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Editorial
FARMACOLOGÍA
FARMACOLOGÍA
4 Aplicación de la farmacocinética clínica en el monitoreo de fármacos
Doctora Lourdes Garza Ocañas
Félix Ramos Gamiño Doctor Hugo Alberto Barrera Saldaña vida de 10 a 18 años menos que
Profesor Ismael Vidales Delgado IBT Jonathan Saúl García Pérez médicos Dionicio Ángel Galarza y
Ciencias Básicas y del Ambiente M. C. Carmen Yazmín Muñoz Mejía María del Carmen Velarde, página
Doctor Juan Lauro Aguirre M. C. Diana Raquel Rodríguez Rodríguez 7; la doctora Ana Laura Calderón
Ingeniero Gabriel Todd 21 Tratamiento farmacológico de la depresión bilidad genética entre los indivi-
Ingeniero Jaime Parada Ávila Doctor Eduardo Pérez Tijerina scurso de la evolución es la de
CAINTRA Doctor Miguel Ángel Gracia Pinilla metabolizar compuestos extraños
Ingeniero Enrique Espino Barros para el organismo; la evolución de
Lozano
ITESM 62 ¿Hacia dónde vamos en farmacología? la especie humana se liga, dice el
M. C. Silvia Patricia Mora Castro Doctor Bruno Escalante maestro Rodrigo Soto, página 36,
UANL al desarrollo de tratamientos y fár-
Doctor Mario César 66 Nunca olvidar la ética en la investigación farmacológica macos en general; cada vez más, la
Salinas Carmona Doctora Hilda Hidalgo Loperena eficacia de los productos herbales
Doctora Diana Reséndez Pérez se sustenta en bases científicas, di-
Doctor Alan Castillo Rodríguez 70 La farmacología, fuente de remedios para grandes males de la cen las doctoras Noemí Waksman y
Ingeniero Jorge Mercado Salas humanidad Rosalba Ramírez.Durón, página 40.
Doctora Patricia Liliana Cerda Pérez
“CIENCIA CONOCIMIENTO
TECNOLOGIA”, revista mensual,
75 ‘Habrá asesinatos’
con un tiraje de 10,000 ejemplares Keith Raniere
Editor responsable: Dr. Luis
Eugenio Todd Pérez. Número de 79 Inaugura Todd canchas de básquetbol en el plantel Apodaca del
Certificado de Reserva otorgado CECYTE-NL
por el Instituto Nacional del
Derecho de Autor: 04-2008- 80 Eliden Cabello Tamez, electa Señorita CECYTE-NL
052311205700-102. Número de
Certificado de Licitud de Título:
No. 14158
Número de Certificado de Licitud
de Contenido: No. 11731. Las propiedades únicas de las
Domicilio de la Publicación: Andes NOTA DE LA DIRECCIÓN: nanopartículas, dependientes de su
No. 2722 Col. Jardín Obispado, Esta edición de la revista CIENCIA. CONOCIMIENTO. TECNOLOGÍA, tamaño, les confieren la posibilidad
Monterrey, Nuevo León. fue realizada gracias al apoyo de FOMIX, Conacyt-N.L. del desarrollo de actividad biológi-
Imprenta: Milenio Diario de
ca única, pero también el potencial
Monterrey, S.A. de C.V., con
de desarrollo de efectos tóxicos no
domicilio en Ave. Avena No. 17
Col. Granja Sanitaria Ixtapalapa, producidos por sus contrapartes
Estado de México.
Distribuidor: Milenio Diario Portada de mayor tamaño, afirma la doc-
tora Lourdes Garza Ocañas, página
de Monterrey, S.A. de C.V. con 46; para el doctor Gerardo Rivera
domicilio en Ave. Eugenio Garza Silva y sus colaboradores, la nano-
Sada Sur No. 2245 Monterrey,
toxicidad es un riesgo que está pre-
Nuevo León.”
sente desde el advenimiento de la
INDIVIDUALIZACIÓN DE LA TERAPIA
En algunos grupos de pacientes, el monitoreo de fárma-
cos para la individualización de la terapia farmacológica
es de particular interés, como es el caso de los pacientes
geriátricos, neonatos, pacientes con insuficiencia cardiaca,
renal o hepática, o en aquéllos con procesos sépticos o que
han sido sometidos a trasplante, así como en embaraza-
das.
Es importante considerar que el monitoreo de fárma-
cos no siempre está indicado, y a veces puede significar
un gasto innecesario, como sería el caso de los fárma-
cos que tienen amplio índice terapéutico; el monitoreo de
fármacos en pacientes que están respondiendo adecuada-
6 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
EQUIPO Y PERSONAL
Para la cuantificación del fármaco, se debe tener en cuenta
la necesidad de contar con el equipo necesario y personal
capacitado, así como seleccionar el método analítico ade-
cuado, el cual debe ser validado considerando una serie
de parámetros que incluyen: precisión, exactitud, límite de
detección, de cuantificación, selectividad y evaluación de
estabilidad de la muestra almacenada, entre otros.
La variabilidad interindividual, la gran cantidad de fár-
macos presentes en el mercado y la aparición de nuevos
fármacos cada vez más potentes, así como de presenta-
ciones farmacéuticas que incluyen más de un fármaco, ha
hecho que el contar con un laboratorio de referencia para
su monitoreo sea una necesidad en los hospitales, para así
poder promover el tratamiento óptimo, manteniendo los
niveles de los fármacos dentro del rango terapéutico, con
un menor riesgo de toxicidad.
Lo anterior se refleja en un beneficio, tanto para el
paciente como para la institución, por la seguridad y la
relación costo- beneficio que esto representa.
La decisión de monitorear un fármaco y en qué pa-
cientes hacerlo debe tomarse considerando al paciente,
el fin terapéutico, el conocimiento del fármaco y de sus
posibles interacciones, así como de los factores que al-
teran su comportamiento cinético.
Se debe establecer, además, si los resultados del moni-
toreo van a influir en la toma de decisión clínica; es decir,
si el monitoreo se considera prioritario por sospecha de
signos de toxicidad, interacciones farmacológicas o de la
existencia de concentraciones subterapéuticas, por lo que
el criterio clínico para indicar el monitoreo de fármacos y
para la correcta interpretación de los resultados es fun-
damental.
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 7
farmacoterapia personalizada
en artritis reumatoide: un ejemplo
Dionicio Ángel Galarza Delgado
María del Carmen Velarde Ochoa
MANEJO PERSONALIZADO
El alto costo de estos tratamientos hace imperativo un manejo persona-
lizado, que disminuya los periodos de actividad de la enfermedad y la ex-
posición innecesaria a efectos colaterales adversos indeseables que pueden
ocasionar estos medicamentos.
El arsenal terapéutico actual para la AR está constituido por diversos
fármacos, como son: anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), glucocorti-
coides, FARMES clásicos y FARMES biológicos.
Los AINES son utilizados principalmente como tratamiento sintomático
por sus efectos analgésicos y anti-inflamatorios; sin embargo, no detienen
la progresión de la enfermedad, por lo que, aunque necesarios, nunca serán
suficientes para tratar a una persona con AR.
Con respecto a los glucocorticoides, su uso por primera vez para el
tratamiento de pacientes con AR, en la Clínica Mayo, en Rochester, Minne-
sota, le valió a Philip S. Hench ganar el Premio Nobel de medicina en 1950.
Estos medicamentos son los anti-inflamatorios más potentes disponibles,
y, por tanto, de gran valía en el manejo de estos casos, aunque su gran toxi-
VENTANA DE OPORTUNIDAD cidad potencial obliga a que su uso deba ser muy racional.
A principios de 1990, se dio a conocer la hipótesis de “ven-
tana de oportunidad”, referida al período de tiempo -al prin-
cipio de la enfermedad- durante el cual es posible conseguir
una respuesta terapéutica importante, que originaría una
mejoría a largo plazo o incluso la remisión indefinida de la
enfermedad.
Esta hipótesis ha sido confirmada por diversos estudios
reportados en la literatura internacional, entre ellos FIN-RA-
CO (estudio finlandés) y COBRA (estudio holandés de tera-
pia combinada), los cuales demostraron que el retraso en
el inicio del tratamiento predice una menor posibilidad de
remisión en los pacientes con monoterapia, y que el 70-90
por ciento de los pacientes sufren daño radiográfico en los
primeros dos a tres años del inicio del padecimiento.
En estas condiciones, en 1994 se introdujo el término de
intervención temprana; en 1999, el de terapia combinada, y
en el año 2000, el mejor entendimiento de la patogénesis mo-
lecular de la AR permitió el desarrollo de la terapia biológica,
dirigida contra componentes específicos de la respuesta in-
mune.
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 9
LOS FARMES
Los FARMES clásicos (químicos), son un grupo diverso de agentes terapéuticos
que reducen los signos y síntomas de la AR y retrasan la progresión radiográfica
del daño articular; esta clase de medicamentos son esenciales en el control de la
AR y deben estar en el tratamiento de todos los pacientes, e incluyen: Metotrex-
ate, Sulfasalazina, Leflunomida, Hidroxicloroquina, Cloroquina, Azatioprina,
Ciclosporina A, Ciclofosfamida, D-penicilamina y Sales de oro.
Los FARMES biológicos son medicamentos obtenidos de organismos vivos;
en su gran mayoría son proteínas, producidas a través de procesos biotecnológi-
cos; es decir, tecnología basada en la biología (biotecnología).
Muchas de éstas son moléculas producidas para bloquear citocinas proin-
flamatorias, que juegan un papel fundamental en la patogénesis de la AR; en
general, los biológicos son considerados FARMES, porque han demostrado dis-
minuir la progresión del daño articular, e incluyen inhibidores del Factor de ne-
crosis tumoral (anti-TNF), los cuales son: Etanercept (Proteína de fusión soluble
del receptor del TNF p75), Infliximab (anticuerpo monoclonal quimérico) y Adali-
mumab (anticuerpo monoclonal humanizado).
También tenemos Anakinra (Antagonista del receptor de la interleucina 1);
Tocilizumab (anticuerpo monoclonal humanizado, dirigido contra el receptor,
tanto soluble como de membrana, de la interleucina-6 (IL-6); Rituximab (anti-
cuerpo monoclonal quimérico contra CD20), y Abatacept (inhibidor de la co-
estimulación CD28).
Los polimorfismos asociados con disminución de la efi-
OPCIONES TERAPÉUTICAS MÚLTIPLES cacia del metotrexate son repetición del 5/UTR 28pb del
Como puede verse, el número de opciones terapéuticas para el tratamiento de la gen TYMS, lo que provoca un incremento en la expresión
AR es grande, y además creciente, por lo que se significan como una gran espe- de RNA mensajero y en la actividad de enzimas; y el que
ranza y oportunidad para los pacientes. Sin embargo, esta misma diversidad se asocia con un incremento en los efectos adversos gas-
tiene como cara opuesta la dificultad para realizar la mejor selección para un trointestinales y un incremento en la toxicidad hepática es
paciente en lo particular, hecho que aún es más relevante cuando sabemos que el C677T del gen MTHFR.
la historia natural de la AR es variable, y que lo mismo hay casos de enfermedad La azatioprina es otro fármaco modificador de la en-
leve en un extremo, así como casos catastróficos en el otro, y que en un principio fermedad, utilizado en el tratamiento de la AR; su meca-
puede en ocasiones ser difícil predecir el curso que tendrá tal o cual paciente. nismo de acción es disminuir la síntesis de novo de los
Es aquí donde los conocimientos recientes en áreas como la farmacogenética nucleótidos de purina, disminuir la proliferación celular
resultan de gran utilidad para la toma de decisiones en la práctica cotidiana. Hoy de linfocitos T y B, así como de monocitos y supresión de
en día, sabemos que existen determinantes genéticos (HLA-DRB1, PTPN22, en- la actividad de las células Natural Killer.
zimas citocromo p450); factores de la enfermedad (duración de la enfermedad, La investigación en farmacogenética se ha centrado
actividad de la enfermedad, reactantes de fase aguda, autoanticuerpos); factores en la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), y se ha
del huésped (edad, género, comorbilidades, uso previo de FARMES), y factores documentado que los polimorfismos TPMT*2, TPMT*3A
del medio ambiente (dieta, tabaquismo) que juegan un papel importante en la y TPMT*3C se relacionan con toxicidad hematológica y
variación de la respuesta al tratamiento. gastrointestinal, debido a actividad baja o intermedia de
dicha enzima.
PREDICTORES DE RESPUESTA
A FÁRMACOS MODIFICADORES PREDICTORES DE RESPUESTA A INHIBIDORES
Desde principios de 1980, el metotrexate ha sido el tratamiento de primera DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
línea, por su perfil de seguridad, sus propiedades modificadoras de la en- Algunos de los predictores clínicos de respuesta a anti-
fermedad y su habilidad para potenciar los efectos de otras terapias farma- TNF son también considerados factores de mal pronóstico
cológicas. En el ámbito celular, el metotrexate inhibe las enzimas de la vía de los en AR, tales como altos niveles de actividad, sexo femeni-
folatos, incluidos dihidrofolato reductasa (DHFR), timidilato sintetasa (TYMS) y no, títulos altos de factor reumatoide (FR) y anticuerpos
la 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (ATIC); además, influyen in- contra péptido cíclico citrulinado (anti-CCP), los cuales se
directamente en la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). asocian con menor probabilidad de alcanzar la remisión
Una extensa revisión de la farmacogenética del metotrexate muestra la evi- a un año.
dencia de varios polimorfismos en los genes codificadores de dichas enzimas, Se han realizado estudios genéticos, en los cuales se
relacionados con la eficacia y seguridad del metotrexate. han identificado polimorfismos de genes, asociados con
Los polimorfismos que han sido relacionados con incremento en la respues- la respuesta a inhibidores del factor de necrosis tumoral;
ta a metotrexate son: polimorfismo G80A del gen RFC1, C3435T del gen ABCB1, entre ellos, el polimorfismo 308AA del gen del factor de
A1298C del gen MTHFR y deleción del 3/UTR 6pb del gen TYMS; sus efectos son necrosis tumoral ha sido implicado en falla de respuesta
incremento en la entrada de MTX dentro de la célula, disminución en la actividad a los anti-TNF, mientras que el polimorfismo 808GG ha
de MTHFR y disminución en la estabilidad y expresión de RNA mensajero. sido identificado en asociación con buena respuesta al
tratamiento.
10 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
CONCLUSIÓN
El tratamiento de la AR ha sido revolucionado en los últi-
mos 20 años. El desarrollo de nuevas terapias biológicas
permite inhibir citocinas proinflamatorias selectivamente,
que nos permiten controlar la actividad de la enfermedad
clínica y evitar la progresión radiológica.
Sin embargo, a pesar de estos nuevos agentes, el
metotrexate continúa siendo el agente principal en el
tratamiento de la AR debido a su eficacia, costo y se-
guridad, sin olvidar que el tratamiento debe ser indivi-
dualizado en cada paciente, tomando en cuenta comorbil-
idades, factores de mal pronóstico, actividad y tiempo de
evolución de la enfermedad, biomarcadores y marcadores
genéticos.
Son necesarios estudios prospectivos de cohorte para
tener datos más sólidos, así como estudios basados en los
perfiles transcripcionales y biopsias sinoviales, que nos
proporcionen una mayor evidencia de los factores predic-
tores de respuesta al tratamiento, para mejorar el porcen-
taje de respuesta, preservar la estructura y función de las
articulaciones, así como reducir los costos y mejorar la
calidad de vida en estos pacientes.
Para tal efecto, una estrategia basada en la práctica de
Un estudio reciente ha demostrado incremento en el una medicina personalizada, que reconozca la tremenda
biomarcador transcripcional CD11c, en respondedores a variabilidad biológica de cada paciente, y que privilegie el
adalimumab, así como se han identificado perfiles trans- uso de las herramientas clínicas, de los biomarcadores, de
cripcionales asociados con la respuesta subsecuente a in- los factores genéticos y de los múltiples elementos que
fliximab. constituyen la riqueza del ser humano como un ente único
El registro de biológicos de la Sociedad Británica de e irrepetible, será la plataforma que nos permitirá el di-
Reumatología (BSRBR) sugiere que la ausencia de admi- seño de mejores esquemas aplicables a los pacientes con
nistración concomitante de AINES y metotrexate reduce AR, no sólo en la esfera terapéutica, sino también en los
la probabilidad de respuesta, principalmente del etaner- ámbitos diagnóstico y pronóstico.
cept, y los fumadores son menos respondedores a inflix-
imab. Además, los pacientes con altos niveles de proteína
C reactiva tienen respuesta insuficiente a infliximab a do-
sis de 3mg/kg.
Respecto de los autoanticuerpos (FR, anti-CCP) como
biomarcadores de respuesta al tratamiento, se ha identifi-
cado que pacientes seropositivos responden menos a inhi-
bidores del factor de necrosis tumoral, o que la probabili-
dad de respuesta correlaciona inversamente con el título
de autoanticuerpos.
fármacogenómica y medicina
personalizada
Ana Laura Calderón Garcidueñas
hasta encontrar la dosis adecuada. En algunos casos esto En los setenta, Vesell demostró que el metabolismo de
no se lograba, y la decisión de cambiar de medicamento se los fármacos en gemelos monocigotos presentaba menos
hacía imperativa. variabilidad que en gemelos dicigóticos, con lo que la fár-
La variabilidad en la respuesta a medicamentos es im- macogenética cobró importancia. En 1986 Vogel y Motul-
portante, ya que de acuerdo a algunos estudios realizados sky, y Meyer en 1991, contribuyeron a distinguir entre los
en Estados Unidos, el 6.7 por ciento de los pacientes que fenotipos raros y comunes. El término fármacogenómica
ingresan a hospitalización presentan reacciones adversas apareció en 1998, pero no fue sino hasta 2003 cuando
severas y el 0.32 por ciento mueren, con una mortalidad el campo de la fármacogenómica se revolucionó, al con-
anual aproximada de cien mil personas (3). No cabe duda cluirse el Proyecto del Genoma Humano.
de que la contribución de la fármacogenómica a una fár- La secuenciación del código genético humano
macoterapia hecha a la medida es de vital importancia causó una gran revolución para el campo de la fárma-
para lograr una medicina personalizada (4).
¿QUÉ ES FÁRMACOGENÓMICA?
La fármacogenómica (5) es la disciplina científica que, uti-
lizando los conocimientos aportados por el proyecto del
genoma humano, se encarga de la creación de fármacos
a la medida para cada paciente y adaptarlos a sus condi-
ciones genómicas. El entender el funcionamiento del
genoma y su influencia en la efectividad de los fárma-
cos es fundamental para diseñar fármacos personaliza-
dos que tengan una gran eficacia y efectos secundarios
mínimos.
El término fármacogenética suele utilizarse como
sinónimo; sin embargo, tiene un alcance más limitado.
Mientras que la fármacogenómica tiene una visión inte-
grativa y considera los diferentes niveles del proceso; es
decir: molecular, genética, polimorfismos en la secuencia
del ADN, patrones de expresión del ARNm y el efecto de
todos estos elementos en la respuesta a fármacos, la fár-
macogenética está circunscrita a la detección de modifica-
ciones en genes individuales en la respuesta a fármacos.
HISTORIA
La farmacogenética inició su desarrollo en 1909, con las
investigaciones de sir Archibald Garrod (6), sobre la po-
sible naturaleza de las enfermedades hereditarias del
metabolismo. Este médico y bioquímico inglés formuló la
hipótesis: “un gen, una enzima”, y describió la naturaleza
de la herencia recesiva de la mayoría de los defectos en-
zimáticos. Se le considera el fundador de la bioquímica
genética, y fue el primero en proponer que las variaciones
en el metabolismo son características que se heredan a los
descendientes.
Posteriormente, E.B. Ford, un zoólogo inglés, creador
de la ecología genética, fue el primero en definir y descri-
bir en 1940 el término polimorfismo genético, y predijo
que los polimorfismos en los grupos sanguíneos se man-
tienen en la población, porque probablemente confieren
alguna protección contra enfermedades (7). cogenética y de la fármacogenómica. Una de las grandes
El doctor Arno Motulsky, en 1957, enfatizó que ciertas aportaciones de este proyecto fue que el genoma de
reacciones adversas podían ser causadas por variaciones dos personas distintas difiere en sólo un 0,1 por ciento,
en la actividad de las enzimas, las cuales están genética- portando un 99.9 por ciento de las bases iguales en todo
mente determinadas (8). En 1959, Frederich Vogel usó el ADN. Sin embargo, dado que cada genoma tiene tres
por primera vez el término fármacogenética, para de- mil millones de pares de bases, en realidad existen miles
signar el estudio del papel que juega la variación de los de diferencias entre un individuo y otro. El tipo de varia-
genes individuales en la respuesta a los medicamentos. ción más frecuentemente encontrado es el cambio de un
Esta variación solía denominarse idiosincrasia a medica- solo nucleótido por otro (A,T,G y C) conocido como SNP
mentos. (figura 1) por sus siglas en inglés (Single Nucleotide Poly-
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 13
Figura 1. Se observa el cambio en
un nucleótido en la misma posición
en dos
morphism). Los SNPs ocurren con una frecuencia de 1 la mayoría de los SNPs se localizan fuera de la secuencia
por cada 500 a 1000 bases. codificante y no son responsables de enfermedades. En es-
de la secuencia nucleotídica
Recientemente, el desarrollo de la bioinformática tos casos sirven como marcadores biológicos, para señalar
(integración de la biología molecular y las técnicas in- una enfermedad en el mapa del genoma humano, por su
formáticas) ha contribuido al fortalecimiento de la fárma- localización cercana a genes involucrados en enferme-
cogenómica, y ha permitido el análisis de múltiples SNPs dades. Por otro lado, un SNP puede producir la enferme-
simultáneamente en un mismo paciente. dad y puede ser utilizado para encontrar el gen causante
de la patología.
individuos
METABOLISMO DE FÁRMACOS
El metabolismo de fármacos es el conjunto de reacciones
bioquímicas que producen modificaciones sobre la estruc-
tura química del fármaco. En términos de metabolismo,
estas modificaciones pueden producir metabolitos in-
activos, metabolitos activos o productos metabólicos con
actividad farmacológica distinta a la del fármaco original.
Estos cambios metabólicos se producen mediante dos ti-
pos de reacciones que frecuentemente son secuenciales,
y que se conocen como reacciones de fase 1 y reacciones
de fase 2.
REACCIONES DE FASE 1
Las reacciones de Fase 1 suelen consistir en oxidaciones
(hidroxilaciones, N y O-desalquilaciones), reducciones o
hidrólisis. Estas reacciones suelen introducir en la estruc-
tura del fármaco un grupo reactivo que lo convierte en
más activo químicamente. Las oxidaciones son las reac-
ciones de fase 1 más frecuentes (9), y son catalizadas por
un sistema enzimático cuyo componente más importante
es el citocromo P- 450(CYP), del que existen aproximada-
mente 100 isoenzimas. Las isoenzimas más importantes
para el metabolismo de fármacos en humanos son las CYP
3A4, 2D6 y 2C19. También son reacciones de fase 1 alguna
reducciones y reacciones hidrolíticas.
PERFILES METABÓLICOS
La finalidad del metabolismo es convertir las drogas en
metabolitos con mejor solubilidad en agua, para facilitar
A
su excreción. Dicho metabolismo puede convertir pro-dro-
gas en componentes terapéuticamente activos y, a su vez,
formar nuevos metabolitos.
La unión enzima-receptor tiene perfiles de expresión me-
tabólica, que clasifican al paciente en metabolizador de
fármacos:
Metabolizador normal o extensivo: la actividad enzimáti-
ca es normal.
Metabolizador lento: la actividad enzimática está muy
disminuida o es inexistente, debido a la inactivación de
los dos alelos del gen.
Metabolizador intermedio: presenta un alelo inactivo y
otro con actividad reducida.
Metabolizador intensivo o ultrarrápido: presenta varias
copias del gen expresadas, por lo que la actividad es muy
superior a la normal.
Los metabolizadores lentos pueden tener mayor riesgo
de efectos adversos, si el fármaco administrado contiene
la sustancia activa; pero si el fármaco ingerido contiene
B
una pro-droga que debe ser metabolizada en sustancia ac-
tiva, la concentración y, por lo tanto, el efecto terapéutico
disminuyen. Lo opuesto ocurre con los metabolizadores
ultrarrápidos (10).
Del cinco al diez por ciento de la raza blanca tiene
habilidad pobre para metabolizar, al igual que un 2 por
ciento en los asiáticos y 10 por ciento de la raza negra
(10).Los metabolizadores ultra rápidos aparecen con más
frecuencia en Oriente Medio y norte de África.[
FÁRMACOGENÓMICA Y TERAPÉUTICA
Las variaciones genéticas que pueden afectar la respuesta
a fármacos se deben a varios mecanismos, incluyendo al-
teraciones en enzimas metabolizadoras y transportadores
de fármacos, que influyen en la fármacocinética, pero tam-
bién variaciones en las dianas terapéuticas u otras proteí-
nas relacionadas, que afectan la farmacodinámica.
Uno de los aspectos más estudiados de la farmaco-
genética son las variaciones genéticas que
afectan la actividad enzimática de enzimas
metabolizadoras de fármacos, que participan
tanto en la conversión de pro-fármacos a me-
tabolitos activos (metabolismo oxidativo de Figura 2. A. Esquema que muestra
la fabricación de un DNAchip. B.
fase I), como en el proceso de eliminación de
DNAchip o microarreglo sobre soporte
fármacos (enzimas de fase II como la N-acetil- de vidrio. C. Microarreglo procesado
transferasa 2 o las glutatión transferasas). En y examinado con fluorescencia.
el grupo de genes de fase I se encuentran los
genes de la dihidropirimidin-dehidrogenasa
y la tiopurina-metiltransferasa, cuyas varia-
ciones pueden traducirse en metabolizadores
lentos o intermedios.
En el caso del citocromo 2D6, (CYP2D6) ex-
isten duplicaciones del gen, por lo que existen
metabolizadores ultra rápidos. La mayoría de
los medicamentos que se recetan diariamente
son procesados por las enzimas codificadas
por los genes CYP2D6 y CYP2C19 C
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 15
(Cuadro 1), CYP2C9 (cuadro 2) y CYP3 (cuadro 3). marcaje) y después se pone en contacto con el chip. Si la
En los transportadores de fármacos también exis- muestra se une a la sonda, significa que el gen en cuestión
ten variaciones genéticas, incluyendo polimorfismos está presente (11). Al unirse da una señal luminosa que es
funcionales que pueden modificar la cinética de los fár- interpretada por un software especializado (figura 2). Los
macos. El más estudiado es el gen ATP-binding-casette DNAchips pueden utilizarse para identificar SNPs.
sub-family member 1 (ABCB1), que codifica para una
bomba transmembrana de flujo que transporta una gran SNPS Y DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
variedad de fármacos y se expresa en el intestino, en el En la actualidad, las compañías farmacéuticas desarrollan
hígado y en la barrera hemato-encefálica. fármacos a los que el paciente promedio puede responder
Por otro lado, variaciones en las dianas terapéuticas, satisfactoriamente, dejando a los pacientes con metabolis-
como la epóxido reductasa de la vitamina K (VKORC1), mo diferente al normal a expensas del ensayo y error. Sin
o la timidilato sintetasa, tienen un efecto importante embargo, estamos ya en la etapa de medicina traslacional,
en la acción de determinados fármacos; en este caso, el en la cual se conjuntan los resultados de la investigación
acenocumarol y el 5-fluorouracilo, respectivamente. No básica, la clínica y la epidemiológica, para llevar al paciente
una atención personalizada
basada en evidencias. Existen
numerosos consorcios, entre
los que se incluyen países
europeos, Estados Unidos,
Canadá y Australia, que están
trabajando activamente en el
área de fármacogenómica.
La aplicación de la fárma-
cogenómica está ya disponible
en México, para la atención
de los pacientes. Existe
actualmente en nuestro
país una herramienta basa-
da en investigación de SNPs
por microarreglos (Phar-
machip™), que es un impor-
tante apoyo para la selección
del tratamiento y la determi-
nación individualizada de
la dosis de tratamiento con
Cuadro 1: Fármacos metabolizados por CYP2C19 y CYP2D6 agentes terapéuticos metab-
olizados, que actúan sobre o
sólo alteraciones en las dianas influyen en la farmacodina- que son transportados por proteínas codificadas por los
mia de un fármaco; variaciones en otras proteínas que par- genes estudiados.
ticipan en la vía de acción de un fármaco también pueden
modificar la acción terapéutica. Un ejemplo de este caso APLICACIÓN CLÍNICA DE LA FÁRMACOGENÓMICA
es la 5,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa, que rege- Actualmente, la mayoría de medicamentos se han desa-
nera a 5-metiltetrafolato. Aunque no es diana directa de rrollado bajo el modelo de “un medicamento para todos”,
metotrexato, participa en la misma vía de acción, y varia- de forma que éstos fueran eficaces y seguros para una
ciones en esta enzima implican mayor toxicidad al admi- amplia mayoría de la población. Esto ha generado distin-
nistrar este fármaco. tos problemas en parte por la elevada variabilidad de los
tratamientos en función del genoma de cada individuo. Ex-
DNA CHIPS iste una deficiencia en la eficacia de los medicamentos en
Los microarreglos (DNA chips, genchips o biochips) son muchas áreas terapéuticas, como, por ejemplo, en el cam-
una colección de segmentos de ADN (oligonucleótidos) po de la oncología, donde se reportan eficacias tan bajas
adheridos a una superficie sólida, como vidrio, plástico, si- de los tratamientos como del 25 por ciento, o en el ámbito
licio que constituyen un arreglo distribuido regularmente de la psiquiatría, con tasas de alrededor del 60 por ciento
(matriz). Este proceso se realiza automáticamente me- para la depresión y la esquizofrenia (12). Además, el acon-
diante robótica. Los microarreglos usan la propiedad tecimiento de reacciones adversas graves o fatales ha sido
de atracción de los pares de bases -conocida como hibri- analizado extensamente en pacientes hospitalizados. En
dación- para identificar qué secuencias están presentes España, la incidencia de efectos adversos en la asistencia
en una muestra y cuál es la medida de la expresión de sanitaria es del 9,3 por ciento, y los más frecuentes son los
las mismas. La muestra de DNA obtenida a partir de san- ligados al uso del medicamento. Hasta un 4.7 por ciento
gre o de saliva se procesa (amplificación, fragmentación y de los pacientes hospitalizados presentan efectos adver-
16 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
Los “DNAchips”
Diagnóstico
personalizado predictivo
mediante nuevas
herramientas genómicas
Hugo Alberto Barrera Saldaña
Gregorio Antonio Alcázar González
Jonathan Saúl García Pérez
Carmen Yazmín Muñoz Mejía
Diana Raquel Rodríguez Rodríguez
AMNIOCHIP
El AMNIOchip es un dispositivo
de diagnóstico prenatal am-
pliado, basado en la tecnología
de microarreglos de Hibridación
Genómica Comparativa (aCGH,
en inglés). Constituye una in-
novadora técnica de citogené-
tica molecular, que examina igura 1. Imagen de un microarreglo iluminado con el láser. Se ilustran tres tipos de resultados:
áreas del genoma humano, eva- cuando el ADN del paciente reacciona tanto con los detectores para la versión “normal”, M.C. Carmen
Yazmín Muñoz
luando la pérdida o ganancia como con la “mutada” de una clase particular de gen que es rastreado (arriba a la izquierda); Mejía
cuando únicamente lo hace contra la versión M de éste (arriba a la derecha); y; por último,
de regiones cromosómicas, con cuando lo hace exclusivamente contra la versión N del mismo (abajo); los genotipos revelados Laboratorio
una resolución cientos de veces son heterocigoto, homocigoto “mutado” y homocigoto “normal”, respectivamente. de Bioanálisis
Genómicos
superior al cariotipo tradicional
de Vitagenesis,
(que sólo detecta alteraciones S.A. de C.V.
mayores de cinco millones de bases). Dicha prueba se basa
en la hibridación competitiva de dos DNAs, la muestra por
estudiar y una referencia, marcadas con diferente fluo-
rocromos. Estos DNAs se hibridan sobre el DNAchip que
contiene miles de dife-rentes segmentos de DNA humano.
Los segmentos de DNA, también denominados son-
das, que están impresos en el cristal, son seleccionados
a partir de diferentes bases de datos, en función de su
posición en el genoma humano. Las regiones selecciona-
das en el AMNIOCHIP pertenecen a regiones del genoma M.C. Diana
humano involucradas en más de 150 síndromes ya cono- Raquel Rodríguez
cidos. Después, un software informático analiza la señal Rodríguez
Laboratorio
de fluorescencia para cada fluorocromo, buscando áreas
de Bioanálisis
de hibridación diferencial entre el paciente y el control del Genómicos
DNA, indicando por tanto la existencia de una alteración de Vitagenesis,
en la dosis de DNA (deleción o duplicación). S.A. de C.V.
20 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
PHARMAchip
El PARMAchip es una herramienta para predecir la respuesta a fárma-
cos para mejorar la seguridad y la eficacia de las pautas de tratamiento.
PHARMAchip pone de manifiesto la capacidad de un paciente de me-
tabolizar más de 50 fármacos, proporcionando un fenotipo de: i) Enzi-
mas de fase I (citocromo P450). ii) Enzimas de fase II (transportadores
de fármacos). iii) Receptores de neurotransmisores. iv) Otras dianas
farmacológicas.
Con dicha información, la fármacogenética revelada para cada indivi-
duo podrá utilizarse para:
Limitar su riesgo de sobredosis o de efectos adversos a los tratamien-
tos que reciba.
Adaptar las dosis de sus tratamientos a su perfil de metabolización.
Determinar más rápidamente la dosificación terapéutica de los fárma-
cos que le prescriban. Figura 2. Resultados de la valoración genética. Se ilustra un
ejemplo de los resultados que se pueden obtener del estudio
HEALTHIA realizado con HEALTHIA. Desde un punto de vista genético;
mientras más se acerque a la valoración “ALTA” ésta significará
El análisis genético facilita detectar muy precozmente la vulnerabilidad que se encontraron mutaciones que pudieran tener trascendencia
particular de cada individuo y, al mismo tiempo, posibilita dar base en el desarrollo de enfermedades referenciadas.
científica a un tratamiento que deja de ser empírico y generalista para
ser objetivo, ya que se formula de acuerdo con los principios de la me-
dicina personalizada.
HEALTHIA es un DNAchip de genotipado, diseñado para la detec-
ción de 69 polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs en 49 genes
relacionados con patologías asociadas al envejecimiento, a la capaci-
dad metabólica, a los mecanismos de defensa naturales frente al estrés
REfERENCIAS
oxidativo, y a la respuesta general a fármacos, con el objetivo de deter-
1. Relling MV, Hoffman JM. Should
minar el riesgo genético global de un sujeto a desarrollar una patología pharmacogenomic studies be required for new drug
asociada al envejecimiento. El test se basa en la combinación de riesgos approval? ClinPharmacolTher. 2007; 81(3):425-8.
genéticos particulares para desarrollar patologías comunes asociadas 2. Weinshilboum R. Inheritance and drug response.
N Engl J Med. 2003; 348(6):529-37.
al envejecimiento (Figura 2). Dichos riesgos genéticos particulares se 3. Mahgoub A, Idle Jr., Dring IG, Lancaster R, Smith
determinan a partir de los resultados obtenidos del genotipado simul- RL. Polymorphic hydroxylation of debrisoquine in
táneo de estos 69 SNPs. man.Lancet.1997; 2:584-6.
4. Eichelbaum M, Spannbrucker N, Steincke B,
Dengler HJ. Defective n-oxidation of sparteine
CONCLUSIONES in man: a new pharmacogenetic defect. Eur J
México empieza a ser partícipe del uso de tecnologías de vanguardia en ClinPharmacol. 1979; 16:183-7.
biotecnología genómica, en el área de la salud humana, como lo son los 5. DaudénTello E. Pharmacogenetics I.
concept, history, objectives and areas of study.
DNAchips, que brindan a los médicos especialistas la gran oportunidad ActasDermosifiliogr. 2006; 98(1):3-13.
de pronosticar el riesgo de desarrollo y posible evolución de enfer- 6. 21. Sánchez-Corona J, Flores-Martínez SE,
medades; de predecir su tratamiento farmacológico más adecuado, así Machorro-Lazo MV, Galaviz-Hernández C, Morán-
Moguel MC, Perea FJ, Mújica-López KI, Vargas-
como también de reducir los riesgos, mejorando la calidad de vida de
Ancona L, Laviada-Molina HA, Fernández V,
los pacientes. Pardío J, Arroyo P, Barrera H, Hanson RL. (2003).
Polymorphisms in candidate genes for type 2
AGRADECIMIENTOS: diabetes mellitus in a Mexican population with
metabolic syndrome findings. Diabetes Res. and
A los pacientes, por su solidaria participación en estos estudios; a los Clinical Practice, 63:47-55.
médicos e instituciones colaboradoras, por sus invaluables apoyos, fa- 7. CalderónGarcidueñas, A.N., Ruiz Flores,
cilitándonos muestras de los pacientes; a Progenika Biopharma, por P., Cerda Flores, R.M., Barrera-Saldaña, Rojas
Martínez, A. (2005) Clinical follow up of Mexican
compartirnos su experiencia sobre los microarreglos de diagnóstico; woman with early onset of breast cancer and
a GenetadiBiotech, por su contribución de tecnología y aportación de mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes.
conocimiento sobre cariotipos moleculares, y al Fondo de Cooperación SaludPública de México vol.47, n° 2, marzo-abril.
Internacional Unión Europea–México (FONCICyT), por hacer posible en
parte nuestra incursión en la Fármacogenómica.
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 21
La versión vigente es la cuarta (2). Este manual se actua- Este hombre dedujo que si esto ocurría en personas
liza cada 10 años. Dentro de poco tiempo, deberá aparecer con tuberculosis, la sustancia podría ser útil para tratar a
Doctor J. Alfredo
la quinta versión. La primera edición del manual fue pu- personas que presentaban los síntomas característicos de
Saldívar González
Fisiólogo, blicada en el año de 1952. Desde hace 59 años, los espe- la depresión. De tal suerte, en la década de los 50 del si-
Psiquiatra, cialistas en el diagnóstico y tratamiento de las enferme- glo XX, dos eventos en apariencia aislados, transforma-
Neurofarmacólogo dades mentales disponen de un instrumento de medición ron radicalmente el horizonte de la práctica psiquiátrica.
Jefe del Laboratorio
de Neuropsico invaluable para identificar este padecimiento. El primero de ellos es la publicación del DSM en 1952,
farmacología Antes de este referente clínico, cada psiquiatra era so- y cinco años más tarde, en 1957, el surgimiento del
Jefe del berano en su propia república clínica, con su propia consti- primer tratamiento farmacológico eficaz para combatir
Departamento
tución y sus propias leyes, de manera que el diálogo y el la depresión (1, 2, 3).
de Farmacología
Facultad de consenso entre ellos eran materialmente imposibles. Al- Sin embargo, es importante subrayar que el primero de
Medicina canzar consensos y llegar a acuerdos respecto a temas los tratamientos farmacológicos de la depresión se debió a
Universidad clínicos y clínico-epidemiológicos en psiquiatría fue po- un hallazgo fortuito, y no fue consecuencia del desarrollo
Nacional Autónoma
de México sible gracias a la introducción del DSM. Aunque algunos teórico y conceptual, explicativo de los aspectos neuro-
22 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Por este mecanismo de acción, a estas sustancias se les
llamó “inhibidores de la monoaminooxidasa” (IMAO). Los
tejidos, las células y algunas moléculas se comportan
como organismos vivos completos: nacen se reproducen
y mueren. El envejecimiento y la muerte ocurren como
parte de un fenómeno químico de oxidación. La muerte
por oxidación de tejidos, células y moléculas ocurre como
con los fierros viejos cuando se encuentran expuestos al
aire libre.
La MAO participa en la descomposición de algunas parcialmente la MAO y los pacientes no corren riesgo de crisis hipertensivas o
sustancias por acoplamiento a su núcleo de un radical hemorragias cerebrales.
oxígeno (degradación oxidativa). La degradación oxida- Además, es necesario subrayar que la primera teoría explicativa de la
tiva de sustancias como la A, la NA, la serotonina S y la depresión surgió de un evento farmacológico fortuito, y no como un evento es-
dopamina DA constituye una de las fases del ciclo de vida pecíficamente relacionado con el conocimiento de las alteraciones que ocurren
de estas moléculas, que participan en la regulación normal en el cerebro y que están relacionadas con las causas de la depresión.
del estado de ánimo. Al inhibir la MAO, la degradación de
las monoaminas sufre un impedimento, de tal suerte que LA IMIPRAMINA, UNA SUSTANCIA LONGEVA
aumenta el tiempo de vida de las monoaminas. A mediados de los años 50, un psiquiatra suizo, Roland Kuhn encontró, una vez
Este descubrimiento dio lugar a una de las primeras más de manera casual, que una sustancia que la Compañía Geigy le había propor-
teorías acerca de las causas de la depresión. Los psiquia- cionado para tratar pacientes con esquizofrenia (Sch) no era capaz de reducir los
tras, en el año 57, pensaron que la causa de la depresión síntomas de la Sch, pero poseía la notable peculiaridad de mejorar de manera
debía estar relacionada con una reducción de los niveles prominente el estado de ánimo de los pacientes que sufrían depresión (3). Esta
normales de monoaminas en el cerebro. De tal suerte, sustancia recibió el nombre de imipramina y 1958 es el año de su registro.
todo aquello que promoviera el incremento de los nive- Otra vez, un descubrimiento accidental: la imipramina ha sido una sustan-
les de las monoaminas, permitiría la reducción de los cia longeva. Hoy en día sigue siendo el más eficaz de los antidepresivos,
síntomas de la depresión (3). aunque no el más seguro, y por tanto, no el de mayor uso. Produce efectos
La vida de la iproniazida como fármaco para el com- adversos, no tan severos o mortales como los que producía la iproniazida. Pro-
bate de la depresión fue breve, pues presentaba demasia- duce resequedad de boca, de ojos, estreñimiento y sudoración. Estos efectos no
dos efectos adversos, relacionados intrínsecamente con el son severos, y los pacientes desarrollan tolerancia a éstos (se vuelven menos
propio mecanismo de acción antidepresivo. Al incrementar notorios conforme el tratamiento se prolonga). En algunos pacientes con enfer-
la vida de las monoaminas, se producía un desequilibrio medades cardíacas, su uso está contraindicado.
del ciclo natural de éstas; en particular A y NA, que par- Pero, ¿cómo funciona la imipramina? ¿Cuál es el mecanismo de acción?
ticipan en los mecanismos de regulación y mantenimiento Veamos. En el ciclo de vida de las monoaminas existe un momento particular,
de la presión arterial y, puesto que por efecto de la ipro- en el que al cumplir éstas con su función celular, son reincorporadas de ma-
niazida los niveles de éstas se veían aumentados, entonces nera retrógrada a la neurona que les dio la vida, la neurona presináptica. Es un
producían junto con el efecto antidepresivo, hipertensión, fenómeno extraordinario de reciclaje, considerando que la naturaleza no pro-
crisis hipertensivas, hemorragias cerebrales y muerte. duce basura, sino que recicla todo lo que produce; y el cerebro, como parte de
En la actualidad están en desuso en psiquiatría, aunque la naturaleza, cumple con las características esenciales de ella.
se sigue usando la iproniazida en combinación con otros Pues bien, la imipramina interfiere con el mecanismo de recaptación retrógra-
medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis. Re- da de NA, A, S, y DA. Al impedir el proceso de reincorporación retrógrada (re-
cientemente, en el año de 1977 se desarrolló un inhibidor captura) de NA, A, S, y DA, se incrementa el tiempo de permanencia de éstas en
de la monoaminooxidasa bastante seguro: moclobemida. la fisura sináptica (el pequeño espacio que existe entre la proyección neuronal
La seguridad de este fármaco consiste en que inhibe sólo presináptica y la proyección neuronal postsináptica). Al incrementar el tiempo
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 23
de permanencia, aumentan los niveles disponibles de monoaminas o cuatro días, aproximadamente. El segundo hecho, asociado al pri-
(1, 4). La teoría de la reducción de las monoaminas como meca- mero, es el retardo de acción terapéutica o latencia de efecto farma-
nismo causal de la depresión se fortalecía (1, 4, 5, 6, 7 y 8). cológico. La mejoría clínica se observa de 10 a 15 días después de
Desde entonces, la imipramina se convirtió en fármaco de refe- iniciado el tratamiento. No hace sentido con la disminución de los
rencia (estándar de oro) para el desarrollo de sustancia con potencial niveles de MA.
para su uso como antidepresivo en los escenarios clínicos. Para esto, De esta evidencia se desprende que la disminución de las
se diseñaron modelos animales en los que se identificaba una con- monoaminas observada en pacientes deprimidos, constituye sólo
ducta que podía ser modificada por la administración de imipramina un elemento asociado, pero tal vez no sea exactamente la causa
(4, 5, 6, 7, y 8). Una vez identificada esta relación -imipramina-mo- de la depresión. De tal suerte, debe haber algo más que los niveles
dificación-conductual-, se procede a estudiar sustancias de diferente reducidos de monoaminas en la fisura sináptica, asociado al desen-
naturaleza, con el propósito de determinar si acaso la sustancia de cadenamiento de la depresión.
interés se comporta como la imipramina en la modificación de esa Después, durante 30 años, variaciones sobre un mismo tema. La
conducta. gran mayoría de fármacos que se desarrollaron una vez que se descu-
brió el efecto antidepresivo de la imipramina sólo constituían varian-
SOLUCIÓN A UN PROBLEMA tes de ésta. La estructura química
¿Cómo lo hace? No importa ¿Por de ellos era la misma: una estructu-
qué lo hace? Tampoco importa. Lo ra básica de tres anillos de benceno.
que importa es que resuelve un Por esta razón, se les conoce como
problema: combate y reduce los antidepresivos tricíclicos (ADT). Un
síntomas de la depresión. ¿Y tam- radical menos, un radical más, lo
bién la cura? La evidencia sugiere mismo que imipramina.
que algunas formas de depresión
se controlan bien, y que probable- FÁRMACO REVOLUCIONARIO
mente algunas formas puedan ser Y sólo hasta el año 1988, la Agencia
curadas. Con base en este principio Norteamericana para Alimentos y
se han desarrollado casi todos los Medicamentos (FDA) aprobó para su
antidepresivos disponibles hoy en uso en pacientes la Fluoxetina (Pro-
día. Fácil y sencillo, sin complica- zac), un fármaco que revolucionaría
ciones adicionales. el tratamiento de la depresión. La
Sin embargo, persiste un peque- estructura de esta molécula difiere
ño problema. La depresión es una radicalmente de la imipramina y su
enfermedad que se cura con an- enorme parentela engendrada du-
tidepresivos, los antidepresivos rante más de 30 años de matriarca-
son medicamentos que curan la do farmacológico. El mecanismo de
depresión. Una definición circular, acción de la fluoxetina, más especí-
cerrada, que no ayuda mucho a fico que el de imipramina, impide la
comprender cuáles son los meca- captación retrógrada de serotonina,
nismos neurobiológicos subya- sólo de serotonina.
centes a la depresión. Persiste, así, La fluoxetina es una sustancia
un enorme vacío teórico y con- menos promiscua (farmacológica-
ceptual acerca de las causas y los mente hablando). ¿Qué significa
mecanismos mediante los cuales, esto? Que, a diferencia de la imi-
“algo” en “algún momento” se “ac- pramina, el mecanismo de acción
tiva” y produce esta enfermedad de la fluoxetina inactiva sólo la
que llamamos depresión. Pequeño captación retrograda de S, y no
problema. No existe una teoría general de la depresión. presenta afición por sistemas no relacionados. Para todo efecto far-
La imipramina aún hoy sigue siendo el fármaco más eficaz macológico, esto es algo muy importante: menos efectos adversos,
para el tratamiento de la depresión. Alrededor del 70-80 por ciento menos toxicidad, mayor seguridad. El mecanismo de acción, parecido
de los enfermos tratados con imipramina responden satisfactoria- al de imipramina, aumenta el tiempo de permanencia de S en la fi-
mente al tratamiento. Esto significa que 7-8 de 10 personas con sura sináptica, por inhibición del mecanismo de captación retrógrada
depresión se curan de ésta. Existen algunos inconvenientes que im- (recaptura). Y desde entonces el principio, otra vez, encontrar sustan-
piden su uso amplio y sin restricciones; por ejemplo, en pacientes cias capaces de modificar una conducta animal, de manera similar a
cardiópatas, en pacientes con algunas enfermedades nerviosas. Por lo lo que hace la fluoxetina. Y después del 1988 bajo el sol, sólo dife-
demás, es un fármaco seguro que ha pasado ya “la prueba del añejo”, rentes versiones de fluoxetina (4, 5, 6, 7, y 8).
con 53 años de uso clínico. Bajo el mismo principio de estándares de oro se desarrollaron
Sin embargo, dos hechos no concuerdan con la teoría monoami- otros fármacos como promotores de la liberación de DA: en 1989,
nérgica de la depresión. El primero de ellos se refiere a que la res- wellbutrim; o inhibidores mixtos de la recaptura de NA y S, en 1990,
titución de los niveles de MA disponibles en la fisura sináptica, se venlafaxina, todos ellos basados en el principio de la teoría de déficit
alcanza poco tiempo después de iniciado el tratamiento, a los dos de monoaminas en la depresión.
24 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
Dirección:
Dr. J. A. Saldívar
Facultad de Medicina
Departamento de Farmacología
Ed. D 1er piso.
Ciudad Universitaria
México D.F.
Tels, (55) 5616 1489; (55) 5623 2167
saldivargonzalez@gmail.com
26 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
Doctor Hugo
Alberto Barrera
Cáncer de mama
Saldaña Hugo Alberto Barrera Saldaña
María de Lourdes Garza Rodríguez
Indira Nadezda Muñoz Montelongo
Gabriela Rubio Hernández
Doctora María de
Lourdes Garza
Rodríguez D espués de la secuenciación del genoma humano, se
ha generado una gran cantidad de información que
potencia grandemente el tratamiento, diagnóstico
y prevención de las enfermedades. La genómica avanza
a pasos agigantados y en la actualidad se cuenta con tec-
nologías potentes que permiten analizar cientos o miles
de genes en una pequeña muestra de ADN y de manera
simultánea.
Gracias a estos avances, ahora se cuenta con nuevas
pruebas genéticas que revelan el riesgo hereditario de
padecer ciertas enfermedades y predecir cómo respon-
IBQ Indira derán éstas a los tratamientos, a fin de instrumentar
Nadezda Muñoz
Montelongo medidas preventivas más eficaces. Así pues, la medicina
personalizada tiene como objetivo principal estudiar las
variaciones genéticas en el genoma de los pacientes, que
los predisponen a una determinada enfermedad, y sus respues-
tas frente a algunas terapias farmacológicas.
el cáncer es una de las principales causas de muerte en de los referidos dispositivos diagnósticos, permite la iden-
el mundo, y trunca las vidas de aproximadamente unos tificación de pacientes que, por metabolizar lentamente
7.4 millones de personas. Más del 70 por ciento de las un determinado profármaco, se compromete su eficacia, y
muertes por cáncer ocurren en países en vías de desa- de otros que, por metabolizar lentamente fármacos cuya
rrollo, como el nuestro, y desafortunadamente este pa- forma de administración es activa, corren riesgo de acu-
decimiento va en aumento. mulación hasta niveles de intoxicación.
La medicina personalizada aporta en la actualidad Existe una gran variedad de medicamentos sistémi-
pruebas de caracterización genómica de neoplasias (la cos para el tratamiento del CM, que se usan según las ca-
oncogenómica), con las que se pueden analizar las modi- racterísticas clínicas y patológicas, como el tamaño del tu-
ficaciones genéticas de los tumores malignos. A partir de mor, los nódulos linfáticos involucrados, la presencia o no
los perfiles genómicos, se ha conseguido una mejor cla- de receptores hormonales y la sobreexpresión del HER2.
sificación de los tumores y aprendido a pronosticar mejor Las pacientes con CM positivo para receptores hormo-
el curso de la enfermedad. nales reciben terapia antiestrogénica durante cinco años.
Los fármacos de elección son, además del tamoxifeno, los
CÁNCER DE MAMA, inhibidores de aromatasa y los inhibidores selectivos de
EL MÁS LETAL PARA LA MUJER receptores de estrógenos que disminuyen la cantidad de
El cáncer de mama es el más frecuente y el que causa ma- receptores.
yor mortalidad entre las mujeres en el mundo. Desde 2006,
esta neoplasia ha rebasado en nuestro país al cáncer cervi-
couterino, y desde entonces pasó a ser el más frecuente en
mujeres mexicanas. En México, las tasas de mortalidad
por CM son mayores en los estados norteños de Coa-
huila, Nuevo León, Sonora, Chihuahua y Baja California.
Actualmente, se detecta la mayoría de los casos, y sólo el
10 por ciento se identifica en su etapa inicial. La evidencia
reciente revela que el CM es una de las principales causas
de muerte y discapacidad entre las mujeres de países en
vías de desarrollo.
El cáncer de mama constituye uno de los primeros
ejemplos en los cuales los descubrimientos de la genómica
se han traducido en aplicaciones clínicas concretas, en la
forma de dispositivos diagnósticos para la de evaluación
del riesgo, el pronóstico de la evolución de la enfermedad
y la predicción de la respuesta al tratamiento de varios
tipos de cánceres.
Es posible
Doctor Hugo
Alberto Barrera
Saldaña
Laboratorio de
un mejor tratamiento
Bioanálisis
Genómicos de
Vitagenésis S.A. de
C.V.
del cáncer de colon
metastásico
Hugo Alberto Barrera Saldaña
M. C. Carmen Carmen Yazmín Muñoz Mejía Gregorio
Yazmín Muñoz Antonio Alcázar González
Mejía Idalia Flores Argüello
Laboratorio de
Bioanálisis
Genómicos de
Vitagenésis S.A. de INTRODUCCIÓN
E
C.V.
l cáncer de colon es uno de los padecimientos que
provoca mayor mortalidad en el mundo, ya que se es-
tima que cobra cada año las vidas de cerca de 500
mil pacientes. En México, anualmente se diagnostican al-
rededor de once mil nuevos casos, y la tendencia revela
que esta neoplasia va en aumento.
Este padecimiento comienza por un pólipo que, con el
tiempo, se va transformando en un tejido canceroso, y su
único tratamiento es la cirugía, seguida por quimiotera-
M. C. Gregorio pias desgastantes y dolorosas para el paciente.
Antonio Alcázar Si bien la familia de los genes RAS ha estado implicada
González
Laboratorio de en la génesis de este tumor maligno durante más de 20
Bioanálisis años, es hasta ahora cuando se dispone de datos convin-
Genómicos de centes que trasladan la información generada en la inves-
Vitagenésis S.A. de
tigación a la práctica clínica.
C.V.
BIOLOGÍA MOLECULAR
Se ha demostrado clínicamente que el gen K-ras, miembro
de la referida familia RAS, desempeña un papel clave en
la vía de señalización del receptor (R) del factor de cre-
cimiento epidermal (EGF, por sus siglas en inglés). Tras
su activación por el EGF, este receptor (EGFR) promueve
la actividad de segundos mensajeros intracelulares que
terminan activando la proteína KRAS, para determinar
M. C. Idalia Flores diferentes funciones que resultan en alteraciones en la ex-
Argüello
Laboratorio de presión de genes reguladores de la proliferación y diferen-
Bioanálisis ciación celular, así como de la muerte celular programada
Genómicos de o apoptosis.
Vitagenésis S.A. de
C.V. Las mutaciones en el gen K-ras, se ubican mayorita-
30 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
Figura 1. El C-PHARMAchip en Cáncer de Colon. Se ilustra el esquema comparativo de la implicación clínica de los hallazgos en los
3. Emitir a los médicos recomendaciones sobre las enferme- bienestar de los mexicanos. Es, pues, imperativo practicar-
dades predichas, en función del perfil genómico de cada pa- les tales análisis, para predecir la variabilidad genética que
ciente. a cada paciente le hace reaccionar de manera específica y
4. Permitir igualmente una gestión más eficiente de recursos diferente a ciertos fármacos, para, en primera instancia,
hospitalarios y de médicos especialistas en el cuidado de la sa- asistir a su médico en la elección del tratamiento y la dosis
lud. adecuada.
En estos casos, dicha información no sólo contribuirá a brin- Hacer realidad la medicina personalizada en México
dar oportunamente los mejores tratamientos, sino incluso a ase- no es únicamente tarea de investigadores de la genómica
sorar a las personas en riesgo y a sus familiares, para que adopten y de médicos avezados en estos avances, sino que es un
las mejores decisiones reproductivas, hábitos de vida y regímenes esfuerzo de colaboración global para buscar hacer llegar
terapéuticos, con miras a minimizar los impactos de las enferme- cada día a más pacientes la oportunidad de beneficiarse
dades que la herencia les condiciona a padecer. de estos enfoques diagnósticos innovadores, que, como
Estos nuevos dispositivos diagnósticos de la era genómica son en el caso del cáncer de colon metastásico, revelan qué pa-
verdaderas innovaciones de biotecnología genómica al servicio de cientes responderán más eficazmente y sin graves proble-
los laboratorios de diagnóstico molecular. mas de toxicidad a las mejores opciones terapéuticas que
la medicina moderna les ofrece.
FARMACOGENÓMICA EN CÁNCER DE COLON
El C-PHARMA es uno de los referidos dispositivos diagnósticos de AGRADECIMIENTOS
la era genómica, diseñado para ayudar a los pacientes con cáncer Agradecemos a los pacientes, por su solidaria partici-
de colon a conocer su predisposición metabólica a varios de los pación en estos estudios; a los médicos e instituciones
principales medicamentos disponibles para combatir su pade- colaboradoras, por sus invaluables apoyos, al facilitar-
cimiento, lo que permite elegir el tratamiento que les ofrezca la nos biopsias de los pacientes; a Merck, por confiar en
mejor eficacia y la menor toxicidad, en función de la particulari- nosotros, para ofrecerles el servicio K-ras a los pacientes;
dad de la variabilidad de su genoma. a Progenika Biopharma, por compartirnos su experiencia
Entre los medicamentos generalmente utilizados en los sobre los microarreglos de diagnóstico, y a FONCICyT, por
tratamientos quimioterapéuticos para el cáncer de colon y que el apoyo económico para introducir estas pruebas a nues-
pueden provocar toxicidad grave si existe deficiencia en las en- tro país en beneficio de pacientes mexicanos.
zimas responsables para su catabolismo o eliminación, se en-
cuentran el 5-FU, la capecitabina y el irinotecan, siendo los dos
primeros asociados a un riesgo incrementado de toxicidad, debido
a la deficiencia de la enzima DPD (Dihidropirimidina deshidroge-
nasa), mientras que en el irinotecan, su toxicidad se asocia con la
deficiencia variable en glucoronosiltransferasa 1 (UGT1A1).
REfERENCIAS
El C-PHARMA puede permitir al clínico predecir genéticamente
la actividad metabólica de las enzimas implicadas en la elimi- 1. Wang H, Lopategui J, Amin M, Patterson S.
nación de dichos fármacos, y contribuye en la elección del pro- KRAS Mutation Testing in Human Cancers: The
tocolo y la dosis más adecuada para ser administrada sin riesgo Pathologist’s Role in the Era of Personalized
Medicine. AdvAnatPathol 2010; 17; 23-32
de toxicidad. Este bioanálisis fármacogenómico rastrea alelos del
2. Monzon F, Ogino S, Hammond E, Halling K,
promotor, principalmente *1, *28, *36 y *37, del gen para la en- Bloom K, Nikiforova M. The Role of KRAS Mutations
zima UGT1A1 y el polimorfismo IVS14 + 1G>A o *2A de la enzima Testing in the Management of Patients With
DPD. La detección de dichos polimorfismos contribuye a prevenir Metastásico Colorectal Cancer. Review Article. Arch
Pathol Lab Med 2009; 133; 1600-1606
la aparición de toxicidad severa en los últimos estadios del cáncer 3. Jonssons M, Ekstrand A, Edekling T, Eberhard
de colon (III-IV); (Figura 1). J, Grabau D, Borg D, Nilbert M. Experiences from
En el caso de aquellos pacientes a los que se les detecta que treatment-predictive KRAS testing; high mutation
frequency in rectal cancers from females and
sean silvestres o normales, pueden ser candidatos para adminis-
concurrent mutations in the same tumor. BMC
trarles dosis con terapias que resultarán efectivas para combatir Clinical Pathology 2009; 9: 8
este grave y terrible padecimiento, mientras que a los que se les 4. Neuman J, Eberhart, Kirchner T, Jung A.
revelen genotipos poco favorables tienen la opción de someterse Frequency and type of KRAS mutations in routine
diagnostic analysis of metastatic colorectalcancer.
a tratamientos alternativos, evitando así perder tiempo, sufrim- Pathology – Research and Practice 2009; 858-862
iento innecesario; a la par que se logra un mejor aprovechamiento 5. Van Custem E, Lang I, D’haens G, Moiseyenko V,
del esfuerzo económico que estos tratamientos representan. Zaluski J, Folprecht G, Tejpar S, Kisker O, Stroh C,
Rougier P. KRAS status and efficacy in the first-line
treatment of patients with metastatic colorectal
PERSPECTIVAS A FUTURO cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without
Los bioanálisis genómicos de medicina personalizada tienen un cetuximab. J Clin Oncol; 2008; 26
enorme potencial para contribuir al cuidado de la salud y al 6. Martinez S, Núñez A, Calderon A, Bosques
F, Niderhauser A, Barrera H. Frequency and
combate a las enfermedades, no solamente en el caso de pade- Clinicopathology Associations of K-ras Mutations
cimientos graves, como este tipo de cáncer, sino también en in Colorectal Cancer in a Northeast Mexican
otro tipo de patologías, que, cuando son diagnosticadas tardía- Population. DigDis 1999;17:225-229.
mente o tratadas ineficazmente, merman la salud y por ende el
32 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
NAT 2 alelos-genes-enzimas
y el metabolismo de los medicamentos
Herminia Guadalupe Martínez Rodríguez
Elsa Nancy Garza Treviño
dación, sulfatación, metilaciones, acetilaciones, y conjugación con aminoácidos. Las enzimas que caracterizan a esta
fase son las N-acetiltransferasas, Glutatión-S-transferasa, UDP-glucuronosiltransferasas y Sulfotransferasas En general
los conjugados son más hidrofílicos que los compuestos originales. (Ver Figura 1).
Las N-acetiltransferasas (NAT) son enzimas metabo- interindividuales en la eliminación de la isoniacida y los estudios familiares
lizadoras de fármacos, que catalizan la conjugación de un demostraron que estas variaciones se debían a variaciones genéticas.
grupo acetilo a partir de acetil CoA a la fracción amina, Años más tarde se encontró que un gran número de sulfonamidas como sul-
hidracina o hidroxilamina de un compuesto aromático. En falazina, sulfametazina, sulfapiridina, sulfameridina y sulfadoxina, además de
el humano hay dos isoenzimas NAT1 y NAT2. NAT1 se en- muchos otros medicamentos como aminoglutethimida, amonafide, amrinona,
cuentra prácticamente en todas las células, mientras que dapsona, dipirona, endralaxina, hidralazina, prizidilol y procainamida y metabo-
NAT2 se expresa a más altos niveles en el intestino y en litos del clonazepam y de la cafeína son también acetilados (Ver Tabla 1).
el hígado.
Estas isoenzimas difieren en sus especificidades de
sustrato; por ejemplo, la isoniacida y la sulfametazina Fármacos Usos
son sustratos específicos de NAT2, mientras que el ácido
para-aminobenzoico y para-aminosalicílico son sustratos Benzocaína Anestésico local
específicos para NAT1. Clonazepan Epilepsia, Desórdenes de pánico, Ansiedad generalizada
En el caso de NAT2, en la que nos enfocaremos en este Dapsona Dermatitis, Lepra, Pneumocystis carinii, enfermedad de Behçet’s
escrito, se ha reconocido una gran variación genética en- Endralazina Hipertensión
tre los individuos, lo que resulta en acetiladores rápidos, Sulfonamidas Leucemia aguda y Antimicrobiano
intermedios o lentos, según la velocidad a la que metabo- Zonisamide Enfermedad de Parkinson
lizan los sustratos, que pueden ser medicamentos o me- Retigabine Síndrome de Gilbert´s
tabolitos. Caspofungim Anti-fúngico
La variabilidad en la velocidad de acetilación de los fár- Isoniazida Tuberculosis
macos, fue descrita hace poco más de 50 años, al estudiar Amonafida Cáncer de páncreas , próstata y en tejido conjuntivo (sarcoma)
el metabolismo de la isoniacida en pacientes que tenían
tuberculosis. Se encontró en ellos que había variaciones Tabla 1. Ejemplos de medicamentos metabolizados por NAT2 y sus usos.
34 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
Las proporciones de fenotipos acetiladores varían notablemente en las po- son muy frecuentes en poblaciones caucásicas, debido a
blaciones de diferentes orígenes étnicos y geográficos, de ahí la importancia de que previamente se reportó la correlación entre el feno-
caracterizar una población para conocer la frecuencia de acetiladores rápidos, tipo acetilador y el genotipo de NAT2 en diferentes pobla-
intermedios o lentos. Estas variaciones se asocian con reacciones de toxicidad ciones. Numerosos estudios buscan determinar cuál es el
o hipersensibilidad, mostradas por algunos pacientes tratados con los medica- genotipo que representa un factor de riesgo importante
mentos que deben ser acetilados para su eliminación. para desarrollar enfermedad.
La variabilidad genética se asocia con cambios en la secuencia nucleótidica Así, el genotipo acetilador rápido o lento ha sido re-
del gen que codifica para NAT2 y ya que las variaciones son frecuentes en la portado como un factor de riesgo para diferentes tipos
población se dice que son polimorfismos (un polimorfismo se define como varia- de cáncer, lupus eritematoso sistémico, diabetes, enferme-
ciones en la secuencia de DNA que se presentan al menos en 1% de la población). dad de Alzheimer y Parkinson.
Esta variabilidad y respuesta pueden a menudo estar ligadas a una capacidad
individual variable para metabolizar compuestos tóxicos, o reparar el daño
causado por toxinas encontradas en el medio ambiente. La farmacogenética se
define como el estudio de variaciones genéticas que causan respuesta variable a
los fármacos y esto incluye los polimorfismos genéticos de los transportadores,
las enzimas metabolizadoras y los receptores de los fármacos.
NAT2 es un gen muy polimórfico, se han descrito más de 25 polimorfismos
de un solo nucleótido para este gen. Además, cada individuo posee dos alelos,
uno heredado del padre y otro de la madre que son los que constituyen un geno-
tipo. Este es asignado de la siguiente manera: (i) Individuos con dos alelos sus-
tituidos son clasificados como acetiladores lentos, (ii) Individuos homocigotos
para NAT2*4 o (iii) heterocigotos (alelo NAT2*4 y alelo variante) son clasificados
como acetiladores rápidos o intermedios respectivamente. Aunque en realidad
podríamos hablar de todo un gradiente de variación en las velocidades de aceti-
lación de los individuos.
Además, este alelo es el más común en muchos grupos étnicos; sin embargo,
no es lo más común para caucásicos y africanos.
Algunos estudios han caracterizado los polimorfismos entre las poblaciones.
Es interesante mencionar que la baja frecuencia de acetiladores lentos en po-
blaciones orientales fue el resultado de la pérdida efectiva del alelo NAT2*5 en
japoneses, siendo que este mismo alelo (NAT2*5) así como NAT2*6A y NAT2*7A
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 35
En este momento podríamos plantearnos la interro- var o inactivar fármacos y por lo tanto la respuesta que
gante de qué sería más conveniente: ser un acetilador cada individuo tendrá en un tratamiento determinado, así
rápido o uno lento, ya que como sabemos el ser un ace- como los posibles efectos secundarios no deseados que
tilador rápido, nos ofrece la ventaja de metabolizar muy podría presentar.
rápidamente, lo cual puede ayudar a eliminar rápidamente Aun y con todo lo que se ha avanzado hasta ahora en
los compuestos tóxicos; sin embargo, si se trata de medi- el conocimiento de los genes que codifican para las enzi-
camentos se necesitaría una dosis mayor para lograr un mas involucradas en el metabolismo de compuestos xeno-
tratamiento exitoso. Además en el caso de que el indivi- bióticos y en el funcionamiento mismo de estas enzimas,
duo acetilador rápido padeciera de un cáncer o enferme- podemos decir que aún falta mucho por conocer y que
dad crónica degenerativa lo pondría en desventaja frente todavía puede tardar algún tiempo el aplicar una medi-
a la respuesta al tratamiento, ya que al metabolizar más cina personalizada, ya que habrá que desarrollar técnicas
rápido a los agentes terapéuticos empleados en la quimio- que sean confiables y reproducibles y además que estén
terapia, requeriría dosis más altas que otros pacientes que al alcance de toda la población. Esto se logrará cuando se
fueran acetiladores lentos. Pero, el ser un acetilador lento desarrollen estrategias rápidas y de bajo costo para identi-
podría incrementar el riesgo de muerte por intoxicación ficar pacientes con riesgo de sufrir un fracaso terapéutico
al ser administrado un medicamento basado en los estu- o reacciones adversas a medicamentos. Además de tratar
dios realizados en la población general, ya que en él, al de elucidar el papel que juegan otras variables, como por
ser la eliminación del medicamento más lenta, pudieran ejemplo el estado nutricional del paciente, la presencia de
acumularse dosis más altas en el organismo provocando otras enfermedades, la participación de la respuesta in-
una mayor toxicidad. Esto pone de relieve la importancia munológica en la actividad que poseen estas enzimas me-
de contar con una medicina más personalizada, donde se tabolizadoras de medicamentos, así como las condiciones
tomen en cuenta las capacidades individuales para acti- ambientales que puedan influir en el tratamiento.
REfERENCIAS
(1) Miller MC, III, Mohrenweiser HW, Bell DA. Genetic variability in susceptibility and response to toxicants.
Toxicol Lett 2001; 120(1-3):269-280.
(2) Butcher NJ, Boukouvala S, Sim E, Minchin RF. Pharmacogenetics of the arylamine N-acetyltransferases.
Pharmacogenomics J 2002; 2(1):30-42.
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bladder cancer: results from the Spanish Bladder Cancer Study and meta-analyses. Lancet 2005; 366(9486):649-
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N-acetyltransferases. Pharmacology 2000; 61(3):204-211.
36 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
TRAJES A LA MEDIDA
Pero, para que lo anterior sea cierto, todos y cada uno de nosotros hemos proba-
do alguna especie de tratamiento médico, incluidos diversos medicamentos
contenidos en diferentes dosis, presentaciones, etcétera. Sin más preámbulo mi
punto de vista es que la evolución de la especie humana se liga al desarrollo
de tratamientos y fármacos en general, como “trajes a la medida”, para elimi-
nar y/o controlar una enfermedad y así contribuir al aumento de la calidad de
vida y la esperanza de la misma.
Maestro
Rodrigo Soto
Economía de las
Ideas
rsotomoreno@
yahoo.com
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 37
NUEVOS MEDICAMENTOS
Es decir, las compañías dedicadas a esta actividad deben
invertir fuertes sumas de dinero en ciencia básica, para
descubrir nuevas sustancias químicas, soportarlas con
las pruebas clínicas correspondientes y pasar a la fase de
desarrollo de nuevas medicinas en el combate o control
de las enfermedades que más nos aquejan, y utilizar el
esquema de patente para recuperar la inversión y obtener
ganancias para invertir nuevamente en investigación, en lo
que sería un círculo médico virtuoso.
No descarto, desde luego, la opción de que, cuando
vencen las patentes, el medicamento deba estar disponible
a un precio accesible, pero siempre garantizando que el
esquema de preparación de la medicina esté regido por
los principios del método científico, para garantizar que,
aparte de ser efectivo, no existan efectos colaterales en su
ingesta.
Y no sólo eso, sino que también los gobiernos de to-
dos los países deben considerar que, si existe un fár-
maco vital para la supervivencia de nuestra especie,
sobre todo cuando se hable y se sustente que estamos
hablando de una pandemia que nos ponga en riesgo, se
debe subsidiar su producción en masa para beneficio de
la población.
38 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
PROPUESTA DE SOLUCIONES
Ahora, veamos algunas de las soluciones que “Global pharmaceutical industry
report 2010” propone ante cada uno de los desafíos, en lo que denomina “Phar-
ma 3.0”.
Pharma 1.0 fue cuando las compañías se centraban en crear los famosos
“Blockbusters”; es decir, medicamentos que generaban más de mil millones
de dólares de ingresos anuales para la compañía desarrolladora. Actualmente,
según este estudio, las empresas de fármacos se encuentran en el proceso de
Pharma 2.0, reinventándose del modelo de Pharma 1.0, en lo que no es sola-
mente un movimiento industrial, sino la creación de un ecosistema dinámico e
interindependiente, para, al finalizar, lograr en el futuro conseguir el Pharma 3.0
que veremos aquí descrito.
Los retos que se han gestado para pasar de Pharma 1.0 al actual Pharma
2.0 son, en primer lugar, el tener proyecciones más allá de los tradicionales
“blockbusters”, pues ante la gran pérdida de patentes, ahora las compañías
han diversificado su mercado, así como usan medicamentos basados en sus
fortalezas terapéuticas.
Aquí, de acuerdo a datos del reporte mencionado, las compañías se han
movido hacia los medicamentos sobre el mostrador, aquéllos que no requieren Pero aquí hace hincapié el estudio, en que los nuevos
una receta médica o que “no están controlados por las agencias de salud de cada pacientes o consumidores serán ahora vistos como una
país”; asimismo, trabajan en estrategias para desarrollar medicamentos genéri- nueva clase, denominada “súper consumidores”, con el
cos y, aunque parezca poco rentable en términos económicos, se han movido a poder de la tecnología y el acceso a la trasparencia en la
la procuración de la salud animal. información.
Una de las nuevas y modernas estrategias que se deben
NUEVOS MERCADOS incorporar al mercado farmacéutico son las tecnologías de
Del mismo modo, han pasado de su estrategia tradicional vertical hacia una hori- la información, en lo que se denomina “Health IT”. Se habla
zontal, con motivo, según Ernst & Young, de ver el mercado sin los blockbusters, de eficientar el uso de los registros electrónicos médicos
aunado a la descentralización de sus unidades de negocio y de investigación y o, como se denominan en inglés, “Electronic Health Re-
desarrollo, al igual que establecer asociaciones con empresas biotecnológicas, cord” (EHR), y que en verdad funcionen como mecanismos
instituciones académicas y contratar a empresas para realizar parte de su inves- para reducir errores médicos, disminuir costos y ofrecer
tigación y posterior manufactura, aparte de asociarse también con empresas de mejores seguimientos a los pacientes.
otros países, para atacar nuevos mercados, sobre todo China e India. Según información de Ernst & Young, en un estudio de
Están pasando de los ingresos a los retornos, tomando en consideración que, marzo de 2009, del New England Journal of Medicine, se
como sus principales productos están perdiendo su protección de patente, las encontró que solamente el 1.5 por ciento de los hospitales
empresas farmacéuticas han tenido que acudir al corte de costos, para incre- de Estados Unidos contaban con sistemas de EHR com-
mentar los ingresos y mejorar sus flujos de efectivo. prensibles, mientras que un 7.6 por ciento solamente
También el aumento en el consumismo, definido como el poder del consumi- tenían un sistema básico.
dor sobre las empresas, con el fin de defender sus intereses, ha logrado que las Lo más significativo en el desarrollo de las tec-
compañías se adapten a estas tendencias económicas y de mercado, al contener nologías de información en la salud, de acuerdo a estas
sus costos, por la reciente recesión global, así como trabajar en tener presente el progresiones del 2010 del reporte farmacéutico, es que e-
concepto de consumidores en lugar de simples beneficiarios. xisten dos gigantes o titanes de la tecnología que están
Además, el cambio en la demografía global ha hecho que los mercados desarrollando plataformas de datos para los pacientes:
emergentes se consideren como nuevas oportunidades de negocio para este se refieren a Google y Microsoft con el Google Health
tipo de compañías. y el Health Vault, que diseñaron sus sistemas para los
pacientes en lugar de para las empresas.
PHARMA 3.0
Por todo lo anterior, lo que se refiere a Pharma 3.0, según Ernst & Young, será REGISTROS PERSONALES DE SALUD
conocido como el ecosistema en que las compañías farmacéuticas compitan y De esta forma, los usuarios / pacientes tienen el control de
colaboren, y que dentro del ecosistema estén, aparte de empresas biotecnológi- su información y deciden con quién compartirla; de ahí se
cas, empresas médicas, organizaciones académicas, pero también empresas de pasaría a tener “personal health records” (PHR); es decir,
tecnologías de información y organizaciones sin fines de lucro, siempre orien- “registros personales de salud”.
tados hacia el paciente y no solamente hacia la fortaleza de las empresas y preo- Otro aspecto de la tecnología incorporada a los fár-
cupados por lanzar productos al mercado, como era el caso del esquema de macos y a la salud es que se incorpora la movilidad tam-
Pharma 2.0. bién, referida a los teléfonos celulares de la conocida 3G,
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 39
e incluso se sueña con la 4G. El reporte “Global pharma- De igual forma, IMS Health habla de que los mercados europeos más im-
ceutical industry report 2010” nos dice que, gracias a las portantes, dentro de la industria farmacéutica, son: Alemania, Francia, Italia,
aplicaciones de los celulares y la conectividad de los mis- España e Inglaterra, los cuales mostrarán un crecimiento del uno al tres por
mos, se ha logrado que los pacientes tengan el poder de ciento. China es de los mercados donde se espera un fuerte crecimiento, como
monitorear su enfermedad en tiempo real. de un 25 por ciento, para llegar, de acuerdo a IMS Health, a alrededor de 50
Un ejemplo claro que nos muestra el reporte, es que mil millones de dólares en 2011.
por medio de la tienda de Apple se puede bajar una apli- Japón esperaba tener un crecimiento de 5 a 7 por ciento, pero con la reciente
cación denominada “LifeScan”, que, como prototipo, per- crisis energética debido al desastre natural, las proyecciones son reservadas. A
mite a los pacientes diabéticos tener una interface desde su vez, el mercado más importante será el de los Estados Unidos, con un cre-
su iPhone, para fungir como glucómetros y medir sus cimiento de entre tres y cinco por ciento, para lograr ventas de 310 mil millones
niveles de azúcar. de dólares.
El funcionamiento se basa en que el glucómetro trans-
mite las lecturas del azúcar en la sangre a la aplicación MERCADO EN PLENA EVOLUCIÓN
del iPhone, software que captura el consumo de azúcar Ante todo lo descrito, el mercado farmacéutico se encuentra en plena evolución
durante las comidas y ayuda al usuario a establecer una y debe incorporar la tecnología, sobre todo la de las telecomunicaciones e in-
dieta y reducir esa ingesta. formación, para renovarse y subirse al esquema de redes sociales y tecnología
móvil celular. Al final, como lo dice el reporte del que he hablado, las compa-
CELULARES CON DISPOSITIVOS MÉDICOS ñías, dentro del modelo de Pharma 3.0, no estarán vendiendo pastillas, sino
Jaakko Oilkkonen, de Nokia, dice que la nueva generación manejando las experiencias de los pacientes. El poder está de nueva cuenta
de los celulares se va a poder ligar a los dispositivos médi- en los consumidores / pacientes.
cos, usando sistemas de GPS o acelerómetros para obtener La dicotomía ya no estará en ofrecer a los pacientes la elección entre la pas-
información hacia los servicios médicos, y es ahí donde tilla azul o la roja, sino que ahora los pacientes esperan siempre tomar la pastilla
Nokia quiere participar y estar. roja de la realidad y de la verdad. Esperemos que así sea.
Además, se comenta sobre el potencial de la infor-
mación social tecnológica, sobre todo en relación con los
mensajes de textos que ahora se usan, para mejorar la sa- Referencia:
lud de los pacientes, al diseminar información y mejorar Global pharmaceutical industry report 2010, Progressions Pharma 3.0, Ernst &
el tratamiento médico, sobre todo en comunidades pobres Young.
en países en desarrollo y también en países industrializa-
dos.
Un dato muy importante que presenta Ernst & Young
es que ahora el impacto revolucionario de la tecnología
celular va mucho más allá de la salud, pues el Banco
Mundial ha encontrado que un 10 por ciento de incre-
mento en los celulares en los países en desarrollo lleva a
un aumento en el PIB per cápita en un 0.8 por ciento.
Por último me gustaría hablar del valor de algunos
mercados farmacéuticos, información que nos proveen
Ernst & Young y The World Pharmaceutical Markets Fact
Book 2009:
VALOR DE ALGUNOS
MERCADOS FARMACÉUTICOS
El mercado farmacéutico de China es de alrededor de 25.5
mil millones de dólares y está proyectado que llegue a
los 35.5 mil millones de dólares para 2014. Por su parte,
India tiene alrededor de 8.4 mil millones de dólares con
proyecciones, para lograr los 16.5 mil millones de dólares
en 2014. En Latinoamérica, Brasil cuenta con 16.6 mil mi-
llones de dólares y para 2014 alcanzará los 24.9 mil mi-
llones de dólares. En el caso de Rusia, tiene en el mer-
cado 7.9 mil millones de dólares y llegará a los 13.6 mil
millones de dólares en 2014. Finalmente, México tiene
un mercado de aproximadamente 13.3 mil millones de
dólares y para 2014 será de 17 mil millones de dólares.
En cuanto al mercado global, IMS Health, en un artículo
de octubre de 2010, pronostica que el crecimiento será de
un 5 a un 7 por ciento, para lograr los 880 mil millones
de dólares.
40 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
A diario, nuevos productos se introducen en el merca- no sólo quedarse con la idea de que son una alternativa
do, y se prohíbe la venta de otros. Sin duda, se trata de un natural y sin riesgos”
mercado difícil y competitivo, en el que siempre está pre- Determinar la calidad en un producto herbal no es
sente la presión por mantener bajos costos de producción fácil, consideremos algunas razones:
y maximizar la ganancia económica de los fabricantes, y El enfoque analítico debe considerar el importante
éstos son los factores que determinan mayormente la cali- hecho de que se trata de mezclas complejas de sustan-
dad de los productos. cias.
La información que se presenta en anuncios publicita- La información sobre su composición es limitada,
rios o en la etiqueta de los productos a menudo es escasa dada su complejidad.
o nula, sin sentido o muy técnica. Una pregunta central Es muy difícil describir cuantitativamente la calidad
a todos estos productos debería ser: ¿Cómo se define y de una droga botánica, a menos que el extracto de la
garantiza la calidad? Aunque la pregunta parece bastante planta entera sea considerado como el componente ac-
simple, la respuesta no es fácil de encontrar. tivo. Las excepciones son algunos casos donde la eficacia
puede estar directamente vinculada a un único compuesto
LA CALIDAD o a una combinación de componentes activos.
Consideremos algunos aspectos: comencemos por los me- Por lo anteriormente expuesto, difícilmente una sola
dicamentos sintéticos o de patente: estrategia analítica resolverá el problema de determinar la
Desde el punto de vista analítico, la calidad contem- calidad de un producto herbal; por lo tanto, es necesario
pla dos aspectos. La parte cualitativa, que se refiere a esta- usar combinaciones de las mismas. Diferencias en volatili-
blecer la identidad del material, y el lado cuantitativo, que dad, polaridad, solubilidad y desempeño cromatográfico
se enfoca en medir la cantidad de una o varias sustancias hacen que se requieran diversos métodos para analizar
determinadas. todos los metabolitos. Se han usado métodos basados en
Desde el punto de vista económico, el cual general- Infrarrojo (IR), Resonancia Magnética Nuclear (RMN), Cro-
mente está ligado a los productos sintéticos; la calidad se matografía en Capa Fina (CCF), Cromatografía de líquidos
asocia principalmente con la pureza: “Cuanto más alta, de alta resolución con detector de arreglo de Diodos y aco-
mejor”. plada a Espectrometría de masas (HPLC/DAD, HPLC/EM),
Para la industria farmacéutica, la seguridad es un Electroforesis capilar acoplada a Ultravioleta-Visible y a
tema primordial. Calidad=seguridad se basa en alta pu- Espectrometría de masas (EC/UV, EC/EM), Cromatografía
reza y en la medición precisa de la cantidad del principio de Gases acoplada a Espectrometría de masas (CG/EM).
activo. Hoy en día, cualquier nuevo fármaco tiene una Seleccionar el método más adecuado es un compro-
lista de todas las posibles impurezas y un certificado que miso entre rapidez, selectividad y sensibilidad. Por ejem-
acredita que están ausentes hasta un 0.05 por ciento. plo RMN es selectiva y rápida, pero poco sensible, mien-
tras que CG/EM y HPLC/EM ofrecen buenas sensibilidades
QUÍMICA ANALÍTICA y selectividades, pero son más lentos.
¿Qué significa esto para la química analítica? En primer
lugar, las herramientas de análisis deben ser no sólo muy
exactas y precisas, sino también muy sensibles. También
deben permitir separar el principio activo de todas las im-
purezas que puedan estar presentes, las cuales, además,
deben ser identificadas y cuantificadas.
Ahora veamos los productos derivados de plantas me-
dicinales… la situación es muy diferente:
Durante cientos o miles de años, estos fármacos se
han utilizado en la medicina tradicional, sin ningún tipo
de sustento analítico.
Mientras que Europa y China luchan para que la regu-
lación de sus productos herbales sea la misma que se
aplica para los medicamentos sintéticos, muchos paí-
ses, entre ellos México, han elegido tratar los productos
herbales como suplementos dietéticos. Esto crea el grave
problema de que un mismo producto herbal, recetado por
un médico en un país con estrictas normas de regulación,
se venda sin receta, en formulaciones y combinaciones di-
versas en otros países que no siguen ninguna regulación o
control de calidad.
“Para apoyar el valor de las medicinas herbales con
hechos científicos y que puedan competir exitosamente
con los medicamentos sintéticos, se deben realizar estu-
dios clínicos y una gran cantidad de trabajo analítico, y
42 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
nica de muestreo que usa poco o ningún solvente, me- En lo referente al análisis de productos herbales,
diante la cual los analitos se absorben directamente en la CCF y la HPTLC están incluidas en diversas farma-
una fibra de sílice fundida, recubierta por un material copeas, entre ellas la mexicana (FEUM), y en todas e-
absorbente, que se ajusta en un tipo de jeringa y luego llas son recomendadas para la evaluación cualitativa
es desabsorbida mediante distintas técnicas. Dependiendo y cuantitativa de los componentes fitoquímicos de los
del análisis posterior, puede ser por head space (HS) o por productos herbales (4, 5). Eike Reich y Joseph Sherma
medio de algún solvente. (6), en su comentario editorial al volumen 93, No 5, de la
En cualquiera de los casos es importante considerar AOAC (2010), dedicado al análisis de productos botáni-
que, una vez hecho el extracto, no debe pasar mucho tiem- cos por medio de CCF, describen la cromatografía plana
po para la realización del análisis, aun y cuando se al- como la técnica ideal, por ser simple, rápida, económica
macenen a baja temperatura. Recientemente demostra- y versátil. Además, señalan que las imágenes digitales del
mos, por medio de un diseño de experimentos, que el cromatograma y la información que contienen han abierto
tiempo de almacenaje es uno de los factores que más afec- una nueva dimensión para el análisis cualitativo: la con-
tan la calidad biológica de un extracto obtenido a partir de veniente comparación de múltiples muestras respecto a
plantas medicinales (3). similitudes y diferencias.
A continuación, se describen los principales métodos
para llevar a cabo el control de calidad en productos her-
bales: cromatografía y espectroscopía.
MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS
CCF. La cromatografía plana es considerada la más sim-
ple de todas las técnicas cromatográficas. Si bien, hasta
hace relativamente poco, la cromatografía plana era con-
siderada una técnica cualitativa simple y rápida, pero
limitada en el aspecto cuantitativo frente a otras técnicas
cromatográficas, como HPLC, el desarrollo tecnológico ha
hecho renacer el interés por la cromatografía plana, par-
ticularmente la cromatografía en capa fina (CCF), actual-
mente considerada una técnica útil para separar y deter-
minar cualitativa y cuantitativamente mezclas complejas
a nivel de trazas.
Nanotecnología:
el nuevo reto de
la toxicología Lourdes Garza Ocañas
FORMACIÓN DE AGREGADOS
Un punto importante que con-
siderar es el hecho de que las
nanopartículas tienen tendencia
a formar agregados, debido a un
incremento en su radio superficie/
volumen, que aumenta la atrac-
ción interpartícula y además las
hace altamente reactivas.
Las nanoparticulas con apli-
cación en el área biomédica gen-
eralmente son estabilizadas con
cubiertas específicas para evitar la
formación de agregados. Las cubier-
tas utilizadas generalmente con-
tienen grupos funcionales termi-
nales hidrofílicos (SH, OH, COOH
etcétera), los cuales pueden transformar partículas insolubles/inestables en nanopartículas solubles.
Existen datos que indican que la toxicidad de las nanopartículas depende en parte del material que se utilice para la funcionalización
de su superficie. Lo anterior plantea otra necesidad: la de conocer los tipos de cubiertas y la funcionalización química de las nanopartícu-
las antes de evaluar su toxicidad.
Ésta información, sin embargo, no siempre es brindada por quienes las producen (al igual que ocurre con los excipientes en el caso de
fármacos) quienes por cuestiones de patente, en general sólo brindan información en cuanto al tamaño y pureza.
Doctor Gerardo
Rivera Silva
Encargado del
Laboratorio
de Ingeniería
Tisular
y Medicina
Regenerativa
Universidad de
Monterrey
Figura 1. Imagen tridimensional de la composición química de una nanopartícula.
gerardo.rivera
@udem.edu.mx
Nanotoxicidad y riesgos en la salud
Gerardo Rivera Silva
Héctor Martínez Menchaca
María Guadalupe Treviño Alanís
Doctor Héctor
L a nanotoxicidad es un riesgo que está presente desde
el advenimiento de la nanotecnología y sus aplica-
ciones, lo que representa una muy buena oportuni-
dad en México para explorar la nanotoxicología, debido
a que, en nuestro país, tanto la nanomedicina como otras
gente, por lo que se proyecta que, hacia el año 2025, una
alta demanda de atención médica se convierta en un serio
problema de salud pública.
Las respuestas a estos retos de salud estarán vigoro-
samente unidas a la conjunción, aplicación, organización
Martínez
Menchaca especializaciones de la nanotecnología se encuentran en y desarrollo de nuevos cimientos entre la tecnología a es-
Departamento de sus etapas iniciales, lo que permitiría detectar y contra- cala nanométrica y las ciencias de la vida. Estos preceptos
Ciencias Básicas
rrestar los probables efectos tóxicos de las nanopartícu- serán la base del futuro desarrollo de nuevos tratamien-
Universidad de
Monterrey las, con la finalidad de darles un uso adecuado a estos tos, con sus potenciales efectos secundarios o tóxicos.
nuevos mecanismos.
NANOTECNOLOGÍA Y NANOMEDICINA
INTRODUCCIÓN El prefijo nano proviene del griego, y significa enano.
La medicina contemporánea presenta importantes de- Usualmente se emplea la palabra nanociencia para refe-
safíos, entre los cuales destaca la necesidad de investi- rirse al estudio de los fenómenos y el manejo de la mate-
gación intensa para ofrecer soluciones terapéuticas a ria a escala nanométrica (un nanómetro es la millonésima
numerosos padecimientos crónicos que aquejan a la parte de un milímetro; un nano=0.000000001), mientras
población, como son enfermedades cardiovasculares, que la nanotecnología se encarga del estudio, creación,
cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas (Al- diseño, síntesis, identificación, manipulación y aplicación
zheimer, Huntington, Parkinson, etcétera), entre otras. de materiales, aparatos y sistemas a través del control de
Doctora María Todas ellas son consecuencia del crecimiento progresivo la materia en dimensiones cercanas al intervalo de 1-100
Guadalupe de la población mundial por los fenómenos demográficos nanómetros, así como de la exploración de fenómenos y
Treviño Alanís actuales. propiedades de la materia a dicha escala.
Departamento de
Ciencias Básicas Esto conduce al incremento de padecimientos, y ello La nanotecnología integra a la electrónica y el mag-
Universidad de conlleva a la obligada prescripción de tratamientos muy netismo para la fabricación de estructuras de carbón,
Monterrey costosos e imposibles de realizarse, al menos para una silicio, materiales inorgánicos, metales y materiales
50 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
Figura 2. Imagen en tercera dimensión de una superficie de teflón (blanco) tratada con el biomaterial
CWQPPRARI, sobre la cual están suspendidas y adheridas células endoteliales (verde), destacando
una célula madre (café).
semiconductores. Asimismo, interviene también en el La aplicación de la nanotecnología en la vida diaria se da
diseño de los sistemas biológicos, implicando al material mediante el uso de nanopartículas que podrían ocasionar
genético, entre otros componentes celulares. La nanotec- efectos no deseables o tóxicos en el cuerpo humano, lo
nología molecular genera materiales funcionales y estruc- que podría devenir en nanotoxicidad, como se pudo deter-
turas entre el rango de 0.1-100 nanómetros (Figura 1).1 minar en una investigación realizada por científicos de la
En este sentido, la nanomedicina es la aplicación médi- Universidad de Beijing, que reportaron la toxicidad pre-
ca de la nanotecnología, que permitirá el uso de nuevos sentada por siete mujeres chinas que estuvieron en con-
instrumentos, nuevas vías y sistemas o métodos avanza- tacto con el adhesivo poliacrilato en su medio laboral. El
dos de liberación de moléculas y/o medicamentos, para la material fue dosificado en partículas de alrededor de una
reparación de tejidos dañados (Figura 2).1,2 milmillonésima parte de un metro de diámetro, durante
Con todos estos avances, hoy en día los profesionales 13 meses. Todas las pacientes presentaron dificultad para
de las ciencias de la vida tienen un gran interés por seguir respirar e hipoxemia (disminución de la concentración de
investigando más acerca de las moléculas o materiales oxígeno en la sangre).7
biológicos llamados biomateriales, que son elementos Por lo anterior, surge la inquietud acerca de si las na-
compatibles con el cuerpo humano y que se usan para nopartículas que se utilizan en laboratorios con poten-
construir órganos artificiales, sistemas de rehabilitación, cial uso en medicina pudieran ser tóxicas, motivo por
prótesis o para reemplazar tejidos orgánicos lesionados el cual investigadores norteamericanos
mericanos realizaron
alizaron el es-
(Figura 3).2,3 tudio de numerosas nanopartículas empleadas habitual-
APLICACIONES NANOTECNOLÓGICAS mente en los laboratorios de todo el mundo. Después
Y NANOTOXICIDAD de observar su actividad atómica, morfología, estabilidad
Durante los últimos años, la ciencia mundial ha registra- térmica y su reacción ante la luz, éstos determinaron que,
do progresos significativos, que han permitido mejorar a partir de 30 nanómetros, presentan cambios en su es-
la calidad de vida de millones de personas. Sin embargo, tructura, que terminan diferenciándolas ampliamente de
todo avance conlleva un riesgo, por lo que se debe tener las moléculas homólogas más grandes.
cautela con el advenimiento de la nanotecnología y sus Asimismo, se comprobaron modificaciones en meno-
aplicaciones.3-6 res de 30 nanómetros, por lo que existe la posibilidad real
CONOCIMIENTO
Figura 3. Representación tridimensional de un efecto no deseado en la reparación de un glóbulo rojo.
fARMACOLOGÍA 51
RESUMEN
Cucúrbita Digitata
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 55
Nanociencias,
Doctor Víctor
visión de
M. Castaño
Centro de Física
Aplicada
y Tecnología
Avanzada
la medicina
UNAM. En estancia
sabática
en la Universidad
Autónoma de
Querétaro
meneses
Víctor M. Castaño
Delfino Cornejo
del siglo XXI
@uanl.mx
ALGUNOS EJEMPLOS DE
ACTUALIDAD
En las últimas dos décadas, y con el
uso de nanopartículas, se han desa-
rrollado diversas terapias y agentes
de diagnóstico, para el tratamiento
del cáncer, diabetes, dolor, asma,
alergias, infecciones y demás (9).
Estos desarrollos pueden proveer
mayor efectividad (10) o rutas
más convenientes para la adminis-
tración de fármacos, reducción de
toxicidad, extender la vida útil del
fármaco y, finalmente, reducir los
costos de recuperar la salud.
En nuestro grupo de investi-
gación, en la actualidad trabajamos
en diversos proyectos, que involu-
cran la aplicación de nanomate-
riales en medicina. Entre ellos,
figura la aplicación de nanocorazas para el tratamiento y útiles para el tratamiento del cáncer (15). Para ello, se de-
detección del cáncer. ben fabricar nanocorazas que absorban la radiación a este
El cáncer de mama es el más común entre las mu- rango de longitud de onda y la conviertan en calor.
jeres, y es la segunda causa de muertes por cáncer entre Es conocido que la absorción de luz origina calor; este
las mujeres, en todo el mundo (11). Una detección rápi- calor calcinaría las células cancerígenas (necrosis); adicio-
da y precisa de las células cancerígenas es un gran reto nalmente, para la detección de tumores cancerígenos, en
para el diagnóstico y tratamiento exitoso del tumor. vez de fabricar nanocorazas que absorban la radiación
Existen diferentes tratamientos convencionales para incidente, se diseñarían nanocorazas que la dispersen,
el cáncer; entre ellos cirugía, radiación, quimioterapia y y empleando un microscopio adecuado (inclusive una
terapias biológicas (inmunoterapia). Éstas están limitadas cámara infrarroja), se podría detectar el tumor por una
por la accesibilidad al tumor, el riesgo de operar cerca de diferencia de contraste en la imagen.
o en un órgano vital; el riesgo de extender las células can- Ahora, ya sea para el tratamiento o detección exito-
cerígenas dentro del cuerpo y la falta de selectividad para sa de tumores cancerígenos, es necesario posicionar las
con las células del tumor, lo que hace estos tratamientos nanocorazas específicamente sobre las células canceríge-
poco eficientes (12). nas; para lograr esto, es necesaria la bioconjugación de las
nanocorazas; la bioconjugación guiaría las nanoestructu-
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 57
APLICACIÓN DE NANOMATERIALES
Para conocer la biocompatibilidad y la correcta aplicación
de nanomateriales en medicina, estamos realizando prue-
bas in vitro de citotoxicidad de nanopartículas de SiO2 y Au
de diferentes diámetros en líneas celulares, en ambientes
controlados, con la finalidad de estudiar los efectos tóxi-
cos respecto de la composición, tamaño y concentración
de las nanopartículas. Paralelamente, se ejecutan pruebas
de respuesta inmune en ratas de dos semanas de vida. La
finalidad de esta serie experimental será caracterizar la
respuesta inmunológica a corto y mediano plazo, inducida
por la presencia de nanopartículas de oro, dióxido de sili-
cio y nanocorazas de oro. REfERENCIAS
Nuestro trabajo futuro es la bioconjugación; proceso
clave prácticamente en cualquier aplicación de nanomate- 1. E. Boisselier, D. Astruc, Chem. Soc. Rev. 38,
riales en medicina. Involucra el estudio de cómo trabajan 1759 (2009).
los receptores biológicos a escala molecular, con la finali- 2. Z. Yaniv, U. Bachrach, Eds., Handbook of
medical plants, (Haworth Press, New York, 2005).
dad de identificar o construir sitios que generen enlaces
3. V. K. Varadan, L. chen, J. Xie, Nanomedicine:
entre las células o moléculas y las nanopartículas. design and applications of magnetic
nanomaterials, nanosensors and nanosystems.
COMENTARIOS FINALES (Wiley, United Kingdom, 2008).
4. R. A. Freitas, J. Comput. Theor. Nanosci. 2, 1
Hasta 2006, más de 150 empresas desarrollaban nano- (2005).
terapias (17) y cerca de 24 productos nanoterapéuticos 5. R. Pandey, Z. Ahmad, Nanomed. Nanotechnol.
habían sido aprobados para uso clínico, con un total de Biol. Med., (2011).
6. A. S. Edelstein, R. C. Cammarata, Eds.,
ventas que excedían los 5.4 mil millones de dólares (17).
Nanomaterials: synthesis, properties and
Se espera que el mercado global de aplicaciones nano- applications, (IOP Publishing, UK, 1998).
tecnológicas en el campo de la medicina pueda crecer a 7. L. Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 83, 761
70-160 mil millones de dólares para el año 2015 (18). (2007).
8. Y. Wang et al., Polym. J., (2011).
Se prevé que, en el corto plazo, la nanomedicina pueda 9. E. S. Kawasaki, A. Player, Nanomed.
tratar muchas enfermedades de importancia, mediante Nanotechnol. Biol. Med. 1, 101 (2005).
el uso de nanomateriales y nanodispositivos simples que 10. S. Dharmapuri et al., Gene. Ther., (2011).
11. M. Ljungman, Chem. Rev. 109, 2929 (2009).
pueden fabricarse en el presente, incluso la interacción de 12. M. Arrueboa, R. Fernández-Pacheco, M. R.
nanomateriales con sistemas biológicos (4). En el mediano Ibarra, J. Santamaría, Nano Today 2, 22 (2007).
plazo, la nanomedicina hará posible avances más signifi- 13. D. J. Wu, X. J. Liu, L. L. Liu, W. P. Qian, Appl.
cativos en medicina molecular y bio robótica, incluidos bio Phys. A: Mater. Sci. Process. 92, 279 (2008).
14. A. M. Gobin et al., Lasers Surg. Med. 37, 123
robots u organismos ingenieriles (4). (2005).
A largo plazo, en 10-20 años, los primeros sistemas 15. N. Halas, Opt. Photonics News, 26 (2002).
moleculares y los nano robots podrán formar parte del 16. N. E. Davis, L. S. Karfeld-Sulzer, S. Ding, A. E.
Barron, Biomacromolecules 10, 1125 (2009).
armamento médico, dando finalmente herramientas más 17. V. Wagner, A. Dullaart, A.-K. Bock, A. Zweck,
potentes e inimaginables para vencer las enfermedades, Nat. Biotechnol. 24, 1211 (2006).
la mala salud e inclusive el envejecimiento (4) o la fabri- 18. J. Shi, A. R. Votruba, O. C. Farokhzad, R.
cación de un órgano en un chip (19). Langer, Nano. Lett. 10, 3223 (2010).
19. D. Huh et al., Science 328, 1662 (June 25,
2010, 2010).
58 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
El Nanouniverso, al
Doctor Eduardo
Pérez Tijerina
Profesor
Investigador Titular
A
Coordinador del
Laboratorio
de Nanociencias y
Nanotecnología
servicio de la medicina
Facultad de
Ciencias Físico
Matemáticas /
UANL
Doctor Miguel
Ángel Gracia
L a nanociencia y la nanotecnología son dos de las prin-
cipales áreas de investigación de las últimas décadas,
dadas las múltiples aplicaciones de los materiales a
escala nanométrica. Su importancia se basa en que los
materiales con tamaños de entre uno y cien nanómetros
un material aislante eléctrico; si seguimos agregando áto-
mos (al cúmulo) y llegamos a 70 átomos, este cúmulo se
comportará como material semiconductor; es decir, per-
mitirá el paso de la corriente con cierta resistencia, y de
70 átomos en adelante, se comportará tal y como se com-
Pinilla presentan propiedades totalmente distintas a las de es- porta el material en bulto (macroscópicamente); es decir,
Centro de
Investigación en tos mismos materiales en escalas macroscópicas, por lo como conductor eléctrico, y permitirá el paso de la co-
Ciencias que tienen un sinfín de aplicaciones, donde el límite es rriente sin oponer resistencia alguna. Éste es tan sólo un
Físico Matemáticas impuesto por nuestra imaginación. ejemplo de cómo se pueden manipular las propiedades de
/ CICFIM-FCFM
Centro de Así pues, si tomamos el ejemplo del mercurio, éste los materiales en escalas nanométricas.
Investigación e presenta, entre otras propiedades, las de conducción tér-
Innovación mica y conducción eléctrica; pero, cuando lo estudiamos a VARIABLES DE ESTUDIO
y Desarrollo escala nanométrica, resulta que si tomamos 20 átomos de Las principales variables que se estudian en escala nano-
en Ingeniería y
Tecnología / UANL mercurio en un cúmulo, este cúmulo se comportará como métrica son:
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 59
molecular, la administración de fármacos, el seguimiento menos costosos, mayor disponibilidad, mayor durabilidad
a largo plazo y la proyección de imágenes no invasivas de de los medicamentos, entre otras mejoras.
la enfermedad in vivo. En cuanto a los tratamientos de enfermedades, se
Una de las principales aplicaciones es en el cáncer, busca atacar principalmente cáncer, diabetes y enfer-
pues los métodos convencionales (radioterapia, quimio- medades neurológicas; vale la pena mencionar que estas
terapia, entre otros) tienden a ser invasivos y no selec- últimas son de gran relevancia, dada la gran dificultad
tivos, de modo que la principal secuela es la afectación para suministrar medicamentos al cerebro, debido a la
del sistema inmunológico, lo cual conlleva diferentes barrera cráneoencefálica. Con el uso de nanopartículas, se
cuadros muy molestos para el paciente. ha logrado rebasar dicha barrera, lo que abre la puerta a
Aquí puede entrar el uso de nanopartículas como una infinidad de estudios sobre diagnóstico y tratamiento,
método no convencional. El uso de nanopartículas con así como a estudios básicos que nos ayudarán a entender
propiedades magnéticas y superparamagnéticas, de di- el funcionamiento del cerebro.
versos materiales, ha sido estudiado ampliamente en Unas de las características que deben cumplir los
la última década. La principal característica es que las nanomateriales usados como transportadoras de fárma-
nanopartículas presenten momentos magnéticos muy cos son:
importantes, y con esto puedan ser transportadas y en- Capacidad de proteger la molécula encapsulada frente
viadas (manipuladas) por medio de campos magnéticos a su eventual degradación, desde el momento de la admi-
externos; a éstas se les funcionaliza su superficie, con un nistración hasta llegar al lugar de acción.
compuesto orgánico que dé respuesta a cierto tumor o Capacidad de atravesar barreras biológicas, como la
proteína. piel, mucosas, y barrera hematoencefálica.
En este caso, se requiere de la integración de nano- Capacidad de encontrar compartimentos intracelu-
partículas con el microambiente del tumor. Se busca des- lares.
arrollar conjugados de nanopartículas que puedan ser in- Capacidad de controlar la liberación de la molécula ac-
yectados por vías intravenosas y que se auto ensamblen tiva en su lugar de acción o adsorción.
en el tumor, y así puedan ser utilizadas como medios de
transporte controlado de agentes químicos (como los an-
ticuerpos o proteínas); en el caso del cáncer, se requiere
recubrir estas nanopartículas magnéticas con compuestos
orgánicos que interactúen solamente con la parte afectada
por el tumor.
Es decir, si ya sabemos que el cáncer se encuentra en
los pulmones, podemos llevar las nanopartículas mag-
néticas a la zona especifica, aplicando un campo mag-
nético sobre éstas, y al enfocar sobre la zona específica,
focalizar el efecto del tratamiento, que, en el caso de la
quimioterapia, lleva consigo la ventaja de la reducción
de la dosis del medicamento que se le aplica al organis-
mo, y aumentar la efectividad terapéutica de la molécula
en cuestión, de tal manera que las nanopartículas multi-
funcionales, una vez que detecten que se han ensamblado
al cáncer, liberen el medicamento, para conseguir de esta
manera niveles de medicación intracelular más altos que
los obtenidos por tratamientos convencionales.
Existen otras aplicaciones de nanopartículas en el
área de diagnóstico; en este caso en particular, suelen em-
plearse nanopartículas semiconductoras, que presentan
propiedades de fluorescencia, y las de óxido de hierro,
que son magnéticas, pueden observarse con resonancia Histología de Microscopia electrónica de barrido y transmisión
magnética nuclear (RMN). En estos momentos se están re- de a) corazón y b) riñón. Se puede observar la presencia de
nanopartículas de Ag en estos órganos, extraídos después de
alizando estudios en el área de diagnóstico y en el área la inyección peritoneal, c) evolución de la concentración de
terapéutica; se espera obtener terapias multifuncionales plata en la orina en un periodo de tres semanas; en el recuadro
personalizadas para diferentes tipos de tumores y etapas interior se observa el peso de la rata. Tomado de Metallomics,
2010, 2, 204-210.
de la progresión del tumor.
Como mencionamos anteriormente, la administración
SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN de medicamentos es, sin lugar a dudas, una de las princi-
En cuanto a sistemas de administración de medicina, se pales aplicaciones de las nanopartículas; sin embargo, su
prevé que las nanopartículas aportarán mejoras significa- impacto depende de cómo se administren éstos; así pues,
tivas a todos los sistemas tradicionales, tales como: menos se tiene previsto que los principales medios de adminis-
efectos tóxicos para los pacientes, desarrollo de sistemas tración serán:
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 61
CONCLUSIONES
En conclusión, las nanopartículas metálicas pueden ser
una herramienta adecuada para llevar una mejor vida, pre-
viniendo futuras enfermedades o situaciones de riesgo,
como el respirar sustancias tóxicas como el CO; el expo-
nernos a la luz solar ultravioleta, o el consumir alimentos
que se encuentren en perfecto estado (tengan presentes
sus características fisicoquímicas (nutricionales) intrínse-
cas; es decir no degradados).
62 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
?
Hacia dónde
vamos en
Bruno Escalante
farmacología?
L a farmacología ha sido definida de varias formas; en
su definición más sencilla, podemos decir que es el
estudio de los fármacos. Sin embargo esta definición
tan sencilla puede ser un poco más compleja, si defini-
mos la farmacología como el estudio de drogas o fárma-
compuesto puede ser investigado por una gran gama de
investigadores, como fisiólogos, bioquímicos, toxicólogos,
microbiólogos etcétera…, pero sólo después de que el far-
macólogo ha demostrado y documentado el efecto tera-
péutico.
cos desde el punto de vista de qué son, cómo funcionan Comúnmente, la farmacología se divide en farmaco-
y qué es lo que hacen. Esta nueva definición es funda- dinamia (área que estudia los efectos biológicos de las
mental, ya que existe una gran diferencia entre qué hace drogas) y farmacocinética (área que estudia la absorción,
una droga y cómo lo hace. distribución excreción y metabolismo de las drogas); estas
Por ejemplo, la amoxicilina alivia la infección en la gar- divisiones de la farmacología las podríamos describir más
ganta (qué hace), pero lo hace mediante la destrucción de coloquialmente como los efectos de las drogas en el or-
la pared rígida de las bacterias (cómo lo hace). De tal for- ganismo y el efecto del organismo sobre las drogas.
ma, podemos concluir que esta ciencia estudia la forma en
Doctor Bruno
Escalante la cual la función de los organismos vivos es modificada EQUÍVOCO DEL TÉRMINO DROGA
Centro de por sustancias químicas. Para muchas personas, el término droga sugiere la idea de
Investigación La farmacología es una de las piedras angulares del una sustancia peligrosa que puede generar adicción en los
y Estudios
descubrimiento de nuevas drogas. La química crea los jóvenes. Para un farmacólogo, la palabra droga se refiere a
Avanzados del IPN
jmarroquin@ nuevos compuestos, pero la farmacología prueba los com- cualquier sustancia química que cambia la función normal
cinvestav.mx puestos y determina su utilidad en medicina. Un nuevo de los organismos, lo cual incluye medicinas, venenos y
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 63
ANTECEDENTES DESDE
LA ANTIGÜEDAD
A pesar que la farmacología es una
rama muy joven en las ciencias
médicas, los antecedentes de la far-
macología en su área de terapéu-
tica son muy antiguos. De hecho,
tan pronto como el ser humano
tuvo conciencia de la existencia de
enfermedades, intentó encontrar
formas de protegerse en contra de
esos malestares o demonios, como se consideraban en la
antigüedad. PRIMERA FARMACOPEA INTERNACIONAL
Con base en un principio muy elemental, de que la na- Fue hasta el año 1564 cuando se publicó la primera far-
turaleza debería proveer los medios para eliminar el dolor macopea oficial en Augsburg, y en 1573 dicha farmacopea
y la enfermedad, el ser humano inició en la naturaleza una se convirtió en el instrumento legal de guía para médicos
búsqueda de los remedios para sus enfermedades. y farmacéuticos. A partir de ese documento, una serie de
Plantas, minerales y animales fueron las principales países y asociaciones iniciaron un proceso para desarro-
fuentes para la búsqueda de dichas soluciones, con base llar su propia farmacopea, hasta que, en 1951, un comité
en un método totalmente empírico, como serían sus nombrado por la Organización Mundial de la Salud pu-
símbolos. Por ejemplo, el hierro fue utilizado por los an- blicó la primera farmacopea internacional, a partir de la
tiguos doctores griegos para el tratamiento de la debili- cual todos los países han establecido como instrumento
dad muscular y la anemia, basados en el hecho de que el regulatorio de la farmacología el uso de la farmacopea.
símbolo del hierro era una espada, símbolo de fuerza y La importancia de la farmacopea radica en que este
poder. documento describe los fármacos utilizados en la terapéu-
En la actualidad, la moderna farmacología utiliza otros tica médica, y proporciona instrucciones uniformes para
tipos de símbolos para la preparación y descubrimiento de las diferentes recetas, lo cual permite esperar resultados
nuevas drogas, aunque en este caso se utilizan símbolos uniformes en el efecto terapéutico, como respuesta a una
de la relación entre la estructura química del compuesto y dosis determinada.Al leer esta breve historia, uno podría
su posible efecto farmacológico. concluir que la farmacología es una ciencia muy antigua;
sin embargo, esta farmacología se refería a una mera de
64 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
cripción de las drogas y la información relacionada con su uso terapéutico, por la relación de esta ciencia con otras, como biofísica, pa-
lo que el desarrollo de la farmacología moderna requirió de la madurez de dos tología, psicología, motivo por el que la farmacología
ciencias; la fisiología y la química, proceso que no se presentó sino hasta finales empezó a ser aplicada en medicina, veterinaria, toxi-
del siglo XVIII y principios del XIX, cuando estuvieron disponibles los métodos cología, agricultura.
para la separación de principios activos a partir de extractos crudos; lo cual, Esto ha determinado que la farmacología pasara de ser
asociado al desarrollo de la química, permitió la síntesis de nuevos compues- una ciencia de enfoque fisiológico, a una ciencia integrati-
tos. va y multidisciplinaria, lo cual ha permitido investigar los
mecanismos de acción de las drogas en el campo celular, y
AISLAMIENTO DE PRINCIPIOS ACTIVOS ha dado origen a nuevas áreas de la farmacología, como la
El primer principio activo aislado de un extracto crudo fue desarrollado por farmacología bioquímica y molecular.
FW Serttirmer(1806), quien aisló la morfina del opio, y, a partir de este evento, Este breve resumen histórico del desarrollo de la far-
surgieron el concepto y la ciencia de aislar los principios activos a partir de los macología nos podría hacer pensar que ésta ha llegado a
extractos crudos, lo que ha permitido su estado de máximo des-
incrementar profundamente el arsenal arrollo; sin embargo, de
de fármacos disponibles en la actuali- ninguna ciencia médica
dad. puede afirmarse que ha
A este primer gran concepto le llegado a su estado de
siguió un segundo, que consistió en máximo desarrollo.
intentar mejorar el efecto de los fár- Actualmente, pode-
macos, que estaban siendo purifica- mos pensar que el pro-
dos de fuentes naturales. Esto fue po- greso de la farmacología
sible por el desarrollo de la química va a continuar, fundamen-
orgánica, lo cual permitió la síntesis talmente mediante el de-
de compuestos que no tenían origen sarrollo del conocimiento
en la naturaleza. Este nuevo grupo de farmacológico y el desa-
compuestos engrosó la lista de fárma- rrollo de nuevas técnicas
cos de origen natural, con una nueva en farmacología. Sin lu-
gran variedad de drogas que han sido gar a dudas, en el futuro
sintetizadas en el mundo. encontraremos nuevos
Sin embargo, la disponibilidad de analizadores automáti-
los productos activos o nuevos com- cos, computadoras más
puestos no hubiera sido de gran im- potentes y graficadores
portancia, sin el hecho de que, parale- más sofisticados, que
lamente a estos nuevos conceptos propiciarán la posibili-
en química orgánica, se desarrolló un dad de mediciones más
nuevo enfoque en la fisiología, que dio precisas, síntesis de
origen al concepto de establecer las compuestos más peque-
bases fisiológicas de la acción de las ños o concentraciones
drogas. a escala nano de los fár-
Este nuevo concepto dio como macos, para ser cuantifi-
resultado la aparición de la farma- cados en muestras cada
cología experimental, que consistió en vez más pequeñas.
el estudio del efecto de las drogas en Sin embargo, esta
animales o células. Este nuevo enfoque dependencia tecnológica
dio origen a observaciones tan impor- propicia el riesgo de que
tantes como el hecho de que las drogas cada vez se requieran
sólo actúan cuando llegan al sitio o tejido donde producen su efecto, o que el técnicos más especializados, y de que los conceptos far-
efecto del fármaco depende de su estructura química. macológicos en cierta forma sean enmascarados por los
Con la implementación de los conceptos de química medicinal y farma- detalles técnicos. Por eso es importante mencionar que
cología experimental, se iniciaron los primeros esfuerzos por desarrollar la el desarrollo real de la farmacología futura no deberá de-
farmacología moderna, y se dio origen a la fundación del primer Instituto de pender exclusivamente de la tecnología; será necesario que
Farmacología en Giessen, en 1844, así como a la publicación del primer libro de el farmacólogo asimile las diferentes técnicas actuales y
texto de farmacología, en 1867. las aplique con los conceptos integrales de la nueva farma-
cología, de forma que, después de un cuidadoso análisis
CIENCIA INDEPENDIENTE de las características del fármaco, esta información pueda
A partir de este punto, se inició el desarrollo de la farmacología como una ciencia ser integrada para resolver problemas más generales de
independiente en medicina, para iniciar la creación de múltiples departamentos medicina, veterinaria, alimentación, toxicología o del me-
de farmacología, en Europa inicialmente, y después en América y en el resto del dio ambiente.
mundo. Durante este desarrollo de la farmacología moderna, ha sido evidente Desde mi punto de vista, la investigación farmacológi-
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 65
NUEVO RETO
La revolución genética ha traído un nuevo reto para la farmacología del
futuro, sugiriendo que la esencia de la farmacología se basa en la genética
como el argumento fundamental para poder tener la droga adecuada para
el paciente correcto. En algunas áreas, como el caso del cáncer, la presen-
cia de tumores que regulan la respuesta de fármacos es una aseveración
correcta. Sin embargo, el verdadero reto será entender si lo que sucede en
un cultivo de células tumorales se aplica a las diferentes variaciones gené-
ticas presentes en la población. En la actualidad, este tipo de enfoques es
muy limitado, y se requerirá de un gran esfuerzo de investigación para
poder tener claro el papel de la genética en la respuesta terapéutica.
Quisiera concluir diciendo que la farmacología sigue siendo una
ciencia joven, con un futuro brillante, y que en los tiempos actuales
se requiere que los conceptos iniciales de las ciencias médicas sean
reforzados con conceptos como fisiología y biología integrativas, bio-
logía, química, epidemiología, patología, farmacogenética o biología de
sistemas.
La idea de píldoras o fármacos personalizados es altamente atractiva
para la imaginación, al igual que la idea de tener fármacos más específicos
y más seguros. Sin embargo, el logro de estos objetivos descansa en el
principio básico de entender cómo actúan los fármacos, por lo que po-
dríamos decir que el futuro de la farmacología se parece al presente, pero
mucho más largo.
66 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
CONFORMACIÓN DE COMISIONES
En el artículo 98, se indica la conformación de una comisión
de investigación, una comisión de ética y una comisión de
bioseguridad en las instituciones de salud donde se rea-
licen investigaciones en seres humanos. Vigilar su cum-
plimiento forma parte de las atribuciones de la Comisión
Nacional de Bioética.
El articulo 100 indica que la investigación debe ape-
garse a lo signado internacionalmente en la Declaración
de Helsinki, y el Reglamento en materia de Investigación
en Salud corresponde a la última parte del artículo 100,
que además de especificar la formación de las comisiones,
hace énfasis en la obligación de obtener un consentimiento
informado de las personas que participen, directrices para
la investigación en personas vulnerables, investigación
en grupos subordinados, comunidades y la investigación
farmacológica, amÉn de la bioseguridad de las investiga-
ciones.
La Comisión Federal Para la Protección contra Riesgos
Sanitarios, en el artículo 14, fracción VIII, de su reglamen-
en la investigación
exista evidencia científica suficiente.
Prescribe igualmente la promoción y difusion de medicamen- El estudio debe ser diseñado de tal manera, que los resultados
tos, capacitación y actualización médica, mediante el patrocinio de esperados justifiquen su desarrollo.
la industria farmacéutica; investigación clínica, respeto a la receta Debe ser ejecutado de tal manera que evite todo sufrimiento
médica. físico, mental y daño innecessario.
Entre los acuerdos, el más importante se refiere a que todos los Ningún estudio debe ser ejecutado cuando existan razones a
estudios de investigación clínica deben adherirse a principios éticos priori para creer que pueda ocurrir la muerte o un daño grave,
de la Declaración de Helsinki en la última version; a las Guías para la excepto, quizá, en aquellos experimentos en los cuales los médicos
Investigación Clínica y Epidemiológica del Consejo de Organizaciones sirven como sujetos de investigación.
Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS); al Código de Etica de la El grado de riesgo nunca debe exceder el nivel de importancia
Asociación Médica Mundial; al Reporte Belmont, a las Guías de Bue- humanitaria del problema que pueda ser resuelto por el estudio.
nas Prácticas Clínicas y a la Ley General de Salud. Deben hacerse preparaciones cuidadosas y establecer adecua-
das condiciones para proteger al sujeto experimental contra cual-
FUNDAMENTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN quier posibilidad de daño, incapacidad y muerte.
EN SERES HUMANOS El estudio debe ser conducido únicamente por científicos cali-
CÓDIGO DE NÚREMBERG ficados.
Al terminar la Segunda Guerra Mundial, 23 médicos y científicos na- Debe requerirse el más alto grado de destreza y cuidado, a
zis fueron sometidos a juicio por el asesinato de civiles presos, que través de las etapas del experimento, a todos los que lo ejecuten o
fueron sujetos de experimentación en los campos de concentración. colaboran en dicho experimento.
Además de las sentencias, se dictaron los principios que constituyen Durante el curso del mismo, el sujeto humano debe tener liber-
el Código de Núremberg, que en lo sucesivo deberían respetarse en tad para ponerle fin, si así lo considera.
las investigaciones con seres humanos. Durante el curso de la investigación, el científico a cargo debe
estar preparado para terminarlo en cualquier momento, si cree que
Estos principios son: en el ejercicio de su buena fe, habilidad superior y juicio cuidadoso,
Es absolutamente esencial el consentimiento voluntario del su- el continuarlo podría terminar en un daño, incapacidad o muerte del
jeto humano. sujeto experimental.
La investigación debe ser util para el bien de la sociedad, irrem-
plazable por otros medios de estudio y de la naturaleza, que excluya DECLARACIÓN DE HELSINKI
el azar. La Declaración de Helsinki fue redactada en 1964 por la Asociación
La investigación debe estar basada en los resultados de la ex- Médica Mundial; es la norma ética internacional para asegurar la cali-
perimentación animal y del conocimiento de la historia natural de la dad de los protocolos de investigación, y perfecciona al Código de
enfermedad o de otros problemas. Nüremberg desde el punto de vista sustantivo y de procedimiento.
68 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
Ha sido objeto de varias revisiones: Tokio, 1975; Italia, 1983; Hong Kong, froamericanas, enfermas y de bajos recursos. A las 400
1989; Sudáfrica, 1996; Edimburgo, 2000; Seúl, 2008, y en ella se hace énfa- personas incluidas en el estudio se les negó el tratamiento
sis en la necesidad de dar protección adicional a personas con autonomía para su enfermedad, a pesar de que hacía ya más de 30
disminuída, y de proteger a los médicos que investigan con sus propios pa- años del tratamiento con penicilina.
cientes. En 1972, cuando se hizo pública la forma de rea-
Da preferencia al bienestar de los pacientes por sobre los intereses de la lización de este estudio, se estableció la Comisión Nacio-
ciencia y de la sociedad, e incluye la recomendación de que un Comité de Ética, nal para la Protección de Sujetos Humanos en la Investi-
independiente de los investigadores, evalúe los proyectos. gación Médica y Conductual.
La revisión de Edimburgo se realizó después de críticas severas a los estu- Esta comisión trabajó por más de cuatro años, y pu-
dios en África, con AZT, controlados con placebo, y se elevaron los estándares blicó finalmente el llamado “Informe Belmont: Princi-
de exigencia ética. Esto limitó el uso de placebo únicamente para condiciones pios Eticos y Pautas para la Protección de Sujetos Hu-
especiales, y se excluyeron aquellos casos en que existe un método diagnóstico, manos en la Investigación”. En el informe se establecen
profiláctico o terapéutico probado. También exige que todos los participantes los principios de respeto por las personas, beneficiencia
en el estudio tengan acceso a los beneficios del mismo, una vez terminada la y justicia
investigación. Desde 1980, el Consejo de Organizaciones Internacio-
nales de las Ciencias Médicas (CIOMS) y la Organización
REVISIÓN DE SEÚL Mundial de la Salud (OMS) elaboraron normas internacio-
La revisión de Seúl alerta sobre el hecho de que el desconocimiento de las o- nales para considerar circunstancias especiales de los paí-
bligaciones posteriores a la investigación hacia las personas o comunidades que ses en vías de desarrollo, con la finalidad de complementar
en forma voluntaria hayan participado en el estudio, vulnera la integridad de los y adaptar los principios de las declaraciones anteriores a
pueblos, con la consecuente ampliación de la inequidad social y de la lesión de las circunstancias socioeconómicas y a las necesidades de
la justicia. investigación de estos países frente a los países desarro-
En esta revisión de la declaración, el artículo 30 fue sustituido por el 33, que llados, así como las implicaciones de la investigación mul-
dice: “Al concluir un estudio, los pacientes que participaron en él tienen derecho tinacional o transnacional en que ellos podían participar.
a ser informados acerca de los resultados del estudio y a compartir cualquier En 1993 se publicaron las Pautas Éticas Internaciona-
beneficio que resulte del mismo; por ejemplo: acceso a intervenciones que se les para la Investigación Biomédica con Sujetos Humanos,
hayan identificado como beneficiosas en el estudio, o acceso a cualquier tipo de revisada en 2002. En 1991, el CIOMS publicó las Pautas
beneficio o de cuidado apropiado”. Éticas para la Investigación Epidemiológica, y la última
La nota aclaratoria del artículo 30 fue remplazada por el artículo 14, que versión se publicó en febrero de 2008.
dice: “El protocolo debe describir los acuerdos para que las personas que parti-
ciparon en el estudio tengan acceso a las intervenciones que se hayan identifi- CONFERENCIA INTERNACIONAL DE ARMONIZACIÓN
cado en el estudio como benéficas o para su acceso a cualquier tipo de benefi- En 1990, los representantes de los organismos regula-
cios o de atención pertinente”. Aún persiste la controversia entre el manejo de dores y asociaciones industriales farmacéuticas de los
pacientes, y el de sujetos sanos o voluntaries. EUA, Japón y Europa; observadores de Escandinavia, Aus-
tralia, Canadá y la OMS, se reunieron y conformaron la
EL INFORME BELMONT Conferencia Internacional de Armonización (ICH), con el
En 1972 se tuvo conocimiento del estudio que se llevó a cabo en el sur de los objetivo de estandarizar el proceso mediante el cual se
Estados Unidos de América, conocido como The Tuskegee Syphilis Experiment. desarrollan, se prueban, y se lanzan al mercado los nuevos
En este estudio se siguió el curso de sífilis latente en más de 400 personas a- medicamentos.
En 1996, la ICH finalizó las pautas para la buena
práctica clínica (GCP), definidas como “estándares in-
ternacionales de calidad ética y científica, relacionados
con el diseño, realización, monitorización, auditoría,
recogida y análisis de los datos de un ensayo clínico en
humanos, para salvaguardar los derechos de los pacientes
y asegurar la calidad de los datos”. Estas pautas han sido
adoptadas por numerosas compañías farmacéuticas como
el estándar para la realización de ensayos clínIcos.
En América Latina, la Organización Panamericana de
la Salud dictó las Buenas Prácticas Clínicas de la Confe-
rencia Panamericana para la Regulación Farmacéutica, con
un documento para comités de etica y otro para consen-
timiento informado.
Las buenas prácticas clínicas sirven de control de
calidad para evaluar la seguridad y calidad y eficacia de
nuevos productos farmacéuticos. No son un documento
ético exclusivamente. En un renglón se requiere que un
comité de ética en investigación revise y apruebe la inves-
tigación, y el consentimiento informado.
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 69
AGRADECIMIENTO
Debo dar crédito del apoyo recibido, para la elaboración de este escrito, de
la Guía Nacional Para la Integración y el Funcionamiento de los Comités de
Ética en Investigación, de la doctora Dafna Feinholz Klip, doctora Emma
Verástegui, doctora Gladys Faba, doctor Ricardo Neri Vela, doctor José
Torres Mejía, licenciado Ismael Chumacero y de la Comisión Nacional de
Bioética, presidida por el doctor Guillermo Soberón Acevedo.
La farmacología,
fuente de remedios para grandes males de la humanidad
En el año 2004, el mercado farmacéutico mexicano era
el más grande en Latinoamérica, con un 2.7 por ciento del
Producto Interno Bruto, y el 0.5 por ciento del PIB nacio-
nal.
PRODUCTOS “MILAGRO”
El mercado publicitario, invadido hoy por “productos mi-
lagrosos o prodigiosos” que lo mismo tanto curan el cán-
cer, como hacen bajar de peso o rejuvenecen, es objeto de
iniciativas para activar políticas públicas donde la publici-
dad de medicamentos sea controlada, y con ello se eviten
problemas de salud que afectan al ciudadano y al erario
público, con enfermedades producidas por la falta de in-
formación o la desorientación, cuya factura es pagada por
el sistema de salud público.
En Estados Unidos, de acuerdo con Nielsen Monitor
Plus, las firmas farmacéuticas redujeron sus gastos de
publicidad en redes televisivas aproximadamente un 10
por ciento durante el año 2005, mientras que el senador
republicano por Tennessee, Bill Frist, asegura que la publi-
cidad es un factor considerable de incremento en los cos-
tos del cuidado de la salud.
En los países desarrollados, la publicación de inves-
tigaciones científicas adquiere cada día una importancia
mayor entre los consumidores informados, que, someti-
dos a bombardeos de anuncios televisivos que prometen
soluciones mágicas a sus problemas de salud, exigen ma-
yor información con bases médicas, y con ello se da ahora
un nuevo encargo a los departamentos responsables de
las publicaciones médicas: instruir no sólo a los médicos,
sino también a los consumidores.
Esto podría ser el primer paso para impulsar un gran
remedio para los grandes males que afectan a la farma-
cología y a sus potenciales consumidores, no sólo en Mé-
xico, sino en todo el mundo.
(1)La Industria Farmacéutica en México, KPMG, 2006.
Cárdenas Dosal SC. México.
72 fARMACOLOGÍA CONOCIMIENTO
Crea en
Monterrey
la Dirección
de Innovación
para América
Latina
O wens Corning es una compañía de origen norteamericano que se ha con-
vertido en líder mundial de la conservación de la energía; la empresa in-
ventó la fibra de vidrio, y ha pertenecido a las listas de FORTUNE 500 por
más de 50 años consecutivos.
Es también líder mundial en la fabricación de fibra de vidrio para refuerzo de
“Antes de hacerme la propuesta, Owens me invitó a su
centro de ciencia y tecnología, y lo que me llamó muchísi-
mo la atención fue que cuándo les pregunté: ‘¿Por qué me
contratan a mí, si yo no sé nada de esto?’ -porque yo sé de
aluminio, de metales, pero de fibra de vidrio, de compósi-
plásticos y aislamiento termoacústico, y durante más de 50 años ha participado tos, fibra de vidrio de refuerzo, poliestirenos, tejas, no sé
en los mercados de Latinoamérica bajo los estándares más altos de seguridad y nada-, ‘me contestaron: “Conocimiento ya tenemos; que-
protección ambiental. remos hacer dinero con ese conocimiento, y no es man-
La empresa tiene dos divisiones: Building Materials y compósitos, que es dando más americanos a México como lo vamos a lograr,
fibra de refuerzo. Era el socio tecnólogo de Vitro, para hacer vitrofibras, planta sino, con talento local, para desarrollar el área de inno-
que está en la Ciudad de México. Se llama Vitrofibras. vación en Latinoamérica’”.
El director de Innovación para América Latina de esta empresa, doctor Salva-
dor Valtierra, dialogó con CONOCIMIENTO, en torno al desarrollo de la firma en TALENTO EN NUEVO LEÓN
México, y destacó que las bases fundamentales de su trayectoria son las áreas de “Así pues, gente de Owens Corning visitó Brasil, visitó
ciencia, tecnología e innovación. México, y en ese tiempo el doctor Jaime Parada platicó con
esa gente, y los convenció de que México, y en especial
80 MILLONES DE DÓLARES AL AÑO Monterrey, tenía el suficiente talento para que instalaran
PARA CIENCIA Y TECNOLOGÍA aquí su centro de innovación; si lo ponían en México, Mon-
Señaló que la planta que funciona en la Ciudad de México es el único fabri- terrey era la primera opción; y, si no era México, se lo iban
cante de fibra de vidrio en nuestro país (Owens Corning es el inventor de a llevar a Brasil.
la fibra de vidrio), y hace como cinco años compró acciones de Vitro y creó “Les gustó Monterrey; se convencieron de que la
Owens Corgning México. La empresa tiene un departamento muy importante estructura de conocimiento que tiene Monterrey es real-
de ciencia y tecnología, que opera en Grandville, Ohio, cerca de Columbus, y su mente importante; yo creo que pocos estados pueden
presupuesto para ciencia y tecnología es de 80 millones de dólares al año. darse el lujo de presumir la infraestructura y el talento,
Valtierra señaló que Owens Corning decidió crecer en México y América Lati- la gente que tiene Nuevo León; la gente de Monterrey
na, e hizo una búsqueda de talento en México, y a él le hicieron una invitación tiene un talento enorme y a mí me ha tocado compro-
mientras estaba a cargo del área de investigación y desarrollo de Nemak, donde barlo. Yo tengo ya más de 20 años trabajando con uni-
había permanecido 17 años. “Me tocó ser parte del crecimiento de Nemak, pero versidades, y cuando estaba en Nemak me tocó graduar
me pareció muy interesante la invitación de Owens”, dijo. más de 60 muchachos con tesis de maestría y doctorado;
CONOCIMIENTO fARMACOLOGÍA 73
RECONOCIMIENTO A FOMIX
Parte fundamental en el éxito que ha logrado la empresa lo
constituyen los Fondos Mixtos (FOMIX), en que participan
el gobierno del Estado, a través de la Secretaría de Desa-
rrollo Económico, así como el gobierno federal, a través
de CONACYT, y así lo reconoció el director de Innovación
para América Latina, quien señaló sobre el particular:
“Una vez que Owens decidió crear el área de innovación
en México, especialmente en Monterrey, me gustó mucho
el sistema; pero, una cosa es desarrollar productos, y la
otra es cómo le hacemos nosotros para buscar e interesar
a los norteamericanos en que trabajen aquí.
“Para mí, en lo personal, fue importantísimo el medio
que propuso FOMIX, porque los fondos de México no cons-
tituyen dinero gratis; yo le llamo de riesgo compartido,
porque si yo decido hacer determinada investigación,
cuando mucho me cuesta la mitad, y eso me permite soli-
citar presupuesto para desarrollar algo, que normalmente Esto no hubiera sido posible –sentenció Valtierra- sin el apoyo de FOMIX,
sería muy difícil de realizar. porque eso les permitió mostrar agresividad en sus proyectos, con la convicción
“Gracias al FOMIX desarrollamos dos proyectos que de que, al final, los resultados los van a respaldar, porque sabe que si presenta
han ido subiendo de magnitud. Tenemos un proyecto muy un buen proyecto, podrá tener otros más.
importante que ha sido muy exitoso, del cual no puedo “Sé que el éxito es el principal motor de las cosas; yo sé que si somos exi-
dar detalles, porque de él van a salir varias patentes. Es un tosos, vamos a tener acceso a más FOMIX, porque éste debe premiar el éxito y
proyecto con una institución de Nuevo León, que ha sido la generación de empleos, y en el caso de Owens buscamos proyectos de inno-
exitosísima. vación, pero también de desarrollo”
De hecho, vamos a realizar corridas comprobatorias
en los Estados Unidos de algo que ha dado resultados no AISLAMIENTOS RESIDENCIALES
muy buenos, sino excelentes. Eso me ha permitido solici- Owens Corning recibió el primer apoyo de FOMIX para el aislamiento de casas
tar más presupuesto de Owens. Así tengo ya más dinero monolíticas de concreto, y el segundo, para un proyecto de nanotecnología. “En
que ofrecer de riesgo. Tenemos otro proyecto muy grande, el primero, fue importante para nosotros hacer prototipos; hicimos un producto
con Cominsa, en Saltillo”. buenísimo; lo único que nos faltó fue la construcción; pero como nuestro mer-
Indicó que los proyectos que han arrancado con FO- cado es el de bajo costo, eso nos permitió entender exactamente todo lo que
MIX, y que han sido muy exitosos, han permitido traer más teníamos que hacer.
proyectos de Estados Unidos a México. De otro modo, “hu- “Sin embargo, para ese proyecto ya no aplicamos en el FOMIX para la se-
biera sido muy difícil convencer a los americanos de que gunda parte, sino que lo emprendimos con recursos propios; lo metimos dentro
tenemos la gente, tenemos las instituciones para poder de los programas de INNOVATEC. Digamos que el FOMIX fue la chispa para el
hacer trabajos de mayor envergadura”. arranque, y la consecuencia ya la pagamos con fondos nuestros.
La primera participación de FOMIX les permitió “Y es que el primer paso fue convencer; después, ya como la adminis-
–dijo Valtierra- consolidar un grupo de investigación tración vio que había muchísima carnita para seguir trabajando, ya pude
con FIME, para modelación y creación de casas de bajo tener fondos directos de mi presupuesto. Mi par de Estados Unidos ofreció
costo. El proyecto fue exitoso, al grado de que ya tienen fondearlo con dinero de allá. Como nos habíamos pasado de nuestro presu-
tratos con constructoras, y están en busca de proyectos puesto, recibimos dinero del presupuesto norteamericano. Y es que el éxito, los
con CEMEX. resultados, son los que motivan todo”.
Todavía estoy tratando de entender la mentalidad del a- Yo no le veo muchos usos directos a las pistolas—
sesino e imaginar la experiencia de sus víctimas. No puedo. soy una persona no violenta y vegetariana que bien
Hay una cosa que sí puedo imaginar: sé lo que se siente puede imaginarse un mundo sin pistolas—excepto que
cuando el lugar que uno pensaba era cerrado y seguro se me gusta usar pistolas de grapas y otros inventos que
vuelve una trampa sin escapatoria. probablemente fueron inspirados por la herramienta
Louis sí encontró a Mara ese día; su destino fue el mismo que usamos para matar. No todas las cosas derivadas
que el de los demás habitantes de la casa—dos tiros en el de las pistolas matan.
pecho, uno a la cabeza. Si pienso en las pistolas desde esa perspectiva, es-
toy agradecido de que las hayan inventado.
Una Smith & Wesson .357 Magnum no fue lo que en
realidad causó la muerte de mi amiga; fue sólo cóm-
plice. Una persona, Louis, llevó a cabo esta tragedia;
nosotros llevamos a cabo tales tragedias.
La solución—o precaución como algunos dirían—
de quitarle herramientas al público en general, sólo
fortalece la creencia de que los humanos no podemos
cambiar nuestra naturaleza primitiva; también elimina
la motivación para hacerlo.
En el juicio, años después, una defensa absurda fue la de preferencia juntos. ¡Me encanta el té! ¡A mi cuerpo le
libertad de expresión. Verá Ud., técnicamente, el capitán encanta el té! Soy ciertamente excéntrico en mi forma de
no mató a nadie—ni dio la orden de matar a nadie. Simple- administrarle té a mi cuerpo. Primero que nada, me gusta
mente habló utilizando su derecho a la libre expresión. el té en grandes cantidades así que lo tomo ya sea en una
gran copa para brandy o una taza de medir—así es, me lo
¿La libre expresión es un derecho importante? tomo directo de la taza de medir. También me gusta el
té muy fuerte, después de todo, si vas a usar drogas, más
¿Fueron las palabras las que mataron? vale usarlas bien.
Ahora llegamos a la parte azucarada. Mi droga preferi-
La libre expresión es sólo una herramienta; nosotros da aquí es la miel y me gusta mezclarla con ya sea crema o
los usuarios de la libre expresión somos los responsables leche. Saboreo profundamente esta mezcla gourmet rica,
de los resultados de esta expresión. Por supuesto que cremosa y dulce.
podríamos remover el derecho a la libre expresión—o in-
cluso el derecho a hablar para prevenir incidentes como
el anterior. Pero entonces, si no se arregla el problema de
fondo, seguirá habiendo asesinato. En el ejemplo anterior,
sin el poder del habla, ¡el capitán es probable que hubiese
recurrido a la escritura!
Aunque su naturaleza, definición, y empleo no están claros, las drogas son herramientas—herramientas cada vez
más potentes. Si la farmacología ha de avanzar, debe haber fondos para esta, ya sea por ventas o subvenciones—si es
por ventas, debe haber derechos de propiedad aplicados.
La regulación debe ser vista como una herramienta para el desarrollo, no un arma para controlar.
Pero al final de todas las cosas, es imperativo mejorar nuestra conducta moral para levantarla a la responsabilidad
exigida por, y la potencia otorgada por, nuestras herramientas.
Es claro que somos los creadores de nuestras pistolas, y de nuestros derechos tanto a la libre expresión como la
privacidad. También cosechamos y creamos cosas para nuestros cuerpos—alimentos, drogas y químicos.
Nos gusta regular las herramientas para mantenernos a salvo—pero debemos asegurar que esos “sitios seguros” no
se vuelvan trampas mortales.
Estaba siendo muy cerebral, pero al escribir esto, mi corazón está adolorido. Tratándose de cuestiones de gran
importancia—la potencial vida y muerte de muchos, muchos semejantes por la acción de nuestras herramientas—es de
vital importancia sentir profundamente, compasivamente y dolorosamente.
Tal vez la mejor herramienta para nuestro progreso tecnológico sea este dolor humano: el dolor más intenso que po-
damos sentir durante tanto el gozo como el pesar. Mientras más dolor podamos sentir de esta forma, más nos importa
todo, y mejores serán nuestras decisiones y acciones.
En este momento, estoy pensando en Mara, la única Mara que he conocido, aterrorizada, temblando, suplicando por
su vida—suplicando por el bien de sus hijos—suplicando con sus últimos alientos, atrapada en el fondo de un clóset
que pensó que era “seguro”. En mi mente, ella está enfrentando la pistola ahora, y yo no puedo evitarlo: ¡jamás podré
evitar su muerte! Respiro hondamente porque estoy llorando; creo que debo llorar, debo sentir pesar; debo sentir una
profunda pena, para poder ser lo suficientemente humano como para escribir esto.
Si no hay suficiente dolor humano, habrá asesinatos.
Traducción del inglés por Farouk Rojas
Executive Success Programs, Inc.MR (ESP) ofrece programas de entrenamiento enfocados en crear consistencia en todas las áreas y ayudar a
desarrollar las habilidades prácticas, emocionales e intelectuales que la gente necesita para alcanzar su máximo potencial. Todos los programas
de ESP utilizan una tecnología punta con patente en trámite llamada Cuestionamiento Racional MR, una ciencia basada en la creencia que
entre más consistentes sean las creencias y patrones de conducta de un individuo, más exitoso será en todo lo que haga. El Cuestionamiento
RacionalMR permite a las personas volver a examinar e incorporar percepciones que pueden ser la base de limitaciones autoimpuestas.