele sunt divizate în două grupe; cele în
ganglionii limfatici regionali, privite ca diseminare limfatice şi cele în
sedii şi organe la distanţă, are sunt privite ca urmare a diseminării
hematogene. Diferitele tipuri de tumori prezintă particularităţi specifice
de diseminare. De exemplu, cancerele sferei ORL şi de col uterin
diseminează iniţial spre ganglionii limfatici regionali şi, numai după
stadii mai avansate, spre alte sedii la distanţă, astfel terapiile loco-
regionale pot fi curative în stadiile iniţiale la aceste cancere. Spre
deosebire de aceste cancere, cancerul mamar diseminează precoce în
sedii la distanţă ca şi în ganglionii limfatici regionali.
Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice şi
sanguine unde acestea întâlnesc un mediu ostil, ce distruge cea mai mare
parte a celulelor tumorale (10).
Metastazarea hematogenă
Circulaţia sanguină şi limfatică reprezintă un mediu foarte ostil pentru
celulele tumorale, 80% dintre acestea fiind distruse la acest nivel. Restul
celulelor tumorale circulă agregate între ele (agregare homeotipică) sau
ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite (agregare heterotipică).
Aceste embolusuri tumorale sunt acoperite de o peliculă de fibrină cu rol
de protecţie şi ulterior sunt sechestrate la nivelul micii circulaţii. Celulele
tumorale „arestate” în circulaţia sanguină pot supravieţui 2-3 săptămâni.
Prezenţa celulelor tumorale în sânge (citemia) nu semnifică neapărat
metastazarea şi prezintă o valoare redusă ca factor prognostic pentru
metastazele clinice. Aşa cum s-a menţionat, majoritatea celulelor
tumorale care intră în circulaţie sunt rapid distruse. Distrugerea celulelor
tumorale în timpul citemiei poate fi atribuită mai multor caracteristici ale
celulelor tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de suprafaţă şi
moleculelor de adeziune, cât şi a unor factori din mediul gazdă, precum
turbulenţele sanguine, celulele NK, macrofagele şi trombocitele. La fel,
trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le supune la noi solicitări
prin forţele de adeziune şi oxidul nitric (NO) produs de celulele
endoteliale. În mod special, NO determină efecte multiple ce pot
influenţa soarta metastazării: vasodilataţie, agregare plachetară şi efecte
citotoxice asupra macrofagelor. Celulele tumorale se protejează prin
legarea de factori de coagulare inclsiv trombina, fibrinogenul , factorul
de creştere tisular şi fibrina formând emboli. Aceşti emboli tumorali sunt
mult mai rezistenţi atât la capcanele mecanice circulatorii cât şi la atacul
celulelor imune. Capacitatea celulelor tumorale de a rezista morţii
celulare este importantă pe parcursul mai multor etape ale cascadei
metastatice. Mai întâi celulele maligne trebuie să reziste la lipsa de
oxigen şi nutrienţi, să fie capabi să migreze şi să invadeze. Hipoxia
creşte potenţialul de metastazare prin creşterea rezistenţei la apoptoză.
Rezistenţa la apoptoză apare ca mecanism lascăderea oxigenului şi
nutrienţilor este instalată ca pierderea funcţiei genei supresoare p53,
creşterea expresiei moleculelor proapoptotice a familiei Bcl-2 şi scăderea
expresiei moleculelor proapoptotice, creşterea factorului de hipoxie
tisulară (HIF). Celulele tumorale hipoxice prezintă o mare rezistenţă la
apoptoză şi o capacitate crescută de a supravieţui perioade suficiente de
timp pentru a intravaza în circulaţie. Apoptoza poate juca un rol în
anoikis (moartea indusă prin pierderea adeziunii celulare). Rezistenţa la
anoikis este importantă atât în fazele de intravazare ca şi în timpul
procesului de intravazare şi circulaţie. Deşi o varietate de receptori de
tirozinkinaze sunt implicaţi în anoikis, cel mai probabil formarea de
agregate homeotipice şi heterotipice pot promova rezistenţa la anoikis.
 Metastazarea limfatică
Vasele limfatice sunt uşor de penetrat pentru că prezintă MB
subţire. Diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi prin
fenomenul de permeaţie, sub forma unor emboli tumorali compacţi ce
invadează limfaticele din aproape în aproape (permeaţia limfatică).
Caracteristic circulaţiei limfatice este prezenţa pe traseul a ganglionilor
limfatici. Metastazarea ganglionilor limfatici urmează dispoziţia
anatomică în sensul drenării limfei, în ordinea distribuţiei staţiilor
ganglionare.
Considerat iniţial o barieră mecanică şi imună eficientă în calea
diseminării tumorale, s-a evidenţiat posibilitatea distrugerii celulelor
maligne de către celulele imunocompetente din ganglion, sau dimpotrivă,
posibilitatea colonizării maligne a ganglionului, constituind metastaza
ganglionară, cu trecerea ulterioară din ganglion în circulaţia sanguină.
Ganglionii regionali suferă reacţii importante în cursul evoluţiei
tumorii; iniţial, apare histiocitoză sinusală (hiperplazia histiocitară),
asociată cu apariţia celulelor dendritice şi a macrofagelor foliculare care
proliferează în centrii germinativi. Metastazarea la ganglionii regionali
este considerată una din primele semneale potenţialului metastatic şi/sau
diseminarea la distanţă.
Există corelaţii între modificările ganglionare şi prognosticul
neoplaziei; astfel, prezenţa unei predominanţe limfocitare paracortico-
timodependente şi hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta o
activitate imunogenă, cu prognostic mai bun decât în cazul
ganglionilor cu depleţie limfocitară. Invazia ganglionilor axilari la
momentul tratamentului tumorii primare în cancerul mamar este
corelată cu prezenţa metastazelor la distanţă, dar 25% din pacientele
fără imvazia ganglionilor limfatici regionali la momentul
tratamentului iniţial sunt ulterior identificaţi cu metastaze.la distanţă.
Acest subiect este important, deoarece problema limfadenectomiei
regionale odată cu chirurgia tumorii primare a cunoscut diferite atitudini.
Prelevarea adenopatiilor regionale („sampling” în cancerele de colon,
mamar, melanom etc.) nu are un rol terapeutic, ci oferă un bun element
prognostic şi de individualizare a terapiilor antineoplazice (11).
Blocarea celulelor tumorale (sechestrarea), adeziunea şi extravazarea
Odată aflaţi în circulaţie, embolii tumorali se ataşează ferm de
stratul intern al intimei vaselor şi sunt „sechestraţi” în teritoriile capilare
ale diverselor organe. După sechestrarea celulelor tumorale în sânge sau
limfă au loc următoarele evenimente:
i) Aderenţa la endoteliu;
ii) Retracţia celulelor endoteliale;
iii) Distrugerea MB vasculare;
iv) Locomoţia celulelor tumorale în parenchimul organului gazdă.

i) Aderenţa la endoteliul vascular.


Celulele tumorale se ataşează foarte ferm de peretele vascular dacă
există leziuni discrete ale acestuia. De asemenea, şi alţi factori în afară de
cei mecanici sunt implicaţi în arestul celulelor tumorale la nivelul patului
vascular. Astfel, adeziunea celulelor tumorale la endoteliul vascular se
poate efectua prin mecanisme similare cu acelea utilizate de leucocite în
cursul inflamaţiei. Interacţiunea dintre celulele maligne circulante şi
endoteliul vascular implică cinci familii de molecule de adeziune:
selectine, membri ai superfamiliei de imunoglobuline, integrine, proteine
bogate în carbohidraţi şi receptori chemochimici.
Suprafaţa celulelor endoteliale conţine o varietate de componente
specializate în adeziune, precum molecule de adeziune nespecifice între
care: proteine bogate în carbohidraţi ( precum CD-44), integrine, lectine
(substanţe asemănătoare celor vegetale ce se leagă de structuri
carbohidrat bine definite ce reglează aglutinarea trombocitelor), sau
specifice precum: L-CAM, N-CAM (prin mecanism heterofilic).
Selectinele sunt un grup omolog de proteine care cuprine trei
grupe: L-selectine, E-selectine şi P-selectine. Citokinele inflamatorii
determină expresia unor P-selectine pe suprafaţa celulelor endoteliale
care permit legarea de leucocite.
Astfel, s-a elaborat teoria conform căreia celula endotelială îşi
selectează anumite variante metastatice prin intermediul glicoproteinelor
de suprafaţă.
Mecanismele de adeziune tumorală sunt similare cu mecanismele
de adeziune utilizate de leucocite precum neutrofile, monocite şi
limfocite. De exemplu, limfocitele T sunt stimulate să migreze către
spaţiile extravasculare unde se găsesc antigenele specifice. Celula
endotelială este stimulată să-şi exprime moleculele de adeziune de către
IL-1 şi TNF. Ataşarea iniţială a leucocitelor de peretele vascular este
reglată de o familie de molecule de adeziune numite selectine.
Fenomenul de adeziune este un proces complex, ce implică cel puţin
patru familii de molecule de adeziune: integrine, imunoglobuline,
selectine şi caderine. Dintre alte numeroase clase de molecule de
adeziune implicate amintim: receptorul CD-44, integrinele α 5 β 1 şi α 6 β 1
şi β 4 galactozil galactina 3.
ii) Retracţia celulelor endoteliale
Este un eveniment ce are loc la un interval de 1-4 ore de la
adeziune. Retracţia celulelor endoteliale expune suprafaţa MB (stratul
subendotelial) la acţiunea celulelor tumorale. Matricea extracelulară
oferă un mediu mult mai bun pentru adeziunea celulelor tumorale prin
componente precum fibronectina, laminina, trombospodina şi altele.
iii) Distrugerea membranei bazale
Mecanismele de degradare ale MB sunt aceleaşi cu cele descrise
la „invazia locală”. Celulele tumorale înalt metastazante eliberează o
baterie de enzime proteolitice între care: colagenaze de tip I şi III,
stromelizină, elastază, heparinază, catepsină D şi activatori de
plasminogen. După retracţia celulelor endoteliale, expresia altor integrine
favorizează invazia în ţesuturile înconjurătoare.
iv) Locomoţia celulelor tumorale
Un component al metastazării este migraţia celulelor tumorale.
Aceasta a fost prezentată în mai multe etape ale metastazării şi are loc şi
acum după acelaşi scenariu.
Formarea şi creşterea metastazelor în sediile secundare-
metastazarea metastazelor.
Celulele tumorale care au colonizat cu succes în organele
secundare sunt capabile să metastazeze şi să colonizeze alte ogane.
Celulele din tumorile metastatice sunt subiectul stresului micromediului
similar cu cel suferit de celulele tumoriii primare şi trebuie să se adapteze
pentru a depăşi obstacolele externe prezente în noul teren. Aceste celule
formează metastaze carefiind capabile de colonizare intrinsecă le permite
reluarea însâmânţării în sedii secundare şi terţiare.
Teoria specificităţii de organ (seed and soil)
În 1889, S. Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de
paciente decedate prin cancer mamar, semnalând că metastazele cele mai
numeroase se întâlneau în ficat, pulmon, os, creier şi suprarenale, în timp
ce alte organe ca rinichii, cordul, splina şi muşchii nu prezentau
metastaze. Paget stipula că distribuţia metastazelor nu este întâmplătoare
ci favorizată de anumite particularităţi ale organelor. Teoria se numeşte şi
„sămânţă-sol” (seed and soil)(1,3,4).
Teoria hemodinamică (anatomică)
În 1929, James Ewing (1866-1943) combătea teoria „seed and
soil” sugerând că specificul circulaţiei dintre tumora primară şi
metastazare într-un organ secundar este suficientă pentru a explica
distribuţia metastazelor ca rezultat a structurii anatomice a sistemului
vascular (teoria hemodinamică).
Ambele ipoteze sunt corecte pentru că metastazele regionale pot fi
atribuite particularităţilor mecanice şi anatomice, dar metastazele la
distanţă sunt în funcţie de tipul de cancer. Datele recente susţin că
metastazarea este un proces înalt selectiv şi nu adaptativ al celulelor
tumorale în ceea ce priveşte angiogeneza, motilitatea, embolizarea,
intravazarea, supravieţuirea în circulaţie, sechestrarea lor în patul capilar
şi extravazarea în parenchim.
Celulele tumorale pot adera la microvascularizaţia de organ, dar
extravazarea în parenchim şi creşterea în anumite organe este dictată de o
multitudine de factori, între care şi cei specifici de organ. Astfel,
introducerea şunturilor peritoneo-venoase pentru paleaţia ascitei maligne
a creat un experiment natural de studiu al factorilor ce afectează
metastazarea. În ciuda intrării în circulaţie a milioane de celule tumorale,
la autopsia pacienţilor nu s-a constatat o creştere a frecvenţei
metastazelor pulmonare. Rezultatele acreditează ipoteza „seed and soil”
promovată de Paget. Se presupune că există o modulare specifică de
organ a fenotipului metastatic al celulelor tumorale .
Metastazele prezintă o tendinţă de afinitate tisulară şi de organ:
Distribuţia de organ a metastazelor nu este întâmplătoare. Sunt necesare
modificări specifice de micromediu pentru a coloniza organe specifice.
1. Metastazele osoase sunt obişnuite pentru cancerele: pulmonar,
mamar, renal, prostatic, reprezentând 55% din total. Sunt două tipuri de
metastaze osoase: osteoblastice şi osteolitice. Leziunie osteoblastice sunt
observate în cancerele prostatice avansate; cele osteolitice sunt frecvente
în cancerele pulmonare şi mielomul multiplu. Mecanismele patogenice
ale celor două tipuri sunt diferite.
2. Metastazele pulmonare sunt mai frecvent observate la
pacienţii cu sarcoame, cancerele mamare, melanom, gastro-intestinal şi
rinichi. care totalizează mai mult de 50%, urmate de melanom,
osteosarcom, corioepiteliom.
3. Metastazele hepatice sunt observate la pacienţii cu cancere
mamare, bronho-pulmonare, colorectale, gastrice şi pancreatice.
Particular, metastazele hepatice sunt foarte frecvente la pacienţii cu
cancere colo-rectale, deoarece ficatul oferă primul pat capilar pentru
celulele metastatice. Sistemul circulator al ficatului, în particular
sinusoidele hepatice nu prezintă o barieră care sălimiteze fluxul de
molecule fiind bine perfuzat şi înalt permeabil, ceea ce permite
metastazarea şi creşterea celulelor maligne.Astfel, invazia tumorală şi
supravieţuirea sunt probabil determinanţii-cheie ai colonizăriimetastatice
în ficat. Sunt două tipuri de metastaze hepatice: unele nonangiogenetice
în care celulele maligne conservă stroma şi, un al doilea tip, în care
metastazle „împing” parenchimul cu proliferarea celulelor endoteliale(
molecule importante: VEGF, COX-2, integrine şi oncogena Src).
4 Metastazele cerebrale sunt mai frecvent observate la pacienţii
cu cancere de sân, bronho-pulmonar microcelular şi melanom; pot fi mai
des solitare.În general , pacienţii cu metastaze cerebrale prezintă un
prognostic extrem de nefavorabl.
5. Metastaze cu punct de plecare neprecizat sediile primare cele
mai frecvente rămân: pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi.
6. Diseminarea în cavităţi şi suprafeţe- însămânţarea cavităţilor şi
seroaselor ( peritoneală, pleurală)poate surveni ori de câte ori celulele
maligne penetrează într-un „ câmp natural” deschis. Cea mai frecventă
este implicată cavitatea peritoneală (ex. în cancerul de ovar) dar orice altă
cavitate naturală ( pleurală, pericardică, subarahnoidiană şi spaţiul
articular) pot fi afectate. Acest tip de diseminare este caracteristică unor
carcinoamelor ovariene, când toate suprafeţele peritoneale devin
acoperite de celulele maligne. Ceea ce este interesant, celulele tumorale
rămân limitate la suprafaţa seroaselor fără a penetra în viscerele
abdominalle. Uneori carcinoamele apendiculare secretoare dee mucus
disemineazî pe suprafaţa peritoneală cu aspectul unei mase neoplazice
numite pseudomixoma peritonei .
Concluzii:
 Boala metastatică determină decesul majorităţii pacienţilor cu
cancer.
 Fenomenul de metastazare transformă cancerul dintr-o boală de
organ într-una sistemică.
 Mutaţiile genetice, micromediul tumoral şi interacţiunile cu
celulele gazdei dirijează diseminarea metastatică a celulelor
tumorale.
 Procesul de metastazare este un proces complex, selective şi
ineficient care poate fi împărţit în patru etape: invazia,
intravazarea, supravieţuirea în circulaţie şi extravazarea.
Colonizarea celulelor tumorale necesită capacitatea de a prolifera
în ţesuturi străine şi angiogeneza.
 Creşterea metastazelor reprezintă etapa finală a numeroase
evenimente letale în urma cărora supravieţuiesc un număr redus
de celule.
 Formarea unei nişe premetastatice este esenţială pentru creşterea
celulelor maligne extravazate.
 Specificitatea metastazelor de organ este determinată atât de
fluxul sangvin cât şi de factorii specifici de organ.
 Tumorile primare prezintă celule stem care recapitulează
formarea tumorilor dintr-o singură celulă, celule care prezintă
expresia modificărilor genetice cu creşterea potenţialului
metastatic.
 Terapiile sistemice antiimetastatică vor trebui să anihileze
numeroase căi biologice care controlează proliferaraea, invazia şi
angiogeneza.

6. PROFILAXIA CANCERULUI

Profilaxia cancerului semnifică totalitatea metodelor de prevenire a


apariţiei bolii şi este un concept în continuăî schimbare în ultimii ani,
datorită progreselor efectuate în cunoaşterea biologiei tumorale precum şi
a noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice şi
epigenetice implicate în cancerogeneză. Lupta împotriva cancerului se
face la trei nivele:
1. Prevenţia (trebuie să fie prioritară !):
 fumatul – este responsabil de aproximativ 30% din decesele prin
cancer
 alimentaţia cu evitarea excesului de grăsimi şi aport crescut de
fibre
 evitarea expunerii la: azbest, coloranţi de anilină, benzen, etc.
 reducerea consumului de alcool
 evitarea expunerii excesive la ultraviolete şi alte radiaţii
2. Diagnosticarea precoce a cancerului
Permite vindecarea în majoritatea localizărilor printr-o strategie
terapeutică corectă. Aceasta impune, însă, educarea populaţiei pentru
cunoaşterea semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologică
corespunzătoare a medicului de familie şi o pregătire oncologică optimă
a specialistului de organ, precum şi acţiuni de screening pentru anumite
localizări neoplazice şi categorii de pacienţi.
3. Tratamentul – are ca principale obiective:
 vindecarea;
 prelungirea vieţii;
 asigurarea calităţii vieţii.
Asigurarea asistenţei oncologice se face prin reţeaua oncologică,
structurată pe trei nivele:
1.Asistenţa primară – prin medicul de familie, care are
obligaţia de a efectua o consultaţie gratuită cu scop
profilactic. Rezultatele acesteia sunt confirmate în reţeaua
de asistenţă oncologică prin examene histopatologice.
2.Asistenţa de specialitate – realizată de specialistul de organ,
chirurgul general şi oncologul din spitalul judeţean, în
conformitate cu recomandarea Comisiei de diagnostic şi
tratament.
3.Asistenţa oncologică în centre înalt specializate (institute,
centre interjudeţene).
Sunt identificare trei nivele de prevenţie corespunzătoare fazelor istoriei
naturale a cancerelor: primară, secundară şi terţiară.
Prevenţia primară, conform definiţiei Organizaţiei Mondială a
Sănătăţii (OMS) este „depistarea pacienţilor înainte de declanşarea bolii”.
Scopul principal al prevenţiei primare îl reprezintă diminuarea frecvenţei
cancerelor prin identificarea şi, eventual, suprimarea factorilor de risc.
Aceştia sunt foarte diverşi (incluzând: modul de viaţă, obiceiurile
alimentare, factori de mediu, profesionali, hormono-genitali şi genetici)
cu pondere diferită de la un individ la altul şi de la o localizare
canceroasă la alta ( a se vedea capitolu „ Prevenţia cancerului”)..
Prevenţia secundară presupune tratamentul unor leziuni
precanceroase sau cancere în stadii precoce, fără expresie clinică, a căror
eradicare poate suprima evoluţia spre neoplazie invazivă şi metastazantă,
ceea ce corespunde depistării precoce. Prevenţia secundară detectează
boala după debutul patogenezei şi include screening-ul ( diagnosticul
bolii în faza asimptomatică ) şi depistarea precoce ( diagnosticul în faza
simptomelor minime de boală) şi supravegherea ca scopuri ale prevenirii
dezvoltării bolii spre stadiile avansate, incurabile. Se apreciază că circa
1/3 din cancere ar fi vindecate dacă ar fi depistate precoce. Noţiunea de
depistare precoce este deci diferită de aceea de diagnostic precoce sau
screening, care semnifică descoperirea bolii asimptomatice, într-un stadiu
iniţial, asimptomatic.
Prevenţia terţiară este definită uzual ca prevenţia recidivei loco-
regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială cu intenţie
curativă prin chirurgie şi radioterapie ca şi tratamentul cancerelor deja
avansate (invazive), dar asimptomatice sau în faza absenţei
complicaţiilor. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor post-
terapeutice şi o scădere a nivelelor de mortalitate. Particular, în
oncologie, prevenţia terţiară este definită uzual prin prevenţia recidivei
loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după tratamentul curativ primar
prin chirurgie, radioterapie. Prevenţia terţiară presupune terapiile
adjuvante ( chimio-radio- şi hormonoterapia), cu scopul prelungirii
intervalului liber de boală şi evental, la prelungirea supravieţuirii. Unii
autori includ şi măsurile de de reabilitare care pot conduce la ameliorarea
calităţii vieţii; în termenul de prevenţie terţiară; experţii OMS includ
menţinerea calităţii vieţii pacienţilor ca obiectiv a prevenţiei suferinţei (
prin durere, boală şi combaterea efectelor secundare datorate
tratamentului şi complicaţiilor) concepuute de unii ca „ nivelul patru” a
prevenţiei cancerului.
Acţiunea de depistare se poate face prin prevenţie individuală (în cadrul
căreia medicul de familie joacă un rol foarte important), sau prin
controlul colectiv („depistarea de masă”) ce implică intervenţia
guvernamentală – este mai eficace pentru că exclude opţiunea individuală
şi implică o modificare a comportamentelor. Se bazează pe acţiuni de
informare a publicului şi puterea de convingere a instanţelor implicate în
asistenţa sanitară (fumat, alimentaţie). Scopul screening-ului de masă
este scăderea morbidităţii şi/sau a mortalităţii într-o populaţie, prin
detecţia precoce la cei asimptomatici.
Luarea în discuţie a prevenţei cancerului necesită a se considera cauzele
cancerului, epidemiologia cancerului ca şi modul în care progresează de
la un stadiu precoce neinvaziv, indolent la formele local-invazive şi
metastatice.

Prevenţia primară

Scopul prevenţei primare este reducerea incidenţei cancerelor prin


controlul ( îndepărtarea) factorilor de risc sau prin creşterea rezistenţei
individuale la factorii de risc ( prin imunizare sau chemoprevenţie).
Este evident că primul pas în prevenţia primară este identificarea
expunerilor relevante şi evaluarea impactului acestora asupra riscului de
boală, atât la nivel individual cât şi populaţional. Odată ce expunerea este
stabilită ca fiind cauzal asociată cu boala canceroasă este importantă
identificarea unor metode fie pentru a reduce fie a elimina această
expunere.
Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie (strategia
populaţională) ca şi spre populaţiile cu risc (strategii populaţionale cu
risc crescut şi strategii individuale la persoanele cu risc crescut).
 Strategiile individuale sunt orientate spre protecţia indivizilor
mai susceptibili la factorii de risc pot fi foarte eficace la
persoanele cu risc crescut ( ex. pacienţii cu transplant de organ
sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice). Totuşi,
campaniile de prevenţie primară ţintesc populaţiile de risc (
pacienţii cu organe transplantabile, implică reducerea expunerea
la radiaţiile solare şi protecţia prin creme anti-solare) deşi
susceptibilă de beneficii mari, pot avea un beneficiu redus asupra
reducerii frecvenţei bolii în populaţia totală, datorită faptului că
indivizii cu risc crescut adesea reprezintă o fracţiune redusă din
întreaga populaţie.
 Strategia populaţională este susceptibilă să determine beneficii
mai mari la nivel populaţional nu necesită identificarea indivizilor
cu risc crescut. Această strategie necesită implicarea unor grupr
mari populaţionale cu beneficii relativ puţine.
Se recomandă că studiile intervenţionale trebuie aplicate înaintea
implementării strategiilor primare. Aceste studii intervenţionale
trebuie focalizate asupra faptului dacă aceste strategii îşi ating primul
obiectiv ( ex. reducerea expunerii, şi dacă această expunere conduce
la o reducere a riscului de cancer).

Clasificarea factorilor de risc


În fiecare an, în lume, 65 milioane de oameni mor de cancer. Peste
40% din decesele prin cancer la nivel mondial se datorează celor 11
factori de risc:
1. subalimentaţia, în special la femei şi copii
2. comportamentul sexual necorespunzător
3. hipotensiunea
4. tabagismul
5. alcoolismul
6. lipsa igienei minime
7. poluarea surselor de apă
8. hipercolesterolemia
9. anemia feriprivă
10. obezitatea
11. poluarea

De-a lungul anilor s-au acumulat dovezi despre asocierea


anumitor factori care modulează dezvolarea cancerelor. Aceştia se
numesc factori de risc.
Dacă se consideră factorii de risc principali se pot considera:
- factori de risc modificabili la nivel individual:
tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată,
expunerea solară, obezitatea, absenţa exerciţiului fizic,
expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din
viaţa sexuală şi reproductivă şi/ sau expunereea la
infecţii virale, bacrteriene sau parazitare; factorii
modificabili sunt deci: comportamentali sau ambientali
( de mediu).
- factorii de risc modificabili la nivel colectiv, precum:
expuneerea la agenţii cancerigeni sau a locului de
muncă, în mediul general ( radiaţii ionizante,
cancerogeneza chimică, câmpuri electromagnetice,
etc.);
- factorii de risc nemodificabili în stadiul actual al
cunoştiinţelor actuale, care ar putea fi modificaţi într-un
viitor precum: factorii genetici, statusul hormonal
endogen sau creşterea în vârstă); aceşti factori pot fi
biologici- (vârsta, sexul complexitatea) , genetici;
Efectele factorilor de risc asupra cancerogenezei sunt în relaţie cu:
- durata de expunere la risc
- extensia cantitativă a expunerii
- efectelke cumulative şi sinergice ale altor factori
- evoluţia

Cum pot fi factorii de risc identificaţi?


Datele asupra factorilor de risc derivă din:
Studiile epidemiologice observaţionale care identifică între factorii de
risc modificabili sau expunerea la factorii de mediu ambiental şi
cancerele specifice utilizând variate statistice.
Studiile randomizate controlate desemnate să testeze dacă factorii de
risc modificabili sugeraţi sau sugeraţi actual pot determina reducerea
incidenţei cancerelor şi mortalităţii.
Studiile prospective pe animale sau pe modelele de cqancer in-vitro
pentru a evalua potenţialul carcinogenetic a substanţelor chimice sau să
studieze efectele expunerii la factorii de mediu, pentru a evalua
dezvoltarea viitoare a cancerelor.
Studiile de genetică moleculară pentru a identifica factorii genetici care
pot modula dezvoltarea cancerului.
Evaluarea carcinogeniităţii chimice prin studii biologice şi modele
predictive precum tipurile de distribuţie a toleranţei sau tipurile
mecanistice, modele biologice.

Etiologia cancerelor şi factorii de risc.

Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin can


(acceptabil estimat)
- Tutun 25 – 40%
- Alcool 2 – 4%
- Dietă (inclusiv obezitate) 10 – 70%
- Comportament reproductiv şi sexual l – 13%
- Ocupaţie 1 – 8%
- Poluare 1 – 5%
- Factori iatrogeni- medicamente 0,5 – 3%
- Factori geofizici 2 – 4%
Tabelul 1.6. Proporţiile deceselor prin cancer atribuabile diferiţilor
factori de risc

Organizaţiile guvernamentale

Organizaţiile guvernamentale prezintă obligaţia de a susţine prevenţia


cancerului prin legilatură. Acestea pot promova un trai sănătos şi evitarea
riscului de carcinogeneză prin:
 Dezvoltarea programelor naţionale de control a cancerelor care
integrează prevenţia.
 Dezvoltarea programelor de screening pentru cancerele de Col
uteri, sân sau cancer colo-rectal cu condiţia existenţei
infrastructurii, implementarea sa şi diagnosticul subsecvent şi de
tratament a pacientului.
 Măsuri legislative care să protejeze mediul înconjurător de
agenţii carcinogeni.
 Legislaţie care să protejeze muncitorii de agenţii carcinogeni.
 Restricţionarea expunerii la carcinogeni în locurile publice şi la
locul de muncă.
 Reglarea manipulării şi utilizării substanţelor carcinogene şi
drogurilor.
 Restricţii publicitare la factorii carcinogeni ( ex. interzicerea
reclamelor la ţigări)
 Crearea unor măsuri financiare ( măsuri de preţ pentru a promova
un mod de viaţă sănătos ( ex consumul de fructe şi vegetale) şi
desurajarea comportamentelor de risc ( ex. consumulk dede
tabac).
 Creşterea gradului de alertă a consumatorului prin informaţie.
 Diseminarea informaţiilort ştiinţifice.
 Restricţiile temporo-spaţiale a consmului de toxice ( interzicerea
fumatului în locurile publice).
Programele de prevenţie
Prevenţia este definită ca o reducere a mortalităţii cancerului via
reducerea incidenţei cancerului. Prevenţia poate fi obţinută prin:
 Modificarea stilului de viaţă sau a dietei ca reducere a expunerii
la factorii cauzatori de cancer.
 Identificarea acelor indivizi cu predispoziţie la formarea
cancerelor şi screnarea acestora pentru leziunile precanceroase şi
depistarea precoce a cancerelor.
 Chemoprevenţia prin subsatanţe naturale sau sintetice pentru a
reduce riscul dezvoltării cancerelor sau a reduce şansa ca un
cancer să recidiveze.

Publice
Individual, fiecare persoană poate fi responsabilă pentru prevenirea
cancerelor. Oraganizaţia Europe Against Cancer a dezvoltat un program
numit „ Codul anticancer” care stipulează:
1. A nu fuma. Dacă fumaţi, opriţi fumatul cât mai repede. Dacă nu
putţi opri fumatul, nu fumaţi în prezenţa nefumătorilor.
2. Evitaţi obezitatea
3. Intreprindeţi activitate fizică în fiecare zi.
4. Creşterea consumului zilnic de legume, fructe proaspete; mâncaţi
frecvent cereale; limita-ţi consumul de alimente conţinând
grăsimi din sursă animală. Dacă consumaţi alcool, bere, vin sau
băuturi tari, lşimitaţi consumul la două băuturi pe zi dacă sunt
sunteţi bărbat şi numai odată pe zi dacă sunteţi femeie; mâncaţi
de cel puţin cinci ori pe zi..
5. Se va evita expunerea excesivă la radiaţiile solare. Este important
a se proteja în special copii şi adolescenţii. La indivizii care există
tendinţa de a se arde la soare mai curând decât a se bronza se vor
intreprinde măsuri active de protecţie pe tot parcusrul vieţii.
6. Aplicarea măsurilor stricte şi reglementărilor de evitare a
expunerilor la substanţele carcinogene cunoscute. Urmaţi toate
măsurile de igienă şi securitate privind subsatanţele care ar putea
cauza cancere.
7. Consultaţi un medic dacă se remarcă prezenţa unei tumori, o
plagă care nu se vindecă ( inclusiv la nivelul cavităţii orale), un
nev pigmentar care îşi schimbă forma, dimensiunile, culoare sau
în prezenţa oricărei pierderi de sânge anormale.
8. Consultaţi un medic în prezenţa unor simptome
precum:persistenţa unei tuse, a unei modificări a vocii (disfonii),
tulburări de tranzit intestinal sau urinare a unei piereri ponderale
inexplicabile.
Pentru femei:
9. Supuneţi-vă regulat controlului medical ginecologic cu frotiu
cito-vaginal. Participaţi la campaniile de depistare în masă a
cancerului de col uterin.
Femeile cu vârste cu vârste del 25 de ani trebuie să participe la
screeningul cancereului de col uterin.
10. Femeile cu vârste de peste 50 ani trebuie să participe la
screeningul cancerului mamar.
11. Femeile şi bărbaţii cu vârste de peste 50 de ani trebuie să
participe la screeningul cancerului colo-rectal. Acesta va fi
efectuat în cadrul programelor cu asigurarea procedurilor de
calitate.
12. Particpaţi la la programele de vaccinare împotriva hepaitei B.
7. DIAGNOSTICUL PRECOCE ŞI SCREENING ÎN CANCER

Screening este o formă de pofilaxie secundară ce presupune


diagnosticul activ la nivelul populaţiilor mari, aparent sănătoase a
cancerelor.

Condiţiile de depistare
În acţiunile ce vizează anumite cancere pentru depistare trebuie
avute în vedere 3 categorii de condiţii, care privesc:
- caracteristicile cancerului;
- testele de screening disponibile;
- evaluarea programelor de screening.

Caracteristicile unui cancer propus pentru screening


Deşi majoritatea cancerelor prezintă un prognostic mai bun dacă
sunt diagnosticate precoce în istoria lor naturală, această observaţie nu
este suficientă pentru a justifica screening pentru cancer la o populaţie
asimptomatică. Un număr de criterii trebuie îndeplinite pentru ca un
cancer să poată fi scrinat. Din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse
screening-ului. Cum se poate decide dacă un cancer poate depistat prin
screening? În 1968, Wilson şi Jungner au publicat criteriile pentru un
program de screening în 10 puncte adoptat de Organizaţia Mondială a
Sănătăţii (OMS) în 10 puncte privind condiţiile pe care boala ar trebui să
le îndeplinească pentru a fi aptă de screenig eficace:
1. să reprezinte o problemă serioasă de sănătate publică la populaţia
vizată pentru screening. Mortalitatea este cea mai frecventă şi mai
serioasă consecinţă, dar dacă aceasta survine numai la o populaţie
vârstnică, rata de mortalitate este o măsură mai puţin relevantă a
gravităţii bolii.
2. istoria naturală a cancerului respectiv să includă progresia de la
o perioadă latentă la una simptomatică de boală, care trebuie
înţeleasă adecvat şi să permită detectarea bolii prin screening
înaintea diagnosticului clinic sau a apariţiei metastazelor. De
exemplu, cancerele bronho-pulmonare pot fi depistate precoce
înaintea apariţiei simptomelor clinice, dar majoritatea acestora
prezintă metastaze la acest momentul diagnosticului.
3. să existe o perioadă latentă, asimptomatică (preclinică)
recognoscibilă sau un stadiu simptomatic precoce de boală.
4. să existe un tratament acceptabil şi eficace pentru pacienţii cu
boală recognoscibilă. În prezent, depistarea precoce este eficace
din acest punct de vedere în cancerele de sân, col uterin, colon,
melanom malign şi mai puţin adecvată pentru cancerele de plămân,
prostată, tiroidă, vezică urinară, stomac, uter, ovar, orofaringe,
testicul şi limfoame maligne. De altfel, detectarea precoce nu
implică obligatoriu şi efectuarea unui tratament mai eficace.
5. să existe teste corespunzătoare sau examinare disponibilă.
6. să existe facilităţi diagnostice şi de tratament, să fie respectată
calitatea metodelor de depistare. Medicii trebuie să fie informaţi de
condiţiile de aplicare a metodelor (testelor) de depistare, a
performanţelor şi limitelor acestora.
7. testul de examinare trebuie să fie acceptabil atât pentru populaţie
cât şi pentru profesiniştii implicaţi în screening.
8. trebuie să existe o strategie de tratament a pacienţilor depistaţi
prin screening, inclusiv a bolii premaligne sau borderline.
9. costurile cazurilor depistate precoce (incluzând diagnosticul şi
tratamentul pacienţilor diagnosticaţi) trebuie să fie echilibrat
economic în relaţie cu costurile posibile ale îngrijirii medicale a
cazului în totalitate.
10. depistarea cazurilor întâmplătoare (case finding ) trebuie să fie un
proces continuu şi un proiect de tipul „ odată pentru
totdeaun”(3).


Tabel 1.7. Condiţiile în care un cancer poate fi propus pentru screening
- cancer frecvent;
- prevalenţa crescută a formelor cu evoluţie lungă preclinică;
- asociere cu mortalitate şi morbiditate crescută;
- evoluţie preclinică detectabilă, faza preclinică nemetastatică lungă;
- detectarea preclinică a cancerului să permită ameliorarea rezultatelor;
- existenţa unor teste de screening eficace.

Recomandările de screenig trebuie bazate pe dovezi ştiinţifice


solide (rezultatele studiilor clinice randomizate) şi să fie fesabile
economic:
‐ Programele de screening trebuie să prezinte o rată crescută de
participare din partea populaţiei eligibile.
‐ Programele de screening pentru a o anumită regiune geografică să
prezinte resursele specifice disponibile pentru diagnostic şi
tratament care să permită aplicarea recomandărilor optime
bazate pe resursele disponibile.
‐ Programele de screening să fie sensibile la pacienţii şi providers.
‐ Programele de screening să poată asigura urmărirea periodică a
persoanelor depistate cu teste pozitive, examinarea diagnostică
şi tratamentul promt al cazurilor.
‐ Programele de screening trebuie să fie cost-eficiente.
‐ Programele de screning trebuie să monitorizate şi să evaluate
regulat (4).

Validitatea testelor
Alegerea unei localizări neoplazice pentru depistare precoce presupune
existenţa unor teste de depistare cu următoarele calităţi:
a) confort şi acceptabilitate de către pacient – orice disconfort
determină un obstacol major în repetarea examinării.
b) sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen
pozitiv (numiţi „adevăraţi pozitivi”) dintr-o populaţie de adevăraţi
bolnavi sau procentul de pacienţi cu testul negativ din cei etichetaţi ca
„falşi negativi”. Un examen este considerat cu o bună sensibilitate când
nivelele de „adevăraţi pozitivi” sunt crescute şi când „falşii negativi”
sunt puţini într-o populaţie ce nu cuprinde decât bolnavi (ex. mamografia
– examen relativ sensibil pentru cancerul de sân; radiografia pulmonară –
sensibilitate redusă în cancerele pulmonare).
c) specificitatea  semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ
într-o populaţie fără boală. Într-o populaţie, indivizii al căror test este
negativ reprezintă „adevăraţii negativi”, în timp ce acei ce prezintă testele
pozitive reprezintă „falşii pozitivi”. Un examen este caracterizat printr-o
bună specificitate când nivelul de „adevăraţi negativi” este crescut şi
acela de „falşi pozitivi” este scăzut într-o populaţie fără boală (ex. frotiul
cito-vaginal – examen foarte specific pentru cancerul de col uterin;
mamografia – nu este specifică pentru cancerul de sân pentru că adesea
identifică şi leziunile benigne [microcalcificările]). În practica depistării,
o modificare în sensibilitate este obţinută în detrimentul specificităţii şi
invers.
d) valoarea predictivă pozitivă – reprezintă procentul de indivizi
bolnavi dintre cei ce prezintă un test negativ. Valoarea predictivă
negativă – reprezintă procentajul pacienţilor fără boală dintre indivizii
prezentând un test negativ. Astfel, în timp ce sensibilitatea şi
specificitatea sunt fixe, deoarece evaluează o populaţie de bolnavi sau
sănătoşi, valorile predictive negative şi pozitive depind de frecvenţa bolii,
adică de prevalenţa sa în populaţia supusă investigaţiei.
e) randamentul bun  depistarea trebuie să posede un bun randament, adică un
raport satisfăcător între numărul leziunilor descoperite şi numărul pacienţilor examinaţi.
f) fezabilitatea – priveşte posibilitatea de a aplica cu adevărat un program
prevăzut. Trebuie să se ţină cont şi de gradul de acceptabilitate a testului de către
populaţie, dar şi de evoluţia mijloacelor tehnice existente (4).

Tabel 2.7. Caracteristicile standard ale unui test de performanţă


__________________________________________________________

Status de boala preclinică


__________________________________________
Prezent Absent Total
Depistare pozitivă A B SP
Depistare negativă C D SN
_____ _____ ______
AB BN
A = adevarati pozitivi
B= falsi pozitivi Sensibilitate = A / AB
C= falsi negativi
D= adevarati negativi
AB= adevarati bolnavi
BN= pacienti fara boala Specificitate = A / BN
SP= pacienţi cu depistare pozitivă
SN = pacienti cu depistare negativă

Valoarea predictivã poziva unui test = A / SP


Valoare predictiva negativa a unui test = D / SN
___________________________________________________________
adaptat după Love RR. În: “ Manual of Clinical oncology” fifth edition,1991:79

Tabel 3.7. Caracteristicile ce determină utilizarea unui test în


programele de screening
- sensibilitate crescută;
- specificitate crescută;
- cost convenabil;
- fără riscuri;
- simplu de efectuat;
- uşor de administrat;
- să poată fi utilizat ca test „de masă”;
- să conducă la un tratament precoce şi să reducă mortalitatea specifică
prin cancer;
- cost scăzut psiho-social şi financiar asociat cu rezultate fals pozitive
reduse.

Depistarea precoce poate fi efectuată ca:


 depistare de masă ce poate fi realizată ca screening polivalent de
masă, care poate fi inclus într-un examen de sănătate; aceasta comportă
un examen clinic general, ca acţiune ţintită pe localizări (sân, col uterin,
prostată) ce respectă condiţiile de: frecvenţă a leziunii, accesibilitate
anatomică şi posibilitate de vindecare.
 depistare individuală de către medicul de familie, în cadrul unei
consultaţii motivate; prezintă dezavantajul că nu poate desfăşura
metodele şi testele unei acţiuni sistematizate şi nu trebuie deci
generalizată.

Tabel. 5.6. Testele de screening mai frecvent utilizate în cancerele


mamare, de col uterin, colo-rectale, de prostată
Cancer Test de screening
Cancer mamar Mamografie
Examinarea clinică a
sânului
Autoexaminarea sânului,
examenul RMN a sânilor
Cancer de prostată Tuşeul rectal prostatic
Ecografia transrectală
(TRUS)
Antigenul specific prostatic (PSA)
Cancere colo-rectale Testul fecal de hemoragii oculte
Sigmoidoscopia
Colonoscopia
Cancer de col uterin Frotiul cito-vaginal (testul
Papanicolau)
Tehnicile şi rezultatele depistării precoce în unele cancere

Cancerul de sân

Cancerul mamar reprezintă cea mai importantă neoplazie şi


principala cauză de mortalitate prin cancer la sexul feminin. Din acest
motiv, interesul pentru depistarea precoce este în mod special crescut.
Detecţia precoce este esenţială deoarece tumorile de mici dimensiuni
permit intervenţii chirurgicale conservatorii.
Screenigul în cancerul mamar se bazează pe conceptul că depistarea
precoce a bolii este capabilă să modifice progresia naturală a bolii spre
deces în timp ce diagnosticul tardiv nu împiedică un prognostic
nefavorabil.
Procedurile actuale de screening în cancerul mamar ( tabel 2)
includ:
a. Autoexaminarea sânilor, care este şi cea mai controversată. Femeile
trebuie instruite în această tehnică şi informate.
Mai multe studii sugerează că femeile care îşi autoexaminează atent
sânii pot descoperi tumorile de mici dimensiuni. Problema majoră a
autoexaminării ca examen de screening este aceea că rareori,
autoexaminarea este practicată corect. Numai 2-3% din femei practică o
examinare ideală după un instructaj corect. Factori cu impact negativ
asupra autoexaminării sânilor, includ:
- teama de autoexaminare;
- subiectivismul examenului;
- natura intimă a gestului;
- disconfortul produs de examinarea sânilor;
- frica de amputaţie a sânului.
Instruirea în vederea autoexaminării trebui să prevadă aceste
obstacole şi să familiarizeze femeia cu propria anatomie. Se vor
identifica reperele anatomice normale (marginile coastelor, aria
glandulară, şanţul submamar şi vârful axilei). Se va insista asupra tehnicii
execuţiei (presiuni adecvate şi anomaliile ţesuturilor subiacente) şi a
necesităţii de a se aloca un timp adecvat acestui examen.
Se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu
şi medicul de familie trebuie consultat în faţa descoperirii oricărei
anomalii.
b. Examenul clinic al sânului (de către personalul medical
antrenat)
Examenul clinic are un rol esenţial în cancerul mamar datorită
eficacităţii şi simplităţii sale, fiind fiabil şi fezabil cu condiţia ca regulile
inspecţiei şi palpării să fie binecunoscute.
Examinarea clinică a sânilor se va practica împreună cu anamneza
detailiată şi va consta din inspecţie, palparea sânilor şi a regiunilor
ganglionare regionale. Examinarea clinică poate depista între 14% şi
21% cancere mamare.
Datele actuale pledează pentru ideea că aplicarea examinării corecte
a sânilor determină un impact pozitiv asupra mortalităţii prin cancer
mamar. Este de reţinut că examinarea clinică este benefică numai dacă
este efectuată foarte atent. The American Cancer Society ( ACS)
recomandă ca femile să înceapă examinarea clinică la vârsta de 20 de ani,
o examinare la 3 ani între vârstele de 20-39 de ani şi anual, de la vârsta
de 40 de ani; examenul clinic se va asocia examenului mamagrafic. Dacă
clinicianul identifică o modificare mamară se va recomanda mamaografia
diagnostică mai curând decât de screening.
c. Examenul mamografic (examinarea sânului cu raze X) este o
mtodă de screening bine stabilită, practicată pentru a depista un cancer
mamar ocult la femeia asimptomatică. Fiabilitatea mamografiei
excelentă, fiind capabil să depisteze cancere mamare oculte,
asimptomatice clinic şi nedetectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer în 30-80% din cazurile
când este prezent (sensibilitatea sa nu este de 100%). Specificitatea la
femeile sănătoase este de 91-95%. Aceasta înseamnă că 5-9% din toate
femeile ce efectuează o mamografie vor avea un rezultat pozitiv, în timp
ce numai una până la 10 din 100 persoane vor avea cancer mamar
adevărat.
Mamografia prezintă o sensibilitate de 85%-90% ceea ce înseamnă că va
rata 10%-15% din tumorile mamare clinic evidente, depistând
majoritatea cazurilor cu circa 2 ani, în medie înaintea percepţiei oricărui
simptom sau semn clinic.
Atât sensibilitatea cât şi specificitatea mamografiei cresc pe măsură
ce femeia este mai vârstnică, pentru că sânul capătă un caracter mai fluid
(mai încărcat cu grăsime).
Screenigul mamaografic la femeile cu vârste între 40-50 de ani.
Screening-ul femeilor cu vârste între 40-50 a fost timp de mulţi ani
disputat datorită aspectelor radiologice de „sân dens” la femeile tinere.
Meta-analizele recente au demonstrat o reducere cu 15% a mortalităţii la
caest subgrup de femei. Alte studii ce au confirmat reducerea mortalităţii
prin cancer mamar la grupa de vârstă de 40-49 de ani au identificat o rată
crescută de rezultate mamografice fals-pozitive ( 20-50%) ce au condus
la mai multe proceduri invazive şi au crecut gradul de anxietate la acest
grup de femeii care nu au prezentat cancer mamar. Se consideră actual că
la femeile din acest subgrup de vârstă, riscul screeningului pentru cancer
mamar depăşeşte beneficiile.
În trecut, repetarea exagerată a mamografiei la femeile tinere sau pe
sânii cu aspect dens a fost acuzată a predispune la cancer datorită
expunerii la radiaţii. Tehnicile actuale, cu noile mamografe digitală care
limitează examenul la două clişee fac această suspiciune nejustificată.
Examinarea RMN a sânilor
Examenul în rezonanţă magnetică nucleară ( RMN) a sânilor ca metodă
de screening este în curs de evaluare la femeile cu risc crescut de a
dezvolta cancer mamar. Pare să prezinte o specificitate de 95%. La
femeile purtătoare de mutaţii BRCA, examenul RMN poate depista de
două ori mai multe cancere decât mamografia, deşi unele cancere care
sunt depistate prin mamografie nu sunt identificate pe RMN.
Examinarea RMN a sânilor este o metodă sensibilă în depistarea
cancerelor mamare oculte.
Sensibilitatea examenului RMN a sânului este de mai mult de 75%, în
contrast cu mamografia şi ecografia mamară, cvare este de aproximativ
de 30%, fiecare.
Datorită specificităţii limitate şi costului crescut, examenul RMN a
sânilor este dificil de presupus ca acesta să devină un instrument de
screeninig la femeile cu risc mediu de cancer mamar. În prezent,
examenul RMN şi mamografia sunt privite ca metode complementare de
screening la femeile tinere, cu mutaţii ale genei BRCA-1 şi la un subrup
de femei cu mutaţii ale BRCA-2 care prezintă la mamografie aspecte de „
sâni denşi”. Sensibilitaea asociată a RMN şi mamaografia este de circa
95% sugerând că asocierea poate fi o strategie viabilă pentru screeningul
cancerului mamar la femeile tinere cu risc crescut.
Totuşi , rolul examenului RMN în depistarea cancerelor mamare la
femeile cu risc crescut ( ex. cu mutaţii BRCA) continuă să evolueze.

Cancerul de col uterin


Rolul depistării precoce şi tratamentul adecvat este bine stabilit în
cancerul de col uterin. Mortalitatea cancerului de col uterin a scăzut de
la 70% în ultimii 50 de ani în ţările cu programe de screening eficiente.
Cancerul de col uterin trebuie efectuat anual prin citologie cervicală
convenţională sau la fiecare 2 ani utilizând citologia pe lichid până la
vârsta de 30 de ani. După vârsta de 30 de ani se poate adăuga, ca
alternativă, examinarea citologică anuală de rutină, asociată cu testare
ADN HPV. Persoanele cu rezultate negative la cele două teste nu vor fi
rescrinate înainte de de 3 ani. Femeile cu rezultate negative la la
citologie dar cu risc cresuut la testul HPV ADN ( frecvent, tipurile 16,
18) sunt de risc scăzut a avea neoplazie cervicală de grad crescut iar
colposcopia nu se recomandă de rutină la acest grup de femei. Când
testarea HPV ADN şi citologia cervicală trebuie repetate la aceste femei
la interval de 6-12 luni. Dacă rezultatele testului sau fiecare modalitate
este pozitivă, se va rercomanda colposcopia. Dacă o femeie prezintă 3
controale anual normale prin frotiu cito-vaginal atunci, poate fi
examinată ulterior la intervale mai mari de 2-3 ani. Nu există date actuale
care să demonstreze utilitatea controlului mai frecvent. În schimb,
femeile ce prezintă un istoric de displazie de col uterin trebuie examinate
cel puţin o dată pe an.
Vârsta maximă pentru screeningul colului uterin nu este clar
definită. Aspectele citologice sunt clasificate după sistemul Bethesda
(displazie, CIN) sau sistemul Papanicolaou.
Leziunile colului cu aspect de grad redus de risc sunt observate şi
urmărite periodic prin examen citologic până la progresie. Leziunile cu
grad crescut de malignitate sunt tratate prin proceduri loco-regionale
ablative/ excizionale.În ţările subdezvoltate, unde testul papanicolaou nu
este aplicat de rutină au fost propuse alternative de depistare precum:
inspecţia vizuală ( IV), inspecţia vizuală cu acid acetic ( IA), inspecţia
vizuală cu testul cu Lugol iodină ( VILI) şi inspecţia vizuală u acid acetic
şi magnefiscenţă ( VIAM).
Inspecţia vizuală singură este considerată inadecvată câtă vreme nu
identifică un cancer microscopic dar această strtegie poate ajuta la
scăderea srtadiului ( downstaging) bolii.
Mai multe studii, inclusiv cele prospective, randomizate au
demonstrat că ratele de mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt
cu peste 90% mai reduse la paciente cu screening faţă de cele fără
screening.
Cea mai importantă problemă în depistarea precoce a cancerelor de
col uterin rămâne aceea legată de atragerea unui număr cât mai mare de
femei în acţiunea de screening, mai cu seamă din categoria celor cu
factori de risc crescut.

Cancerele colo-rectale

În multe ţări europene occidentale, cancerele colo-rectale ( CCR)


reprezintă cea de-a II-a cauză de deces prin neoplazii, absenţa unor
semne cardinale conducând frecvent la diagnosticul bolii în faze
avansate. Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-
rectale:
 persoanele cu istoric personal şi/sau familial sau cancer colo-
rectal;
 pacienţii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate),
care în absenţa tratamentului chirurgical profilactic prezintă
un risc foarte crescut de cancer;
 pacienţii cu colită ulcerativă;
 cei cu polipi adenomatoşi şi viloşi; polipii viloşi se pot
transforma malign în 1/3 din cazuri.
Distribuţia topografică tumorală este utilă în acţiunea de screening
a cancerelor colo-rectale:
- 75% din cancerele colonului sunt situate deasupra
unghiului splenic;
- 60% deasupra joncţiunii recto-sigmoidiene şi accesibile
sigmoidoscopului;
- 30% din tumori accesibile tuşeului rectal.

Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR inlud:


‐ testul prezenţei hemoragiilor oculte în materiile fecale ( FOBT-
fecal ocult blood testing)
‐ testarea ADN în materiile fecale
‐ endoscopia- proctosigmoidoscopia rigidă/ sigmoidoscopia
flexibilă
‐ colonoscopia
‐ colonografia tomografică computeizată ( colonoscopia virtuală)
‐ examinarea digitală retală ( tuşeul rectal)
‐ irigoscopia cu bariu în dublu contrast
Fiecare opţiune prezită avantajele şi dezavantajele care pot varia în
funcţie de factori individuali ai pacientului şi experienţa practică.
Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazată pe
preferinţa pacientului, categoria de risc, contraindicaţiile medicale,
cooperarea pacientului şi resursele disponibile. Terapeuţii vor
informa pacienţii asupra beneficiilor şi dezavantajele potenţiale
asociate fiecărei modalităţi înaintea alegerrii stratgiei descreening.
Debutul screeningului
La persoanele fără factori de risc, screening-ul CCR va debuta la vârsta
de 50 de ani. La persoanee cu risc crescut ( istoric famiial de cancere
colo-rectale, antecedente familiale de CCR sau adenoame colo-rectale la
rude de gradul I, diagnosticate înainte de 60 de ani), screeningul CCR va
fi început la vârste mai precoce. La persoanele cu risc foarte crescut
(istoric de polipoză familială sau CCR non polipozic familial, sau cei cu
istoric personal de boală infamatorie) se va începe screeningul foarte
precoce cu colonoscopia şi consiliere genetică ( la cei cu sindroame
genetice).
Mijlocul optim de depistare a cancerelor colo-rectale este căutarea
unei hemoragii oculte ce poate fi realizată prin testul hemocult cu
guaiac (mai ieftin decât colonoscopia, dar se asociază cu
numeroase rezultate fals pozitive şi negative) sau testul
imunohistochimic. Aproape toţi polipii de colon şi peste 50% din
toate cancerele colo-rectale nu pot fi detectate căci nu sângerează.
Noile teste (Hemmocult-sensa şi testele imunochimice pentru
hemoglobină Heme-select) par să aibă o mai bună sensibilitate, fără
ca aceasta să fie în dauna specificităţii.

Testele de screenig şi intervale


Sunt disponibile mai multe teste de screenig a CCR şi intervalele de
timp la care acestea sunt recomandate depind de test:
‐ Tuşeul rectal şi testul hemoragiilor oculte în mateiile fecale
(FOBT)prezintă beneficii limitate ca metode de screenig
deoarece:
- mai puţin de 10% din CCR sunt accesibile la
tuşeul rectal
- sensibilitateaFOBT este substanţial mai redusă
decât testele multiple de screenig.
‐ Practicarea testului de căutare a hemoragiilor oculte în
mateiile fecale (FOBT) anual a demonstrat o reducere a
mortalităţii dar determină mai multe rezultate fals-pozitive
faţă de testarea bianuală. FOBT reduce riscul de CCR cu
16%. Testul cu guaiac, imunohistochimic ( utilizează
anticorpi monoclonali/ policlonali care detectează porţiunea
de proteina globină intactă din hemoglobina umană.
Este posibilă identificarea mutaţiilor specifice ADN, asociate
carcinogenezei detectabile în materiile fecale prin reacţia de
polimerizare în lanţ (PCR). Este posibilă cu o mare sensibilitate pentru
cancer şi adenoamele mari.
Când toate testele sunt pozitive se va proceda la efectuarea
coonoscopiei.
‐ Sigmoidoscopia flexibilă este recomandată la fiecare 5 ani.
Sigmoidoscopia flexibilă asociată cu testul FOBT este preferabilă
fiecărei din celer două metode separat.
‐ Colonoscopia la interval de fiecare 10 ani a fost recomandată
datorită istoriei naturale a polipilor adenomatoşi.
‐ Examenul baritat cu insuflare de aer ste recomandat la fiecare 5
ani deoarece prezintă o sensibilitate redusă. Când toate testările
sunt pozitive se recomandă colonoscopia.
‐ Colonografia computerizată (colonoscopia virtuală) este o
tehnologie nouă considerată foarte promiţătoare, dar nu a fost
încă studiată ca tehnică de screening în populaţie

Cancerul de prostată
Cancerul de prostată (CP) este unl din cele mai frecvente cancere şi
a doua cauză de deces prin cancer la sexul masculin în Europa, unde se
estimează la 2,6 milioane numărul cazurilor noi diagnosticate în fiecare
an.( 11% din toate cancerele şi 9% din decesele prin cancer în Europa).
Screeningul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic
specific ( PSA) şi tuşeul rectal (TR). Cu aceste metode, sunt
diagnosticate mai multe CP şi se asistă la o modificare a a stadiului
clinic. În trecut, înainte de screening mai multe CP erau diagnosticate în
faza a simptomelor locale şi metastazelor.
Puncţia biopsie după identificarea de modificări la TR ( nodularităţi
sau induraţia prostatei) a condus la diagnostic în numai 15%-25% din
cazuri comparativ cu 5% la bărbaţii cu vârste similare fără modificări la
TR.
PSA este o serin protează sintetizată de epiteliul prostatic şi
secretată în lichidul seminal. Nivelul PSA seric ste crescut în iinflaamaţii,
retenţie urnară, infecţii proistatice, hiperplazia benignă şi tuşeu prostatic.
Pragul optim de la care se recomandă efectuarea biopsei este
controversat. La un prag de 4,1 ng/ml, majoritatea cancerelor la bărbatul
cu vârste de sub 60 de ani pot fi omise. La un prag de PSA de 4,1ng/ml,
30% din cancere pot fi diagnosticate, la mai mult de 4,1 ng/ml PSA liber
se pot diagnostica 50-60% CP prin biopsie.
The American Cancer Society recomandă ca la bărbaţii de rasă albă,
cu istoric negativ de cancer de prostată şi speranţa de viaţă de > 10 ani,
depistarea precoce să înceapă de la vârsta de 50 ani prin dozarea anuală
de PSA şi tuşeu rectal. Pentru cei ce prezintă un risc crescut, precum
negrii americani sau cei cu o rudă de gradul I cu cancer de prostată,
vârsta de începere a supravegherii este de 40-45 ani cu examinări anuale
ale PSA şi TR.

Cancerul testicular
Examinarea fizică  la cei de vârstă medie (25-35 de ani) scrotul
trebuie examinat pentru formaţiuni tumorale. Autoexaminarea este
simplă şi uşor de învăţat. Raritatea bolii pune în discuţie valoarea altor
proceduri mai agresive în practica clinică (precum biopsia testiculară).
Recomandările American Cancer Society (ACS) de autoexaminare a
testiculului prevăd ca toţi bărbaţii cu vârste > 15 ani să practice
autoexaminarea testiculară în fiecare lună, în timpul sau imediat după un
duş cald:
1. Se va observa şi se va compara fiecare parte a scrotului. Se va
nota orice modificare în formă şi dimensiune.
2. Se va prinde scrotul cu o mână. Indexul şi degetul mijlociu al
celeilalte mâini se plasează în partea superioară a scrotului iar
degetul mare dedesubt. Foarte blând se rulează fiecare testicul
între degete, observând fiecare nodul sau zonă care pare de
consistenţă sau de volum crescut.
3. Se va identifica epididimul şi se va notifica că acesta este moale
şi uşor mai ferm. Se va examina spaţiul dintre faţa testiculului şi
partea posterioară a epididimului. Se va nota fiecare nodul.
4. Se va identifica cordonul spermatic şi se va constata că acesta este
neted, ferm şi mobil. Se va consemna fiecare nodul.
5. Se va adresa medicului în ca cazul când se onstată orice nodul sau
modificări survenite (11).

Cancerele cutanate şi melanomul malign


În unele ţări vestice melanomul malign prezintă o rată crescută de
incidenţă mai ales la sexul feminin. În ultimii ani s-au înmulţit
cunoştinţele despre aspectele melanoamelor precoce şi ale leziunilor
precursoare ce pot fi folosite în depistarea precoce.
Deşi nu sunt dovezi derivate din studii randomizate privind detecţia
precoce a melanomului, aceasta ar putea prezentaun impact favorabil
asupra mortalităţii prin această neoplazie foarte virulentă pentru care nu
există tratamente eficace în dtadiul metastatic!
Biologia melanomului malign determină existenţa unei perioade lungi
preclinice (în special în melanoamele superficiale, ce reprezintă 70% din
totalitatea melanoamelor cutanate maligne) şi modificări ce pot fi uşor
recunoscute clinic de către un clinician antrenat. Aceste caracteristici, ca
şi prognosticul bun după excizia chirurgicală, sunt argumente puternice
în favoarea acţiunii de depistare precoce în melanoamele maligne. În
prezenţa leziunilor cutanate, prezentarea la medicul avizat este suficientă
pentru depistarea leziunilor. Pentru alte cancere cutanate, experţii nu au
căzut de acord asupra unui ghid de recomandări de screening.
Recomandările ACS includ o examinare a tegumentelor la fiecare 3 ani,
iar la persoanele cu risc (persoanele cu risc familial sau care au prezentat
leziuni precanceroase sau cancere cutanate în antecedente, expuneri
crescute la razele solare) mai frecvent. Până în prezent un singur studiu
clinic a evidenţiat valoare autoexaminării ca metodă de screening în
cancerele cutanate. Elementele esenţiale ale screenig-uluidiagnosticului
dmelanomului malign sunt incluse în „regula ABCDE”:
A - asimmetry - leziune asimetrică
B - border - margini neregulate
C - color - culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone
depigmentate, formând cruste, sângerândă
D - dimension - diametru > 6 mm
E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, creştere recentă
> 1 cm
Concluzii
 Screning-ul oferă cel mai mare potenţial de reducere a
deceselor prin cancerele de: sân, col uterin, colon şi rect.
Sunt în curs studii care urmăresc beneficiile screeninului la
reducerea mortalităţii prin cancere precum: prostată, plămân
şi cancere ovariene.
 Depistarea precoce nu poate fi aplicată tuturor subiecţilor
indiferent de cancer şi vârstă. Aceasta ar trebui precedată de
un studiu de morbiditate în funcţie de vârstă şi sex pentru a
permite un randament mai crescut.
 Într-o campanie de depistare a unui cancer este util a se
defini populaţiile cu risc crescut, vârstele cele mai expuse,
localizările tumorale cele mai frecvente şi cancerele cele
mai accesibile la examenele de depistare simple şi puţin
costisitoare.
 Screeningul eficace şi depistarea precoce include: examen
clinic cu inspecţia (piele, cancer de col uterin,
cancerele orale), citologie ( cancer de col uterin),
mamografia (cancerul mamar) şi testul de depistare a
hemoragiilor oculte în materiile fecale, sigmoidoscopia şi
colonoscopia ( cancerul colorectal). Screeningul pentru
cancerul de prostată prin măsurarea anigenului specific
prostatic (PSA) a fost larg adoptată deşi impactul acestuia
asupra supravieţuirii generale rămâne incert. Nu a fost încă
identificată o metodă eficace de screening în cancerul
bronho-pulmonar.
 Eforturile trebuie dirijate spre cancerele pentru care există şi
mijloacele terapeutice mai eficace şi o creştere a
supravieţuirii. Este necesar ca acţiunile de depistare şi de
prevenţie să implice medicul de medicină generală. Acesta
poate face educaţie şi realiza acte de detecţie şi de prevenţie
adaptată situaţiei pacienţilor săi.
CURS IV.

8. DIAGNOSTICUL, STADILIZAREA, MARKERII TUMORALI


ÎN BOALA MALIGNĂ

Diagnosticul de malignitate

Diagnosticul reprezintă procesul prin care se urmăreşte stabilirea


certitudinii prezenţei bolii. Diagnosticul reprezintă elementul de bază
deoarece permite tratamentul şi evaluarea prognostică a pacienţilor.
Diagnosticul de cancer este condiţionat atât de comportamentul
bolnavului cât şi de gradul de instrucţie al medicului. Pe de o parte,
pacientul care trebuie să fie conştient că prezenţa unor simptome „de
alarmă” (ex. tulburări funcţionale, sângerări, adenopatii), nu trebuesc
ignorate, şi investigaţiile utile unui diagnostic precoce amânate, iar
medicul trebuie să aibă cunoştinţe suficiente pentru a suspiciona existenţa
unui proces malign şi a declanşa procedurile diagnostice.
Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este în relaţie directă cu
nivelul educativ al pacienţilor şi cu cel de instrucţie profesională a
medicilor.
Medicul care consultă un pacient potenţial cu cancer poartă
responsabilitatea de a facilita un diagnostic prompt, astfel încât pacientul
să prezinte şansele cele mai mari de vindecare (1,2).

Principiile diagnosticului în cancer

În oncologie, diagnosticul trebuie să îndeplinească următoarele


condiţii esenţiale:
- certitudinea diagnosticului de cancer;
- precocitatea diagnosticului;
- formularea completă a diagnosticului.
Certitudinea diagnosticului de cancer
Diagnosticul trebuie să identifice prezenţa cancerului, în
majoritatea cazurilor prin examinarea patologică sau examinare
citologică.
Diagnosticul definitiv de tumoră malignă sau benignă va depinde
de examenul patologic al unui specimen de ţesut ( tumoră, adenopatie,
metastază).
Echipa de tratament va depinde de confirmarea prezenţei cancerului,
tipului de cancer şi al altor trăsături ale cancerului.
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
istoricul ce include date despre debut şi evoluţie), este susţinut de
mijloacele de explorare imagistică ( ex. ecografic, computer tomografic,
rezonanţă magnetică nucleară şi de examenul histopatologic.
Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt
tratamente agresive însoţite de numeroase efecte secundare de ordin
funcţional, estetic şi psihologic. Administrarea unor secvenţe terapeutice
unor pacienţi care nu există confirmarea histologică a bolii maligne şi
care în realitate prezintă o altă entitate implică consecinţe severe de ordin
medical şi juridic. Din contra, la pacienţii diagnosticaţi cu leziuni
benigne, care în realitate sunt cancere şi nu au efectuat tratamentul
specific, boala va continua să evolueze până la stadiile tardive.
Excepţiile de la această regulă sunt unele cancere cu localizări dificil de
abordat bioptic sau în stadiile avansate ce impun începerea unui
tratament. În aceste situaţii se impune practicarea cel puţin a unui
examen citologic obţinut prin puncţie aspirativă cu ac subţire.
Dacă citologia indică prezenţa unor celule cu caractere certe de
malignitate asociate cu elementele furnizate de datele examenului clinic
şi paraclinic sugestive pentru un cancer, se poate decînde tratamentul
antineoplazic.
Precocitatea diagnosticului
Medicul poate influenţa prognosticul prin rapiditatea cu care stabileşte
diagnosticul în momentul în care pacientul se prezintă cu primele
simptome. Importanţa diagnosticului precoce nu este proprie numai
cancerelor ci si altor boli. Conceptul de " precocitate" diagnosticã se
datoreazã evoluţiei aparent stadiale a cancerelor şi a notiunii că
majoritatea neoplaziilor prezintã în cursul evolutiei o faza localizată,
suficient de lungă pentru a permite un diagnostic si un tratament
precoce, cu obtinerea de rezultate mai bune.
Astfel, şansele de vindecare, de exemplu, într-un cancer de col uterin
tratat in stadiul I sunt de 80-90% în timp ce în stadiul IV A (extensie la
vezica si rect ) supravietuirea este de 10-15%.
Acest concept implicã precocitatea diagnosticului ca factor principal ce
conditioneazã rezultatele terapeutice si sansele de vindecare. In clincã,
diagnosticul precoce semnificã stabilirea certitudinii diagnosticului de
cancer în stadiile curabile ale acestuia.

Diagnosticul oncologic complet

In oncologie, nu este suficient să se stabilească numai certitudinea


prezenţei bolii pentru luarea unei decizii terapeutic corecte. Sunt necesare
mai multe informatii asupra extinderii si agresivitatii tumorii.
Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etapa
obligatorie si trebuie precizat în cadrul fiecarei investigatii. Sunt
necesare: precizarea tipului histologic si alti factori morfopatologici cu
valoare prognostica precum: starea ganglionilor limfatici regionali si
juxtaregionali, invazia intravasculara, gradul de invazie in profunzime
(melanom malign, tub digestiv, vezica urinara), gradul de diferentiere
tumorală (G ) sau alti markeri tumorali cu valoare prognostica şi in
supravegherea recidivei tumorale.
Diagnostic clinic
Un simptom este ceea ce este raportat sau ceea ce pacientul simte. Un
semn este ceea ce poate fi observat, măsurat sau demonstrate de o altă
persoană. Simptomele pot rezulta ca urmare a două efecte ale cancerului-
mai întâi, efectele locale ale cancerului însuşi, şi, a doua, efecte generale
ale cancerului care afectează corpul în totalitate ( simptome
sistemice)(1,2).
O tumoră malignă se poate manifesta prin semene de suspiciune care pot
fi directe sau indirecte.

Simptomele cancerului: locale şi generale


Semne de debut- uzual, efectele locale ale tumorii sunt primele.
Efectele principale locale pot include unul din următoarele simptome: o
tumoră, o ulceraţie care nu se vindecă, o tuse persistentă posibil cu struri
sancvinolente, o durere locală persistentă, o sângerare anormală de la
nivel gastric, intestinal, vezică urinară, vagin sau de oriunde; perturbarea
funcţei unui organ sau ţesut precum: semne de ocluzie intestinală,
dificultate respiratorie ( dispnee) dificultatea de a înghiţi ( disfonia) sau
modificarea caracterului vocii ( disfonia) persistentă.
A. Simptomele directe de suspiciune
Semnele directe sunt expresia unei creşteri tumorale anormale care
poate fi tumora primară, adenopatia regională sau metastazarea
Semnele directe sunt şi cele mai sugestive fiind expresia prezenţei
tumorii. Adenopatia regională tumorală reprezintă cel mai frecvent semn
direct întâlnirt la 60-70% din pacienţii cu cancer, reprezentând motivul
principal de prezentare la medic. De exemplu, cancerele sferei ORL, sau
cancerul mamar sunt frecvent depistate prin aceste adenopatii periferice.
Masa tumorală poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale
sau metastazelor şi poate fi depistată întâmplător sau în contextul altor
afecţiuni (traumatisme minore, durere nespecifică.
Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 60-
70% din pacienţi. Circumstanţele cele mai frecvente ale adenopatiilor
periferice sunt: limfoamele maligne, cancerele ORL, cancere mamare,
bronho-pulmonare, melanoame şi cancerele digestive.
Palparea tumorii primare este o circumstanţă relativ rară, cu
excepţia tumorilor în stadiile avansate sau a organelor accesibile: sân,
testicul, sarcoamele de părţi moi ale trunchiului sau extremităţilor, sistem
osos, tegumente şi mucoase.
Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid în
dimensiuni, îşi schimbă culoarea sau ulcerează, fără tendinţă de
vindecare, sunt accesibile inspecţiei şi se pot identifica relativ uşor. Un
semn important care trebuie bine cunoscut de către medici dar şi de
pacienţi este caracterul indolor al leziunilor canceroase în stadiile iniţiale
(tumora primară şi adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele
principale de întârziere a diagnosticului. Întârzierea prezentării la medic
poate avea cauze multiple între care: aspectul anodin al semnelor clinice
(caracterul indolor al leziunilor) precum şi frica pacienţilor de a fi
diagnosticaţi cu cancer.
Principalele efecte locale includ una din următoarele: o tumefacţie (
tumoră), localizată în orice segment; o ulceraţie care nu se vindecă, o
tuse persistentă, durerea locală persistentă, sângerări anormale din:
stomac, intestin, vezică urinară, vagin sau de oriunde sau modificări
funcţionale ale organelor şi ţesuturilor afectate (2,3).
B. Semnelocale indirecte
Semnele indirete ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele
directe şi au un caracter funcţional, neliniştesc pacientul şi îl determină să
se prezinte la consultaţie. Se pot manifesta prin: scurgeri anormale
(seroase, hemoragice, purulente) la nivelul mamelonului, vaginului,
foselor nazale, semne de compresiune diverse ( la nivel mediastinal,
sindrom de compresiune de cavă inferioară, limedem de membre, semne
de compresiune intracraniană), neurologice ( sindroame de compresiune
de nervi cranieni, pralizii, nevralgii rebele, tulburări sfincteriene).
Semnele indirecte mai frecvente sunt:
a) secreţii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la
nivelul vaginului, rectului, foselor nazale, cavităţii bucale. Scurgerile
hemoragice sunt cele ce sunt patognomonice (metroragii după
menopauză în cancerul de corp uterin).
b) semne de compresiune sunt diverse: mediastinale
(sindromul de compresiune de cavă superioară: edem „în pelerină”,
turgescenţa jugularelor, ectazii cutanate venoase) şi neurologice etc.
c) la nivel abdominal, tulburări de tranzit, icter mecanic,
disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie.
d) la nivel cranian – sindroame de hipertensiune
intracraniană.
e) semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburări
sfincteriene, dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui membru
inferior şi tulburări urinare (3).

Simptome sistemice

Efectele generale principale notate de pacientul cu cancer sunt: astenia,


senzaţia generală de rău, oboseala sau pierderea de energie, anorexia şi
piederea generală.
Pierdere ponderală este prezentă la circa 2/3 din pacienţii cu cancer şi în
multe cazuri este primul simptom care determină prezentarea la medic. O
pierdere involuntară mai mare de 5% din greutatea iniţială în decurs de 6
luni este adesea un indicator prognostic pentru cancer.
Pierderea ponderală este frecvent asociată cu anorexia ( senzaţia de
saţietate prematură sau absenţa interesului pentru mâncare. Cancerele
precum cele: pancreatice, esofagiene, bronho-pulmonare asociază
frecvent sindromul de anorexie caşexie.
Alte simptome sistemice pot fi: febra prelungită, transpiraţii
profuze, anorexie, prurit, sunt determinate de substanţele biologic active
eliberate de tumoră. În limfoamele maligne, aşa numitele “simptome B”
sunt: febra, transpiraţiile nocturne, scăderea ponderală şi pruritul sunt
expresia unei boli maligne agresive.
Orice suspiciune de malignitate trebuie să declanşeze investigaţii
diagnostice centrate pe simptom ( ex. durerile osoase într-un cancer
mamar vor indica sugera efectuarea scintigrafiei osoase). mijloacelor de
diagnostic. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic
este esenţial pentru diagnosticul de certitudine.
Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive şi
neinvazive.
American Cancer Society a completat o listă de 7 simptome
precoce cu care medicul de familie trebuie să fie familiarizat.
Cele 7 simptome „de alarmă” sunt:
1) modificări ale tranzitului intestinal obişnuit, tulburări
funcţionale digestive sau urinare;
2) modificarea aparentă a unei leziuni cutanate
congenitale (nev pigmentar sau „aluniţă”);
3) o plagă care nu se vindecă, o tumefacţie care nu
dispare;
4) hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii
(orice pierdere de sânge neobişnuită);
5) un nodul palpabil sau o induraţie în sân sau oriunde
altundeva;
6) tulburări permanente de deglutiţie;
persistenţa disfoniei sau tusei iritative
Examen fizic general
Trebuie executat complet, sistematic şi metodic.
Iniţial se consemnează înălţimea, greutatea, suprafaţa corporală
(pentru calcularea dozei de chimioterapice). La începutul examenului se
precizează statusul ponderal (starea generală a pacientului) apreciat fie pe
scala Karnofsky, fie pe cea OMS (tabel 1)(4).

Indicele Karnofsky
ECOG/OMS/Zu
brod

100 = normal; fără simptome, fără semne de boală 0 = activitate normală,


capabil de
90 = capabil de activitate normală dar cu semne minore performante fizice similare
perioadei
de boală dinainte de îmbolnăvire, fără restricţii.
80 = activitate normală cu efort; unele
semne de boală prezente
70 = capabil să se îngrijească singur, 1 = simptome uşoare
incapabil de activitate normală sau de muncă activă activitatea fizică
restricţionată la
cea sedentară: casnică, de birou
(capabil să trăiască cu
semne
tolerabile de boală)

60 = ambulator; reclamă asistenţă ocazională 2=activitate de


autoîngrijire posibilă,
în activităţile zilnice şi în îngrijirea proprie < 50% din timp în pat

50 = necesită frecvent asistenţă medicală

40 = invalid; necesită îngrijire specială şi asistenţă 3 = simptome severe, >


50%
permanentă din timp în pat sau
fotoliu, incapabil
de activitate fizică
30 = invalidare severă; este indicată spitalizarea, totuşi
moartea nu este iminentă
20 = foarte bolnav; spitalizarea 4 = simptome extrem de
severe,
şi tratament de susţinere activ necesar nu se poate îngriji,
100% din timp în pat
10 = muribund (proces fatal cu evoluţie rapidă)
0 = moarte 5 decedat
Tabel 1.8. Indicii de performanţă conform scalelor Karnofsky şi
OMS//Zubrod/ECOG.
Sindroame paraneoplazice
Sindroamele paraneoplazice (syn = acelaşi, dromos = cale, para =
alături) sunt un grup heterogen de semne şi simptome asociate cu
evoluţia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice directe ale
tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Sunt semne şi simptome
care nu reprezintă efectul direct al tumorii primare, adenopatiilor sau
metastazelor.
În ciuda rarităţii relative, recunoaşterea SP este importantă
deoarece:
a) pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult,
recunoaşterea SP permite diagnosticul într-un stadiu iniţial (SP nu
sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii);
b) pot mima boala metastatică şi descurajează astfel aplicarea
unui tratament curativ pentru un cancer localizat;
c) complicaţiile unui cancer pot fi confundate cu un SP
(metastaze, infecţii) contribuind la întârzierea tratamentului;
d) pot fi utilizaţi ca markeri tumorali pentru a urmări evoluţia
sub tratament sau pentru a detecta o recidivă;
e) uneori, pot reprezenta o problemă clinică semnificativă, care
poate deveni uneori chiar letală.
SP pot evolua paralel cu boala neoplazică şi tratamentul eficace al
malignităţii poate conduce la dispariţia acestor sindroame. Totuşi, multe
sindroame paraneoplazice, în special, cele cu etiologie imună sau
neurologică nu se rezolvă predictibil după tratamentul neoplaziei (1).

Etiologia şi patogeneza sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice pot avea următoarele mecanisme:


1. tumora pune în libertate proteine active biologic sau
polipeptide, precursori hormonali, factori de creştere, citokine,
prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau imunoglobuline şi
enzime produse şi eliberate de tumoră;
2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune şi
supresie imunologică;
3. producţia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic
inactivi;
4. realizarea unor contacte „interzise” prin ruperea unor structuri
sau bariere anatomice, permiţând reacţii antigenice neadecvate;
5. cauze necunoscute.

Importanţa şi frecvenţa sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice trebuie să beneficieze de un diagnostic


adecvat. Dacă cauza SP este necunoscută, acestea trebuie să facă obiectul
unui diagnostic de excludere. În general, SP trebuie diferenţiate de:
- prezenţa unei invazii directe de către tumora primară sau a
metastazelor sale;
- distrucţia determinată de tumoră sau produsele sale;
- anomalii vasculare;
- infecţii;
- anomalii hidroelectrolitice intercurente;
- toxicitatea terapiei anticanceroase, inclusiv radio- şi
chimioterapia.

Manifestările sindroamelor paraneoplazice

SP cele mai frecvente şi de importanţă clinică sunt prezentate în


funcţie de sistemele afectate:

I. Manifestările enocrine şi metabolice ale cancerelor

Cancerele pot determina sindroame endocrine sau sindroame


asociate eliberării de hormoni „ectopici”“prin sinteza producţia de
citokine, proteine, hormoni sau precursori hormonali eliberaţi de tumoră.
Rareori, cancerele pot metaboliza steroizii în forme biologice active care
determină SP. În general, tratamentul neoplaziei existente pot detrmina
rezoluţia SP. (tabel 1). Manifestarea determinate de hipersecreţia
hormonală a anumitor cancere ale glandelor endocrine (precum
hipoglicemie, în cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform
definiţiei SP.
Studiile experimentale pe culturile celulare au pus în evidenţă
secreţia in vitro a mai multor hormoni de către celulele tumorale. Aceste
observaţii susţin ipoteza unei diferenţieri celulare ale clonei tumorale
maligne.
Tabel 2.8. Sindroamele endocrine şi metabolice paraneoplazice mai frecvente
Sindrom Secreţia hormonală Neoplazii
(frecvenţă)
Sindromul Schwartz –Bartter ADH Cancere
bronho-pulmonar: 70%
(carcinom cu
celule mici)

Sindrom Cushing ACTH Cancere


bronho-pulmonar: 50%
(evoluţie rapidă, melanodermie) (carcinoame
cu celule mici)

Hipoglicemie Insulin-like = Tumori


mezenchimatoase: 40-60%
NSILA - intra-
abdominale (65%)
- intra-
toracice (35%)

Pubertate precoce HCG Hepatoblastom


(numai la băieţi)

Ginecomastie HCG şi/sau Cancere


bronho-pulmonare
(moderată uni- sau bilaterală) HCS

Galactoree Prolactină Cancere


bronho-pulmonare
(rar paraneoplazică) Carcinom renal
HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like
activity; HCG: hormon gonatrotrofinic corionic.

II. Sindroame paraneoplazice neurologice

SP neurologice sunt numeroase, variate şi se întâlnesc cu o


frecvenţă de 4-14% din cancere. Pot afecta toate structurile nervoase
periferice sau centrale.
Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscută, fiind discutate
mecanisme autoimune şi/sau infecţii virale. Caracterul paraneoplazic al
manifestărilor neurologice în sensul strict al definiţiei este adesea
discutabil.
Manifestările neorologice se pot împărţi în:
 Neuropatii senzitive subacute şi encefalomieloneurite, mai frecvent asociate cu
cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC), poate afecta sedii
multiple în interiorul sistemului nervos central şi periferic.
 Encefalita limbică- perturbări de memorie, agitaţie şi convulsii ( diagnostic
diferenţial cu encefalita herpetică), majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC.
 Neuropatia autonomă- tulburări urinare, intestinale, vezicale şi hipotensiune
posturală.
 Degenerararea cerebeloasă progresivă- dificultate progresivă la mers,
diplopie şi vertije.
 Pierederea de vedere paraneoplazică- perturbări retineiene cu hiperpigmentare
retinianăasociată cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subţire.
 Opistotonus-mioclonus – perturbare de motilitate oculară şi mioclonus focal
descrisă iniţial la copii cu neuroblastom.
 Tulburări de neuron motor periferic paraneoplazice ( în limfoamele maligne
hodgkiniene şi non hodgkiniene.
 Neuropatii sensomotorii periferice, cu piederea sensibilităţii distale progresivă
la nivelul membrelor inferioare ( SCLC, prostată, endometru, limfoame şi
carcinom renal)
 Dezordini ale joncţimunii neuro-musculare- sindromul miastenic Lambert
Eaton, frecvent în SCLC.
 Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate musculară- neuromiotonia
paraneoplazică, sindrom de contracurii spontane şi continuui cu origine
periferică.
 Sindroame dermatomiozitice- asociată cu cancere mamare la femei, cu cancere
bronho-pulmonare şi gastro-intestinale la bărbaţi.
 Tulburări de mişcare – sindroame predominent hiperkinetice, chorea ( SCLC,
LLC, carcinom renal şi limfom Hodgkin).

III. Sindroamele paraneoplazice dermatologice

Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate


neoplaziilor. Acestea sunt cele mai autentice SP. Apariţia lor este precoce
permiţând descoperirea neoplaziei într-un stadiu precoce, limitat de
boală.
Biopsia cutanată este utilă pentru a exclude prezenţa unei infiltraţii
tumorale sau a unei etiologii nemaligne. Evoluţia este paralelă cu aceea a
neoplaziei, diminuând odată cu tratamentul curativ al procesului tumoral
şi reapărând în caz de recidivă sau metastază.
Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul,
sclerodermia şi anumite boli buloase este discutabil. În tabelul 3 sunt
prezentate cele mai frecvente sindroame paraneoplazice.
Tabel 3.8. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice
Boala Neoplasme asociate
Comentarii
Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) hiperkeratoză şi pete
Carcinoame gastro-intestinale hiperpigmentare în
axile,
pliuri
Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase leziuni papulo-
pruriginoase
ale sferei O.R.L. predominant pe
palme şi plante

Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale papule Gottron,


rash-uri heliotrope
şi alte carcinoame şi miopatie proximală

Erythema gyratum Carcinoame mamare pete eritematoase


sub forma unor
repens Carcinoame bronho-pulmonare „seminţe de lemn”

Amiloidoza cutanată Mielom multiplu purpura periorbitală,


noduli albicioşi
subcutanaţi

Hipertrichosis Carcinoame pulmonare şi peri lungi, albi,


crescuţi în urechi şi pe
lanuginosa de colon faţă
dobândită

Melanoza generalizată Limfoame, hepatoame pete pigmentare


cenuşii
Metastaze hepatice de melanom

Semnul Leser-Trélat Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui


număr mare de
veruci seboreice
Sindrom Torre Cancere viscerale excepţional; tumori
multiple
sebacee benigne sau
maligne
Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule roşii,
dureroase pe faţă, membre
Mielom multiplu IgA secretant gât, asociate cu
febră
Sindromul Trousseau Cancer pancreatic şi pulmonar tromboflebită
migratorie şi vasculită

Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanaţi


pe faţa de extensie a
membrelor,
evoluând spre ramolisment
sau fistulizare
Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare coloraţie galbenă a
unghiilor, limfedem
al membrelor
inferioare şi leziuni
pulmonare
Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase
ale mucoaselor

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia „hairy cell”, papule/noduli


eritematoşi în ţesutul
Carcinoame adipos

IV. Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare

Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice şi


sindroamele carcinoide în general foarte rare, dar întotdeauna
paraneoplazice.
Ansamblul acestor simptome sunt prezentate în tabelul următor:

Tabel 4.8. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare

Sindrom Neoplasme mai frecvente


Comentarii

Tromboflebite Cancer bronhopulmonar (26%)


multiple şi

recidivante
Cancer pancreatic (17%)

Sindr. carcinoid Tumora carcinoidă digestivă (95%)


(intestin subţire) atingere
cardiacă

Sindrom Raynaud
Endocardita marastică sau
endocardita trombozantă Adenocarcinom bronhopulmonar atingere
cardiacă
nebacteriană
preferenţial a inimii
stângi
Cancer gastric
Cancer pancreatic

Hipotensiune Carcinoame intatoracice rare


ortostatică

Hipertensiune Cancer pulmonar HTA +


hipokaliemie
Cancer renal
producţie de renină
Tumora Wilms regresie
după cura neoplaziei

A. Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniţial de Bjorck şi
Thorson în 1952, este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a
metaboliţilor săi.
Survine în 95% din cazuri în cursul unei tumori carcinoide
digestive (în special de intestin subţire), mai ales în stadiul metastazelor
hepatice.
Rareori apare în cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) şi
în cursul carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene
şi a cancerului pulmonar cu celule mici.
Se pare că numai carcinoidele bronşice şi ovariene determină un
sindrom carcinoid în absenţa metastazelor.
Tabloul clinic asociază fenomene diverse precum: rash-ul cutanat
(bufeuri vasomotorii, paroxistice ale feţei şi gâtului) şi diareea sunt cele
mai frecvente.
Diareea este cronică şi de tip motor, imperioasă şi independentă de
bufeuri.
Atingerea cardiacă este tardivă: insuficienţă cardiacă valvulară
(tricuspidiană, inima stângă). Alte simptome mai rare sunt: eritemul
cronic, telangiectazia feţei, bronhospasm, tulburări psihice, foarte rar
manifestări articulare.
Diagnosticul este confirmat de prezenţa nivelelor serice crescute de
acid hidroxi-5 indol acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.
Prognosticul depinde de evoluţia tumorii primare şi de atingerea
cardiacă (mortalitate 50% la 3 ani). Evoluţia este lentă: supravieţuirea la
5 ani de 80% şi de 36% la 15 ani.

B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP)


Reprezintă una dintre manifestările foarte sugestive în anumite
circumstanţe pentru un cancer. Pot fi superficiale şi profunde, survenind
după vârstele de 50 de ani, fără cauze favorizante cunoscute.
Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic într-o tromboflebită
trebuie eliminat un mecanism tumoral direct (compresie extrinsecă,
invazie venoasă) şi alte circumstanţe precum radioterapia. TP preced
descoperirea unui cancer în 50% din cazuri. Originea cea mai frecventă
este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%).
Cauzele mai puţin frecvente sunt: cancerele de colon, prostată, uter,
hemopatii maligne. Patogenia rămâne incertă. Diagnosticul diferenţial
trebuie să elimine un sindrom de coagulare intravasculară diseminată,
frecvent în patologia neoplazică.
Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora
este inconstantă.
Tratamentul neoplaziei determină prevenirea eventualelor recidive.

Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare


(reumatologice) constă în faptul că, survenind precoce, pot releva
tumora.
Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia
hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger şi hipercalcemia
paraneoplazică.
Alte sindroame mai rare sunt mult mai puţin frecvente. Acestea
sunt prezentate în tabelul 5.

Tabel 5.8. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare


Sindrom Neoplasme mai frecvente
Comentarii

Osteoartropatia Cancer bronhopulmonar Periostoza


radiologică este
hipertrofică pneumică indispensabilă
diagnosticului
(Pierre-Marie Bamberger)

Hipercalcemia Cancer bronho-pulmonar Diagnostic


diferenţial:
umorală Cancere ale sferei ORL -metastaze osoase
-adenom
paratiroidian
Algodistrofia Cancer bronhopulmonar Rezistenţă la
tratamentele uzuale

Cancere ORL

Fasciita palmară Ovare Inflamaţia


mâinilor,
Pancreas retracţia
flexorilor palmari
Colon

Sindromul
Weber-Christian Pancreas Artrită, noduli
subcutanaţi, febră,
Artropatia amiloidă Mielom osteomalacie
vitamino-rezistentă

Osteomalacia Prostata Hipofosforemie


hipofosforemică Tumori mezenchimatoase maligne

Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger

Osteoartropatia hipertrofică pneumică (OHP) este frecventă şi


caracteristică, afectând sexul masculin (85%), după vârstele de 40 de ani
(75%). Caracterul paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociază în
80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar primitiv, cel mai frecvent
epidermoid.
În forma sa clinic completă, OHP asociază: sindromul articular, un
sindrom morfologic disacromelic, tulburări vasomotorii şi periostoză
radiologică.
Manifestările articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect
inflamator), artrite subacute şi cronice (simulează o poliartrită
reumatoidă).
Hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant după o
perioadă de evoluţie. Mâinile şi picioarele sunt hipertrofiate,
pseudoacromegaloide.
Tulburările vasomotorii şi o hiperplazie cutanată sunt frecvente.
Periostoza se poate evidenţia radiologic şi prezenţa sa este socotită
ca indispensabilă pentru diagnostic, pentru cei mai mulţi autori (aspect
radiografic de manşon fin osos la nivelul corticalei de care rămâne
separată printr-un lizereu clar).
Aceste modificări radiologice nu sunt întotdeauna evidente.
După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în
timp ce hipocratismul digital persistă mai mult timp.
Diagnosticul diferenţial se face cu: hipocratismul digital simplu
(fără artralgii şi periostoză) secundar unor afecţiuni benigne
bronhopulmonare cronice, cardiopatii cianogene, reumatism inflamator
cronic.

V. Sindroamele paraneoplazice hematologice- manifestările


hematologiice ale cancerelor

SP hematologice survin în cursul patologiei neoplazice şi sunt mai


curând datorate efectului direct al tumorii şi al metastazelor, infecţiei, sau
toxicităţii medicamentoase, decât unui adevărat sindrom paraneoplazic.
O condiţie importantă pentru diagnosticul unui SP hematologic este
excluderea unei alte cauze decât aceea cu caracter cert paraneoplazic.
Evoluţia SP hematologice este paralelă cu aceea a neoplaziei.
Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitică
autoimună (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravasculară
diseminată (CID), poliglobulia paraneoplazică şi trombocitozele.
Ansamblul acestor sindroame este prezentat în tabelul 6.7.
Tabel 6.8. Sindroamele paraneoplazice hematologice

Sindroame Neoplazii mai


frecvente

A. Anomalii de linie roşie

Anemii
Anemii hemolitice autoimună (AHAI) Limfoproliferări B
Eritroblastopenie Timom 50%
Anemie hemolitică microangiopatică Adenocarcinoame (gastric
55%)
Poliglobulie Hemangioblastom
cerebelos
Hemangiocarcinom

Carcinom primitiv renal

B. Anomalii de line albă

Hiperleucocitoza Cancere de stomac, plămân


Pancreas, sân, melanom
Limfom Hodgkin şi non
Hodgkin

Neutropenie Plămân
Hipereozinofilie Adenocarcinoame
Hemopatii
C. Anomalii de hemostază

Trombocitemie Carcinoame
Leucemii
Limfoame
Trombocitopenie Limfoame maligne
nonhodgkiniene
Plămân, sân, rect, testicul
Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26%
Pancreas 17%
Coagulare intravasculară Leucemia acută
(promielocitară)
diseminată (CIVD) Prostată, pancreas, pulmon
Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori
solide
Biomarkerii tumorali
Managementul optim a pacienţilor cu diferite tipuri de neoplazii
reclamă utilizarea biomarkerilor tumorali.
Markerii tumorali, numiţi şi markerii cancerului sau, în anumite
circumstanţe, antigene asociate cancerului sunt substanţe prezente sau
sintetizate de tumora însăşi sau produsă de gazda ca răspuns la tumoră
care poate fi măsurată în sânge sau secreţiii şi utilizată pentru a diferenţia
o tumoră de ţesutul normal sau pentru a determina prezenţa tumorii.
Un biomarker reprezintă o caracteristică care poate fi măsurată
obiectiv şi evaluată ca indicator a unui proces biologic normal, proces
patologic sau ca răspuns farmacologic la o intervenţie terapeutică (11).
Termenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar
putea diferi de normal în celulele maligne, în ţesuturi sau fluide la
pacienţii cu neoplazii.
Un marker tumoral este util clinic dacă rezultaul său este util în a separa
populaţiile mari heterogene în grupuri mai mici, omogene cu rezultate
mai precise şi predictibile.
Deşi se poate vorbi de o adevărată revouţie a markerilor tumorali în
ultimile decade, în ciuda progreselor impresionante în biologia tumorală,
utilitatea clinică a markerilor este dezamăgitoare .

Biomarkerii serici în tumorile solide


Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dată de
Heberman în 1975 în cadrul conferenţei NCI ”Advances in cancer
management”, care a definit caracterele markerului tumoral ideal:
 aplicare facilă: dozaj simplu, reproductibilitate, cost redus

 detectibilitate: existenţaunei metode de dozaj care să


permită evidenţierea unei diferenţe cantitative
semnificative între valorile subiecţilor normali şi ai celor
cu neoplazii
 sensibilitate: permite recunoaşterea tuturor pacienţilor cu
neoplazii (există un număr redus de „fals negativi”
 specificitate: permite excluderea cazurilor negative şi
indică localizarea primară (specificitate de organ)
 existenţa unor corelaţii cu masa de celule tumorale
pentru a permite „măsurarea” eficienţei terapiei,
monitorizarea bolii reziduale prin dozări repetate şi
detecţia precoce a recidivei sau metastazării.
În practică se atrage atenţia asupra lipsei reculului clinic al
markerilor tumorali şi prezenţei anumitor limite:
 absenţa unei specificităţi adevărate, fiind asociaţi frecvent şi unor
patologii non-neoplazice
 absenţa unui paralelism adevărat între valoarea serică şi volumul
masei tumorale

În prezent nicio moleculă nu posedă caracteristicile unui marker


tumoral ideal (11).

Clasificarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici pot fi împărţiţi în numeroase clase în funcţie de


natura lor biochimică: antigene tumorale sau antigene carbohidraţi ( CA),
enzime şi formele lor iso-enzimatice, hormonii ( tabel 8.7.). Această listă
nu poate fi exhaustivă pentru că actual sunt propuşi noi markeri.
Tabel 7.8. Clasificarea markerilor tumorali serici “ clasici”
___________________________________________________________
1. Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare):
1. Proteine oncofetale:
- alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale, embrionare,
adenocarcinoa-me mamare, digestive, plămân, ficat, vezică, genitale;
- proteina S-100 – tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
- Ag factor VIII – hemangiom, sarcom Kaposi;
- Alfa-1-antitripsină, Beta-1-antitripsină – hepatom;
- Gonadotrofina corionică (HCG) – tumori trofoblastice, testicul.
2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică:
- Tiroglobulina – cancer tiroidă, mielom, sân;
- Tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine;
- Mioglobuline – sarcoame;
- SP 1 – placenta;
- Transferina – hepatom;
- Ag specific prostatic (PSA)  cancer de prostată;
- Beta 2 microglobuline – mielom, limfoame;
- Surfactant – cancer bronşioloalveolar.
3. Imunoglobulinele – limfoame, mielom.
2. Enzime specifice de ţesut:
- Fosfataza acidă prostatică;
- Neuronspecificenolaza (NSE) – neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici,
melanom, hipernefrom;
- Izoenzima Reagan (fosfataza alcalină placentară – PLAP) în cancer de sân, ovar,
testicul, seminom;
- Gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) în metastaze hepatice, obstrucţii biliare.
3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor
tumori individualizate):
- CA 15-3 – sân, plămân, ficat, ovar;
- CA 19-9 – adenocarcinoame digestive;
- CA 72-4 (TAG-72) – gastric, colon, plămân, sân, ovar, prostată;
- CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas, ciroză, pancreatită;
- NKI/C3 sau MB-5 – melanom.
4. Oncogene şi produsul final:
4.1. Factori de creştere:
- Sis cu omologul lanţului  PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul
simian, leucemia mieloidă cronică;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) – în tumori mamare la şoarece.
4.2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline.
4.3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza în sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza în limfom cu celule B, leucemie mieloidă cronică;
- mos cu tirozinkinaze în sarcom murin Moloney.
4.4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat:
- H-ras cu treoninkinaza legată GTP în sarcoame umane, carcinoame, leucemii;
- K-ras, în limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras, în neuroblastom.
______________________________________________________________________

Rolul markerilor tumorali serici

Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de


precocitatea diagnosticului. Prin urmare, este necesară dezvoltarea unor
metode fiabile i simple pentru a identifica tumorile în stadiile
incipiente. Această necesitate reprezintă fundamentul cercetării
markerilor tumorali biologici şi măsurarea acestora în fluidele
organismului uman.
Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte
importante ( table 9.7.):
 în diagnosticul precoce, screening

 diagnosticul neoplazei (ex. CA125 în cancerull ovarian în


postmenopauză, HCG în boala trofoblastică)
 supravegherea eficacităţii terapeutice şi monitorizarea
clinică
 selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc
markeri tumorali tisulari, în stadiile precoce
 prognosticul şi predicţia răspunsului la tratament
 ca ţinte terapeutice, studiul sistematic al markerilor
tumorali a permis măsurarea ţintelor terapeutice
intratumorale, o nouă abordare a farmacologiei clinice
(tabel 9.7.).

Tabel 8.8. Principalii markeri utilizaţi în diferite localizări tumorale


Principalii markeri utilizaţi
Markerul Cancer Alte patologii/cancere Creşteri nespecifice Timpul de
Normalizarea
tratamentul chirurg
CA 15-3 Mamar (monitorizare Ovarian Ciroza hepatică 5-7 zile. Normaliz
postoperatorie, Uterin Hepatite
monitorizarea tratamentului) Pancreatic
Colo-rectal
Bronho-pulmonar
CA 125 Ovar (monitorizarea Mamar Ciroza hepatică 5-10 zile. Normali
tratamentului, diagnostic Colo-rectal Pancreas Hepatite
diferenţial cu tumori Bronho-pulmonar Pancreatită
benigne sau maligne la Endometrioză
femeia în postmenopauză) Serozite
Perioada menstruală
Sarcină
AFP (Alfa Ovar Boli hepatice benigne 4-5 zile
fetoproteina) Testicul (prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Hepatic (susţinerea
diagnosticului, prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
βHCG Ovar 1-2 zile
(gonadotropina Testicul (prognostic,
corionică umană) supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Coriocarcinom (specificitate
100%)
SCC-TA 4 Col uterin Esofag Patologie benignă
(squamous cell ORL ginecologică
carcinoma - tumor CBP anaplazic ORL
associated 4)
ACE (antigen Colo-rectal (prognostic, Gastric Tabagism Normalizare: 8-30
carcinoembrionar) supraveghere postoperatorie, Ovar Patologie benignă:
monitorizare) Hepatic respiratorie,
Tiroidian medular Bronho-pulmonar digestivă,
Mamar insuficienţă renală
Pancreas
CA 19-9 Colo-rectal Stomac Pancreatită 2 zile. Normalizare
Pancreas Mamar Colecistită
Ovar Ciroză
CA 50 Pancreas Ovar Patologie benignă:
Colo-rectal Bronho-pulmonar ovariană,
respiratorie,
pancreatită
CA 72-4 Gastric Colon
Ovar
NSE (neuron Bronho-pulmonar anaplazic Patologie benignă
specific enolaza) cu celule mici respiratorie
Neuroblastom Feocromocitom
CZFRA 21-1 Bronho-pulmonar: Insuficienţă renală
Citokeratina 19 epidermoid,
cu celule mari,
adenocarcinoame, anaplazic
cu celule mici
LDH Tumori germinale Rol numai progno
PSA (prostate Prostată (screening, Mamar Permanent: prostatite, 3 zile. Normalizare
specific antigen = prognostic, supraveghere Colo-rectal adenoame
kalicreină) postoperatorie, Pancreas Tranzitor: după tuşeul
PSA total: < 4 monitorizarea tratamentului) Bronho-pulmonar rectal, după marşuri
ng/ml Raport prelungite, după
PSAL/PSAT < ejaculare, după
10% rezecţie transuretrală,
după retenţie acută de
urină
FAP (fosfataza Prostată Idem PSA
acidă prostatică)
Tirocalcitonină Tiroidian medular Tumori endocrine Hiperparatiroidie
Feocromocitom Insuficienţă renală
Tiroglobulina Tiroidian diferenţiat Patologie tiroidiană
(supraveghere benignă
postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)

Aplicaţiile clinice ale markerilor tumorali

Depistare
Datorită specificităţii şi sensibilităţii insuficiente, markerii tumorali nu
prezintă, în prezent, acest rol. Cu toate acestea, există două excepţii notabile:
tirocalcitonina, în cancerele tiroidiene medulare (forma familială) şi dozarea PSA în
cadrul campaniilor de depistare ale cancerului de prostată pe categorii de vârstă bine
selectate.

Diagnostic
Niciun marker tumoral nu poate fi utilizat, în prezent, în scop diagnostic,
datorită insuficienşei specificităţii. Totuşi, dozarea markerilor tumorali trebuie luată în
considerare atunci când se doreşte orientarea diagnosticului.
Stadializare
Din acest punct de vedere, markerii reflectă mai mult prezenţa bolii metastatice
decât extensia tumorii primare.
Prognostic
Pentru anumiţi markeri există o relaţie între numărul de celule tumorale
secretante şi valoarea serică. Totuşi o relaţie strictă a nu a fost demonstrată datorită
dependenţei de sinteza intratumorală şi eliberarea prin excreţie sau liză celulară.
Evaluarea eficienţei tratamentului
Acest domeniu reprezintă, în majoritatea cazurilor, cea mai importantă
aplicaţie clinică. În cazul radioterapiei sau chimioterapiei, persistenţa concentraţiilor
plasmatice reflectă rezistenţa rezistenţa tumorii la tratament.
Depistarea recidevelor
Adeseori, markerii reprezintă primul semn al unei recidive tumorale,
devansând diagnosticul clinic cu câteva luni. Totuşi, puţine metode terapeutice iniţiate
în faza preclinică şi-au demonstrat utilitatea, în termenii supravieţuirii.

În concluzie, cea mai mare utilitate a markerilor tumorali este reprezentată


de supravegherea postoperatorie şi monitorizarea tratamentului la pacicenţii cu
boală avansată. Totuşi, atunci când utilizăm markerii tumori, trebuie amintite
anumite aspecte:
 Cu excepţia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut în
ser la toţi pacienţii, chiar şi în prezenţa bolii avansate. Prin urmare, în
anumite situaţii trebuie utilizaţi şi markeri de linia a II-a.
 Decizia de modificare a terapiei nu va fi bazată numai pe modificarea
singulară a valorii unui marker tumoral. Toate modificările (creştere sau
scădere) markerilor tumorali trebuie confirmate printr-o nouă
determinare.
 Creşteri tranzitorii ale concentraţiilor pot fi observate după
intreoducerea unei noi metode terapeutice. Amplificarea este datorată
apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor tumorale şi NU sunt
datorate progresiei bolii.
 Bolile benigne pot induce creşteri ale valorilor markerilor tumorali.
Aceste creşteri pot fi trecătoare sau persistente, în funcţie de anomalie.
Totuşi, amplificările observate în cazul bolii benigne sunt, rareori, de
magnitudinea celor observate în contextul bolii maligne.
 Impactul determinat de măsurarea seriată a markerilor tumorali nu
prezintă un rol clar în ceea ce priveşte rezultatul terapiei. Totuşi,
folosirea ACE în cadrul strategiei de urmărire a pacienţilor care au
beneficiat de chirurgie curativă are, are un impact modest dar
semnificariv asupra supravieţuirii pacienţilor.
 În final, este important de menţionat faptul că mulţi dintre markerii
disponibi în prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilităţii
clinice. Printre aceştia sunt incluşi CA 19-9 în cancerul de pancreas,
SCC în carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina şi
calcitonina în tumorile neuroendocrine şi citokeratinele specifice în
diferite tipuri de carcinoame (11,14).

Idei-cheie
 În oncologie, diagnosticul trebuie să îndeplinească condiţii de:
precocitate, certitudine şi să fie complet. Recunoaşterea precoce
se referă la recunoaşterea bolii de la primele semne care, în
cancer sunt frecvent necaracteristice. Orice medic, în faţa
„simptomelor de alarmă” trebuie sî se gândească şi la posibilitatea
unei tumori maligne ceea ce ar permite, diagnosticu unui cancer
în stadii incipiente, când tratamentul obţine vindecarea.
 Sindroamele paraneoplazice ca manifesrtări sistemiice „ la
distanţă”de tumoare pot crea adevărate „ măşti ale cancerului „
care comtribuie la întârzăierea diagnosticului, tratamentul
neadecvat a neoplazei; diagnosticul oricărui sindrom
paraneoplazic este unul de excludere iar tratamentul acestora
implică tratamentul oncologic a neoplazei de bază.
 Markerii tumorali, sunt substanţe prezente sau sintetizate de
tumora însăşi sau produsă de gazda ca răspuns la tumoră care
poate fi măsurată în sânge sau secreţiii şi utilizată pentru a
diferenţia o tumoră de ţesutul normal sau pentru a determina
prezenţa tumorii.
Un marker trebuie analizat şi evaluat în funcţie de interesul pe care
îl prezintă din punct de vedere clinic: diagnostic, depistarea bolii,
prognostic şi supravegherea pacienţilor cu cancer
9. STADIALIZAREA CANCERELOR

Stadializarea extensiei bolii (stadializare) este o etapă obligatorie şi


trebuie precizat în cadrul fiecărei investigaţii. Stadializarea reprezintă
procedeul de stabilire a extensiei anatomice a bolii maligne.
„Stadiul unui cancer este descripţia acestuia ( uzual în stadii de la I la
IV) a cât de mult s-a extins acest cancer. Stadiul ia adesea în
consideraţie mărimea tumorii, cât de profund a penetrat, dacă a afectat
organe adiacente. Stadializarea cancerului este importantă deoarece
stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor
predictor pentru supravieţuire şi tratament, care se schimbă frecvent în
funcţie de stadiu ...” ( definiţia stadializării cancerului enunţată în
enciclopedia Wikipedia).
Se utilşizează sisteme de clasificare stadială bazate pe extensia
anatomică a bolii este util pentru a crea grupe de boală cu similitudini
clinice.

Metode de stadializare

Stadializarea defineşte extensia unei tumori, creşterea şi progresia


acesteia la un moment dat în timp; în acest scop sunt utilizate patru
metode diferite:
1. Stadializarea clinică: aprecierea extensei şi progresiei bolii bazată pe
examinarea fizică, datele de laborator clinic, imagistica şi examinarea
endoscopică. Examinarea fizică poate determina informaţii despre
localizarea tumorală şi dimensiunea tumorii ca şi diseminarea posibilă la
ganglionii limfatici regionali şi/sau diseminarea la alte organe.

2. Imagistica tumorală: evaluarea tumorii: evaluarea progresei bazată pe


mijloace radiografice sofisticate ( computer tomografie, arteriografie,
limfografie, scanning izotopic, RMN şi tomografie cu emisie de pozitroni
( PET).
Studiile imagistice precum cele cu radiaţii X, ecografia, computer
tomografia şi tomografia cu emisie de pozitroni ( PET), rezonanţa
magnetică nucleară ( RMN) pot preciza localizarea cancerului,
dimensiunea tumorii şi diseminarea cancerului (tabel 7.7).
De asemenea, odată diagnosticul de cancer confirmat, imagistica
joacă un rol important în definirea extensiei tumorale locale, regionale şi
metastatice, anomaliile identificate fiind foarte sugestive pentru a fi
considerate metastaze (imagini lacunare osoase şi hepatice, imagini
rotunde pulmonare, adenopatii limfatice sau tomodensitometrice etc.),
fără a necesita adeseori biopsierea pentru confirmare histologică.
În sfârşit, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu
imagistica pentru efectuarea de prelevări bioptice ghidate din organele
profunde, în vederea diagnosticului.

Tabel 1.9. Explorări imagistice cu rol în stadializare .

Metoda Utilizare în oncologie


Examinare cu raze X Torace (leziuni pulmonare/mediastinale)
Abdomen (suspiciune de ileus sau perforaţie)
Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte)
Sân (screening, diagnostic)
Examinare cu raze X + Torace (esofag, tiroida)
substanţe de contrast/ Abdomen (extensia neoplasmelor gastro-
intestinale,
dublu contrast posibil a doua neoplazie, unde endoscopia este
limitată, posibile fistule)
Angiografia Diagnostic: ex.angioame, angiosarcoame,tumori
neuroendocrine, neovascularizaţie tumorală
Preoperator: ex. variabilitatea vascularizaţiei
anatomice, infiltrarea neoplazică a vaselor mari
Urografie Diagnostic: tumori solide, metastaze
Preoperator: ureter/vezica urinară, anatomia
ureterului, posibilele fistule
Examenul computer-tomografic Diagnostic şi preoperator: indicaţii numeroase
cu/fără
(CT) substanţă de contrast (intravenos, angiografic,
intratecal), utilizare în ghidarea biopsiilor cu ac
fin,
evaluarea adenopatiilor abdominale)
Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici
Dezavantaje: alergie la substanţa de contrast,
costul crescut
Rezonanţa magnetică Diagnostic şi bilanţ preoperator: indicaţii
numeroase,
nucleară (RMN) în special localizări SNC, sistem musculo-
scheletic şi
pelvis
Avantaje: imagini multiplane
Limitări: vizualizarea slabă a ganglionilor,
nu prezintă avantaje faţă de CT la: torace,
mediastin,
timp de înregistrare mai lung, posibile
interferenţe cu
mişcările pacientului
Scintigrafie Diagnostic, stadializare, monitorizare: tumori
osoase şi
99
metastaze (techneţiu: Tc), cancer tiroidian
131
(Iod: I),
Avantaje: sensibilitate crescută
Limite: cost crescut, specificitate scăzută,
radioactivitate.
Ecografie Diagnostic, preoperator, intraoperator: externă şi
internă, ghidarea biopsiilor cu ac fin
Cap: vase, sinusuri, ganglioni
Gât: ganglioni, tiroidă, paratiroidă
Sân: tumori palpabile (solid/chistice)
Torace/extremităţi: ţesuturi moi, ganglioni, vase
mari,
cord, esofag (endosonografie)
Abdomen: ficat, vezică biliară, rinichi,splină,
Stomac (ultrasonografie-endoscopică),
pancreas,ovare,rect,vase.
Pelvis: vezică urinară, prostată/vezicule
seminale,
vagin/col uterin/uter (transvaginal)
Extremităţi: tumori de ţesuturi moi (sarcoam de
părţi moi),
adenopatii, invazia vasculară, metastaze
cutanate.
Avantaje: cost scăzut, sigură, stadializare bună
pentru
infiltraţia profundă şi adenopatii în
endosonografie
Dezavantaje: utilizare limitată în explorarea
tractusului
respirator şi digestiv.
Computer tomografia cu emisie Determină imagini tridimensionale bazate pe
principiul că celule
canceroase utilizează mai multă glucoză decât
celulele normale.
de pozitroni ( PET scan) PET este frecvent capabil să ofere date despre
activitatea tumorală
( rată de creştere tumorală, modificări ale
tumorii după tratament) adică
o imagine funcţională spre deosebire de
imagistica anatomică.
Avantaje: sensibilitate crescută, diferenţierea
necrozei tumorale,
edemului de recidiva tumorală. Dezavantaje:
preţ de cost crescut.

3. Stadializarea chirurgicală: explorarea directă a extensei bolii prin


proceduri chirurgicale.
Raportul chirurgical va trebui să descrie mărimea tumorii, observaţii
despre ganglionii limfatici şi organele vecine ca şi opinia chirurgului
privind radicalitatea intervenţei ( dacă tumora este lăsată pe loc, mărimea
tumorilor restane).

4. Stadializarea patologică: utilizarea procedurilor de biopsie pentru a


stabili gradul de diseminare, profunzimea invazei şi afectarea
ganglionilor limfatici.,
Buletinele histopatologice trebuie să includă informaţii despre
dimensiunea tumorii, creşterea tumorală în ţesuturi în alte ţesuturi şi
organe, tipul histologic, gradul de diferenţiere tumorală, marginile de
rezecţie ale specimenului chirurgical ( margini libere, distanţa de la
tumoră la marginile cele mai apropiate, invazia.

Scopul stadializării
A furniza o descriere precisă a extensiei bolii maligne poate servi
util la următoarele obiective:
a. ajută clinicianul la planificarea terapeutică
b. furnizează informaţii prognostice importante
c. ajută la evaluarea rezultatelor terapeutice
d. înlesneşte schimbul de informaţii dintre centrele de tratament diferite
asupra unor gupe de pacienţi similari dar trataţi cu metode diverse
e. contribuie la cercetarea tumorilor umane.

Sistemul de stadilizare TNM

Sistemul internaţional de stadializare TNM a tumorilor maligne, folosit


actual, este un sistem de clasificare a cancerelor bazat pe extensia
anatomică, ce satisface criteriile menţionate anterior. Sistemul de
clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile întreprinse de
Pierre Denoix (Franţa) între anii 1943-1952, pentru ca în 1950 Uniunea
Internaţională Contra Cancerului (UICC) să-l adopte în definirea
generală a extensiei locale a tumorilor maligne. În 1950, la întâlnirea
UICC cu Comisia Internaţională a Stadializării în Cancer s-a stabilit o
tehnică generală de clasificare a extensiei anatomice, folosindu-se
reperele furnizate de tumora primară (T), adenopatie (N) şi metastază
(M)  sistemul TNM.
Principii de stadializare în sistemul TNM
Utilitatea clasificării tumorilor în diverse grupe a pornit de la
observaţia practică a supravieţuirii mai crescute în cazul bolii localizate,
faţă de cazurile cu boala extinsă.
Stabilirea stadiului bolii este necesară atât pentru definirea ratei
de creştere şi extensie tumorală cât şi pentru tipul tumoral şi relaţia
gazdă-tumoră.
În clasificarea TNM intervin mai mulţi factori printre care:
- sediul anatomic, extensia clinică, tipul histologic;
- durata simptomelor sau semnelor;
- sexul, vârsta pacientului;
- gradul de diferenţiere.
Clasificarea TNM se bazează pe localizarea clinică şi examenul
histologic.
După clasificare, principala preocupare a clinicianului este
stabilirea prognosticului şi a celei mai eficace metode de tratament.

Regiuni anatomice şi localizări


Localizările din clasificări sunt codificate numeric conform „Clasificării
Internaţionale a Bolilor Oncologice” (ICD-0, a doua ediţie, OMS, Geneva, 1990).
Fiecare localizare cuprinde următoarele precizări: reguli de clasificare în vederea
evaluării T, N, M; localizările şi subtipurile; definirea ganglionilor regionali;
clasificarea cTNM; clasificarea pTNM; grading-ul histologic; stadializarea; rezumatul
pe localizări şi sedii.De fapt sunt două clasificări TNM, descrise pentru fiecare
localizare neoplazică: clasificarea clinică (cTNM – se bazează pe date obţinute în urma
examenului clinic, imagistic, endoscopic, biopsiei, explorării chirurgicale şi altor
determinări preterapeutice relevante pentru fiecare sediu) şi clasificarea patologică
(pTNM).
Pentru clasificarea TNM sunt folosite următoarele notaţii:
T – tumora primară
T x – tumora primară nu poate fi evaluată;
T 0 – nu există dovada tumorii primare;
T is – carcinom in situ;
T 1 , T 2 , T 3 , T 4 – creşterea şi invazia tumorii primare.
N – ganglionii regionali
N x – ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi;
N 0 – nu există metastaze ganglionare regionale;
N 1 , N 2 , N 3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade.
Notă: extensia directă a tumorii primare în ganglionii regionali nu este
considerată metastază limfatică ganglionară. Metastaza în oricare alt ganglion cu
excepţia celor regionali se consideră metastază la distanţă.
M – metastaza la distanţă
M x – metastazele nu pot fi evaluate;
M 0 – nu există metastaze;
M 1 – metastaze la distanţă.
Categoriile M 1 pot fi adnotate după cum urmează:
Pulmonar PUL Măduva osoasă
Osos OSS Pleura
Hepatic HEP Peritoneu
Cerebral BRA Suprarenale A
Ganglioni limfatici LYM Piele
Altele OTH

Pentru localizările cu mare specificitate există subcategorii în


stadializare (ex. T 1a , T 1b etc.)(6,7).
Prin această clasificare se face o descriere a extensiei bolii cât mai
precisă. Din cele 4 categorii T, 3 categorii N şi 2 categorii M rezultă 24
de combinaţii care sunt sintetizate în cadrul stadiilor TNM.
Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze
la distanţă ca stadiul IV (cu excepţia carcinomului papilar şi folicular de
tiroidă), astfel încât şi ratele de supravieţuire de la stadiul 0 până la
stadiul IV diferă semnificativ.
Stadiul I ( T0N0M0): tumora primară este limitată la organul de
origine ( cancer precoce); nu sunt dovezi de extensie ganglionară sau
vasculară. Tumora poate fi uzual extirpată prin rezecţia chirurgicală.
Supravieţuirea pe termen lung este de la 70% la 90%.
Stadiul II ( T2N1M0): tumora primară a invadat ţesuturişle din
jur şi ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii ( ganglionii „ de
staţia I”). Tumora este operabilă, dar datorită extensei locale nu poate fi
complet rezecată, păstrează un ris crescut de metastazare la distanţă.
Supravieţuirea este de 45% la 55%.
Stadiul III ( T3 N2 M0) Tumora primară este mare, cu fixare la
structurile profunde. Ganglionii regionali sunt invadaţi, adenopatiile sunt
mai mari de 3cm. în diametru şi fixate la structurile înconjurătoare.
Tumora nu estee rezecabilă, uzual şi rezecţia nu poate fi completă.
Supravieţuirea este de 15% la 25%.
Stadiul IV ( T4 N3 M1): tumora primară este extinsă ( mai mult
de 10cm în diametru); invazia în ţesuturile din jur şi subjacente este
prezentă. Ganglionii limfatici sunt invadaţi extensiv şi există o evidenţa
metastazelor la distanţă de tumora primară. Supravieţuirea este de mai
puţin de 5% (9).

Idei-cheie
 Stadializarea cancerului joacă un rol esenţial în practica
oncologică. Pentru a fi relevantă în practica clinică, stadializarea
cancerului trebuie să previzioneze evoluţia bolii sau să poată fi
utilizată pentru a selecta metode de tratament. Este de aşteptat ca
în urma progreselor în tratament, ameliorării rezultatelor şi
identificării altor factori prognostici ca tratamentul să devină tot
mai individualizat, adaptat fiecărui pacient.
 Cunoaşterea extensei anatomice este de asemenea necesară pentru
a minimaliza efectele secundare ale tratamentului, a ameliora
metodele de diagnostic şi, în special caracterizarea mai exactă a
extensiei microscopice a bolii care ar putea ajuta la la definirea
unor grupe mai omogene de pacienţi cu caracteristici similare de
boală şi factori de prognostic asemănători pentru o boală
specifică. În ciuda deficienţelor inerente, sistemul TNM este un
sistem complex ce realizează o legătură esenţială între cercetarea
ştiinţifică şi practica medicală şi oferă o contribuţie majoră la
stadializarea bolii neoplazice.

.
10. FACTORII PROGNOSTI, DECIZIA TERAPEUTICĂ ŞI
RĂSPUNSUL LA TRATAMENT

I. Factorii prognostici în oncologie

Practica clinică în cancer este bazată pe prevenţie, diagnostic şi


tratament. Acestea se bazează pe previziunea rezultatelor, adică
prognostic.
Termenul de prognostic în oncologie acoperă un domeniu foarte vast: de
la practica clinică curentă de analiză complexă a unor parametri
(variabile: clinice, biologice, terapeutice) susceptibili să influenţeze
evoluţia bolii, decizia terapeutică sau interpretarea rezultatelor unor studii
clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezintă o practică curentă
şi studiul factorilor prognostici este integrat în cercetarea ştiinţifică. După
stabilirea diagnosticului cert de malignitate şi a extensiei bolii
(stadializare), un alt moment important, înaintea deciziei terapeutice îl
reprezintă identificarea factorilor prognostici. Stadiul bolii nu este însă
suficient pentru a determina un prognostic complet.
Un factor sau un test prognostic reprezintă o condiţie, o caracteristică a
pacientului sau a bolii, disponibilă la momentul diagnosticului care se
corelează cu intervalul liber de boală, supravieţuirea generală şi istoria
naturală a bolii. Practic, factorii prognostici sunt utilizaţi pentru a estima
şansa de recuperare sau şansa de recurenţă a bolii. Această noţiune este
diferită de cea de factor predictiv, care exprimă posibilitatea de răspuns
la un anumit tratament.
Un factor prognostic este definit ca acea variabilă clinică, biologică sau
terapeutică existentă la momentul diagnosticului sau a tratamentului
iniţial, care este asociată cu o influenţă semnificativă statistic asupra
supravieţuirii generale sau a supravieţuirii fără semne clinice de boală.
(deci, în contextul srâns a probabilităţii de vindecare sa uprelungire a
supravieţuitrii).
Un exemplu de factor prognostic care nu este predictiv este numărul de
ganglioni axilari invadaţi în cancerul mamar. Un număr mare de
ganglioni invadaţi este asociat cu o supravieţuire mai redusă, dar numărul
de ganglioni axilari invadaţi are un impact minim asupra răspusului la
tratment.
Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice
variabilă asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului după o anumită
terapie. Un exemplu de factor predictiv este prezenţa receptorilor
estrogenici şi progesteronici (RE, RPg), la nivelul unei tumori mamare,
ca indicator al răspunsului la terapia hormonală. Sunt factori care pot fi,
în acelaşi timp şi prognostici şi predictivi. De exemplu, status-ul Her-2
care are semnificaţie prognostică nefavorabilă dar este şi predictiv pentru
răspunsul la terapia moleculară ţintită cu blocanţi ai factorului de creştere
epidermal.
Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în
stadializarea şi prognosticul cancerului.
Rolul factorilor prognostici în oncologie este concretizat în:
- stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor, de predicţie
a răspunsului la tratament;
- identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie particulară care
să beneficieze de o anumită terapie („individualizarea”
tratamentului);
- interpretarea critică a studiilor clinice prin identificarea unor factori
ce pot influenţa rezultatele finale în termenii răspunsurilor
terapeutice şi a datelor de supravieţuire;
- diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele
oncologice minime la pacienţii cu prognostic favorabil.
Grupul larg al factorilor prognostici includ:
factori legaţi de boală sau tumoră;
factori asociaţi pacientului ( gazdei);
factori în relaţie cu terapia (factori iatrogeni);
Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate în mai multe
subgrupe, deşi nici o clasificare nu poate fi definitivă. Nici unul din
factorii prognostici menţionaţi nu influenţează independent tratamentul
ci, numai în contextul unor interacţiuni concomitente: prin sumarea
acţiunilor sau anulându-şi reciproc efectele, acţionând direct sau indirect.

I. Factori în relaţie cu neoplazia ( agrsorul)

Tabel 1.10. Exemple de factori tumorali în relaţe cu tumora


___________________________________________________________
Patologie
Caracteristici moleculare tumorale; patern-ul expresiei genice
Clasificarea morfologică- ex. adenocarcinomul, carcinom epidermoid
Gradul histologic (G)
Pattern de creştere tumorală (Ki67, papilar versus solid, cribriform versus tubular versus
solid.
Pattern de invazie- ex perineural, vase mici, invazie.
Extensie anatomică
Stadiul TNM
Volum, dimensiune tumorală
Unică versus multifocală
Numărul sediilor invadate
Markerii tumorali: ex. PSA, AFP, ACE LDH etc.

Biologie tumorală
Markeri tumorali –ex. Her-2/neu, CD20
Indici de proliferare: Ki67, faza S, MiB-1
Markeri moleculari: p53, K-ras, Bcl-2, c-kit
Simptome- asociate prezenţei tumorii
___________________________________________________________

II. Factori prognostici în relaţie cu pacientul

 Statusul socio-economic. Un status socio-economic scăzut se


corelează cu un prognostic negativ, reprezentând, frevent o cauză
de întârziere a diagnosticului şi a accesului la tratament.
 Statusul de performanţă. Pacienţii cu un status de performanţă
redus prezintă un prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de
tratament.
 Vârsta. În anumite neoplazii, vârsta tânără se asociază cu un
prognostic negativ (ex. cancerul mamar).
 Statusul nutriţional. Un indice de masă corporală mare se
asociază cu un prognostic negativ în anumite tipuri de tumori (ex.
cancrul mamar, colorectal).
 Statusul funcţional ( apreciat prin cele două scale e performanţă
karnofsky şi OMS/ Zubroad/ ECOG.. Pacienţii cu activitate fizică
recreaţională susţinută au un prognostic mai bun, fiind benefică
asupra sănătăţii generale.
 Comorbidităţile. Comorbidităţile afectează atât tratamentul cât şi
prognosticul. Anumite tumori au un prognostic negativ atunci
când pacientul asociază comorbidităţi precum diabet zaharat,
obezitate, hiperinsulinemie cu insulinorezistenţă.
 Fumatul. Pacienţii care nu au fost fumători şi sunt diagnosticaţi
cu neoplasm bronho-pulmonar în stadiile incipiente au o
supravieţuire semnificativ mai bună decât cea a fumătorilor; un
număr de pachete-an ≥ 20 se asociază cu un prognostic negativ.
Continuarea fumatului, după diagnosticarea unei neoplazii induce
scăderea eficienţei tratamentului şi creşte riscul complicaţiilor
acestuia. Fumatul poate afecta, în mod semnificativ, rezultatele
tuturor tipurilor terapeutice antineoplazice (chirurgie,
radioterapie, chimioterapie, etc.). Continuarea fumatului poate fi
un important predictor al recidivei, riscului de dezvoltare a celei
de-a doua neoplazii, supravieţuirii specifice bolii şi supravieţuirii
generale. Nu în cele din urmă, continuarea fumatului se asociază
cu un status de performanţă precar şi cu deprecierea calităţii
vieţii.
 Statusul imun. La pacienţii cu deficienţă imună datorată infecţiei
cu virusul imunodeficienţei umane, prognosticul limfomului
Hodgkin şi a cancerelor pulmonare, laringiene şi de prostată este
negativ, comparativ cu pacienţii cu un sistem imun
imunocompetent.
 Anemia. Anemia este un factor de prognostic negativ într-o
varietate mare de tumori (cancer cervical, cap şi gât), în principal,
datorită rolului său în hipoxia tumorală.
Tabel 2.10. Factori prognostici în relaţie cu pacientul ( gazda)
______________________________________________________
Staus de performanţă ( scala Karnofsky, ECOG/OMS)
Demografici
Vârsta
Sexul
Nivel de educaţie
Staus socio-economic
Religie
Comorbidităţi
Status pe aparate şi organe ( respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.)
Boli coexistente
Greutate
Deficienţe imune moştenite, dobândite
Infecţii
Status mental
Complianţă
Reacţie socială la boală
Influenţa obiceiurilor, droguri alcool, fumat
Credinţa în terapiile alternative
___________________________________________________________

III. Factorii în relaţie cu tratamentul

Corectitudinea primei secvenţe terapeutice prerezintă o mare


importanţă în stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor. Este cunoscut
principiul oncologic al semnificaţiei hotărâtoare a primei secvenţe
terapeutice: indicaţie, oportunitate, intenţie curativă.

Tabel 3.10. Factorii prognostici în relaţie cu tratamentul


___________________________________________________________
 timpul de la debutul simptomelor până la tratament
 prima secvenţă de tratament
 răspunsul la la prima linie de tratament
 intervalul până la recidivă
 tipul dela recidivă ( chimioresponsivă vs. chimioreftactară)
 intervalul liber de boală ( simptom)
 exprienţa echipei de tratament pluridisciplinar
 dotarea centrului de tratament
___________________________________________________________

Etape de decizie terapeutica

Managementul general al pacientului oncologic presupune următoarele


etape:
- stabilirea diagnosticului cerificat de neopazie
- stabilirea extensei bolii
- bilanţul preterapeutic şi încadrarea prognostică
- decizia şi strategia terapeutică (tabel 6).

Tabel 4.10. Etapele de acţiune în mamagementul pacientului


oncologic
ETAPE ACŢIUNI PARTICIPANŢI
Diagnostic de  Medic generalist: 75%
I.
suspiciune  Specialist de organ: 15%
 Oncolog medical, radioterapeut: 10%
 Chirurg general
Confirmare  Specialist de organ
II.
diagnostic  Anatomo-patolog (Spital general)
 Oncolog medical, radioterapeut
 Chirurg general
Bilanţ terapeutic
 Specialist de organ
Decizie terapeutică  Oncolog - Spital general: 30%
III.  Multidisciplinar în servicii specializate:
20%
Tratament
 Oncolog – Servicii integrate radioterapie:
cca. 50%
Urmărire / Evaluare  Spital general
rezultate  Centru/Servicii specializate
IV.
Recuperare şi
reabilitare
Îngrijiri paliative şi  Domiciliu: 90%
V.
terminale  Hospice: mai puţin de 1%

III. Decizia terapeutică

Decizia terapeutică reprezintă evenimentul cel mai important în toată


terapia medicală, necesitând competenţă, experienţă şi informare
permanentă. Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic
sunt multipli (tabel 5.8.). Îngrijirea optimă a pacientului cu cancer
necesită o colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul
diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice.

Tabel 5.10. Factori de decizie în alegerea tratamentului

Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostică
Varietatea histologică
Stadiul clinic şi patologic
Viteza de creştere tumorală
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaţie prognostică
Prezenţa complicaţiilor (ex. fractura patologică, obstrucţia viscerală, metastaze SNC)
Răspunsul efectiv preconizat la chimio- şi/sau radioterapie

Pacient
Vârsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Statusul funcţional
Statusul psihologic, gradul de cunoaştere a diagnosticului şi prognosticului
Patologia concomitentă (examen diabetologic, cardiologic, boli infecţioase)
Funcţia medulară şi a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezenţa toxicităţii la tratamentele citostatice prealabile

Tratament
Sensibilitatea generală a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specifică a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaţie de
citostatice
Indicele terapeutic: raportul între posibilităţile de ameliorare clinică şi toxicitatea
secundară severă
Stadiul neoplaziei la care se administrează tratamentul:
- CHT primară în prezenţa neoplaziei în fază local-avansată sau clinic diseminată
- CHT în asociaţie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare
- CHT şi/sau RT adjuvantă la pacienţii din grupele cu risc crescut

Sunt trei nivele de decizie utilizate atunci când este formulată strategia
terapeutică:
 decizia a trata sau nu
 precizarea intenţiei terapeutice, dacă tratamentul este curativ sau
paliativ
 aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul
local sau sistemic şi introducerea tratamentului suportiv.

Precizarea scopurilor terapeutice

Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care


implică numeroşi profesionişti şi o varitater de funcţiuni interconectate.
Tratamentul trebuie să aibă totdeauna un impact pozitiv asupra
pacientului dar rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile.
Este important pentru terapeut să ştie ce tip de tratament administrat
pacientului respectiv ar avea ca rezultat o supravieţuire mai lungă şi o
calitate a vieţii mai bună. Asemenea informaţii ajută terapeutul să aleagă
programul terapeutic, şi pacientul să îl accepte. Se recomandă ca
pacientul să fie informat cu privire la scopul tratamentului, la faptul că se
ţine cont de dorinţele sale în legătură cu acesta şi dacă obiectivele
acestuia sunt realiste, ceea ce ar contribui la evitarea neplăcerilor şi
anxietăţii, ce survin uneori când pacientul nu cunoaşte posibilităţile şi
efectele secundare ale terapiei.
Scopul terapiei, definit la momentul bilaţului preterapeuticpoate fi
I. Curativ- când pacientul prezintă o probabilitate crescută de
supravieţuire pe termen lung comparabilă cu supravieţuirea unui
subiect normal după terapia adecvată. Oncologii trebuie să fie
capabili să cântărească riscurile complicaţiilor acute şi cronice cu
scopul de eradica boala malignă. În terapia curativă, unele efecte
secundare, deşi indesirabile sunt acceptabile.
II. Paliativ- în situaţia absenţei speranţei de vindecare, de
supravieţuire pe termern lung; tratamentul se va concentra pe
combaterea simptomelor care provoacă disconfort sau a unor
condiţii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea
de autoîngrijire a pacientului. În tratamentul paliativ nu sunt
acceptabile efecte secundare majore. Uneori, în paliaţia tumorilor
solide este necesară utilizarea unor mijloace terapeutice mai
agresive pentru a obţine controlul tumorii şi o supravieţuire mai
lungă. Rareori, sunt necesare doze crescute de radioterapie în
paliaţie (ex. pacienţii cu hemoragii la nivelul colului uterin,
limfoamele sau mielomul multiplu). Când intenţia este paliaţia,
obiectivul principal este calitatea vieţii şi prelungirea
supravieţuirii, iar toxicitatea tratamentului va reprezenta factor
esenţial în alegerea terapiei; când vindecarea nu mai este
posibilă, scopul rezonabil este cel de a permite pacientului să
supravieţuiască cât mai mult cu o calitate a vieţii convenabilă.

III. Evaluarea răspunsului la tratament.

Regresia tumorală este un parametru imediat de măsurare a eficacităţii


terapiei, dar numai în cazul existenţei unor leziuni-ţintă măsurabile (de
exemplu, este posibilă evaluarea rezultatelor chimioterapiei
neoadjuvante, dar nu şi ale celei adjuvante). Pacienţii pot înţelege şi
accepta mai uşor noţiunea de răspuns tumoral decât cea de probabilitate
de vindecare.
Până recent, au fost utilizate tipurile de răspuns preconizate de
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS).
Criteriile OMS de evaluare a răspunsului la tratament sunt:
a. raspuns complet ( RC) – disparitia completa a tuturor semnelor clinice,
imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani .
b răspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%,
timp de cel putin 4 saptamani.
c. boală staţionară (BS) - boala stationară- reducerea cu mai putin de 50% a
dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
d. boala evolutivă ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi
leziuni neidentificate anterior.
Raspunsurile la tratament au în vedere două tipuri de leziuni: măsurabile şi evaluabile.
Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi măsurte efectiv prin examinare clinica sau
imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile:
o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni
pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar
mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru
oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele
2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm,
în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar
aerat (ex. la Rx. toracică de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x
>20mm). Ideal, într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile.
Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot
masura precum:
- leziuni metastatice osoase osteolitice
- infiltratele difuze pulmonare
- leziuni uni- sau bimăsurabile cu dimensiunile sus mentionate.
Leziunile neevaluabile includ :
- metastazele osteoblatice osoase
- ascita, pleurezia, pericardita
- leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie
- limfangita carcinomatoasa.
În 1999 a fost introdusă o nouă metodă de evaluare a răspunsului
terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST ( Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de
eroare în metodologia măsurătorilor şi a preveni supraestimarea ratei de
răspuns prin metodologia de măsurare bidimensională a leziunilor
Aplicarea criteriilor RECIST necesitǎ ca pacienţii să prezinte cel puţin
o leziune măsurabilă, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm,
pentru radiologia convenţională (mai mult de 10mm pentru computer
tomografia spirală); toate celelalte leziuni sunt considerate
nemăsurabile; dacǎ leziunea este unicǎ trebuie confirmatǎ natura
malignă prin biopsie.
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor ţintă sunt:
 Rǎspuns complet ( RC) = dispariţia tuturor leziunilor-ţintǎ;
 Rǎspuns parţal (RP) scǎderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a
leziunilor ţintǎ faţǎ de examinarea precedentă;
 Boala în evoluţie (BE) = creştere cu cel puţin 20% a sumei DL a leziunilor ţintǎ,
luând ca referinţǎ suma cea mai micǎ a DL la debutul tratamentului sau apariţia de
noi leziuni;
 Boala staţionară ( BS) = nu sunt îndeplinite criteriile de pentru BP sau BE;
Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-ţintă:
Răspuns complet ( RC) = dispariţia tuturor leziunilor non –ţintă şi normalizarea
valorilor markerilor tumorali;
Boală staţionară (BS) = persistenţa a cel puţin unei leziuni non-ţintă sau menţinerea
unei valori crescute a markerului tumoral;
Boală în evoluţie ( BE) = apariţia de leziuni noi.
Tabel 6.10. Comparaţie între criteriile OMS şi RECIST de evaluare a
răspunsului la tratament
RECIST OMS
Răspuns
Leziuni-ţintă: D max măsurabil, nr. Boală măsurabilă: D max măsurabil, fără a
obiectiv (D max )
≤5 pentru un organ, ≤10 în total se specifica nr. maxim de leziuni
Răspuns complet Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă
(RC)
Răspuns parţial Scăderea cu 30 a sumei D max Scăderea cu 50 a sumei D max ale
(RP) ale tuturor leziunilor-ţintă tuturor leziunilor-ţintă
Boală progresivă Creşterea cu 20% a sumei D max Creşterea cu 25 a D max a uneia/ mai
(BP) ale tuturor leziunilor-ţintă, sau multor leziuni, sau
Apariţia de noi leziuni Apariţia de noi leziuni
Boală staţionară Nici un criteriu de RPBP Nici o schimbare semnificativă
(BS)

Rezumat
 Importanţa factorilor prognostici este în creştere în relaţie cu
decizia de tratament, unii au intrat în practica clinică curentă, iar
alţii sunt utilizaţi numai în studiile clinice.
 Factorii prognostici sunt în relaţie cu tumora, pacientul şi
tratamentul bolii.
 În oncologie, studiul factorilor prognostici îşi asumă un rol
important prin încadrarea pacienţilor în diverse subgrupe
terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu
este necesar iar diminuarea intensităţii tratamentelor determină
rezultate similare, cu evitarea efectelor secundare cu impact
asupra calităţii vieţii.
 Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt
multipli. Îngrijirea optimă a pacientului cu cancer necesită o
colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul diagnosticului
cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice şi urmăririi rezultatelor.

CURS V.
11. PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN
ONCOLOGIE

.
Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament şi, până recent, singurul
cu şanse de vindecare a pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al
cancerelor a evoluat considerabil în ultimile decade de la o terapie
curativă unică la o sevenţă esenţială în panoplia terapiilor oncologice.
Se apreciază că mai mult de 90% dintre pacienţii cu cancer prezintă o
procedură chirurgicală pentru diagnostic, tratament sau managementul
bolii şi complicaţiilor bolii. Tratamentul chirurgical continuă să ofere
singura speranţă de vindecare la majoritatea pacienţilor cu tumori solide
maligne. De asemenea, intervenţia chirurgicală poate oferi o paliţie
optimă la pacienţii cu boală malignă avansată. Chirurgia rămâne trata-
mentul de elecţie în cancerele pentru care nu există alternative mai
eficace şi mai sigure.
Chirurgul continuă să joace un rol central în prevenţia, diagnosticul,
tratamentul, paliaţia şi reabilitarea pacienţilor cu cancer. În lumina
acestor date, chirurgia prezintă trei roluri în managementul pacienţilor cu
cancer:
 profilaxie
 diagnostic şi stadializare
 terapeutic
Obiectivele chirurgiei în cancere sunt:
 tratarea unor leziuni cu un înalt potenţial de transformare malignă
– chirurgia cu scop profilactic;
 stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii şi a tipului
histologic de malignitate: rol diagnostic;
 stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii –
rol în stadializare;
 tratamentul major al tumorilor maligne:
- cu intenţie de radicalitate oncologică, în boala localizată sau cu
extensie loco-regională;
- în scop citoreductiv în formele avansate;
- în scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce
periclitează viaţa pacienţilor, vizând ameliorarea calităţii vieţii.
- tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor;
 cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic;
în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă.
Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută:
neoplasmele în puseu evolutiv. În aceste cancere trebuie aplicate
metodele terapeutice capabile să diminueze faza acută a bolii maligne
pentru realizarea unei intervenţii chirurgicale ulterioare ( 1,2).

Rolul chirurgiei în prevenţia cancerului

Chirurgia prezintă un rol bine definit în prevenirea cancerului la anumiţi


pacienţi selectaţi. Astfel, sunt un număr de condiţii dobândite sau
moştenite în care chirurgia poate preveni cancerul iar chirrgul trebuie să
fie educaţi în spiritul recunoaşterii leziunilor ce prezintă un risc crescut
de evolutivitate către malignitate. Chirurgia profilactică pentru prevenţia
cancerului la anumiţi pacienţi este benefică în următoarele situaţii:
 Colectomia profilactică la pacienţii cu polipoză colică sau,
ocazional, la pacienţii cu risc familial de cancer de colon
nepolipozic (sindromul Lynch II) care necesită colectomia
profilactică. Colectomia totală prin procedura pounch este actual
acceptată în practică pentru a preveni dezvoltarea invitabilă a
carcinoamelor colorectale la indivizii cu polipoza colică
adenomatoasă familială, după diagnosticul acestei condiţii ( peste
100 adenoame); pacienţii cu colită ulcerativă, cu afectarea
întregului colonul, cu evoluţie de peste 10 ani, cu displazie la
biopsia de mucoasei ar putea beneficia de colectomia totală.
 La pacienţii cu esofag Barett (extensia mucoasei de tip joncţiune
eso-gastrică), în special la cei cu displazie de grad crescut se
poate practica rezecţia esofagiană profilactică.
 La pacienţii cu antecedente familiale de cancerul gastric difuz (cu
mutaţii ale genei CDH1), gastrectomia totală poate fi
recomandată pentru pentru prevenţia cancerului gastric. Pacienţii
trebuie preveniţi asupra complicaţiilor gastrectomiei totale (
diareea, dumping, pierderea ponderală şi dificultatea de nutriţie)
 Pacienţii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip
2, particular la rudele pacienţilor cu sindroame MEN-2A şi 2B.
prezintă un risc crescut de carcinom tiroidian medular. Sindromul
MEN tip 2 este un sindrom endocrin autosomal dominant
caracterizat prin carcinoame tiroidiene medulare, feocromocitom
adrenal şi hiperplazie paratiroidiană, de gena responsabilă fiind o
proteină-receptor tirozinkinazic transmembranar numit RET.
Riscul de carcinom tiroidian este efectuat prin tirodectomie totală
profilactică la pacienţii cu mutaţia oncogenei RET la vârste de
mai mult de 5 ani.
Chirurgia profilactică reduce riscul de cancer mamar şi ovarian la
femeile cu mutaţii ale genelor BRCA. Studiile din ultima decadă (
1999-2007) confirmă faptul că ovarectomia şi anexectomia reduce
riscul de cancer mamar cu 51% şi ovarian cu 79% la femeile cu
mutaţii ale genelor BRCA. Femeile cu mutaţii moştenite ale genelor
BRCA1 şi BRCA2 prezintă un risc de 84% de cancer mamar în
cursul vieţii şi mai mult de 46% risc de
 Orhidopexie sau, ocazional, orhiectomie la pacienţii cu testicul
ectopic, 10% din tumorile testiculare survin pe testicul ectopic.
Orchidopexia este în general recomandată în primul sau al doilea
an de viaţă. Totuşi, acesată procedură nu aboleşte total riscul de
cancer testicular. Orhidopexia este de asemenea agreată la băiatul
în postpubertate cu testicul nepalpbil, necoborât; testiculul
necoborât trebuie excizat.
Este în general recomandat că la băiatul postpuber cu un testicul
necoborât trebuie excizat (3).

Rolul diagnostic al chirurgiei

Unul din principiile diagnosticului în cancer este reprezentat de


certitudinea diagnostică bazată pe examenul histo-patologic. În acest
sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major şi constă din obţinerea de
ţesut tumoral în vederea examenului histologic. Examenul histopatologic
este singurul care conferă certitudinea diagnostică de malignitate, fapt ce
face ca procedurile bioptice să necesite, de multe ori, intervenţia
chirurgului.
Tehnici chirurgicale diagnostice
Există mai multe metode prin care se pot obţine ţesuturi suspecte pentru
examenul histopatologic. Patru tehnici sunt disponibile actual pentru
obţinerea de ţesut tumoral pentru diagnostic:
a. Biopsia aspirativă cu ac subţire (fine needle aspiration biopsy-
FNAB) permite obţinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie
sau examenul în flow citometrie. Acest procedeu presupune apirarea de
celule şi fragmente tislare prin intermediul unui ac cu lumen fin (calibru
de la 22 la 25), eventual ghidat imagistic în aria cu boala suspectată.
Diagnosticul este bazat pe trăsăturile citologice celulare incluzând
coeziunea celulară, morfologia nucleară şi citoplasmatică şi numărul.
Biopsia aspirtativă este cea mai simplă metodă diagnostică şi este uşor de
efectuat, nu necesită întodeauna anestezie locală. Această tehnică pote fi
utilă în puncţia unui nodul tiroidian, uneori a unui nodul mamar sau a
unui ganglion limfatic. Puncţia aspirativă poate fi ghidată prin tehnici
variate imagistice incluzând examenu computer tomografic şi ecografia
abdominală. De exemplu, puncţia leziunilor mici pulmonare ghidată
computer tomografic prezintă sensibilitate de 82%, 100% specificitate şi
88% acurateţe.
b. Puncţia-biopsie cu ac special ( core-needle biopsy) este tehnica prin se
extrage un fragment de ţesut tumoral utilizând un ac special special
(“core-cutting”) care permite evaluarea cioarhitecturii tumorale. Acest
specimen este suficient pentru diagnosticul histologic a majorităţii
tumorilor solide. Puncţia poate fi efectuată percutan prin palparea unei
mase tumorale,a unei adenopatii sau prin ghidaj imagistic; se obţine un
nucleu tisular consistent prin introducerea unui ac special cu lumen mai
mare ( 14-16), prevăzut cu dispozitiv de tăiere (ex. Bioptry, Vim-
Silverman, Tru Cut sau High Speed Drill). Biopsiile sunt executate
endoscopic la nivelul cavităţilor. Permite un diagnostic histologic comlet
( tipul histologic, gradul de diferenţiere, statusul receptoilor hormonali,
diagnosticul diferenţial, imunohistochimi, etc.). Precum în cazul biopsiei
aspirative, acestă tehnicăte cost-eficientă şi poate fi practicată uzual
numai cu anestezie locală.
c. Biopsia incizionalăă implică prelevarea chirurgicală a unui mic
fragment dintr-o tumoră mare în scop diagnostic. Avantajul acestei
proceduri este acela că permite examenul histo-apatologic şi markerii
tumorali. Utilizând anestezia locală. Biopsia inizională este efectuată de
obicei când biopsia aspirativă este nondiagnostică sau tehnic nefesabilă.
Biopsia incizională este adesea necesară pentru diagnosticul maselor
tumorale mari, care reclamă proceduri chirurgicale majore chiar pentru
excizia locală. Biopsia incizională este adesea de preferat pentru
diagnosticul tumorilor de părţi moi şi al sarcoamelor osoase. Biopsiile
incizionale sunt particular utile în diagnosticul sarcoamelor de părţi moi
şi a tumorilor voluminoase şi nerezecabile şi când tratamentul chirurgical
iniţial nu este preferat.
d.Biopsia excizională presupune îndepărtarea completă a întrgului ţesut
suspect, astfel încât marginile de rezecţie să fie în ţesut sănătos. Sunt
susceptibile pentru biopsia excizională tumorile mai reduse ca
dimensiuni care sunt dificil de abordat pri biopsia aspirativă cu ac fin.
Tumorile mici ale pielii sau ale trunchiului care sunt potenţial maligne
sunt frecvent abordate prin biopsie excizională care permite un diagnostic
definitiv fără riscul violării planurior tisulare. Circumstanţele acestei
proceduri fac necesară utilizarea anestezei locale sau generale. Această
procedură este mijlocul diagnostic cel mai bun pentru diagnosticul
definitiv din cele patru descrise. Dezavantajele includ: prezenţa unei
cicatrici postoperatorii, necesitatea anestezei şi necesitatea potenţială a
reexcizei marginilor, este limitată la tumori mici ( ex. ganglioni limfatici,
tumori paratiroide); implică planuri mai pofunde de disecţii care necesită
margini largi de excizie. Este important ca excizia să fie orientată în trei
dimensiuni pentruca anatompatologul să-şi poată aprecia marginile dacă
reexcizia chirurgicală este necesară. Este un tratament pentru tumorile
nemaligne şi implică un traumatism minim pentru pacienţii cu cancer.
Alegerea procedeului diagnostic este dictată de:
 condiţiile anatomice;
 biologia tumorii;
 necesităţile anatomo-patologului.
Următoarele principii trebuie să stea la baza tuturor biopsiilor
chirurgicale:
 locul biopsiei trebuie ales astfel încât cicatricea ulterioară să poată
fi excizată printr-o procedură chirurgicală definitivă. Localizarea
optimă a sediului biopsiei este vitală. Plasarea sa defectuasă poate
compromite procedura chirurgicală ulterioară deoarece intervenţia
definitivă va trebui să includă locul biopsiei incizionale sau
excizionale. Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a
se obţine o sutură optimă;
 ţesutul extirpat trebuie să fie reprezentativ pentru întreaga leziune,
implicând şi prelevarea mai multor mostre atunci când se impune;
 în abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice necrotice
sau cert infectate;
 fragmentele bioptice trebuie să includă şi o zonă de ţesut sănătos
peritumoral.
 biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilităţii de
implantare directă a celulelor maligne eliberate din ţesutul
tumoral;
 se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleaşi leziuni; se va
face tot efortul de a obţine material adecvat după prima prelevare
bioptică;
 biopsia din formaţiuni polipoide trebuie să cuprindă şi ţesut de la
baza de implantare a leziunii;
 drenajul cu tuburi a plăgii de biopsie trebie evitat pe cât posibil,
iar efectuara acestuia prin contraincizie este prohbit;
Chirurgia joacă de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni
suspecte, la pacienţii cu cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase).

Rol de stadializare (bilanţ preterapeutic)

Stadializarea reprezintă clasificarea extensei anatomice a unui cancer la


un individ. Stadializarea specifică grupează pacienţii pe categorii în
funcţie de sediul anatomic tumoral. Stadializarea este un esenţială pentru
tratament şi necesită înţelegerea biologiei tumorakle ca şi extensia bolii.
Actul chirurgical deţine un rol important în stadializarea bolii neoplazice.
Definirea precisă a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etapă
obligatorie după cea diagnostică.
Exemple ale rolului chirurgiei în stadializarea neoplasmelor sunt:
 laparotomia exploratorie pentru identificarea şi inventarierea
leziunilor metastatice; exemplul cel mai bun îl reprezintă
cancerul ovarian unde chirurgia iniţială ca mijloc de stadializare
este structurată în timpi, bine codificaţi, cu recoltarea biopsiilor
multiple de pe faţa abdominală a diafragmului şi spaţiile parieto-
colice.
 biopsierea ganglionilor loco-regionali ( inclusiv biopierea
gangliomului santinelă) în cancerele de sân, colon, testicul,
vezică urinară, cu intenţie în primul rând prognostică.

Rolul terapeutic al chirurgiei

Chirurgia poate fi o metodă sigură pentru a vindeca pacienţii cu tumori


solide cu condiţia ca tumorile să fie limitate numai la sediul de origine.
Chirurgia rămâne metoda principală de tratament a majorităţii tumorilor
solide. Pentru unele cazuri rămâne singura şansă de vindecare. Aceasta
este posibil numai când tumorile sunt limitate la organul de origine. Din
nefericire, circa 70% din pacienţi se prezintă cu micrometastaze în afara
sediului de origine. Extensia bolii neoplazice prin afectare ganglionară
locoregională este un factor de risc pentru boalai metastatică. În aceste
situaţi, chirurgia nu mai poate obţine singură vindecarea, fiind necesară
asocierea altor proceduri terapeutice adjuvante.
Rolul chirurgiei în tratamentul pacienţilor cu cancer poate fi împărţit în
şase arii:
 chirurgia definitivă pentru tratamentul tumorilor primare,
chirurgia singură sau integrată cu alte modalităţi adjuvante.
 chiurgia de reducere a volumului tumoral- citoreducţie ( ex.
cancerul ovarian)
 rezecţia chirurgicală a metastazelor ( metastazectomie) cu intenţie
curativă ( ex. metastazele pulmonare la pacienţii cu sarcoame,
metastazele hepatice de la un cancer colo-rectal)
 chirurgia pentru tratamentul urgenţelor oncologice.
 chiurgia paliativă
 chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare

Stadiul I
Principiul radicalităţii
Stadiul II
Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este a se obţine
controlul local optim al leziunii. Controlul local este definit ca eliminarea
Stadiul III
procesului neoplazic şi realizare unui micromediu în care recidiva
tumorală este minimalizată. Scopul final este acela de rezeca în totalitate
tumora şi a maximaliza conservarea funcţei de organ.
Termenul de “ chirurgie radicală” este fondat pe principiul unei exerze
extinse pe principiul unui organ în întregime şi a ganglionilor loStadiul co- IV
regionali. Principiul se bazează pe conceptul evoluţei bolii maligne în
etepe succesive, cu posibilitatea de a o controla prin excizii largi.
Conceptul de radicalitate este depăşit de situaţiile în care în ciuda unei
mutilări severe nu se asigură vindecarea, în special chirurgia radicală nu
poate preveni apariţia metastazelor la distanţă.
Principiul radicalităţii sau “ exerezei radicale” s-a impus de manieră
empirică: pentru a evita recidivele locale în patul operator, exereza
tumorii trebuie să fie totală adică să fie efectuată în ţesut sănătos: fără
efracţia tumorii. “ Marginile de securitate” definesc distanţa dintre ţesutul
canceros şi tranşa de secţiune. Marginile de securitate sunt variabile în
funcţie de sediul rtumorii. În majoritatea cazurilor, o margine de la 1 cm
la mai mulţi centimetri este suficientă.
Marginile adecvate de rezecţie sunt definite în funcţie de tipul tumorii şi
de exerienţa clinică. De exemplu, margini de rezecţie de 5 cm sunt
adecvate pentru cancerele de colon primare, în timp ce pentru cancerele
rectale sunt acceptate margini de rezecţi la 2 cm distal de marginea
cancerelor rectale.
Când limitele de rezecţie libere nu sunt obţinute ( după verificare
histologică) se vor lua în discuţie alte opţiuni postoperatorii (adjuvante)
precum:
 supravegherea clinică;
 reintervenţia ulterioară;
 chimioterapia sau radioterapia adjuvantă.
Intervenţiile cu intenţie curativă presupun îndepărtarea tumorii
macroscopic şi, pe cât posibil extensiile loco-regionale microscopice ale
acestuia. Marginile de rezecţie sunt controlate de obicei, microscopic. În
funcţi de starea macroscopică şi microscopică, rezecţia poate fi de tip:
R0- margini de rezecţie microscopic negative;
R1- margini de rezecţie macroscopic negative dar microscopic positive;
R2- margini de rezecţie macroscopic positive.

Principalele intervenţii radicale curent utilizate în chirurgia oncologică


sunt:
 laringectomia şi faringo-laringectomia;
 mastectomia radicală sau modificată;
 lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionară;
 esofagectomia cu esofagoplastie;
 gastrectomia totală şi duodenopancreatectomia;
 hemicolectomia dreaptă sau stângă;
 rezecţia anterioară de rect;
 amputaţia abdominoperineală;
 cistectomia radicală cu derivaţie;
 prostatectomia radicală;
 histerectomia radicală cu anexectomie bilaterală;
 vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionară inghinală.
Aceste intervenţii chirurgicale sunt mutilante şi însoţite de sechele
severe. Actual, deşi radicalitatea amplă rămâne scopul major în orice
situaţie, acest concept este astăzi mai elastic, adică presupune luarea în
calcul a riscului complicaţiilor mai curând decât a consideraţiilor
oncologice.

Chirurgia conservatorie

În opoziţie cu conceptual chirurgei radicale, intervenţiile conservative (


ex. sectorectomie , tumorectomie, quadrantectomie în cancerul mamar,
gastrectome parţială, lobectomie, rezecţie cu anastomoză gastrojejunală)
caută tehnici care asigură atăt controlul loco-regional căt şi conservarea
anatomică sau funcţională a organului. Acestea se bazează pe asocierea
tratamentelor adjuvante postoperatorii ( ex. chimioterapia, radioterapia).
Alegerea chirurgiei conservatorii se face conform unor criterii precise
susţinute de rezultatele unor studii comparative cu chirurgia
nonconservatorie care au demonstrat că:
- supravieţuirea fără recidivă şi supravieţuirea globală sunt
echivalente la acelaşi stadium de boală;
- chirurgia conservatorie în limite de siguranţă obţine un
control loco-regional echivalent;
- conservarea are un impact real asupra imaginii corporale,
confortul şi calitatea vieţii pacienţilor;
- în caz de recidivă locală după chirurgia conservatorie,
reintervenţia radicală este posibilă cu rezultate
echivalente.
Operabilitatea
Oprabilitatea rezultă din determinarea riscului operator şi a beneficiului
aşeptat după chirurgia oncologică.Un pacient este operabil când condiţia
sa fizică şi capacitatea funcţionalăpermit intervenţia cu un risc vital
moderat sau nul. Operabilitatea este apreciată de către medicul anestezist
după un bilanţ al stării generale şi a comorbidităţilor existente.Metodele
actuale de anestezie au permis creşterea indicaţiilor chirurgei oncologice.
Sunt utilizate toate tehnicile de anestezie: locală, regională ( epidurală
sau rahianestezia) şi generală.
Rezecabilitatea
Noţiunea de rezecabilitate defineşte capaciatatea de a realizao exereză cu
intenţie radicală. În anumite situaţii, o exeereză radicalănu este indicată
în prima linie de tratament, dacă intervenţia chirurgicală comportă un risc
vital sau probabilitatea unei recidivelocale precoce precum:
- cancerul infllamator de sân cu noduli de permeaţie;
- sindromul Pancoast Tobias;
- carcinomatoza peritoneală de origine digestivă sau
ovariană;
- adenopatia fixă la marile vase ale mediastinului sau
lombo-aortici,
- cancerul pelvin fixat la perete sau invadând plexul sacrat;
- tumora infiltrantă a trunchiului cerebral;

Tehnici chirurgicale

A. Tehnica disecţiei “in bloc” este cea mai frecvent utilizaă în cancerele
cu diseminare predominent limfatică şi este cel mai binedezvoltat în
cancerele capului şi gâtului, cancerele gastrice şi esofagiene. Nu a
demonstrat avantaje în cancerele intestinale unde disecţia in bloc agresivă
cu limfadenectomie .
Chirugi ganglionului santinelă
Chirurgia minimă invazivă
Chiurgia conservativă versus radicală (6).

B. Rezecţia radicală a ganglionilor loco-regionali


Ganglionii loco-regionali reprezintă cel mai frecvent sediu de
metastazare al tumorilor solide. Deoarece, invazia ganglionilor loco-
regionali reprezintă un factor important prognostic în stadializarea
pacienţilor cu cancer. Din acest motiv, excizia ganglionilor regionali (
limfadenectomia) este frecvent efectuată la momentu rezecţiei tumorii
primare: Pe lângă rolul informaţiilor de stadializare, limfadenectomia
loco-regională determină un control loco-regional al cancerului. Un
exemplu în acest sens sunt pacienţiii cu melanom malign metastatic în
ganglionii loco-regionali; este bine documentat că înlăturarea
ganglionilor loco-regionali poate determina un beneficiu de supravieţuire
pe termen lung de aproximativ 20-40% la pacienţi în funcţie de extensia
ganglionară. Excizia ganglionilor regionali poate fi terapeutică.
Există controverse cu privire la rolul limfadenectomiei în chirurgia
tumorilor solide privind momentul limfadenectomiei ca şi la extensia
acestei proceduri. Cu cât este mai extinsă limfadenectomia cu atât este
posibilă o stadializare mai precisă dar cu preţul unei mobidităţi crescute.
În tumorile solide precum: melanoame, cancee mamare şi cancerele
sferei ORL, limfadenectomia selectivă la momentul rezecţei tumorii
primare a fost preconizată pentru ameliorarea supravieţuirii. Introducerea
limfadenectomiei selective bazată pe conceptul ganglionului santinelă a
ameliorat spectaculoscapacitatea de stadializare a ganglionilor limfatici
regionaliîn anumite cancere. Se pare că este mai important, ca excizia
iniţială a gaglionilor regionali este mai importantă pentru stadializare
decât pentru efectul terapeutic.

C. Disecţia profilactică a ganglionilor limfatici loco-regionali (de


principiu)
Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor,
înaintea progresiei spre un stadiu ganglionar se face în scop de
stadializare şi prognostic. Extirparea ganglionilor regionali este aplicată
în cancerele mamare, melanomul malign, cancerele de colon.
Din punct de vedere clinic sunt consideraţi ca invadaţi acei ganglioni ce
au depăşit dimensiunile de 2 cm în diametru.
În scopul ameliorării preciziei depistării ganglionilor invadaţi şi
diminuării riscului efectelor secundare ale limfadenectomiei s-a introdus
tehnica ganglionului santinelă. Aceasta presupune injectarea
intratumorală a unui colorant vital şi prelevarea la momentul disecţiei
numai a ganglionilor marcaţi (melanom malign, cancerele mamare).
În mod clasic, se diferenţiază evidarea ganglionară de necesitate
(extirparea ganglionilor clinic invadaţi), cu rol curativ, de aceea de
principiu (extirparea ganglionilor fără semne evidente de invazie), cu rol
prognostic.

D. Intervenţiile chirurgicale lărgite (extinse)


Conform concepţiei halstediene, intervenţiile chirurgicale lărgite au fost
preconizate cu intenţia de a creşte controlul local şi de a ameliora
supravieţuirea.
În cancerele avansate sau recidivate, exereza chirurgicală poate fi extinsă
la organele vecine, cu sechele variabile în funcţie desacrificiile
anatomice. Intenţia intervenţei rămâne curativă şi tumora este extirpabilă
în limite de ţesut sănătos cu condiţia ca metastazele să nu existe.
Progresele tehnicilor chirurgicale, de anestezie şi îngrijire postoperatorie,
au făcut posibile intervenţiile radicale lărgite care uneori pot oferi o şansă
pentru vindecare, imposibil de obţinut prin alte mijloace terapeutice. Un
exemplu este exenteraţia pelvină, ce constă în extirparea organelor
pelvine (vezică, uter, rect) şi a întregului ţesut moale pelvin. Funcţia
colonului este restabilită prin colostomie; tractul urinar va fi asigurat prin
anastomoza ureterelor, de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid),
sau la nivel tegumentar.
După intervenţiile chirurgicale extinse (supraradicale), supravieţuirea la 5
ani fără recidive nu o depăşeşte pe aceea a intervenţiilor radicale
obişnuite, adică 20-25% (legea „tot sau nimic”).
Treptat, aceste exereze largi au fost înlocuite de intervenţiile limitate cu
păstrarea minimă a anatomiei şi funcţiei organului respectiv.

F. Chirurgia citoreductivă
În unele situaţii, tratamentul extensiei locale a bolii maligne necesită
înlăturarea tuturor tumorilor voluminase prin chirurgie. Rezecţia
chirugicală parţială a bolii reziduale voluminoase la anumiţi pacienţi
selectaţi poate ameliora capacitatea altor modalităţi terapeutice de a
combate boala reziduală nerezecabilă. Chirurgia citoreductivă urmăreşte
reducerea volumului tumoral („debulking surgery”) pentru a creşte
eficacitatea chimio- şi radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are rol în
eradicarea tumorii ci în obţinerea status-ului de „boală minimă
reziduală”. Chirurgia citoreductivă rămâne limitată în tumorile pentru
care există alte metode eficace de control a leziunilor reziduale
nerezecabile, precum cancerul ovarian, unele tumori ale copilului şi în
fazele avansate ale bolii neoplazice. Standardele actuale de tratament ale
pacientelor cu cancere ovariene epiteliale avansate presupun chirurgia cu
efort citoreductiv maxim (ceea ce presupune absenţa tumorilor restante
macroscopic evidente) urmată de şase cicluri de chimioterapie.
Definiţia citoreducţiei optime s-a schimbat în timp, de la „nici un nodul
cu diametru > 2 cm” la „absenţa nodulilor tumorali cu diametrul de > 1
cm”.
Entuziasmul pentru chirurgia citorductivă a condus în unele circumstanţe
la utilizarea inadecvată a chirurgei pentru contrlul bolii voluminoase.
Cu excepţia unor rare situaţii de paliaţie, chirurgia citoreductivă nu are
un rol la pacienţii pentru care nu există alte terapii eficace.

H. Chirurgia paliativă
Chirurgia paliativă urmăreşte ameliorarea calităţii vieţii pacientului,
permite ameliorarea stării generale şi a tulburărilor funcţionale. Chirurgia
paliativă este întreprinsă pentru a ameliora simptimele în absenţa şansei
de vindeare. Aceasta este desemnată pentru a ameliora calitatea vieţii.
O intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina: durerea,
hemoragia, infecţia, ocluzia intestinală sau complicaţiile lor.
Exemple de intervenţii chirurgicale paliative sunt:
- colostomia;
- gastro-entero-anastomoza;
- cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice;
- mastectomia simplă (de toaletă) în tumorile ulcerate, suprainfectate ale
sânului, care se poate practica şi în prezenţa metastazelor la distanţă;
- amputaţia toracică sau pelvină pentru tumorile dureroase ale
extremităţilor;
- intervenţiile efectuate pentru controlul durerii.
Exemple de simptome care pot fi paliate chirurgical:
Icterul poate fi paliat chirurgical prin coledocoenterostomie sau
colecistenterostomie, bypass biliaro-enteric.
Ascita – montarea unor şunturi peritoneal-venos ( Leveen) ce poate fi
inserat pntru a înlătura ascita.
Durerea – opţiuni chirurgicale oncologice pentru a ajuta pacientul cu
durere:
citoreducţia chirurgicală a unei tumori voluminoase ( ex. intraabdominal,
sarcoame de părţi moi)
stabilizarea fracturilor patologice şi fizarea profilactică a metastazelor
osoase medulare;
abordul neurochirurgical al durerii inclusiv cordotomia;
splanchnectomia toracoscopică pentru durerea intratabilă secundară
cancerului pancreatic.
Sângerarea gastrointestinală - pentru care se aplică o varietate de tehnici
endoscopice şi radiologice, scleroterapia ( ulcerţia benignă) coagularea
laser etc.

I. Chirurgia metastazelor
Valoarea chirurgiei în vindecarea pacienţilor cu boală metastatică tinde
să fie supraestimată. Ca un principiu general, pacienţii cu un singur sediu
metastatic care poate fi rezecată fără o morbiditate semnificativă trebuie
să fie supuşi metastazectomiei. Unii pacienţi cu metastaze limitate la
plămân sau ficat pot fi vindecaţi prin rezecţie chirurgicală. Această
modalitate este adecvată la pacienţii care nu răspund bine la terapia
sistemică ( ex. melanomul malign).
Rezecţia metastazelor hepatice la pacienţiii cu canceel colo-rectale
determină creşterea supravieţuirii. Numeroşi pacienţi cu un număr redus
de metastaze pulmonare, hepatice, cerebrale pot fi propuşi pentru
metastazectomie. Această modalitate este o alternativă, mai ales la cei ce
nu răspund la chimioterapie.
Rezecţia metastazelor pulmonare, în sarcoamele de părţi moi şi cele
osoase poate asigura supravieţuiri pe termenlung peste 30% din pacienţi.
Curele de vindecare pot creşte atunci când sunt susţinute de
chimioterapia sistemică.imilar, rezecţia metastazelor hepatice, în special
în cancerele colo-rectale poate conduce la vindecări pe termen lung la
25% dintre pacienţi.
Metastazectomia leziunilor cerebrale solitare se poate considera la
pacienţii la care, creierul reprezintă singurul sediu de metastazare.
Localizare metastazei uniceş i sechelele funcţionale vor fi evaluate în
decizia terapeutică.
Intervenţiile chirurgicale în boala metastatică pot avea loc şi în scopul
plasării unor catetere pentru perfuzia loco-regională tumorală a
citostaticelor (administrarea de 5-FU la nivelul arterei hepatice în
metastazele hepatice).
Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje în plasarea cateterelor.

J. Chirurgia urgenţelor oncologice


În multe situaţii de urgenţă la pacienţii oncologici este necesară intrvenţia
chirurgicală. Urgenţele oncologice necesită uneori intervenţia
chirurgicală.
Acestea implică tratamentul hemoragiilor, perforaţiilor, drenajul
abceselor, dezobstrucţia sau decomprimarea organelor vitale, tratamentul
insuficienţelor respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian, al
perforaţiilor în cancerele digestive, hemoragiilor din cancerele ORL,
oprirea distrucţiei organelor vitale de către tumoră. Fiecare categorie de
urgenţă este unică şi reclamă un bord terapeutic individualizat. Pacientul
oncologic este frecvent neutropeni şi trombocitoenic, cu risc crescut de
hemoragie sau sepsis. Perforaţiile de organ pot fi determinate de invazia
directă tumorală sau liză tumorală post tratament sistemic. Perforaţia
tractului digestiv după tratamentul eficace pentru limfoame implicând
intestinul este frecvent. Chirurgia decompresivă după invazia tumorii la
nivelul sistemului nervos central reprezintă o altă procedură chirurgicală
de urgenţă care poate conduce la conservarea funcţiei.
K. Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare
Calitatea vieţii este un obiectiv important în îngrijirea pacienţilor cu
cancer.Tehnicile chirurgicale de reconstrucţie au progresat astfel încât
pot fi propuse şi pacienţilor cu cancer ce au suferit mutilări şi amputări.
Tehnicile chirurgicle au evoluat şi spre ajutorul la reconstrucţia şi
reabilitarea pacienţilor cu cancr după terapia definitivă. Capacitatea de
reconstucţie a defectelor anatomice poate ameliora substanţial funcţia şi
aparenţa cosmeică. Restaurarea unei funcţii pierdute ( mai ales la
exremităţi) poate fi adesea refăcută prin bord chirugical. Aceasta include
liza contracturilor pentru restaurarea funcţei musculae lezate de
intervenţii chirurgicale prealabil e sau radioterapie.
Chirurgia reparatorie a devenit o parte integrantă a chirurgiei oncologice.
Diversele plastii utilizează lambouri cutanate sau marele epiplon.
Reconstrucţia sânului după mastectomie, închiderea fistulelor vezico-
vaginale, reconstrucţiile cervico-faciale în chirurgia ORL, reconstrucţiile
osoase sunt exemple ale acestui domeniu.
Pierderea funcţiilor, mai ales a extremităţilor, poate fi adesea reabilitată
prin proceduri chirurgicale. Acestea includ liza contracturilor sau
transpoziţii musculare pentru a restaura funcţia musculară ce a fost
compromisă prin chirurgie radicală sau radioterapia prealabilă.
Accesul vascular
Montarea unor catetere pe căile vasculare venoase centrale au devenit
proceduri frevente la pacienţii cu cancer. Aceste catetere oferă un aces
venos permanent pentru administrarea chimioterapiei şi recoltarea
probelor de sânge. Mai multe tehnici de implantare şi design-ul
cateterelor au evoluat în ultimul timp.
Chirurgia poate fi precedată de radio- sau chimioterapie, (neoadjuvant)
ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung. Gestul
chirurgical necesită o precizare iniţială a unei strategii globale, urmat
ulterior de o supraveghere oncologică riguroasă.
Chirurgia oncologică, datorită multiplelor implicaţii în profilaxia,
diagnosticul şi tratamentul cancerelor se constituie ca o specialitate
distinctă de chirurgia generală. Aceasta necesită cunoştinţe de biologie
tumorală, istorie naturală, factori prognostici, radio- şi chimioterapie care
trebuiesc permanent actualizate şi integrate în cadrul unui program
pluridisciplinar.
Ghidul pentru formarea unui chiurg oncolog în Europa presupune:
 o pregătire de nivel tehnic crescut care să permită abilităţile
necesare pentru managementul complex a majorităţii cancerelor.
 A primi cunoştiinţele care să permită înţelegerea biologiei
tumorale, mecanismele necesare diseminării bolii şi alte principii
oncologice
 Înţelegerea principiilor, scopurilor şi limiteor formelor diferite de
radioterapie
 A fi familiaizat cu aplicaţiile teoretice şi practice ale
chimioterapiei citotoxice.
 A fi pregătit pentru a studia şi evalua rezultatele studiilor clinice
şi a aplica noile tehnologii în tatamentul cancerului.
 A fi antrenat să aplice şi să discrimineze între noile tehnologii în
cercetarea şi tratamentul cancerului.
 A fi implicat ca membru a echipei de tratament, a fiecărui pas în
procesul de decizie, în planificarea decizei de tratament a
pacienţilor cu cancer (8).

Rezumat:
 Chirurgia este una din modalităţile esenţiale de tratament loco-
regional a cancerelor. Rezecţia chirurgicală este o parte integratăă
a tratamentului multidisciplinar a majorităţii pacienţilor cu tumori
solide.
 Abordul chirurgical poate fi utilizat cu trei scopuri în
managementul pacienţilor cu cancer: a) diagnostic şi stadializare,
b) intenţie curativă şi c) paliaţie.
 Există un rol profilactic al chirurgei în anumite tumori: de
exemplu la pacienţii cu poliposis coli pentru riscul de cancer de
colon sau la purtători de mutaţii ale genei BRCA 1 ( cancer
mamar) şi unele sindroame de neoplazie endocrină multiplă (
MEN) ( cancerul tiroidian.
 În general, scopul chirurgei cu intenţie curativă includ rezecţia
completă a tumorii primare cu margini negative), stadializarea
intraoperatorie adecvată a tumorii, în funcţie de tipul tumoral.

12. PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE RADIOTERAPIEI


Radoterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea
radiaţiilor ionizante în scopuri terapeutice, la pacienţii cu cancere şi alte
boli.
Prin radiaţie se înţelege producerea şi propagarea prin spaţiu sau printr-
un mediu oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaţiile
ionizante sunt acele radiaţii care sunt capabile să producă ioni la trecerea
printr-un mediu.
Printre mijloacele terpeutice esenţiale în cancere, radioterapia şi
chirurgia asigură controlul loco-regional în timp ce chimioterapia se
adresează meastazelor sistemice servind ca radiosensibilizator.
Scopul radioterapiei este administarea unei doze precise de radiaţie într-
un volum tumoral foarte bine-definit cu un minimum de efecte toxice
posibile pe ţesuturile sănătoase de vecinătate, având ca rezultat:
eradicarea tumori, creşterea calităţii vieţii şi prelungirea supravieţuirii cu
efecte secundare rezonabile. De asemenea, pe lângă rolul curativ,
radioterapia joacă un rol paliativ în prevenţia sau paliaţia eficace sau
prevenirea unor simptome precum: durerea, restaurarea funcţiei luminale
( dezobstrucţie), integritatea scheletului şi a organelor cu morbiditate
minimă.
Radioterapia este una din principalele metode de tratament loco-regional
al cancerului, 50-60% din pacienţi beneficiază de radioterapie în timpul
bolii, 40-50% fiind curabili în condiţiile în care tratamentul sistemic este
ineficace în majoritatea tumorilor solide. Există o relaţie strânsă între
controlul local şi supravieţuire. Deşi nu întotdeauna controlul local
conduce la vindecare, se pot obţine supravieţuiri pe termen lung la un
număr important de pacienţi. Asocierea radioterapiei cu chirurgia face
posibilă existenţa tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului şi
a funcţiei sale. Comparând chirurgia cu radioterapia, se poate observa că
efecte curative mai mari sunt obţinute prin asocierea metodelor.
Prima utilizare terapeutică a radiaţilor datează din 1896, aproape
imediat după descoperirea radiaţiilor X. Timp de mai mult de un secol,
RT a continuat să joace un rol semnificativ în tratamentul cancerelor,
beneficiind de considerabile progrese tehnice şi concepută actual ca unul
dintre cele mai importante tratamente loco-regionale ale cancerului de
care pot beneficia mai mult de 50% din pacienţii cu boală malignă.

1. Bazele fizico- chimice ale acţiunii radiaţiilor


Efectele biologice ale radiaţiilor atât asupra ţesuturilor sănătoase cât şi
asupra celulelor tumorale se bazează pe capacitatea acestora de a induce
ionizarea atomilor sau moleculelor materiei prin care trec.
Surse de radiaţii
Radiaţile ionizante sunt fascicule de energie utilizate pentru radioterapie
(RT) care determină ejecţia unor electroni orbitari având ca rezultat
ionizarea atomilor şi moleculelor.
Radiaţile ionizante se pot împărţi în două mari categorii:
electromagnetice şi corpusculare. Radiaţiile electromagnetice după
modul de producere se împart în:
- fotoni sau raze X, produse artificial de aparate Roengen, acceleratori
liniari, betatroane, ciclotroane.
- raze gamma, emise prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale
( Radiu, Radon, Poloniu) sau artificiale ( izotopi radioactivi de
cobalt Co 60 sau Cesiu 137).
Cea mai frecventă formă de radiaţie electromagnetică utilizată actual sunt
fotonii sau radiaţiile x. Similar cu distincţia dintre radiaţile-x şi γ,
termenul de electron este utilizat pentru a descrie radiaţia produsă de
dispozitive iar particulele ß descriu electronii emişi de izotopii radioactivi
Radiaţiil corpusculare utilizate în radioterapie sunt: electronii, protonii,
neutronii, pi-mezonii, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon).
Acestea sunt utilizate în numai câteva centre specializate din lume.
Protonii (p) neutronii (n), particulele α, mezonii π şi ionii grei ( nuclee de
carbon, neon sau argon) sunt particule de cel puţin 2000 de ori mai grele
ca electronii. Cu excepţia neutronilor (lipsiţi de sarcină electrică),
celelalte particule pot fi accelerate prin câmpuri electromagnetice, în
instalaţii complexe.
Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii nu este identicã: este
mai micã pentru radiatiile eletromagnetice (fotonii gamma), în timp ce
radiaţiile corpusculare ( neutroni alfa) determinã un numãr mai mare de
ionizări. Energia cedatã de un fascicul corespunde numãrului de ionizãri
produse, în functie de care radiaţiile sunt caracterizate prin transfer
liniar de energie (TLE definit ca transferul de energie transportată pe
unitatea de lungime a radiaţiei, echivalent cu cât de frecvent un tip de
radiaţii determină ionizări în ţesutul pe care îl traversează.
Cantitatea de energie cedată de către un fascicul de radiaţie unui ţesut se
apreciază prin calculul dozei absorbite care reprezintă cantitatea de
energie absorbită raportată la unitatea de masă. Nivelul de energie
depozitat în ţesuturi este definit de doza absorbită măsurată în unitatea
numită gray ( 1 Gy = 1 joule / KG).
În prezent, unitatea de măsură utilizată este Gray-ul (1 Gy este egal cu
energia absorbită de 1 Joule/Kg). Doza de radiaţii corespunde densităţii
masice a energiei absorbite şi se măsoară în Gray ( Gy) unitate
echivalentă cu 1 joul/Kg sau 2 x 10 la 14 ionizări/gram apă. Vechea
unitate de măsurăeste numită rad este echivalentă cu 1 centigray (cGy; 1
rad = 1 cGy). Tipurile de radiaţii utilizate frecvent în clinică sunt:
1. Fotonii sunt identici cu undele electromagnetice. Fascicolul de
energie utilizat pentru RT include radiaţiile-x, care sunt cel mai frecvent
produse de un accelerator liniar de pasrticule (LINAC) sau radiaţii-γ care
sunt emise de isotopi radioactivi. Fotonii de diferite energii
interacţionează cu materia diferenţiat: de la energiile joase la energiile
înalte, mecanismul de acţiune variază de la efectul fotoelectric, efectul
Compton al generării de perechi de electroni.
Mijloace tehnice moderne produc fascicole de fotoni de energie înaltă de
megavoltaj (sau milioane de electroni-volţi - MeV), energii cu mult mai
mari decât cele utilizate în radiobiologia diagnostică. În general, cu cât
energia facicolului de fotoni este mai mare, cu atât mai mare este nivelul
de penetraţie în ţesuturi şi cu atât mai mare este efectul de protecţie
(„skin-sparing”) a pielii de dermatită radică!
2. Fasciculele de electroni îşi dispersează rapid energia imediat
ce intră în ţesuturi. Din acest motiv, prezintă o penetraţie în
proufunzimea ţesuturilor mai redusă şi , în general sunt utilizate pentr a
trata leziunile superficiale. Efectul biologic este dependent de energia
acestora. Fiecare LINAC modern poate produce una sau ambele tipuri de
energie: fotoni sau facicule de electroni.
Electroni sau particulele ß, neâncărcate electric a căror energie se disipează lent atunci
când intră în corpul uman. Electronii sunt în prezent cea mai larg utilizată formă de
radiaţie pentru tumorile superficiale. Electronii care sunt sunt produşi de
acceleratoarele liniare standard pot penetra în jur de 6cm în ţesuturi şi, astfel sunt foarte
eficace în tratamentele superficiale precum: cancerele cutanate, ganglionii superficiali,
cancerul anal sau vulvar.

3. Alte particule de radiaţii utilizate în RT includ: protonii,


neutronii şi „ioni grei,” precum anionii de carbon. Ionii grei prezintă un
TLE crescut şi sunt „dens” ionizante comparativ cu TLE scăzut ( fotoni,
electroni) care sunt „ slab ionizante”.
În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în
funcţie de profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Astfel,
fasciculele de fotoni cu energie joasă (50-150 keV) sau medie (125-500
keV) sunt utilizate, împreună cu fasciculele de electroni, în cazul
tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei
este cedată la o profunzime mică. Tumorile profunde sunt iradiate
folosind fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor
de megavoltaj este acela că pe măsură ce energia fascicolului creşte,
penetrarea radiaţiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai
mică.

Dispozitive de producere a radiaţiilor

Numeroase tipuri de radiaţii sunt utilizate în tratamentul tumorilor


benigne şi maligne. Cea mai frecventă formă de iradiere utilizată
este iradierea externă cu fotoni sau electroni.
Fotonii sunt radiaţii-x sau radiaţii-γ şi pot fi considerate pachete de
energie care transferă energia pe măsura ce traversează materia.
Termenul de radiaţii –x este utilizat pentru a descrie radiaţia produsă de
dispozitive speciale, în timp ce radiaţiile-γ sunt emise de izotopi
radioactivi. În radioterapia actuală, radiaţiile –x utilizate sunt: de contact
( 40-50 kilovoltaj potenţial sau kV), supeficiale ( 50-150kV), ortovoltaj (
150-500kV) şi acceleratori liniari ( 4-25 milioane de volţi sau V).
Radiaţiile-X măsurate în kV prezintă o utilizare limitată în tratamentul
ţesuturilor superfiiale precum pielea sau mucoasele. Utilizarea energiilor
de kV sunt în scădere în ultimii ani. Sunt puţine unităţi actuale care
menţin dispozitivele cu radiaţii x superficiale sau de ortovoltaj. Energiile
de megavoltaj sunt utilizae pentru a trata ţinte tumorale mai pofunde ( la
circa 3-4 cm profunzime) cu avantajul protejării pielii. Cea mai frecventă
sursă de radiaţii γ externe este cobaltul 60.
Istoric, cobaltul -60 este un radioizotop foarte important deoarece este
utilizat teleterapie. Cobalturile au fost primele dispozitive care au utilizat
energiile de megavoltaj. Descompunerea radioizotopului Co-60
determină formarea de radiaţii γ cu energie de aproximativ de 1,2
megavolţi (MeV). Dispozitivele cu Co-60 sunt simple ca design, foarte
robuste astfel încât au revoluţionat practica radioterapiei şi au fost
utilizate timp de decade. Cobaltroanele tind să fie actual înlocuite de
acceleratoarele liniare, datorită dificultăţii de depozitare a deşeurilor
radioactive şi necesităţii recalculării sursei epuizate. Actual, cobaltul 60
mai este utilizat pentru paliaţie în radiochirurgia stereotaxică cu gamma
knife ( leziuni mici cerebrale) şi brahiterapia ( a se vedea mai jos).
Acceleratorul liniar de particole
Radioterapia modernă este administrată printr-un dispozitiv complex
numit acceleratorul liniar. Acesta se bazează principul accelerării
electronilor până la o frecvenţă de 3000 de megacicli/secundă şi sunt apoi
ţintiţi pe o ţintă de oţel de tungsten. Electronii încărcaţi negativ sunt apoi
respinşi de electrnii orbitali ai ţintei de tungsten şi fiind defelectaţi,
schimbă direcţia şi pierd energie. Conform legii lui Newton de
conservare a energei, energia pierdută prin deflecţia electronului este
convertită într-o altă formă de energie, numită radiaţie x. Radiaţiile x (
fotonii) obţinute sunt aruncaţi înafara capului spre pacient. Sunt multe
tipuri de colimatori (wedges, compensatori şi blocurii de plumb) care
plasaţi între accelerator şi pacient pentru a conforma (modela) fascicolul
de radiaţii în scopul principal de a ţinti ţesuturile maligne ( tumora) şi a
proteja în cât mai mare măsură ţesuturile normale.
Acceleratorul liniar produce fotoni X cu energie între 3-45MeV cu
penetraţie profundă în ţesuturi şi electroni cu energie între 3-30MeV
utilizaţi în terapia superficială şi semiprofundă. Principiul de funcţionare
constă în accelerarea multiplă succesivă a electronilor emişi de un
filament conductor electric, prin efect termoelectric. Accelerarea se face
în trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecvenţă şi putere
mare, în cavităţi rezonante, până aproape de viteza luminii. Dacă
fascicolul de electroni loveşte o ţintă de tungsten se obţin fotoni X. Un alt
tip de radiaţii produs de acceleratorul liniar este faciculul de electroni,
obţinut când faciculul de electroni loveşte o folie specială care împrăştie
electronii pentru utilizare terapeutică. Electronii sunt utilizaţi pentru a
tumorile cutanate superficiale ( noduli de permeaţie) sau ca suplimentare
în patul tumoral ( ex. cancerul mamar).

II. Bazele biologice ale radioterapiei

Mecanismele şi consecinţele acţiunii radiaţiilor ionizante


Radioterapia (RT), în oricare din formele sale reprezintă radiaţie
ionizantă deoarece energia transferată prin RT ţesuturilor este suficientă
să determine smulgerea unui electron orbital din câmpul nuclului şi
apariţia unui electron liber şi a unui atom (moleculă) ionizat(ă), ambele
fiind specii reactive, instabile, agresive chimic care vor forma legături
chimice cu diverşi atomi sau molecule, generând radicali liberi care vor
atăca legături ale ADN sau alte structuri chie celulare determinând
leziuni letale.
Radiaţia este administrată în celule fie sub forma de fotoni (ex. raze-x,
raze gama) sau particule protoni, neutroni, electroni). Când fotonii sau
particulele interacţionează cu materialul biologic determină ionizarea
care poate interacţiona direct sau indirect cu constituentele majore
celulare. ADN cromozomial este ţinta critică a pentru efectele biologice
ale radiaţiilor.
Măsurarea leziunior ADN după radioterapie se corelează strâns cu
letalitatea celulară. ADN poate fi lezat direct sau indirect. Dacă radiaţia
este absorbită direct de ADN, atomii din structura ADN devin ionizaţi şi
pot rezulta leziuni. Acesta este numit efectul direct al radiaţiilor.
Deoarece lungimea ADN este de numai 1-4 nm, relativ redusă în celulă,
leziunile directe sunt un eveniment relativ rar. Mecanismul major direct
de lezare a ADN de către protoni şi neutroni se face datorită transferului
liniar de energie (LET-liniar transfer energy) înalt. Mai frecvent,
moleculele de apă înconjurătoare ADN (ţesuturile conţin 80% apă) sunt
ionizate de radiaţii. Ionizarea apei determină radicali liberi de hidroxil,
hidrogen peroxid, electroni hidrataţi şi alţi radicali liberi de oxigen care
fiind înalţi reactivi, cu viaţă suficient de lungă să interacţioneze cu ADN
din cromozomi şi să determine leziuni. Acest mecanism este denumit
lezare indirectă.
Mecanismele directe şi indirete de lezare a ADN determină rupturi ale
legăturilor ADN concretizate prin pierderea unei baze sau a nucleotidului
întreg sau ruptura completă a uneia sau ambelor catene de ADN.
Radiaţile ionizante determină rupturi simple, unicatenare (SSB- simple
strands breack) sau duble, bicatenare (DSB- double strand break) ale
ADN, modificări ale glucidelor şi legăturilor ADN-proteină şi ADN-
ADN.
Rupturile unicatenare sunt relativ uşor de reparat utilizând lanţul ADN
opus ca matrice.
Efectul major de distrugere celulară este provocat de rupturile dublu-
catenare (DSB). DSB reprezintă cea mai importantă leziune care
determină moartea celulei.
Aberaţiile cromozomiale rezultă prin defectul mecanismelor de
reparare ale rupturilor dublu-catenare.
Prin acţiunea radiaţiilor sunt perturbate funcţii celulare importante
precum apoptoza, semnalele de transducţie şi sistemul lipid-
peroxidazelor. Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt printre cele mai
critice leziuni induse de radiaţiile ionizante, care, dacă nu sunt corect şi
prompt reparate, conduc la moartea celulei.
Deoarece organismul uman prezintă un conţinut bogat de apă,
energia absorbită conduce la producerea unor reacţii în lanţ care se
finalizează cu producerea unor radicali liberi şi intermediari multiplu-
reactivi ai apei care lezează numeroase componente celulare (proteine,
lipide, ARN, ADN).
Radiosensibilitatea unui ţesut este proporţională cu numărul
celulelor aflate în ciclul de diviziune. Din acest motiv, radioterapia este
mai eficace împotriva tumorilor cu creştere rapidă, de dimensiuni reduse
şi bine oxigenate, dar şi asupra ţesuturilor sănătoase cu rată crescută de
multiplicare (ex. piele, tract gastro-intestinal, folicul pilos).
Dacă celulele repară cu succes leziunile ADN induse de radiaţii,
procesul de proliferare se reia. Alternativ, radiaţia determină uciderea
celulelor canceroase prin trei căi:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă ( dependentă de p53) sau
pe cale extrinsecă
2. Cauzând blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţieea
terminală
3. Determină „moartea celulară mitotică” prin mitoze aberante
rezultând catastrofa mitotică

III. Bazele clinice ale radioterapei

Principii fundamentale de radiobiologie


Mecanismele care contribuie la diferenţierea răspunsului la dozele
fracţionate, între diferitele feluri de ţesuturi sunt cunoscute sub forma
celor „4 R” ai radiobiologiei: repararea, repopularea, redistribuţia şi
reoxigenarea celulară.
1. Repararea celulară - capacitatea celulelor de a repara leziunile
potenţial letale induse de RT rămâne una dintre dintre cele mai
importante diferenţe de bază între ţesuturile maligne şi normale.Reparaţia
leziunilor ADN apare la câteva minute-ore de la iradiere, capacitatea de
reparare nu este egală pentru toate ţesuturile; în general, cele cu răspuns
lent au capacitate de reparare mai mare decât ţesuturile maligne sau decât
cele cu răspuns rapid.
Celulele normale îşi menţin capacitatea crescută de a repara leziunile
induse de RT, în timp ce celulele maligne, în general nu prezintă această
capacitate. Cu toate acestea, la anumite praguri de doză a RT, şi ţesuturile
nonmaligne pierd capacitatea de reparare, motiv pentru care trebuie
atenţie la doza critică atinsă pe ţesuturile neinvadate tumoral.
2. Repopularea - repopularea este un fenomen observat frecvent
după iniţierea RT. Ţesutul tumoral se poate repopula din fracţiunea de
celule clonogene rămase viabile, observându-se chiar o accelerare a
creşterii la două săptămâni de la începerea tratamentului, prin
ameliorarea vascularizaţiei locale şi factorii de creştere tisulari pe măsură
ce masa tumorală se reduce. Toate celulele vii prezintă proprietatea de a
repopula prin creştere clonagenică. Fenomenul este numit repopulare
acceleraă şi este stimulat de intervenţile citotoxice precum radioterapia,
descris în celulele maligne cu creştere rapidă şi în celulele
normale.Fenomenul s-ar datora faptului că un procent de celule sunt
distruse de RT, în timp celule restante prezintă acces la surse sancvine cu
o creştere crescută a fracţei de celule restante.
Dacă progenitorii celulari normali repopulează mai adevat decât
celulele maligne în cursul RT atunci se poate conta pe un câştig
terapeutic prin fracţionare. Ţesuturile normale cu răspuns rapid (mucoasa
respiratorie şi digestivă), se refac cu o rată de repopulare mai mare decât
cea a tumorii, această diferenţă determinând avantajul terapeutic şi
scăderea toxicităţii în tratamentele fracţionate. Astfel, timpul total de
tratament este o variabilă clinică importantă care poate afecta şansa de
control local.
Când celulele canceroase repopulează mai rapid protraharea (alungirea)
timpului de tratament va fi dezavantajoasă. Practic, doza totală de RT
trebuie completate cât mai devreme posibil, evitându-se întreruperile de
tratament.
3. Redistribuţia în ciclul mitotic este proprietatea prin care
celulele exprimă sensibilitate diferenţiuată în funcţie de fazele ciclulzi
celular. Redistribuirea celulară se referă la faza ciclului celular în care
celulele rezidă la un anumit timp. Tumorile se divid în porţiuni ale
ciclului celular care sunt radiosensibile inegal la RT. Notabil, RT este
mai eficace la joncţnea dintre faza G2-M, în timp ce porţiunea S1 a
ciclului celular sunt relativ radiorespnsive. Iradierea determină
supravieţuirea selectivă a celulelor aflate în fazele radiorezistente.
Celulele supravieţuitoare îşi scurtează apoi trecerea prin fazele următoare
şi pot progresa spre faze mai radiosensibile. Celulele sunt mai sensibile
în mitoză şi în faza G 2 ;
Rezistenţa creşte în timpul fazei S, la maximum către S tardiv, care este
partea cea mai rezistentă a ciclului. După o fracţionare iniţială a dozei,
celulele aflate în fazele mai rezistente ale cicului celular (ex. faza tardivă
a S) pot supravieţui şi apoi pot progresa în timp către faze mai sensibile
permiţând o distrugere mai mare în cursul fracţiei următoare. Astfel,
celulele din ţesuturi cu ritm crescut de creştere ( ex. piele sau mucoase)
sunt mai expuse la distrugere decât cele cu ritm lent de creştere sau cele
dormante ( ex celulele din muşchi, schelet).
Beneficiile şi scopurile exploatării conceptului de redistribuţie celulară
susţin conceptul fracţionării RT. Divizând doza zilnică de RT pe mai
multe săptămâni vor creşte şansele de a surprinde celulele în porţiunea
responsivă a ciclului celular, determinând o mai mare distrugere a
celulelor. Ca un corolar, agenţii citostatici pot „aresta” în anumite
porţiuni ale cicluli celular (ex. tamoxifen) cu posibilitatea teoretică de a
reduce beneficiile RT, fapt neconfirmat de studiile clinice.
Radiosensibilitatea unei celule este maxima în faza G2 (faza
premitotica), minimã în faza S (de replicare a ADN) şi intermediara în
faza G1 (postmitotica).
Iradierea determina o încetinire a sintezei ADN-ului celular deci o
alungire a fazei S si un blocaj temporar a celulelor in faza G2, rezultatul
fiind o încetinire a mitozei si o "sincronizare" celularã.
Efectul biologic principal este moartea celularã care se produce în
momentul încetãrii mitozei ( moartea mitoticã sau întârziatã). Celula
iradiatã poate muri cu ocazia primei mitoze, dupã iradiere sau dupã un
numãr variabil de diviziuni, în raprt cu importanta leziunilor produse,
respectiv a dozei administrate.

4. Reoxigenarea celulară
Reoxigenarea celulară rămâne unul din elementele cele mai critice
ale efectelor RT.
Lezarea tisulară de către radiaţii depinde foarte mult de radicalii hidroxil
(OH) care, la rândul lor depinde de cantitatea de molecule de oxigen din
vecinătatea imediată. Ionizarea indirectă apare când radiaţiile
electromagneice ( razele –x) intrând în ţesuturile ţintă determină
excitarea electronilor la statusul de radical liberi. Aceşti radicali liberi
afectează direct ADN tumoral determinând injurii potenţial letale. Sursa
principală a acestor electroni este concentraţia oxigenului circulant tisular
iar hipoxia tisulară reduce efectul de ucidere celulară a RT în multe
porţinui ale tumorii. Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente,
fracţia de celule hipoxice din tumori variind între 1-30% pînă la 100%
din celulele din ascită.În multe localizări tumorale, incluzând colul
uterin, tumorile sferei ORL, nivelele reduse sau relativ reduse de
hemoglobină reduc beneficiile RT. Alte dovezi că radicalii liberi sunt
„bombele inteligent” generate de RT sunt derivate din observaţiile că
atunci când antioxidanţii ( precum megadoze de vitamina C şi E) ingerate
concomitent cu RT determină o diminuare a controlului local.
Fracţionarea permite oxigenului să difuzeze în centrul tumoral hipoxic în
intervalul dintre fracţii permiţând unui număr mai mare de celule să fie
distruse de către tratamemntele subsecvente.

Fracţionarea

Două trăsături princpale pot influenţa eficacitatea dozei de radiaţii:


fracţionarea şi timpul total necesar pentru completarea curei de
radioterapie.
Factorul timp este un element fundamental in radioterapie. Orice iradiere
se defineste prin :
a.- doza totalã, exprimatã în Gray ( Gy) ce exprima cantitatea de energie
absorbita de mediul iradiant sau densitatea masicã a energiei absorbite.
b. -etalarea, care reprezintă durata totalã a radioterapiei, exprimatã în
zilele de la debutul la sfârsitul radioterapiei. Etalarea joaca un rol
esential in toleranta imediata a radioterapiei: la doze egale, reactiile acute
la radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cat etalarea este mai lunga.
Etalarea clasicã a unui tratament radioterapic constã în administreaza
unei doze totale de 40 Gy în 4-5 săptămâni.
Etalarea permite multiplicarea celulelor ce supravietuiesc, favorizând
ţesuturile a caror proliferare este mai rapidã şi care repopuleazã repede
zona iradiatã.
c.-fractionarea reprezintã numarul de fractiuni (şedinţe de iradiere) in
care este divizata doza totala. Fracţionare a standard în radioterapie este
de definită ca administrarea unei doze de la 1,8 la 2,25Gy pe zi. Această
fracaţionare permite o şansă relativ bună de control local şi diminuarea
leziunilor ţesuturilor normale ( în funcţie de volumul tumoral). Prin
modificarea schemelor de fracţionare se pot ameliora rezultatele la
pacienţii cu RT curativă sau se poate simplifica tratamentul pacienţilor
care primesc terapie paliativă.
Două forme de modificare a fracţionării dozei au fost testate la pacienţii
în curs de tratament curativ: fracţionarea accelerată şi hiperfracţionarea.
Fractionarea în mai multe şedinte permite o reparare partială a leziunilor
subletale produse de fiecare sedinta. Aceasta antreneaza o protectie a
celulelor sanatoase, ce pot tolera o mai importanta acumulare a
leziunilor datorită mecanismelor enzimatice de reparare mai eficace.
Tesuturile sanatoase se repara mai rapid datorita fenomenelor de
restauratie.
Fracţionarea accelerată constă din administrarea unei doze standard
administrate pe întregul câmp, dimineaţa şi administrrea unui al doilea
tratament pe un câmp limitat ( boost field) după-amiaza ( concomitent
booost). Metoda se poate aplica în cancerele sferei ORL şi scurtează
tratamentul de la 7 săptămâni la 5 săptămâni. În acclerarea fracţionată,
scopul este completarea iradierii înainte de apariţie a fenomenului de
proliferare celulară tumorală accelerată.
Hiperfracţionarea este definită de utilizarea a mai mult de o fracţie pe
zi, cu o doză per fracţie care este mai mică de cât cea standard.
Hiperfracţionarea este aşteptat să producă mai puţine comlicaţii tardive
pentru aceleaşi efecte acute atât în ţesuturile cu rată rapidă de diviziune
cât şi în vele normale. Hiperfracţionarea “ pură “ ar consta din
administrarea unei doze de 1Gy de două ori pe zi, astfel încât doza totală
pe zi este de 2 Gy echivalentă cu frcţionarea standard. În practică,
hiperfracţionarea, constă din administrarea dozei uzuale de 1,2Gy ceea ce
comparativ cu fracţionarea standard înseamnă doze mai mari
administrate înaceiaşi perioadă de timp. Efectul gerneral este creşterea
txicităţii aute acute şi a răspunsului tumoral fără creşterea efectelor tadive
ceea ce conduce la creşterea ratelor de vindecare. Şi hiperfracţionarea
este indicată în cancerele sferei ORL.
Hipofracţionare se referă la administrarea unui număr mai mic de de
fracţii mai mari decât cele standard. Hipofracţionarea este de aşteptat să
determine o toxicitate tardivă mai crescută cu aceşi efect antitumoral. Ca
fracţionarea standard şi hiprfracţionarea. Hipofracţionarea a fost utilizată
clasic pentru cazurile paliative cu scopul unei toxicităţi tardive crescute,
mai puţin importantă la pacienţiicu speranţă de viaţă redusă.
Riscul major îl constituie riscul complicatiilor tardive majore.
Radioterapia hipofractioanta este preconizata in tratamentul paleativ in
timp ce radioterapia standard este recomandata pentru tratamentele cu
scop curativ.
Dozele necesare controlului tumoral sunt stabilite orientativ in functie de
tipul histologic

Tabel 1.11. Doze de radioterapie necesare pentru sterilizarea


tumorilor
___________________________________________________________
Tip histologic Doza medie pentru sterlizare tumorala în 90% din cazuri
(Gy)
____________________________________________________________________
Leucemia acuta 15-25
Boala Hodgkin 25-35
Limfom non-hodgkin 35-45
Seminom 25-35
Carcinom epidermoid 50-70
Adenocarcinom 50-80
Carcinom urotelial 50-75
Glioblastom 60-80
Sarcom parti moi 55-80
Melanom 60-85
________________________________________________________________

Tipul histologic, volumul tumoral şi caracterul macroscopic oferă


posibilitatea orientării asupra alegerii dozei de radioterapie de administrat
în practica curenta. In mod, curent doza poate varia intre 25-75 Gy.
Aceste doze permit un control tumoral local in 90% precum tumorile
germinale testiculare seminomatoase, limfoame de malignitate înaltã,
epitelioame cutanate, tumori mici ale sferei ORL.
Din nefercire, rezultatele radioterapiei locale in termenii controlului local
sunt uneori dezamãgitoarei în ciuda reputaţiei de radiosensibilitate
locală ( exemplu: cancerele de col uterin, cancerul esofagian,
microcelular pulmonar).
Alte tumori sunt considerate clasic radiorezistente precum
adenocarcinoamele digestive, cancerele bronsice non-microcelulare,
glioblastoamele cerebrale, sarcoamele adultului, osteosarcoamele,
melanomul şi tumorile testiculare nonseminomatoase.
Ocazional se pot obtine sterlizãri locale chiar si in tumorile reputate ca
radiorezistente când iradierea este administrata în scop paleativ.
Diferenţele de radiocurabilitate între tumori cu aceeaşi origine
histologica sunt datorate şi altor factori precum: volumul tumoral, gradul
de oxigenare, gradul de diferentiere histologica si altor parametri
biologici necunoscuti
Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de către
medicul radioterapeut în funcţie de mai mulţi factori, dintre care cei mai importanţi
sunt:
 Tipul histologic şi gradul de diferenţiere: cu cât tumora este mai nediferenţiată cu atât
este mai radiosensibilă (cu atât doza utilă va fi mai scăzută) şi invers.
 Aspectul macroscopic: leziunile vegetante răspund la doze mai reduse decât tumorile
infiltrative sau ulcerate.
 Volumul tumoral: cu cât o tumoră este mai voluminoasă, cu atât doza tumoricidă este
mai crescută.
 Organele critice: prezenţa unor organe sensibile la acţiunea radiaţiilor în apropierea
tumorii limitează dozele aplicate.

5. Aplicaţiil clinice ale tipurilor de radioterapie.

A. Radioterapia externă
Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de
o sursă aflată la o distanţă oarecare de acesta.
În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în
funcţie de profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Astfel,
fasciculele de fotoni cu energie joasă (50-150 keV) sau medie (125-500
keV) sunt utilizate în cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea
mai mare parte a energiei este cedată la o profunzime mică. Tumorile
profunde sunt iradiate folosind fascicole cu energie mare (>1 MeV).
Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela că pe măsură ce
energia fascicolului creşte, penetrarea radiaţiilor X este mai mare iar doza
la nivelul pielii este mai mică.
Electronii sunt actual cea mai frecventă formă de radiaţie pentru tumorile
supeficiale. Electronii sunt produşi de un accelerator standard liniar şi pot
penetra la circa 6 cm în profunzime şi din acest motiv sunt foarte eficace
în tratamentele suprficiale precum: cancerele de piele, după lumpectomie
în cancerele mamare sau adenopatiile loco-regionale superficiale (ex.
ganglionii inghinali în cancerul vulvar). Deoarece profunzimea penetrării
în profunzime poate bine controlată de facicolul de iradiere, este posibil a
se trata o mică parte a ânului, protejând plămânul sau adenopatiile latero-
cervicale dar nu şi coloana vertebrală care se găseşte la câţiva centimetri
mai profund.
Prncipala formă de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii.

B. Brahiterapia ( sinonim cu curieterapia)


Brahiterapia ( grecescul. brahy- distanţă scurtă) este o formă de tratament
care utilizează plasarea directă a unor surse radioactive sau materiale în
interiorul tumorii (brahiterapia interstiţială) sau în interiorul corpului sau
a cavităţilor chirurgicale ( permite plasarea surselor materiale radioactive
cu semiviaţă scurtă) sau temoprar (într-una sau mai multe aplicaţii).
Practic brahiterapia constă din utilizarea în scop curativ a unor surse
radioactive plasate în contact cu tumora prin lumenul unor ace vectoare
în plină tumoră (brahiterapia interstiţială), sau în contact cu tumora prin
aplicatoare (sonde, mulaje) endocavitare (uterin, vagin, bronşii, esofag,
rect căi biliare), respectiv pe suprafaţa leziunii (coroidă, cutanat). -
curieterapia de contact. Sursele utilizate sunt materiale radioactive care
emit în jur (prin dezintegrare) radiaţii γ cu energii cuprinse 0,66-1,07
MeV. Brahiterapia poate fi administrată prin implant permanent sau
temporar. Brahiterapia se poate aplica ca metodă unică sau asociată cu
radioterapia externă.
Avantajul brahiterapiei este acela că doza de la sursă scade rapid (
proporţional cu păratul distanţei). Această tehnică oferă potenţialul
administrării unor doze mai crescute în tumoră decât radioterapia
externă. Dezavantajele includ faptl că sursele sunt plasate în corpul
pacientului crează disconfort şi doza administrată în tumoră este
heterogenă.

Brahiterapia interstiţială
Sursele radioactive selectate sunt inserate în ţesuturi de exemplu:
cavitatea orală, piele anus. Sursa cea mai frecvent uutilizată este iridium
192. Iridium este introdus ca fire sun aranjate în sisteme precum
manchester sau Paris, ultimul prezentând un avantaj mai mare pentru
radionuclid. Scopul este tratamentul tuturor părţilor din volumul de
iradiat în cadrul dozei de 10% din doza precrisă. Această formă de
brahiterapie poate fi subâmpărţită în două tipuri: a) permanentă, în care
sursele selectate rămân în interiorul corpului pacientului şi
b) temporară în care sursele sunt înlăturate din organism după tratament.
Cancerele tratate cu implante temporare includ: sarcoamele de părţi moi,
carcinoaele scuamoase ale cavităţii oorale. În tratamentul cancerului de
prostată, seminţele radioactive ( ex. iodina 125) de mărimea bobului de
orez rămân în zona de iradiat ( prostată) permanent. Cu timpul, poate
apare migrarea granulelor radioactive.

C. Radioterapia cu izotopi (metabolică)


Utilizează izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezintă
afinitate de fixare selectivă a acestora. Dezintegrarea subsecventă a
izotopilor şi eliberarea de radiaţii determină efectele clinice terapeutice
urmărite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopică includ:
administrarea I.V. de Stronţiu-89 pentru tratamentul metastazelor osoase
din cancerele de prostată, Iod-131 oral pentru tratamentul cancerelor
tiroidiene diferenţiate şi a hipertiroidiilor. Izotopul Fosfor-32 este utilizat
pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative.

Combinarea modalităţilor terapeutice


A. Iradierea şi chirurgia
B. Iradierea şi chimioterapia
C. Terapia sistemică ţintită cu radionuclizi (sistemic targeted radionuclide
therapy)

Scopurile radioterapei
Utilizarea clinică a rardioterapiei este un proces complex care implică
numeroşi profesionişti şi o varitater de funcţiuni interconectate. Scopul
terapiei tebuie definit la debutul tratamentului.
Curativ- când radioterapia este aleasă pentru a maximaliza şansa de
control tumoral fără a determina o toxicitate inaceptabilă. Radioterapia
este adesea utilizată cu intenţie curativă pentru tumorile localizate;
decizia de a utiliza chirurgia sau RT implică factori care depind de
tumoare ( ex. dacă tumora este rezecabilă fără un compromis serios al
funcţiei ?) şi de pacient ( este pacientul un bun candidat pentru
intervenţia chirurgicală?). Radioterapia poate contribui la vindecarea
pacienţilor când este utilizată ca adjuvantă, atunci când riscul de recidivă
după chirurgia curativă ( radicală sau conservativă) este crescut ( tumori
mari, cu invazie ganglionară). Radioterapeuţii trebuie să fie capabili să
cântărească riscurile complicaţiilor acute şi cronice cu scopul de eradica
boala malignă. În terapia curativă, unele efecte secundare, deşi
indesirabile sunt acceptabile. Este important de a considera radioterapia
curativă în conceptul de conservare de organ ( ex. asocierea chimio-
radioterapei pentru a înlocui laringectomia totală în tratamentul
cancerelor laringiene avansate).
Paliativ- în situaţia absenţei speranţei de vindecare sau supravieţuire pe
termern lung, va avea ca obiectiv principal combaterea simptomelor
care provoacă disconfort sau a aunor condiţii independente care pot
afecta confortul sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. În
tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore.
Uneori, în paliaţia tumorilor solide este necesară utilizarea unor doze
crescute de radioterapie (75-80% din dozele curative) pentru a obţine
controlul tumorii şi o supravieţuire mai lungă. Rareori, sunt necesare
doze crescute de radioterapie în paliaţie (ex. pacienţii cu hemoragii la
nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Rolul
paliativ al RT est bine ilustrat în tratamentul metastazelor osoase
dureroase şi cu risc de fractură ca şi în scop de: citoreducţie a masei
tumorale, obţinerea unei perioade fără simptome (durere, obstrucţie,
hemoragii), supravieţuire prelungită, confortabilă.

Radioterapia în practica clinică


A. Radioterapia singură
Cele mai frecvente indicaţii ale radioterapiei curative sunt:
-boala Hodgkin, stadiile I şi II A;
-cancerele laringelui;
-cancerele de col uterin;
-cancer de prostată;
-tumorile seminomatoase testiculare stadiile I şi IIA;
-cancerul rectal şi canal anal;
-cancerul pielii ( cu excepţia melanoamelor).
Principalele recomandări ale curieterapiei ce permite administrarea
unei doze crescute într-un volum tumoral redus, într-un timp scurt (2-7
zile) sunt:
-cancerele gineocologice (col, corp uterin, vagin);
- cancerele mamare după tratamentul chirurgical consevator;
- cancerele ORL (limbă, planşeu bucal, orofaringe);
- cancerele de vezică urinară;
- cancerele pielii în anumite zone;
- cancerele bronşice endoluminale;
- cancerele esofagiene.

B. În asociaţie cu chirurgia: -preoperator; postoperator; pre-


,postoperatorie şi intraoperatorie.
Radioterapia preoperatorie ( neoadjuvantă)
Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt:
- sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele
mai susceptibile de a fi dizlocate şi însămânţate cu ocazia intervenţiei
chirurgicale.
- reducerea riscului diseminării tumorale în cursul intervenţiei
chirugicale.
- reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite
rezecţia ulterioară.
Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt:
- modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic şi
aprecierea mai dificilă a factorilor prognostici: pacientul este iradiat
înaintea unei stadializari posibile la momentul explorării chirurgicale.
- întârzierea intervenţiei chirugicale cu riscul de a lăsa să evolueze
leziunea tumorală nedetectabilă la bilanţul iniţial şi aflată în afara
câmpurilor de iradiere.
- creşterea riscului complicaţiilor postoperatorii: întârzierea cicatrizării
plăgilor postoperatorii, fibroza, limforagie postradică; dacă intervalul de
timp între radioterapie şi chirurgie depăşeşte 2 luni modificările vasculare
sunt definitive şi fibroza postradică reprezintă un factor defavorabil
pentru intervenţie. Este demonstrat astăzi că o doză de 40-45Gy
preoperatorie, nu împiedicã mult gestul chirurgical, deşi uneori implică o
întârziere a cicatrizării.

Radioterapia postoperatorie (adjuvantă)


Prezintã o serie de avantaje precum: indicaţie mai precisã, în
funcţie de datele explorării chirurgicale şi anatomopatologice, volumul
tumoral de iradiat este mai bine definit prin constatările chirugicale şi
uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice), se poate
administra după cicatrizarea plăgii şi exclude acel grup de pacienţi ce nu
ar prezenta un beneficiu datorită absenţei radiosensibilităţii sau indicaţiei
radioterapiei postoperatorii.
Dezavantajele acestei proceduri sunt: absenţa efectului asupra
însămânţării celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea
vascularizaţiei tumorale şi creşterea riscului de radiorezistenţă,
posibilitatea riscului complicaţiilor postradioterapie pelvină şi
abdominală (alterări sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaţiei venoase
limfatice şi suferinţa trunchiurilor venoase).

Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie constă în iradierea, cu abdomenul
deschis, pe masa de operaţie a unor tumori profunde după expunerea
chirugicală. Radioterapia intraoperatorie a fost redescoperită odată cu
utilizarea energiilor înalte cu electroni sau fotoni şi necesită un
echipament particular: sală de operaţie apropiată de sala de iradiere,
condiţii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anestezişti,
radioterapeuţi. Indicaţiile sale rămân încã experimentale pentru cancerele
de stomac şi rect.

C. radioterapia în asociaţie cu chimioterapia


Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi:
1. Secvenţială, în care creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic:
neoplasm mamar, carcinom pulmonar cu celule mici şi tumorile
pediatrice, în limfoame în scopul creşterii controlului local.
2. Concomitentă, favorabilă în cancerul anal, vezical, localizări ORL şi
sarcoamele de părţi moi;
Bazele prescrierii radioterapiei

A. Evaluarea extensiei tumorale (stadializare), inclusiv radiografii,


radioisotopi şi alte investigaţii.
B. Cunoaşterea caracteristicilor patologice ale bolii
C. Definirea scopurilor terapiei ( curativ versus paliaţie)
D. Alegerea modalităţii terapeutice adecvate ( radioterapie singură
sau asociaţii cu chirurgia, chimioterapia sau ambele
E. Deteminarea dozei optime de de iradiere şi a volumului tumoral
care va fi tratat în funcţie de: localizarea anatomică, tipul
histologic, stadiul, gradul potenţial de afectare ganglionară şi alte
caracteristici tumorale şi structuri anatomice normale
radiosensibile prezente în regiune.
F. Evaluarea condiţei generale ale pacienţilor, evaluarea periodică a
toleranţei la tratament, a răspunsului tumoral şi statusul ţesuturilor
normale tratate.

3. Practica clinică a radioterapei

Etapele planificării radioterapiei

Preplan terapeutic:
 Evaluarea clinică şi stadializare TNM.
 Intenţia terapeutică: radicală sau paleativă.
 Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie,
chimioterapie.
Planul de radioterapie:
 Descrierea tratamentului.
 Metoda de imobilizare a pacientului.
 Achiziţia de imagini a volumului tumoral (VT) şi a datelor
despre pacient
 Delimitarea volumelor ţintă (clinic tumoral, prelungiri
microscopice şi volumul planificat, volumul tratat) la
simulator.
 Alegerea tehnicii de iradiere şi setarea parametrilor de
iradiere (colimare, gantry).
 Trasarea izodozelor
Administrarea tratamentului:
 Prescrierea dozei.
 Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de
filme de control.
 Verificari: suprapunerea câmpurilor (simulator-aparat de
radioterapie), dozimetrie clinică pentru determinarea
distribuţiei dozei în volumul ţintă.
 Asigurarea unei reproductibilităţi a administrării zilnice a
tratamentului.
 Monitorizarea tratamentului: săptămânal se evaluează
răspunsul tumoral şi efectele secundare.
 Înregistrarea şi raportarea tratamentului administrat.
 Asigurarea controlului calităţii pe tot parcursul procesului.
 Evaluarea supravieţuirii fără semne de boală şi a recidivei
loco-regionale

Planul terapeutic

Odată ce pacientul acceptă şi semnează consimţământul informat pentru


radioterapie, următorul pas este obişnuit, procesul de simulare şi
planifcarea ( planning) tratamentului.
Planificarea tratamentului în radioterapie este sinonimă cu
localizarea tridimensională a volumului ţintă, prescripţia dozei, tehnica
de iradiere, doza zilnică, doza la structurile critice, fracţionarea dozei,
doza totală, modalităţile de administrare pentru a obţine distribuţia dorită
în volumul ţintă şi documentarea dozei.
Simularea este procedura prin care radioterapeutul oncolog încearcă
să determine cum fascicolul de RT este adaptat la anatomia pacientului,
lcalizar tumorilor –ţintă şi organele de risc. Se utilizează un dispozitiv
numit simulator în care planningul terapeutic este efectuat cu ajutorul
unui computer tomograf (CT) unde scanerul tomograf formează baza
planificării tridimensionale ( 3-D) a tratamentului. În cursul simulării,
pacientul este plasat cu anumite măsuri de imobilizare deoarece
poziţionarea pacientului trebuie să fie reproductibilă pentru tratamentele
sbsecvente zilnice cu precizie acceptabilă. Uneori se utilizează tatuaje
permanente pe tegumentele pacientului.
Planificarea tratamentului în radioterapie este sinonimă cu
localizarea tridimensională a volumului ţintă, prescripţia dozei, tehnica
de iradiere, doza zilnică, doza la structurile critice, fracţionarea dozei,
doza totală, modalităţile de administrare pentru a obţine distribuţia dorită
în volumul ţintă şi documentarea dozei.
Volumul-ţintă clinic include volumul tumoral format din tumora
macroscopică şi extensia sa microscopică la care se adaugă o margine
biologică care cuprinde posibila extensie subclinică, nedetectabilă.
a. Primul pas al plasnning- ului terapeutic este identificarea
structurilor anatomice esenţiale relevante scopurilor tratamntului.
Extensia fiecărei structuri de interes pot fi trasate în formele conturate,
secţiune cu secţiune, în imaginile tomografice. Delimitarea tumorii şi a
volumelor-ţintă este un pas crucial în planningul RT.
3. Volumul tumoral este un volum-ţintă clinic de ordinul I; dacă
ganglionii regionali sunt sau se presupune că ar putea fi invadaţi, vor
forma un volum ţintă de ordinul II. Dacă tumora a fost îndepărtată
chirurgical şi se efectuează radioterapie postoperatorie, atunci volumul
ţintă include patul tumoral cu posibile restanţe macro- sau microscopice
şi/sau ganglionii regionali. Conceptual, volumul de tratat incorporează “
volumul tumoral maximal” (GTV-gross tumor volume) care reprezintă
extensia totală a bolii incluzând adenopatiile regionale adică a volumului
tumoral total detectabil, volumul-ţintă clinic ( CTV- clinical target
volume) care include GTV plus regiunile considerate a adăposti boala
microscopică potenţială şi volumul ţintă planificat (PTV-plannig target
volume) care include marginile în jurul CTV pentru a permite variaţia în
planificare şi mişcarea unor structuri anatomice precum respiraţia. PTV
nu depindede caracteristicile de tratament ale dispozitivului de iradiere.
Volumul-ţintă planificat cuprinde în afara volumului tumoral si
microextensiile (marginea biologică) şi o altă margine de siguranţă care
este necesar să fie iradiată pentru a limita erorile datorate poziţionării,
imobilizării, mişcărilor organelor în timpul respiraţiei.
Volumul de tratament ar trebui să corespundă în condiţii ideale cu
volumul ţintă; datorită posibilităţilor aparatului de terapie şi a energiei
fotonilor, este necesar de a iradia cu doza prescrisă, volume mai mari ca
volumul ţintă.
Selecţia dozei depinde de probabilitatea vindecării faţă de
probabilitatea apariţiei complicaţiilor (indicele terapeutic), de scopul
propus: curativ sau paleativ.
- Doza curativă .Doza curativă în volumul ţintă pentru tumori clinic
demonstrabile (108 celule) variază de la 60Gy (T 1 ) la 70-80Gy (T 4
peste 5 cm) în administrare şi fracţionare convenţională,
200cGy/fracţiune, 5 zile pe săptămână. Boala microscopică subclinică
(105 celule) necesită pentru sterilizare 45-50Gy.
- Doza paleativă reprezintă 75-80% din cea curativă.
Geometria fascicolului de radiaţii
- Fascicolul de radiaţii se defineşte ca fiind radiaţia primară emisă de o
sursă căreia i se pot impune dimensiuni şi forme variabile printr-un
sistem de colimare.
- Câmpul de iradiere corespunde suprafeţei de secţiune a fascicolului de
radiaţii, perpendicular pe axul central; poate fi precis delimitat.
- Distanţa sursă-tumoră (DST) corespunde distanţei între planul frontal
al sursei şi centrul tumorii; ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric
80-100 cm.
- Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei şi
prin centrul geometric al colimatorului.

Noi modalităţi de radioterapie

1. Three-dimensional treatment planning- RT conformală


2. Intensity modulated radiation therapy ( IMART)
3. Radioterapia stereotaxică

Planning-ul terapeutic permite actual administrarea RT cu precizie


crescută:

Poate că cea mai semnificativă modificare a practicii radioterapice în


ultimii 15 ani o reprezintă utilizarea imagisticii de secţiune (CT
scanning) în planning-ul RT. Progresele în planificarea CT sunt
semnificative:
 Definirea mai precisă a tumorii şi a structurilor critice
 Calcularea dozei este mult mai precisă
 Planningul terapeutic devine cu adevărat 3D oferind mai multe
opţiuni pentru optimizarea planului de tratament.
Principala formă de radiaţii în tumorile profunde sunt fotonii. Fotonii nu
afectează pielea şi transmit energia pe toată lungimea facicolului până ce
acsta părăseşte corpul.
Utilizarea unor fascicole multiple care intersectându-se în tumoră permit
administrarea de doze foarte crescute în tumoră cu protecţia relativă a
ţesuturilor normale. În decursul ultimilor 20 de ani acest concept a fost
exploatat în etape progresive de la iradierea bidimensională ( 2D) la 3D
şi actual la IMRT.

1. RT conformatională

Tratamentul conformativ/ colimatoarele multiliniare

Deoarece structurile de interes sunt adesea neregulate în formă au fost


iniţial utilizate blocuri de metal construite manual şi adaptate conformaţei
pacientului, lanul de zratament mai curând rudimentar utilizând
dozimetria după inplan 2-D utilizat ca extrapolare 3-D.Odată cu
imagistica computer tomograf (CT) a devenit disponibilă planificare
adevărată 3-D în practica radioterapei conformaţionale.
Tehnologia CT a permis un plan terapeutic 3-D foarte precis utilizând un
dispozitiv de colimare a facicolului de iradiere utilizând un dispozitiv al
acceleratorului liniar numit colimatr multiliniar Astfel, facicolul poate fi
conformat sub controlul computerului prin secţiuni în serie de 0,5cm
lăţime, în facicolul. Minimalizarea nivelellor de iradiere în ţesutulrile
normale face posibilă administrarea de doze mari în volumul-ţintă, astfel
crescând controlul tumorii fără creşterea morbidităţii. Un instrument util
este beam’s eye view care simulează privirea axelor multiple de iradiere
pentru a planifica cel mai bun aranjament. În cursul tratamentului,
colimatorul multiliniar automat limitează administrarea dozei foarte
aproape de doza planficată adapată ţintei. Astfel, determinarea precisă
dosimetrică 3-D pentru orice ţintă tumorală neregulată în conformaţie sau
către orgamele de risc este teoretic fesabilă. Instrumentele disponibile
actual fac posibilă optimizarea parametrilor terapeutice şi creşterea
indexului terapeutic.

2. Radioterapia cu intensitate modulată IMRT (intensity-modulated


radiation therapy)

IMRT este o tehnică care permite modulare fascicolului de fotoni


utilizând un colimator multilamnar pentru a administra doze specifice
adaptate la configuraţiile neregulate ale volumelor ţintă protejând în
acelaşi timp organele normale cu risc. Această nouă modalitate de
tratament pe 3-D şi terapia conformaţională opimizează administrarea
RT pe volume neregulateprintr-un proces complex de planning invers şi
administrarea dinamică a radiaţiilor care determină în modularea
fluctuenţei ( intensitatea) faciculului de fotoni. Variind fluctuenţa prin
multiple câmpuri de tratament, doza de radiaţii poate fi modulată la o
configuraţie neregulată ( ex. concavă), configurând distribuţia heterogenă
a dozei. Baza IMRT este această planificare inversă în care plecând de la
informaţiile anatomice şi organele de risc ale fiecărei structuri de intres şi
apoi computerul este lăsat să caute cea mai bună soluţie pentru atingerea
scopului propus. Actual, sunt disponibile comercial mai multe programe
şi soft-uri de administrare a dozelor prin IMRT incluzând: rotational
slice-by-slice, dynamic multilef, static (step and shoot) multilef, milled
compensator and helical tomotherapia. În centrul metodei IRT este este
colimtorul multilamelar şi conceptul planningului invers. Colimatorul
multiliniar este un set de vane măsurând dimensiuni de la 0,5-1cm în
grosime localizat în capul acceleratorului liniar şi configurează portalul
de iradiere.

3. Radioterapia cu particule facicule de protoni şi ioni grei prezintă


caracteristici dozimetrice (peack Bragg) care pot fi exploatate în
trtamentul de precizie cu intensitate modulată ( „ dose painting”).
Aceasta ar putea reprezenta cea mai sofisticată formă de radioterapie de
precizie, deşi detaliile mai trebuie puse încă la punct. Cel mai important
dezavantaj al iradierii cu particole este costul extrem de crescut. Iradierea
SRS a câştigat popularitate în tratamentul tumorilor sistemului nervos
central (atât maligne cât şi maligne) precum şi alte boli neuropsihice
precum nevralgia trigeminală. Utilizarea SRS în tumorile sferei ORL este
uzual limitat de necesitatea administrării unui „ boost” dincolo de
radioterapia convenţională sau ca tratament de salvare în caz de recidivă.

4. Radioterapia stereotactică- radiochirurgia stereotactică( SRS)-


pentru relativ puţine tumori de mici dimensiuni există posibilitatea de „
excizie” precisă a fiecărei leziuni cu un facicul de radiaţii de energie
foarte crescută utilizând tehnica numită radiochirurgia stereotactică.
Actual sunt două modalităţi comerciale de administrare a SRS unul prin
sisteme Gamma Knife cu radioizotopi de cobalt 200 care emit radiaţii-γ
orientate în manieră hemisferică şi alte construcţii geometrice care
concentrează fascicolul de iradiere într-un punct central.cu ajutorul unui
acelerator liniar care genereazăp adiaţii- x ca sursă unică şi care se poate
roti sau mişca în jurul unui punct central. Ţintele recomandate pentru
radioterapia stereotactică sunt tumori de mici dimensiuni (<3cm) în
diametru (iar numărul leziunilor de tratat trebuie să fie mai redus (< 4).
5. Radioterapia ghidată imagistic (IGRT)- noile mijloace imagistice
precum computer tomografia spirală, rezonanţa magnetică spectroscopică
permit trasarea cu precizie a ţintei de iradiere pentru a compensa
incertitudinea determinată de mişcările fiziologice ale organelor. Un
exemplu este implementarea tehnicii de repiratory gating pentru
tumorile trunchiului în cursul fiecărei fracţiuni de iradiere prin
sincronizarrea tratamentului pe câmp cu acoperirea precisă a ţintei care
se mişcă cu respiraţia.

Efectele secundare ale radioterapiei

Ţesuturile organismului sunt structuri complexe alcătuite din mai multe


tipuri de celule care depind unele de altele din punct de vedere
funcţional. Numărul de celule ale unui ţesut oarecare este menţinut
relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care reglează
moartea şi regenerarea celulară. Sensibilitatea unui ţesut la iradiere
depinde de organizarea tisulară, cinetica celulară şi gradul de diferenţiere
a celulelor. În funcţie de aceşti trei parametrii ţesuturile se clasifică în trei
categorii:
 Ţesuturile de clasă I – leziunile lor produc moartea sau
sechele severe.
 Ţesuturile de clasă II – asociate cu morbiditate
moderată.
 Ţesuturile de clasă III – leziunile sunt rapid reparate,
sechelele fiind minime.
Probabilitatea de distrugere a unui ţesut (normal sau tumoral) creşte
odată cu doza aplicată, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui ţesut
şi efectele secundare variază în funcţie de tipurile celulare din care este
format. Celulele tumorale radiosensibile sunt distruse la doze mai mici
decât celulele normale, datorită ratei de multiplicare mai crescute la
nivelul acestora şi ineficienţei mijloacelor de reparare celulară.
Rezultatele radioterapiei depind de „indexul terapeutic” care reprezintă
diferenţa dintre efectul letal al radiaţiei la nivelul tumorii şi toleranţa
tisulară, adică diferenţa dintre probabilitatea de control a tumorii şi
complicaţiile terapiei. Toleranţa la iradiere a ţesuturilor normale se
defineşte ca doza de radiaţie care determină o probabilitate acceptabilă a
complicaţiilor.
Tabel 2.11. Efectele secundare acute şi tratamentul acestora
postradioterapie
Ţesut normal Efecte acute Simptome şi semne Tratament
Piele/fanere eritem eritem talc
descuamare uscată/ prurit steroizi topici
umedă
durere antibiotice topice
epilare
(suprainfecţii)
Mucoasa oro- mucozită disfagie igiena orală
faringiană
hipersecreţie gel xilocaină,
odinofagie, analgezice
halitoză cu suprainfecţii antibiotice pentru suprainfe
Esofag esofagită disfagie xilocaină
odinofagie analgezice
antibiotice
Plămân pneumonită tuse, observaţie
dispnee corticosteroizi în stări grav
durere pleurala
Intestin gastroenterită greţuri, antiemetice
vărsături antidiareice
crampe, dieta
diaree
Vezica urinară cistită disurie analgezice locale
polakiurie
Rect proctită tenesme anticonstipante
analgezice
Măduvă osoasă citopenie astenie transfuzii,
hemoragii reducerea timpului şi volum
iradiere
neutropenie febrilă

Cronologic, efectele radioterapiei au fost împărţite în acute ( primele 6


luni), subacute ( următoarele 6 luni) sau tardive, în funcţie de tipul la
care acestea sunt observate.Aceste efecte secundare de proprietăţile
cinetice ale celulelor ( refacere rapidă sau lentă) şi doza de iradiere
administrată.
Efectele secundare ce apar la nivelul structurilor normale vecine
unor tumori după aplicarea unor doze tumoricide se clasifică în funcţie de
momentul apariţiei în trei clase:
a. Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat după tratament
în special la nivelul ţesuturilor cu multiplicare rapidă: mucoasa oro-
faringiană (mucită, eritem), mucoasa digestivă (diaree, dureri
abdominale, vărsături), ţesut hematopoietic (anemie, neutropenie,
pancitopenie), fanere (alopecie). În multe cazuri vindecarea leziunilor
acute este incompletă fiind urmate de sechele permanente (Tabel 6.1).
Deşi în prezent, prin utilizarea noilor mijloace de radioterapie, reacţiile
cutanate şi mucoase sunt mai rare şi mai puţin severe, supravegherea
pielii rămâne o sarcină importantă a asistentei medicale care îngrijeşte
pacienţii iradiaţi. Două efecte secundare nu sunt datorate modelului
asociat distrucţei celulare: greţurile şi astenia ( tabel 2.11.).
b. Efectele intermediare survin la câteva săptămâni după iradiere şi
sunt în general permanente.
c. Efectele tardive se datorează distrugerii celulelor funcţionale cu
multiplicare lentă. Efectele tardive ale radioterapiei sunt în relaţie doza
totală de radiaţii primită şi pot apare cel mai devreme la câteva luni sau
mai târziu după iradierea iniţială. Acestea urmează unor reacţii subacute,
specifice fiecărui organ sau ţesut lipsite de manifestări clinice şi se
manifestă prin necroză, fibroză, ulceraţie, formare de fistule sau
insuficiente de organ. Mecanismele patogenice ce stau la baza acestor
modificări sunt alterările stromei vasculo-conjunctive, urmate de
perturbări trofice şi scăderea numărului celulelor parenchimatoase
(funcţionale) şi înlocuirea acestora cu ţesut conjunctiv fibros.
Tratamentele complicaţiilor tardive postradice disponibile sunt puţin
eficace. O clasă particulară de efecte tardive sunt cele mutagene/
cancerigene, radioterapia fiind încriminată în producerea unor cancere
secundare ce survin după un interval liber de la iradiere (leucemii acute,
mielodisplazii, sarcoame, limfoame etc.). Sechelele pe termen lung după
radioterapie sunt mai severe la copil şi se manifestă prin tulburări de
creştere care au la bază modificări osoase, cartilaginoase, endocrine şi ale
sistemului nervos central.

Tabel 3.11 Efectele secundare tardive ale radioterapiei


Ţesut normal Efecte tardive Doza maximă tolerată
(Gy)
Creier Necroză 50
Ochi (cristalin) Cataractă 10
Ochi (retină) Retinopatie 50
Glandă salivară Xerostomie 32
Mandibula Osteoradionecroză 60
Măduva spinării Paralizie 50
Plămân Pneumonită/ fibroză 17
Cord Pericardită 40
Esofag Strictură 55
Ficat Hepatită 30
Rinichi Nefrită 25
Intestin subţire Stricturi 45
după Pollock RE (ed). – UICC - Manual of Clinical Oncology, 7th edition, Willey-Liss,
1999:268.

Tratamentele de asociaţie a radioterapiei cu chimioterapia (mai ales


concomitentă) cresc riscul complicaţiilor precoce si tardive. De
asemenea, riscul complicaţiilor digestive este mai important dacă
pacientul a suferit una sau mai multe intervenţii chirurgicale anterioare.

Tabel 4.11. Tratamentul efectelor acute ale radioterapiei


Ţesut normal Efecte acute Simptome şi semne Tratament
Piele/fanere eritem eritem talc
descuamare uscată/ umedă prurit steroizi topici
epilare durere antibiotice topice
(suprainfecţii)

Mucoasa oro- mucozită disfagie igiena orală


faringiană hipersecreţie gel xilocaină,
odinofagie, analgezice
halitoză cu suprainfecţii antibiotice pentru suprainfecţii

Esofag esofagită disfagie xilocaină


odinofagie analgezice
antibiotice

Plămân pneumonită tuse, observaţie


dispnee corticosteroizi în stări grave
durere pleurala

Intestin gastroenterită greţuri, antiemetice


vărsături antidiareice
crampe, dieta
diaree

Vezica urinară cistită disurie analgezice locale


polakiurie

Rect proctită tenesme anticonstipante


analgezice

Măduvă osoasă citopenie astenie transfuzii,


hemoragii reducerea timpului şi volumului d
neutropenie febrilă

Efectele acute
a. Radiomucozita. Apare ca urmare a distrugerii prin iradiere a celulelor din
stratul bazal al mucoasei aero-digestive începând cu săptămâna II de iradiere. Se
manifestă clinic prin eritem, edem al mucoasei, ulceraţii acoperite de membrane care
determină durere, odinofagie interferând astfel cu nutriţia pacientului. Efectele
mucozitei pot fi amplificate prin suprainfecţia fungică sau bacteriană. Tratamentul
acestei complicaţii este dificil şi trebuie asociat unei igiene corespunzătoare a pielii şi
mucoaselor iradiate (Tabel 6.4).
b. Inflamaţia glandelor salivare (sialadenite, parotidite radice). Pot
apare în timpul tratamentului şi dispar în câteva zile. Se pot administra aspirină sau
antiinflamatoare nesteroidiene.

Efectele tardive
Disgeuzia. Pierderea completă sau parţială a percepţiei gustului alimentelor
apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan după o lună
de la încetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative.
a. Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, în special a glandei
parotide, şi se manifestă prin secreţia unei salive vâscoase, aderente. Tratamentul constă
în prevenirea suprainfecţiilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de
„salivă artificială” (Salivart, Xero-LubeMoi-stir) şi substanţelor stimulante ale glandelor
salivare (bromhexin, pilocarpină).
b. Osteoradionecroza. Este o complicaţie severă care apare după 3 luni de la
terminarea tratamentului, prin tulburările de vascularizaţie ale osului iradiat. Se
manifestă prin durere, eritem şi edem local iar diagnosticul se precizează imagistic.
c. Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare. Fibroza muşchilor masticatori se
manifestă prin trismus de diferite grade. Exerciţiile de întindere a masticatorilor pot
prevenii această complicaţie.

Efectele secundare pulmonare depind de doza aplicată, modul de fracţionare şi de


volumul pulmonar iradiat.
a. Pneumonita acută de iradiere. Se manifestă ca un proces pneumonic (febră,
tuse cu expectoraţie, dispnee şi hemoptizie). Apare la 1-3 luni după RT cu doze mai
mari de 20 Gy aplicate unui întreg plămân sau doze de 40 Gy aplicate în volume mai
mici. Aceste efecte sunt accentuate în cazul asocierii CHT concomitente. Tratamentul
constă în administrarea de corticosteroizi şi antibiotice pentru prevenirea suprainfecţiei
bacteriene.
b. Esofagita acută. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de
50 Gy. Se manifestă prin disfagie, dureri retrofaringiene, pirozis, care debutează la 2
săptămâni de la debutul iradierii, mai ales în cazul asocierii chimioterapiei. Opţiunile
terapeutice sunt limitate şi constă în administrare de Sucralfate, blocante H 2 , omeprazol,
antiacide şi metoclopramid.
c. Fibroza pulmonară. Se dezvoltă insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat
devenind manifestă după 1-2 ani de evoluţie. Simptomatologia este proporţională cu
extinderea fibrozei, fiind minimă dacă aceasta afectează mai puţin de 50% din
parenchimul unui pulmon. Nu există un tratament specific, deosebit de importantă fiind
evitarea suprainfecţiilor.
d. Stricturile esofagiene. Sunt remanieri fibroase ale leziunilor de esofagită acută
care apar la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adresează cazurilor severe şi
constă în dilataţii endoscopice.

Idei-cheie
 Radoterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea
radiaţiilor în scopuri terapeutice, o modalitate de tratament loco-
regional al cancerului, în care radiaţiile ionizante sunt utilizate la
pacienţii cu cancere şi alte boli. Principiul de bază al
radioterapiei este acela de a administra o doză tumoricidă de
radiaţii într-un volum-ţintă foarte bine precizat, protejând
ţesuturile normale adiacente tumorii.
 Leziunile directe şi indirecte ale ADN în celule, în special cele
dublu-catenare (DSB) sunt considerate forma-dominantă de
distrugere celulară indusă de radiaţii.
 Procesul de planificare a tratamentului şi controlul calităţii este
esenţial pentru siguranţaşi eficacitatea radioterapei.
 Noile modalităţi de radioterapie precum: radioterapia
conformativă, radioterapia cu modularea intensităţii (IMRT),
radioterapia cu protoni, bragiterapia permit utilizarea unor doze
mari de radiaţii cu protecţia crescută a ţesuturilor sănătoase, cu
efecte radiobiologice avantajoase.
 Radioterapia este utilizată la mai mult de 50% din pacienţii cu
cancer, fie ca tratament adjuvant sau neoadjuvant, în asociaţie cu
chirurgia ca tratament definitiv, sau în combinaaţie cu
chimioterapia ca terapie pentru conservarea organului, sau ca
paliaţie a simptomelor.
CURS VI.

13. TRATAMENTELE SISTEMICE ÎN CANCER:


CHIMIOTERAPIA, TERAPIILE MOLECULARE,
IMUNOTERAPIA, TERAPIA GENICĂ, HORMONOTERAPIA

Chimioterapia reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al


cancerului care se bazează pe utilizarea unor substanţe care interferă
metabolismul celular determinând moartea celulei.
Tratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice,
agenţi hormonali, terapiile biologice cu agenţi moleculari ţintiţi,
imunoterapie ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase din
întregul organism.
Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este de a
preveni ca celulele canceroase să se multiplice, să invadeze, să
metastazeze şi în final să ucidă gazda. Chimioterapia cancerului se
bazează pe principiul toxicităţii selective, în care o substanţă anti-
tumorală ucide selectiv celulele tumorale, fără a afecta celulele normale.
Majoritatea citostaticelor îşi exercită efectele asupra proliferării celulare
şi creşterii tumorale. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică
a majorităţii celulelor normale şi canceroase, citostaticele îşi exercită
efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de diviziune,
inclusiv măduva osoasă, celulele germinale sau celulele mucoaselor. O
caracteristcă esenţială este a chmioterapiei clasice este absenţa unei
specificităţi absolute asupra celulei canceroase (1).

Clasificarea citostaticelor
Agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi după următoarele criterii:
- poprietăţile chimice sau mecanismul de acţiune
- sursa ( ex. produse naturale)
- mecanismul diviziunii celulare.
Clasificarea principalelor în raport cu mecanismul de acţiune

Agenţii chimioterapici sunt obişnuit împărţiţi în mai multe clase, în


funcţie de mecanismul de acţiune şi structura biochimică. Se descriu
clasele de: alkilanţi, antimetaboliţi, antibiotice antitumorale, inhibitorii de
topoizomerază şi alcaloizi de origine vegetalǎ.

I. Agenţii alkilanţi sunt compuşi organici care acţionează prin eliberarea


de compuşi electrofilici care se leagă covalent de sedii nucleofilice
inclusiv de bazele ADN determinând monoaducţi sau punţi (
„crosslinks”) între două catene de ADN sau puncte ale unei catene care
blochează procesul de replicare ADN; reprezentanţii agenţilor alkilanţi
includ: mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan
(derivaţi de nitrogen muştar), bususlfan (alchil sulfonaţi), lomustin,
carmustin, streptozocin, fotemustin (nitrozuree),
dacarbazina, temozolamid (triazene) şi săurile de platină (cisplatin,
carboplatin, oxaliplatin) prezintă un mecanism de acţiune similar cu
agenţii alkilanţi, acţionând şi asupra celulelor în G0. Alkilanţii acţionează
în toate fazele ciclui celular
II. Antimetaboliţii – sunt analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în
sinteza ADN şi ARN, cu mecanism de acţiune prin competiţie cu
metabolţii normali pentru sediu catalitic sau regulator al unor enzime-
chie sau prin substituirea unui metabolit şi încorporare în ADN sau ARN;
acţiunea acestora se exercită în faza de sinteză ( S) a ciclului celular.
Reprezentanţii includ: antifolaţi ( metotrexat, pemetrexed), analogi
purinici ( 6-tioguanina, 6-mercaptopurina, fludarabina), analogi
adenozinici (cladribin, pentostatin), analogi pirimidinici ( 5-fluorouracil,
capecitabina, uracil-tegafur-UFT, citarabina, gemcitabina), uree
substituită (hidroxiuree).
III. Antibioticele şi intercalante; antibioticele antitumorale sunt derivate
din microorganisme acţionează prin: a) intercalarea între bazele ADN
perechi, împiedicând replicarea şi/sau transcrierea ADN, b)formarea de
radicali liberi de oxigen, peroxidarea lipidelor membranare, şi c)
antitopoizomeraze ( enzime cu rol menţinerea configuraţiei spaţiale A
ADN în cursul replicării cu care realizează un compex clivabil cu
perturbarea replicării şi transcierii ADN).
Reprezentanţii antibiotice: antracicline (doxorubicina, epirubicina,
daunorubicina, idarubicina) şi neantracicline (actinomicina D,
bleomicina, mitomicina C) şi alţi intercalanţi (mitoxantron).
IV. Produşii naturali vegetali includ:
 Antimitoticele care acţionează asupra fusului de diviziune prin
legarea e proteinele microtubulilor împiedicând diviziunea
celulară ( acţiune pe faza m a ciclui celular) cu reprezentanţii:
(i) alcaloizii de Vinca (Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina,
Vindesina) ce determină polimerizarea tubulilor şi (ii) taxanii (
paclitaxel şi docetaxel) care determină depolimerizarea
microtubulilor.
 Antitopoizomerazele- reprezenntanţi: (i) antitopoizomerazele I
( camptotecine): irinotecan (CPT11) care acţionează la nivelul
unei singure catene de ADN şi
(ii) antitopoizomerazele II ( podofilotoxine): etoposid ( VP16)
şi teniposid ( VM26).
V. Enzime: L-asparaginaza, care degradează l-asparagina din sânge
împiedicând astfel proliferarea limfoblaştilor ( tabel 1).

Tabelul 1.13. Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie


____________________________________________________________________
1. Agenţii alkilanţi
 nitrogenmuştarii: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
 oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida
 derivaţi de etile-amine: Trietilenthiofosfamidă (Thiotepa)
 alkilsulfonaţi: Busulfan
 triazenele: Dacarbazină (DTIC), Temozolamid
 derivaţii de nitrozuree: carmustine, lomustine, streptozocin
 sǎrurile metalice: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

2. Antimetaboliţii:
 antagoniştii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,
Piritrexim, Lometroxol
 analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol,
Fludarabin fosfat, analogi adenozinici: Cladribină, Pentostatin
 analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidină
fluoropirimidinele: 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur,
Floxuridină, Gemcitabină
 uree substituită: hidroxiuree
3. Antibiotice antineoplazice:
 antibiotice ce interferă cu transcripţia: Dactinomicina (Actinomycin D)
 antracicline şi analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina,
Idarubicina, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron
 antibiotice cu acţiune parţial alkilantă: Mitomicina C
 antibiotice radiomimetice: Bleomicina
4. Agenţi anti-tumorali diverşi: Hexametilmelamină, Hidroxiuree,
L-Asparaginază, Mitotan (Op’-DDP), Procarbazină
5. Citostatice antineoplazice de origine vegetală (produşi naturali)
A. cu acţiune pe microtubulii fusului de diviziune:
 inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristină, Vinblastină, Vindesină,
Vinorelbină, Vinzolidină
 stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel, docetaxel
B. inhibitori de topoizomerază:
 inhibitorii de topoizomerză I: Irinotecan, topotecan
 inhibitorii de topoizomerză II: derivaţii din epipodofilotoxină : Etoposid, Teniposid
antraciclinele (4,6)
______________________________________________________________________

Acţiunea citostaticelor în raport cu ciclul celular


Agenţii chimioterapici pot fi grupaţi în funcţie de acţiunea asupra
celulelor aflate în ciclul celular (nu în G0); dacă celulele sunt în ciclul
celular, activitatea acestora este mai crescută în anumite faze ale ciclului.
Majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii, totuşi
această clasificare poate fi utilă pentru înţelegerea activităţii lor.
Citostaticele se pot clasifica şi în funcţie de activitatea lor relativă în
ciclul celular, în agenţi ciclo-nespecifici (ciclo-independenţi) şi ciclo-
dependenţi (fazo-specifici sau fazo-nespecifici):
1. Fazo-nespecifici

Clasa I: Citostatice ciclo-nespecifice - acţionează în toate fazele


ciclului celular, inclusiv G0 (cisplatin,
antracicline); aceste citostatice ucid
celulele care nu sunt în diviziune ( ex.
hormonii sexuali, antibioticele
antitumorale, cu ecepţia bleomicinei).

Clasa II: Ciclo –specifice, fazo-nespecifice – sunt eficace numai


dacă celulele parcurg fazele ciclului celular, acţionând într-o anumită
fază a ciclului celular, şi induc celulare în orice punct al ciclului celular:
G1: L-Asparaginaza
S: antimetaboliţii (Metotrexat, 5-Fluorouracil,
Gemcitabină)
G2: Bleomicina
M: alcaloizii de Vinca, taxanii.
Farmacocinetică: Citostaticele ciclo-nespecifice şi ciclo-specifice, fazo-
nespecifice prezintă un aspect liniar al curbei doză-răspuns adică cu cât
este mai mare nivelul de drog administrat cu atât este mai crescută fracţia
de celule ucisă.
2. Fazo-specifice

Clasa III: Ciclo-specifice – sunt eficace numai dacă sunt prezente


particular într-o fază a
ciclului celular, dar nu şi în faza G0, eficacitatea acestora depinde de
starea proliferativă
celulei (alkilanţi, 5-Fluorouracil).
Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I şi III) există o curbă
doză-răspuns liniară: cu cât este mai mare
cantitatea de citostatic administrată, cu atât
este mai mare fracţia de celule distrusă.
Pentru citostaticele fazo-specifice ( clasă II), creşterea dozei peste
anumite limite nu va conduce la creşterea
efectului antitumoral deoarece acţionează
numai pe celulele aflate într-o anumită fază a
ciclului celular dar expunerea prelungită
poate creşte eficacitatea deoarece un număr
mai mare de celule va intra în faza în care
sunt sensibile la citostaticul respectiv.
În tumorile rapid proliferative este justificată utilizarea chimioterapicelor
fazo- şi ciclodependente, în timp ce pentru
tumorile lent proliferative este
necesară utilizarea citostaticelor ciclonespecifice (5).

Toxicitatea chimioterapiei
Chimioterapia este un tratament sistemic, care determină un număr
mare şi o varietate de efecte secundare asupra organismului, toxicitate
inerentă datorită insuficientei specificităţi a citostaticelor pentru celulele
tumorale. Aceste efecte toxice limitează atât doza cât şi ritmul de
administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea
citostaticelor.
Efectele secundare ale CHT pot fi divizate în trei categorii în
funcţie de tipul de debut:
 efecte toxice imediate care pot surveni în decurs de 30 de
minute de la iniţierea CHT
 efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile
după debutul terapiei
 efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, şi care
survin după 7 zile.

Toxicitatea acută

a. Toxicitatea hematologică
Mielosupresia asociată CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat
toleranţa terapiei anticanceroase. Consecinţele mielosupresiei (sindromul anemic,
neutropenia, trombocitopenia) au contribuit a reducerea dozelor de citostatice sau la
creşterea intervalelor de amânare a chimioterapiei cu efecte negative asupra calităţii
vieţii pacienţilor şi chiar a răspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constată apariţia
leucopeniei cu neutropenie, urmată de trombopenie şi anemie. Marea majoritate a
citostaicelor sunt mielosupresive, excepţie fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina.
Mielosupresia comportă un risc vital în cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de
neutropenie febrilă şi şoc seprtic), trombopenii <1000mm3 ( risc hemoragic).
b. Toxitatea digestivă
Greţurile şi vărsăturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice.
Acestea pot induce pacientului un stress suficient ca să creeze disconfort, mergând până
la refuzul chimioterapiei CHT. Măiestria oncologului medical presupune şi adoptarea
unui protocol antiemetic care să controleze greţurile şi vărsăturile, care să asigure o
bună toleranţă protocolului polichimioterapic.
Scopul tratamentului antiemetic este să prevină cele 3 tipuri de vărsături
provocate de CHT:
- greţuri şi vărsături cu debut la 24 ore după chimioterapie (acute)
- greţuri şi vărsături cu debut după 24 ore de la chimioterapie (tardive)
- greţuri şi vărsături cu debut cu ore şi zile înainte de chimioterapie (anticipative)

Diareea postchimioterapie şi constipaţia; Diareea este definită prin creşterea


frecvenţei actelor de defecaţie şi/sau a fluidităţii materiilor fecale. În cazuri foarte
severe se poate manifesta ca o incontinenţă fecală.
Principalele cauze de diaree în cancerul avansat sunt numeroase, dar tratamentele
chimioterapice cu: 5-FU, mitomicina C, metotrexat, citozin-arabinozină, doxorubicina,
etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea în
pericol rezultatele terapiei.
c. Toxicitatea mucoasă manifestată mai frecvent ca stomatită ( după metotrexat,
fluorouracil etc.), şi mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagită.
Stomatita este un termen în general folosit pentru afecţiunile inflamatorii, erozive şi
ulcerative ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic

d. Toxicitatea cutanată -reacţiile de hipersensibilizare şi anafilactice


Anumite citostatice prezintă un potenţial de hipersensibilizare cu/fără răspuns
anafilactic, motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar mediu
antrenat în permanent contact cu oncologul medical, de preferinţă în timpul zilei.
Anamneza este importantă, cu notarea datelor de istoric prealabil de alergie (deşi acestea
nu sunt obligator predictive pentru o reacţie alergică la CHT).
Citostaticele cu riscul cel mai crescut de reacţii de hipersensibilizare sunt:
paclitaxel (Taxol, Sindaxel), asparaginaza şi unii anticorpi monoclonali (Ibritumomab
tiuxetan).
Citostaticele cu risc scăzut / moderat includ: antraciclinele, Bleomicin, Cisplatin,
Carboplatin, Docetaxel, Melfalan sau anticorpii monoclonali umanizaţi (Trastuzumab,
Rituximab – MabThera®).
Alopecia - este cunoscut că în special femeile sunt mai sensibile la impactul
psihologic pe care îl presupune pierderea părului. Alopecia rămâne un motiv de
suferinţă nu numai fizică, cât mai curând psihologică
Sindromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantară (EPP) a fost
semnalată în trecut după perfuzia continuă cu 5-FU, dar este apare frecvent şi după noile
citostatice. EPP este o reacţie toxică medicamentoasă care debutează ca o erupţie
cutanată şi descuamativă a palmelor şi suprafeţei plantare a tălpilor.
Agenţii chimioterapici cu potenţial cunoscut pentru inducerea EPP sunt: 5-Fluorouracil
(perfuzie continuă), capecitabina, doxorubicina şi doxorubicina liposomală (Caelix)

e. Complicaţii vasculare - tromboembolismul asociat chimioterapiei -


Tromboembolismul este o complicaţie frecventă la pacienţii cu cancer. De la cea mai
frecventă manifestare - tromboza venoasă acută (TVA) la cele mai severe precum:
tromboza venoasă profundă (TVP) şi embolia pulmonară (EP), boala tromboembolică
reprezintă o problemă, serioasă uneori, asociată administrării CHT. Riscul crescut de
tromboză este datorat eliberării de către tumoră a unui factor tisular cu efect
procoagulant responsabil pentru declanşarea cascadei de coagulare extrinsecă. Alţi
factori particular favorizanţi la pacientul oncologic sunt: repausul prelungit la pat,
utilizarea cateterelor centrale I.V. sau intra-arteriale, intervenţiile chirurgicale
prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia (TVP 3-8%), chimioterapia (TVP 2-
30%), hormonoterapia.
Utilizarea cateterelor centrale arteriale sau venoase au facilitat administrarea
CHT dar sunt asociate cu risc crescut de tromboză venoasă. Tratamentul empiric cu
warfarină (1mg/ zi) scade riscul de tromboză fără a induce un risc de hemoragie. Nu
este necesară monitorizarea timpului de protrombină (TP) în timpul administrării
dozelor reduse de warfarină.
Toxicitatea specifică pentru diferiţi agenţi determinată de calea de detoxifiere şi
eliminare ( hepatică, renală) sau o afinitate particulară penru un anumit ţesut determină,
în general o toxicitate cronică cronică dependentă de doza-cumulativă ( totală) de
citostatic:
- hepatică ( metotrexat în doze mari);
- renală ( cisplatin, metotrexat în doze mari);
- cardiacă ( antracicline: cardiomiopatie; 5-Fluorouracil: spasm coronarian)
- pulmonară ( bleomicin);
- neurologică ( vincristina, cisplatin, oxaliplatin, taxani)
- ototoxicitate ( cisplatn)

Toxicitatea tardivă

-Riscul de apariţie al celui de-al doilea cancer sau riscul de


carcinogeneză -
Leucemia mieloidă acută poate apare după chimio-radioterapie, sau
ca urmare a chimioterapei cu agenţi alkilanţi (ex. mielomul multiplu). În
general, această formă de leucemie acută survine în contextul
sindromului mielodisplazic şi este refractară chiar şi la tratamentul
intensiv. Tratamentul cu epipodofilotoxine a fost asociat de asemenea cu
apariţia leucemiei acute nonlimfocitare. Incidenţa maximă a leucemiei
acute la pacienţii cu boală Hodgkin apare la 5-7 ani după tratament, cu un
risc actuarial de 6-12% în decurs de 15 ani. Prezenţa unui sindrom
anemic cronic la pacienţii supravieţuitori cu boală Hodgkin trebuie să
atragă atenţia clinicianului asupra posibilităţii evoluţiei unui sindrom
mielodisplazic sau unei leucemii.
- Toxicitatea cardiacă- Toxicitatea cardiacă este frecvent cronică şi
mai rar, acută. Unele citostatice determină injurii directe asupra fibrei
cardiace sub forma leziunilor acute (disritmii), sau alterări cronice
asociate cu insuficienţă cardiacă congestivă. Cele mai cardiotoxice
citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, daunorubicin şi epirubicin).
Patogeneza cardiotoxicităţii determinată de antracicline este parţial
mediată de radicalii liberi, prin perturbarea funcţiilor mitocondriale.

- Disfuncţia gonadică- unele citostatice determină alterarea funcţiilor de


reproducere mai ales la bărbaţi. Alkilanţii sunt cel mai frecvent
implicaţi în azoospermie şi amenoree secundară. La femei,
amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea chimioterapiei. Cu
alchilanţi ( mecloretamina, ciclofosfamida) determină sterilitate la
pacienţii trataţi pentru boală Hodgkin cu protocolul MOPP.
Azoospermia este frecventă, uneori reversibilă după terminarea
terapiei.
- Toxicitatea pulmonară- Agenţii citotoxici pot determina direct sau indirect
leziuni tisulare. Toxicitatea pulmonară este datorată atât leziunilor endoteliale cât şi
celor epiteliale (pneumocitare). Prezentarea clinică a toxicităţii pulmonare asociate CHT
se poate încadra în 3 categorii majore: pneumonita/fibroza, pneumonita de
hipersensibilizare şi edemul pulmonar non-cardiogen. Acestea nu sunt categorii
exclusive şi mulţi pacienţi prezintă simptome şi aspecte histologice reprezentative
pentru unul din tipurile de toxicitate. Cea mai frecventă toxicitate clinică întâlnită este
pneumonita şi fibroza pulmonară care poate survine după citostaice precum:
bleomicina, mitomicinas C, busulfan, derivaţii de nitrozuree.
- Toxicitatea neurologică -neurotoxicitatea neurologică se manifestă prin
alterări ale conştienţei, disfuncţii cerebeloase, ototoxicitate sau
neuropatie periferică datorată inflamaţiei, leziunilor sau degenerării
fibrelor neurale. Cauza cea mai frecventă lde neorotoxicitate la pacienţii
neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, Cisplatin,
Carboplatin, Paclitaxel, Docetaxel, Procarbazină, doze mari de
metotrexat, ifosfamidă, citarabină, agenţi biologici (interferoni,
interleukină-2, thalidomidă).

Tabel 2. 13. Efectele secundare imediate ale chimioterapiei


- Durerea la locul perfuziei
- Durerea venoasă
- Senzaţia de rece de-a lungul venei
- Eritem cutanat de-a lungul şi adiacent venei
- Eritem facial
- Eritem generalizat
- Hipotensiune
- Reacţii de hipersensibilizare
- Anafilaxia
- Gust şi miros anormal

Tabel 3.13. Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei


- Anorexia
- Greaţa şi vărsăturile
- Stomatita, mucozita
- Posibila recidivă a reacţiilor cutanate la radioterapie
- Durere la nivelul tumorii sau a articulaţiilor vecine
- Senzaţie de rău
- Sindrom gripal incluzând febra
- Cistita chimică
- Hematuria
- Urina roşi/ urina verde
- Constipaţia
- Diareea
Tabel 4.13. Efectele pe termen lung (cumulative) ale chimioterapiei
- Supresia măduvei osoase hematogene
- Alopecia
- Reacţiile cutanate: rash, inflamaţie, pigmentare, fotosensibilitate
- Modificări ale unghiilor
- Fibroza pulmonară
- Tromboflebita
- Insuficienţa cardiacă congestivă
- Disfuncţia hepatică
- Toxicitatea renală
- Tulburările sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni
cromozomiale
- Probleme neurologice: neuropatia periferică, astenia musculară,
diminuarea auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare
- Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.
Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, în general, diminuate prin
limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicităţii tardive este cunoscut.

Rezistenţa la citostatice

Rezistenţa la chimioterapice reprezintă obstacolul major al succesului


teraputic. Acesta reprezintă unul din motivele majore ale discordanţei
observate între chimiosensibilitatea modelelor experimentale şi rezistenţa
constatată clinic. Chimiorezistenţa poate fi:
a) - Rezistenţa temporară (conjuncturală) în care celulele nu posedă
mecanismele proprii de rezistenţă, însă medicamentul nu poate atinge
ţinta celulară (8).
b) - Chimiorezistenţa permanentă a celulelor tumorale care dispun de
mecanisme biologice proprii de rezistenţă (condiţionare genetică).
Aceasta poate fi:
 intrinsecă („de novo”, constituţională, primară, naturală) - se
referă la chimiorezistenţa (neresponsivitatea) iniţială a unei tumori
(ex. cancerele renale, melanomul malign)
 secundară (câştigată) - cel mai adesea prin mutaţii, în urma
expunerii la un citostatic, după un tratament iniţial de succes.

Tabel 5.13. Mecanismele generale ale rezistenţei la citostatice


___________________________________________________________
Mecanismele celulare şi biochimice
Descreşterea acumulării de citostatic:
- descreşterea influxului de citostatic
- creşterea efluxului de citostatic
- perturbarea circulaţiei intra-celulare a citostaticului
Scăderea activării metabolice
Creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor intermediari
Creşterea reparării leziunilor ADN, proteinelor şi membranelor induse de
citostatice
Alterarea ţintelor citostaticelor (cantitativă şi calitativă)
Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliţi
Alterarea expresiei genelor:
- mutaţii ADN, amplificări sau deleţii
- alterarea transcripţiei, translaţiei, a procesării post-transcripţie
- alterarea stabilităţii macromoleculelor
Mecanisme relevate numai in vivo:
Existenţa barierelor farmacologice şi anatomice (sanctuarele tumorale)
Interacţiuni gazdă-citostatic:
- creşterea inactivării citostaticului în ţesuturile normale
- scăderea activării citostaticului de către ţesuturile normale
- creşterea relativă a sensibilităţii la citostatice a ţesuturilor normale (toxicitate)
Interacţiuni gazdă-tumoră
_________________________________________________________________

Principiile asocierii agenţilor citostatici


Pentru o eficacitate crescută a chimioterapiei este necesar ca: a) mai
mulţi agenţi activi să fie administraţi într-o perioadă cât scurtă de timp
posibilă şi cât mai rapid, la începutul creşterii tumorale şi b) agenţi
multipli care sunt administraţi simultan vor fi mai eficienţi decât
administrarea secvenţială, în doze crescute individual.
Combinarea agenţilor citostatice s-a efectuat atât empiric cât şi raţional
prun aplicarea principiilor cineticii celulare şi rezistenţa la drog (modelul
Goldie –Coldman într-un set de principii care stau la baza regimurilor
polichimioterapice:
1. Se utilizează numai agenţii cu eficacitate probată în monoterapie
2. Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună ( sumeze)
toxicitatea şi a evita toxicitatea critică pe anumite organe
3. Se aleg acele citostatice cu mecanisme de acţiune diferite sau
sinergice. Aceasta permite atacul celulelor canceroase simultan la
nivelul mai multor molecule-ţintă sau la nivelul căilor biologice
diferite; prin aceasta se ajută la diminuarea posibilităţii de instalare
a chimiorezistenţei.
4. Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de
rezistenţă. Chimiorezistenţa poate apare prin mecanisme diferite
atât spontan cât şi prin prin presiunea de selecţie exercitată de
citostatica supra celulelor tumorale. Utilizând citostatice cu
mecanisme de instalare a rezistenţei diferite prmite ca celulele
canceroase să dezvolte chimiorezistenţa la un singură moleculă dar
să poată fi atăcată de alte citostatice pentru care pentru care
chimiorezistenţa nu s-a instalat.
5. Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme în
manieră ciclică, cu intervalele între cicluri cât mai scurte posibil
pentru a optimiza intensitatea / densitatea dozei şi a permite
refacerea ţesuturilor normale. Aceasta permite uciderea unei fracţii
mari de citostatic cu o singură doză administrată şi împiedică
eşecul apariţiei eşecului „ cinetic” şi chimiorzistenţei.
6. Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei şi
trebuie individualizată, calculată pentru fiecare pacient ţinând cont
de toxicitatea de organ (măduva hematopoietică, gastro-
intestinală, cutanată, SNC, etc). Toxicitatea aproape universală a
chimioterapicelor face ca intervalul de timp dintre adminisrări să
fie suficient de lung pentru a permite recuperarea toxicităţii dar şi
administrarea dozelor maxim tolerate în schema de chimioterapie
planificată. Administrarea citostaticelor trebuie efectuată la
intervale dintre cure cât mai scurte pentru a permite refacerea
ţesuturilor normale (1,2, 3).

Indicaţiile şi rezultatele chimioterapiei

Chimioterapia este indicată în următoarele circumstanţe:


1. pentru a vindeca anumite neoplazii
2. pentru a palea simptome la pacienţii cu cancer diseminat când
beneficiile potenţiale ale tratamentului depăşesc efectele secundare
ale tratamentului.
3. pentru a trata pacientul asimptomatic în următoarele circumstanţe:
a. când cancerul este agresiv şi tratabil (ex. leucemia acută,
cancerul pulmonar small cell, leucemia acută, limfoamele)
b. când tratamentul este dovedit că scade rata de recidivă şi creşte
intervalul liber de boală sau creşte supravieţuirea absolută
(cancerele de colon stadiu III, carcinoamele mamare în stadiile
I şi II, sarcoamele osteogene).
c. pentru a permite o intervenţie chirurgicală conservatorie, mai
puţin mutilantă, tratând mai întâi cu chimioterapie singură sau
în combinaţie cu radioterapia (ex. cancerele de laringe, esofag,
carcinoamele anale, osteosarcoamele, sân).
Utilizarea chimioterapiei în tratamentul neoplaziilor trebuie să ţină
cont de contraindicaţii (absolute sau relative).
Contraindicaţiile chimioterapiei sunt relativ sau absolut
contraindicate în următoarele situaţii:
a. Contraindicaţii absolute:
- bolile neoplazice în stadiul terminal
- administrarea la gravide (se iniţiază tratamentul numai după
întreruperea sarcinii sau după primul trimestru de sarcină)
- bolnavii denutriţi, caşectici, comatoşi sau cu funcţie hematologică
deprimată
- pacienţii cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenţie
chirurgicală cu intenţie de radicalitate sau radioterapie curativă
- insuficienţa medulară recentă
b. Contraindicaţii relative
- în situaţii în care boala neoplazică este asociată cu comorbidităţi
severe precum: insuficienţă renală, hepatică sau cardiacă (dozele de
citostatic se administrează in funcţie de valoarea constantelor
biologice)
- asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecţii severe sau
tulburări psihice
- chimiorezistenţa tumorii
- în caz de asociere cu boala neoplazică a unor afecţiuni care pot fi
agravate de administrarea citostaticelor (de exemplu, fibroza
pulmonară ce poate fi agravată de administrarea Bleomicinei)
- copii de vârste sub 3 luni
- persoanele vârstnice, debilitate
- pacienţii necooperanţi.
- când nu există condiţiile pentru a evalua răspunsul tumorii la
tratament şi a urmări şi trata efctele toxice secundare
- când speranţa de viaţă a pacientului este suficient de redusă pentru a
nu permite efectul citoreductiv tumoral al chimiorterapiei
- când speranţa de supravieţuire nu este lungă pentru a permite
beneficiile după chimioterapie ( pacienţi cu debilităţi severe)
- când pacientul este asimptomatic, tumoăi cu creştere lentă, incurbilă,
caz în care chimioterapia ar trebui amânată până ce se opţine paliaţia
simptomelor.
Aceste contraindicaţii impun adaptarea dozelor sau înlocuirea unor
citostatice cu altele în caz de:
- depresie psihică sau lipsă de cooperare
- vârstă mai mare de 75 de ani
- indicele de performanţă 3-4 (IK <70%)
- anemie <8 g%, hiponatremie (5).

Aplicaţiile clinice ale chimioterapei

În prezent, chimioterapia este utilizată în patru domenii clinice:


(i) chimioterapia primară sau de inducţie- în cancerele avansate
sau pentru cancerele în care nu există un alt tratament eficace
(ii) ca tratament iniţial sau neoadjuvant pentru pacienţii cu boală
localizată pentru care formele locale de tratament precum
chirurgia, radioterapia sau ambele sunt ineficace prin ele
însele
(iii) tratament adjuvant, fie concomitent sau după metodele locale
de tratament incluzând chirurgia, radioterapia sau ambele
(iv) instilarea directă în sanctuare sau ca perfuzie directă ale
sediilor specifice ale corpului afectate de cancer ( terapie
loco-regională).
După locul pe care-l ocupă în secvenţa terapeutică, chimioterapia
poate fi:
a) primară ( de inducţie) b.) adjuvantă, c.) neoadjuvantă şi d)
loco-regională.

Chimioterapia primară (de inducţie)

Chimioterapia primară, de inducţie se referă la terapia cu medicaţii


administrate ca tratament iniţial la pacienţii care se prezintă cu boală
avansată pentru care nu există alternative terapeutice. Această modalitate
se aplică la pacienţii cu în boala avansată, metastatică. Practic se
administrază ca tratament principal în acele tumori avansate reputate ca
fiind chimiosensibile, indiferent de stadiu, în timp ce celelalte modalităţi
terapeutice loco-regionale (chirurgia şi radioterapia) joacă un rol
ocazional. Se utilizează asociaţii de chimioterapice cunoscute ca active,
administrate în doze optime, perioade variabile de timp.
Principalele indicaţii ale chimioterapei primare sunt acele neoplazii
care sunt curabile sau ocazional curabile prin chimioterapie singură.

Chimioterapia primară- Neoplasmele pentru care chimioterapia


este principala modalitate terapeutică:
- Leucemii acute
- Limfoamele non-hodgkin
- Limfoamele Hodgkin
- Limfomul cerebral primar
- Mielomul
- Tumorile germinale ( ex. cancerele de testicul)
- Coriocarcinomul placentar
- Cancerul ovarian
- Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici ( small cell).
- Tumorile Wilms
- Rabdomiosarcomul embrionar

Chimioterapia primară sistemică este utilizată în tratamentul


cancerelor metastatice pentru marea majoritate a tumorilor, chiar şi a
celor considerate moderat chimiosensibile. Cancerele renale,
melanoamele maligne şi cancerele digestive sunt considerate puţin
chimiosensibile ( 1,5).
Chimioterapia neoadjuvantă
Chimioterapia neoadjuvantă se referă la utilizarea la utilizarea
chimioterapiei ca tratament primar la pacienţii care se prezintă cu cancer
localizat pentru care terapiile locale precum chirurgia, radioterapia sau
ambele deşi există sunt mai puţin sau incomplet eficace.
Chimioterapia neoadjuvantă precede tratamentul loco-regional şi
este recomandată tumorilor local-avansate, unde tratamentele locale sunt
dificile iar riscul metastatic este important datorită volumului tumoral
crescut.
Chmioterapia neoadjuvantă: neoplasme pentru care
chimioterapia neoadjuvantă este indicată în boala local-avansată:
Cancerul anal
Cancerul de vezică urinară
Cancerul mamar
Cancerul de col uterin
Cancerele gastro-esofagiene
Cancere bronho-pulmonare
Cancerele ORL ( ex. cancerul laringian)
Cancerul ovarian
Sarcomul osteogenetic
Cancerul rectal
Sarcoamele de părţi moi

Beneficiile clinice sunt optimizate uzual când chimioterapia este


administrată în asociaţie cu radioterapia, concomitent sau secvenţial.
Avantajele CHT neoadjuvante sunt:
- reduce potenţialul de diseminare micrometastatică prin acţiunea
asupra micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul
diagnosticului
- creşte şansa chirurgului de a practica o rezecţie completă, permite o
diminuare locală a volumului tumoral şi facilitează aplicarea
tratamentelor conservative (reconvertirea chirurgicală)
- permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce
poate fi obiectivat prin examenul histologic al piesei prelevate
chirurgical (în cazul osteosarcoamelor)
Inconvenientele acestei opţiuni, în cazul unui răspuns terapeutic
nesatisfăcător sau incomplet (datorită volumului crescut tumoral), constă
în faptul că nu aduce nici un beneficiu pacientului, în schimb prin
amânarea tratamentelor locale favorizează diseminarea malignă.

Chimioterapia adjuvantă
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca
adjuvant după un tratament local precum chirurgia sau radioterapia,
modalitate numită chimioterapie adjuvantă.Scopul terapiei adjuvante este
eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidenţa recidivei locale şi
sistemice şi ameliorarea supravieţuirii generale ale pacienţilor,
asumându-şi un potenţial curativ după rezecţia chirurgicală a tumorii
primare, când este administrată în doze şi scheme optime. Chimioterapia
adjuvantă presupune administrarea citostaticelor sistemice după ce
tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate terapeutică
radicală (ex. chirurgie şi/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante
reprezintă o opţiune pentru acele cancere la care s-au obţinut răspunsuri
terapeutice în formele avansate sau metastatice de boală
(chimiosensibile). Deoarece răspunsul local a fost obţinut deja printr-o
altă metodă terapeutică, scopul principal al terapiei adjuvante îl
reprezintă supravieţuirea fără recidivă. Chimioterapia adjuvantă este
indicată în programul terapeutic al acelor cancere local-avansate prezintă
un risc crescut de metastazare, pentru care există o chimioterapie eficace
precum: cancer mamar, colon, gastric, bronho-pulmonare
nonmicrocelulare, ovarian, ORL,col uterin, tumora Wilms,
osteosarcomul, astrocitomul anaplazic. CHT demonstrată ca fiind
eficace.
Chimioterapia adjuvantă: neoplasme pentru care chimioterapia
adjuvantă este indicată după chirurgie cu scop curativ:
- cancer mamar
- cancer colo-rectal stadiu III
- osteosarcom
- tumoră Wilms
- cancer gastric stadiul II-III
- cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III
- melanom stadiu III ?
- cancer pncreatic
- astrocitom anaplazic
Pentru alte localizări neoplazice precum sarcoamele de părţi moi cu
grade crescute de malignitate, cancerele ORL, melanoamele maligne, alte
cancere digestive, beneficiile CHT adjuvante urmează a fi demonstrate
de studiile comparative. În absenţa unor studii clinice evidente,
chimioterapia adjuvantă pentru aceste cancere nu se recomandă ca
tratament de rutină.
Scopurile chimioterapiei sunt:
- curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singură sau
în asociaţie cu alte modalităţi terapeutice.
- control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi
utilizată pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea
calităţii vieţii (prevenirea unor noi probleme şi simptome).
- paliativ: când nici vindecarea nici controlul malignităţii nu este posibil,
CHT poate fi utilizată pentru reducerea dezvoltării tumorii şi a
simptomelor secundare şi, posibil de creştere a calităţii vieţii sau
beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performanţă, diminuarea
durerilor, creştere ponderală)(11).

Terapiile biologice
Termenul de terapie ţintită ( molcular targeted therapy) desemnează o
nouă clasă din ce în ce mai numeroasă de agenţi care ţintesc specific
mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum: căile biologice
de semnal, expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului celular,
proteinle, apoptoza şi angiogeneza.
Aceste terapii nu sunt în general curative şi sunt asociate cu dezvoltarea
rezistenţei. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agenţii
chimioterapici convenţionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora (1).

Clasificarea ţintelor moleculare

Actual, există un număr în continuă creştere de „ţinte moleculare”,


împărţite în funcţie de proprităţile genetice sau funcţionale incluzând
produsele: genelor activate, translocaţii, factori de creştere şi receptori,
căi de semnal de transducţie aberante, căile apoptozei, factori care
controlează angiogeneza, miromediul tumoral, proteine dereglate,
mecanisme de reparare a ADN şi mecanism epigenetice aberante.
Clasficarea acestor medicaţii este foarte dificilă, iar dinamica o face
susceptibilă la mofificări frcvente.
Cele mai promiţătore ţinte moleculare sunt cele care singure sunt
responsabile pentru susţinerea creşterii tumorale şi supravieţuirii. Agenţii
care inhibă potenţial şi selectiv aceste ţinte critice sunt susceptibile să
prezinte un impact major clinic.
Practic, medicaţia moleculară vizează evinemente biologice precum:
1) Semnalizarea celulară
 factorii de creştere şi tirozikinazele factorilor de creştere
receptorilor factorilor de creştere;
 oncogene şi şi farnesyl-transferaza;
 proteine ale ciclului celular ( ciclina d1)
 proteinkinazele ( PKC, PKA MAPK);
 COX-2
2) Apoptoza
 Mdm2
 Bcl-2
3) Transcripţia genelor
 Decetilarea histonelor
 ADN- metiltransferaza
4) Angiogeneza şi metastazarea
 Factorii agiogenetici şi receptorii acestora ( VEGF, vascular
endotelial de crestere, receptorul factorului endotelial de
crestere VEGFR- vascular endotelial groth factor receptor).
 Proliferarea celulelor ndoteliale;
 Metaloproteinaze (2).
Categoriile de medicaţii moleculare mai frevent utilizate actual includ:
1. molecule mici inhibitorii tirozinkinazici ( TKI) şi inhibitorii
multikinazici,
2. blocarea semnalelor de transducţie cu anticorpi monoclonali,
3. inhibitorii angiogenezei
4. inhibitorii proteosomici,
5. inhibitorii histon-deacetilazei şi agenţii de demetilare- terapia
epigenetică
6. agenţi de diferenţiere
7. strategii de terapie genică şi vaccinuri (3).

Medicaţia moleculară în cancer

I. Semnalizarea celulară - Medicaţii care blochează semnalele induse


via tirozin-kinaze

1. Molecule mici- inhibitorii receptorilor tirozinkinazici (blocarea


receptorului factorilor de creştere membranari)
Fosforilarea tirozinkinazelor este un mecanism central de control al semnalizării
celulare conducând la: proliferare, migrare şi diferenţiere. Familia de enzime care
controlează fosforilarea tirozinelor sunt tirozinkinazele (TK) şi protein-tirozinkinazele.
Receptorii factorilor de creştere epidermali (EGFR-cunoscuţi şi ca HER-1 sau erb-B1)
sunt membrii familiei ErbB de receptori glicoproteici transmembranari. Receptorul
factorului de creştere epidermal (EGFR) constă dintr-un ligant (domeniu de legare)
extracelular, unul transmembranar şi un domeniu intracelular cu o regiune
tirozinkinazică (TK).
Blocarea activării EGFR se poate efectua fie prin blocarea domeniului–ligant
extracelular prin anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, cetuximab, panitumumab,
lapatinib), fie utilizând inhibitorii tirozinkinazici ( TKI), molecule „mici”, active oral
care inactivează regiunea TK a domeniului intracelular al EGFR( erlotinib, gefitinib).
Anticorpii (desemnaţi cu sufixul „mab”) acţionează extracelular, prezintă specificitate
înaltă, acţionează prin blocarea interacţiunii ligand-receptor atât prin legarea de ligand
cât şi prin blocarea receptorului, necesită administrare intravenoasă.
Moleculele mici ( desemnate cu sufixul „ib”), interacţionează direct cu domeniul kinazic
intracelular, acţionând ca inhibitori competitivi ai legării de ATP, sunt disponibili în
forme orale:
Erlotinib (Tarceva®) este o moleculă mică, inhibitor tirozinkinazic ce
blochează EGFR. Erlotinib a fost aprobat în tratamentul cancerelor
bronhopulmonare non-microcelulare local avansate sau metastatice
rezistente la chimioterapie (beneficiile cetuximab sunt independente de
statusul K-ras şi numărul copiilor genice ale EGFR) şi în tratamentul
cancerelor pancreatice local-avansate nerezecabile sau metastatice, în
linia a II-a şi a III-a de tratament.

Gefitinib (Iressa®, ZD-1839®) inhibă selectiv activitatea tirozin-kinazică


a EGFR şi consecutiv blochează creşterea celulară (doza 250mg/zi). Este
indicat în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular care exprimă
mutaţii ale EGFR după eşecul chimioterapei cu săruri de platină şi
docetaxel şi alte carcinoame care exprimă EGFR.
Reacţiile adverse sunt: rash-ul acneiform, eritem multiform, piele uscată, diaree, greaţă
vărsături, emeză, anorexie, prurit.
Diareea apărută în timpul tratamentului este doză-limitantă şi poate impune oprirea
administrării.
Lapatinib (Tykerb® , Tyverb®) este un inhibitor reversibil de tirozin-
kinază atât pe receptorul ErbB1 cât şi pe ErbB2 (Her2/neu) cu
administrare orală, cu indicaţii în cancerul mamar care supraexprimă
proteina Her-2. Lapatinib este o moleculă mică cu acţiune dublă de
blocare atât a tirozinkinazei EGFR, cât şi a tirozinkinazei Her-2/neu. Se
utilizează la pacientele cu cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2. Doza:
1) 1500 mg p.o. zilnic în monoterapie, şi 1250 mg p.o. zilnic în asocierea
cu alţi agenţi (capecitabină). Efecte secundare frecvente: diareea,
eritrodisestezia palmo-plantară (sindromul mână-picior) (3).

Inhibitorii multitirozinkinazici

Blocarea oncogenei c-kit şi bcr-abl

Imatinib ( Imatinib mesilat, Glivec®, STI-571) este primul membru al


acestei clase terapeutice aprobat în tratamentul leucemiei mieloide
cronice ( LMC). Imatinib inhibă activitatea kinazică a tirozin-kinazei
Abl, c-Kit şi PDGFR-α şi PDGFR-β şi c-kit ( CD117) care este un
receptor pentru factori de creştere granulocitari. Imatinib reprezintă
standardul în tratamentul leucemiei mieloide cronice, acţionând prin
blocarea proteinei BCR-ABL codată de catre genele fuzionate Bcr-Abl
ale cromosomului Ph.
Indicaţii Imatinib în tumorile solide:
a. Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastro-
intestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu
Kit (CD 117) pozitiv.
b. Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc mare de
recidivă sau metastazare, în urma rezecţiei tumorilor GIST cu
c-Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic
de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
c. Tratamentul pacienţilor adulţi cu dermatofibrosarcom
protuberans inoperabil şi recidivant şi/sau metastatic, care nu
sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
Dasatinib prezintă efecte inhibitorii pentru BCR-ABL ca şi pentru alte
tirozinkinaze. Această moleculă este de 325 de ori mai potentă ca imatinib
împotriva ABL şi este activă împotriva mutaţiilor BCR-ABL imatinib –
rezistente.

2. Blocarea receptorului Her-2/neu prin anticorpi monoclonali


Trastuzumab (Herceptin®) este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de
domeniul extracelular al receptorul 2 al factorului de creştere epidermal (proteina
ErbB2); HER-2 este un receptor cu activitate tirozinkinazică exprimat în nivele crescute
pe anumite tipuri de cancer mamar şi alte tipuri de cancer. Mecanismul excat de acţiune
al trastuzumab nu este exact cunoscut dar se pare că blocând HER-2 pe suprafaţa celulei
tumorale previne transmiterea semnalelor de creştere HER-2 dependente. Receptorul
HER 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a
creşterii tumorale şi a potenţialului metastatic. Blocarea acestui receptor determină rate
de răspuns de 20% la pacienţii cu tumori maligne ce prezintă supraexpresie de HER
2/neu.. Trastuzumab apare eficace şi cancerele gastrice avansate în asociaţie cu
chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER-2 este în general redusă.
Administrarea anticorpilor monoclonali este asociată cu hipotensiune şi dispnee. Riscul
de anafilaxie creşte odată cu repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testări
prealabile i.v. Trastuzumab este indicat în tratamentul cancerului de sân cu
supraexpresia Her-2 şi alte cancere cu supraexpresie de Her-2 precum cancerul gastric.
Panitumimab ( Vectibix®), anticorp monoclonal ( IgG2) care se legă de domeniul
extrcelular al receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR) prevenind activarea
sa. Aceasta determină blocarea cascadei de semnal biologic intracelular dependente de
acest receptor; de asemenea, activează calea complementului determinând
citotoxocitatea celulară mediată de anticorpi ( ADCC). Este aprobat pentru tratamentul
cancerului de colon metastatic EGFR pozitiv, refractar la pacienţii cu oncogena K-ras
non-mutantă (wilde type). Este indicat în tratamenntul cancerului colo-rectal metastatic
care exprimă EGFR care este în progresie după tratamentele cu fluoropirimidine,
oxaliplatin, şi irinotecan. Doza recomandată este de 6mg/Kgc la fiecare 14
zile.Toxicitate: grad 3-4 ( mai mult de 1% faţă de control): astenie, durere abdominală
diaree, constipaţie, vomosmente, hipomagneziemie, efecte cutant ( eritem acneiform,
dermatită, priit, descuamaţie, exfoliere, rash, fisuri), pronikie.

Pertuzumab este un anticorp monoclonal care inhibă direct dimerizarea receptorului


Her-2/neu, un pan Her-2 inhibitor ( independent de nivelul de expresie a Her2) în
tratamentul cancerelor mamare rezistente la trastuzumab şi lapatinib (5,6).

Cetuximab (Erbitux®) este un anticorp monoclonal himeric ( uman/şoarece) tip


IgG1care are ca ţintă domeniul extracelularreceptorul factorului de creştere epidermal
prin tehnologia ADN-ului recombinant. Cetuximab este indicat pentru tratamentul
pacienţilor cu cancer colorectal metastatic care prezintă gena K-ras de tip sălbatic wild
type) şi care exprimă EGFR, în asociere cu chimioterapie, în tratamentul pacienţilor cu
cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului : a) în asociere cu radioterapia pentru
boala avansată local şi b) în asociere cu chimioterapia pe bază de platină pentru boala
recurentă şi/sau metastatică. Este activ şi în tratamentul cancerelor bronho-pulmonare
non-microcelulare scuamocelulare avansate, în asociere cu chimioterapia, în linia I-a de
tratament. În toate indicaţiile, Erbitux se administrează o dată pe săptămână.
Doza iniţială utilizată este de 400 mg / m² de suprafaţă corporală. Fiecare dintre dozele
săptămânale ulterioare este de câte 250 mg cetuximab pe m².Toxicitatea include: posibil
rash cutanat acneic sever care este în general reversibil după tratament şi poate fi
asociat cu un bun răspuns la terapie. De asemenea, poate determina reacţii acute la
momentul perfuzei (febră, frison, urticarie prurit, rash, hipotensiune, bronhospasm,
dispnee, wheezing, angioedem şi stop cardiac; din acest motiv pretratamentul cu
antihistaminice (difenilhidramina) este standard; ale efecte secundare mai rare pot fi:
fotosensibilizare, hipomagnezimie şi foarte rar toxicitate tardivă pulmonară şi cardiacă.

 Modulatorii transmiterii (transducţei) semnalului: blocarea


căilor semnalului de transducţie

Inhibitorii mTOR
 Calea rapamicinei (mamalian target of rapamycin, m-TOR), este o
serin kinază polipeptidică, ce face parte din calea de transmisie
P13K-Akt, o proteină reglatorie în cancere care recunoaşte semnalele
de stres: depleţia de nutrimenţi şi energie, stresul hipoxic şi oxidativ,
şi semnalele de proliferare şi supravieţuire. Semnalizarea via mTOR
este efectuată prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza
şi factorul iniţiator 4E din celulele eucariote ce permite iniţierea
procesului de translaţie în sinteza proteinelor. De asemenea, m-TOR
este un activator a factorului indus de hipoxie 1α ( HIF-1α) care
acţionează ca un cofactor de transcripţie ce activează un număr de aşa
numite „ gene induse de hipoxie” precum: VEGF, receptorul
factorului de creştere derivat din plachete (PDGF), transportorii de
glucoză, factoru deee transformare alfa ( TGFα) şi eritropoietină.
Kinazele m-TOR controlează căile angiogenezei via HIF. Activarea
HIF apare de asemenea ca rezultat a mutaţiilor la nivelul genei
supresoare von Hippel Lindau (VHL), anomaliilor de hipermetilare (
prezente în 80% din cazurie de cancer renal. Căile de activare ale m-
TOR şi m-TOR însuşi este implicat într-o varietate de neoplazii
umane ceea ce îl face atractiv ca ţintă terapeutică. O altă ţintă
terapeutică este rapamicina (mamalian target of rapamycin-mTOR),
o serin treoninkinază care este activată de reglatorii Akt şi reglează
sinteza proteinelor pe baza apotului nutritiv.
 Analogii rapamicinei (temserolimus, everolimus) inhibă
serintoninkinaza care reprezintă ţinta rapamicinei la mamifere.
Temserolimus este un derivat de rapamicinei ce formează un complex
cu FKBT-12 ce inhibă m-TOR. Temserolimus este un exemplu de
inhibitor RTK nonreceptor.
mTOR reprezintă o ţintă ideală pentru terapia cancerului deoarece acţionează în aval de
căile de semnal ce acţionează ca reglator central a creşterii celulare prin inducerea
sintezei proeinelor esenţiale pentru controlul proliferării celulare, a metabolismului
celular şi angiogenezei. Inhibitorii mTOR sunt actua evaluaţi în numeroase tipuri de
cancer fie ca monoterapie fie în asociaţie cu alţi agenţi anticanceroşi.
Temserolimus (TEMSR®, CCI-779) acţionează realizând un complex
ce inhibă fragmentul kinazic al mTOR (mammalian target of rapamycin).
mTOR reglează creşterea celulară şi angiogeneza, realizând blocarea
celulelor in faza G 1 a ciclului celular. Este indicat în tratamentul
cancerelor renale cu celule clare şi non clare metastatice. Doza
recomandată este de 25 mg i.v. săptămânal. Efecte secundare sunt:
-hematologice: anemia şi trombocitopenia sunt comune.
-digestive: anorexie, greţuri, vărsături, diaree.
-cutaneo-mucoase: mucozite, rash maculopapular, acnee, modificări
trofice ale unghiilor.
-imunologice şi reacţii la locul injectării.
-alte efecte: astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie,
hipertrigliceridemie, dispee, alterarea gustului.
Everolimus (RAD-001) inhibitor mTOR care se leagă de receptorul
intracelularFKBP12. Complexul everolimus-FKBP12 interacţionează
cu mTOR inhibând evenimentele de semnal în aval cu inhibarea
prolifrrii într-o varietate de tumri solide precum canceru renal
metastatic rzistent la terapiile cu inhibitorii tirozinkinazici.
Ridaforlimus (MK-8669) este testat actual în tratamentul
sarcoamelor de părţi moi. Şi cancer mamar (8,9).

II. Angiogeneza

Inhibitorii angiogenezei

Angiogeneza reprezintă un proces complex, multistadial, cu rol esenţial


în creşterea şi metastazarea tumorilor. Receptorul factorului de creştere a
celulei endoteliale (VEGFR) joacă un rol central în proliferarea, migrarea
şi supravieţuirea celulelor endoteliale. Blocarea la nivel intracelular al
VEGFR-1, -2, -3 poate reprezenta o abordare eficientă în ceea ce priveşte
inhibarea angiogenezei. Semnalele induse de PDGFR-β în pericite
permite maturarea, menţinerea şi supravieţuirea vaselor constituite. În
prezent, sunt disponibile medicaţii ce blochează funcţia VEGFR şi
PDGFR, iar efectele clinice au au arătat că aceşti receptori reprezintă
ţinte terapeutice importante.
Inhibitorii VEGF şi VEGFR
Bevacizumab (Avastin®)- leagă factorul de creştere endotelial vascular
blocând interacţiunea cu receptorii de la suprafaţa celulelor endoteliale.
Este inhibată, astfel, proliferarea celulelor endoteliale şi formarea de vase
noi, respectiv creşterea tumorală şi metastazarea. Se utilizează în
tratamentul carcinoame de colon, rect metastatice, sân şi cancerele
bronho-pulmonare. Indicaţii:
- cancer mamar stadiu IV, in linia I de tratament
- cancer bronho-pulmonar non-microcelular
avansat, inoperabil, metastazat sau recurent, in
linia I de tratament
- cancer colorectalmetastazat în linia I si a II-a de
tratament
- cancer renal metastazat in linia I de tratament
®
Sunitinib (Sutent , Sunitinib malate) este un inhibitor oral de tirozin-
kinaze multiple precum: VEGFR 1-3, PDGFR alfa şi beta, c-Kit, Flt-3,
CSF-1R şi Ret, determinând blocarea proliferării celulare şi a
angiogenezei. Se recomandă în tratamentul de linia I-a la pacienţii cu
cancere renale metastatice şi la pacienţii cu tumori gastro-intestinale
stromale (GIST) la pacienţii cu progresie sau intoleranţă la imatinib.
Doza: 50 mg p.o. zilnic timp de 4 săptămâni urmată de o pauză de 2
săptămâni adaptări ale dozei în funcţie de tolerabilitate (±12,5 mg/zi).
Indicatii: în tratamentul carcinomul renal avansat şi/sau metastatic,
tumorile gastro-intestinalale stromale (GIST) dupa eşecul terapiei cu
Imatinib datorită rezistenţei sau intoleranţei în tumori nerezecabile si/sau
metastazate.

Sorafenib (Nexavar®)- inhibă ţinte multiple tirozin-kinaze şi


serin/treonin kinaze din celulele şi vasele tumorale incluzând: 1-3, Raf-
1 ( c-Raf), RET, CSF 1R, şi factorii proangiogenetici TK (VEGFR-2/3
şi PDGFR-ß), determinând o descreştere a proliferării celulare şi a
angiogenezei. Sorafenib prelungeşte supravieţuirea la pacienţii cu
carcinom renal şi prelungeşte intervalul liber de boală la pacienţii trataţi
în prima linie cu sunitinib. Sorafenib este activ în tumorile
gastro/intestinale stromale c-Kit pozitive, rezistente la imatinib. Doza
utilizată: 400 mg p.o. zilnic fară mâncare sau cu o masă cu un conţinut
moderat de lipide. Creşte riscul sângerării; prelungeşte timpul de
protrombină la pacienţii care folosesc warfarină. Indicatii: carcinomul
hepato-celular (CHC), local avansat/metastazat, clasa Child-Pugh A si B,
carcinomul renal avansat şi /sau metastatic.
Efectele secundare:- hematologice: limfopenia este comună; anemia,
neutropenia şi trombocitopenia sunt ocazionale. Numeroase evenimente
hemoragice sunt comune dar rar ameninţă viaţa pacientului.- digestive:
diaree, greaţă, vărsături, anorexie şi constipaţie. Pot apărea
creşteri al amilazei, lipazei şi ale transaminazelor; pancreatita este rară;
efecte cutaneo-mucoase: sindromul mână-picior şi alopecia sunt comune
(30%, respectiv 27%).Ocazional apare pruritul.

- alte efecte: hipertensiune arterială, fatigabilitate, neuropatie senzitivă,


hipofosfatemie.

Pacienţii sub tratament cu sorafenib trebuie supravegheaţi prin valorile


tensionale.

Vatalanib ( PTK787/ZK 222584) este un inhibitor tirozinkinazic selectiv


oral al VEGF-1, -2 şi -3, iar în concentraţii mari inhibă de asemenea alte
tirozinkinaze precum PDGFR şi KIT. Joacă un rol în tratamentul
cancerului de colon metstatic în asociaţie cu chimioterapia de linia I-a (
ex. FOLFOX4). Prezintă activitate şi în tumorile gastro-intestinale
stromale ( GIST) rezistente la imatinib.

Vandetanib ( Zactima, ZD6474) este un inhibitor oral TK care ţinteşte


căile inhibitorii tirozinkinazici dependenţi de VEGFR , EGFR şi RET de
care depinde proliferarea celulară şi supravieţuirea. Determină rezultate
în curajante în tratamentul canceror bronho-pulmonare non-
microcelulare. Utilizat în cancerul bronh-pulmonar nonmicrocelular
avansat în doze de100 la 300mg /zi ameliorează progresia fără boală.

Dasatinib (Spraycel®) –inhibitor tirozin-kinazic cu ţintă multplă


afectând kinazele: BCR-ABL, familia SRC, c-KIT, EPHA2, şi PDGFR-
ß; se leagă de domeniul atât activ cât şi inactiv al domeniului kinazei
ABL. Dasatinib este un inhibitor oral activ a mai multor molecule
kinaze-semnal, incluzând familia de membrilor Src, PDGFR, KIT, şi
BCR –ABL, aprobat în tratamentul leucemiei cronice mieloide şi
leucemiei limfoblastice cu cromozon Ph + şi , posibil GIST. Este indicat
în tratamentul fazei accelerate a leucemiei mieloide cronice (LMC) sau în
faza blastică rezistentă sau cu inoleranţă la terapiile anterioare la terapiile
anterioare inclusiv imatinib; se recomandă de asemenea în lucemiile
acute limfoide (LAL) cromozon Philadelphia cromozon-pozitiv
rezistente sau intolerante la tratamentele anterioare. Toxicitate: Frecvent:
mielosupresia, retenţie lichidiană/edeme, greţuri, vărsături, diaree, durere
abdominală, cefalee, hemoragie, durere toracică, aritmia, astenie, pirexie,
rash, prurit, mucosită, constipaţie, mialgie, dispnee, tuse, infecţie şi
neuropatie; ocazional: insuficienţa cardiacă congestivă, pericardită
lichidiană, edem pulmonar, ascită, neutropenie febrilă, tulburări
electrolitice, creşterea transaminazelor, rar: prelungirea intervalului QT,
creşterea bilirubinei.
Pazopanib (Tykerb) este o moleculă mică (sare de hidroclorid) inhibitor
a multiple proteine-tirozinkinaze cu activitate potenţială antineoplazică.
Pazopanib inhibă selectv receptorul factoruluii de creştere vascular
(VEGF-1,-2 şi -3), c-kit şi receptorul factrului de creştere derivat din
plachete ( PDGF), ceea ce determină inhibarea angiogenezei în tumorile
cu aceşti receptori supraexprimaţi. Pazopanib este indicat în tratamentul
cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu alte citokine şi
cancerul ovarian rezistent la chimioterapia cu săruri de platină. Efectele
adverse cele mai frcvente sunt: diareea, astenia, modificarea culorii
părului, greţuri şi hipertensiune. Pazopanib prezintă o incidenţă redusă a
sindromului mână-picior ( 10%), rash cutanat (12%), hemoragie (9%) şi
mucozită (5%).
Tabel 6.13. Terapiile ţintite de uz curent în clinică

Medicament Anticorp/ Ţinta proteică (tipul Indicaţie


moleculă ţintei celulare)
mică

Trastuzumab Anticorp HER2 (ErbB2) Cancerul mamar


(Herceptin) metastatic HER2+
Imatinib (Glivec) Moleculă Bcr-Abl (celule Leucemia cronică
mică leucemice) mieloidă
c-Kit (epiteliul GIST
tumoral)
Erlotinib Moleculă EGFR (epiteliul Cancerul
(Tarceva) mică tumoral) bronhopulmonar
chemorezistent
Cetuxiamab Anticorp EGFR (epiteliul Cancerul colorectal
(Erbitux) tumoral) chemorezistent
Bevacizumab Anticorp VEGF (celule Cancerul de colon
(Avastin) endoteliale) metastatic

Sorafenib Moleculă VEGF (celule Carcinomul renal


(Nexavar) mică endoteliale) avansat
PDGFR (pericite)
c-Raf (epiteliul
tumoral)
Sunitinib (Sutent) Moleculă VEGF (celule GIST rezistente la
mică endoteliale) imatinib
PDGFR (pericite) Carcinomul renal
c-Kit (celule avansat
tumorale)

Talidomida (Thalidomid)- agent cu proprietăţi angiogenetice şi


imunomodulatorii. (tablete de 50mg.), primul din seria de agenţi numiţi
imunomodulatori, este aprobat în tratamentul mielomului multiplu
refractar, carcinomului renal cu celule clare metastatic şi glioamelor
maligne; utilizat şi în tratamentul caşexei datorită proprietăţilor moderate
anabolizante şi de stimulare a apetitului. Toxicitate: riscul istoric de
teratogenicitate reclamă monitoriizarea strânsă a tratamentului, astenia,
toxicitatea neurologică sunt cele mai importante; rash, mielosupresia şi
cefalea sunt puţin frecvente.
A doua generaţie de agenţi imunomodulatori includ lenalidomid aprobat
în tratamentul sindromului mielodisplazic cu deleţia 5q- şi a mielomului
multiplu. Alte malignităţi limfoide cu celule B ( leucemia mieloidă
cronică) şi pomalidomid.
Mecanismele de acţiune antitumorală rămân vag cunoscute. Este posibil
ca activitatea antitumorală a lenalidomid să fie mediată prin activarea
unor căi proapoptotice şi inhibarea unor citokine cu rol cheie în
supravieţuire precum TNF-α, IL-6, IL-8 şi VEGF, citokine care
favorizează spravieţuirea, proliferarea şi rezistenţa celulelor tumorale la
tratament.

Imunoterapia (terapia cu modificatori biologici ai


răspunsului imun)
Modificatorii biologici ai răspunsului imun (BRM) sunt agenţii care
utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare ale organismului
împotriva tumorii şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea
şi activitatea celulelor imune. Practic BRM desemnează un grup
heterogen de agenţi care sunt mediatorii normali în organismul
mamiferelor sau stimulează activitatea antitumorală a mecanismelor
endogene de apărare ale gazdei.Agenţii biologici utilizaţi în clinică sunt
variante obţinute genetic ale proteinelor naturale care acţionează în
organism sau molecule terapeutice asemănătoare acestora.
Sfera de aplicare în oncologie apare actual din ce în ce mai limitată
datorită succeselor înregistrate de terapia moleculară ţintită.

I. Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate în terapia cancerelor.
Citokinele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce
afectează creşterea şi metabolismul propriei celule (autocrinie), a
celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distanţă (inclusiv cele
tumorale), prin interacţiunea cu receptorii de suprafaţă ai celulelor
sistemului limfoid şi hematopoietic. Până în prezent, deşi au fost izolate
peste 50 de citokine, numai un număr redus dintre acestea au pătruns în
practica clinică. Discuţia actuală este limitată la citokinele de utilitate
clinică.
Interleukina-2 (IL-2)  este o citokină produsă de limfocitele T
activitate care, după ce se leagă de un receptor specific de suprafaţă al
limfocitelor T (factori de creştere ai celulelor T), menţine şi activează
proliferarea acestora. Creşte, de asemenea, activitatea limfocitelor T
„killer”, induce activarea subpopulaţiei LAK (limfocite killer activate),
facilitează proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către celulele B,
induce secreţia altor citokine, inclusiv: IL-1, IL-6, TNF-α şi IFN-γ.
Datorită proprietăţilor sale puternic imunostimulatorii, IL-2 este actual
studiată pentru proprietăţile sale anti-tumorale. Este, până în prezent, cea
mai studiată citokină.
Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obţinute cu doze înalte.
Indicaţiile clinice actuale ale IL-2 sunt:
- în carcinoamele renale metastatice- în tratamentul melanomului malign.
Interferonii- Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniţial în
1957, de către Isaacs şi Lindenmann, ca produs al celulelor infectate
viral, care protejează împotriva altor infecţii virale. Mecanismele de
acţiune ale IFN sunt:
 acţiune directă antivirală;
 creşterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) şi a
antigenelor tumorale asociate ( modificator biologica al răspunsului imun BRM);
 efecte antiangiogenetice şi de stimulare a apoptozei.
Este posibil ca efectul lor antitumoral principal să fie unul antiproliferativ.
Sunt 3 clase majore de IFN: α, β şi γ.
1. Interferonul alfa (IFN-α)  este indicat în tratamentul leucemiei cu celule
„păroase” (tricoleucocite, hairy cell),cu malignitate a celulelor B, ce se prezintă adesea
cu complicaţii (pancitopenie şi splenomegalie).
Indicatii: leucemie mielocitară cronică, melanom (în tratamentul adjuvant, cât şi în
terapia bolii metastatice), limfoame non-Hodgkin cu grad scăzut de malignitate,
mycosis fungoides, mielom multiplu, leucemie cu celule păroase, cancer renal, sarcomul
Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum (injectare intralezională), asociat
chimioterapiei în tratamentul altor cancere (ex: asociat cu 5-FU în cancerul de colon),
terapia hepatitei cronice B şi C. Efectele secundare ale IFN-α sunt: febră, mialgii,
edeme (sindromul pseudogripal), în relaţie cu doza administrată.

2. Interferonul beta (IFN-β)  pare să aibă proprietăţi similare cu ale IFN-


deoarece acţionează pe acelaşi receptor. Este utilizat în tratamentul sclerozei multiple,
dar există puţine date cu privire la activitatea sa anti-tumorală.
3. Interferonul gama (IFN-γ)  prezintă o activitate antitumorală slabă şi o
gamă mai largă de proprietăţi imunobiologice faţă de IFN-α. Activează monocitele şi
macrofagele, reglează expresia receptorului Fc şi creşte expresia MHC şi a antigenelor
asociate tumorii.
IFN-γ determină rezultate dezamăgitoare ca agent antitumoral atunci când este
utilizat singur; în prezent este studiat în asociaţie cu alţi agenţi biologici.
Este utilizat în profilaxia infecţiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor.

II. Imunoterapia pasivă cu anticorpi monoclonali

Anticorpii monoclonali
Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii ţintite care
utilizează anticorpii fabricaţi care se leagă specific de factorii solubili din
sânge sau de moleculele de suprafaţă. Aceşti anticorpi pot bloca funcţia
normală a unor molecule-ţintă care conduc la eliminarea acestor ţinte
prin mecanisme imune.
Mecanisme de acţiune
Anticorpii ce se leagă de antigenele celulare de suprafaţă pot
determina distrugerea celulelor tumorale prin:
 citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi ( ADCC)
 citotoxicittea dependentă de complement ( CDC)
 alterarea semnalelor de transducţie ( transmitere) în
celulele tumorale
 eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară.
De asemenea, aceşti anticorpi pot fi utilizaţi ca vectori pentru
radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemică minimă.
Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugaţi,
conjugaţi şi radioimunoconjugaţi.
1. Anticorpii monoclonali neconjugaţi
Anticorpii monoclonali neconjugaţi afectează direct căile de semnal prin
inhibarea interacţiunilor ligant-receptor. Sunt anticorpi monoclonali
împotriva fie receptorilor sau a liganzilor acestora. Aceştia pot stimula
indirect mecanismele de apărare ale gazdei, precum citotoxicitatea
celulară mediată de anticorpi ( ADCC) sau liza mediată de complement,
determinând activitatea antitumorală. Exemple de anticorpi monoclonali
neconjugaţi includ: rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, cetuximab,
panitumumab, bevacizumab etc. ( a se vedea mai sus). Obstacolele
majore în cale terapiei cu anticorpii monoclonali (AcMo) rămân:
- antigenicitatea heterogenă tumorală;
- fracţia redusă de AcMo injectaţi care se leagă de tumoră;
- incapacitatea anticorpilor de a penetra în masele tumorale solide
voluminoase;
- legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucişată a Ac
monoclonali).
Rituximab (Mabtera®, Rituxan®) este un anticorp anti-CD20, utilizat în
tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de joasă malignitate. Rituximab
induce depleţia limfocitelor B CD20+ la 70-80% din pacienţi, cu
descreşterea nivelului imunoglobulinelor serice. Efectele secundare
constau în: hipotensiune, angioedem şi sindrom de liză tumorală. Este
indicat actual în: tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu
celule B, de joasă malignitate sau de tip folicular, cu antigen CD20+ şi
refractar la tratamentul convenţional ca şi în tratamentul limfomul malign
non-Hodgkin de diverse grade de malignitate, folicular sau difuz.

2. Alemtuzumab (Campath®) este un anticorp monoclonal himeric


complementar antigenului CD52, ce se găseşte pe suprafaţa a 95% din
limfocitele B şi T. Efectul citotoxic se produce prin liză celulară mediată
de complement şi inducţia apoptozei. Este indicat în tratamentul
leucemiei limfatice cu celule B tratată iniţial cu agenţi alkilanţi, la care
terapia cu Fludarabină a eşuat; leucemia prolimfocitică cu celule T.Ca
efecte secundare hematologice: limfopenia apare de regulă, neutropenia,
anemia şi trombocitopenia sunt frecvente şi deseori severe (grad >III).
Principala complicaţie este dezvoltarea infecţiilor septice cu germeni
oportunişti (pneumonii cu P. carinii, Herpes zoster), care apar la 10-15%
din pacienţi. Incidenţa crescută a acestor infecţii necesită profilaxia
medicamentoasă cu Biseptol sau Dapsone pentru pneumonia cu P.
carinii, respectiv cu Famcyclovir sau Valacyclovir pentru Herpes zoster.
Pancitopenia şi hipoplazia medulară sunt foarte rare, dar dacă apar
necesită întreruperea definitivă a tratamentului, digestive: greaţă,
vărsături, diaree, durere abdominală, dispepsie

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)- un anticorp anti CD33 conjugat


cu un antibiotic antitumoral, calicheamicin direţionat către linia
mieloidă. Legarea de antigenul CD33 de pe celulele mieloide determină
internalizarea complexului antigen-anticorp. Subsecvent, calicheamicin-
deriva este eliberat în celule unde determină rupuri ADN dublu-catenare
şi moartea celulei. Este utilizat în leucemia mieloidă acută ( LAM)
recidivată. Se administrează in doză de 9 mg/m2, perfuzie IV, timp de 2
ore, la 14 zile interval.

Imunoterapia activă ( vaccinoterapia)


Scopul imunoterapiei active (vaccinarea) în terapia cancerului, este
reprezentat de generarea sau amplificarea răspunsului imun împotriva
celulelor tumorale. Raţiunea acestei terapii este reprezentată de
posibilitatea exploatării funcţiile sistemului imun, cu efecte adverse
reduse sau fără toxicitate. Majoritatea tumorilor exprimă antigene
specifice tumorale, prin urmare pot deveni ţinte specifice pentru sistemul
imun. Aceste ţinte sunt reprezentate de proteine exprimate într-un anumit
stadiu al diferenţierii celulare (ex: AFP, ACE) sau proteine exprimate în
cantităţi reduse în celulele normale, dar la un nivel superior în celulele
tumorale, cum sunt factorii de creştere, receptorii factorilor de creştere şi
proteine codate de oncogene.

Tabel 7.13. Mecanisme de acţiune, avantajele şi disavantajele


vaccinării anticancroase

Vaccin Avantaje Dezavantaje


Celule  Pot fi procesate pentru  Sunt necesare linii
tumorale a amplifica prezentarea celulare tumorale
integrale antigenelor autologe sau allogenice
 Toate antigenele pentru a identifica
specifice tumorale antigenele specifice
semnificative sunt, tumorale
virtual, exprimate
 Nu este necesară
definirea antigenelor
Celule  Acelea i avantaje  Acelea i dezavantaje
tumorale  Pot fi modificate în  Sunt necesare culturi
modificate vederea coexpresiei celulare tumorale ex
genetic moleculelor vivo
imunostimulatorii  Sunt scumpe, cronofage
Peptide  Sunt posibile  Sunt necesare
amplificări ale cuno tin e despre
epitopilor epitopi
 Sunt u or de produs  Restric ii HLA
i sunt stabile
 Diferite peptide pot fi
combinate împreună
sau cu molecule
imunostimulatorii
Celule  Sunt celule  Sunt necesare culturi
dendritice prezentatoare de celulare ex vivo
antigen puternice  Sunt scumpe i
 Produc ia pe scară cronofage
largă este fezabilă  Nu există o tehnică
 Pot fi combinate cu optimă pentru încărcarea
antigene specifice antigenelor
tumorale sub multiple
forme

Vaccinarea terapeutică -Vaccinurile anti-tumorale


Utilizarea vaccinurilor în cancere au fost experimentate de mai mult de un secol.
Teoria supravegherii imune şi rezultatele reinjectării extractelor tumorale, bine
demonstrate pe modele animale, au motivat strategiile de vaccinare umană. În ultimii 10
ani, au fost caracterizate numeroase Ag tumorale umane (şi răspunsul imun umoral şi
celular la acestea).
Iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, în
speranţa că unele TAA vor determina un răspuns imun eficace.
O altă opţiune este stimularea expresiei antigenului ţintă, în asociere cu
antigenele de tip MHC, de către celula tumorală, pe baza transfecţiei de material genetic
utilizând virusuri recombinate. De exemplu, un agent care a demonstrat rezultate
promiţătoare la pacienţii cu melanom, cancer ovarian şi de prostată este anticorpul
monoclonal citolitic împotriva Ag limfocitic T4.
Transferul unor gene care codifică Ag tumoral-specifice poate fi utilizat pentru
a scădea toleranţa imună. O altă modalitate de abord este administrarea unor celule
efectorii activate sau a APC “încărcate” cu antigen. Eficacitatea acestor celule poate fi
crescută dacă sunt manipulate genetic să exprime antigene, citokine sau molecule co-
stimulatorii (terapia genică ex vivo). Astfel, pentru activarea eficientă a celulelor
efectorii pot fi utilizate celulele dendritice autologe, care exprimă molecule co-
stimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I şi II).
Rezultatele vaccinoterapiei care stimulează răspunsul imun la pacienţii cu cancer sunt,
până în prezent, dezamăgitoare. Actual, nu există dovezi clinice convingătoare asupra
eficacităţii vaccinurilor şi corelării răspunsului imun cu un vaccin, eficacitatea clinică
rămânând iluzorie. Mai multe vaccinuri anticanceroase, potenţial eficace, sunt însă
incluse în prezent în studii de fază III.
Vaccinurile de prevenţie a cancerului

Pentru cancerele iniţiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin derivat
din virusurile inactivate sau preparat din antigene virale să prevină debutul bolii
maligne. Printre primele vaccinurile testate au fost şi cele anti-virus Epstein-Barr
(EBV). Virusul HVB, (implicat în etiologia hepatocarcinomului) şi virusul HTLV-1
(asociat leucemiei cu celule T a adultului) ar putea fi ţinta unor vaccinări.
Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni
infecţiile cu agenţi infecţioşi oncogenici specifici (human papilloma virus- HPV) şi
virusul hepatiteiu B (HBV) sau a creşte răspunsul imun către epitopi specifici. În
prezent, numeroase ţări între care şi România desfăşoară campanii de vaccinare anti-
HPV la fetele şi femeiele tinere.
Vaccinurile utilizând componente variate ca ţinte moleculare au fost recent testate.
Rezultatele studiilor actuale susţin că atât cancerul hepatic cât şi cel de col uterin ar
putea fi prevenite.
Recenta introducere a vaccinării anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni
cancerele de col uterin asociate acestei infecţii, reprezintă prima aplicare de succes a
unui vaccin în profilaxia cancerelor. Totuşi, în ciuda prezenţei epitopilor HPV înalt
imunogeni în cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace în tratamentul pacienţilor
cu boală deja existentă. Până în prezent, dezvoltarea vaccinării preventive
antineoplazice a demonstrat doar capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea
cancerelor viral-induse (1).

III. Terapia genică

Terapia genică presupune o largă varietate de tipuri de tratament care


utilizează materialul genetic în tratamentul cancerului.
Aplicarea clinică a tehnologiei de transfer genetic este actual o formă
aceptată, chiar dacă nu în totalitate, de tratament medical experimental.
Aceasta a presupus elaborarea unor metode de inserare a unor gene în
genomul celuleler canceroase cu ajutorul a diverse sisteme de transport
sau folosirea altor tehnici care permit anularea expresiei genelor
implicate în cancerogeneză sau utilizarea de acid nucleic ( fie ADN sau
ARN) pentru a influena sinteza protinelor. În teorie este posibil
transformarea celulelor fie somatice sau germinale prin terapia genică, iar
terapia genică poate fi intreprinsă atât in vivo ( modificarea celulelor în
afara organismului sau in vivo ( în organism).
Terapia genică poate fi utilizată pentru:
 a restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene
 a induce acţiuni precum creşterea imunosupresei
 inhibarea expresei anumitor gene.
-
În practică se realizează:
 transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea
oncogenelor prin mecanisme antisens;
 activarea selectivă a prodrogurilor prin inserarea în celulele tumorale
a unor gene senzitive la aceste medicamente, numite şi “gene
suicidare”;
 metode de terapie imunogenică reprezentate de transferul unor gene
pentru citokine, vaccinarea cu celule tumorale sau utilizarea unor
molecule costimulatoare;
 anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor (1,10).

Gene care codifica enzime sau terapia prodrog-terapia cu “gene


suicidare”

“Genele suicidare” codifică de regulă o enzimă care transformă


un pro-drog netoxic într-o moleculă toxică ce determină moartea
celulelor în care sunt exprimate acestea. Cele mai studiate au fost gena
pentru citozindeaminază (CD) a Escherichia coli asociată cu 5-
fluorocitozină (5-FC) şi gena pentru timidinkinază a virusului Herpes
simplex (HSV-TK) asociată cu ganciclovir (GCV).
Gena CD care converteşte 5-FC la 5-FU a fost utilizată în
tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor gastrointestinale. Pentru
transportul ţintit al genei CD la nivelul metastazelor se pot utiliza
promotori cu specificitate tisulară precum gena pentru α-fetoproteină
(AFP) sau pentru antigenul carcinoembrionar (CEA).
Un alt sistem utilizat este cel al genei HSV-TK. Celulele
mamiferelor conţin o timidinkinază care poate fosforila numai
nucleotidul timidină. HSV-TK poate fosforila însă şi baza nucleozidului
ganciclovir. Ca urmare, celulele transfectate cu HSV-TK pot fi ucise prin
expunerea acestora la GCV. Această terapie a fost utilizată pentru
numeroase tipuri de cancere precum mezoteliom, metastazele hepatice şi
peritoneale.

Expresia unor gene citoxice sau proapoptotice


Este posibil a se selecta transferul selectiv a genelor care pot determina
distrucţia celulelor canceroase prin mecanisme specifice fără a depinde
de medicaţii exogene. Acest sistem acţionează în majoritatea pe
transferul genelor-ţintă şi a expresiei în celulele canceroase, utilizând
liganzi specifici sau promoteri precum factorul de necroză tumorală (
TNF) şi a ligantului său imlicat în inducerea apoptozei ( TRIAL).

Probleme în terapia genică


Securitatea terapei genice este esenţială astfel ca manipularea genică a
celulelor somatice să nu fie transferată celulelor germinale, influenţând
urmaşii.
Câteva probleme rămân de rezolvat în terapia genică:

a) durata scurtă a terapiei genice- gena terapeutică introdusă în


celula-ţintă trebuie să rămână funcţională iar celulele care conţin
gena terapeutcă trebuie să funcţioneze mai mult şi să fie stabilă.
Pacienţii trebuie supuşi unor runde multiple de terapie genică.
b) răspunsul imun – există un risc de stimulare a sistemului imun şi
scădere a eficaităţii terapiei genice. Mai mult, sistemul imun
creşte răspunsul la vectorii virali făcând dificilă terapia genică.
c) probleme legate de utilizarea vectorilor virali- virusurile prezintă
o varietate de probleme potenţiale pentru pacient precum:
toxicitate, răspuns imun şi nflamator neadecvat, controlul genelor
şi probleme legatede ţintă; virusurile pot induc boala.
d) tulburări multigenetice- cancerul survenit în urma mutaţiilor într-
o genă simplă sunt cel mai bine trataţi prin terapia genică. De
obcei, cancerele sunt rezultaul terapiilor genice multiple, efectul
variaţiilor genelor multiple şi sunt astfel dificil de tratat eficace
utilizând terapia genică.
e) carcinogeneza -dacă o genă este integrată într-un loc neadevat în
genom, precum o genă supresoare poate căpăta un potenţial
mutagen şi induce tumori.

Rezumat
 Termenul de agenţi targeted se referă la o clasă de medicaţii în
creştere explozivă care ţintesc căi specifice de semnal biologic la
nivel molecular vitale pentru supavieţuirea celului maligne
incluzând expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului
celular, apoptoza şi angiogeneza. Vizarea specifică a căilor de
semnal biologic oferă avantaje atractive de terapie specifică a
cancerului cu toxicitate redusă asupra ţesuturilor normale
comparativ cu chimioterapia.
 Acest grup de agenţi este foarte disparat şi include: moleculele
mici tirozinkinazice şi inhibitorii multikinazici, anticorpi
monoclonali, inhibitorii proteozomici, histon-deacetilază,
inhibarea angiogenezei, agenţii de difrenţiere, terapia genică şi
vaccinurile.
 Experienţa clinică actuală consistentă cu inhibitorii kinazici,
inhibitorii angiogenetici şi anticorpii monoclonali a demonstrat
capacitatea acestora de a induce răspunsuri tumorale, că aceştia
nu sunt în general curativi şi sunt asociaţi cu dezvoltarea
rezistenţei.
 Medicaţia antiangiogenetică a devenit actual o realitate clinică tot
mai accesibilă datorită introducerii introducerii unor noi agenţi
precum: bevacizumab, sorafenib şi sunitinib.
 Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia moleculară ţintită a
survenit a ca o nouă strategie în oncologia clinică şi a devenit un
standard de tratament în practica clinică pentru mai multe tipuri
de neoplazii.
 Terapia genică în cancer poate fi utilizată în tratamentul
cancerului pentru a interfera direct cu genele cancerului ( gene
supresoare sau oncogene) sau se poate utiliza pentru a face
celulele maligne mai sensibile la tratameentele anticanceroase sau
la acţiunea sistemului imun. În prezent utilitatea clinică a terapiei
genice rămâne limitată, dar unele studii randomizate sunt în curs
de desfăşurare.

IV. Hormonoterapia

Hormonoterapia reprezintă tratamentul tumorilor hormonodependente


prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la
nivel celular. Terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc
important şi eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror
creştere este controlată de către hormoni (hormono-dependente), precum
cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine şi tiroidiene.
Hormonii îşi exercită efectele biologice prin legarea de sedii celulare de
recunoaştere specifică numite receptori; răspunsul caracteristic implică activarea unei
enzime care declanşează un al doilea mesager celular, ce induce transcripţia ARN şi
sinteza proteică. În funcţie de prezenţa sau absenţa receptorilor, celulele tumorale pot
răspunde la manipularea hormonală. Celula normală, dar şi unele celule neoplazice
exprimă receptori hormonali. Cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii,
glucocorticoizii, estrogenii şi progesteronul. În cancerul mamar, de endometru sau
prostatic, de obicei în formele diferenţiate de adenocarcinoame, celula tumorală exprimă
în mare măsură diferiţi receptori.
Evaluarea receptorilor estrogeni (RE) şi progesteronici (RP) este un
factor esenţial în evaluarea cancerelor mamare. Dintre metodele de
măsurare a RE şi RP este preferată actual metoda imunohistochimică
(IHC). Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic ci cel
mai relevant factor predictiv pentru hormonoresponsivitate
( endocrinosensibili)(1).
Principiile hormonoterapiei
 reducerea sau bloacarea acţiunii hormonilor implicaţi în
proliferarea celulară sau blochează legarea legarea hormonilor
de receptorul celular
 rezultă inhibarea proliferării celulare şi/ sau inhibiţia morţi
programate
Cancerele hormono-sensibile:
 Hormoni sexuali
- cancer de sân, prostată, endometru
 Cancerul renal, menigioame
 Hormoni peptidici
- tiroidă, tumorile neuroendocrine, tumorile carcinoide.
Terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical sau prin radioterapie
(ablative, hormonoprivative), precum castrarea
(ovarectomie/orhiectomie), adrenalectomia, hipofizectomia, sau aditive.
Chirurgia, ca metodă hormonosupresivă este eficace în cancerele
mamare (ovarectomie) şi prostatice (orhiectomia subcapsulară). Alte
proceduri chirurgicale hormonosupresive, precum hipofizectomia şi
adrenalectomia sunt abandonate astăzi şi înlocuite cu tratamente
medicamentoase la fel de eficace (analogi LH-RH). Catrarea chirurgicală
tinde să fie actual înlocuită de terapia cu analogi de LH-RH care este
echivalent unei castrări temporare pe cale medicală. De exemplu,
cancerul mamar ce prezintă receptori estrogenici şi progesteronici (RE+
>50 fmoli/mg proteină, RPg+) are o mare probabilitate de a răspunde la
terapia antiestrogenică cu Tamoxifen.
Răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor
(paliaţie) şi nu tind să modifice sau să vindece boala. Aceste răspunsuri
sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii. De exemplu, în
cancerul de prostată trebuie avut în vedere că :
- hormonoterapia nu prelungeşte supravieţuirea
- hormonoterapia ablativă chirurgicală şi medicamentoasă se aplică
numai în stadiul de boală simptomatică
- efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat.

Tabelul 7.13. Tumorile hormonosensibile şi mijloacele terapeutice


hormonale
___________________________________________________________

Tumora Mijloace hormonale


____________________________________________________________________
Cancer mamar ovarectomie
antiestrogeni (Tamoxifen, Toremifen)
progestine (Megestrol)
inhibitori de aromatază (Aminogluthetimid,
Anastrazol), inhibitori de LH-RH (Zoladex)

Cancer prostatic orhiectomie


analogi de LH-RH (Buserelin, Goserelin,
Leuprolide)
antiandrogeni (Flutamid)
estrogeni (Dietilstilbestrol)
Cancer endometrial progestine (Megestrol)
Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de Somatostatină (Octreotide)
Leucemii limfocitare şi limfoame glucocorticoizi (Prednison)

Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonii sexuali


exogeni şi derivaţii lor de sinteză sau compuşii nesteroidieni cu efect de
antagonizare competitivă sau privativă.
I. Hormonoterapia competitivă
Hormonoterapia competitivă se realizează cu compuşi care au o
afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor
respectivi, determinând inhibiţia hormonilor tropi hipofizari
corespunzători.
a) Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici ( antiestrogenii)
Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt
substanţe ce pot inhiba proliferarea celulară printr-o varietate de
mecanisme: blochează creşterea tumorală mediată prin receptorii
estrogeni, blochează creşterea mediată prin factorii de creştere tumorali
(antiangiogenetici şi apoptozici). Până recent, modulatorul selectiv ai RE
cel mai utilizat este tamoxifen (Nolvadex). Antiestrogenii (în particular
tamoxifen) cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când
sunt administraţi ca tratament adjuvant la paciente în postmenopauză cu
receptori estrogeni pozitivi (RE+). În cancerele mamare avansate este
utilizat ca linia I de tratament, la pacientele cu RE+ şi RPg+ determinând
rate de răspuns de 60-70%. Administrarea mai mult de 5 ani a tamoxifen
a fost incriminată în producerea adenocarcinoamelor endometriale. Rolul
antiestrogenilor la femeile în postmenopauză este mai puţin cunoscut.
Efectele secundare sunt reduse: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomenul de
„flare up” în primele 2 săptămâni de la administrare), metroragii,
trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale. Generaţia a II-a de
antiestrogeni este reprezentată de: Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant
(Faslodex), Droloxifen, Tat-59 şi Idoxifen. Toremifenul (Fareston)
prezintă o afinitate crescută pentru receptorii estrogeni. Pe lângă
mecanismul de blocant estrogenic, Toremifenul prezintă şi efecte
citostatice pe celulele RE–. Doza de 68 mg/zi Toremifen prezintă
activitate antiestrogenică echivalentă cu a dozei de 60 mg/zi Tamoxifen
care se administrează o dată pe zi. Efectele secundare
sunt asemănătoare cu ale Tamoxifenului, minus riscul de cancerogeneză
uterină.
Fulvestrant (Faslodex), antagonist de receptor estrogen ( 250mg/5 ml) se
leagă, blochează şi accelerează degradarea receptorilor estrogenici
determinând degradarea şi pierderea acestora din celulă. Spre deosebire
de tamoxifen, fulvestrant inhihă complet expresia receptorilor
estrogenici. Se administrează intramuscular la femeile cu cancer mamar
local-avansat sau metastatic, hormonodepenente la femeile în
postmenopauză în caz de recidivă survenită în timpul sau după zerapia
antiestrogenică adjuvantă sau în caz de evoluţie sub tratament cu un
antiestrogenic. Efecte secundare: simptome constituţionale incluzând:
bufeuri, edeme periferice, greţuri şi vărsături (7).

b. Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizaţi în tratamentul carcinomului de prostată
metastazat. Sunt împărţiţi în două mari categorii: steroidieni şi
nesteroidieni (puri).
a. Antiandrogenii steroidieni sunt obişnuit compuşi progestaţionali ce
exercită efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen şi
de supresie a producţiei de gonadotrofine printr-un mecanism de feed-
back similar cu cel al estrogenilor.
b. Antiandrogenii nesteroidineni sau „puri” nu suprimă gonadotrofinele
şi testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai ataşării nucleare a
androgenilor.
Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate
hepatică reversibilă. Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt:
Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentaţi de
Ciproteron acetat (Androcur). Casodex este un antiandrogen nesteroidian
activ la pacienţii cu cancere prostatice avansate, dar fără efectele
secundare digestive ale Flutamidului, cu semiviaţă de 6 zile, fapt ce face
posibilă administrarea sa intermitentă (6).

c. Progestinele
Progestinele exercită o acţiune indirectă asupra axului hipotalamo-
hipofizar (ce constă în inhibarea prohormonilor gonadotrofinici
hipofizari) şi o acţiune directă (de inhibare a proliferării celulare).
Progestinele, în particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate
importantă în tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a şi a III-a de
tratament) şi carcinoamelor endometriale şi au de asemenea unele
rezultate în cancerele ovariene şi prostatice. Progestinele au fost utilizate
şi în tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu rate modeste de
răspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne. Progestinele determină
o creştere a apetitului şi câştig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate
şi în terapia simptomatică. Progestinele determină efecte secundare
precum feminizarea (mai puţin ca DES), obezitatea şi unele efecte
cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat
(Farlutal, Provera) şi Megestrol acetat (Megace).
c. Estrogenii
Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor
mamare metastazate la femeile în postmenopauză, şi în cancerele de
prostată metastazate. Utilizarea acestora este restrânsă datorită efectelor
secundare cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate în cancerele
mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, Clorotrianisen.
În cancerele de prostată, medicaţia estrogenică de uz curent este
reprezentată de Clorotrianisen (Tace), Poliestradiol (Estradurin) şi
Estramustin (Estracyt = estrogen + alkilant).
d). Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhibă cancerul
mamar este necunoscut, deşi dovezile experimentale şi clinice
evidenţiază inhibiţia hormonilor gonadotrofinici hipofizari şi producţia
crescută de estrogeni. Androgenii blochează receptorii estrogenici la
concentraţii de 1000 ori mai crescute decât estrogenii. Androgenii sunt
utilizaţi astăzi excepţional în tratamentul cancerelor mamare, datorită
efectelor secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie,
tromboembolii) şi rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel
anabolizant. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat
(Testosterone), metiltestosterone (Oreton) şi fluoximestron
(Halotestin)(6,7).

II. Hormonoterapia privativă


Hormonoterapia privativă determină o blocare a surselor de hormoni
prin suprimarea stimulilor hipofizari, fie prin acelaşi mecanism de reglare
(analogii Gn-RH sau LH-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la
nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici).
A. Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH)
Analogii Gn-RH determină o formă de castrare chimică, ce poate fi
reversibilă dacă se aplică o perioadă limitată de timp (obişnuit sub un an).
Aceştia determină o fază iniţială de stimulare (fenomenul de “flare up”)
ce constă în exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boală prostatică
diseminată, manifestată prin creşterea durerilor osoase (10-30% din
cazuri, ce durează 1-2 săptămâni), ulterior producându-se inhibiţia şi
supresia sensibilităţii hipofizei. Scăderea nivelului testosteronului şi
estrogenilor este asemănătoare cu cea obţinută prin castrare. Indicaţiile
analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostată avansate, cancerele mamare
avansate la femeile în premenopauză. Analogii LH-RH disponibili sunt:
leuprolid acetatul (leuprolide), goserelin acetat (Zoladex), Buserelinul,
Triptorelina.
B. Inhibitori ai suprarenalei şi inhibiţia aromatazei
Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în
estrogeni sub acţiunea enzimei aromataza, ce se găseşte nu numai în
suprarenale, ci şi în alte ţesuturi, precum ovare, glandă mamară, muşchi,
ţesut adipos. Inhibitorii de aromatază determină o suprarenalectomie
chimică şi, în acelaşi timp, blocarea aromatazei periferice a estrogenilor.
Dintre anti-aromataze sunt citate:
a) Inhibitorii nesteroidieni de generaţia I (Aminoglutetimid) blochează
conversia colesterolului în delta-5-pregnenolon prin inhibiţia competitivă
a citocromului P450. Aminoglutetimida acţionează ca o etapă precoce în
inhibiţia steroidogenezei adrenale afectând producerea de aldosteron,
cortizol şi androgeni; blochează aromatizarea androgenilor la estrogeni.
Este utilizată ca tratament hormonal de linia II sau III în cancerele
mamare cu metastaze (în special osoase). Trebuie administrată în
asociere cu Hidrocortizon şi este necesară monitorizarea electroliţilor.
Inhibitorii de generaţia II (Fadrazol) şi de generaţia III (Anastrazol,
Arimidex, Letrozol) operează o inhibiţie mai selectivă asupra aromatazei
şi nu necesită administrarea asociată de hidrocortizon.
b) Inhibitorii steroidieni de generaţia II (Formesatan) şi de generaţia
III (Exemestan) determină ca efecte secundare: rash cutanat, somnolenţă,
ameţeli, ataxie, leucopenie, febră.
Inhibitorii de aromatază ( IA) de generaţia a III-a au fost aprobaţi ca
tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare metastatice, în
postmenopuază şi, mai recent ca tratament în staiile localizate de cancere
mamare. Mai multe studiirandomizate mari au demonstrat că IA sunt cel
puţin la fel de eficace în tratamentul cancerelor mamare metastatice, cu
RE pozitivi (13).

Hormonoterapia frenatorie
Hormonii tiroidieni - după tiroidectomie pentru carcinom tiroidian se
administrează hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba secreţia hipofizară
de TSH (care reprezintă un factor de creştere pentru carcinoamele
tiroidiene) şi totodată în scop substitutiv.
 Octreotid (Sandostatin) este un analog somatostatinic (Octreotid
acetat [Sandostatin®],dozele uzuale fiind de 50 µg S.C. x 2/zi.
Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizaţi
în tratamentul tumorilor neuroendocrine, mai ales cele care se manifestă
prin sindromul carcinoid; reprezintă tratamentul de elecţie pentru
pacienţii cu tumori carcinoide. Ameliorarea simptomatică poate surveni
în peste 80% din cazuri la pacienţii întodeauna este asociată cu
reducerea concentraţiilor plasmatice de indicând o acţiune directă a
analogilor de statină asupra intestinului subţire. Analogii de somatostatin
sunt utilizaţi pe baza identificării receptorilor pentru somatostatin în 80-
90% dintre tumorile neuroendocrine.
În general, analogii de somatostatin determină ameliorarea simptomatică
(diaree, flush) la 70% dintre pacienţi, şi reducerea cu 50% a secreţiei
urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienţi. Doar un număr limitat de
pacienţi au prezentat regresie tumorală parţială după tratament, şi numai
câteva cazuri remisiune completă. Totuşi, mulţi pacienţi prezintă boală
stabilă, cu ameliorare simptomatică.
 Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid
 Octreotid este disponibil în două forme: cu eliberare rapidă ( Octreotid
acetat-Sandostatin® şi Lanreotide şi fprmele cu eliberare lentă:
Octrotid LAR ( Long acting repetable), disponibil în 3 doze de 10, 20
şi 30mg.
 Octreotid (Sandostatin®) în doza iniţială de 100-600 µg/zi S.C. în 2-4
prize, la fiecare 8-12 ore (dozele trebuie titrate în funcţie de
simptomele pacientului!) determină răspunsuri clinice simptomatice în
60%, răspunsuri biochimice în 70% şi răspunsuri tumorale în 8% din
cazuri. Dozele eficace trebuie titrate în funcţie de pacient, dozele
trebuie titrate în funcţie de simptomele pacientului.
 Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lentă (Sandostatin
LAR®) 20-30 mg/lună I.M. sau somatotubulină (Somatuline Autogel®)
60-120 mg/lună I.M. prezintă o eficacitate echivalentă cu octreotid cu
eliberare rapidă.
 Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în studiile clinice.
 SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinică;
prezintă un timp de înjumătăţire prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor
crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 şi 3 [1,4,7].

Corticoterapia - prezintă indicaţii multiple în oncologie, precum:


- în leucemii şi limfoame intră în alcătuirea schemelor de tratamente
citostatice (efecte limfolitice) în tratamentul paliativ al sindroamelor
febrile paraneoplazice
- metastaze cerebrale şi sindrom de compresiune de venă cavă
superioară
- hipercalcemii
- efect antiemetic sau de potenţare a medicaţiei antiemetice
- în tratamentele de susţinere

Hormonoterapia metabolică
Progestativele şi corticoizii în doze mici pot influenţa favorabil
anorexia şi caşexia la pacienţii neoplazici în fazele terminale.
Metiltestosteronul ( androgen sintetic) în doze reduse determină efecte
somatice favorabile la pacienţii de sex masculin, fără contraindicaţii
oncologice sau urologice .

Idei-cheie
 Terapia sistemică în cancer include: chimioterapia,
hormonoterapia, terapia moleculară ţintită, imunoterapia.
 Istoria oncologiei medicale a început odată cu descoperirea
medicaţiei chimioterapice citotoxice.
 Istoric, chimioterapia citotoxică a fost utilizată ca tratament
principal, după eşecul terapiilor locale, actual rolul chimioterapiei
extinzându-se la tumorile local-avansate ( chimioterapia
neoadjuvantă) şi boala rezecabilă chirurgical dar cu risc crescut
de metastazare ( chimioterapia adjuvantă).
 Chimioterapia citotoxică nu prezintă o specificitate absolută
asupra celulelor canceroase, eficacitatea chimioterapiei se
bazează pe diferenţa cineticii creşterii tumorale dintre celulele
tumorale şi cele normale, chimioterapia fiind activă asupra
ţesuturilor cu rată crescută de creştere celulară precum, în general,
tumorile maligne; lipsa unei specifiităţi absolute asupra ţesuturilor
normale determină un grad de toxicitate asupra ţesuturilor
normale,în special cele cu un tourn-over rapid ( măduva
hematogenă, mucoase, tegumente şi fanere, gonade).
 Obstacolele esenţiale în acţiunea chimioterapiei anticanceroase se
datorează: dezvoltării fenomenului de chimiorezistenţă şi
toxicităţii secundare asupra ţesuturilor normale.
 Cea mai frecventă utilizare a chimioterapiei anticanceroase este în
managementul bolii avansate şi metastatice. Deşi curativă pentru
mai multe cancere avansate, chimioterapia este utilizată curent în
boala metastatică.
 Chimioterapia adjuvantă este extensia logică a utilizării
chimioterapiei la pacienţii care rămân cu risc crescut de recidivă
sau metastazare după ce boala malignă locală detectabilă clinic a
fost eradicată.
 La anumite cancere specifice, adsministrarea chimioterapiei
înaintea oricărui alt tratament anticanceros (terapie neoadjuvantă)
poate determina creşterea supravieţuirii şi/ sau conservarea
oraganului afectat şi/sau a funcţiei sale.
 Alegerea chimioterapiei va ţine cont de: vârsta pacientului,
stausul de performanţă, statusul nutriţional, terapia prealabilă,
farmacogenomică şi prezenţa comorbidităţilor.
 Principiile selecţei chimioterapicelor includ: caracteristiile
individuale ale agenţilor citostatici, calea de adminstrare şi
profilul toxic; informaţiile cu privire la agenţii chimioterapici
citotoxici include: clasa farmacologică, mecanismul de acţiune,
forma de dozaj, interacţiunile medicamentoase, farmacocinetica,
indicaţiile metabolice şi profilul de toxicitate.
 Terapia hormonală a cancerelor este un mijloc important şi
eficace în tratamentul tumorilor „hormonosensibile”, cu intenţie
în special paliativă şi cu durată limitată în timp, prin suprimarea
surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel
celular.
 Terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi
eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror creştere
este controlată de către hormoni (endocrinosensibile, hormono-
dependente,), precum: cancerele mamare şi prostatice.

14. URMĂRIREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC. EVALUAREA


REZULTATELOR TERAPEUTICE, STUDIILE CLINICE

Succesele terapiilor oncologice au condus la un număr crescut de


supravieţuitori dintre pacienţii cu cancer. Este apreciat că actual sunt mai
mult de 24 milioane de supravieţuitori în primii cinci ani de la diagnostic.
Mărimea acestei populaţiii necesită mijloace de monitorizare eficace şi
cost-eficiente.
Urmărirea posterapeutică a pacientului oncologic este necesară pentru
monitorizarea efectelor secundare ale terapiilor oncologice, cu atenţie la
efectele pe termen lung, şi pentru depistarea precoce a recidivei bolii.
Supravegherea pacientului nu presupune numai supravegerea pacientului
în curs de tratament ci şi pe termen mediu şi lung după tratament a
evoluţiei tumorii în remisiune aparent completă.
Indiferent însă de tratamentele administrate în cancer este important ca
toţi pacienţii să fie supuşi la examinări medicale periodice în cadrul
urmăririi periodice. De asemenea, esteimportant a se ţine sub observaţie
atentă pacientul şi a se continua înregistrarea evenimentelor legate de
evoluţia pe termen lung a bolii. Succesele terapeuice trebuie înregistrate
şi monitorizate în scopul cercetării clinice de dezvoltare a tratamentelor
viitoare (1). Urmărirea pe termen lung a pacienţilor oncologici se face în
cadrul reţelei oncologice (tabel 1).

Obiectivele supravegerii
 Diagnosticul unei recidive, pentru a verifica menţinerea
remisiunii
 Evaluarea şi tratarea a complicaţiilor tardive ale tratamentelor
 Depistarea unei eventuale a doua neoplazii

Tabel 1.14. Structura reţelei oncologice


Unitatea sanitară Spital general (universitar, judeţean)
 Oncologie – Radioterapie
– Oncologie medicală
Specialitatea căreia îi este adresată  Chirurgie generală
pacientul  Specialitate de organ
 Anatomie patologică
 Imagistică medicală – Radiologie
 Diagnostic (confirmarea
malignităţii)
Etapa de acţiune
 Bilanţ preterapeutic
 Tratament multimodal
 Oncolog judeţean
Urmărire postterapeutică
 Medic de familie

Evaluarea răspunsului la tratament.

Regresia tumorală este un parametru imediat de măsurare a eficacităţii


terapiei, dar numai în cazul existenţei unor leziuni-ţintă măsurabile (de
exemplu, este posibilă evaluarea rezultatelor chimioterapiei
neoadjuvante, dar nu şi ale celei adjuvante). Pacienţii pot înţelege şi
accepta mai uşor noţiunea de răspuns tumoral decât cea de probabilitate
de vindecare.
Până recent, au fost utilizate tipurile de răspuns preconizate de
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS).
Criteriile OMS de evaluare a răspunsului la tratament sunt:
a. raspuns complet ( RC) – disparitia completa a tuturor semnelor clinice,
imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani .
b răspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%,
timp de cel putin 4 saptamani.
c. boală staţionară (BS) - boala stationară- reducerea cu mai putin de 50% a
dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
d. boala evolutivă ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi
leziuni neidentificate anterior.
Raspunsurile la tratament au în vedere două tipuri de leziuni: măsurabile şi evaluabile.
Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi măsurte efectiv prin examinare clinica sau
imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile:
o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni
pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar
mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru
oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele
2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm,
în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar
aerat (ex. la Rx. toracică de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x
>20mm). Ideal, într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile.
Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot
masura precum:
- leziuni metastatice osoase osteolitice
- infiltratele difuze pulmonare
- leziuni uni- sau bimăsurabile cu dimensiunile sus mentionate.
Leziunile neevaluabile includ :
- metastazele osteoblatice osoase
- ascita, pleurezia, pericardita
- leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie
- limfangita carcinomatoasa.
În 1999 a fost introdusă o nouă metodă de evaluare a răspunsului
terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de
eroare în metodologia măsurătorilor şi a preveni supraestimarea ratei de
răspuns prin metodologia de măsurare bidimensională a leziunilor
Aplicarea criteriilor RECIST necesitǎ ca pacienţii să prezinte cel puţin o
leziune măsurabilă, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm, pentru
radiologia convenţională (mai mult de 10mm pentru computer
tomografia spirală); toate celelalte leziuni sunt considerate nemăsurabile;
dacǎ leziunea este unicǎ trebuie confirmatǎ natura malignă prin biopsie.
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor ţintă sunt:
 Rǎspuns complet ( RC) = dispariţia tuturor leziunilor-ţintǎ;
 Rǎspuns parţal (RP) scǎderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a
leziunilor ţintǎ faţǎ de examinarea precedentă;
 Boala în evoluţie (BE) = creştere cu cel puţin 20% a sumei DL a leziunilor ţintǎ,
luând ca referinţǎ suma cea mai micǎ a DL la debutul tratamentului sau apariţia de
noi leziuni;
 Boala staţionară ( BS) = nu sunt îndeplinite criteriile de pentru BP sau BE;
Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-ţintă:
Răspuns complet ( RC) = dispariţia tuturor leziunilor non –ţintă şi normalizarea
valorilor markerilor tumorali;
Boală staţionară (BS) = persistenţa a cel puţin unei leziuni non-ţintă sau menţinerea
unei valori crescute a markerului tumoral;
Boală în evoluţie ( BE) = apariţia de leziuni noi.

Tabel 2.14. Comparaţie între criteriile OMS şi RECIST de evaluare a


răspunsului la tratament
RECIST OMS
Răspuns
Leziuni-ţintă: D max măsurabil, nr. Boală măsurabilă: D max măsurabil, fără a
obiectiv (D max )
≤5 pentru un organ, ≤10 în total se specifica nr. maxim de leziuni
Răspuns complet Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă
(RC)
Răspuns parţial Scăderea cu 30 a sumei D max Scăderea cu 50 a sumei D max ale
(RP) ale tuturor leziunilor-ţintă tuturor leziunilor-ţintă
Boală progresivă Creşterea cu 20% a sumei D max Creşterea cu 25 a D max a uneia/ mai
(BP) ale tuturor leziunilor-ţintă, sau multor leziuni, sau
Apariţia de noi leziuni Apariţia de noi leziuni
Boală staţionară Nici un criteriu de RPBP Nici o schimbare semnificativă
(BS)

Modalităţile de de evaluare a supravieţuirii pacienţilor cu cancer:


 Supravieţuirea globală ce este calcualtă prin includerea tuturor
cauzelor de deces oncologice şi neoncologice ce interesează
grupul luat în studiu;
 Supravieţuirea corectată ce include cauzele de deces datorate altor
patologii decât cancerul;
 Supravieţuiea fără semne de boală ce este utilizată pentru
evaluarea mai obiectivă a eficienţei terapeutice şi calităţii vieţii
pacientului;
 Supravieţuirea mediană ce permite comparareaa două metode
terapeutice diferite prin măsurarea intervalului de timp în care
supravieţuirea grupului de pacienţi atinge 50% (2).

Definirea termenilor utilizaţi în analiza supravieţuirii


1. Vindecarea este un termen statistic care se aplică mai curând unui
grup de pacienţi decât unor pacienţi individual şi descrie starea acelor
pacienţi care au devenit clinic fără cancer şi care prezintă aceiaşi speranţă
de viaţă ca aceea a unui grup de martor, de aceiaşi vârstă, sănătoşi.
Vindecarea nu garantează că un anumit pacient întrunind aceste criterii,
eventual nu va deceda de cancerul iniţial. Practic, pentru unele cancere,
dacă au depăşit un interval mai mare de doi ani de la tratament, fără
evidenţa cancerului, poate fi considerate vindecate. Pentru majoritatea
cancerelor, o perioadă de 5 ani fără cancer indică faptul că vindecarea de
cancer este foarte probabilă. Două din cele mai frecvente cancere
necesită o perioadă mai lungă de urmărire periodică deoare recidiva este
posibilă după perioade mai lungi de timp; cancerul mamar şi melanomul
malign. Aceste cancere recidivate sau reziduale sunt frecvent forme cu
creştere lentă ce pot fi curabile cu condiţia depistării recidivei când
tumora este minimă şi localizată; de aici necesitatea de a menţine o
urmărire regulată pe termen lung
2. Supravieţuirea actuarială ( life table survival) este speranţa de viaţă
exprimată la o vârstă specifică la un anumit grup de pacienţi cu un
anumit tip de cancer. Aceste date sunt utilizate pentru a determina şansa
individuală a unui pacient o perioadă specifică de timp. Parametrul este
utilizat pentru a atât istoria naturală a unui cancer şi eficacitatea unuii
tratament prin compararea supravieţuirii pacienţilor cu tabelele de
supravieţuire actuarială a unei populaţii sănătoase cu caracteristici
similare.
3. Rata de supravieţuire observată reprezintă procentul pacienţilor în
viaţă la sfârşitul unuii interval specificat de observaţie de la momentul
diagnosticului.
4. Rata relativă de supravieţuire corectează rata de supravieţuire pentru
„ rata de mortalitate estimată”într-o populaţie cu caracteristici similare.
5. Rata de supravieţuire ajustată corectează rata de supravieţuire prin
discutarea deceselor prin alte cauze decât cancerul sau tratamentul
cancerului la acei pacienţi care nu prezintă cancerul la momentul
decesului.
6. Supravieţuirea mediană este timpul în care 50% din lotul de
observaţie decedează şi 50% sunt încă în viaţă. Media sau ratele de
supravieţuire medie sunt lipsite de sens deoarece supravieţuirea
pacienţilor cu tumori similare poate varia de la câteva săptămâni la câţiva
ani.
Supravieţuirea mediană poate fi un index utilizat pentru compararea
rezultatelor studiilor clinice dar poate conduce la confuzii. Astfel, în „
studile mature” un grup senificativ de pacienţi poate supravieţui timp de
mai multe lluni sau ani după momentul când 50% din pacienţi au
decedat.
7. Intervalul de supravieţuire fără boală ( disease free interval) este
timpul calulat din momentul când un pacient devine fără simptomele
clinice de cancer până ce cancerul recidivat este diagnosticat.
8. Datele cenzurate sunt datele pacienţilor dintr-un studiu care sunt încă
în viaţă şi care au întrerupt medicaţia de studiu sau cei a căror soartă (
evoluţie) nu este cunoscută şi sunt frecvent excluşi ( cenzuraţi) din
analiza stastică. Datele cenzurate pot vicia rezultatele unui studiu
făcându-l neinterpretabile. Cu cât numărul cazurilor cenzurate este mai
mare în raport cu datele studiului general cu atât rezulltatele finale sunt
neinterpretabile. Raportele finale vor raporta cu atenţie definind raţiunile
pentru care s-au cenzurat datele, cum arată datele finale dacă cele
cenzurate au fost incluse şi procentul datelor care au fost cenzurate.
9. Rata de supravieţuire la 5 ani este o rată arbitrară dar convenabilă
pentru a evalua valoarea unei terapii şi efectele sale secundare. Este
utilizat pentru toate cancerele şi terapiile cancerelor, deoarece majoritatea
frecvenţelor şi efectele pe termen lung ale medicaţiilor anticanceroae
apar în acest interval de timp. Supravieţuirea la 5 ani nu reprezintă
vindecarea sau eradicarea completă a tumori detectabile şi nici nu prezice
viitoarea recidivă tumorală la paienţii cu răspuns complet. Totuşi, rata
recidivelor ulterioare pentru numeroase tumori scade semnificativ. Acest
fapt este adevărat pentru cancerele rapid-progresive, agresive (6).

Studiile clinice în oncologie

Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a mii de studii


clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului rapid în
această specialitate. Aceasta conduce la caracterul multinaţional,
multicentric şi multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe. Studiile
clinice sunt experimente care determină valoare unui tratament.
Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical, prospectiv,
proiectat şi elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de
întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai
multor tratamente.
Introducerea oricărei medicaţii antineoplazice necesită testarea prin
studii ( trialuri) clinice prospective, în următoarele etape (8).
1. Studii de fază I, în care se urmăreşte determinarea dozei optime,
schema de administrare şi efectele secundare ale unei noi terapii.
Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt:
- stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), într-o anumită
schemă de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propununâd o doza
uzuală pentru studiile de faza II
- identificarea unei doză- limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe
sunt afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) toxicităţii
unui medicament
- determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament
- demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer

2. Studii de fază II determină ce tip de cancer răspunde la un tip de


tratament particular, activitatea biologică a tratamentului în
diferite localizări şi tipuri tumorale.
Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificate in studiile
de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologică pentru a putea fi
cercetata in studii comparative randomizate.
Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a
obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective.
Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte:
- studiile cu un singur agent (monoterapie)
- cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie).
Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine
toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, în timp ce studiile de faza
II cu asociaţiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in
asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite şi studii de fezabilitate).

3. Studii de fază III compară rezultatele unui nou tratament,


demonstrat ca efcace în studiile de fază II cu nici un tratament sau
cu un tratamentul considerat „standard”, cu eficacitate
demonstrată.
În trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele
propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi.
Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt :
- a determina dacă eficacitatea unui tratament este capabilă sa influenteze istoria
naturala a bolii; in această situaţie studiul nu prezinta unu braţ de control sau
utilizeaza un brat tratat cu “placebo”
- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard
existenta
- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar
este asociat cu o toxicitatea mai puţin severă (studiu de echivalenţă).
4. Studiile de faza IV urmăresc să studieze efectele tardive ale
tratamentului, după înregistrarea medicamentului, studiază dacă un
protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă
rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu
de tip cost –eficacitate la populaţia generală. Un trial de fază IV este
desemnat să studieze un nou protocol terapeutic la un număr mare de
pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot
fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populaţia generală.
În general, studiile de fază IV sunt considerate ca partea de marketing (
piaţă) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea şi dezvoltarea
propriu-zisă.

Metanaliza- este un studiu retrospectiv în care datele rezultate studiilor


randomizate multiple sunt cumulate şi analizate.. Se deosebeşte de
simpla trecere în revistă ( review) a studiilor individuale şi cumulul
rezultatelor din studii multiple.
Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante
care au fost iniţiate, indiferent dacă au fost publicate sau nu, excluzând
pacienţii nerandomizaţi din analiză şi analiza eficacităţii terapeutice bazat
pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii. Obiectivul
primar al metaanalizei este creşterea puteriii de analiză staistică şi
ameliorarea evaluării efectului observat. Meta-analiza este foarte utilă în
a analiza numeroase studii de mici dimensiuni dar randomizate pentru a
identifica un efect care nu este evident pe un număr redus de pacienţi şi
identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostică) a
pacienţilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
Metaanaliza este în general iniţiată când există controverse asupra
efectului terapeutic real al unui tratament, în general când studiile clinice
diverse raportează rezultate în parte sau aparent contradictorii (6).
Concluzii
 Supravegherea ( urmărirea) pe termen lung a pacienţilor cu cancer
este o parte integrantă a managementul pacienţilor oncologici
 Scopurile urmăririi în pacienţilor cu cancer este diagnosticul cât
mai precoce posibil a recidivei locale sau la distanţă, evaluare
complicaţiilor posibile ale tratamentului, susţinerea psihologică şi
informarea pacientuluii cu privire la revenirea la o viaţă normală.
 Urmărirea pacienţilor oncologici se face în primul rând prin
examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni
după al treilea an) în cazul unei simptomatologii suspecte
(metastaze la distanţă), semnalată de obicei de bolnavă, se vor
face examinări în consecinţă.
 Studiile clinice în cancer reprezintă baza practicii oncologice
bazate pe dovezi.
 Planificarea şi elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare
reprezinta un moment crucial pentru succesul acestuia. Practica
modernă oncologică este bazată pe rezultatele a numeroase studii
clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului
rapid în această specialitate.
 Eşecul de a obţine date precise de recrutare ca si a metodologiei
defectuoase poate compromite serios valabiltatea unui studiu.
 Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv
important al oncologiei moderne. include: pregatirea datelor,
fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica riguroasa
de evaluare a rezultatelor.
 Cunoaşterea metodologiei studiilor clinice constituie o sarcină a
fiecărui medic oncolog.
Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi
susţinute, constante şi intense în domeniile cercetării fundamentale,
cercetarii clinice şi învaţământului, fiecare depinzând unul de celălalt.
Referinte bibliografice

1. DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds):
DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology.8th
edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008.
2. Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds)
Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier,
Phildelphia PA 2008.
3. Govondan R (ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008.
4. European Socoety for Medical Oncology Handbook of principles of translational
reserch. Informa Healthcare 2007.
5. Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu Cluj-Napoca 2007: 139- 166
6. Colotta F, Mantovani A (eds) Targeted therapies in cancer. Miths or reality ?
Springer „ Advances in Experimental Medcine and Biology- vol 610, 2007.
7. Dietel M (ed) Targeted therapies in cancer. Springer- Heilderberg, New York
2007.
8. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL (eds) Antiangiogenetic cancer theraăy. CRC
Press, London 2007..
9. Kaufmann HL, Walder S, Antman K (eds) Molecular targeting in oncology.
Humana Press 2008.
10. In Miron L ( ed) Oncologia generală. Ed Egal, Bacău 2000: 310- 328.
11. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M (eds). Oxford American
Handbook of Oncology. Oxford University Press, New York 2009.
12. Casciato DA (ed): Manual of clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluver/
LippincottWilliams & Wilkins, Philadepphia 2009: 46- 99.
13. Miron L, Bild E, Ingrith Miron Ştefan Curescu (eds). Elemente de nursing in
cancer. Editura „ Gr.T.Popa” Iaşi 2006: 44-48.