Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Boli Monogenice AD-23443
Boli Monogenice AD-23443
1
Ereditatea AD
• Notarea alelelor:
A – alela dominantă (patologică)
a – alela recesivă (normală)
3
Ereditatea AD
Genotipurile parentale Genotipul descendenţilor Raportul de segregare
fenotipică la
descendenţi
5
Ereditatea AD
• În general un părinte este afectat,
• Un părinte afectat poate avea şi copii sănătoşi,
• Ambele sexe sunt egal afectate;
• Riscul de recurenţă variază între 50 - 100%;
• Frecvent se întâlneşte:
- penetranţa incompletă,
- expresivitatea clinică variabilă.
6
Ereditatea AD - excepţii
Neomutaţii spontane germinale
în gametogeneză
(predominant paternă),
Mutaţii dominante ân
forma homozigotă
Ereditatea
AD
Mozaicismul germinal
Penetranţa redusă
7
Penetranţa
8
Penetranţa
• Boli cu penetranţă
incompletă:
– Brahidactilia
– Camptodactilia
– Cataracta
– Anoftalmia
9
Expresivitate
• Noţiune calitativă
10
Expresivitatea variabilă
Spectrul de manifestare
a simptomelor
Vârsta de debut
Limitarea manifestării la
pacienţii
Sex
11
Exemple de boli cu transmitere AD
Neurofibromatoza
Boala Huntigton
Osteogeneza imperfecta
Sindromul Marfan
Acondroplazia
ADPKD
Hipercolesterolemia familială
12
Exemple de caractere cu transmitere AD
Polidactilia
Prognatismul
Caractere
Ectrodactilia
AD
Brahidactilia
Camptodactilie
13
14
Personalități
16
Camptodactilie
17
Transmitere AD
18
Genetica
Transmiterea autozomal-dominantă
? ?
19
Choreea Huntington
20
Patogenia
Gena HD codifică proteina huntingtina cu funcţii puţin elucidate
Structura:
• la capătul 5’ la nivelul exonului 1 în genă este o
secvenţă (CAG)n;
– o genă normală – 7-36 repetiţii;
• CAG codifică acidul glutamic;
• mai multe triplete CAG formează un lanţ de
glutamine ce codifică polyglutamina (poly E);
– o genă mutantă – 36-121 repetiţii.
23
24
Proteina normală = huntingtina (htt)
Polyglutamină cu o lungime de cca 36 glutamine produce o proteină citoplasmatică –
huntingtina;
- localizarea – în citoplasma celulelor;
- prezenţa: * pe toată suprafaţa encefalului;
* în ţesuturile periferice;
- Efect anti-apoptotic
protector în celulă;
- Menţinerea - Dezvoltarea
vitalităţii celulei; corectă a
- Este implicată în
traficul vezicular la - împiedică apoptoza encefalului
interacţiunea cu H1T1 prematură
(clatrina legată cu
proteină)
25
•Proteina mutantă = mhtt
Efectele mhtt:
- afectează expresia unui set de gene implicate în
funcţionarea neuronilor şi a striatumului;
- se acumulează agregate ân citoplasmă şi în nucleii
neuronilor de la nivelul neostriatului => modificări
consecutive al receptorilor;
- duce la moartea celulelor ce nu urmează calea apoptotică.
26
27
• Expansiunea CAG → expansiunea tractului
poliglutamic din structura huntingtinei
mutaţia cu câştig de funcţie.
• Huntingtina mutantă duce la acumulări a
unor agregate ân citoplasma şi nucleii
neuronilor, ce implică modificarea
neuroreceptorilor şi are ca rezultat moartea
neuronală.
• Afectarea: nucleii bazali, putamen,
cortex.
28
• Cauza HD sunt mutaţiile trinucleotidice (dinamice)
(CAG)n
Numărul de repetiţii
Alele normale 10-26
Premutaţii (pînă la mutaţii 27-35
complete în cursul
gametogenezei)
În stadiile iniţiale:
* tulburări neurologice motorii;
* tulburări de personalitate;
* tulburări emoţionale;
* pierderi de memorie;
În stadiile avansate:
* tulburări motorii severe;
* pierdere ponderală;
* tulburări de somn;
* demenţă;
* mutism.
Investigaţii imagistice:
- tomografie computerizată (CT);
- imagerie prin rezonanţă magnetică (MRI) – oferă
imagini pentru studierea structurii encefalului;
Genetic:
- Analiza genealogică – agregare familială;
Molecular:
- PCR – determinarea expansiunii CAG din gena HD.
33
Soluţii de prevenire
• Testarea a 12 markeri
polimorfici ce ajută la
indentificarea (cu o sondă
numită G8) un polimorfism al
enzimei de restricţie Hind III
care produce, pentru locusul
D4S10, patru alele diferite,
asociate cu gena HD =>
depistarea presimptoamtică a
bolii Huntington;
34
Pronostic
• De obicei, decesul survine peste 10 - 17-30 de ani (vârsta medie
a decedaţilor– 55 de ani).
• Boala manifestă penetranţa dependentă de vârstă. În medie,
primele semne apar la 25-45 de ani.
Naştere 0%
30 de ani 25%
40 de ani 50%
70 de ani 100%
35
Tip transmitere
• Autosomal dominantă;
• Instabilitatea genei este
legată de spermatogeneză;
• Penetranţă completă
dependentă de vârstă;
36
Un părinte cu mutaţia în gena HD are şansa ca 50% din descendenţi sa fie
infectaţi:
!!! Indivizii care moştenesc o alelă mutantă de la tată au risc mai mare
de a dezvolta forme de boala de debut juvenil.
37
Fenomenul de anticipaţie
• Transmiterea mutaţiilor dinamice, din care face parte şi cauza
HD, în succesiunea generaţiilor se însoţeştecu un risc de
amplificare a numărului de repetiţii trinucleotidice, ceea ce
determină fenomenul de anticipaţie - agravarea simtomelor
din generaţie în generaţie.
Debut: 67 ani;
Deces: 91 ani.
Debut: 40 ani;
Deces:50 ani.
Debut: 16 ani;
Deces: 30 ani.
39
Efectul patern
29 ani
8 ani 8 ani
(mort la 10 ani)
40
41
• În cazul HD se atestă efectele heterogenităţii
de locus – sunt prezente bolile cu simtomatica
asemănătoare celei ale HD. (HDL=Huntington
desease like) :
• HDL1 (cauzată de repetarea a 8 octapeptizi de
pe crs 20p12-pter);
• HDL2 ( 50 de repetiţii CAG/GTG);
• HDL3 (legată de mutații în gena de pe crs
4p15.3).
42
Diagnosticul
I
• Testarea prenatală
II
• Testarea presimptomatică
III
• Teste de confirmare (simptomatic, MRI, PET)
43
Tratament
• În prezent nu există nici un tratament
curativ, se utilizează numai cel de suport şi
ameliorarea tulburărilor neurologice ţi
comportamentale ( vitamine B6, B1, C,
gimnastica curativă etc.).
• Psihocorecţia individualizată
• Recent au fost încercate metode operatorii.
44
Cercetări
• CoQ10
• Molecula C2-8
• Cisteamina
• Tratament chirurgical, celule-
stem -> rezultate insuficiente
În 1882, F. D. von
Recklinghausen (foto) a
descris pentru prima dată
caracteristicile acestei boli,
denumind-o
neurofibromatoză.
47
Definiţie
Maladia Recklinghausen sau NF de tip I (NF1) este cea mai
frecventă dintre phacomatose (boală neuroectodermală)
cauzata de o anomalie a crs. 17 cu debutul manifestărilor
clinice cel mai des în adolescenţă.
NF de tip II (NF2) (neurofibromatoză centrală sau sindromul de
neurinom acustic bilateral) foarte rară, care este provocată de
mutaţii la nivelul crs. 22.
48
• Modul de transmitere
Neurofibromatoza de tip 1 este o boala autozomal
dominantă,
cu risc de 50% indiferent de sex.
Circa 30 - 50 % din pacienţi prezintă manifestări
neurologice.
49
Genetica
52
Neurofibromatosa tip I
= Recklinghausen
53
Neurofibroame dermo-epidermice
55
Neurofibromatosa tip I
= Recklinghausen
(TCL)
éphélides axillaire 56
Neurofibroamele
Cutanată
Subcutanată
Neurofibroamele
Nevromul
plexiform
Neurofibroame
plexiforme
difuze
57
Neurofibroamele
Neurofibroame dermo-epidermice
Neurofibroame plexiforme
59
Complicaţii neurologice
Retard mental mai mult sau mai puţin
pronunţat
Prurit
Dureri abdominale
Cefalee
Simptome de focar
60
Scolioză pronunţată
NF1
61
Manifestări oculare
a) Uveea
Nodulii Sakurai-Lisch
Semn pathognomonic al afectiunii si corespunde melanocitelor
grupate cu celulele gliale. Depistate in 95% cazuri.
62
b) Nevrom plexiform al pleoapei superioare
Aceasta tumoare pe rebordul palpebral provoacă ptoza.
c) Gliomul nervului optic
tumoare prezenta pe nervul optic ce cauzează perderea
vederii la ochiul afectat.
d) Alte patologii
Îngroșarea nervului intracornean, unghiul irido-cornean patologic,
hemangiom retinian. 63
Neurofibromatoza tip 2 (NF2)
64
Criterii de diagnostic
Minim şase pete café au lait de mimim 5 mm diametru pentru pacienţii cu
vârsta sub 10 ani şi minim 15 mm în diametru pentru pacienţii mai mari
de 10 ani
Gliom optic
65
Criterii de diagnostic
66
Tratament
68
Sindromul Marfan: aspecte genetice
71
Arahnodactilie
Semnul Walker - al
încheieturii mâinii Semnul Steinberg – al policelui.
72
Manifestări cardiovasculare –
dilataţia aortică, prolapsul de
valvă mitrală, aneurism de
aortă, aritmii ventriculare şi
supraventriculare;
◼ Manifestări oculare -
luxaţie de cristalin, cornee
aplatizată, lungime axială
crescută a globului ocular,
cataractă, glaucom.
74
Investigaţii paraclinice
75
Diagnostic diferențiat
O serie de alte afecţiuni autozomal-dominante,
asociate cu mutaţii în gena FBN1, au fenotip similar
sindromului Marfan:
➢ Sindromul de prolaps de valvă mitrală (cu sau fără
modificări scheletice);
➢ Fenotipul MASS - miopie, prolaps de valvă mitrală,
dilatare aortică moderată şi nonprogresivă, modificări
scheletice nespecifice;
➢ Homocistinuria - modificări scheletice caracteristice
sindromului Marfan, însoţite de deficienţă mentală;
➢ Ectopia de cristalin familială;
➢ Sindromul Shprintzen Goldberg - modificări scheletice şi
cardiace tipice sindromului Marfan asociate cu
craniostenoza.
76
Displaziile diferențiate ale țesutului conjuctiv
78
Componenta Genele Principalele ţes. Bolile ereditare ale ţesut conjunctiv Transmiterea
MEC afectate
Colagen I COL1A1, COL1A2 Oase, dinţi Osteogeneza imperfectă AD
COL1A1, COL1A2 Piele, ligamente s. Ehlers-Danlos, tip VII
COL1A2 Piele, ligamente, inimă s. Ehlers-Danlos, f. cardio-valvulară
Colagen II COL 2A1 Cartilaj, ochi Displazia spondiloepifizală, AD
acondrogeneza, sindr. Stickler
Colagen III COL3A1 tip IVAD Vasele sanguine s. Ehlers-Danlos, tip IV AD
Colagen IV COL4A1, COL4A3, Rinichii, pielea, Angiopatia ereditară, s. Alport, AD
COL4A4, COL4A5, membrana bazală hematuria familială benignă, AR, AD
COL4A6 sindromul Alport X-lincat
Colagen V COL5A1, COL5A2 Pielea, articulaţiile s. Ehlers-Danlos, tip I, II AD
Colagen VI COL6A1, Muşchii Miopatia Bethlem, distrofia AD
COL6A2COL6A3 musculară congenitală Ullrich AR
Colagen COL7A1 Pielea, joncţiunile Epidermoliza buloasă distrofică AD, AR
VII desmal-epidermale
Colagen COL8A2 Corneea Distrofia corneală Fuchs AD AD
VIII
Colagen IX COL9A1, COL9A2 Cartilaj Displazia epifizală multiplă, AD
COL9A3, COL9A1 Sindr. Stickler autozomal-recesiv AR
Colagen X COL10A1 Cartilaj, placa de creşte Condrodisplazia metafizară Schmid AD
Colagen XI COL11A1, COL11A2 Cartilaj, ochi Sindromul Stickler, sindr. Marschall AD, AR
COL11A2 Urechi Displazia otospondilomegaepifizară AD, AR
79
Vertijii
Componenta Genele Principalele ţes. Bolile ereditare ale ţesut conjunctiv Transmiterea
MEC afectate
Decorin DCN Corneea Distrofia corneală stromală ereditară AD
81
Modul de transmitere
Transmiterea
Penetranţă
incompletă
83
Clasificarea Villefranche a sindromului
Ehlers-Danlos (a.1997) diferenţiază 6 tipuri :
Clasic
tip I - II (gravis şi
mitis)
Hipermobil Vascular
tip III tip IV
Mai mult din 90% din pacienţi au fie forma clasică, fie hipermobilă.
84
Sindromul Ehlers-Danlos (EDS)
85
Tipul de
Tipul Forma Manifestări caracterisitce Mutaţia Locusul
transmitere
Tipul V colagen
Clasică Proprietăţi clasice, autozomal (COL5A1); 9q34.2-34.3
II
(medie) doar că, cu o expresie mai lejeră. dominant Tipul V colagen 2q31
(COL5A2)
tipul VIIC,
Dermatosparaxis ═ autosomal C: ADAMST2 5q23-q24
recesiv
- Proprietăţi clasice,
- multiple strii cutanate,
- probleme dentare Alela
autozomal
VIII Peridontală - pierderea dinţilor la o vârstă ═ potenţială
dominant
tânără, pentru tipul IV
- peridontoză,
- pierderea oaselor alveolare.
IX Vacantă Vacant ═ ═ ═
-Tulburări de regenerarea
ţesuturilor,
autozomal
X Disfibronectinică -Tulburări de coagulare a ═ ═
recesiv
sângelui,
-Peteşii cutanate. 87
Simptomatologie
I.Manifestări cutanate
Cutix laxa
(hiperextensibilitatea pielii);
Cicatrizarea complicată şi
îndelungată a plăgilor
Echimoze
Hemoragii frecvente
88
II.Manifestări Osteo-articulare
Hiperlaxitate articulară
Entorse
Hipotonie musculară
Picior plat
89
Teste diagnostice în SED
90
Simptomatologie
Cheratoconus
Sclere albastre
Subluxaţie de cristalin
Dezlipirea de retină
91
Diagnostic
• Clinic - aspectul fenotipic,
• Morfologic – biopsie cutanată, pentru a determina
care tip al maladiei este implicat,
• Biochimic,
• Diagnostic prenatal: amniocenteza,
• Metode molecular-genetice: identificarea
mutaţiilor specifice la nivelul genelor colagenului.
Alte investigaţii:
• Ecocardiograma,
• Tomografia computerizată,
• Angiografia. 92
Profilaxia
I. Profilaxia primară:
Consultul medico-genetic, aprecierea riscului genetic.
• Alimentaţie sănătoasă;
• Evitarea factorilor teratogeni periconcepţional;
• Administrarea de complexe vitaminice (vit.C) şi acid
folic înainte de concepere cu 3 luni, şi pe parcursul
primului trimestru de sarcină;
II. Profilaxia secundară:
Consultul medico-genetic – pentru a stabili diagnosticul şi
prognosticul naşterii unui copil cu SED;
III. Profilaxia terţiară.
93
Osteogeneza imperfectă
colagen
Osteogeneza imperfecta
reuneşte un grup de afecţiuni
monogenice cauzate de mutaţii în
genele COL1A1 şi COL1A2 Sclere “albastre”
(responsabile de sinteza
procolagenului tip I) şi care se
manifestă prin: fragilitatea oaselor,
sclere albastre, hipoacuzie
fracturi în OI
progresivă, dentiţie defectivă şi
retard al creşterii.
94
Osteogeneza imperfectă
95
Aspecte genetice
96
Simptomatologie
I. Manifestări scheletale:
Susceptibilitate crescută la
fracturi – fragilitate osoasă
excesivă cu fracturi
nontraumatice
Deformaţii osoase:
cifoscolioză, torace “în butoi”,
coxa valga, macrocefalie, faţa
“triunghiulară”, platispondilie
Nanism disproporţional
97
Simptomatologie
II. Manifestări extrascheletale:
Sclere albastre
Dentinogeneză imperfectă
Hipoacuzie progresivă
Laxitate ligamentară
Slăbiciune musculară
99
Diagnostic
◼ Clinic – manifestări fenotipice caracteristice (OI poate fi
uneori dificil de diagnosticat).
◼ Formele grave pot fi diagnosticate prenatal prin examen
ecografic sau imediat postnatal datorită fracturilor
frecvente.
◼ Formele moderate sunt adesea târziu diagnosticate, prin
acumularea unui număr mare de fracturi cu deformări
evidente ale oaselor şi retard statural.
◼ Examinările radiografice ale oaselor lungi evidenţiază
fracturile, calusurile vicioase postfractură şi osteoporoza.
◼ Consultul medico-genetic, testarea genetică (diagnosticarea
molecular-genetică), diagnosticul prenatal al OI.
100
Bibliografie:
1. Cemortan I., Capcelea S., Ţaranov L., Amoaşii D. Curs de biologie moleculară. 2000
2. Covic M., Ştefănescu D., Sandovici I. Genetica Medicală, 2011
3. Gorduza E. V. Compendiu de genetică umană şi medicală. Iaşi, 2007
4. Bănescu C. Noţiuni de genetică în asistenţă medicală, Tîrgu-Mureş, 2013
5. Sprincean M. Bolile genetice. Elaborare metodică. Chişinău, 2013
6. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. Мocквa, 2006
7. Джонс К. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник. Пер
с англ. Москва, 2011
8. Козлова C., Демикова Н. Наследственные синдромы и медико-генетическое
консультирование. Атлас-справочник. Изд. 3-е дополн. Москва, 2007
http://genetica.meduniver.com/
http://www.britannica.com/EBchecked/topic/720739/connective-tissue-disease
http://www.ctds.info/connective_disorders1.html
http://www.scientific.ru/journal/
http://sifxpert.net/glava-13/page/29/
http://www.medscape.org/viewarticle/744153
http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4295/
http://medicalplanet.su/Patfiz/59.html 101