Sunteți pe pagina 1din 13

SOLUTII INJECTABILE.

IZOTONIZAREA SOLUTIILOR
PARENTERALE. MEDICAMENTE
INJECTABILE CU ACTIUNE PRELUNGITA.
CONDITII DE CALITATE

Rezident: Savu Anca Elena


SOLUTII INJECTABILE

Parenteralele sunt forme de dozare sterile apirogene, care sunt administrate pe alte căi
decât pe cale orala . Termenul parenteral derivă din cuvântul grecesc: para care înseamnă
exterior și enteron care înseamnă intestin. Injecțiile acționează rapid, cu debutul acțiunii în
secunde pentru IV, 10-20 minute pentru IM și 15-30 minute pentru SC. De asemenea, au o
biodisponibilitate esențială de 100% și pot fi utilizate pentru medicamente slab absorbite sau
ineficiente atunci când sunt administrate pe cale orală. Unele medicamente, cum ar fi anumite
antipsihotice, pot fi administrate ca injecții intramusculare cu acțiune îndelungată. Infuziile IV
pot fi utilizate pentru a elibera medicamente sau fluide continue. Alte avantaje includ
Posibilitatea de dozare precisă, efectul minim de primă trecere și poate fi administrat pacienților
inconștienți, sugarilor, persoanelor în vârstă și pacienților care nu pot lua medicamente pe cale
orală.
Dezavantajele injecțiilor includ durere sau disconfort potențial pentru pacient și cerința
de personal instruit care să utilizeze tehnici aseptice pentru administrare. Deoarece medicamentul
este livrat rapid la locul de acțiune cu injecție IV, există riscul de supradozaj dacă doza a fost
calculată incorect și există un risc crescut de reacții adverse dacă medicamentul este administrat
prea repede. În mod similar, medicamentul administrat pe cale greșită poate produce un efect
fatal, iar retragerea medicamentului administrat nu este posibilă pe cale parenterală.
CĂI DE ADMINISTRARE PARENTERALĂ
Căile parenterale de administrare includ în principal trei căi primare care sunt frecvent
utilizate: intramuscular, subcutanat și intravenos. În mare măsură, aceste trei căi satisfac cele
patru motive principale pentru administrarea parenteralelor, cum ar fi, pentru terapie, pentru
prevenire, pentru diagnostic și pentru modificarea temporară a funcției țesuturilor, pentru a
facilita alte forme de terapie. În circumstanțe speciale, sunt utilizate și alte căi pentru
administrarea parenterală.
Calea intravenoasă
Calea de administrare intravenoasă este calea de administrare în care injecțiile sau
perfuziile sunt administrate direct în venă. Este una dintre cele mai frecvente căi parenterale
folosite astăzi în spitale în scopul administrării de medicamente, fluide și / sau electroliți. Este
convenabil pentru infuzarea rapidă a unui volum mare de lichide. Cele mai frecvente indicații
pentru utilizarea acestei rute sunt:
 Pentru a garanta distribuția și livrarea atunci când există hipotensiune sau șoc.
 Pentru a obține un răspuns farmacologic imediat, în special în situații de urgență
 Pentru a restabili rapid echilibrul fluidelor și electroliților.
 Pentru a evita complicațiile care ar putea apărea prin administrare pe alte căi.
 Pentru a trata infecții sau afecțiuni grave, care pun viața în pericol.
 Asigurarea unei alimentații continue atunci când pacienții nu pot fi hrăniți pe cale orală.

Există șanse ca un număr mare de complicații să apară pe cale intravenoasă, iar acestea
sunt:
 Șanse de tromboză cu sau fără complicația infecției la locul injectării sau perfuziei.
 Injecția de toxine, microorganisme, particule sau aer.
 Apariția unor incompatibilități fizice sau chimice între agenți înainte sau la momentul
respectiv de injectare.
 Administrarea necontrolată sau excesivă de fluide sau medicamente.
 Extravasarea injecțiilor sau perfuziilor la locul administrării.
Calea intramusculară
Calea de administrare intramusculară este calea de administrare în care injecțiile sunt
injectate direct în corp printr-un mușchi relaxat. Este cea mai convenabilă cale disponibilă atât
pentru administrator, cât și pentru pacient, în special pentru copii. Această cale oferă un mijloc
de eliberare susținută a medicamentelor formulate ca soluții apoase sau uleioase sau suspensii.
Această cale este preferabilă în comparație cu căile subcutanate atunci când este necesară o rată
rapidă de absorbție și pe calea intravenoasă când medicamentul nu poate fi administrat direct în
compartimentul vascular. Deși aceasta este o cale ușoară de administrare, se iau măsuri de
precauție pentru a evita intrarea injecțiilor în vasele de sânge, în special într-o arteră, care ar
putea duce la o perfuzie de agent toxic sau vehicul toxic direct către un organ sau țesut.
Calea intradermică
Calea intradermică este, de asemenea, cunoscută sub numele de calea intracutanată.
Administrarea se numește intradermică atunci când injecția este administrată în derm, care se
află chiar sub și adiacent epidermei. Pe această cale se administrează diferiți agenți de
diagnosticare, vaccinuri și antigeni. Volumul de injecție administrat pe această cale nu depășește
0,1 ml. Absorbția pe cale intradermică este foarte scăzută.
Traseul intraarticular
Calea prin care perfuzia sau injecția este administrată în sacii sinoviali ai diferitelor
articulații accesibile este cunoscută sub numele de cale intraarticulară. Corticosteroizii, lidocaina
și antibioticele sunt administrate în cea mai mare parte pe această cale pentru infecții, inflamații,
durere sau alte probleme rezultate din boli inflamatorii. Anumiți agenți sunt administrați într-o
singură injecție, în timp ce alți agenți, cum ar fi anumite antibiotice, se administrează prin
perfuzie continuă și scăldat al articulației. Dar, există șanse de infecție iatrogenă pe această cale
de administrare. Consecința unei astfel de injecții poate duce la distrugerea articulațiilor.
Traseul subcutanat
Este calea prin care se administrează injecția în țesutul conjunctiv și adipos aflat sub
derm. Calea subcutanată este preferată în principal dacă medicamentul nu poate fi administrat pe
cale orală din diferite motive, cum ar fi inactivarea medicamentului de către GIT sau lipsa
absorbției sau dacă pacientul nu este în stare să ingereze medicamente pe cale orală sau dacă se
dorește auto-medicarea parenteralelor. Comparativ cu calea orală, medicamentul este mai
previzibil și mai rapid absorbit de această cale, dar în comparație cu calea intramusculară
absorbția și predictibilitatea sunt mai mici pentru calea subcutanată. Medicamentele administrate
subcutanat sunt insulina, vaccinurile, narcoticele etc. Hipodermocliza este o formă specială de
administrare subcutanată, și anume, perfuzia de cantități mari de lichid în țesuturile subcutanate
atunci când nu sunt disponibile locuri intravenoase. Medicamentele, foarte acide sau alcaline,
care provoacă iritații, durere, inflamație și / sau necroză a țesuturilor nu pot fi administrate pe
cale subcutanată.
Calea intraperitoneală
Calea de administrare în care injecția sau perfuzia este administrată direct în cavitatea
peritoneală printr-un ac sau un cateter intern sau direct într-un organ abdominal, cum ar fi
rinichiul, ficatul sau vezica urinară, este cunoscută sub numele de cale intraperitoneală. Această
cale este folosită în principal pentru tratarea bolilor intra-abdominale locale sau răspândite din
cauza tumorii sau a injecției; să dializeze și să îndepărteze diferite substanțe toxice din organism
atunci când diferite insuficiențe renale interzic îndepărtarea; și pentru a determina
permeabilitatea, precum și structura diferitelor sisteme vasculare sau de colectare. Există șanse
de infecție și complicații hemoragice urmate de calea de administrare intraperitoneală. Riscul de
infecție este de obicei crescut dacă se folosește un cateter intern, mai degrabă decât o singură
injecție folosind un ac steril.
Calea intra-arterială
Injecția sau perfuzia administrată într-o arteră care duce direct la organul țintă este
cunoscută sub numele de cale de administrare intraarterială. Această cale este utilizată, în
general, în scopul injectării substanțelor radioopace pentru studii grafice roentgen ale
aprovizionării vasculare a diferitelor organe sau țesuturi. Această cale este în general utilizată
pentru chimioterapia organică specifică. Această cale este extrem de periculoasă; deoarece
produsele administrate intra-arterial nu sunt suficient diluate și nici nu sunt filtrate de plămâni,
rinichi sau ficat înainte de contactul cu țesutul (țările) periferic (e), organele vitale hrănite de
arteră.
Traseul intracardiac
Injecțiile administrate direct în camerele inimii se numesc cale de administrare
intracardiacă. Atunci când sunt necesare rute mai bune de livrare, această rută este preferată. În
circumstanțe neobișnuite și în anumite condiții de urgență, cum ar fi stopul cardiac, în care
medicamentele trebuie să ajungă rapid la miocard, pot fi utilizate injecții intracardice. Trebuie
luate măsuri de precauție pentru a preveni deteriorarea mușchilor inimii, a arterelor coronare sau
a sistemelor de conducere prin trauma unui ac de injectare sau prin medicamentul injectat. Există
șanse de hemoragie în miocard sau pericard pe această cale.

IZOTONIE
Preparatele injectabile care urmeaza sa intre in contact cu lichidele tisulare trebuie sa
aiba, in masua posibilitatilor, aceeasi presiune osmotica, deci aceeasi concentratie molara cu
acestea, in scopul de a fi compatibile cu eritrocitele din sange, bine tolerate, nedureroase si usor
absorbabile.
Serul sangvin est format din aproximativ 91% apa si 9% substanta uscata si prezinta
urmatoarele constante: densitate 1,028; vascozitate 1,635 m.pa.s; Ph 7,35-7,45; punct crioscopic
0,49-0,61 si o presiune osmotica de 6,727.
Izotonizarea este necesara deoarece, prin administrarea unor solutii injectabile in
organism, apar o serie de modificari in metabolismul apei si al electrolitilor, cele mai importante
manifestandu-se prin fenomenul de osmoza, in care intervene presiunea osmotica.
Osmoza constituie fenomenul de difuziune a solventului intre doua solutii de concentratii
diferite, separate printr-o membrana semipermeabila.
Migrarea apei nu este o simpla difuziune, ci se realizeaza cu o anumita forta, masurata
prin presiunea hidrostatica ce trebuie exercitata asupra solutiei mai concentrate, pentru a opri
transferal moleculelor de apa; aceasta presiune hidrostatica este cunoscuta sub numele de
presiune osmotica.
Deci, presiunea osmotica este presiunea exercitata de particulele de substanta dizolvata
asupra membranelor semipermeabile (ioni, molecule), care nu pot sa difuzeze liber prin acestea
( K, Na, Cl, etc.)
Se cunoaste importanta pe care o joaca presiunea osmotica in biologia celulara,
membranele biologice comportandu-se ca membrane semipermeabile, putand schimba
constituentii cu mediul exterior.
In sens biologic, izotonizarea unei solutii exprima concentratia la care solutia nu modifica
dimensiunile si forma celulelor, respective eritrocitelor. Practic, izotonizarea se realizeaza prin
aducerea unei solutii la o concentratie egala cu cea a sangelui.
Solutiile mai diluate, cu o presiune osmotica mai mica decat cea a serului sangvin, se
numesc solutii hipotonice, iar cele mai concentrate, cu o presiune osmotica mai mare decat a
sangelui, sunt solutii hipertonice.
Solutiile izotonice au aceeasi concentratie molara, respective aceeasi presiune osmotice si
acelasi punct de congelare cu serul sangvin.
Pentru a demonstra importanta izotoniei solutiilor care se administreaza intravascular, se
urmareste comportarea hematiilor plasate in solutii de clorura de sodiu de diverse concentratii.
Astfel, la contactul cu o solutie de clorura de sodiu 2% (hipotonica) sau de apa distilata,
hematiile se umfla rapid. Apa patrunde in interiorul globulelor rosii, provocand o presiune
intracelulara, astfel ca membrana celulara nu rezista mecanic, se rupe si elibereaza hemoglobina
in lichidul de dilutie, care se coloreaza in rosu (fenomen de hemoliza). Introducerea de lichide
hipotonice in exces conduce la invazia de apa in celulele corpului, anemie hemolitica, icter
hemolitic, anurie, edeme si convulsii.
Pe de alta parte, intr-o solutie de clorura de sodiu de 20% (solutie hipertonica) hematiile
se contracta si iau un aspect crenelat, ca urmare a deshidratarii globulelor rosii, ca transfer de apa
in mediul exterior, hypertonic ( fenome de plasmoliza)
Administrarea IV de solutii hipertonice in exces conduce la complicatii grave:
hiperglicemie, glicozurie, deshidratare celulara, diureza osmotica, ajungandu-se chiar si la coma.
Daca globulele rosii sunt diluate intr-o solutie de clorura de sodiu 9%, ele nu sufera nicio
modificare, deoarece solutie este izotonica si nu se produce niciun transfer hidric.
Farmacopeea prevede izotonizarea solutiilor apoase hipotonice care se administreaza in
cantitati de 5 mL sau mai mari. Solutiile coloidale, suspensiile si solutiile injectabile uleioase sau
cu solventi anhidri nu se izotonizeaza, iar pentru perfuzii, izotonizarea este obligatorie.
FORME PARENTERALE CU ACTIUNE PRELUNGITA ( retard sau depot)
Acestea sunt forme farmaceutice cu eliberare modificata, la care viteza de eliberare a
substantei medicamentoase este schimbata voit si este legata de formulare.
In sens mai larg, denumirea de forme retard se refera la medicamentele la care efectul
terapeutic se produce intr-o perioada de timp mai lunga, prin eliberarea treptata a substantei din
forma farmaceutica; in sens restrains, se refera mai ales la medicamentele care se administreaza
oral.
Denumirea de forme depot se utilizeaza pentru medicamentele cu actiune prelugita, dar in
general se refera la formele administrative parenteral; in acest caz, se creeaza un deposit( de ex.
in muschi sau subcutanat). Deci notiunile de retard si depot au aceasi semificatie.
La aceste forme, viteza de eliberare a substantei este mult mai lenta decat a unei forme cu
eliberare conventionala destinate aceleiasi cai de administrare. Pe planul disponibilitatii
fiziologice, aceste forme au ca obiectiv o prelungire a duratei de aborbie a substantei. In general,
acestea contin o cantitate de substanta superioara aceleia din forma clasica si sunt concepute in
scopul de a prelungi durata de actiune, de a modifica frecventa administrarilor ( pot fi injectate la
intervale mai mari de timp, decat formele clasice) si eventual de a reduce efectele secundare.
Se deosebesc: forme depot cu eliberare controlata, in care eliberarea prelungita a
substantei are loc dupa o cinetica stabilita anterior, reproductibila; si forme depot cu timp
indelungat, la care actiunea prelungita se realizeaza sub influenta biotransformarii sau prin
incetinirea excretiei, substanta avand o structura chimica adecvata.
In general, preparatele parenterale cu actiune prelungita se administreaza pe cale
extravasculara, frecvent im si uneori sc. Pe care sc se pot administra numai substante
hidrosolubile, neiritante, ca insulina.
Esita mai mule metode de prelungire a actiunii unui injectabil:

1.Metode fizice care se realizeaza prin adaugarea de macromolecule care, prin creseterea
vascozitatii vehiculului, incetinesc viteza de eliberare a substantei; sau prin adaugarea de agenti
gelifianti ( monostearate de aluminiu); utilizarea de vehicule uleioase; solutii care precipita in
contact cu tesuturile musculare; suspensii apoase sau uleioase; latexuri din polimeri
biodegradabili; implante si pompe infuzoare.
2.Metode chimice care se realizeaza prin transformarea chimica a substantei: formarea de esteri,
eteri, complecsi cu solubilitate mica ( prodrog) care in vivo se scindeaza, eliberand substanta
medicamentoasa.
3. Metode farmacologice: injectare i.m. in loc de i.v; administrarea simultana a unui
vasoconstrictor; blocajul eliminarii renale.

Exemple de medicamente injectabile cu eliberare prelungita:

XEPLION- PALIPERIDONUM – Antipsihotice de generatia a 2-a

25-75 mg/luna, maxim 150 mg/ luna- forma parenterala cu eliberare prelungita cu
administrare o data pe luna

175-350 mg/luna, maxim 525 mg/luna – forma parenterala cu eliberare prelungia cu


administrare o data la trei luniForma parenterala cu administrare lunara se poate initia dupa
discontinuarea oricarui antipsihotic, iar cea cu administrare o data la trei luni poate fi initiate
doar pacientilor la care s-a administrat minim 4 luni tratament injectabil cu palmitat de
paliperidone cu administrare orala.

Tratamentul de iniţiere recomandat cu Xeplion este o doză de 150 mg în ziua 1 de


tratament şi o doză de 100 mg o săptămână mai târziu (ziua 8), ambele administrate în muşchiul
deltoid în scopul obţinerii rapide a concentraţiilor terapeutice. A treia doză trebuie administrată
la o lună după a doua doză de inițiere. Doza lunară de întreţinere recomandată este de 75 mg;
anumiţi pacienţi pot beneficia de doze mai mici sau mai mari din intervalul recomandat cuprins
între 25 şi 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală a pacientului.
Pacienţii supraponderali sau obezi pot necesita doze la limita superioară a intervalului. După a
doua doză de iniţiere, dozele lunare de întreţinere pot fi administrate fie în muşchiul deltoid, fie
în cel gluteal.

Ajustarea dozei de întreţinere poate fi efectuată lunar. Atunci când se fac ajustări ale
dozei trebuie luate în considerare caracteristicile de eliberare prelungită ale Xeplion, dat fiind
faptul că efectul complet al dozelor de întreţinere poate să nu se observe timp de câteva luni.

RISPOLEPT CONST 50 mg + SOLV. PT. SUSP. INJ. CU ELIB. PREL. –


RISPERIDONUM

Forma parenterală cu eliberare prelungită

Tratamentul de întreţinere din schizofrenie, tulburarea afectivă bipolară

Adulţi. Doza recomandată maxim 50 mg/2săptămâni (forma parenterală cu eliberare


prelungită).

ABILIFY MAINTENA 400 mg PULB+ SOLV. PT. SUSP. INJ. CU ELIB. PREL. –
ARIPIPRAZOLUM

Adulti: doza recomnadata este de 300-400 mg/luna


CONDITII DE CALITATE
STERILITATE

Sterilitatea este una dintre cele mai importante caracteristici ale produsului parenteral.
Acesta indica absența completă a tuturor microorganismelor. Metodele utilizate pentru
efectuarea studiilor de sterilitate sunt:

a) Metoda de transfer direct


Aceasta implică inocularea directă a volumului necesar al unei probe în două eprubete
care conțin un mediu de cultură. Această metodă este teoretic simplă, dar practic dură, datorită
deschiderii continue a containerului, transferului probei și amestecului care pot provoca oboseală
potențială operatorului și deteriorarea tehnicii operatorului. Din toate acestea, există șanse de
contaminare.

b) Metoda filtrării cu membrane

Metoda de filtrare cu membrană este cea mai utilizată metodă. Este nevoie de mai multe
abilități și cunoștințe pentru un rezultat efficient, în comparație cu metoda de inoculare directă.
Această metodă implică practic filtrarea probei prin filtre cu membrană de 0,22 microni și
diametru de 47 mm cu caractere hidrofobe. Filtrarea este asistată sub vid. Membrana este tăiată
în două jumătăți și plasată în două eprubete care conțin mediul de cultură după finalizarea
filtrării. Dacă nu există creșterea microorganismului în eprubeta care conține mediul de cultură,
se interpretează că eșantionul este fără contaminare intrinsecă. Dacă se observă o creștere
vizibilă a microorganismelor sau se consideră că testul este invalid ca urmare a condițiilor de
mediu inadecvate, testul de sterilitate se repetă.

PIROGENITATE

Pirogenii sunt produse metabolice ale microorganismelor. Majoritatea pirogenilor


puternici sunt produși de bacterii gram negative. Acestea sunt lipopolizaharide stabile la căldură,
care sunt capabile să treacă prin filtrele retentive ale bacteriilor. Acestea produc un răspuns
marcat de febră cu dureri corporale și vasoconstricție atunci când sunt injectate în organism într-
un debut de 1 oră. În general, există diferite teste pentru a detecta prezența pirogenului în
produsele parenterale sterile. Aceste teste sunt:
a) Testul iepurelui
Testul iepurelui implică în principal administrarea soluției de probă prin injecție care
urmează să fie testată la iepuri prin vena urechii. Sonda de detectare a temperaturii, precum si
termometrul clinic este introdusă în cavitatea rectală a iepurelui până la o adâncime de 7,5 cm.
Temperaturile de control ale iepurilor sunt determinate cu o ora înainte de a injecta solutia proba.
Soluția de testare trebuie încălzită la 37 de grade înainte de injecție. Apoi, temperatura rectală
este înregistrată la 1, 2, 3 ore după injecție. Acest test se desfășoară într-o zonă separata,
proiectată exclusiv în acest scop, cu condiții de mediu similare celei pentru animale. Inițial testul
se efectuează pe 3 iepuri și, dacă este necesar, testul se repetă în continuare pe 5 iepuri
suplimentari cu aceeași soluție de probă. Sunt folosiți numai acei iepuri a căror temperatură de
control nu variază cu mai mult de 1 grad Celsius. Dacă niciun iepure nu prezintă o creștere a
temperaturii de 0,5 grade Celsius, soluția este considerată a fi nepirogenă, dar dacă această
condiție nu este îndeplinită, testul se repetă pe 5 iepuri suplimentari cu același preparat
administrat primilor 3 iepuri inițiali. Soluția este considerată a fi nepirogenă, dacă NMT 3 din 8
iepuri prezintă o creștere individuală a temperaturii de 0,5 grade Celsius.
b) Testul LAL
Aceasta este o metodă de testare in vitro recent dezvoltată pentru pirogeni care utilizează
proprietatea gelifiantă a lizatelor de amebocite ale limulusului polifem care se găsește numai în
locații specifice de-a lungul coastei de est a Americii de Nord și a sud-estului Asiei. Principiul de
bază este combinarea a 0,1 ml de probă de test cu reactivul LAL. După incubare timp de 1 oră la
37 grade Celsius, amestecul este analizat pentru prezența unui cheag de gel. Dacă testul LAL
este pozitiv, indică faptul că endotoxina este prezentă. Această metodă are mai multe avantaje în
cazul testului Rabbit (iepure), deoarece acestea au o sensibilitate și fiabilitate mai mari,
specificitate, variație mai mică, aplicare mai largă, mai puțin costisitoare și simplitate.
CLARITATE
Claritatea este testată prin efectuarea unei inspecții vizuale a containerelor sub lumină și
privite pe un fundal alb-negru. Metoda instrumentală de evaluare se bazează pe principiul
împrăștierii luminii, rezistenței electrice și absorbției luminii, care sunt utilizate pentru a număra
distribuția particulelor și a dimensiunii particulelor. Inspecția vizuală a unui container de produs
se face de obicei prin inspecția individuală a fiecărui recipient curat extern sub o lumină bună,
nedumerită împotriva reflexiei în ochi și privită pe un fundal alb-negru, cu conținutul pus în
mișcare cu o acțiune rotitoare. Pentru monitorizarea particulelor, se efectuează două teste:
Testul numărului de particule de obscurare ușoară, care se efectuează în principal pentru
injecții cu volum mare, care numără particulele suspendate;
Testul microscopic de numărare a particulelor poate fi aplicat atât parenteralelor cu
volum mare, cât și cu volum mic, în care testul enumeră materii sub formă de particule sub
vizibile, esențial solide, în aceste produse pe volum sau pe container, după colectarea pe un filtru
cu membrană micro poroasă.

TESTUL DE SCURGERE

Testul de scurgere este efectuat pentru a determina dacă pe flacoane sau fiole sunt
prezenți pori capilari sau crăpături minuscule care pot duce la intrarea în formulă a microbilor
sau a altor contaminanți periculoși sau poate duce la scurgeri. Acest lucru poate duce la
contaminarea conținutului sau la deteriorarea ambalajului. Acest test este utilizat pentru
detectarea fiolelor incomplet sigilate, astfel încât să poată fi aruncate pentru a menține condițiile
sterile ale preparatului. Testul este realizat prin plasarea fiolelor într-o cameră de vid și complet
scufundate într-o soluție de colorant profund colorată de aproximativ 0,5 până la 1% albastru de
metilen. Se aplică o presiune negativă în interiorul probei, ceea ce face ca vopseaua să pătrundă
prin oricare deschidere sau pori dacă este prezentă pe fiolă, care va fi vizibilă după spălarea
fiolei.
Referinte:

1. I.Popovici, D.Lupuleasa, Tehnologie farmaceutica, volumul 1, ed. A IV-a, pag 481-589


2. S. Nema, J.D. Ludwig, Pharmaceutica dosage forms: parenteral medications, third edition
3. M.J. Akers, D.S. Larrimore, D.M. Guazzo, Parenteral quality control, volume 125
4. D.J.Burgess, Injectable dispersed systems, formulation, processing and performance
5. Rosenheck RA, Krystal JH, Lew R, Barnett PG, Fiore L, Valley D, Thwin SS, Vertrees
JE, Liang MH; CSP555 Research Group. Long-acting risperidone and oral antipsychotics
in unstable schizophrenia. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):842-51. doi:
10.1056/NEJMoa1005987. Erratum in: N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1281.
PMID: 21366475.

S-ar putea să vă placă și