Anexa

Concluzii științifice și motive pentru refuz prezentate de Agenția Europeană pentru

Medicamente
Concluzii științifice și motive pentru refuz prezentate de Agenția Europeană pentru
Medicamente

Rezumat general al evaluării științifice pentru Aplidin

• Aspecte referitoare la calitate

Calitatea acestui medicament este considerată acceptabilă în cazul utilizării în conformitate cu condițiile
definite în RCP. Aspectele fizico-chimice și biologice relevante pentru performanța clinică uniformă a
produsului au fost investigate și sunt controlate în mod satisfăcător. Nu există aspecte nerezolvate în
ceea ce privește calitatea.

• Aspecte referitoare la eficacitate

Principalele dovezi privind eficacitatea se bazează pe studiul ADMYRE, un studiu de fază III, randomizat,
multicentric, deschis, efectuat cu plitidepsin în asociere cu dexametazonă (DXM) comparativ cu
dexametazonă în monoterapie la pacienți cu mielom multiplu recidivat/refractar.

Rezultatele analizei primare [supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) determinată de către Comitetul
Independent de Recenzie (CIR) care nu cunoștea alocarea la tratament în cadrul populației cu intenție
de tratament (IdT)] au demonstrat o valoare a raportului de risc (hazard ratio, HR) de 0,650 (95% IÎ
0,477-0,885), cu o durată mediană a SFP de 2,6 față de 1,7 luni pentru plitidepsin în asociere cu DXM
față de, respectiv, DXM în monoterapie. Aceste date pot fi considerate, conform proporției de
evenimente (76% în brațul de tratament cu terapie combinată), suficient de mature. Evaluarea
efectuată de către investigator a avut un rezultat similar (HR 0,512, 95% IÎ 0,382-0,686) cu durate
mediane de 2,9 și 1,1 luni. Pentru a susține analiza principală s-au efectuat mai multe analize de
sensibilitate. Efectul determinat observat din punct de vedere al criteriului de evaluare principal SFP
continuă să fie modest și trebuie comparat cu profilul de reacții adverse.

Așa cum s-a planificat în protocol, analiza finală a supraviețuirii generale (SG) urma să fie efectuată în
momentul atingerii unei proporții de 80% din evenimentele corelate cu supraviețuirea sau la interval de
doi ani după randomizarea în studiu a ultimului pacient, în funcție de reperul care survenea mai întâi. La
doi ani după înrolarea ultimului pacient, pe 19 mai 2017, analiza finală a SG a fost efectuată pe baza a
195 de decese (76,5% din 255 de pacienți randomizați). În analiza primară finală a SG în cadrul IdT
(toți pacienții randomizați), SG mediană a fost de 11,6 luni (95% IÎ, 9,2-16,1 luni) în brațul de
tratament cu plitidepsin + DXM și de 8,9 luni (95% IÎ, 6,0-15,4 luni) în cel de tratament cu DXM
(HR=0,797, 95% IÎ: 0,596-1,067; p=0,1273). Rata de cenzurare precoce a fost mai mare în brațul de
tratament cu plitidepsin + DXM, ducând la apariția unei potențiale erori sistematice. Creșterea numerică
a duratei mediane a SG sub tratament cu plitidepsin + DXM comparativ cu DXM în monoterapie nu a fost
semnificativă statistic și nu s-a stabilit un impact asupra SG. Capacitatea studiului de a demonstra un
potențial efect asupra SG este diminuată de proporția substanțială de pacienți care au trecut în brațul de
tratament cu plitidepsin + DXM din cel de tratament cu DXM pe durata studiului (37 de pacienți, 44%).
Pentru a investiga suplimentar impactul trecerii în celălalt braț de tratament, solicitantul a efectuat
analize folosind strategii diferite, într-o încercare de a corecta efectul schimbării brațului de tratament.
Strategiile utilizate sunt în general considerate adecvate pentru a explora efectul trecerii în celălalt braț
de tratament, însă rezultatele acestor analize nu au permis formularea unei concluzii potrivit căreia
utilizarea tratamentului cu plitidepsin și DXM se corelează cu un efect favorabil din perspectiva SG.

• Aspecte legate de siguranță

Utilizarea asociată a plitidepsin și DXM se corelează cu o creștere globală substanțială a toxicității în

raport cu utilizarea DXM în monoterapie. Nivelul înalt de toxicitate al asocierii terapeutice dintre
plitidepsin + DXM față de DXM în monoterapie este ilustrată de frecvența semnificativ mai mare a
 evenimentelor adverse (EA) ≥ 3 evenimente adverse (asociate tratamentului: 51,3% plitidepsin + DXM
față de 10,8% brațul B), EA severe (asociate tratamentului: plitidepsin + DXM 28% față de DXM 7,2%),
EA care au dus la întreruperea tratamentului (asociate tratamentului: plitidepsin + DXM 9,6% față de
DXM 3,6%) și EA severe care au dus la întreruperea tratamentului (18,0 în brațul de tratament cu
plitidepsin + DXM față de 8,4% în cel cu DXM).

Cele mai frecvente EA de grad 3 asociate tratamentului observate la pacienții tratați cu plitidepsin
(plitidepsin + DXM) au fost astenia (10,2%), mialgia (4,2%), greața (3,6%), vărsăturile (1,8) și diareea
(1,2).

În cele din urmă, baza de date privind siguranța corelată cu plitidepsin care oferă susținere utilizării
acestuia în asociere cu DXM pentru tratamentul pacienților cu mielom multiplu (tratați intensiv anterior)
este limitată.

Motivele refuzului

Întrucât

• Rezultatele analizei primare (SFP determinată de către CIR în cadrul populației (IdT)] au demonstrat
o valoare a HR de 0,650 (95% IÎ 0,477-0,885), cu o durată mediană a SFP de 2,6 față de 1,7 luni
pentru plitidepsin în asociere cu DXM față de, respectiv, DXM. Nu s-au observat diferențe
semnificative statistic din punct de vedere al SG între cele două brațe de tratament (IdT). În manieră
similară, nu s-a determinat niciun efect din punct de vedere al rezultatelor raportate de pacient. Deși
diferența în ceea ce privește SFP deține semnificație statistică, relevanța clinică a unui efect atât de
redus este limitată. Nu se poate considera că s-a determinat un efect asupra altor criterii relevante de
evaluare, mai ales supraviețuirea generală sau calitatea vieții;
• În plus, utilizarea plitidepsin în asociere cu DXM se corelează cu toxicitate semnificativă, mai ales
având în vedere proporția crescută de pacienți care au prezentat evenimente adverse severe și care
pun în pericol viața, asociate tratamentului. Nu se poate considera că beneficiile observate depășesc
riscurile observate,

CHMP consideră că, în temeiul articolului 12 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, eficacitatea și siguranța
medicamentului menționat anterior nu sunt demonstrate în mod adecvat sau suficient.

Prin urmare, CHMP a recomandat refuzul acordării autorizației de punere pe piață pentru Aplidin.