Sunteți pe pagina 1din 82

I.

Introducere
I.1.Definitia si Clasificarea hormonilor
I.2.Receptori hormonali
I.2.1.Receptori membranari
I.2. 2.Receptori intracelulari
I.3. Transportul şi reglarea secreţiei hormonilor
I.4. Mecanismul de acţiune al hormonilor
I.4.1. Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrofili
I.4.2. Mecanismul de actiune al hormonilor hodrofobi
II.HORMONII VERTEBRATELOR
II.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteica
II. 1.1.Hormoni pancreatici
II.1.1.1.Insulina
II.1.1.2. Glucagonul
II.1.1.3. Somatostatina
II.1.2.Hormoni hipotalamici si hipofizari
II.1.2.1. Hormoni hipotalamici
II.1.2.2. Hormoni adenohipofizari
II.1.2.3. Hormoni neurohipofizari
II. 1.3.Hormoni care reglează homeostazia calciului
II.1.3.1. Parathormonul (PTH)
II.1.3.2. Calcitonina
II.1.3.3. Calcitriolul
II.1.4.Hormonii glandei timus
II.1.5.Hormonii gastro-intestinali
II.1.6.Eritropoetina
II.1.7.Inima- organ endocrin?
II.2.Hormoni derivati de aminoacizi
II.2.1.Hormonii glandei tiroide (Tiroidieni)
II.2.2. Hormoni suprarenalieni
II.2.2.1. Hormoni medulosuprarenalieni
II.2.2.2. Hormoni corticosuprarenalieni
II.2.3.Hormonii epifizei
II.3.Hormoni sexuali
II.3.1. Hormoni androgeni
II.3.2. Hormoni estrogeni
II.4.Hormoni tisulari
II.4.1.Neurotransmitatori
II.4.2.Hormoni derivati de la acizi grasi
II.4.2.1.Prostaglandinele(PG)
II.4.2.2.Tromboxanii(TX)
II.4.2.3.Leucotrienele(LT)
III.HORMONII NEVERTEBRATELOR
III.1.Hormonii crustaceelor
III.2.Hormonii insectelor
IV.FITOHORMONII

2
I.Introducere
Introducerea termenului de hormon a fost făcută de E.Starling pentru a desemna
acele substante sintetizate in organism care au proprietetea de a stimula sau excita diferite
organe,tesuturi sau procese biochimice si fiziologice.HORMONII sunt definiti ca fiind substanţe
chimice elaborate de o celulă sau grup de celule specializate (numite celule endocrine) şi care
sunt transportat e prin sistemul circulator la o celulă ţintă care răspunde printr-o modificare a
funcţiei sale. Celulele ţintă sunt acele celule care sunt capabile să recepteze şi să răspundă la un
mesaj hormonal.
In 1909 C.I.Parhon a publicat prima carte de endocrinologie din lume care cuprinde glandele cu
secretie interna.
In 1999 ,D.C Cojocaru sustine ca la acea vreme(1905),denumirea de hormon este justificata
daca tinem cont de faptul ca nu se cunostea decat foarte putini reprezentanti ai acestei
clase(secretina,adrenalina etc.)care manifestau actiunea de excitare.Mai tarziu ,dupa descoperirea
altor hormoni,s-a demonstrat faptul ca actiunea lor nu consta numai in stimularea diferitelor
procese din organism ci,deseori, le pot inhiba.
Dar,pentru ca termenul”hormon”a intrat deja in uz,el este folosit in continuare chiar daca
denumirea generica a acestor compusi nu concorda deseori cu actiunea lor.
Hormonii reprezintă clasa de compuşi chimici prin intermediul cărora se realizează
principala cale de comunicare intercelulară. Această comunicare se impune la organismele
pluricelulare deoarece este necesara coordonarea diferitelor funcţii ale unor celule îndepărtate.
Din aceste considerente această clasă de compuşi chimici se mai numesc şi mesageri,reglatori
chimici sau molecule semnal fiind sintetizaţi şi eliberaţi de anumite celule şi care transportă o
anumita informaţie de la o celulă la alta. Pentru acelaşi hormon, diferite celule pot răspunde
diferit, în funcţie de receptorul hormonal cu care a interacţionat hormonul. Coordonarea
răspunsurilor diverselor celule la semnalele venite din exterior (sau interior) se face atât de
sistemul hormonal cat şi de
sistemul nervos.
Comunicarea nervoasă se face într-un timp foarte scurt (milisecunde) pe când
comunicarea hormonală se face intr-un timp mai îndelungat (secunde, minute sau chiar ore), dar
ambele sisteme operează cu ajutorul moleculelor
semnal.
Sistemul format din hormonii produşi de glandele endocrine şi ţesuturile (celulele) ţintă
alcătuiesc sistemul endocrin, sistem ce asigură comunicarea între diferite ţesuturi (celule)
componente ale organismului.
In 1978,prof,dr.doc.L.Enescu scrie ca hormonii au actiune biocatalitica ca si vitaminele
,dar se deosebesc de acestea intrucat au origine endogena(fiind produsi de insusi organul asupra
caruia actioneaza)si structuri chimice diferite.Ca si vitaminele,hormonii pot fi extrasi dintr-un
organism si administrati altuia sau pot fi preparati sintetic si administrati organismelor deficiente.

2
I.1.Definitia si clasificarea hormonilor

Hormoni care respectă definiţia clasică, că sunt .sintetizati si secretati de către celulele
producătoare (endocrină) şi ajung la celula tinta prin sistemul circulator se numesc hormoni
endocrini.
Hormonii paracrini, nu respectă conceptul clasic de hormoni in sensul că sunt sintetizaţi şi
secretaţi de o celulă, acţionând asupra celulelor invecinate, fără a ajunge în torentul circulator
(ex. somatostatina produsă de celulele D pancreatice, acţionează asupra celulelor A sau B
pancreatice invecinate).
Hormonii autocrinl, sunt secretaţi de către o celulă în spaţiul extracelular şi de aici
acţionează ca mesager asupra propriei celule producătoare (ex. interleukina se sintetizează in
limfocitele T şi determină proliferarea lor).
Hormonii paracrini şi autocrini sunt consideraţi hormoni locali. Linii hormoni pot fi endocrini
pentru un ţesut şi paracrini pentru alt ţesut.
Neurohormonii sunt o categorie specială de substanţe chimice produse de către celulele
nervoase eliberate în sânge prin terminaţiile axonalc si apoi vehiculate prin sistemul circulator
până la celulele ţintă.
Prin intermediul neurohormonilor sistemul nervos este legat de sitcimil endocrin. Datorită
heterogenităţii structurale cât şi varietăţii răspunsului celular nu există un criteriu unic de
clasificare a hormonilor. De aceea sunt mai multe criterii de clasificare a hormonilor.
I) In 2005 Valeriu Atanasiu clasifica hormonii astfel:

Clasificarea hormonilor după solubilitate:


a) hormoni hidrosolubili
hormonii peptidici
hormonii proteici
hormonii derivaţi din aminoacizi
b) hormoni liposolubili (hidrofobi)
- hormonii stcroizi
- hormonii tiroidieni

2
Clasificarea hormonilor după structura chimică:

• hormonii derivaţi din aminoacizi: Tabelul 2.1


Hormonul Aminoacidul Locul de sinteză
precursor

Dopamina Tyr hipotaiamus,


medulosuprarenală
Epinefrina (adrenalină) Tyr medulosuprarenală
;,.n-| liii-jfrina Tyr medulosuprarenală, nervii
(noradrenalină) periferici
Histamina His bazosofile, celule ce se
regenerează
Serotonina Trp ficat, nervi simpatici
3,5,3 Triiodotironina Tyr glanda tiroidă, ţesuturi
periferice care realizează
conversia T3 la T4

hormoni polipeptidici, proteici şi glicoproteici


Tabelul 2.2
Hormonul Numărul de resturi Locul de sinteză
aminoacidice
Hormonul eliberator al 3 Hipotalamus
tireotropinei (TRH)
Met-encefalina 5 Hipotalamus
Leu-encefalina 5 Hipotalamus
_______ Angiotensina 8 Sânge
II
_____ Vasopresina 9 Neurohipofiză
(ADH)
Oxitocina 9 Neurohipofiză
Hormonul eliberator al 10 Hipotalamus
gonadotropinelor
Somatostatină 14 Hipotalamus
Gastrina 17 Mucoasa gastrică şi
duodenală
Hormonul 27 Hipofiza anterioră
melanocitostimulator
Secretina 27 Duoden şi jejun
Polipeptidul intestinal 28 Duoden şi jejun
vasoactiv (VIP)

2
Glucagonul 29 Celulele A(a)
pancreatice
B-endorfma 31 Hipofiza anterioară
Calcitonina 32 Celulele C tiroidiene
Colecistokinina 33 Duoden şi jejun
Polipeptidul pancreatic 36 Celulele F pancreatice
Hormonul 39 Hipofiza anterioară
adenocorticotropic
(ACTH, corticotropină)
I lormonul eliberator de 41 Hipotalamus

corticotropină (CRH)
Peptidul inhibitor 43 Duoden şi jejun
gastric
Hormonul eliberator al 44 Hipotalamus
hormonului de creştere
(GRH)
Insulina 51 Celulele B ((3)
pancreatice
Factorul de creştere 53 Glandele salivare
epiderma!
Factorul de creştere 67 Ficat
asemănător insulinei
(IGF II)
Somatomedina (IGF-I) 70 Ficat
Hormonul paratiroidian 84 Celulele paratiroide
(parathormonul)
Interleukine Variabile Celulele albe din
sânge
Prolactina 198 Hipofiza anterioară
Hormonul 209 Hipofiza anterioară
tiroidostimulator (TSH)
Hormonul luteinizant 215 Hipofiza anterioară
(LH)
Gonadotropina 231 Placenta
corionică (hCG)
Hormonul foliculo- 236 Hipofiza anterioară
stimulator

2
• hormoni steroizi:
estradiolul
estrona
testosterona
1.25 dihidroxicolecalciferolul
cortisol
aldosteronă
• hormoni eicosanoizi (derivaţi de la acidul arahidonic):
prostaglandinele primare (clasice, PG) endoperoxizi prostaglandinici (PGG2 şi PGH2)
prostaciclina (PGL)
- tromboxani (TX) leucotrienele (LT)

Clasificarea hormonilor după locul (organul) de producere:


a) hormoni hipotalamici:

-hormoni eliberatori ai tireotropinei(TRH)

- hormoni eliberatori ai somatostatinei(GH-RIH)

-hormoni eliberatori aigonadotropinelor(Gn-RH)

-hormoni eliberatori ai corticotropinei (CRH)

-hormoni eliberatori ai somatotropinei (GH-RH)

b) hormoni hipofizari:

somatotropina (GH, growth hormone)


- corticotropina (ACTH, adenocorticotripic hormone) gonadotropina (Gn) (LH, luteinizing
hormone; FSH follicle stimulating hormone)
- tireotropina, TSH (thyroide stimulating hormone) prolactina (PRL)
c) hormoni gastrointestinali; gastrina, colecistokinina, secretina, etc.
d) hormoni pancreatici; insulina, glucagonul
e) hormoni trombocitari: tromboxan
f) hormoni limfocitari: leucotrienele
g) hormoni suprarenalieni: epinefrina, norepinefrina, corsitol, aldosteronă h) hormoni din rinichi;
renina
i) hormoni din ţesutul miocardic atrial: polipeptidul natrinuretic

Clasificarea după interdependentă sistem endocrin cu cel nervos


Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice:

2
Nivelul I cuprinde hormoni hipotalamici şi alţi hormoni care provin (embriologic) din ţesut
nervos (ex. medulosuprarenale, celulele C din tiroidă şi multe celule ale mucoasei
gastrointestinale)
Nivelul II cuprinde hormoni ce sunt influenţaţi direct sau indirect de sistemul nervos
(adenohipofiza, insulele pancreatice şi paratiroidele) Nivelul III cuprinde hormonii elaboraţi în
cortexul adrenalelor, tiroidă şi gonade, care sunt dependenţi de hipofiza anterioară.

Majoritatea hormonilor sunt sintetizaţi şi secretaţi în formă activă. Există şi hormoni ce sunt
sintetizaţi şi depozitaţi în glanda respectivă într-o formă inactivă de pro-hormon sau chiar pre-
pro-hormon, din care prin modificări mici (proteoliză) se eliberează fragmentul pre- şi apoi cel
pro-, rezultând hormonul activ.

II ) In 1999,Prof.dr.D.C.Cojocaru clasifica hormonii astfel:

1) In functie de originea lor,hormonii se impart in doua clase:Hormoni propriu-zisi si


hormoni tisulari.

Hormonii propriu-zisi sunt sintetizati si secretati numai de catre tesuturi specializate ale
organismului anumal,numai de glande endocrine.Uneori,hormonii exercita actiunea in
organul in care au fost sintetizati.De cele mai multe ori ei sunt transportati de catre sange
spre alte organe si tesuturi ale caror functii biochimice si fiziologice le influenteaza.

Hormonii tisulari sunt sintetizati si secretati de catre alte tesuturi a caror a caror functii
sunt total diferite de cele ale glandelor endocrine.De exemplu hormonii gastro-intestinali.

2)In functie de glanda care ii secreta.Din acest punct de vedere se disting mai multe clase de
hormoni:tiroidieni,adenohipofizari,neurohipofizari,hormonii hipofizei
intermediare,medulosuprarenali,corticosuprarenali,epifizei
,timusului,paeatiroidieni,pancreatici si gonadali

2
3)Dupa natura lor chimica hormonii se impart in 3 clase:

a)Hormoni derivati de la aminoacizi.Acestia sunt utilizati fie sub forma legata in catene
polipeptidice,fie sub forma libera.In urma acestor procese ei sunt transformati in hormoni
capabili sa-si indeplineasca functiile lor specifice.

b)Hormoni cu structura pilopeptidica si proteica.Din aceasta clasa fac parte hormonii


reglatori ai hipotalamusului,hormoni hipofizari,hormoni pancreatici si hormoni paratiroidieni

c)Hormoni cu structura steroidica sunt hormonii corticosuprarenali si cei gonadali.

d)In afara de aceste trei clase ,unii autori mai diferentiaza si a patra categorie de
hormoni,ceiderivati de la acizii grasi.Acestia sunt mai putin numerosi,fiind mai degraba
substante cu actiune hormonala.
e)In prezent se mai utilizeaza o clasificare a hormonilor in functie de regn si apartenenta
sistematica a organismelor la care se face referire ,existand din acest punct de vedere hormoni
specifici vertebratelor ,hormonii insectelor,fitohormoni etc

f)O alta clasificare se face in functie de procesele asupra carora actioneaza.Astfel se impart in
trei clase:

1)hormoni metabolici

2)hormoni morfogenetici

3)hormoni cinetici sau organotropi

4)hormoni endocronicinetici

I.2. Receptori hormonali


Receptorul-este un element structural al celulei tinta care primeste mesajul
declansat,reprezentand deci vectorul de transmisie intre semnalul primit si primul raspuns.
Receptorii hormonali pot fi de două tipuri: .receptori membranari si receptori intracelulari
I.2.1 Receptorii hormonali membranari sunt de obicei de naturii glicoproteică şi sunt
componente ale celulelor ţintă. Rceptorul hormonal trebuie să aibă proprietatea că recunoaşte
hormonul, îl fixează şi apoi iniţiază evenimentele care se constituie drept răspuns celular
specific, la mesajul hormonal. Ţinând cont de faptul că în fluidul extracelular hormonii sunt
prezenţi în concentraţie mică (aproximativ 10 -15 – 10 -9mol/l) rezultă că receptorii hormonali din
membrana plasmatică trebuie să aibă o mare specificitate pentru a putea distinge dintre multe alte
molecule pe cea a hormonului faţă de care are o mare afinitate (fig.2. l.)

2
Fig.2.1. Specificitatea receptorilor hormonali
Hormonii iniţiază efectele lor biologice la nivelul celulelor ţintă după ce hormonul se leagă
la receptorul corespunzător.
Receptorii sunt proteine ce diferă prin specificitatea lor pentru liganzi (hormoni) şi prin
localizarea lor în celulă.
Prof.dr.Elena Cristea sustine in 1991 ca interacţiunea hormon-receptor este aseamanatoare
interactiunii unei enzime cu substratul ei,legarea hormonului la receptor facandu-se prin forte
slabe,necovalente,specificitatea interactiunii fiind asigurata de complementaritatea sterica a
hormonului si a situsului de legare de pe receptor.
Receptorii membranari au dimensiuni mai mari decat ale hormonilor.
Legea hormonilor este ireversibila:

In complexul hormon receptor se produc modificări conformaţionale, care se transmit altor


intermediari pentru obţinerea unui răspuns celular.
în structura proteinei cu rol de receptor hormonal se află cel puţin două domenii active, unul
pentru fixarea hormonului şi celălalt care transduce (prelucrează şi transmite) semnalul extern
unui mecanism efector intracelular. Prin acest mecanism se va genera răspunsul celular. Multe
proteine receptori hormonali sunt proteine oligomere sau proteine multidomeniale. Pentru
echilibrul chimic, scris mai sus, între hormon şi receptor se poate calcula constanta de disociere a
complexului HR astfel:

Cu cat valoarea acestei constante este mai mica cu atat afinitatea receptorului pentru hormon este
mai mare.
Interacţia între hormon şi receptor se realizează prin forţe slabe, necovalente, asemănător
interacţiei enzimei cu substratul.
Hormonii hidrosolubili au receptori în membrana plasmatica. Intensitatea răspunsului celular
la acţiunea unui hormon depinde de numărul de receptori şi de gradul lor de ocupare cu ligandul.
Procesul de ocupare a receptorilor cu hormon (ligand) prezintă fenomenul de saturaţie. Dacă se
reprezintă fracţiunea de receptori ocupaţi în funcţie de concentraţia hormonului liber (nelegat) se
obţine:

2
Curba obţinută este un arc de hiperbolă. Palierul curbei corespunde ocupării cu ligand a
tuturor situsurilor de legare. Concentraţia hormonului corespunzătoare situaţiei când 50% din
situsurile de legare sunt ocupate,conduce la valoarea numerică a lui Kd. Numărul de receptori de
pe suprafaţa unei celule variază între 4 X l O3-105.
Deşi specificitatea rceptorilor pentru anumiţi hormoni este mare, este posibil ca un receptor să
lege şi alte substanţe analoage.
Se poate astfel defini drept agonisi, un compus chimic, altul decât hormonul specific, care se
leagă la un receptor iar legarea acestuia determină un răspuns celular.
Prin contrast cu aceştia se definesc antagonistii, care sunt compuşi chimici, alţii decât
hormoni
care se pot lega la un anumit receptor,dar legarea sa nu declanseaza raspuns celular. De regulă,
există o proporţionalitate între gradul de ocupare a receptorilor şi intensitatea răspunsului
biologic. Există situaţii, pentru unii hormoni, la care răspunsul celular maxim este obţinut chiar
atunci când numai o fracţiune din receptori sunt ocupaţi. Receptorii ce sunt ocupaţi când
concentraţia hormonului creşte peste cea corespunzătoare obţinerii unui răspuns biologic maxim,
se numesc receptori de rezervă.Numărul de receptori pentru un anumit hormon poate fi reglat
de către nivelul concentraţiei hormonului corespunzător în sânge. Scăderea numărului de
receptori datorată creşterii concentraţiei hormonului (în mod prelungit) determină o
desensibilizare a ţesutului. Această situaţie cunoscută ca „down regulation" este întâlnită la
mulţi hormoni, ca de exemplu: FSH, LH, GH, TRH, catecolamine, glucagonul, insulina. Situaţia
în care creşte numărul de receptori la creşterea concentraţiei hormonului este cunoscută ca „up
regulation". Prolactina şi angiotensina II sunt hormonii la care s-a remarcat acest fenomen.
Fenomenul de „down regulation" se poate explica prin aceea că scăderea numărului de receptori
la o stimulare celulară prelungită se face prin endocitoza complexelor hormon-receptor (HR)
urmată de degradarea intracelulară a receptorului. O interpretare ce ar putea fi dată scăderii
numărului de receptori este aceea că reprezintă un mijloc de adaptare a răspunsului ţesuturilor
ţintă la prezenţa unor concentraţii hormonale mai mari decât cele normale.

2
Unul din mecanismele cunoscute de reglare a activităţii receptorilor este modificarea lor prin
fosforilare reacţie catalizată de proteinkinaza specifică. Mecanismul acesta de fosforilare a
receptorilor este valabil pentru majoritatea receptorilor, dar cel mai bine caracterizat este cel al
receptorului P-adrenergic. Receptorul p-adrenergic prezintă proprietatea că fără ligand (liber) nu
este substrat al kinazei, deci nu se fosforilează. Prin fosforilare receptorul (3-adrenergic se
inactivează.
Reacţia de fosforilare se produce la resturi de serină din structura complexului hormon-
receptor. Complexul hormon-receptor după fosforilare (inactivare) este internalizat prin
endocitoza. In veziculele în care are loc endocitoza, receptorul este defosforilat şi astfel dacă
concentraţia hormonului circulant scade, receptorii pot fi redistribuiţi pe membrana
plasmatică asigurându-se astfel recircularea lor.
Receptorul P-adrenergic este o proteină transmembranară care arc capătul N-terminal în spaţiul
extracelular, iar capătul C-terminal în spaţiul citosolic. în porţiunea extracelulară prezintă două
lanţuri oligozaharidice (glicozilare la resturi de asparagină). în grosimea membranei cuprinde 7
segmente elicoide, hidrofobe, paralele (Fig.2.3.)

Fig.2.3 Receptor β-adrenergic (model) în membrana plasmatică


Resturile de serină ce se fosforilează în prezenţa kinazelor specifice se găsesc în segmentul C-
terminal, intracelular. Hormonul are situsul de legare într-un buzunăraş delimitat de elicele
transmembranare şi este localizat pe faţa externă.
Se cunosc următoarele tipuri de receptori membranari:
Receptori legaţi de proteinele G

2
Se numesc proteinele G deoarece fixează nucleotide cu guanină. Aceşti receptori din punct de
vedere structural conţin şapte segmente elicoidale transmembranare asemănător receptorului P-
adrenergic. Complexul hormon-receptor transmite semnalele prin intermediul proteinei G unui
sistem elector. Sistemul efector este responsabil de sinteza „mesagerilor secunzi”(AMPc,GMPc,
IPs, DAG, Ca2+). Mesagerii secunzi vor conduce la obţinerea răspunsului celular.

Receptori legaţi de canale ionice


Fixarea li gândului (H) induce modificarea conformaţională a acestui tip de receptor, fapt ce va
permite trecerea unor ioni specifici. Această trecere produce o modificare a potenţialului electric
membranar -exemplu: receptorii pentru acetilcolină de la nivelul joncţiunilor neuromusculare.
Prin legarea acetilcolinei la un asemenea receptor se va permite Na+ să treacă în interior, iar K+ în
exteriorul celulei ţintă.

Receptori asociaţi cu proteinkinaze tirozin specifice


Aceşti receptori prezintă proprietatea că au activitate intrinsecă de tirozinkinaze (fosforilează
resturile de tirozină) şi în aceelaşi timp sunt
substratul acestor enzime. Fosforilarea la resturile de tirozină nu se face în mod curent în
prezenţa diferitelor kinaze, din aceste considerente această fosforilare este un „eveniment" ce se
asociază cu procesul de proliferare celulară.
Receptorii insulinei şi ai unor factori de creştre ( PDGF, EGF, etc) dispun de un astfel de
mecanism de reglare. Prin fixarea hormonului de receptor se declanşează autofosforilarea la

2
resturi de tirozină ce are drept consecinţă alterarea funcţiei sale. în ceea ce priveşte receptorul
insulinei acesta din punct de vedere structural este un heterotetramer α2β2(Fig.2.5.).

Fig.2.5. Receptori asociaţi proteinkinazelor tirozin specifice


1. receptor insulinic şi IGF-1 .
2. receptor EGF şi NGF
3. receptor PDGF şi VEGF

Subunităţile a sunt extracelulare, subunităţile P au capetele N-terminale extracelulare, urmate


de un segment transmenbranar, şi apoi capătul C-terminal în citoplasmă. Punţile disulfurice leagă
subunităţile a şi p. Subunităţile P conţin două domenii ce prezintă activitate proteinkinazică.
Legarea insulinei la receptor se face la nivelul lanţurilor a. Prin această legare a hormonului de
receptor se produc modificări conformaţionale ale receptorului, urmate de autofosforilarea
resturilor de tirozină din domeniul catalitic citosolic al subunităţilor β.Prin reacţia de
autofosforilare a receptorului creşte efeicienţa acestuia ca proteinkinază, astfel sunt fosforilate
unele proteine celulare, care reprezintă răspunsul celular.Prin fixarea ligandului (insulina, factor
de creştere asemănător insulinei (IGF-1), factorul de creştere epidermal (EGF), factorul de
creştere al nervilor (NGF), factorul de creştere derivat din plăcuţe (PDGF), factorul de creştere al
endoteliului vascular (VEGF) la receptorul specific se produc modificări conformaţionale ale
acestuia care determină activarea domeniului catalitic localizat in partea citosolică a receptorului.
Fosforilarea resturilor de tirozină din proteinele ţintă activează proteinele care induc proliferarea
şi diferenţierea celulară. Activitatea tirozinkinazică persistentă datorită mutaţiilor, face ca aceşti
receptori să faciliteze şi proliferarea malignă (aberantă) a celulelor, situaţie întâlnită la diferite
tipuri de cancere.

2
I.2.2 Receptori intracelulari
Aceşti receptori sunt specifici pentru hormonii steroizi şi tiroidieni. Aceşti hormoni fie
penetrează membrana plasmatică a ţesuturilor .ţintă prin difuzie fie sunt ajutaţi de anumite
proteine. Receptorii acestor hormoni sunt nucleari. Există posibilitatea ca unii receptori de acest
tip să se găsească şi în citoplasmă celulelor, dar în acest caz complexul hormon-receptor ce se
formează în citoplasmă trebuie să se transfere în nucleu. Pentru aceşti hormoni există receptori
ce fixează hormonul într-un domeniu dinspre capătul C-terminal. In structura receptorului există
un domeniu central care permite fixarea receptorului la cromatina nucleară (ADN). Către capătul
N-teminal al acestor receptori există un domeniu imunogenic. Ca regulă, numai complexele
hormon-receptor se pot fixa pe anumite porţiuni ale unei gene, denumite „hormon-responsive
element", de unde complexul format reglează viteza de transcriere a genei. Porţiunile de ADN la
care se leagă complexele receptor-hormon au fost evidenţiate experimental, constatându-se că
glucocorticoizii, aldosterona, progesterona şi androgenii se leagă în aceelaşi loc pe ADN. în
schimb hormonii tiroidieni şi estrogenii au porţiuni diferite de legare pe ADN. Receptorul si
chiar hormonul după producerea răspunsului celular pot să se desprindă din complex putând fi
astfel recirculate.

I.3. Transportul şi reglarea secreţiei hormonilor

Hormonii hidrosolubili circulă liber în sânge. Hononii hidrofili circulă în sânge liber sau legaţi
de proteine transportoare (horun-binding globulin). Hormonul liber este cel activ biologic, din
aceasta cauza legarea hormonilor de proteine transportoare este o alternativă de inactivare o
perioadă de timp. Capacitatea de legare a proteinei transportoare determina indirect numărul de
molecule de hormon libere (active biologic). Viaţa hormonilor este relativ scurtă, de la secunde
până la ore.
In principal hormonii se catabolizează în ficat sau in rinichi.
Reglarea secreţiei de hormoni se face înprincipal mecanisme de tip feed-back.
Multe glande endocrine (tiroide, cortexul a dreilelor, gomidcle) sunt controlate prin intermediul
hipofizei anterioare, care probe hormoni (liopind cu rolul de reglare a glandei periferice.
Tropinele hipofizare se găsesc în concentraţie invers proportionala cu cea a hormonului periferic
reglat.
Feedback-ul între adenohipofiză şi glandele endocrine aflate sub controlul acesteia se stabilesc
fie direct, fie prin intermcdiul hormonilor hipotalamici care stimulează eliberarea tropinelor sau
inhiba elibererea acestora. Secreţia hormonilor hipotalamici (RH/RIH) este controlata prin feed-
back negativ atât de concentraţia tropinei hipofizare cât si cea a hormonului glandei periferice.

2
I.4. Mecanismul de acţiune al hormonilor

Hormonii îşi produc efectele la nivel celular fie prin reglarea funcţiei nucleare (reglare
cantitativă) fie prin modificarea activităţii unor enzime existente în celule (reglare
calitativă).

I.4.1. Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrofili

Hormonii hidrosolubili nu pot traversa membrana celulelor ţintă şi interacţionează cu


receptorii membranari.
Fixarea hormonului pe receptor activează un sistem transductor care transformă semnalul
extern (mesagerul prim) într-unul intracelular (mesager secund). Mesagerul secund reprezintă
hormonul în celulă. Mesagerul secund este un compus chimic ce interacţionează în interiorul
celulei, iniţiind evenimente care duc la activarea sau inactivarea enzimelor, secreţiei, contracţiei,
etc. Cu toate că hormonii sunt într-un număr mare totuşi mesagerii secunzi, intracelulari sunt
într-un număr redus.
Formarea mesagerilor secunzi implică existenţa unor sisteme transductoare a mesajelor
externe. Pe ansamblu acest sistem mesagerial cuprinde:
- receptorul hormonal
- sistemul de cuplare a complexului hormon-receptor cu sistemul efector
- sistemul efector care generează mesageri secunzi
- acţiunea mesagerului secund asupra unor proteine ţintă, care determină răspunsul biologic.

2
Sistemele de cuplare sunt reprezentate de proteinele G.
Proteinele G sunt proteine membranare ce cupleză funcţional receptorii hormonali de
sistemul efector generator de mesageri secunzi.

O situaţie patologică în care este incriminată proteina G este holera. Toxina holerică este o
enzimă produsă de vibrionul holeric. Toxina are proprietatea că anulează activitatea GTP-
hidrolazică menţinând astfel subunitatea as în stare permanent activă, care generează continuu
mesager secund (AMPc), activează permanent pompa de Na+ din celulele mucoasei intestinale
determinând pierderi masive de ioni de Na+ şi apă.
Clinic se manifestă prin scaune diareice, colici abdominale şi deshidratare.
Netratată este letală. Modul de acţiune al toxinei holerice a permis elucidarea mecanismului de
acţiune al proteinelor G.
Sistemele efectoare generatoare de mesageri secunzi sunt:
-sistemul adenilat ciclazei
-sistemul fosfolipazei C
-sistemul guanilat ciclazei
- sistemul tirozin-kinazei

2
Sistemul efector al adenilat ciclazei cuprinde: receptorii hormonali, proteinele Gs şi Gi,
adenilat ciclaza şi fosfodiesteraza. Adenilat ciclaza este o enzimă situată în membrana celulară a
celulelor eucariote, fiind activată de Gs şi inhibată de Gi. Sub acţiunea adenilat ciclazei din ATP
se sintetizează AMPc (acid adenozin monofosforic ciclic). Mesagerii secunzi au capacitatea de a
modifica activitatea unor proteine intracelulare.

Hormonii care activează adenilat ciclaza sunt: glucagonul, ACTH, parathormonul, adrenalina
prin receptori P -adrenergici, etc.
Hormonii care inhibă activitatea adenilat ciclazei sunt: catecolaminele prin receptori a2-
adrenergici, angiotensina II, somatostatina, opiaceele, etc.
AMPc are o viaţă scurtă deoarece este descompus rapid prin hidroliza la AMP. Fosfodiesteraza
este enzimă ce catalizează această reacţie de hidroliza:

Fosfodiesteraza este activată de: Ca +, prostaglandine, insulina, IGF, etc şi este inhibată de
hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, metilxantine (cafeina, teofilina, etc). Teofilina din ceai şi
cafeina din cafea ca inhibitori ai fosfodiesterazei, explică efectul stimulator al acestor produşi, în
sensul că pentru AMPc ele mimează în celulă efectul hormonului prelungind acţiunea acestuia.
Durata de viaţă a AMPc depinde atât de activitatea adenilat ciclazei cât şi de cea a
fosfodiesterazelor. Rolul AMPc este de a controla exprimarea unor gene, prin legarea sa la o
proteină reglatoare (la procariote) sau activează protein-kinaze specifice, de exemplu
proteinkinaza A (la eucariote)

AMPc-ul a fost descoperit in 1950 de catre Earl Sutherland si a fost primul compus cu rol
de mesager secundar.

2
Hormoni care utilizeaza AMPc ca mesager secund sunt :

Semnal extern Răspuns


Ţesut

Glucagon Ficat Glicogenolizii,


gluconeogenczâ
Catecolamine (prin Ficat Glicogenoliză
receptori β)
Catecolamine (prin Ţesut adipos Lipoliză
receptori α2) Os Hipercalcemie
Parathormon Tiroidă Secreţie de T4 şi T3
TSH Gonade Secreţie de hormoni
sexuali
Gonadotropine Corticosuprare
(LH, FSH) ACTH nală Secreţie de cortisol

Protein kinazele AMPc dependente:

Protein kinazele activate de AMPc sunt cunoscute ca proteinkinaze A (I şi II), având


specificitate pentru resturile de serină sau treonină din proteina ce o reglează. Proteinkinaza A
este un
reglatoare (R)
Tetramerul R2C2 este inactiv, centrul catalitic fiind mascat de subunitatea R. Subunitatea
reglatoare prin legarea a două molecule de AMPc suferă o tranziţie alosterică şi se disociază din
complex:

.
Deşi diverşi hormoni determină formarea aceluiaşi mesager secund, totuşi răspunsul celular
poate fi mai mult sau mai puţin specific, depinzând de natura proteinelor care sunt substrat al
proteinkinazei A.
De exemplu, prin fosforilare se măreşte sau se micşorează activitatea catalitică a unei enzime.
Dacă proteina fosforilată este es însăşi o kinaza are loc o amplificare în cascadă a semnalului

2
iniţial. Fosforilarea poate modifica concentraţia unor metaboliţi reglatori (exemplu: fructozo 2,6
bisfosfat, reglator al glicolizei şi gluconeogenezei).

Fig. 2.7. Mecanismul de acţiune al hormonilor cuplaţi cu proteine Gs

Fosfoproteinfosfatazele
Aceste enzime catalizează defosforilarea proteinelor fosforilate de către proteinkinaza A. Prin
această transformare se stinge semnalul hormonal, proteinele revenind la forma anterioară
receptării mesajului hormonal.

Proteina-O-(P) +H2 O - —> Protema-OH + Pi

Stingerea semnalului hormonal care determină creşterea AMPc se poate realiza şi pe alte căi,
astfel:
- autohidroliza GTP din ocs-GTP şi inactivarea proteinei G
- intervenţia fosfodiesterazei care hidrolizează AMPc la AMP
Ciclul fosforilare-defosforilare a proteinelor, intervine şi în procesele de diviziune celulară,
transcriere şi traducerea unor gene, etc

2
Sistemul efector al fosfolipazei C
Acest sistem efector este alcătuit din:
-receptori hormonali,
-proteine Gp,
-fosfolipaza C
- si proteinkinaza C.

Fosfolipaza C (PLC), este o enziină din membrana plasmatică care catalizează reacţia de
hidroliză a fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) ce este un fosfolipid membranar:

2
Cei doi produşi de reacţie IP} şi DAG acţionează ca mesageri secunzi pentru hormonii ai
căror receptori sunt cuplaţi cu proteinele Gp.
IP3 este la pH-ul fiziologic un polianion, puternic hidrofil, difuzează în citosol unde prin
deschiderea unor canale ionice determină eliberarea de Ca2+ din reticulul endoplasmatic în
citosol.
Diacilglicerolul (DAG) este un compus liposolubil, rămâne ancorat de membrana plasmatică
de unde activează proteinkinaza C.
Hormonii ce au ca mesageri secunzi IP3, DAG, Ca2+ sunt: catecolaminele prin receptori oti-
adrcncrgici, acetilcolina prin receptori muscarinici, gastrine, colecistokinina, hormonul eliberator
al gonadotropinelor, etc.
Proteinkinaza C este o proteină ce se găseşte în membrana plasmaticA. Prezintă mai multe
izoforme. Unele sunt activate numai de DAG, altele necesită pentru activare şi ioni de Ca2+. Are
specificitate pentru resturile de serină sau treonină, dar diferite de cele fosforilate de
proteinkinaza A.
Ca2+ mediază efectele intracelulare ale multor hormoni sau a unor semnale nervoase.
Concentraţia citosolică este foarte mică, aproximativ l 0-7- l O -6M, iar concentraţia calciului
extracelular este de 10 -3 M.
Concentraţia calciului intracelular este menţinută mică prin funcţionarea unor pompe de Ca2+,
care scot calciul din celulă. Deasemenea în aceelaşi scop funcţionează mecanisme ce depozitează
Ca2+ în mitocondrii şi în reticulul endoplasmic şi nu trebuie neglijat faptul că în mod natural
membranele biologice au permeabilitate foarte mică pentru cationi. Rolurile reglatoare ale
Ca2+sunt mediate de proteine specifice.

2
Fig. 2.8. Mecanismul de acţiune al hormonilor cuplaţi cu Gp.
Calmodulina, este o proteină mică ce conţine 148 aminoacizi, fiind prezentă în toate celulele
eucariote. Poate fixa 4Ca2+/moleculă. Fixarea celor 4Ca2+ de către calmodulină determină
trecerea acesteia într-o conformaţie mai compactă, activă, capabilă să interacţioneze cu o altă
proteină în care induce o tranziţie conformaţională şi astfel se modifică funcţia proteinei.
Complexul Ca2+-calmodulină reglează: contracţia musculaturii netede, activează pompa de Ca2+
din membrana plasmatică, reglează activitatea unor proteinkinaze, interfera în celelalte sisteme
mesageriale prin reglarea activităţii adenilat ciclazei, guanilat ciclazei, fosfodiesterazelor, etc.
Sistemul efector al guanilat ciclazei, este alcătuit din guanilat ciclaza, proteinkinaze -GMPc
dependente. Guanilat ciclaza este o enzimă ce prezintă două izoforme: una membranară şi alta
citoplasmatică.
Guanilat ciclaza membranară, are atât funcţie de receptor (domeniu cxtracelular) cat şi funcţie
de sitem efector ce generează mesagerul secund GMPc.
Factorul atrial natriuretic (un hormon ce conţine 28 de aminoacizi) este secretat de celulele
cardiace atriale la diverse semnale şi acţionează la nivelul rinichiului şi a zonei glomerulare a
medulosuprarenalelor. Răspunsul celular ca urmare a acţiunii hormonale este reprezentat de
creşterea volumului urinar, creşterea eliminării de Na+, scăderea secreţiei de renină şi aldosteron.

Guanilat ciclaza citosolică , este solubilă şi reprezintă sistemul efector pentru monoxidul de
azot (NO). NO a fost identificat cu factorul de relaxare derivat din endoteliu (endothelium
derived relaxing factor, EDRF). Acesta este hormon paracrin şi acţionează asupra multor celule,
fiind un factor reglator al presiunii sanguine, mediază citotoxicitatea şi este implicat în
neurotransmisie.
Monoxidul de azot se sintetizează de către un sistem enzimatic cu funcţie oxidazică (NO-
sintetaza), folosind ca precursor arginina. Monoxidul de azot activează în celulele ţintă guanilat
ciclaza citoplasmatică cu formare de GMPc, care mediază relaxarea muşchilor netezi.

2
GMPc, este sintetizat prin reacţia catalizată de guanilat ciclaza din GTP şi este descompus prin
reacţia catalizată de GMPc-fosfodiesteraza. Efectele GMPc în multe cazuri antagonizează cu cele
produse de AMPc.
GMPc este mediatorul semnalelor luminoase în celulele retiniene (cu cornuri şi bastonaşe).
Semnalul luminos receptat de rodopsină prin intermediul unei proteine din familia G
(transducina) determină activarea GMPc-fosfodiesterazei şi are loc scăderea concentraţiei
intracelulare de GMPc. în urma acestui proces are loc închiderea canalelor pentru Na+, creşte
concentraţia acestora intracelulară şi are loc o hiperpolarizare a membranei care se va constitui în
senzaţia de lumină.

I.4.2. Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrofobi


Receptorii acestor hormoni sunt intracelulari, deci hormonii hidrofobi pătrund în celula ţintă
prin difuzie şi în citoplasmă sau nucleu îşi găsesc receptorii specifici cu care formează complexul
hormon-receptor.
Legarea hormonului la receptor modifică conformaţia receptorului, facându-1 apt să
interacţioneze cu o porţiune din cromatina nucleară, în nucleu complexul hormon-receptor este
recunoscut şi legat specific de o anumită porţiune a ADN-ului, numită element de răspuns
hormonal.
Interacţiunea hormon-receptor-element de răspuns hormonal are repercursiuni asupra
promotorului care va modula iniţierea transcrierii unor gene specifice, fie stimulând iniţierea
transcrierii, fie blocând-o. Astfel, dacă iniţierea transcrierii a fost favorizată, gene specifice din
ADN vor fi transcrise sub formă de ARNm care eliberaţi în citoplasmă vor genera prin traducere,
la nivelul ribozomilor, proteine cu funcţii specifice.

Fig.2.9. Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrofobi

2
După acest mecanism acţionează hormonii steroizi şi tiroidieni.
Complexul hormon-receptor după interacţia cu receptorul şi obţinerea răspunsului celular, suferă
un proces de disociere, hormonul trece în sânge de unde este luat de ficat şi catabolizat, iar
receptorul se reciclează.
Prin acţiunea la nivelul membranei celulare hormonii tiroidieni stimulează pătrunderea
aminoacizilor cu radical hidrofob şi a glucozei în celule.

II.Hormonii Nevertebratelor

II.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteica

II.1.1. Hormonii pancreatici

Pancreasul este reprezentat de două organe diferite conţinute în aceeaşi structură. Porţiunea
acinară are o funcţie exocrină, secretând în duoden enzime şi ioni folosiţi în procesul digestiv.
Porţiunea endocrină constă din insule Langerhans. Diverse tipuri de celule insulare A, B, D, F,
secretă fiecare câte un anumit hormon. Celulele B (70% din numărul total de celule) secretă
insulina, celulele A (25%) secretă glucagon, celulele D (5%) somatostatină şi celulele F
polipeptidul pancreatic.
Insulina si glicagoul sunt sprincipalii factori reglatori ai homeostaziei glicemiei.

II.1.1.1. Insulina
Insulina este hormonul ce domină etapa anabolică a metabolismului.
Este principalul hormon cu acţiune hipoglicemiantă, favorizând în perioadele de alimentare
depozitarea excesului caloric sub formă de lipide, glucide şi proteine. Insulina este incriminata în
acţiuni mitogene specifice factorilor de creştere, influenţează creşterea fetală, regenerarea
ţesuturilor, etc.

Structura
Este o proteină mică cu 51 resturi aminoacidice. Este formată din două lanţuri polipeptidice,
unite prin punţi disulfurice:
lanţul A, format din 21 aminoacizi lanţul B, format din 30 aminoacizi.
Cele două lanţuri sunt legate prin punţi disulfurice (A7-B7 şi A2o-B 19), o a treia punte
disulfuricâ leagă restul Cys-A6 cu Cys-An. Diferenţele cele mai mici sunt între insulina umană şi
cea de porc. în prezenţa ionilor de Zn2+ insulina formează agregate (dimeri, tetrameri, hexameri).
în pancreas insulina este sub formă de hexamer.

Biosinteza
Insulina este sintetizată de către celulele B sub forma unui precursor reprezentat de un lanţ
polipeptidic pre-pro-insulină (109 aminoacizi). Această etapă are loc în ribozomi. Ulterior la
nivelul reticulului endoplasmatic are loc îndepărtarea peptidului semnal (23 de aminoacizi)
numit „pre" de la capătul N-terminal. Apoi în aparatul Golgi este îndepărtat peptidul de legătură
C (31 aminoacizi) numit "pro" precum şi două dipeptide de la nivelul joncţiunii peptidului C cu
cele 2 catene A şi respectiv B.

2
Fig. 2.10. Transformarea pre-pro-insulinei în insulina
Complexitatea structurală a proinsulinei este necesară stabilirii corecte a punţilor disulfurice
din insulina.
Insulina, peptidul C şi o cantitate mică de proinsulină sunt încorporate în granulele secretorii şi
sunt eliberate împreună în circulaţie.

Reglarea secreţiei

2
Principalul factor reglator al secreţiei de insulina este glicemia., în mod normal, glicemia, este
de 80-1 lOmg/dl.
Secreţia de insulina este influenţată de o serie de factori, unii activând secreţia, iar alţii
inhibândo.
Factorii mai importanţi care activează secreţia de insulina sunt:
- prezenţa aminoacizilor, în special arginina, lizina şi leucina
- creşterea glicemiei, răspunsul maxim în ceea ce priveşte eliberarea de insulina se obţine la o
glicemic de 300-500 mg/dl
- prezenţa altor monozaharide ca manoză, fructoză
- GIP (gastric inhibitory polypeptid), polipeptid eliberat de mucoasa duodenală şi jejunală la
ingestia de glucoza. Prin aceasta se explică faptul că glucoza administrată oral induce secreţia de
insulina mai puternic decât glucoza administrată intravenos.

Inhibitorii secreţiei de insulina sunt:


- somatostatina, produsă de celulele D pancreatice, prin acţiune paracrină
- adrenalina prin oc-receptori

Metabolizarea
Timpul de înjumătăţire al insulinei este de 3-5 minute, după care este inactivată în ficat prin
două mecanisme:
- desfacerea punţilor disulfurice interlanţ printr-o reacţie de schimb cu glutationul, enzima
reacţiei fiind glutation-insulin transhidrogenaza:
4 GSH + insulina - -^2 GSSG + lanţul A + lanţul B
- hidroliza în prezenţa unei proteaze specifice.

Mecanisme de acţiune
Insulina este un hormon important ce controlează procesele fundamentale de stocare şi
mobilizare a rezervelor energetice. Nu există un anumit ţesut ţintă, specific pentru insulina. Toate
celulele au receptori pentru insulina (5xl03 - 20xl03 ). Distribuţia ubicuitară a receptorilor
insulinei şi efectele celulare foarte variate nu permit o explicare unitară a acestor acţiuni, de
aceea s-au adoptat mai multe modele privind mecanismul de acţiune al insulinei:
Insulina determină activarea unui sistem efector intracelular şi formarea de mesageri secunzi.
Mai mulţi mesageri secunzi au fost suspectaţi ca fiind mesageri intracelulari, independent de o
proteină G, prin activarea, printr-un mecanism încă neelucidat, a unei fosfolipaze C. Substratul
acestei enzime este un glicozil-fosfatidil inozitol. Sub acţiunea fosfolipazei C se formează
diacilglicerolul şi glicozil-fosfoinozitol din care ulterior se formează inozitol-1 -fosfat şi
glucozamină. Mesagerii formaţi activează o fosfoproteinfosfataza, enzimă ce determină
defosforilarea unor proteine.

Multe din efectele metabolice ale insulinei sunt antagonice cu cele promovate de AMPc.
Insulina scade conţinutul intracelular de AMPc prin inhibarea adenilat ciclazei sau stimularea
unei fosfodiesteraze, creşte conţinutul de GMPc.

2) Activitatea protein kinazică-tirozin specifică a receptorului său activat determină fosforilarea a


câte două resturi de tirozină din domeniul catalitic al subunităţilor p. Domeniul kinazic activat al

2
receptorului iniţiază o cascadă de fosforilări şi defosforilări care determină inducţia sau represia
sintezei unor proteine reglatoare. Aceste proteine exprimă efectele celulare specifice insulinei.
3) Insulina determină prin endocitoză-exocitoză redistribuirea unor proteine între membrana
plasmatică şi citoplasmă, proteine ce facilitează transportul substanţelor nutritive în celulă.
Exemple în acest sens suntproteina transportoare a glucozei, cea pentru aminoacizi, receptorul
LDL (lipoproteine cu densitate mică), etc.
Efectele insulinei, pot fi grupate în:
• efecte asupra metabolismului glucidic, lipidic şi proteic
• efecte asupra permeabilităţii membranelor celulare
• efecte de creştere: proliferarea şi diviziunea celulară, diferenţierea celulară, regenerarea
(repararea) celulară.
a) Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic
Una din modalităţile prin care insulina acţionează ca hormon bipoglicemiant este favorizarea
pătrunderii glucozei din sânge în ţesuturi (numite insulino-dependente). Asfel insulina mediază
transportul transmembranar de glucoza în ţesutul adipos, ţesutul muscular şi altele. Acest
efect este realizat prin redistribuirea proteinei transportoare de gluco/ă di veziculele intracelulare
pe suprafaţa celulei (fig. 2.11).

ig.2.11. Translocarea transportorului de glucoza de către insulina (pentru ţesuturile


insulino-dependente

2
Există şi ţesuturi insulino-independente, care pot capta glucoza din sange fără prezenţa
insulinei, acestea sunt: creierul, eritrocitele, cristalinul, rinichiul celulele p-pancreatice, etc.
Insulina, indirect, favorizează influxul de glucoza în hepatocite. In aceste celule transportorul
pentru glucoza funcţionează ca o poartă dependentă numai de gradienrul de concentraţie a
glucozei între spaţiul extracelular şi cel intracelular. în hepatocite insulina induce sinteza de
glucokinază. Fosforilarea rapidă a glucozei în hepatocite determină influxul de glucoza în ficat şi
depozitarea ei ca glicogen sau convertirea în acizi graşi. Acizii graşi încorporaţi în
triacilgliceroli, sunt exportaţi ca VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mică) în ţesutul adipos.
In ficat, insulina reprimă acţiunea fosfoenolpiruvat carboxikinazei,. enzimă determinantă de
viteză în gluconeogeneză. Insulina favorizează toate căile de utilizare a glucozei în muşchi, ficat,
ţesut adipos.In ţesutul adipos glucoza furnizează glicerolfosfat ce este utilizat ca precursor în
biosinteza triacilglicerolilor.

b) Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic


In general pe metabolismul lipidic insulina exercită acţiuni antilipolitice şi lipogenetice.
Insulina facilitează influxul de glucoza în adipocite precum şi transformarea glucozei în
glicerolfosfat. Se activează lipoproteinlipaza care hidrolizează triacilglicerolii transportaţi în
VLDL sau chilomicroni. Este inhibată lipaza hormon sensibilă. Insulina are acţiune
anticetogenică (scade producţia de acid acetoacetic şi acid β-hidroxibutiric)

c) Efectele insulinei asupra metabolismului proteinelor


Pe metabolismul proteic insulina facilitează transportul aminoacizilor cu radical neutru în
muşchi şi sinteza proteică. Insulina influenţează sinteza unor proteine specifice, intervenind la
nivelul transcrierii genelor.

d) Efectele insulinei ca factor de creştere


Insulina stimulează proliferarea unor tipuri celulare, acţionând ca factor de creştere. Atât
insulina cât şi receptorul său prezintă analogie structurală cu IGF (I şi II, insuline-like growth
factors). Receptorul insulinic prezintă activitate proteinkinazică, asemănător altor receptori ai
factorilor mitogeni.

Diabetul zaharat
Absenţa insulinei cauzată fie de distrugerea celulelor p pancreatice, fie prin secreţie defectoasă,
fie prin lipsa de răspuns a receptorilor tisulari la insulina, determină diabetul zaharat.

Diabetul insulino-dependent, IDDM (insulino-dependent diabetes mellitus)


Este cunoscut ca diabet al insuficienţei insulinice (tip I). Aproximativ 10% dintre bolnavii de
diabet au acest tip de diabet. Se dezvoltă în copilărie sau adolescenţă printr-un proces autoimun.
Producerea IDDM este în general moştenită sau poate fi rezultatul unei infecţii virale sau a unui
episod traumatic. Deficienţa de insulina poate fi preîntâmpinată prin injectarea de insulina.
Secreţia de glucagon este crescută în această situaţie. Este favorizată proteoliza proteinelor
musculare mai ales din muşchii scheletici, iar aminoacizii rezultaţi sunt utilizaţi pentru
gluconeogeneză hepatică, în muşchi glucoza este puţin utilizată. Creşterea concentraţiei glucozei
în sânge este acompaniată de creşterea eliminărilor urinare de glucoza precum şi pierderea de apă
prin diureză osmotică.

2
Prin lipsa insulinei în ţesutul adipos este favorizată hidroliza triacilglicerolilor cu formare de
glicerol pentru gluconeogeneză hepatică.
Concentraţia de corpi cetonici în sânge în IDDM netratat creşte. Prin aceasta pH-ul sanguin
scade ceea ce conduce la cetoacidoză diabetică.
Acumularea de glucoza, corpi cetonici în sânge şi starea de deshidratare duc la creşterea
osmolarităţii sângelui. Toate acestea pot conduce la modificări în funcţionarea creierului, care
duc la comă diabetică.

Diabetul insulino-independent, NIDDM (noninsulin-dependent diabetes mellitus)


Este cunoscut ca diabet al ineficientei insulinei (tip II). Aproximativ 90% din bolnavii de
diabet au acest tip de diabet. Rezistenţa la insulina este o caracteristică a obezităţii. Diferenţa
care se stabileşte faţă de diabetul de tip I este aceea că în acest caz nu se dezvoltă cetoacidoză.
De obicei acest tip de diabet apare la persoane adulte.

II.1.1.2 Glucagonul
Hormonul este sintetizat în celulele A pancreatice. Are acţiune antagonică insulinei, fiind
hiperglicemiant. Asemănător insulinei se sintetizează dintr-un precursor pre-pro-glucagon.
Timpul de înjumătăţire al glucagonului este de 5 minute. Este degradat în ficat. Factorul reglator
al secreţiei este glicemia. Secreţia de glucagon este stimulată de aminoacizi şi agonişti P-
adrenergici. Factorii care inhibă secreţia de glucagon sunt glucoza şi somatostatina.

Glucagonul acţionează în celulele ţintă crescând concentraţia de AMPc intracelular. Acţiunile


metabolice ale glucagonului sunt opuse insulinei.

Pe metabolismul glucidic este stimulată glicogenoliza şi gluconeogeneza. Gluconeogeneza


hepatică este stimulată prin activarea enzimelor cheie ale gluconeogenezei: fosfoenolpiruvat
carboxikinaza, fructozo 1,6 bisfosfataza şi glucozo 6-fosfataza. Ritmul glicolizei se micşorează
prin conversia enzimelor glicolitice în forme inactive.

Pe metabolismul lipidic este stimulată lipoliza prin activarea lipazei hormon-sensibile. în


hepatocit metabolismul lipidic este trecut pe p-oxidarea acizilor graşi şi cetogeneză.
Principalul stimul pentru glucagon este hipoglicemia.
In diabet şi inaniţie nivelul glucagonului este crescut, iar cel al insulinei este scăzut.
Acţiunii hipoglicemiante a insulinei i se opune acţiunea mai multor hormoni (adrenalină,
cortisol, hormonul somatotrop). Există astfel un mecanism defensiv foarte bine pus la punct
pentru că hipoglicemia este letală (afectează creierul).
în muşchi metabolismul glucidic nu este influenţat de glucagon.
In diabet glucagonul produce o serie de complicaţii în lanţ, ca de exemplu: inhibă glicoliza şi
stimulează gluconeogeneza, mobilizează triacilglicerolii din ţesutul adipos, astfel ţesuturile
utilizează mai mulţi acizi graşi decât glucoza.

II.1.1.3. Somatostatina
Se numeşte aşa deoarece a fost descoperită întâi în hipotalamus ca factor de inhibiţie a eliberării
hormonului somatotrop (hormon de creştere). Ulterior a fost identificată şi în pancreas (produsă
de câtre celulele D insulare), în tractul gastrointestinal, etc.

2
Este sintetizată sub forma unui precursor şi după unele prelucrări se transformă în hormon
activ. Exercită acţiune paracrină, inhibând secreţia de glucagon şi insulina în celulele pancreatice
vecine. Somatostatina acţionează şi în celulele din ţesuturile tubului digestiv reglând activitatea
secretinei, colecistokininei, GIP (gastric inhibitory polypeptid).

II.1.2. Hormonii hipotalamici şi hipofizari

II.1.2.1.Hormonii hipotalamici
Pentru mulţi hormoni semnalul de acţiune al unui hormon îşi are originea în creier şi se
sfârşeşte în celulele ţintă. Evenimentele începând de la semnal (din exteriorul organismului sau
din interior) şi următoarele până la celulele ţintăse produc într-o anumită succesiune ce
determină amplificarea în cascadă, astfel încât răspunsul celular să fie adecvat şi corespunzător
semnalului primit.
Semnalul poate fi transmis sub forma unui puls electric sau sub forma unui semnal chimic sau
amândouă, în multe cazuri semnalele ajung la nivelul hipotalamusului apoi la hipofiză şi în
sfârşit la glandele periferice care secretă hormonul. De la hipotalamus care secretă hormonii
corespunzători în cantităţi foarte mici (ng) aceştia vor coordona sinteza şi secreţia hormonilor
hipofizari corespunzători (într-o cantitate de ordinul mg). Deci are loc o amplificare în cascadă a
a semnalului transmis (Fig.2.12)

Substanţele eliberate de către terminaţiile fibrelor nervoase hipotalamice în capilarele


eminenţei mediane sunt transportate prin sistemul vascular portal la hipofiză. Hormonii
hipotalamici sunt peptide mici cuprinzând de la 3 resturi aminoacide (T-RH) la 44 resturi
aminoacide (Gn-RH).
Hormonii hipotalamici se împart în 2 categorii:
- RH (releasing hormone), hormoni de eliberare ce stimulează sinteza şi secreţia hormonilor
adenohipofizari.

2
- R1H (release inhibiting hormone), hormoni inhibitori ai eliberării tropinelor
hipofizare
Tabel 2.3. Hormonii hipotalamici
Denumirea Nr.de Hormonul hipofizar Acronimul
hormonului aminoacizi asupra căruia
constituenţi acţionează
"Hormonul 39 ACTH (LPH, CRH
eliberator al MSH), endorfme
corticotropinei
Hormonul eliberator 3 TSH (PRL) TRH
al tireotropinei
Hormonul eliberator 10 LH, FSH GnRH
al gonadotropinelor
Hormonul eliberator 44 GH GH-RH
al somatotropinei
Hormonul care 14 GH (TSH, FSH, GH-RIH
inhibă eliberarea ACTH)
somatotropinei
(somatostatină)

Concentraţia hormonilor hipotalamici şi a celor hipofizari corespunzători, este reglată prin


mecanism de feedback direct sau de către concentraţia plasmatică a hormonilor periferici.
Mecanismul acesta constă în următoarele: un nivel scăzut al hormonului circulant constituie
semnal pentru secreţia unui hormon hipotalamic eliberator (RH), ajuns la hipofizâ prin sistemul
vascular port, stimulează secreţia tropinei specifice, care acţionând la nivelul unei glande
endocrine periferice (ţintă) determină secreţia hormonului circulant.
Creşterea concentraţiei hormonului periferic, redresează un parametru biologic şi în acelaşi
timp inhibă atât secreţia de tropină hipofizară cât şi secreţia de hormon de eliberare (RH) la
nivelul hipotalamic. Există şi o buclă scurtă inhibitorie între hipofiză şi hipotalamus.

II.1.2.2.Hormonii adenohipofizari
Hipofiza (glanda pituitară) este situată la baza creierului (în şaua turcească) şi este alcătuită
dintr-un lob anterior şi unul posterior. Lobul intermediar la om este puţin dezvoltat. Lobul
posterior împreună cu nucleul paraventricular şi supraoptic din hipotalamus cu conexiunile
nervoase aferente formează neurohipofiza.

Lobul anterior ocupă două treimi din hipofiză şi împreună cu sistemul vascular port care se
formează din capilarele eminenţei mediane ce coboară până la hipofiză anterioară formează
adenohipofiza. Vasele sanguine amintite transportă hormonii hipotalamici la adenohipofiza.
Hormonii adenohipofizari sunt de natură peptidică (numiţi hormoni tropi sau tropine) reglează
dezvoltarea şi funcţiile altor glande endocrine sau au rol în reglarea proceselor metabolice
fundamentale din ţesuturile periferice.

2
Hormonii adenohipofizari sunt:
- corticotropina ACTH (adrenocorticotropic hormon)
- somatotropina, hormonul de creştere, GH (growth hormone)
- gonadotropine, hormonul luteinizant (LH; luteinizing hormone), hormonul foliculo-
stimulator (FSH, follicle stimulating hormone)
- prolactina, PRL, hormonul lactogen.
După înrudirile structurale şi funcţionale se clasifică în:
a) grupa hormonilor somatotropi
b) grupa hormonilor glicoproteici
c) grupa corticotropinei, cuprinde peptidele derivate dintr-un precursor comun, pro-opio-
melanocortina (POMC)
a) grupa hormonilor somatotropi
în această categorie intră hormonul de creştere (GH) şi prolactina.

Somatotropina(sau Hormoni de crestere)


Sinteza acestui hormon se face în celulele somatotrope care este cel mai abundent tip de celulă
adenohipofizară (35-40%). Hormonul uman este un polipeptid cu 191 de resturi aminoacide în
structura sa.
Acţiunile importante pe care le exercită sunt:
-reglează metabolismul general (glucidic, lipidic, proteic) şimineral în ţesuturile periferice
-controlează creşterea postnatală, dezvoltarea scheletului şi a ţesuturilor moi
Acţiunile acestui hormon sunt mediate de IGF I şi II sau somatomedine. Acţiunile hormonului de
creştere au ecou asupra metabolismelor mari, facilitând procesele anabolice, biosintetice prin
asigurarea de materii prime şi surse energetice.
In metabolismul mineral, facilitează:
- creşterea oaselor prin poziţionarea balanţei calciului, magneziului şi fosfaţilor
- asigură sinteza condroitinsulfaţilor, compuşi esenţiali în dezvoltarea cartilagiilor, etc.
In metabolismul lipidic: creşte lipoliza crescând astfel producţia de acizi graşi liberi în sânge.
In metabolismul glucidic: acţionează opus insulinei provocând hiperglicemie. Hiperglicemia se
realizează prin:
- micşorarea utilzării periferice a glucozei
- stimularea gluconeogenezei hepatice
- inhibă glicoliza.
In metabolismul proteic:
- favorizează transportul intracelular al aminoacizilor
- creşte sinteza de ARNm
- accelerează biosinteza proteică.
Există o reglare extrem de eficietă a producerii de hormon de creştere prin mecanism feedback,
prin hormonul circulant, dar şi prin IGF I:

2
Secreţia de GH este pulsatilă - GH-ul circulant inhibă propria secreţie prin promovarea
secreţiei de somatostatină. IGH-I inhibă prin acelaşi mecanism secreţia de GH.
Factorii care stimulează secreţia de GH sunt: somnul, stressul (traumatisme, emoţii), antagoniştii
p-adrenergici, hipoglicemia, GH-RH, nivelul scăzut al IGF-I, estrogenii, glucagonul,
vasopresina, etc.
Factorii care inhibă secreţia de GH sunt: obezitatea, hipoparatiroidismul, somatostatină, etc.
Hipersecreţia de GH produce gigantismul la copii, iar la adult acromegalia (dezvoltarea anormală
a oaselor la mâini şi mandibulă).
Hiposecreţia de GH conduce la nanism hipofizar (oprirea creşterii, fără afectarea dezvoltării
psihice).
Prolactina numită şi mamotropină. Sinteza şi secreţia acestui hormon se face de către
celulele lactotrope hipofizare (10-25% din totalul celulelor adenohipofizare). Este un polipeptid
cu 199 resturi aminoacide în structura sa. Nu s-a identificat un factor de eliberare hipotalamic.
Dopamina inhibă sinteza prolactinei.
Acţiunile prolactinei sunt:
- iniţiază şi întreţine lactaţia
- acţiunea lactogenă a prolactinei se manifestă după naştere când scade nivelul estrogenilor şi al
progesteronei, care antagonizează efectul prolactinei.
Hipersecreţia de prolactină la femei conduce la amenoree, iar la bărbaţi
la impotenţă.
b) Grupa hormonilor glicoproteici Din acest grup fac parte gonadotropinele (FSH şi LH) şi
tireotropina (TSH).
Toţi hormonii glicoproteici au o structură dimerică ap. Cele două subunităţi sunt polipeptide, a
are 96 resturi aminoacide, iar p are un număr variabil de resturi aminoacide 115 resturi la FSH şi
LH şi 110 resturi la tireotropina). Deasemenea conţin resturi glucidice (a cuprinde 2 unităţi
oligozaharidice, iar subunitatea p conţine 5 resturi oligozaharidice pentru FSH şi LH şi două
unităţi oligozaharidice pentru FSH).
Capacitatea de legare la recptorii celulari este asigurată numai de dimerul o.p, dar activitatea
biologică aparţine numai subunităţii p.

2
Gonadotropinele (LH şi FSH)
Ambele gonadotropine controlează funcţiile glandelor sexuale. Sinteza şi secreţia lor se face de
către celulele gonadotrope (5-9% din totalul celulelor adenohipofizei)
Sinteza ambilor este promovată de către Gn-RH hipotalamic.

Acţiunile FSH(Filotropinei) sunt:


• la femei:
- promovează dezvoltarea foliculilor mamari pregăteşte foliculul pentru ovulaţie mediază
eliberarea de estrogeni indusă de LH
• la bărbaţi:
acţionează asupra celulelor Sertoli din testicul şi induce sinteza proteinei transportoare de
testosteronă ABP (androgen binding protein)

stimulează spermatogeneza

Acţiunile LH(Lutropinei) sunt:


• la femei: stimulează sinteza de estrogeni, progesteronă şi iniţiază ovulaţia
• la bărbaţi: stimulează sinteza testosteronei
Hormonii placentari
In urina femelelor gestante si a femeilor gravide au fost evidentiati o serie dce hormoni cu o
actiune asemanatoare cu cea a hormonilor gonadotropi care au primit numele de gonadotropine
urinare.Din punct de vedere structural ,ei sunt glicoproteine cu mase moleculare de aproximativ
30kDa cu o structura foarte asemanatoare cu cea a hormonului luteinizant.
In seria gonadotropinelor utinare ,cea mai importanta este gonadotropina urinara
corionica(human chorionic gonadotrophin-GCH)a carei molecula contine 231 resturi de
aminoacizi si 55 resturi de monoglucide.
In afara de GCH,placenta mai secreta si alti hormoni tisulari cum ar fi:hormonul lactogenic
placentar (HPL) si tireotropina corionica(HGT),iar ovarele sintetizeaza relaxina.
Hormonii placentari apar in urina incepand cu a 30-a zi de sarcina si atng valorile maxime in
luna a-III-a(aproximativ in a70-a zi de sarcina)
Functiile biochimice si fiziologice ale gonadotropinelor urinare sunt asemanatoare cu cele ale
hormonilor gonadali de origine hipofizara.In cadrul unui ciclu uterin ,HCG favorizeaza
implantarea ovulara,iar HPL activeaza continu biosinteza si secretia de insulina,chiar si in
inanitie.In perioada de sarcina.HPL stimuleaza acumularea delactozei in lapte actionand ca un
factor diabetogen,iar relaxina stimuleaza expulzarea fatului.

Tireotropina
Sinteza tireotropinei se face în celulele tireotrope. Eliberarea TSH se face printr-un mecanism
de feedback la care participă hormonul hipotalamic eliberator (TRH) cât şi Ta şi T4 hormonii
glandei periferice. Hormonii tiroidieni inhibă atât sinteza şi secreţia TRH cât şi pe cea de TSH.
Deasemenea hormonii tiroidieni stimulează sinteza de somatostatină ce inhibă TSH.
Acţiunile TSH sunt:
-stimulează sinteza T3 şi T4 de la nivelul glandelor tiroide
-activează toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni
c) Grupa peptidelor derivate din pro-opiomelanocortina (POMC)

2
Spre deosebire de ceilalţi de până acum, aceşti hormoni se sintetizează dintr-un precursor
polipeptidic ce conţine aproximativ 250 de resturi aminoacidice. Acest peptid se sintetizează în
celulele corticotrope din adenohipofiză, cât şi în celulele din creier, placentă, testicul, etc.
Polipeptidul este prelucrat sub acţiunea unor peptidaze cu specificitate pentru legăturile peptidice
formate între aminoacizii bazici (lizină, arginină).
Fragmentele peptidice rezultate sunt transformate în continuare, prin metilare, acilare, amidare,
etc. astfel încât activitatea biologică a acestora este stimulată sau inhibată.
Prin aceste prelucrări şi transformări rezultă peptide active din punct de vedere biologic cum
sunt: ACTH, endorfme, encefaline şi dinorfine (fig. 2.14.)

Printr-o prelucrare primară se obţine peptidul N-terminal, ACTH şi P-LPH (hormon lipotrop).
Hormonul P-LPH poate fi seretat ca atare sau este scindat în continuare la y-LPH şi p-endorfină.
De remarcat că p-endorfina în adenohipofiză se inactivează prin acetilare. Unele specii care au
lobul intermediar al hipofizei dezvoltat prin prelucrarea POMC, se formează melantropina
(MSH, hormonul melanocitostimulator).
Melanotropina are rolul de a dispersa pigmenţii melanici în celulele melanofore, determinând
închiderea culorii pielii (acest mecanism este dezvoltat la amfibieni unde schimbarea culorii este
un mijloc de apărare). Funcţiile MSH la om probabil aparţin ACTH şi y-LPH.
în ceea ce priveşte rolul peptidului N-terminal, acesta se presupune că are rol în reglarea
activităţii steroidogenetice a ACTH-ului.

Corticotropina (ACTH)
Este un polipeptid cu 39 resturi aminoacidice. Activitatea biologică este localizată în segmentul
N-terminal între aminoacizii 1-24. reglarea sintezei şi secreţiei de ACTH se face de către
hormonul hipotalamic eliberator (CRH). Creşterea concentraţiei hormonului glandei periferice
(cortisol) inhibă atât secreţia de CRH cât şi pe cea de ACTH.

Secreţia ACTH prezintă un bioritm (maximum secreţiei are loc între ora l şi 4 noaptea).
Acţiunile ACTH mai importante sunt:
-controlează dezvoltarea cortexului adrenalelor şi sinteza de steroizi
-activează etapa iniţială a steroidogenezei de transformare a colesterolului în pregnenolonă

2
-în condiţii de stres stimulează adrenalele, determinând sinteza de cortisol, ce are efecte
metabolice adaptative
- în ţesutul adipos stimulează lipoliza
-stimulează captarea glucozei şi aminoacizilor în muşchi
- stimulează secreţia de insulina în β pancreatice

β-endorfina
Numeroase peptide cu roluri reglatorii asupra funcţiei creierului au fost identificate. Unele
dintre aceste substanţe sunt prezente şi în alte regiuni ale corpului, îndeplinind diverse funcţii în
procese legate de: comportament, memorie, învăţare, durere, somn, etc.-
Endorfinele sunt neuropeptide cu acţiuni asemănătoare morfinei (substanţă activă extrasă din
opiu cu efect analgezic şi euforic). Denumirea ar sublinia provenienţa ,.endogenă" a acestora şi
efectul asemănător „morfinei". Două pentapeptide au fost descoperite iniţial Met-encefalina şi
Leu-encefalina.
Apoi s-au mai descoperit: α β γ- endorfina, donorfina, etc. Toate aceste peptide rezultă prin
prelucrarea unor precursori. POMC formează α β γ -endorfina şi Met-encefalină. Precursorul
proencefalina A, formează Met-encefaline şi Leu-encefaline. Distribuţia acestor endorfine se
face diferenţiat în diverşi neuroni, endorfmele formându-se diferenţiat în diferite arii ale
creierului.

II.1.2.3. Hormonii neurohipofizari


Hormonii neurohipofizari sunt vasopresina şi oxitocina. Structural ambii hormoni sunt
monopeptide ce diferă doar prin două resturi aminoacidice. Vasopresina sau hormonul
antidiuretic (HDH) are; caracter bazic foarte pronunţat (Arg-vasopresina), având punctul
izoelectric de 10.9. Sinteza hormonilor neurohipofizari se face sub forma unor precursori în
hipotalamus, vasopresina în nucleul supraoptic, iar oxitocina în nucleul paraventricular.
In urma prelucrării acestor precursori rezultă vasopresina, neurofizina II, oxitocina şi
neurofizina I.
Hormonii maturi împreună cu neurofizinele corespunzătoare sunt apoi transportaţi de-a lungul
axonilor şi depozitaţi în hipofiza posterioară.
Hormoni neurohipofizari au viaţă biologică scurtă, având timpul de înjumătăţire de 2-4 minute.
Sunt catabolizaţi în ţesuturile periferice, iar vasopresina poate fi eliminată ca atare urinar.
II.1.2.3.1.Vasopresina
Acţiunile vasopresinei sunt mediate de AMPc.
Acţiunile biologice ale vasopresieni sunt:
- participă la homeostazia osmolarităţi şi a volumului fluidului extracelular.
Mecanismul este reprezentat de creşterea permeabilităţii pentru apă a membranei luminale a
epiteliului tubular renal (probabil prin creşterea numărului de canale pentru apă)
- glicogenoliza hepatică
- eliberarea de ACTH în hipofiza
Vasopresina prin retenţia de apă restabileşte volumul şi concentraţia
sângelui.
Creşterea volumului fluidului extracelular sesizată de osmoreceptorii din hipotalamus şi
baroreceptorii din sistemul circulator sunt stimuli pentru vasopresina.
Secreţia anormală de ADH poate conduce la situaţia patologică de diabet insipid care este
caracterizat de excreţia unui volum de urină diluată. Diabetul insipid primar datorat unei sinteze

2
şi secreţii este determinat de o distrugere a tractului hipotalamo-hipofizar de către o tumoră,
infecţii sau poate chiar şi ereditar. In diabetul insipid ereditar, ADH este secretat în cantitate
normală, dar celulele tinta sunt incapabile de răspuns din cauza unui defect la nivelul
receptorilor. Defectele de secreţie ale ADH pot fi asociate cu diferite cancere (mai ales
pulmonar), cât şi cu tumori cerebrale, infecţii pulmonare sau hipotiroidismul.

Vasopresina sau hormon antidiuric (ADH)este o nonapeptida a carei structura primara


difera putin de la o specie de mamifere la alta ,denumirera acesteia depinzand de restul de
aminoacid din pozitia 8.

II.1.2.3.2.Oxitocina(OC)
Actiunile biologice ale oxitocinei sunt:
-exercită acţiune contractilă asupra musculaturii netede din uter, declansand travaliu la
femeia gestantă şi facilitând expulsia fătului
- contracţia celulelor mioepiteliale şi ejecţia laptelui.
Este o nonpectina care difera structural de vasopresina prin doua resturi de aminoacizi:Il3 si
Leu8.Ea este secreta ,in principal, de neuronii paraventriculari si in mai mica masura cei
supraoptici.
La femei, concentratia placentara normala a ocitocinei este de ordinal a catevaU.I./ml,iar timpul
sau de injumatatire este de aproximativ 3 minute.

II.1.2.3.3.Hormonii neurohipofizari si comportamentul


Hormonii neurohipofizari se regasesc si in alte zone ale encefalului unde functioneaza ca
neuro-modulari. Se pare ca oxitocina ar avea,din acest punct de vedere,oactiune asupra
proceselor membranare,antagonista actinii hormonului antidiuretic.
Astfel,unii autori considera ca in timp ce ADH favorizeaza memoria ,oxitocina ar fi un hormon
’’amneziat’’.Aceasta ipoteza a fost emisa in urma unor experimente pe sobolani care au fost
‚’’invatati ’’a nu intre intr-o camera obscura printr-un socelectric suferit la intrare.Rezultatele au
fost pozitive la subiectii carora li s-a injectat subcutanat ADH si negativ la cei carora li s-a
administrat oxitocina .

II.1.2.3.4.Neurofizinele
Neurofizinele sunt proteine specifice ce contin in molecula lor cate 93 resturi de aminoacizi.In
functii de hormonul transportat,ele se impart in doua grupe:

2
a)MSEL-neurofizine cu rol in transportul vasopresinei.
b)VLDV-neurofizine capabile sa lege oxitocina.Acestea din urma difera doar la nivelul
secventei1-9,in timp ce succesiunea de aminoacizi 10-75 este constanta.
Neurofizinele constituie de fapt fragmente polipeptidice cu originea intr-un precursor comun
cu cel al hormonului pe care il transporta.Astfel ,precursorul MSEL-neurofizinele este acelasi cu
al hormonului antidiuretic si este unpre-pro-hormon cu masa moleculara de aproximativ
20kDa,iar precursorul VLDV-neurofizinelor este comun cu cel al oxitocinei.

II.1.3.. Hormonii care reglează homeostazia calciului


In organismul uman se află IKg de calciu, cea mai mare parte (99%) este în oase şi dinţi sub
formă de hidroxiapatită insolubilă. Calciul din oase, pe lângă rolul structural, reprezintă o sursă
de calciu pentru asigurarea homeostaziei extracelulare.
Calciul plasmatic este alcătuit din 3 fracţiuni:
- Ca2+difuzabil, ionizat, care reprezintă aproximativ 50% din calciul plasmatic, este forma activă,
intervenind în excitabilitatea neuromusculară, în coagularea sângelui şi în mecanismele de
osifiere, secreţie celulară, etc.

- Ca2+ difuzabil, neionizat,, complexat de anioni cu moleculă mică (citrat, fosfat, etc.).
- Ca2+ intracelular (10-7- 10-6 M) este în concentraţie de aproximativ 1000 de ori mai mică decât
concentraţia calciului extracelular (10 -3M).
Multe procese intracelulare sunt mediate de fluctuaţiile ample şi rapide ale calciului
intracelular, prin influx de calciu extracelular sau prin eliberarea sa din depozitele intracelulare
(din mitocondrii şi reticul endoplasmatic). Calcemia este cuprinsă între 8.5-11 mg/dl.
în ciuda fluctuaţiilor în aport, excreţie şi depozitare a calciului în oase, concentraţia calciului în
fluidul extracelular şi calcemia sunt menţinute la valori aproximativ constante. Homeostazia
calciului extracelular este asigurată de: hormonul paratiroidian calcitriolul (1,25
dihidroxicolecalciferol) calcitonina

II.1.3.1.Hormonul paratiroidian/Parathormonul (PTH)


Hormonul paratiroidian este secretat de glandele paratiroide, situate în partea posterioară a
capsulei tiroidiene.
Structură, biosinteză, controlul secreţiei
PTH este un polipeptid cu 84 resturi aminoacidice. Este sintetizat sub forma unui precursor la
nivelul ribozomilor, format din 115 resturi aminoacide (pre-pro-PTH). Fragmentul pre- are 25
resturi aminoacidice şi este îndepărtat prin prelucrarea de la nivelul reticulului endoplasmatic, iar
fragmentul pro- are 6 resturi de aminoacizi în structură şi este îndepărtat în aparatul Golgi.
PTH poate fi secretat imediat ce a fost sintetizat, poate fi stocat în granule de depozit sau poate
fi degradat de către peptidaze specifice, intracelulare. Reglarea secreţiei se face la nivelul
degradării intraglandulare. Viteza degradării PTH este în funcţie de calcemie. Hipercalcemia
accelerează degradarea, iar hipocalcemia diminuează degradarea. Eliberarea hormonului în sânge
este stimulată de scăderea calcemiei.

Metabolism şi acţiuni biologice


Timpul de înjumătăţire a PTH este scurt (aproximativ 10 minute). Degradarea sa are loc în
ţesuturi periferice, în special în ficat. Fragmentele inactive biologic au timpul de înjumătăţire
mult mai mare (20-40 de minute).

2
Acţiunile biologice ale PTH sunt:
- prin interacţia cu receptorii din membrana celulelor ţintă PTH creşte concentraţia de AMPc
intracelular
- are acţiune hipercalcemiantă, stimulând eliberarea calciului şi ionilor fosfat din oase
- la nivel renal creşte reabsorbţia calciului până aproape de 100% şi inhibă reabsorbţia ionilor
fosfat (acţiune fosfaturică). Efectele osoase şi renale cresc calcemia fără o creştere
corespunzătoare de fosfaţi
- la nivel intestinal, PTH favorizează absorbţia calciului printr-un mecanism indirect.
Favorizează transformarea 25-hidroxi D3 inactivă în1, 25 dihidroxi D} activă, prin activarea lα -
hidroxilazei renale.
PTH produce la nivel renal un efect hipercalcemiant foarte rapid, răspunsul osos este în schimb
mai lent, dar de o amploare mult mai mare. Efectele osoase ale PTH sunt independente de cele
asupra rinichiului.
II.1.3.2.. Calcitonina si vitaminele D
Actiunea parathormonului asupra meyabolismului fosfo-calcic este in stransa interdependenta cu
actiunea specifica a calcitoninei (hormon polipeptidic secretat de glanda tiroida )si vitaminele D.
Calcitonina(CT) -este un hormon cu actiune hipocalcemiana sintetizat in celulele
parafoliculare (sau celulele C ) ale tiroidei.Aceste celule secreta de fapt doi hormoni –
calcitonina si katacacina-precum si o serie de neuromediatori printre care seretonina si DOP-
amina.

Structură, biosinteză şi reglarea secreţiei


Este un polipeptid cu 32 resturi aminoacidice în structură.
Este sintetizat sub formă de pre-pro-hormon. între resturile aminoacidice l şi 7 are o punte
disulfurică.
Secreţia de calcitonina depinde de concentraţia plasmatică a calciului ionizat. Concentraţia
tisulară a calcitoninei suferă variaţii circadiene. Secreţia de calcitonină este stimulată de calciu
din gastrină. Nu prezintă un control hipotalamo-hipofizar.

Calcitonina de porc şi bou, precum şi cea umană este o polipeptidă ce conţine 32 resturi de
aminoacizi şi are o masă moleculară de 3,4 kDa. Timpul de înjumătăţire este de aproximativ
16 minute, iar concentraţia plasmatică normala se situează în jurul valorii de 60 ng/1. La
capătul C-terminal al catenei se află un rest de cisteină care formează o punte disulfidică
intracatenară cu restul Cys? (fig. 19),

Experimental s-a constatat o secreţie de calcitonina ca răspuns la hipercalcemia provocată,


stimulentul specific fiind calciul ionic (Ca2+). Calcitonina acţionează în mod specific asupra
sistemului osos în sensul inhibiţiei catabolis-mului la acest nivel, în timp ce osteogeneza nu
este modificată. Aceste două fenomene conjugate explică hipofosfatemia şi hipocalcemia
provocate de acţiunea calcitoninei.

2
In acelaşi timp însă, calcitonina acţionează şi la nivel renal unde inhibă activitatea 1-a-
hidroxilazei determinînd o accelerare a excreţiei urinare de calciu, fosfat, sodiu şi potasiu. La
nivelul tubului digestiv, calcitonina favorizează absorbţia calciului.
După cum este cunoscut, un rol extrem de important în metabolismul fosfo-calcic îl joacă
şi vitaminele D.
Aceasta înseamnă că se realizează o acţiune conjugată a parathormonului, calcitoninei şi
vitaminelor D în bilanţul fosfo-calcic. Se pare că această conjugare are loc la nivelul
modulării activităţii 1-oc-hidroxilazei, enzimă ce catalizează conversia 25-hidroxi-
colecalciferolului, format la nivel hepatic, în 1,25-dihidroxi-colecalciferol (calcitriol), forma
cea mai activă a vitaminei D3.
Bilanţul fosfo-calcic asigură un echilibru optim între aportul şi eliminarea calciului şi a
fosforului în aşa fel încît să realizeze o mineralizare normală a scheletului. Absorbţia
este favorizată de vitaminele D şi parathorinon cure acţionează ca doi factori sinergici, iar
eliminarea acestor ioni este controlată de trei factori: a) vitaminele D care stimulează
reabsorbţia lor în tubul proximal, cletcrminînd astfel o diminuare a fosfaturiei şi calciuriei,
b)partathormonul care are o acţiune opusă la nivelul tubului proximal dar care favorizează
reabsorbţia calciului şi c)calcitonina care inhibă reabsorbţia Ca şi P0 4 3-, determinînd
creşterea calciuriei şi fosfaturiei.
Acţiuni biologice
Calcitonină are efecte antagoniste cu ale PTH, se opune creşterii calciului şi fosfatului în
plasmă:
la nivel osos inhibă resorbţia osoasă
la nivel renal măreşte secreţia urinară de calciu, fosfaţi, sodiu şi potasiu
Deficitul sau excesul de calcitonină nu produce tulburări ale metabolismului calciului, prin
contrast cu efectele dramatice ale hipo sau hiperparatiroidismului.

II.1.3.3.. Calcitriolul (1,25 dihidroxicoiecalciferolul sau 1,25 dihidroxi D 3 sau 1.25 (OH) 2 D3
Şi din denumirea sa rezultă că este un derivat din vitamina D3 (colecalciferolul).
Structură, biosinteză şi reglarea secreţiei
Activitatea biologică a vitaminei D provenită din alimente, în organismul uman, este rezultatul
combinării efectelor derivaţilor hidroxilaţi ai vitami 2 (ergocalciferol) şi D 3 (colecalciferol).
Vitamina D3 este sintetizată în organism din colesterol. Precursorul vitaminei D este 7-
dehidrocolesterol. Transformarea 7-dehidrocolesterol în vitamina D 3este o reacţie de fotoliză ce
are loc în stratul malpighian al epidermului sub acţiunea radiaţiilor ultraviolete. Etapele
transformării colesterolului în vitamina D 3sunt prezentate în figura 2.22.

2
2
7-dehidrocolesterolul se transformă în colecalciferol printr-o reacţie neenzimatică, în piele, sub
acţiunea radiaţiilor UV (la lumină). Are loc astfel deschiderea ciclului B prin ruperea legăturii
dintre atomii de carbon 9 şi 10.
Transformarea colecalciferolului în 25-hidroxicolecalciferol cu activitate slabă biologic se face
în ficat sub influenţa 25-hidroxilazei, o enzimă mitocondrială care necesită prezenţa oxigenului
şi NADPH + H+. Acest metabolit trece din nou în circulaţie şi la rinichi suferă o nouă hidroxilare
sub acţiunea l a-hidroxilazei şi se formează 1,25 dihidroxicolecalciferol, care este forma activă
biologic a hormonului. Transformarea 25-hidroxicalciferol în 24, 25 dihidroxicolecalciferol,
forma biologic inactivă se face tot la nivel renal.
Reglarea secreţiei de calcitriol se face prin:
-mecanism feedback, produsul final, calcitriolul inhibă propria sa formare
prin activarea l a-hidroxilazei stimulează sinteza de calcitriol. PTH scade activitatea 24 α
hidroxilazei.
Metabolism şi acţiuni biologice
Timpul de înjumătăţire al calcitriolului este de 3 ore. Este inactivat în rinichi prin hidroxilări
suplimentare în poziţiile 23, 24, 26. Se elimină prin bilă. Acţionează la nivel intestinal unde
creşte absorbţia calciului şi a fosfaţilor. Acţionează asemănător hormonilor steroizi la nivel
nuclear, stimulând sinteza de proteine activatoare a pompei de calciu.
La nivel intestinal stimulează absorbţia calciului şi fosfaţilor. Acest proces are loc în 3 timpi
(Fig.2.23.):
1) traversarea marginii în perie a membranei microvilare
2) transportul prin celulă
3) traversarea membranei bâzâie
Stimulează mobilizarea calciului din oase, acţiune opusă calcilomnci care inhibă eliberarea
calciului probabil prin creşterea glicozilării diferitelor glicoproteine din ţesuturi.

2
2
II.1.4.Hormonii glandei timus

Timusul este o glandă de origine endobranhială care atinge 35-38 grame la pubertate după
care regresează la adult dar nu se atrofiază complet. Limfocitele precursoare T dobîndesc
proprietăţi imunologice depline după trecerea lor prin timus sub efectul unor factori cu
acţiune hormonală, de natură polipeptidică.
α-Timozina este o polipeptidă ce conţine 28 resturi de aminoacizi şi are o masă moleculară
de 3,1 kDa. Ea este sintetizată sub formă de pro-timozină (113 resturi de aminoacizi, M = 12
kDa) care, paradoxal, este adevăratul hormon. Deoarece pro-timozina se întîlneşte şi în alte
organe şi ţesuturi (splină, plămîni, ficat, rinichi etc.) se consideră că ea nu este un hormon
specific doar timusului.
Timulina (factorul seric al timusului - FTS) este o nonapeptidâ cu masa moleculară de 860
Da. Activitatea sa nu se manifestă decît după eliminarea factorului seric inhibitor Timulina
este reprezentată de secvenţa Glu-Glu-Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Ser-Asp si derivă probabil de la
o serie de precursori proteici cu mase moleculare cuprinse între 48 -54kDA.
Timopoietina II este un alt factor cu acţiune hormonală secretat de timus a cărei moleculă
conţine 49 resturi de aminoacizi.
S-a demonstrat că în afară de rolul său imunologic, timusul joacă şi un rol endocrin pînă la
maturitatea sexuală. Acest rol este îndeplinit de factorii amintiţi mai sus şi este orientat
asupra secreţiei hipofizare de GH, LH şi ACTH, precum şi asupra secreţiei de
glucocorticosteroizi de către corticosuprarenale. Aceste acţiuni au fost demonstrate, printre
altele, prin experimente de timectomie la şobolani de o lună cînd s-a observat o scădere
bruscă a concentraţiei plasmatice de ACTH şi corticosteron şi o creştere a nivelului sanguin
de LH şi testosteron.

II.1.5.Hormoni gastro -intestinali

Diferite segmente ale tubului digestiv conţin 15 tipuri de celule "endocrine" capabile să
sintetizeze şi să secrete polipeptide cu acţiune hormonală care îndeplinesc mai multe funcţii.
în primul rînd ele acţionează în sensul reglării activităţii glandelor exocrine. Astfel de funcţii
sînt îndeplinite de gastrină (ce acţionează la nivelul stomacului), colecistokinină-
pancreozimină (pentru vezica biliară) etc.
Gastrina este o decapeptidă secretată sub forma unui precursor cu 34 resturi de aminoacizi.
Activitatea hormonală este determinată de fragmentul C-terminal. Gastrină este secretată de
celulele G din ansa gastrică şi zona proximală ii duodenului. Principala sa funcţie constă în
stimularea secreţiei ionilor de H+ de către celulele parietale piinir-un mecanism AMPc-
dependent .Gastrina mai activează motricitatea gastro-intestinala si relaxeaza sfincterul
piloric şi sfmcterul ODDI. Acest hormon mai are efecte trofice asupra mucoasei gastro-
intestinale şi a pancreasului.La rîndul ei, secreţia de gastrină este stimulată de polipeptidele şi
aminoacizii de origine alimentară, factori de natură nervoasă, factori gastrici etc.

Secretina este o polipeptidă monocatenară cu 27 resturi de aminoacizi secretată de celulele


S din duoden. Ea stimulează secreţia apei şi a bicarbonaţilor şi diminuează secreţia ionilor de
Cl- la nivelul celulelor epiteliale ale canalelor intra-pancreatice, secreţie ce nu depinde de

2
sistemul nervos parasirnpatic. Secretina mai stimulează secreţia de pepsină şi tonusul
sfmcterului esofagian inferior şi inhibă motilitatea gastrică. Cel mai important factor care
stimulează biosinteza secretinei îl reprezintă pH-ul sucului duodenal.

Colecistokinina—pancreozlmina (CCK—PZ) este o polipeptidă monocatenară cu 33


resturi de aminoacizi secretată de celulele peretelui duodenal. Fragmentul absolut
indispensabil activităţii hormonale este cel situat la extremitatea C-terminală.CCK -PZ
stimulează contracţia vezicii biliare şi secreţia a-amilazei de către celulele acinoase
pancreatice. In acelaşi timp ea activează secreţia pepsinei şi a ionilor de H + nivel gastric,
motilitatea intestinului subţire şi a colonului, secreţia de insulina, glucagon şi calcitonină etc.

II.1.6.Eritropoetina
Plasma sanguină a mamiferelor anemice conţine un factor capabil să activeze eritropoeza
dacă este administrată unui animal normal. Această substanţă, care este secretată
de rinichi, a primit numele de eritropoietină. Există însă o secreţie iniţială de eritropoietină
la nivelul ficatului în timpul vieţii fetale, iar în rinichi ea este secretată la nivelul aparatului
juxta-glomerular.
Eritropoietina nu este activă decît în prezenţa serului sau plasmei sanguine fie datorită
faptului că sîngele conţine un activator al unui factor de origine hepatică, fie datorită faptului
că plasma neutralizează un inhibitor al eritropoietinei.
Mecanismul de acţiune al eritropoietinei constă în stimularea receptorilor membranari care
declanşează transcripţia genei p-globulinelor, iar secreţia acestui hormon este reglată, la
rîndul ei, de o serie de factori endocrini (tiroxină, androgeni, insulina, prolactină, sistemul
renină angiotensină etc.).

II.1.7.Inima-organ endocrin?
O serie de celule prezente în atrii secretă un hormon hipotensiv de natură polipeptidică a
cărui moleculă conţine 28 resturi de aminoacizi. El a primit numele de factor natriuretic
atrial (ANF) sau atriopeptidă.

este sintetizat sub forma unui precursor ce conţine 152 resturi de aminoacizi (fig. 20), iar
conversia acestuia în hoimon activ se realizează prin clivarea fragmentelor polipeptidice 1-98 de
la extremitatea N-terminală şi icspcctiv 127-152 de la cea C-terminală.

2
Atriopeptida interacţionează cu receptorii săi specifici din rinichi, suprarenale, vasele sanguine
şi hipotalamus, iar mecanismul de acţiune este AMPc-dependent.
Acţiunea atriopeptidei constă în stimularea diurezei prin reglarea hemodinamicii
glomerulare, a natriurezei prin acţiunea asupra tubului distal etc. Atriopeptida are şi o
acţiune vasodilatatoare prin blocarea angiotensinei II şi catecolaminelor.
Concentraţia sa normală în sînge oscilează între 65 - 68 pmoli/ml, iar timpul său de înjumătăţire
este de 2,5 minute. Deşi excreţia renală de sodiu este favorizată, în principal, de ACTH, în cazul
ANF nu există nici o acţiune inhibitoare asupra pompelor ionice celulare, atriopeptida asigurînd
funcţionarea normală a musculaturii netede din pereţii arteriali. De aceea, presiunea
arterială normală reprezintă rezultatul echilibrului între secreţiile de ADH şi ANF şi, implicit, al
acţiunii lor sinergice asupra excreţiei sodiului şi antagoniste asupra musculaturii vaselor
sanguine.

II.2.Hormoni derivati de la aminoacizi

Din această clasă fac parte hormonii, pentru a căror biosinteză, se utilizează diferiţi
aminoacizi în calitate de precursori. Hormonii derivaţi de la aminoacizi sînt sintetizaţi şi
secretaţi de către glanda tiroidă, medulosuprarenale, epifiză etc.

II.2.1 Hormonii glandei tiroide(Tiroidieni)

Glanda tiroidă este aşezată în partea anterioară a gâtului, fiind alcătuită din 2 lobi uniţi printr-
un istm.
Foliculii tiroidieni sunt unităţile funcţionale ale tiroide, fiind alcătuiţi dintr-un strat de celule e
piteliale care delimitează un miez gelatinos denumit coloid. Coloidul este reprezentat de o soluţie
concentrată de tireoglobulină. Tireoglobulina este o glicoproteină ce conţine în structura sa multe
resturi de tirozină.
Glanada tiroidă secretă 2 hormoni: tetraiodotironina şi triiodotironina .Tetraiodotironina se mai
numeşte şi tiroxină.
Tiroida este o glandă impară, localizată în zona anterioară a regiunii laringo -traheale şi
are o masă de 25 -30 grame la om (adult).
Glanda tiroidă are un metabolism specific şi un mecanism de reglare asemănător cu cel
întîlniî la alte glande endocrine hipofizo-dependente cu excepţia faptului că este strict
dependentă şi de aportul de iod exogen, un oligoelement rar ce pătrunde în organism în
cantităţi extrem de diverse de la o zi la alta, în funcţie de dietă. Din această cauză tiroida
este capabilă să stocheze o anumită cantitate de hormoni pe care-i sintetizează în vederea
asigurării continue a unui nivel plasmatic constant. Capacitatea de biosinteză a
hormonilor tiroidieni se află sub controlul adenohipofîzei (prin intermediul hormonului
tireotrop TSH). Mai există însă şi un alt mecanism de autoreglare intratiroidian, care însă
nu este pe deplin elucidat.

2
Mult timp s-a considerat că glanda tiroidă secretă doar hormoni ioduraţi. Astăzi se
cunoaşte însă faptul că tiroida mai produce şi un hormon cu structură polipeptidică numit
calcitonină, cu rol în metabolismul calciului .
Hormonii tiroidieni ioduraţi sînt derivaţi ai tirozinei. Doi dintre aceştia prezintă
activitate hormonală: 3,5,3' - triiodtironina (T3) şi 3,5,3',5' - tetraiodtironina sau tiroxina
(T4).

2
Structura hormonilor tiroidieni se caracterizează prin existenţa radicalului difenil eter.
în poziţi i le petra fală de oxigenul eteric se întîlnesc un hidroxil fenolic şi respectiv un
rest de alaninâ. Cele două nuclee benzenice formează între ele un unghi de aproximativ
120°, iar conformaţia cea mai stabilă este atunci cînd planurile nucleelor aromatice sînt
perpendiculare unul pe celălalt.
Glanda tiroidă mai conţine şi doi derivaţi ioduraţi ai tirozinei, fără activitate hormonală,
care joacă un rol extrem de important în procesul de biosinteză a hormonilor
tiroidieni: 3- monoiodtirozina (MIT) şi respectiv 3,5- diiodtirozina (DIT)

Au mai fost identificaţi în tiroida şi alţi aminoacizi ioduraţi, în cantităţi mult mai mici,
printre care 2,4-diiodhistidina, 3,3'-diiodtironina, 3',5'-diiodtironina şi respectiv 3,3',5'-
triiodtironina. Nici unul din aceşti derivaţi nu posedă activitate hormonală. Ei sînt consideraţi
ca fiind produşi secundari ai reacţiilor de iodurare a tiroglobulinei.
Iodul necesar biosintezei hormonilor tiroidieni este de origine alimentară. Pentru om se
consideră că aportul optim este de aproximativ 200 μg/zi. In unele regiuni muntoase el
poate scădea foarte mult (sub 10 μg/zi) din cauza concentraţiei scăzute în apă şi sol, în timp
ce în alte zone geografice poate fi mult mai mare decît cel normal (pînă la 1000 μg/zi). Cea
mai mare parte a iodului alimentar este sub formă de iodură (I -). Celelalte forme se
transformă în iodură la nivelul intestinului subţire. După absorbţie, îodul rămîne în
compartimentul extracelular în cea mai mare parte, fiind vehiculat de sînge. Glanda tiroidă

2
posedă un mecanism foarte eficient de concentrare a iodului plasmatic cunoscut sub numele
de pompă de iod. In condiţii fiziologic normale, se stabileşte un gradient de concentraţie
cînd nivelul iodului tiroidian este de 20 - 40 de ori mai mare decît în plasmă, iar fata de alte
organe şi ţesuturi este mai mare de circa 200 de ori.

Captarea şi concentrarea iodului se realizează printr-un transport activ deosebit de


eficient (25 grame tiroidă, adică 1/3000 din masa corpului fixează 1/3 din întreaga cantitate
de iod din organism) ceea ce face ca tiroida să capteze zilnic aproximativ 100 g de iod.
Această etapă de concentrare a iodului se află sub controlul TSH, dar poate fi blocată de
anionii perclorat (CIO4 -) şi tiocianat (SCN-) care sînt inhibitori competitivi. Astăzi se ştie cu
precizie că fenomenul acumulării iodului in glanda tiroidă se realizează prin transport activ
dar nu este elucidată încă natura transportorului implicat în acest proces.

.2) Oxidarea iodului


Prima transformare pe care o suferă iodul în glanda tiroidă îl constituie oxidarea iodurii în
iod elementar de către o peroxidază tiroidiană a cărei acţiune este cuplată cu cea a
glucozoxidazei sau a altei enzime generatoare de H 2O2 .
Oxidarea iodului are loc pe suprafaţa apicală a celulelor tiroidiene unde este localizată
tireoperoxidaza care catalizează reacţia:

Sistemul peroxidazic ce foloseşte H2O2 drept agent oxidant se formează intracelular, sub
acţiunea unei oxidaze NADPH-dependente:

2
Oxidarea iodurilor se realizează foarte rapid, în cîteva minute datorită activităţii
crescute a peroxidazei tiroidiene. Acest proces de oxidare este blocat de tiouree, tiouracil şi
cianuri care sînt inhibitori ai peroxidazei.

3) lodurarea tireoglobulinei (organifierea iodului)

Imediat după oxidare, iodul elementar este încorporat în tiroglobulină (TGB),


componenta proteică majoră a tiroidei In acelaşi timp, tiroglobulină reprezintă suportu
molecular al biosinte/ei hormonilor tiroidieni, ea fiind stocată în lumenul ibliculilor
într-o concentraţie de 20 30% sau chiar mai mult.
Tiroglobulina este o glicoproteină iodurată cu un coeficient de sedimentare de
aproximativ ! 9 S şi o masă moleculară de 660 kDa, avînd molecula formată din două
subunităţi identice de 330 kDa. Componenta glucidică reprezintă 8 - 10% din moleculă şi
conţine două tipuri de unităţi heteropolizaharidice; una din ele are o masă moleculară de
aproximativ 1000 Da şi conţine N-acetil-glucozamină şi manoză, iar cealaltă, cu masa
moleculară de 3000 Da conţine, în principal, galactoză, fucoză şi acid siaîic în poziţii
terminale. Cele două subunităţi se leagă de catenele polipeptidice prin legături (3-glicozidice

2
ce se formează între resturi de asparagină şi de N-acetil-glucozamină. Cercetări efectuate în
două mari laboratoare (Roche în Franţa şi Pitts-Rivers în Marea Britanic) au demonstrat
faptul că biosinteza hormonilor tiroidieni are loc în patru etape principale: a) captarea şi
concentrarea iodurilor în tiroidă (trapping), b) oxidarea iodurilor cu formare de iod
elementar, c) încorporarea iodului molecular în tiroglobulină şi d) proteoliza tiroglobulinei.

I+ generat anterior atacă nucleele aromatice ale resturilor de tirozină ale tireoglobulinei şi
formează monoiodotirozina (MIT) şi diiodotirozina (DIT), astfel:

Această etapă se mai numeşte şi organifierea iodului deoarece iodul anorganic intră prin acest
proces în componenţa unui compus organic.

4) Incorporarea iodului molecular in tiroglobulina se realizeazâ, de asemenea foarte rapid


sub formă de MIT şt DIT şi, mult mai lent, sub forma celorlalţi derivaţi ioduraţi ai 1 irozi nei.
Halogenarea tirozinei are loc sub acţiunea iod-peroxidazei, substratul reacţiei fiind
reprezentat de amino-acidul legat în catena polipeptidică a tiroglobulinei şi nu tirozina
liberă. Dacă formarea MIT şi DIT la nivelul resturilor de tirozina din structura
tiroglobulinei se realizează în cîteva minute, condensarea acestor derivaţi pentru formarea
hormonilor tiroidieni se desfăşoară mult mai lent, timp de cîteva ore. Triiodtironina (Ta) se
obţine prin condensarea unui radical MIT cu un radical DIT, iar prin condensarea a doi
radicali DIT se formează tiroxina (T4). Tiroglobulina ce conţine cei doi hormoni este apoi
reabsorbită prin endocitoză de către celulele tiroidiene din spaţiul intracelular formînd
vacuole ce fuzionează cu lizozomii.
Cuplarea MIT cu DIT formează Ti si DIT cu DIT formează T4
Această cuplare se desfăşoară tot pe tireoglobulină şi tot în prezenţa
tireoperoxidazei, astfel:

2
în această formă cu hormonii sintetizaţi, dar ancoraţi în strucluni proteică, tiroglobulină rămâne
în coloid ca rezervă de hormoni tiroidieni până va avea loc stimularea hormonală a tiroidei prin
TSH care va induce elapa următoare.

5) Eliberarea T 3şi T 4din tiroglobulină este denumita si proteoliza tiroglobulinei.


In această etapă este nevoie să pătrundă tireoglobulină din coloid în celulele tiroidiene.
Suprafaţa apicală a celulelor înglobează picături de coloid şi prin endocitoză picăturile sunt
internalizate. Urmează fuziunea picăturilor de coloid cu lizozomii şi hidroliza tireoglobulinei.
Aminoacizii rezultaţi prin hidroliza lizozomală vor intra în fondul metabolic celular. Se formează
T 3şi T 4 care se eliberează în sânge, iar MIT şi DIT se deiodurează în prezenta unei deioduraze
NADP-dependentă şi iodul este recuperat ca I - şi recirculat.
Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni, se face de către proteine-transportoare,
astfel:
- TBG (thyroxine binding protein), glicoproteină ce se sintetizeaza in ficat, are afinitate mai
mare pentru T 4. Leagă şi transportă aproximativ 70% din hormonii tiroidieni. Sinteza acestei
proteine este stimulată de estrogeeni si inhibată de androgeni şi glucocorticoizi
- TBPA (thyroxine binding prealbumin), leagă numai T 3 capacitate mai mică decât TBG.
- Serumalbumina transportă 10% din T4 şi 30% din T3,are afinitate mica dar capacitate mare.
Metabolism
Timpul de înjumătăţire pentru T 4 este de 6-7 zile şi de 1.5 zile pentru T 3
Calea majoră de matabolizare a hormonilor tiroidieni eslc ilcuuliiMic.i progresivă la nivelul
ţesuturilor periferice ca: ficat, rinichi, muşchi, ele.
Prin monodeiodurare T4 conduce la doi compuşi T 4 hormonală mai mare decât T4 şi r T 3
biologic inactiv. Aproximativ 30%din T 4 formează T3 şi 50% trece in r T3 . T3 rezultat prin
dcioclniarca periferici contribuie într-o proporţie de 80-90% la realizarea nivelului plasmatic de
T3 circulant.

Distribuţia T4 spre formareaT 3 sau r T3,depinde de activitatea 5 şi 5' deiodurazei şi constituie


un mecanism de reglare a concentraţiei hormonilor tiroidieni circulanţi. T 4 în proporţie de 20%

2
se metabolizează şi pe alte căi. Asfel, se conjugă cu acid glucuronic sau acid sulfuric şi este
eliminat prin' bilă sau fecale. Prin transformări ale catenei laterale (prin transaminare şi
decarboxilare oxidativă) T3 şi T4 dau naştere la acizii triiodo- şi tetraiodo-tiroacetic, cataboliţi
solubili, excretabili prin urină:

T3 format prin deiodurare din,T 4 sau captat ca atare din plasmă are afinitate de aproximativ 10
ori mai mare pentru receptorul tiroidian decât T4.
r T3 este un agonist (mimează acţiunea hormonului dar răspunsul său este de intensitate slabă).
Din acesată cauză 5-deiodurarea lui T4 este considerată inactivare.
Acţiuni biologice
Funcţia metabolică generală a hormonilor tiroidieni este cea de a controla metabolismul
oxidativ, procesele de ardere prin care se obţine energie metabolică şi căldură.
Favorizează la nivel nuclear transcrierea unor gene ce corespund enzimelor implicate în sinteza
2,3 bisfosfogliceratului care scade afinitatea hemoglobinei pentru oxigen, favorizând astfel
oxigenarea ţesuturilor.
La concentraţii normale sau mici hormonii tiroidieni manifestă efecte anabolizante.
La concentaţii mari manifestă efecte catabolizante. Creşte viteza metabolismului bazai, se
micşorează rezervele energetice glucidice şi lipidice,
iar catabolismul proteic se intensifică. Nivelul colesterolului scade în hipertiroidism.
Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni este la nivel nuclear, unde favorizează
transcrierea genelor pentru:
- pompele de Na+/K+-ATP-ază (consumă mult ATP)
- hormonul de creştere
- unele proteine ale lanţului respirator.

Reglarea secreţiei
Sinteza şi eliberarea hormonilor tiroidieni este sub controlul tireotropinei hipofizare (TSH),
care la rândul său se află sub controlul hormonului hipotalamic eliberator TRH.
Nivelul circulant al T3 şi T3 se reglează prin feedback negativ, în special
pentru T3.
Somatostatina inhibă secreţia de TSH. Secreţia de somatostatină este stimulată de concentraţii
mari de T3
Reglarea hormonilor tiroidieni circulanţi se face şi prin transformarea T4 în T3 şi r T3. Conversia
T4-→r T3 este favorizată în inaniţie pentru a diminua arderile şi consumul de materiale
energogene.

Hiperfuncţia tiroidiană (hipertiroidismul) determină apariţia bolii Basedow (guşa


exoftalmică) care se manifestă prin accelerarea metabolismului bazai, hipertrofia tiroidei,
exoftahnie, tahicardie, tremurături ale extremităţilor şi o slăbire puternică a organismului. In
formele acute, concentraţii foarte crescute ale hormonilor tiroidieni provoacă starea de
tireoloxicoză care poate fi chiar letală.

2
Hipofunctia tiroidiană (hipotiroidismul)
Se manifestă în mod diferit, în funcţie de vîrsta la care intervine. Astfel, dacă
hipotiroidismul intervine în copilărie, el determină apariţia bolii numită cretinism care se
manifestă prin stoparea dezvoltării staturo-ponderale şi intelectuale, înapoierea fizică se
manifestă şi prin disproporţii ale diferitelor părţi ale corpului (capul mare, membrele scurte
etc.). La pubertate este stopată şi dezvoltarea organelor genitale.
La adult, hipotiroidismul induce apariţia bolii numită mixedem care se manifestă prin
scăderea metabolismului bazai, hipercolesterolemie, infiltraţii ale tegumentelor cu substanţe
de natură muco-proteică, scăderea randamentului fizic şi intelectual, obezitate, tulburări
neuro-psihice etc.
în regiunile muntoase în care solul şi apa sînt sărace în iod există probabilitatea apariţiei
hipotiroidismului secundar care determină boala numită guşă endemică. Ea se manifestă
printr-o puternică hipertrofie a glandei tiroide, în formele grave glanda putînd avea chiar
mărimea unui cap de copil.
Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni este în strînsă interdependenţă cu
principalul lor rol biochimic -accelerarea reacţiilor de oxidare celulară. Stimularea creşterii
concentraţiei oxidazelor celulare se realizează printr-o acţiune relativ lentă a hormonilor
tiroidieni asupra transcripţiei şi una relativ rapidă asupra translaţiei, în ultima instanţă,
efectul biochimic global al hormonilor tiroidieni pare a se realiza la nivel mitocondrial.
Impactul mitocondrial este posibil datorită faptului că hormonii tiroidieni pătrund în celulele
ţintă unde se leagă reversibil de o proteină nucleară non^histonică asociată cu cromatina.
Afinitatea receptorului faţă de T3 este de 4 ori mai mare decît faţă de T4. Interacţiunea T 3 (T 4
) – receptor constituie etapa iniţială a mecanismului de acţiune care, după 4-20 ore de latenţă,
este urmată de accelerarea biosintezei de ARNm, transferul acestuia în citoplasmă şi, în fine,
activarea enzimelor catenei respiratorii (tabelul II).
Tabelul II Principalele efecte biochirnice ale hormonilor
Efectul Perioada de latenţă Durata efectului (ore)
(ore)
Biosinteza ARNm 4-6 22
Activarea ARN-poIi- 10-12 40
merazei A
Activarea ARN-poli- 18-20 56
merazei B
Incatenarea amino- 18-24 40-45
aciâlor
Biosinteza fosfolipide- 12-16 40
lor în microsomi
Activarea cnzitnelor 20-30 50-60
mitocondriale
Degradarea hormonilor tiroidieni se realizează prin transaminare cu formarea derivaţilor
pimvici corespunzători. Prin decarboxilarea acestora se formează derivaţii acetici care rămîn
încă mult timp sub formă legată deoarece afinitatea lor faţă de proteinele nucleare este foarte
mare.
Activitatea glandei tiroide prezintă multiple corelaţii glandulare şi umorale. Astfel, TSH
stimulează toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni: fixarea iodurilor, formarea iodului

2
molecular, hidroliza tiroglobulinei şi eliberarea hormonilor activi. Stimularea celulelor
tiroidei de către TSH se realizează la nivelul a două tipuri de receptori: receptorul adenilat-
ciclazic AMPc-dependent pentru stimularea secreţiei hormonilor tiroidieni şi receptorul Ca-
dependent pentru efectele trofice asupra celulelor glandulare.
Funcţiile tiroidei sînt în strînsă interdependenţă şi cu funcţiile cortico -suprarenalelor sau cele
gonadale. Pe de o parte, hormonii tiroidieni stimulează catabolismul cortizolului, iar pe de
altă parte activitatea tiroidiană creşte în momentul ovulaţiei. Hormonii tiroidieni mai
stimulează catabolismul insulinei şi potenţează acţiunile catecolaminelor.

II2.2. Hormonii suprarenalieni


Glandele suprarenale (adrenale) sunt alcătuite din două regiuni distincte, r.iu- au structuri,
funcţii şi origini embriologice diferite. Zona corticală (90%) arc o structură epitelială, iar
medulara (10%) este de origine nervoasă.

II.2.2.1. Hormonii medulosuprarenalieni


Zona medulară este alcătuită din celule cromafine (feocromocite).
Celulele cromafine au origini embriologice comune cu celulele ganglionare ale
sistemului nervos simpatic. Celulele cromafine se găsesc şi în plămâni, intestin,
ficat (celulele cromafine ectopice). Hormoni elaboraţi de medulosuprarenală se numesc
catecolamine. Medulara împreună cu sistemul nervos simpatic şi parasimpatic alcătuiesc
sistemul neuroendocrin - simpatoadrenal - ce are rol în adaptarea organismului la diverse
solicitări.
Numele de catecolamine provine de la elementul de structură comun şi anume nucleul catecol
(ortodifenol) şi funcţia aminică.
Catecolaminele sunt: dopamina, noradrenalina (norepinefrina) şi adrenalina (epinefrina).

Dopamina se găseşte în anumite regiuni ale sistemului nervos central, având rol de
neurotransmiţător la nivelul terminaţiilor nervoase dopaminergice.
Dopamina este absentă în sânge.
Noradrenalina reprezintă aproximativ 20% din secreţia totală a medulosuprarenalei. îndeplineşte
rolul de neurotransmiţător la nivelul terminaţiilor nervoase postganglionare simpatice, iar
sângele cuprinde o fracţiune de noradrenalina eliberată pe această cale şi care nu a fost recaptată
la nivelul sinapselor.
Noradrenalina din celulele ectopice este sintetizată „in situ" sau captată din sânge.
Adrenalina reprezintă aproximativ 80% din secreţia totală medulosuprarenaliană. Nu se
sintetizează în celulele ectopice, dar poate fi captată din plasmă.

2
Biosinteza catecolaminelor
Precursorul catecolaminelor este tirozina. Transformarea tirozinei în adrenalină cuprinde 4
reacţii:
- transformarea tirozinei în DOPA (3,4, dihidroxi fenilalanină), sub acţiunea unei monoxigenaze
(tirozin hidroxilaza)
- decarboxilarea DOPA la dopamină într-o reacţie piridoxal-fosfat-dependentă
- o nouă hidroxilare la nivelul catenei laterale sub acţiunea hidroxilazei dependentă de ascorbat
şi Cu2 + rezultând noradrenalină
- formarea adrenalinei, prin metilarea la azot a noradrenalinei sub acţiunea unei metil

transferaze specifice

2
Biosinteză catecolaminelor se realizează prin utilizarea în calitate de precursor a tirozinei.
La rîndul ei, tiiozina poate pioveni din rezerva de aminoacizi a organismului, sau se poate
forma prin hidroxilarea enzimatică a fenilalaninei. Sub acţiunea tirozin—hidroxilazei
hepatice, tirozina este oxidată într-o reacţie ireversibilă cu formμare de dihidroxi-
fenilalanină (DOPA).

O parte importantă din cantitatea de DOPA astfel formată serveşte la biosinteza


pigmenţilor melaninici . Restul se decarboxilează cu formare de DOP-amină care prin
hidroxilare la catena laterală formează adrenalina. La acest nivel intervine o enzimă specifică
numită N- metil—transferaza —care metilează gruparea aminică a noradrenalinei cu
formare de adrenalină.
Procesul de biosinteza a catecolaminelor prezintă un mecanism de reglare la nivel
molecular prin faptul că adrenalina şi noradrenalina funcţionează ca inhibitori alosterici ai
tirozin-hidroxilazei realizînd astfel o inhibiţie de tip feed back. în condiţii fiziologic
normale, organismul unui adult secretă y.ilnic 6 10 mg de catecolamine, iar concentraţiile
plasmaticc normale se situează în jurul valorii de 0,5 ug/1 pentru adrenalină şi respectiv 3-5
μg/1 în cazul noradrenalinei.
Degradarea catecolaminelor se face foarte rapid în cazul hormonilor exogeni administraţi
intravenos (în cazul adrenalinei exogene de exemplu, timpul de înjumătăţire este de doar 10
-- 20 secunde).
Catecolaminele endogene se degradează mai lent, fiind apoi eliminate pe cale renală sub
formă liberă sau sub formă sulfo- şi respectiv glucurono-conjugată. Catabolismul
catecolaminelor se realizează în două etape:

Etapa de 3-oxometilare are loc sub acţiunea catecol-O -metil-transferazei (COMT) care
transformă adrenalina în 3-oximetil-adrenalină sau metadrenalină, iar noradrenalina în
normetadrenalină; COMT este o enzimă cu masa moleculară de 24 kDa prezentă în citosolul
hepatocitelor şi celulelor renale şi posedă o activitate catalitică foarte înaltă.

Etapa de dezaminare oxidativă are loc sub acţiunea monoaminoxidazei (MAO)


specifice. Această etapă se realizează mult mai lent, iar produsul de degradare (acidul
3-metoxi-4-hidroxi-mandelic sau acidul vanil-mandelic)se elimină prin urină.
Aceste etape de degradare sînt distincte, metilarea putîndu-se realiza atît înaintea cît şi după
dezaminarea oxidativă. De aceea, inhibitorii specifici ai MAO nu pot bloca degradarea
catecolaminelor, în schimb ei inhibă catabolismul serotoninei cerebrale.

2
Reacţiile ce au loc sunt:

MAO operează transformări ale grupărilor aminice care prin oxidare la grupa imino trec în
aldehide şi apoi în acid.
Noradrenalină prin aceeaşi succesiune de transformări formează acelaşi produs final (acidul
vanilmandelic)
Catabolismul noradrenalinei se realizează astfel:

2
Acidul vanilmandelic se elimină prin urină şi dozarea lui dă indicaţii asupra metabolismului
catecolaminelor. La bolnavii cu feocromocitom (tumoră a medulosuprarenalei) creşte foarte mult
nivelul urinar atât cel al metanefrinelor cât şi al acidului vanilmandelic.
Catabolismul adrenialinei se realizează în mod asemănător. Şi în această situaţie se
poate realiza mai întîi dezaminarea oxidatîvă şi apoi metilarea produsului
intermediar obţinut sau, se realizează mai întîi metilarea adrenalinei după care are loc
metilarea:

Catecolaminele din circulaţia sanguină şi cele eliberate la nivelul sinapselor din sistemul
nervos central pot fi recaptate de către celule pentru a fi stocate sau degradate, In primul caz
este vorba de neuronii adrenergici din SNC şi sistemul nervos vegetativ cînd se întrerupe
stimularea stimularea adrenergica datorită absentei unei activităţi enzimatice extracelulare
similare cu acetilcolin—esteraza. In cel de-al doilea caz,se realizează transportul
catecolaminelor în in tesuturile periferice cxtra-neurale (muşchi netezi, inimă etc.) şi
degradarealor rapidă

Rolul biologic al catecolaminelor


Principalele efecte pot fi impartite in doua categorii in functie de natura receptorilor acestor
hormoni.
Efecte de tip α.Adrenalina are efectele cele mai puternice ,ea actionand sinergic cu
noradrenalina si fenilefrina ,iar fentolamina are actiune antagonista. Principalele efecte de tip α
constau in actiunea vasoconstrictoare cu cresterea presiunii arteriale ,actiunea asupra contractiei
uterului si vezicii urinare ,stimularea eliberarii de acetilcolina la nivelul muschilor scheletici etc.
Aceste efecte sunt datorate existentei a doua tipuri de receptori specifici :receptori α 1
Care sunt Ca-dependente si intotdeauna post sinaptici,specifici pentru muschii netezi respectiv
receptori α 2 ce pot fi post-si pre-sinaptici,specifici sistemului nervos central.In acest din urma
caz este implicata si actiunea inhibitoare a AMPC.
Efecte de tip β.Efectele de tip β sunt diverse ,ele manifestandu-se la nivelul mai multor organe
si tesuturi.Astfel,la nivelul inimii ,catecolaminele manifesta un efect inotrop pozitiv cu crestsrea
frecventei contractiilor ,un efect cronotrop pozotiv.Se mai observa si o crestere a excitabilitatii si
conductibilitatii cardiace. Asupra vaselor sanguine ,catecolaminele manifesta o actiune
vasodilatatoare,iar la nivelul sistemului respirator o actiune bronhodilatatoare. La nivelul
muscular ,acesti hormoni actioneaza in sensul relaxarii uterului ,vezicii urinare,si sfinctereelor

2
inestinale ,iar in muschii striati este stimulata glicogenoliza.Catecolaminele manifesta si o
actiune lipolitica la nivelul tesutului adipos.
Adenalina are si unele efecte metabolice si fiziologice specifice. La nivelul cardiac are loc o
crestere a fortei sistolice si a debitului cardiac,iar efectele asupra vaselor sanguine sunt diferite,in
functie de tesut sau organ.
La nivelul musculaturii netede ,adrenalina manifesta o actiune bronhodilatatoare puternica,o
actiune de inhibare a tonusului si peristaltismului intestinal cu spaeme ale sfincterelor
,splenocontractie si crestere diurezei.
Cresterea brusca a secretiei de adrenalina are repercursiuni imediate asuora sistemului nervos
central ,in special prin stimularea hipotalamusului cu cresterea secretiei de ACTH hipofizar,cand
se instaleaza starea de stres.A cest efect a fost demonstrat prima data cand ,in urma injectarii de
adrenalina,s-a instalat o stare de anxietate.Din punct de vadere metabolic,adrenalina stimuleaza
hiperglicemia ca urmare a activarii glicogenolizei la nivel hepatic.
Reglarea activităţii medulosuprarenalelor
Medulosuprarenala este singura glandă endocrină supusă unui control preponderent nervos.
Principalii centri nervoşi adrenalino-secretori sînt localizaţi la nivel bulbar, excitarea lor
determinînd o secreţie abundentă de catecolamine.
Un exemplu al reglării pe cale nervoasă a secreţiei de catecolamine îl reprezintă reglarea
presiunii arteriale. Răspunsul medulosuprarenalei la modificarea presiunii arteriale nu este însă
un răspuns direct. Aceste oscilaţii acţionează asupra unor receptori aortici specifici. Reacţia
umorală este tardivă şi ea urmează răspunsului nervos.
Medulosuprarenala nu este esenţială pentru viaţă, dar fără secreţia medulară organismul se
adaptează greu la diverşi factori stresanţi. Rolul catecolaminelor, prin acţiunile de la nivelul
sistemului circulator cât şi asupra metabolismului energetic sunt implicate în adaptarea
organismului la agresiuni interne sau externe, fizice sau psihice (frig, emoţii, hipoglicemie, frică,
etc.). Adrenalina în principal mediază efectele metabolice ce au ca rezultat creşterea consumului de
ATP, şi de oxigen şi eliberarea de căldură.
In ficat este stimulată glicogenoliza şi gluconeogeneza, care asigură glucoza pentru
menţinerea glicemiei şi asigurarea combustibilului pentru creier. Inhibiţia insulinei reduce
consumul de glucoza în ţesuturile periferice.

II.2.2.2.Hormonii corticosuprarenalieni
Porţiunea corticală a suprarenalei este alcătuită din 3 zone distincte histologic:
- zona externă (zona glomerulară) producătoare de mineralocorticoizi
- zona mediană (zona fasciculată) producătoare de glucocorticoizi
- zona internă (zona reticulată) producătoare de hormoni androgeni. Structural, hormonii corticali
sunt steroizi (corticosteroizi) ce conţin în
moleculă 21 atomi de carbon (C21) cei minerale- şi gluco-corticoizi, iar hormonii androgeni
conţin 19 atomi de carbon (C 19).
Din categoria steroizilor ce exercită acţiuni hormonale fac parte: cortisolul
(glucocorticoid), aldosterona (mineralocorticoid),
dehidroepiandrosterona şi androstendiona (androgeni).
în biosinteza steroizilor precursorul utilizat este colesterolul, ce poate fi procurat din următoarele
surse:
-sinteza „de novo"
-captare din LDL (β-lipoproteine)

2
-din rezervele de acilcolesterol ale glandei.
Etapa iniţială în biosinteza steroizilor, comună pentru toţi steroizi, este transformarea
colesterolului în pregnenolonă sub acţiunea unei enzime ce conţine citocromul P 450. Această
transformare are loc în mitocondrie. Prin hidroxilări succesive la C 22 şi C 20 şi sub acţiunea unei
enzime (desmolază) şi a citocromului P450, a oxigenului şi a NADPH + H+ se scindează legătura
C 22-C 20 eliberarea aldehidei izocaproice şi formarea pregnenolonei (Fig. 2.15).

2
Această etapă este reglată de ACTH în suprarenală şi de către LH în testicule şi ovare.
Controlul secreţiei prin ACTH implică:
- creşterea captării de LDL. ca sursă de colesterol în zona fasciculată
- stimularea eliberării colesterolului din esteri şi inhibarea depunerii sale ca ester
- activarea conversiei colestrol →pregnelononă
Calea care duce la cortisol începe fie prin hidroxilarea la C 17 (sub acţiunea 17 α- hidroxilazei) şi
formarea 17 α-pregnelononă fie prin acţiunea combinată a unei dehidrogenaze şi a unei
izomeraze (Δ5→ Δ 4 izomeraza) cu formarea de progesteronă. 17α - hidroxilarea are loc numai în
zona internă. Alte două hidroxilări la C 21(sub acţiunea 21-hidroxilazei) şi la C11 (sub acţiunea 11
β-hidroxilazei) se formează cortisol.
Calea care duce la aldosteronă nu implică hidroxilarea la C 17Prin hidroxilare la C 21 şi apoi la
C 11se formează 11-dezoxicorticosterona ca acţiune mineralocorticoidâ slabă şi respectiv
corticosterona cu acţiune glucocorticoidă. Sinteza de steroizi C 19 este cantitativ redusă şi fără
semnificaţie, în acest sens pregnenolona prin hidroxilare la C 17urmată de oxidare şi detaşarea C
20şi C 21 (sub forma unei molecule de acid acetic) se formează 17 -dehidroepiandrosterona sau 17
α- hidroxiprogesterona se transformă analog în androstendionă. Compuşii C 19 obţinuţi în cortex
nu au activitate hormonală ca atare decât după transformarea în testosteronă şi
dchidrotestosteronă în ţesuturile ţintă (fig. 2.16).

2
Cortisolul
Fracţiunea liberă este cea activă biologic. Cortisolul este vehiculat (70%) de către CBG
(cortisol binding globuline) sau transcortină şi serubalbumina vehiculează 15%.
Timpul de înjumătăţire pentru cortisol este de 1.5-2 ore. După unele remanieri (hidrogenarea
dublei legături la C4 şi reducerea grupării cetonice de la Cs) are loc conjugarea cu acidul
glucuronic şi eliminarea prin urină a produşilor de conjugare.
Reglarea secreţiei se face prin următoarele mecanisme:
prin feedback pe axul hipotalamo-hipofizar. Aceasta înseamnă că creşterea concentraţiei de
cortisol plasmatic inhibă secreţia de CRH (hipotalamic) şi de ACTH (adenohipofizar)
variaţie diurnă (ritm circadian), nivelul maxim fiind atins la trezirea din somn, iar nivelul minim
seara factorii de stres mediază pe căi nervoase eliberarea de CRH şi ACTH care -stimulează

2
secreţia de cortisol. Evaluând efectele se poate concluziona că răspunsul la stres, mediat de
cortisol, este mai lent decât cel mediat de catecolamine, dar cu implicaţii mai profunde în
metabolism.
Mecanism de acţiune
Cortisolul acţionează la nivelul genomului celular prin intermediul receptorilor intracelulari
prezenţi în mai toate celulele.
Cortisolul stimulează sinteza unor proteine care au rol antiinflamator (ex. lipocortina) care
inhibă procesul de sinteză a eicosanoizilor (cu acţiune proinflamatoare). Deasemenea cortisolul
represează sinteza unor proteine cheie care accentuează procesele inflamatorii (ex. interleukina-
1).
Acţiuni biologice
în metabolismul intermediar exercită multiple acţiuni anabolice şi catabolice, în funcţie de
natura ţesutului, a stării organismului (nutriţie sau foame) în funcţie de concentraţia altor
hormoni, etc.
Acţiunea cea mai clară este stimularea gluconeogenezei hepatice şi efluxul glucozei urmată de
hiperglicemie. Acţiunile sale metabolice sunt antagonice insulinei. Stimulează procesele
catabolice la nivelul ţesuturilor periferice (lipoliza trigliceridelor din ţesutul adipos, proteoliza
proteinelor din muşchii scheletici, etc) cu eliberarea de substraturi pentru gluconeogeneza
hepatică (glicerol, aminoacizi). La nivel hepatic stimulează gluconeogeneza prin aport crescut de
substrat (aminoacizi, glicerol) precum şi prin inducţia enzimelor gluconeogenetice. Efectul
hiperglicemiant al cortisolului este şi rezultatul reducerii pătrunderii de glucoza în ţesuturile
insulino-dependente (ţesutul muscular şi adipos) prin micşorarea afinităţii receptorilor pentru
insulina în muşchi şi ţesutul adipos.
Cortisolul exercită acţiune imunosupresoare. Este antiinflamator mai puternic decăt aspirina.
Lipocortina stimulată de cortisol, inhibă fosfolipaza AI, întrerupând astfel cascada arahidonatului
şi producţia de prosteaglandine şi leucotriene (ce sunt mediatori ai răspunsului inflamator)
Aidosterona
Este hormonul corticosteroid (mineralocorticoid) ce participă la menţinerea homeostaziei
hidrice şi electrolitice.
Sinteza sa este controlată în principal de angiotensină şi într-o măsură mai mică de concentraţia
plasmatică a potasiului (K+) şi de ACTH. Circulă în sânge liber nu legat de serumalbumine care
au afinitate mică dar capacitate mare de legare.
Reglarea secreţiei
Se face prin următoarele mecanisme:
-sistemul renină-angiotensină
prin concentraţia ionilor de potasiu (K+)

Sistemul renină-angiotensină are un rol important în reglarea volumului fluidului extracelular


şi a presiunii arteriale. Renina este o enzimă proteolitică sintetizată şi secretată de celulele
juxtaglomerulare (renale). Aceste celule sunt înzestrate cu baroreceptori.
In plasmă renina acţionează asupra unei proteine plasmatice angiotensinogen (globulină
sintetizată de ficat şi secretată în sânge). Angiotensinogenul în prezenţa reninei pierde un
decapeptid de la capătul N-terminal, numit angiotensina I. Angiotensina I, sub influenţa unei
enzime (enzimă de conversie) este transformat hidrolitic în angiotensina II prin pierderea a 2
aminoacizi de la capătul C-terminal al angiotensinei I.

2
Angiotensina II este o substanţă vasoactivă foarte puternică producând constricţia arteriolelor.
în zona glomerulară, angiotensina II determină eliberarea aldosteronei. Creşterea concentraţiei
plasmatice a aldosteronei determină retenţia de sodiu şi secundar creşterea volumului şi a
presinuii sângelui. Angiotensina II acţionează foarte scurt, fiind degradată rapid sub acţiunea
angiotensinazei (Fig.2.17).
Sinteza aldosteronei este promovată atât prin stimularea transformării
colesterol→pregnenolonă cât şi prin stimularea transformării corticosteronei în aldosteronă.

Enzimă de conversie este eliberată de membrana plasmatică a celulelor endoteliului vascular şi


inhibă prin proteoliză peptide din clasa kininelor (ex. bradikinina), . antagonizând astfel acţiunea
vasodilatatoare a acestora. Bradikinina produce relaxarea muşchilor netezi. Angiotensina II
stimulează secreţia de aldosteronă şi produce vasoconstricţie arterială. Prin aceste acţiuni
menţine volumul şi presiunea arterială.
O altă cale de reglare a secreţiei de aldosteronă este prin concentraţia ionilor de potasiu (K+)
(Fig.2.18.)

2
Reglarea secreţiei de aldosteronă prin concentraţia ionilor de potasiu (K+) este un sistem
independent de sitemul renină-angiotensină. O uşoară creştere a Kalemiei stimulează secreţia de
aldosteronă care prin acţiune kaliurică va restabili valaorea kalemiei. Scăderea kalemiei inhibă
secreţia de aldosteronă.
Acţiuni biologice ale aldosteronei
Participă la menţinerea homeostaziei hidrice şi electrolitice.
La nivel renal, determină reabsorbţia de Na+, antrenând prin aceasta retenţia osmotică de apă şi
eliminarea renală a H+, K+, NH4+. La nivelul genomului celular, aldosteronă induce sinteza unei
proteine care este responsabilă de transportul sodiului de-a lungul membranelor celulare.
La nivelul tubilor renali acţiunea aldosteronei constă în stimularea transportului transcelular de
sodiu din lumenul tubilor în spaţiul interstiţial, acest transport se face prin permearea pasivă a
membranei apicale. Când reabsorbţia sodiului nu se face concomitent cu reabsorbţia unei
cantităţi corespunzătoare de apă, atunci concentraţia sodiului creşte, iar creşterea presiunii
osmotice va activa eliminarea hormonului antidiuretic. Acesta acţionează la nivel renal asupra
pompei de apă, crescând reabsorbţia renală de apă. Aldosteronă este inhibată de către hormonul
natriuretic atrial.
Aldosteronă reglează şi transportul electroliţilor prin celulele epiteliale de la nivelul intestinului
şi al glandelor salivare şi sudoripare.

II.2.3.Hormonii Epifizei

Epifiza, sau glanda pineală este localizată în zona posterioară a diencefalului (epitalamus).
Această localizare în centrul creierului a condus în decursul timpului la diverse speculaţii
asupra rolului epifizei. Astfel, Descartes considera acest organ ca fiind "sediul" sufletului.
Abia la sfîfşitul secolului XIX s-a făcut o corelare între tumorile epifizare infantile şi
macrogenitosomie (pubertate precoce), în 1898, Heubner consideră pentru prima dată
glanda pineală ca fiind glandă endocrină şi îi atribuie un rol inhibitor asupra sexualităţii.

2
Astăzi se cunoaşte cu certitudine că această acţiune antigonadotropă reprezintă unul din
factorii importanţi ai blocajului prepubertar ai funcţiilor gonadotrope.
Epifiza secretă un hormon major, numit melatonină (MT) prin intermediul căruia glanda
pineală îşi exercită funcţiile fiziologice specifice.

II.2.3.1.Metabolismul melatoninei

Pinealocitele sintetizează melatonină utilizînd triptofanul în calitate de precursor. Calea


biosintetică a melatoninei implică acţiunea a două enzime cheie: N-acetil-transferaza care
transformă serotonina în acetilserotonină şi respectiv hidroxi—indol—O—metil—
transferam care converteşte acetilserotonină în melatonină. Acetil -transferaza reprezintă un
factor liinitant al procesului biosintetic deoarece activitatea sa este blocată la lumină.
De aceea, la toate speciile, biosinteză propriu-zisă a melatoninei are loc în timpul nopţii.
Reacţiile enzimatice prin care pinealocitele sintetizează melatonina sînt următoarele:

2
II.2.3.2.Rolul biologic al melatoninei

Descoperirea melatoninei şi a situsurilor sale de legare (în speţă cele cerebrale şi


hipofizare) au reorientat cercetările biochimice şi fiziologice asupra funcţiilor glandei
pineale.
Melatonina prezintă trei funcţii principale, total diferite din punctul de vedere al
transformărilor biochimice pe care le stimulează şi al efectelor fiziologice, în primul rînd ea
acţionează ca antagonist al MSH prin reglarea pigmentogenezei. In copilărie, melatonina
inhibă dezvoltarea organelor sexuale, această funcţie fiind anulată complet la pubertate cînd
încep să acţioneze hormonii gonadali.
Un alt rol important al melatoninei îl reprezintă acţiunea de mediere între radiaţiile
luminoase, sistemul nervos central şi diferite funcţii biochimice şi fiziologice cu realizarea
ritmului circadian.

II.3Hormonii sexuali
Androgenii sunt hormoni testiculari, iar estrogenii şi progestinele sunt hormonii ovarieni.
II.3.1. Hormonii sexuali masculini (androgeni)
Hormoni sexuali masculini sunt sintetizaţi în celulele interstiţiale (Leydig) din testicul.
Testosterona este principalul hormon androgen testicular alături de dihidrotestosterona care se
secretă în cantităţi mai mici. Testosterona şi dihidrotestosterona sunt steroizi C 19şi au structurile:

Biosinleză, secreţie si transport


Testosterona se sintetizează în celulele interstiţiale prin aceleaşi reacţii intermediare ca şi
sinteza corticosteroizilor. Etapa limitantă de viteză este cea de transformare colestrol —>
pregnenolonă.
Transformarea pregnenolonei în testosteronă are loc pe două căi diferite prin ordinea în care
acţionează 17 α-hidroxilaza şi cuplul 3 β-hidroxisteroid-dehidrogenaza şiΔ 5 - Δ4 izomeraza
(Fig.2.19.).
Calea majoră (la om) de formare a testosteronei trece prin progesteronă. Dihidrotestosterona se
formează în testicul sau ţesuturile periferice prin acţiunea unei 4 α-reductaze NADPH-
dependentă.

După sinteză, testosterona se eliberează în sânge de unde transportul plasmatic este asigurat de
o globulinâ cu afinitate mare pentru testosteronă (SHBG, sex hormon binding protein) şi afinitate
mică pentru estrogen.

Estrogenii stimulează sinteza acestei proteine, iar hormonii tiroidieni o


scad.

2
Metabolismul si reglarea secreţiei
Testosterona este catabolizată rapid în ficat şi alte ţesuturi, la produşi inactivi sau cu activitate
slabă. Principalii cataboliţi urinari ai testosteronei sunt androsterona şi etiocolanolona (17-
cetosteroizi). Aceşti cataboliţi se elimină prin urină ca sulfo şi glucuronoconjugaţi.

Secreţia de testosteronă este reglată prin axul hipotalamo-hipofizar. Hipotalamusul prin


hormonul eliberator al gonadotropinelor hipofizare LH şi FSH. FSH controlează
spermatogeneza, iar LH stimulează sinteza de testosteronă în celulele interstiţiale.
Creşterea concentraţiei testosteronei prin feedback negativ, inhibă secreţia de LH, FSH şi Gn-
RH.
Acţiunile biologice ale androgenilor:
-controlează apariţia şi menţinerea caracterelor sexuale
-primare şi secundare masculine
-controlează spermatogeneza

2
-stimulează sinteza proteică, fapt ce duce la pubertate la
-dezvoltarea oaselor şi a ţesutului muscular.

II.3.2. Hormonii sexuali feminini (estrogeni şi progestine)


Principalii hormoni estrogeni sunt: estradiolul, estronă şi estriol iar hormonul gestagen este
progesterona.
Pe lângă biosinteza de la nivelul ovarului, estrogenii se mai formează în cantităţi mici în
adrenale, testicul, ficat, piele, în timpul gestaţiei unitatea feto-placentară sintetizează cantităţi
mici de progesterona.
Biosinteza şi structură
Precursorii estrogenilor sunt testosterona şi androstendiona. Estrogenii sunt sintetizaţi prin
aceleaşi reacţii intermediare ca şi androgenii. Transformarea androgenilor în estrogeni are loc
sub acţiunea unui sistem enzimatic denumit aromatază. Procesul debutează prin hidroxilarea la
C19după care urmează îndepărtarea acestui atom sub formă de bioxid de carbon şi apoi
aromatizarea nucleului A. Prin aromatizarea testosteronei se formează 17 estradiol. Estrona şi
estradiolul se transformă una în cealaltă în prezenţa unei 17 β-reductaze. Progesterona se obţine
ca mai înainte fiind intermediar în sinteza celorlalţi hormoni steroizi (Fig.2.20).

2
Estrogenii sintetizaţi sunt eliberaţi în sânge şi transportaţi la ţesuturile ţintă de o globulină
specifică (sex-hormon-binding globulin). Progesterona se leagă de aceeaşi proteină transportaore
ca şi cortisolul.
Degradarea estrogenilor se face în ficat. Catabolitul principal este estriolul care se elimină cu
bila în intestin, sub formă de sulfo- sau glucurono-conjugat.
Sinteza şi secreţia hormonilor ovarieni este reglată de gonadotropinele hipofizare LH, FSH, cât şi
de factorul de eliberare hipotalamic Gn-RH.
LH stimulează producţia de estrogeni şi progesteronă de către ovar, controlând ciclul ovarian.
FSH stimulează producţia de estrogeni şi dezvoltarea foliculilor ovarieni.
Acţiuni biologice ale estrogenilor
Controlează dezvoltarea aparatului reproducător feminin apariţia şi menţinerea caracterelor
secundare de sex reglează ciclul ovarian, fecundarea, gestaţia, naşterea şi lactaţia
Progesterona intervine în menţinerea gestaţiei şi dezvoltarea glandei
mamare.
Reglarea hormonula a ciclului menstrual.
Modificările ciclice din cadrul proceselor fiziologice sînt adesea guvernate hormonal. Un
exemplu în acest sens îl oferă ciclul aparatului genital feminin, care se desfăşoară foarte diferit la
diversele specii animale. Ciclul la rozătoare a avut astfel o importanţă deosebită pentru studiul
experimintal al hormonilor sexuali şi gonadotropi; Cele mai importante teste biologice se
efectuează la aceste animale (şoarece, şobolan, iepure), în cele ce urmează ne vom referi însă
numai la fenomenele observate în specia umană.

Fig.56-Ciclul menstrual.Cele 4curbe reprezinta ,de sus in jos:concentratia relativa a hormonilor hipofizari si
activitatea ovariana( dedesubt),concentratia relativa a hormonilor sexuali ,starea fuctionala a mucoasei uterine pe
cere acestia o determina si excretia metabolitilor hormonali(paralele concentratiei sanguine a hormonilor

2
respectivi)Dupa W.Dirscherl-’’Homonii sexuali’’,in Ammon si Dirscherl ,Fermente, Hormone,Vitamine,ed.a-III-a
vol.II.Edit.Georg Thieme,Stuttgart.1960

Ciclul genital al femeii este caracterizat prin maturizarea periodică a foliculilor în ovar si prin
modificări periodice ale mucoasei uterine (şi vaginale — N. T.}, în momentul hemoragiei
menstruale se elimină în mare măsură stratul superficial al acestei mucoase. Noul ciclu este
declanşat de hipofizâ, care secretă FHS şi apoi LCSH;Primul dintre aceşti hormoni acţionează
direct pe cerulele germinative, activînd maturizarea unui nou folicul. Sub influenţa celui de al
doilea hormon, foliculul începe să prodiică estradiol; pe măsură ce creşte concentraţia de ICSH,
apare pe prim plan acţiunea „luteinizantă". Gînd este realizat un anumit raport ICSH/FSH, are
loc ovulaţia (ruperea foliculului) şi se formează corpul galben (fig. 56).
In timp ce hipofiza acţionează în primul rînd asupra ovarului, procesele de la nivelul -uterului
sînt dirijate de hormonii sexuali. Estrogenii determină formarea noii mucoase (fază
proliferativă), proces care se termină cu puţin înainte de oviulaţie.Estrona acţionează în acelaşi
timp pe hipofiza, blocînd secreţia de FSH şi stimnlînd producţia deprolactină şi ICSH,care
declanşează ia rîndul său formarea progesteronului. Acesta asigură transformarea mucoasei
uterine în starea de pregraviditate şi pregăteşte nidarea ovulului fecundat (fază secretoare).
Atît timp cît nu încetează producerea progesteronului, această din urină stare se menţine ca
atare.
In cazul în care ovulul este fecundat, corpul galben se transformă într-un corp galben de
sarcină, şi producţia progesteronului creşte, fiind preluată ulterior de către placentă. Dacă
fecundaţia nu are loc corpul galben se atrofiază, deoarece secreţia hormonului luteotrop hipofizar
încetează ; probabil că în această fază lipseşte influenţa stimulantă a estro-genilor asupra
eliberării de LTH din hipofiza. în afară de aceasta proges-teronul inhibează producerea IGSH.
Regresiunea corpului galben reduce ;mucoasa uterină de tip secretor nu se poate menţine în
absenţa progesteronului şi este eliminată sub forma menstruaţiei.
O dată cu sîngerarea menstruală, mucoasa revine în faza iniţială, noul f olicul pe cale de
maturizare produce estrona necesară proliferării şi ciclul reîncepe. In desfăşurarea acestui proces
intervine în primul rînd stimularea alternativă a ovarului prin hipofiza şi retroacţiunea
hormonilor ovarieni asupra hipofizei.

Blocarea ovulului.
Dupa cum am menţionat, secretia gonadolropinelor hipofizare este puternic influenţată de
steroizii circulanţi. In acest mod este posibil ca prin administrarea unor astfel de compuşi sa se
inhibeze In mare măsură eliberarea hormonilor gonadotropi. Pe acest principiu se bazează
„metoda anticoncepţională hormonală", care este deja folosită pe scară largă în dirijarea
naşterilor.
Preparatele folosite în acest scop conţin un gestagen activ pe cale orală , care franează
activitatea hipofizară; cum nu se mai poate produce ICSH,nu se mai ajunge la ovulatie in plus, se
adaugă un estrogen care stimulează endometrului.Intreruperea mcdicaţiei determină o hemoragie
de supresiune.
In acest mod este întreţinut un ciclu oarecum artificial.

2
II.4.Hormoni Tisulari
Denumirea de, „hormoni tisulari" se aplică unei clase de substanţe care posedă o serie de
însuşiri comune cu hormonii produşi de glande specializate, dar care — folosind criterii foarte
stricte — nu pot fi consideraţi hormoni.
In 1967 Prof. P Karlson clasifica si caracterizeaza hormonii tisulari astfel:
Intr-o primă grupă de hormoni tisulari vom încadra substanţele active produse de tubul digestiv;
acestea nu iau naştere în glande anumite, ci în mucoasă, dar pătrund în torentul circulator,
ajungînd astfel la organul efector (motiv pentru care au fost consideraţi adesea hormoni
adevăraţi). O a doua grupă cuprinde compuşi ca histamina, acetilcolina, serotonina şi altele,
produşi în multe ţesuturi, în care îşi exercită pe loc acţiunea, în acest caz se poate vorbi numai
într-un sens foarte larg de hormoni şi ar fi mai bine să se găsească pentru toate aceste substanţe,
importante din punct de vedere farmacologic, o altă denumire, separată.
„Hormonii" tubului digestiv stimulează activitatea glandelor digestiei. Deosebim în această
grupă :
a) Secretina, al cărei studiu de către Bayliss şi Starling a dus la încetăţenirea cnvîntului de
„hormon", este produs de către mucoasa duodenală, sub acţiunea chimului acid venit din stomac;
substanţa stimulează secreţia de apă şi bicarbonat! a pancreasului. Din punct de vedere chimic,
secretina face parte dintre polipeptide; a fost obţinută în stare pură, iar structura este parţial
cunoscută.
b) Gastrina, formată în zona pilorică, stimulează secreţia sucului gastric. De curînd a fost
izolată din stomacul de porc în formă pură, fiind o proteină cu dimensiuni relativ mici, care
conţine 107 molecule deamino-acizi. Au fost descrise şi peptide mai mici, cu acţiune identică.
c) Coleeistokinina — pancrcozimina ia naştere de asemenea în duoden. Acţiunea
colecistokininică constă în stimularea contracţiei veziculei biliare (şi deci a excretării bilei).
Pancreozimina măreşte secreţia enzimelor pan-creatice. Ambele activităţi par a fi legate, după
cele ce ştim pînă în prezent, de o aceeaşi substanţă, cu structură polipeptidică.
Existenţa unei serii de alte substanţe este presupusă, dar diferiţii compuşi nu sînt suficient
caracterizaţi din punct de vedere chimic şi farmacologic, pentru a-i discuta aici.
„Hormonii" tisulari cu acţiune locală reglează pe numeroase căi tensiunea arterială şi
contracţia musculaturii netede. Angiotensina I (denumire mai recenfă, rezultată din contractarea
vechilor denumiri „angiotonină" şi „hipertensina") este un decapeptid, care ia naştere sub
acţiunea unei proteaze, renina renală; prin scindarea în continuare a încă doi aminoacizi se
formează angiotensina II, care reprezintă probabil substanţa activă propriu-zisă. Structura
angiotensinei este cunoscută şi sinteza ei realizată, în doze mai mari acţionează în sens
hipertensiv (hipertensiune .,renală"— N. T.); importanţa ei fiziologică pare să constea însă mai
degrabă în reglarea activităţii corticosuprarenale : cantităţi infime de angiotensina II stimulează
producţia de aldosteron.

Despre histamină s-au scris volume întregi. Substanţa poate fi evidenţiată constant în ţesuturi
(piele) şi în bazofilele şi mastocitele mamiferelor, în care există însă sub o formă legată, inactivă.
Principalele sale acţiuni sînt: dilatarea capilarelor sanguine, creşterea secreţiei gastrice şi
fenomene care corespund şocului anafilactic. Se presupune că histamină ar contribui la reglarea
irigării locale a organismului normal.

2
Ba participă de asemenea în producerea reacţiilor alergice; de aici importanţa terapeutică a
unor substanţe care blochează acţiunea biologică a histaminei — antihistaminicele.

Histamină este produsă prin decarboxilarea enzimatică a histidinei, fiind catabolizată de


diaminooxidază (o flavoproteină), pînă la aldehidă şi NH 3 şi astfel inactivată. Reacţia corespunde
dezaminării oxidative a aminoacizilor.
Serotonina (5-hidroxitriptamină, enteramină) este larg răspîndităîn regnul animal şi vegetal,
luînd naştere din triptofan prin hidroxilare în poziţia 5 şi decarboxilare (succesiunea inversă a
acestor două reacţii,trecand peste triptamină, a putut fi exclusă). Serotonina exercită o acţiune
vasoconstrictoare, fiind eliberată de exemplu în cursul hemostazei din trombocite în ser; în afară
de aceasta se întîlneşte în mucoasa intestinală, sti-mulînd perisbaltismul (este produsă de celulele
argentafine, a căror tumoare —carcinoidul—prezintă simptomele unei intoxicaţii cu serotonină -
N. T.), în plus, serotoniana a fost găsită şi în sistemul nervos central" unde pare să intervină în
anumite funcţii psihice, încă insuficient precizate)

Tiramina creşte tensiunea arterială şi stimulează musculatura natedă (de exemplu, a uterului).
O importanţă mai mare prezintă Hidro-tiramina, (dopamină), care se formează prin hidroxilarea
şi apoi decarboxilarea tiiozinei. Aceasta este pe de o parte substanţa-mamă a adrenalinei şi
noradrenalinei ;pe de altă parte reprezintă, poate, alături de nor-adrenalin-ă, un alt mediator
eliberat la nivelul terminaţiilor nervilor simpatici, adrenergici .
In sfârşit, amintim şi acidul γ-aminobutiric (GABA), produs de de decarboxilare al acidului
glutamic. Această substanţă ia naştere în primul rînd în creier. Funcţia sa nu este cunoscută în
amănunt, dar pare să fie vorba de o acţiune blocantă asupra sinapselor, în sistemul nervos există
atît decarboxilaza, care produce acest compus, cit şi transaminaza care îl degradează.

Iar in 2005,Prof.r.D.C Cojocaru imparte hormonii tisulari in neurotransmitatori si hormoni


derivati de la acizi grasi,care la randul lor sunt clasificati in prostaglandine,tromboxani si
leucotriene.Acestia sunt caracterizati astfel:

II.4.1.Neurotransmitatori
Neuronii sînt capabili să sintetizeze substanţe fiziologic active ale căror celule ţintă sînt
reprezentate fie de celulele vecine, fie de celule aflate la distanţă relativ mare de a-lulde
producătoare.
In funcţie de locul acţiunii, aceste substanţe se numesc iieurotransmiţători dacă
acţionează asupra celulelor vecine şi respectiv neurohormoni dacă acţionează la distanţă.
Aceste substanţe pot avea atît acţiune excitatoare cît şi inhibitoare.
Din categoria neurotrans-miţătorilor fac parte catecolaminele (analizate pe larg în
cap.hormpni medulosuprarenali )acetilcolina, serotonina, acidul glutamic, acidul y-
aminobutiric, glicocolul ş.a.

2
Acetilcolina este mediatorul majorităţii sinapselor şi terminaţiilor nervoase
In afară de aceasta exercită şi o acţiune hipotensivă.
Acetilcolina este esterul acetic al colinei ce se sintetizează din acetil-CoA şi colină sub
acţiunea colin-acetiltransferazei (numită şi colin transacetilază):

Acetilcolina este larg răspîndită în terminaţiile nervoase parasimpatice şi ale nervilor


motori din sistemul somatic. Rolul biologic al acctilcolinei este datorat capacităţii acesteia de
a şuieri o reacţie de hidroliză a legăturilor esterice sub acţiunea pseudocilinesterazei (sau
colinesterazei nespecifice), enzimă localizată preponderent în sînge (plasmă), ficat şi
musculatura netedă şi respectiv a acetilcolinesterazei întîlnită în ţesutul nervos şi sînge
(eritrocite). Acetilcolina este un neurotransmiţător important pentru terminaţiile nervoase
parasimpatice, sinapsele din ganglioni, terminaţiile nervoase din medulo suprarenală precum
şi pentru sinapsele din sistemul nervos central.
Serotonina este 5 hidroxitriptamina şi se sintetizează prin utilizarea triptofanului în
calitate de precursor:

Serotonina se întîlneşte în mucoasa intestinală, sînge, splină, ţesutul nervos etc., iar funcţiile
sale biologice nu sînt încă pe deplin elucidate. Se presupune că Serotonina reprezintă
mediatorul chimic al peristaltismului intestinal şi că ar fi implicată în procesul coagulării

2
sanguine. Rolul de mediator chimic ;il serotoninei este demonstrat şi de faptul că diminuarea
concentraţiei sanguine a acesteia este însoţită de instalarea stării de migrenă.
Acidul glutmnic şi acidul y-aminobutiric se găsesc preponderent în creier., primul fiind
precursorul imediat al celui de al doilea:

Acidul glutamic este un neurotransmiţător important mai ales la nevertebrate, iar acidul y-
aminobutiric este un mediator al inhibiţiei în sistemul nervos central.
Dintre neurohormoni, cei mai importanţi sînt DOP-amina şi noradrenalina (descrise pe
larg în cap. 11.2.2.), histamiria ş.a.
Histamina rezultă prin decarboxilarea enzimatică a histidinei:

Histamina se găseşte în toate ţesuturile în concentraţii ce variază de la o specie la alta, mai


puţin sub formă liberă şi mai mult sub formă legată, probabil de heparină.
Funcţiile biologice ale histaminei nu sînt încă pe deplin elucidate. Astăzi se cunoaşte cu
precizie că histamina stimulează secreţia acidă la nivel gastric, realizează activitatea
sistemului nervos central împreună cu serotonina şi catecolaminele etc. Se consideră că
histamina mai este implicată în medierea unor stări de alergie prin implicarea sa în apariţia
senzaţiilor de mîncărime la nivelul pielii.

II.4.2.Hormoni derivati de la acizi grasi

Acizii graşi polinesaturaţi cu 20 de atomi de carbon în moleculă sînt precursorii unor


substanţe biologic active reunite sub denumirea generică de eicosanoizi. Cei mai
importanţi reprezentanţi ai acestei clase sînt prostaglandinele, tromboxanii şi
leucotrienele.

II.4.2.1.Prostaglandinele(PG)

Iniţial, prostaglandinele au fost identificate în plasma seminală, iar ulterior în aproape toate
organele şi ţesuturile. Biosinteza prostaglandinelor se realizează prin utilizarea în calitate de
precursori a acizilor graşi nesaturaţi cu 20 de atomi de carbon şi cu cel puţin 3 legături duble
în moleculă, în 1960 s-a demonstrat că acidul arahidonic, sub acţiunea omogenatelor de
vezicule seminale de berbec, poate fi transformat în prostaglandinele PGE2. Ulterior s-a
clarificat mecanismul conversiei acizilor graşi nesaturaţi în prostaglandine, existînd
două căi metabolice distincte: calea endoper oxizi lor şi calea metabolică de tip
lipoxigenazic. In prima cale, , cînd se utilizează de exemplu acidul arahidonic ca precursor.,
acesta se transformă mai întîi în doi endoperoxizi instabili (PGG2 şi PGH2) care trec
rapid în prostaglandinele PGE2, PGF2 şi PGD2.

2
Intermediarii endoperoxidici determină agregarea ireversibilă a trombocitelor şi
contracţia muşchilor netezi ai sistemelor
respirator şi vascular.
In calea metabolică de tip lipoxigenazic, acidul arahidonic trece în acid 12- L hidroxi-
eicosa-5,8,10,14-tetraenoic (HETE). Această cale metabolică nu este inhibată de aspirină sau
de indometacin cum se întîmplă în calea
endoperoxidazi că.
Pînă în prezent au fost izolate şi caracterizate 16 prostaglandine clasificate în 6 grupe (li,
A, B, C şi D), în funcţie de gruparea funcţională din nucleul ciclopentanic al moleculei La
acestea se mai adaugă cîteva prostaglandine obţinute prin sinteză chimică.
Prostaglandinele îndeplinesc mai multe funcţii în organism. In funcţionarea sistemului
nervos central, prostaglandinele formează un flux aproape identic cu cel al catecolaminelor şi
indolalchilaminelor din structurile simpatice. Se pare că ele îndeplinesc rol de mediatori
chimici la nivelul sinapselor din sistemul nervos central, fiind sintetizate sub acţiunea unor
stimuli nervoşi şi apoi, după ce şi-au îndeplinit rolul, se inactivează fie la nivel cerebral, fie
la nivel medular sau chiar periferic.
La nivel renal, în celulele zonelor medulare, unele prostaglandine (PGA2, PGE2, PGF2 etc.)
prezintă o acţiune antihipertensivă şi antidiuretică. Prin utilizarea de ţesuturi adipoase s-a pus
în evidenţă faptul că PGE2 şi PGF2 participă la mecanismul de reglare a lipolizei prin care îşi
exercită efectele metabolice unii hormoni glandulari. La baza acestui mecanism stă
capacitatea prostaglandinelor de a stimula activitatea adenilat-ciclazei din membrana
adipocitară, provocînd în felul acesta creşterea concentraţiei celulare de AMPc, a activităţii
lipazeî şi a fosforilazei A din ţesutul adipos

II.4.2.2.Tromboxanii(TX)

Din punct de vedere structural, tromboxanii sînt asemănători cu prostaglandinele, cu


deosebirea că ciclul pentanic este înlocuit cu un heterociclu hexaatomic cu un heteroatom
de oxigen. Precursorul tromboxanilor este reprezentat tot de acizii graşi polinesaturaţi.
De exemplu, acidul arahidonic trece în PGG2 sub acţiunea unei
endoperoxidsintetaze specifice după care PGG2 trece în PGH2. Sub acţiunea,
prostaciclinsintetazei, PGfy formează prostaciclina (PGÎ2) care trece m tromboxanul TXA?
sub acţiu nea tromboxan-sintetozei.
Rolul biologic al îromboxanilor constă în acţiunea vasoconstrictoare şi stimularea
agregării plachetare fiind astfel implicaţi în hemostază. Tromboxanii din seria 1X2
acţionează ca antagonişti ai prostaciclinei. Intre acţiunile PGI2 şi TX2 există un echilibru
dinamic, iar perturbarea acestui echilibru stă la baza patogeniei infarctului de miocard.
Aceste acţiuni sînt demonstrate şi de incidenţa bolilor de inimă. Astfel, la eschimoşi,
datorită consumului de ulei de peşte bogat în acid 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic care este
precursorul tromboxanilor din seria TXs, se constată o incidenţă foarte scăzută a bolilor
cardiovasculare.

2
II.4.2.3.Leucotrienele(LT)
Aceşti derivaţi eicosanoidici se sintetizează prin utilizarea acidului arahidonic în calitate
de precursor. Acesta se transformă în acid 5-hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE) care
formează leucotrienele din seria LTA4. Acestea generează apoi leucotrienele altor serii
(LTB4, LTC4 etc.).
Leucotrienele joacă un rol important în calitate de mediatori chimici în procesele
inflamatorii şi în şocul anafilactic. Acţiunea vasoconstrictoare la nivelul musculaturii
bronhice pe care o manifestă leucotrienele este mult mai puternică (de pînă la 1000 de ori)
comparativ cu acţiunea histaminei şi prostaglandinelor.

III.HORMONII NEVERTEBRATELOR
Hormonim reprezinta o clasa de substante biologic active specifice nu numai mamiferelor.
Ele se intalnesc si la alte animale ,inclusiv la nevertebrate,in prezent,cel mai bine studiati sunt
hormonii crustaceelor si cei ai insectelor.

III.1.Hormonii Crustaceelor
La crustacee,hormonii regleaza o serie de procese biochimice si fiziologice specifice acestor
vietuitoare dintre care mai importante sunt reprezentate de reglarea proceselor de degradare si
biosinteza,a cresterii si dezvoltarii caracterelor sexuale.etc.
Fenomenul de naparlire caracteristici crustaceelor este influentat de 3 hormoni
importanti:hormonuil naparlirii, hormonul inhibitor al naparlirii si respectiv hormonul
accelerator al naparlirii .
Hormonul naparlirii este sintetizat in organele Y ,iar rolul sau principal il constituie
declansarea naparlirii.In acelasi timpel are rolul de acontrola mobilizarea calciului din vachea
crusta in vederea reutilizarii la formarea celei noi.
Hormonul inhibitor al naparlirii este sintetizat de organele X ale ganglionilor terminali si are
o actiune opusa celei exercitate de hormonul naparlirii .
Acesta functie se realizeaza prin actiunea de inhibitie exercitata supra organelor Y care ,in felul
acesta,intrerup elaborarea unor noi cantitati de hormon al naparlirii.
Hormonul accelerator al naparlirii are o actiune aparte ,in sensul ca el stimuleaza organele Y
de asintetiza hormonul naparlirii la un moment determinat,concomitent cu intreruperea actiunii
hormonului inhibitor.Aceleasi organe Y elaboreaza si hormonul gonadotrop cu rol in
dezvoltarea gonadelor.
Gonadele sinusale si organele postcomisurale ale crustaceelor sintetizeaza si secreta o serie de
hormoni cu structura polipeptidica numiti hormoni cromatoforotropi ,al caror rol principal il
constituie reglarea concentrarii si respectiv dispersarii pigmentilor in cromatofori.

III.2.Hormonii Insectelor
Ca si in cazul crustaceelor ,in organismul insectelor se sintetizeaza o serie de hormoni cu rol
de control metabolic si de reglare a diferitelor procese fiziologice specifice lor cum ar fi cresterea
,naparlirea,metamorfoza etc.Din acest domeniu foarte larg alegem, pentru exemplificare,
hormonii insectelor, care sînt şi cei mai bine studiaţi.
Celulele neurosecretoare din din creier secreta trei hormoni principali cu rol de reglare si de
control:hormoni protoracotropic(ecdisiotropina),hormon de activare si bursiconul.

2
Ecdisiotropina-are rol reglator asupra glandei protoracice controland astfel secretia
ecdisonelor de catre acesta.
Hormonul de activare –regleaza biosinteza si secretia hormonului juvenil la stadiul larvar.
Bursiconul-determina inchiderea culorii si intarirea cuticulei la insectele mature.
Ciclul de dezvoltare a insectelor trece, pînă la adult, printr-o seric de „naparliri (naparlirea
larvară, iar în grupa insectelor holometabolc şi năpîrlirca pupei); exemplul cel mai cunoscut este
metamorfoza omidă-pupă-fluture. La determinarea acestor transformări intervin trei hormoni,
după cum reiese din figura 57.
Fiecare năpîrlire este indusă de către celule neurosecretoare ale creierului, care produc un
hormon cu rol in stimularea glandei proloracale ; aceasta secretă hormonul de năpîrlire pro-priu-
zis, numit Ecdisona.
Ecdisona este un hormon cu structura steroidica .
Ecdisona se imparte in doua categorii:α –ecdisona si β-ecdisona.Pentru prima data α –si β-
ecdisona au fost identificate in pupele de Bombix mori.
Acţiunea izolată a ecdisonei asupra epidermului duce la metamorfozarea larvei în pupă şi a
pupei în fluture. Năpîrlirca larvară (larva In larvă) necesită In plus intervenţia unui alt hormon,
secretat de corpii alaţi („hormon juvenil"), care dirijează formarea caracterelor larvare. Pentru
realizarea stadiului de larvă sînt necesari deci doi hormoni, in timp ce pentru dezvoltarea
ulterioară este suficient numai primul din ei.
Hormonul juvenil(HJ) numit si hormon larvar ,este reprezentat de mai multi esteri ai
metanolului cu acizii sesquiterpenici.

Rolul biologic hormonilor juvenili consta in stimularea gametogenezei si inhibitia


metamorfozei datorita faptului ca stopeaza trecerea larvei in pupa si respectiv in insecta adult.

Dintre hormonii amintiţi a putut fi izolat pînă în prezent în formă cristalizată pură numai
ecdisona (Butenandt şi Karison). Clarificarea structurii acestei substanţe a dus la constatarea
surprinzătoare că vorba de un derivat steroidic. Formula desfăcută, prezentată la mite
recunoaşterea unei relaţii strînse cu colesterolul.

La larvele de muscă, ecdisona determină formarea pupei, prin acţiunea ei asupra


metabolismului tirozinei (Karlson).

Primul efect decelabil este activarea anumitor gene; această descoperire a avut o mare
importanţă pentru concepţiile noastre asupra mecanismului de acţiune a hormonilor .

2
Hormonul juvenil a fost obtinut sub forma unei substante liposolubila ,eventual poate tot un
steroid.La diferite vertebrate au fost evidentiate substante cu actiune asemanatoare ;in doze mari
sunt active si farnesolul si derivati sai.
Feromonii
Karlson şi Luscher au denumit astfel o grupă de substanţe active care mijlocesc o corelaţie
umorală între indivizii unei aceleiaşi specii. Exemplul clasic folosit în această privinţă îl
constituie substanţele de atracţie sexuală de la insecte, care sînt emise de femelă şi atrag
masculii, adesea la distanţe foarte mari. La fluturii de mătase, substanţa ia naştere în glandele
odorifere, de unde poate fi extrasă şi obţinută în stare pură. Este vorba, din punct de vedere
chimic, de un alcool cu două duble legături (Eutenandt, Hecker şi Stamm).

Dispoziţia sterică la nivelul dublelor legături este foarte importantă pentru determinarea acţiunii
biologice. Feromonul poate f i perceput de către mascul cu ajutorul mirosului ; probabil că sînt
suficiente doar cîteva molecule pentru o celulă senzorială, pentru a declanşa reacţia biologică
(Schneider)
.
IV.FITOHORMONII
Factorii de creştere întîlniţi în regnul vegetal poartă şi denumirea de fitohormoni In lumea
vegetală se întîlnesc o serie de substanţe ale căror mecanism de acţiune şi rol biologic sînt
asemănătoare cu ale hormonilor din lumea animală.
Ei poartă numele de hormoni vegetali sau fitohormoni şi reglează diferite etape ale
morfogenezei şi diferite funcţii fiziologice ale plantelor.
Fitohormonii cunoscuţi în prezent au fost clasificaţi în 5 grupe în funcţie de structura lor
chimică: auxinele, giberelinele, citokininele, grupa acidului abscisic şi etilena.

2
Auxinele se sintetizează preponderent în punctele de creştere de unde se răspîndesc în toată
planta şi în special în tulpină, unde inhibă dezvoltarea mugurilor laterali. Auxină stă de
asemenea la baza diverselor tropisme ale plantei.

Cel mai important reprezentant al acestei clase este acidul indolil-3-acetic pentru biosinteza
căruia se utilizează triptofanul în calitate de precursor:

Acidul indolil -3 acetic mai poate fi sintetizat şi pe o altă cale:prin transaminare, triptofanul
este convertit în acid indolil--3-piruvic care prin decarboxilare formează aldehida indolil-
acetică. Ultima reacţie (cea de oxidare a aldehidei) este comună cu cea a căii descrise mai
sus.

Giberelinele se întîlnesc în cantităţi mari în seminţele imature, în prezent se cunosc peste 60


de gibereline care, din punct de vedere structural, sînt diterpenoide tetraciclice (fig. 26). în
procesul de biosinteza, care este deosebit de intens în plastide, se utilizează în calitate de
precursor acidul mevalonic.

2
Biosinteza giberelinelor este inhibată de substanţe specifice numite retardanţi a căror
acliune determină deci indirect oprirea creşterii tulpinii
Citokininele sînt fitohormoni implicaţi în reglarea diferitelor procese fiziologice pe
parcursul întregii ontogencze a plantelor superioare. In calitate de precursor pentru biosinteza
citokininelor se utilizează izopentenilpiro-fosfatul şi ATP-ul, acesta din urmă furnizînd atît
baza azotată (adenina) cît şi energia necesară prosecului biosintetic. Din clasa citokininelor,
cel mai intens studiată este zeatina:

Principala funcţie a citokininelor constă în stimularea diviziunii celulare şi, ca toţi fitohormonii,
participă la reglarea proceselor fiziologice pe parcursul întregii ontogeneze a plantelor
superioare.
Acidul abscisic este un alt fitohormon ce face parte din clasa sesquiterpenelor, ce poate fi
sintetizat prin utilizarea în calitate de precursor fie a acidului mevalonic, fie a carotenilor.
Structura sa chimică este următoarea:

Cantitatile cele mai mari de acid abscizic se intalnesc in frunzele batrane,fructele


coapte,seminte.etc.Principalaactiune biologica a acidului abscizic este aceea de a inhiba cresterea
plantelor,fenomen prin care se pregateste planta pentru repaus.
Etilena (CH2=CH2)este o hidrocarbura nesaturata pe care plantele o sintetizeaza plecand de la
S-adenozilmetionina care,prin dezamagire si decarboxilazare enzimatica trece in 5’-tiometil-
adenozina ,etilena si acid formic.Actiunea sa biologica consta in accelerarea coacerii fructelor si
imbatranirea fruzelor si tulpinilor.