1. Farmacologia clinică a anticoagulantelor directe. Heparina standard.

Mecanismul de acţiune,
efectele, indicaţiile, reacţiile adverse. Principiile de administrare şi dozare. Farmacocinetica.
Interacţiunile medicamentoase. Aplicarea anticoagulantelor directe în practica
stomatologică pentru profilaxia complicaţiilor tromboembolice după intervenţii chirurgicale
în regiunea maxilo-facială. Utilizarea proprietăţilor antiinflamatoare ale heparinei pentru
diminuarea permeabilităţii peretelui vascular în medicaţia pulpitelor acute şi tratamentul
parodontozei.
A. ANTICOAGULANTELE
Anticoagulantele sunt medicamente care împiedică procesul coagulării, acţionând la nivelul
sistemului plasmatic responsabil de gelificarea sângelui şi se clasifică în:
1. Anticoagulante directe (naturale):
a. heparina standard (nefracţionată): heparina de natriu, heparina de calciu;
b. heparinele cu masă moleculară mică (HMMM): nadroparina; enoxaparina; dalteparina;
reviparina; tinzaparina; logiparina;
c. heparinoizii: danaparoida; pentosan; sulodexid;
d. inhibitorii direcţi ai trombinei:
 hirudina şi analogii ei - lepirudina, bivaluridina;
 inhibitori ai trombinei cu masa moleculară mică:
melagatran; ximelagatran;
e. preparatele antitrombinei III : antitrombina III;
f. diverse: inhibitorii FXa – antistazina , r-FVIIa
2. Anticoagulante indirecte, orale (de sinteză):
derivaţi cumarinici: acenocumarol; etilbiscumacetat; warfarina; fepromarona; derivaţii
indandionei: fenindiona; difenadiona; omefina.
1. ANTICOAGULANTELE DIRECTE
Heparina standard sau heparina nefracţionată, utilizată ca medicament, este un compus
macromolecular, cu proprietăţi acide, obţinută din mucoasa intestinului de porcine sau din
plămânul de bovine, cu Mr. 2000 - 40000 D, cu o medie de 15000- 18000 daltoni. În
organism este stocată în mastocite, (alături de histamină, ATP ş.a.) Moleculele sunt de tip
glucozaminoglican. Porţiunea responsabilă de activitatea anticoagulantă este o secvenţă
pentazaharidică specifică, cu Mr 1700 D.
Mecanismul de acţiune: heparina inhibă procesul de coagulare, datorită cuplării sale cu un
anticoagulant fiziologic - antitrombina III. Complexul heparină- antitrombină III determină
modificări conformaţionale şi majorarea (de 700 - 1000 de ori) a acţiunii anticoagulante a
antitrombinei III, ca rezultat are loc inactivarea unor enzime procoagulante: trombina
(factorul IIa), Xa, XIIa, XIa, IXa. Cea mai sensibilă este trombina, urmează apoi factorul Xa.
Fixarea heparinei de antitrombina III este condiţionată de prezenţa secvenţei
pentazaharidice specifice a heparinei. Pentru inactivarea trombinei este necesar ca heparina
să se fixeze atât de antitrombina III cât şi de trombină. Legarea de trombină este posibilă
când lungimea catenei de heparină este de cel puţin 16 unităţi monozaharidice. Inactivarea
factorului Xa necesită numai legarea heparinei de antitrombina III, pentru care este suficieut
un număr mai mic de unităţi monozaharidice.
Efectele farmacodinamice: heparina are efect analgezic, antialergic, antiinflamator,
imunosupresiv, hipoglicemiant şi diuretic. Favorizează eliberarea lipoproteinlipazei din
ţesuturi, cu hidroliza consecutivă a trigliceridelor din componenţa chilomicronilor şi a
lipoproteinelor. Este antagonistul fiziologic al
histaminei, serotoninei, hormonului adrenocorticotrop şi aldosteronului, frânează reacţia
antigen-anticorp, sporeşte fosforilarea oxidativă în peretele vascular şi măduva spinării.
Preparatul sporeşte funcţia tiroidei, diminuiază legarea tiroxinei de proteine, iar nivelul
hormonului tireotrop scade. Heparina scade rezistenţa vasculară periferică, înlătură spasmul
coronarian.
Efectul anticoagulant al heparinei poate fi modificat de o serie de factori. Fibrina din
componenţa cheagului de sânge poate proteja trombina de inactivare. Pentru inactivarea
trombinei legată de fibrină sunt necesare concentraţii de heparină de aproximativ 20 de ori
mai mari, decât pentru inactivarea trombinei libere. Aceasta explică, de ce dozele necesare
curativ, atunci când trombusul este constituit, sunt mai mari decât cele necesare profilactic.
Suprafeţele subendoteliale în cazul lezării endoteliului vascular protejează proteinele
procoagulante (factorii coagulării) de inactivare. Leagarea heparinei de anumite proteine (în
caz de boli inflamatorii, cancer ş.a.) de asemenea, îi scade efectul anticoagulant. Cauză de
rezistenţă la heparină serveşte deficitul cantitativ sau calitativ de antitrombină III.
Farmacocinetica: heparina nu se absoarbe din mucoasa tractului gastro- intestinal (datorită
moleculei mari şi sarcinei electrice negative). Se absoarbe bine după administrarea
subcutanată, şi intravenoasă. Nu se administrează intramuscular, deoarece provoacă
hematoame.
Efectul se instalează foarte rapid, în cîteva minute la administrarea intravenoasă şi în
aproximativ 20-30 min. după administrarea subcutanată. Durata acţiunii 4-6 ore.
În cazul injectării subcutanate biodisponibilitatea heparinei este limitată la 25- 30%. În sânge
se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. T½ după injectarea intravenoasă este
variabil, în dependenţă de doză - astfel T½ este de 30 minute după injectarea unei doze de
25 u/kg şi 152 minute după injectarea unei doze de 400 u/kg. Este mai mic la bărbaţi şi la
fumători şi se măreşte în caz de insuficienţă hepatică şi renală.
Heparina se elimină urinar în formă depolimerizată şi parţial desulfatată, care păstrează
aproximativ 50% din activitate. Nu traversează bariera placentară.
Indicaţii: tratamentul trombozelor venoase profunde şi a emboliei pulmonare, profilaxia
trombozelor la bolnavii cu risc moderat şi la cei cu risc mare - vârsta peste
40 ani, intervenţii chirurgicale majore pelvine sau abdominale, aritmii, valvule protetice,
cancer, intervenţii ortopedice ş.a.
Heparina în doze mici de 5 u/kg/oră în perfuzie intravenoasă, poate fi folosită în stări de
coagulare intravasculară diseminată..
Dozajul: se face în funcţie de indicaţii. În tratamentul emboliei pulmonare şi a trombozei
venoase profunde: se introduce intravenos, iniţial 5000 UI în bolus, urmat de 1200 –
1600UI /oră sau 30.000 – 40.000 UI/zi în perfuzie continuă. Durata tratamentului este de 4-5
zile, uneori chiar până la 10 zile, în caz de tromboză ileofemurală masivă. De obicei în
continuare se recomandă administrare de doze mai mici - 5000-10.000 UI fiecare 4-5 ore
intravenos, sau subcutanat 8000-10000UI fiecare 8ore, după care se trece la un
anticoagulant oral.
Tratamentul tromboembolilor se poate face şi cu heparină subcutanat în doze de 15.000-
20.000 UI la fiecare 12 ore.
În scop profilactic se recomandă doze de 5.000 – 10.000 UI la fiecare 8-12 ore,

subcutanat, uneori pot fi utile chiar doze de 3.500 UI la fiecare 6- 8 ore.

Pentru profilaxia trombozelor postoperatorii: se recomandă subcutanat 5.000UI cu 2-3 ore
pînă la operaţie, apoi timp de 7zile, aceiaşi doză, administrată fiecare 8 ore.
 Reacţii adverse: relativ frecvente – hemoragii (antidot – sulfatul de protamină),
trombocitopenie, după 2-14 zile de tratament, (de origine autoimună prin apariţia de
autoanticorpi faţă de heparină şi factorul plachetar 4), uneori severă, însoţită de
tromboembolism paradoxal arterial, atribuit agregării plachetare, stimulată de heparină şi
tromboembolism venos, atribuit eliberării de factor plachetar 4.
Mai rar - osteoporoză, fracturi spontane, alopecie reversibilă sau albirea ireversibilă a
părului, fenomene de hipoaldosteronism cu hiperkaliemie, priapism. Alte efecte nedorite
sunt de natură alergică: febră, frisoane, erupţii cutanate. Rareori pot apărea reacţii
anafilactice, mai ales la diabetici care au urmat tratament cu protamin-zinc-insulină. De
asemenea rar se poate produce vasoconstricţie pulmonară cu disfuncţie ventriculară
dreaptă şi hipotensiune.
Contraindicaţii: absolute - hemoragii sau tendinţe la hemoragii, în ulcerul gastric sau
duodenal activ, în accidentele vasculare cerebrale hemoragice, endocardita bacteriană
acută, după intervenţiile pe sistemul nervos central, ateroscleroza vaselor cerebrale,
trombocitopenia
2. Heparinele cu masa moleculară joasă. Principiile de administrare şi dozare.
Heparinele cu masa moleculara mică
Heparinele cu masa moleculară mică (HMMM) sau heparravisetinele cu greutate mică (GM),
sau heparine fracţionate (4.000-15.000 D.) sunt fragmente de heparină produse prin
depolimerizarea chimică sau enzimatică a acesteia.
Din această grupă fac parte: dalteparina sodică (fragmin); enoxaparina (clexan); nadroparina
calcică ( fraxiparina); reviparina sodică ( clivarina ); tinzaparina

sodică (logiparin ), ş.a.

Preparatele diferă între ele prin compoziţie şi activitatea anticoagulantă, nu există două
preparate cu activitatea anticoagulantă identică, din care cauză şi dozele sunt variate, în
funcţie de preparat.
Comparativ cu heparina standard, heparinele cu greutate mică diferă prin mecanismul lor de
acţiune şi prin unele proprietăţi farmacocinetice.
Mecanismul de acţiune: HMMM la fel ca şi heparina standard se cuplează cu antitrombina
III, dar caracteristica lor biologică principală constă în actiunea marcată de inhibare a
factorului Xa. Acţiunea de inhibare a factorului IIa (trombinei) este slabă sau nulă. Trombina
nu se poate lega de molecula de heparină de dimensiune mică (cuplarea nu este posibilă
pentru moleculele care cuprind mai puţin de 18 unităţi monozaharidice).
Comparativ cu heparina standard biodisponibilitatea heparinelor cu masa moleculară mică
este superioară, timpul de înjumătăţire este mai lung. Injectate subcutanat, preparatele
ajung în circulaţie în proporţie de circa 90%, concentraţia plasmatică fiind maximală după 2-
3 ore. Moleculele sunt captate în mică măsură de către celulele reticuloendoteliale. Timpul
de înjumătăţire este de aproximativ 4 ore, iar efectul anticoagulant se menţine 18 ore.
Heparinele cu masă moleculară mică favorizează fibrinoliza.
Indicaţii: tratamentul şi profilaxia trombozelor venoase şi a emboliilor de cauză medicală sau
chirurgicală. Sunt de ales în chirurgia ortopedică şi generală, la persoanele vârstnice, angina
pectorală instabilă, infarctul acut de miocard, accidentele vasculare cerebrale
tromboembolice (se asociază tromboliticelor şi acidului acetilsalicilic). Se indică pentru
prevenirea coagulării la bolnavii sub hemodializă.
Dozajul: Activitatea heparinelor cu Mr mică se exprimă la greutate/corp sau în unităţi
antifactor Xa (uAXA). Se administrează subcutanat sau intravenos, în funcţie de severitatea
 maladiei. Dozele sunt variate în funcţie de preparat. De obicei, se injectează subcutanat o
dată pe zi, cu ţel profilactic şi de 2ori/zi - cu ţel curativ.
În cazul intervenţiilor chirurgicale HMMM se injectează subcutanat, o doză cu 2 ore înainte,
apoi câte o doză/zi timp de 7-10 zile postoperatoriu (în funcţie de preparat). Pentru alte
indicaţii regimul de dozare se selectează în dependenţă de scopul administrării, severitatea
bolii şi caracteristicile preparatelor.
De exemplu: dalteparina pentru tratament obişnuit: se injectează subcutanat cîte 120 - 200
UI/kg de 2ori în zi, (maximal 10.000-18.000 UI/24 ore), timp de 7zile; în cazuri grave –
intravenos, iniţial în bolus 30-40 UI/kg, urmat de perfuzii cu 10-15 UI/kg/oră.
Enoxaparina – cu ţel profilactic: de obicei 20-40mg/zi (0,2-0,4ml) subcutanat; în cazuri grave
(angina instabilă, infarct acut de miocard) – intravenos, iniţial în bolus 30mg, apoi 1mg/kg
fiecare 12 ore timp de 14 zile, apoi se trece la adminisrare subcutanat cîte 40-60mg/zi, timp
de 40 zile.
Nadroparina- pentru tratament: de obicei subcutanat 100 uAXA/kg de 2ori în zi, timp de 10
zile; în cazuri severe intravenos, iniţial în bolus 86 uAXA/kg, apoi în aceiaşi doză subcutanat,
timp de 14 zile.
Au fost înregistrate rezultate promiţătoare la administrarea HMMM în asociere cu
trombolitice şi antiagregante în tratamentul infarctului acut de miocard şi a

infarctului cerebral. Eficacitatea fiind egală cu cea a heparinei, frecvenţa şi gravitatea

reacţiilor adverse fiind reduse.
Efecte adverse: heparinele cu masa moleculară mică prezintă efecte adverse asemănătoare
celor produse de heparina standard, însă frecvenţa hemoragiilor este redusă,
trombocitopenia este relativ rară. Sunt posibile erupţii alergice, rareori hiperkaliemie (prin
hipoaldosteronism trecător), foarte rar - necroză cutanată la locul injecţiei. Nu provoacă
osteoporoză.
Supravegherea biologică a bolnavilor aflaţi sub tratamentul cu heparine cu masa moleculară
mică nu este obligatorie ca în cazul heparinei standard.
3. Farmacologia clinică a anticoagulantelor indirecte. Farmacodinamia şi farmacocinetica,
caracteristica comparativă. Principiile de utilizare şi dozare. Interacţiunile
medicamentoase. Caracterizarea comparativa a anticoagulantelor directe şi indirecte.
2. ANTICOAGULANTE INDIRECTE (SINTETICE, ORALE)
Clasificarea după apartenenţa de grup:
1. derivaţii de 4-hidroxicumarină: acenocumarolul (trombostop);
etilbiscumacetat (pelentan, tromexan); warfarina; fenprocumona;

2. derivaţii de indan-1,3- dionă: difenadiona (depaxin.); phenindiona (fenilina);

omephin.
Farmacodinamia: anticoagulantele indirecte acţionează ca antivitamină K, care inhibă
formarea unor factori ai coagulării şi a proteinelor C şi S în ficat. Datorită analogiei
structurale cu vitamina K, ele inhibă competitiv epoxireductaza şi posibil, reductaza
vitaminei K, o enzimă specifică, care transformă vitamina din forma inactivă în forma sa
activă (vitamina KH2), necesară pentru perfectarea proteinelor procoagulante (factorii
coagulării), care se sintetizează în ficat: factorul II (protrombina), factorii VII, IX si X, În
prezenţa acestor anticoagulante ficatul produce şi secretă proteine procoagulante care nu
sunt funcţionale - cunoscute sub denumirea de PIVKA ("protein induced by vitamin K
absence").
Acţiunea anticoagulantelor orale este prezentă numai in vivo. Ea se instalează lent şi este de
durată lungă, deacea anticoagulantele indirecte nu pot fi folosite ca medicaţie de urgenţă.
Diminuarea concentraţiei factorilor coagulării se produce în funcţie de timpul de
înjumătăţire al acestora. Factorul VII, are un timp de înjumătăţire de 5 ore, factorul IX - de
20-30 ore, factorul X - 25-60 ore, iar protrombina - 50-80 ore. Efectului anticoagulant este de
lungă durată şi constitue 2-10 zile după întreruperea tratamentului, fiind dependent de
timpul necesar refacerii cantităţii fiziologice de factori ai coagulării.
Farmacocinetica : anticoagulantele indirecte se absorb bine din tubul digestiv. In plasmă se
leagă în proporţie de 90-99% de albumine. Sunt în majoritate metabolizate în ficat,
metaboliţii iniţial se excretă cu bila în intestinul subţire, de unde se absorb în sânge, apoi se
excretă prin rinichi. Timpul de înjumătăţire în plasmă este cuprins între 2,5-3,5 ore pentru
etilbiscumacetat, 37 ore pentru warfarină, 3-7 zile pentru fenprocumonă şi de 2-3 săptămâni
pentru difenadionă. Penetrează bariera placentară şi pătrund în lapte.
Indicaţiile: tratamentul şi profilaxia tromboemboliilor si trombozelor venoase. Sunt de ales
la bolnavii cu risc mare, pentru prevenirea trombozei venoase postoperatorii, după
intervenţii ortopedice asupra şoldului şi intervenţii chirurgicale ginecologice majore; risc
mare de embolie în infarct de miocard întins, insuficienţă cardiacă, anevrism ventricular,
fibrilaţie atrială, angina instabilă (în asociaţie cu acid acetilsalicilic); arteriopatii periferice; la
purtătorii de valvule cardiace protetice.
Regimul de dozare: administrarea se face pe cale orală. În general, se folosesc iniţial doze de
atac, timp de 2-3 zile, apoi se continuă cu doze de întreţinere (vezi tabela). Pentru
tratamentul trombozei venoase profunde, iniţial se administrează heparină timp de 1-2
săptămâni şi cu 5zile înaintea sistării heparinei se introduce un anticoagulant oral, în doze
care să menţină INR la 2-3. Durata tratamentului va fi de 4-6 săptămâni pentru pacienţi cu
risc mic, de 6 luni la cei cu risc moderat ( vârsta peste 40 de ani, infarct miocardic, tromboze
şi embolie pulmonară în antecedente) şi permanent la pacienţi cu risc mare (vârstnici,
cancer, tromboembolie recurentă).
Pentru evitarea accidentelor hemoragice şi pentru stabilirea dozelor este necesar controlul
eficaităţii şi securităţii anticoagulantelor orale, care se face prin măsurarea timpului de
protrombină sau a timpului Quick, care evaluează activitatea complexului protombinic.
Timpul de protrombină trebuie controlat zilnic în primele 4-5 zile de

tratament (în spital), de 2 ori pe săptămână - în următoarele 1-2 săptămâni, apoi o dată în
săptămână timp de 1-2 luni. În continuare, dacă valorile sunt stabile, se controlează o dată
sau de 2 ori pe lună, pe tot parcursul tratamentului.
Deoarece sensibilitatea preparatelor de tromboplastină folosite de laboratoare pentru
aprecierea timpului de protrombină este diferită, interpretarea rezultatelor, ca şi stabilirea
dozelor anticoagulantelor devine deficilă. Din acest motiv, actualmente se recomandă
folosirea în calitate de reactiv de referinţă a unei tromboplastine standartizate, preparată
din creierul uman, rezultatele exprimându-se prin raportul INR- „international normalised
ratio”. INR = timpul de protrombină a pacientului / timpul de protrombină de control x ISI,
unde ISI este indicele internaţional de sensibilitate a tromboplastinei folosite.
Valorile INR de 2-3 reprezintă un regim terapeutic de intensitate moderată, eficace şi cu risc
mic de sângerare. Cu cât INR este mai mare, cu atât riscul de hemoragie creşte. Raportul
beneficiu / risc devine dezavantajos peste valori ce depăşesc 4,5.
Reacţii adverse: accidente hemoragice (la începutul tratamentului) : echimoze, hematurie,
metroragie, melenă, hematoame, hemoptizie, hematemeză. În timpul sarcinii pot provoca
hemoragii letale la făt. In timpul primului trimestru pot fi cauză de malformaţii (hipoplazie
nazală, calcificări epifizare). Pot apărea diverse malformaţii ale sistemului nervos central
pentru folosirea în orice perioadă a sarcinii.
Rareori provoacă erupţii cutanate, febră, leucopenie care sunt de natură alergică. Foarte rar
pot apărea leziuni necrotice ale pielii, mai ales la nivelul sânilor, de patogenie neprecizată.
Derivaţii de indandionă sunt toxici şi pot provoca leziuni hepatice, renale şi diaree severă.
Hemoragiile provocate de anticoagulantele orale se tratează cu vitamina K - fitomenadiona,
care este antidotul specific. Dozele utile sunt cuprinse între 5-25 mg, administrate oral,
intramuscular sau intravenos.
Contraindicaţiile: o contraindicaţie absolută reprezintă lipsa posibilităţii de control periodic
al coagulării. Alte contraindicaţii: hemoragiile, traumatismele şi alte leziuni sângerânde,
ulcerul în evoluţie, sindroamele hemoragice, intervenţiile operatorii neurologice sau oculare,
hipertensiunea arterială malignă, accidentele cerebrovasculare, insuficienţa hepatică şi
renală gravă, alergia specifică, leziunile canceroase, sarcina.
Interacţiuni medicamentoase : asocierea cu heparină, antiagregante plachetare, deşi utilă
terapeutic, impune prudenţă deoarece efectul preparatelor se sumează, fiind cauză de
hemoragii. Este contraindicată asocierea fenilbutazonei pentru pericolul mare de hemoragii.
Alte medicamente care măresc riscul de sângerări sunt: sulfinpirazona, disulfiramul,
metronidazolul, co-trimoxazolul, amiodarona, cimetidina, omeprazolul (inhibă
metabolizarea anticoagulantelor cumarinice), tiroxina (creşte metabolizarea factorilor
procoagulanţi), carbenicilina şi dozele mari de alte peniciline (inhibă funcţiile plachetare),
cefalosporinele din generaţia a 2-a şi a 3-a (inhibă interconversiunea ciclică a vitaminei K),
eritromicina, clofibratul, steroizii anabolizanţi (cresc timpul de protrombină prin mecanism
neprecizat). Efectul anticoagulantelor orale poate fi majorat de stări de deficit a vitaminei K,
bolile hepatice (sinteză insuficientă a factorilor coagulării), insuficienţa cardiacă.

Scad eficacitatea anticoagulantelor: colestiramina, care le micsorează absorbţia intestinală,

din care cauză administrarea celor 2 medicamente trebuie făcută la intervale de 2-3 ore.
Barbituricele, rifampicina, griseofulvina şi carbamazepina grăbesc metabolizarea
anticoagulantelor prin inducţie enzimatică. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de
tromboză şi obligă la mărirea dozelor de anticoagulant, iar după oprirea administrării
inductorilor enzimatici nivelul concentraţiei plasmatice de anticoagulant creşte, ceea ce
poate duce la hemoragii, dacă doza nu este scăzută corespunzător. Hiperlipidemiile,
diabetul, hipotiroidismul micşorează efectul anticoagulantelor orale.
Anticoagulantele cumarinice pot influenţa efectele altor medicamente: favorizează reacţiile
hipoglicemice a sulfamidelor antidiabetice, creşte toxicitatea fenitoinei.

Caracteristica comparativă a anticoagulantelor indirecte

Preparatul Latenţa Durata acţiunii Dozarea
Acenocumarol 36-72ore 72-96 ore Iniţial-4mg/zi, 2zile; apoi
1-2 mg/zi

Etilbiscumacetat
18-24 ore
36-48 ore I zi – 0,6 g/zi, II zi- 0,4g/zi;
apoi 0,3g/zi
Warfarina 37-60 ore 5-7 zile Iniţial-10-15mg/zi; apoi 2-
 10 mg/zi.

Fenprocumona
48 –72 ore
8-10 zile I zi – 15–20 mg/zi; II zi – 9-10 mg/zi;
apoi 0,5mg/zi.

Difenandione
36-72 ore
15-20 zile I zi – 20–30 mg/zi; II zi – 10-15 mg/zi;
apoi 2,5-5mg/zi.
4. Farmacologia clinică a fibrinoliticelor. Farmacodinamia şi farmacocinetica lor. Principiile de
utilizare şi dozare. Interacţiunile medicamentoase.
Fibrinoliticele sunt preparate capabile să lizeze chiagul de fibrină. Ele sunt utilizate în scopul
trombolizei, care are ca rezultat recanalizarea vasului obstruat, cu restabilirea circulaţiei
locale (reperfuzia) şi recuperarea zonei ischemice. Tromboliza este eficace în primele 3-6 ore
de la debutul infarctului acut de miocard şi infarctului cerebral, când trombusul este freabil
şi flexibil, astfel reperfuzia se realizează la 60- 70% dintre bolnavi.Trombuşii vechi sunt
insolubili. În embolia pulmonară reperfuzia se restabileşte în 90% dîn cazuri, dacă
preparatele se administrează în primele 2-7 zile, deoarece embolusul este format din
porţiunea cea mai proaspătă a trombusului venos, foarte sensibilă la tromboliză.
Recanalizarea în tromboza venoasă profundă se produce în proporţie de 60% la a 2-7 zi de
tratament. Se consideră că 10-20 % din vasele recanalizate se obstruează din nou, din cauza
fluxului hemodinamic alterat, a plăcii de aterom ş.a. Retrombozarea şi reocluzia cu risc de
reinfarctizare este mai frecventă în urma tratamentului cu trombolitice cu efect de scurtă
durată. Pentru profilaxia retrombozei se recomandă administrarea de preparate
antiplachetare, vasodilatatoare coronariene, anticoagulante.
Mecanismul de acţiune: introduse în circulaţia sistemică fibrinoliticele, se leagă de
plasminogenul fixat pe chiagul format, îl activează, transformându-l în plasmină, care lizează
fibrina, astfel desfăcând chiagul. Proteoliza se exercită şi asupra fibrinogenului, ca consecinţă
se micşorează vâscozitatea şi se ameliorează reologia sângelui.
Indicaţiile: embolii pulmonare grave cu modificări hemodinamice, unde sunt superioare
heparinei şi pot salva viaţa pacientului, tromboze venoase profunde, tromboflebită
ileofemurală severă, ocluzii arteriale periferice, infarct acut de miocard

(în primele 4 ore de la debut), infarct cerebral acut (primele 3-6ore), tromboze pe valvule
cardiace, tromboze intraventriculare după infarct miocardic.
Pentru mărirea eficacităţii fibrinoliticelor se poate asocia heparină în dozaj de 500 – 800 u
/oră. Fibrinoliticele au un timp de înjumătăţire scurt, de acea, pentru a le menţine efectul în
timp, sunt introduse pe cale intravenoasă, în perfuzie.
Reacţii adverse: complicaţiile principale sunt accidentele hemoragice (sângerări interne şi
intracraniene). Acestea se datorează în primul rând efectului trombolitic, care lizează atât
trombusul ocluziv, cât şi cel hemostatic, după care intervin hipofibrinogenemia, scăderea
concentraţiei unor factori ai coagulării, inhibarea tardivă a adeziunii şi agregării plachetare
ş.a. Pretratamentul sau asocierea de anticoagulante, antiagregante plachetare, cresc riscul
hemoragiilor. Dacă apar hemoragii grave se administrează preparate inhibitoare ale
fibrinolizei (antifibrinolitice) – aprotinina, acidul aminocaproic ş. a., la nevoie fibrinogen
uman. Pentru a asigura eficacitatea şi securitatea tratamentului fibrinolitic, se controlează
obligator timpul de trombină, care trebuie menţinut de 1,5-2 ori mai mare decât valoarea
normală.
Deseori apar reacţii alergice până la şoc şi frevent - cefalee febră, dureri lombare.
Contraindicaţii: hemoragiile, sau la scurt timp după acestea, diateze hemoragice, valori
ridicate ale tensiunii arteriale stări septice, pancreatita acută, ultimile 3 luni după ictus.
Contraindicaţii relative prezintă tuberculoza cavitară, ateroscleroza avansată, vârsta
înaintată, prima jumătate a sarcinei (risc de dezlipire a placentei), mai puţin de 4 zile după
naştere.
Streptokinaza preparat de origine proteică, obţinut din culturi de streptococ β hemolitic din
grupul C.
Farmacocinetica: T 0,5 este de 23 minute, deacea durata scurtă a efectului face obligatorie
administrarea prin perfuzie.
Indicaţii: infarctul miocardic acut : incidenţa de recanalizare este de 50% la 90 minute de la
începerea tratamentului. Rezultatul beneficiu/risc este favorabil la pacienţi cu risc mare
(insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen), la cei cu risc mic, tratamentul trombolitic nu este
oportun, iar riscul unei hemoragii este mare.
În embolia pulmonară acută masivă şi submasivă se administrează în mai puţin de 48 de ore,
fiind superioară heparinei.
În tromboza venoasă profundă a extremităţilor inferioare, lizează rapid trombusul în
proporţie de 75%, dacă ce începe tratamentul în decurs de 7 zile de la debut.
Ocluziile tromboembolice ale arterelor periferice cu trombuşi mari extensivi, sau emboli în
arterele proximale mari, cu ischemie avansată, răspund la administrarea streptokinazei
(40%) când tratamentul se face în primele 24 de ore prin perfuzie intraarterială locală. Este
avantajoasă asocierea cu acid acetilsalicilic, cu anticoagulante indirecte şi mai puţin cu
heparina.
Principiile de dozare: există mai multe scheme de administrare a streptokinazei. De obicei,
iniţial se administrează 1,5 milioane u.i. în decurs de o oră (în primele ore de infarct,
tromboză arterială) sau 250.000 u.i. în decurs de o oră (în tromboze periferice), urmate de
1,5 milioane u.i./oră timp de 6 ore. Pentru

tromboliză prelungită, iniţial se introduc 250.000 u.i. în 30 min, apoi câte 100.000 u.i./oră
până la 24 ore pentru infarctul miocardic şi până la 5 zile pentru embolia pulmonară,
trombozele arteriale şi venoase periferice.
Intracoronarian iniţial 20.000 u.i. în câteva minute, apoi 2.000-4.000 u.i./minut, timp de 0,5-
1,5 ore (infarctul miocardic acut).
În tromboze sau embolii ale venelor şi arterelor periferice se pot introduce local intraarterial
1000-2000 u.i. la intervale de 3-5 minute, timp de până la 3 ore, fără a depăşi 120 000 u.i.
Necesitatea administrării unei doze iniţiale mari de streptokinază se explică prin faptul, că
majoritatea bolnavilor au anticorpi faţă de preparat în sânge din cauza infecţiilor
streptococice curente. Se efectuează obligator controlul timpului de trombină înaintea
începerii tratamentului, apoi la 4-5 ore şi dacă valoarea lui este de 1,5-5 ori mai mare decât
cea normală, examenul de laborator se repetă fiecare 12 ore pe tot parcursul tratamentului.
Contraindicaţii: (bolnavilor cu titru înalt de antistreptokinază, deoarece este ineficace
(reumatism poliarticular acut, glomerulonefrită acută, folosirea în ultimele 3 luni a
streptokinazei), hipotensiunea arterială marcată, puncţiile vaselor, biopsia, naşterea,
 intervenţii chirurgicale, traumatisme recente, endocardita bacteriană, defectele hemostazei
ş.a.
Reacţii adverse: hemoragii, mai ales cerebrale, embolizări ale vaselor distale, embolie
pulmonară (la pacienţi cu tromboze venoase profunde), hipotensiune (vasodilataţie),
fenomene anafilactice severe, reacţii alergice (are proprietăţi antigenice).
Există posibilitatea rezistenţei la tratamentul cu streptokinază datorită prezenţei de
anticorpi specifici. Titrul de antistreptokinază creşte repede la 5-6 zile de la administrare şi
este maxim după câteva săptămâni.
5. Farmacologia clinică a antiagregantelor. Clasificarea. Mecanismele de acţiune, efectele,
indicaţiile, reacţiile adverse, farmacocinetica, principiile de administrare şi dozare.
Interacţiunile medicamentoase.
Antiagregante plachetare sau antiplachetare sunt numite medicamentele care inhibă
diferite funcţii plachetare, împiedicând formarea trombusului plachetar.
Plachetele sunt factorul hemostazei responsabil de formarea trombusului arterial, întrând
în componenţa acestuia.
Pentru înţelegerea mecanismului de acţiune a antiagregantelor plachetare, este necesar
de a cunoaşte patfiziologia trombozei arteriale, care este declanşată de lezarea endoteliului
vascular. Ca răspuns are loc adeziunea plachetelor de colagenul rămas descoperit. Placetele
aderate eliberează adenosin difosfat, colagen, trombină, serotonină, adrenalină, factorul de
agregare plachetar, care induc eliberarea de acid arahidonic, cu producerea de tromboxan
A2(TXA2), care iniţiază agregarea plachetară şi procesul de formare a trombusului alb,
plachetar. evidenţierea receptorilor GP IIb/IIIa.
TXA2 se fixează de receptori specifici, provocând inhibarea adenilat ciclazei cu micşorarea
disponibilului de AMPc în plachete, factori ce controlează agregarea lor. În urma acţiunii
TXA2 se produce expunerea unor receptori membranari plachetari specifici GP - IIb/IIIa, de
care se fixează fibrinogenul, legând plachetele între ele.

La nivelul endoteliului vascular intact se formează o prostaglandină (PGI2) - prostaciclina,

care controlează inhibitor formarea trombusului plachetar şi are acţiune vasodilatatoare.
Prostaciclina acţionează asupra unor receptori membranari plachetari, stimulând adenilat
ciclaza (inhibată de TXA2), mărind disponibilul de AMPc, cu consecinţe de inhibare a
procesului de agregare.
Din grupa de antiagregante plachetare fac parte preparate cu diferite proprietăţi
farmacologice şi diverse mecanisme de acţiune. Studii controlate pe grupuri mari de pacienţi
au arătat că eficacitatea lor este reală.

Clasificare în funcţie de mecanismul de acţiune

A. Inhibitorii metabolismului acidului arahidonic al trombocitelor
1) inhibitorii fosfodiesterazei - glucocorticoizii
2) inhibitorii ciclooxigenazei: - acidul acetilsalicilic, sulfinpirazona, trifluzal
3) inhibitorii selectivi ai tromboxansintetazei - indobufen, ridogrel, dazoxiben, vapiprost
B. Preparatele ce măresc concentraţia şi durata acţiunii AMPc
1) activatorii adenilatciclazei: - prostaciclina, epoprostenol, alprostadil,
iloprost
2) inhibitorii fosfodiesterazei:
a) derivaţi xantinici – pentoxifilina, xantinol nicotinat, aminofilina;
b) alcaloizii din vinca minor – vinpocetina;
3) inhibotorii adenozindezaminazei şi fosfodiesterazei:
- dipiridamol, trifluzal.
C. Antagoniştii receptorilor TXA2
- sulotroban, dextranii 40, 70.
D. Blocantele receptorilor ADP ale trombocitelor: ticlopidina, clopidogrel.
E. Antagoniştii receptorilor membranari GP IIb/IIIa
- abciximab, eptifibatid, tirofiban, xemilofiban, lamifiban, ortofiban, fradafiban
F. Preparatele ce stimulează sinteza PGI2
- pentoxifilina, deriv. cumarinici, acidul nicotinic
G. Preparatele ce inhibă eliberarea factorilor trombocitari: piracetam
H. Preparate cu efect antiagregant nedefinitivat şi necunoscut
- nitraţii, antiserotoninicele, antihistaminicele ş.a

I. Inhibitorii metabolismului acidului arahidonic al trombocitelor

a. inhibitorii ireversibili ai ciclooxigenazei
Acidul acetilsalicilic analgezic, antiinflamator şi antipiretic din grupa salicilaţilor care are
acţiune antiagregantă plachetară de lungă durată.
Farmacodinamia: inactivează ireversibil ciclooxigenaza plachetară la doze mici de 75-
100mg/zi, împiedicând formarea de tromboxan A2 din acidul arahidonic. Preparatul de
asemenea inhibă funcţiile plachetare prin diminuarea agregării provocate de adrenalină,
colagen, şi ADP.
Acidul acetilsalicilic, administrat în doze mari, pierde selectivitatea asupra ciclooxigenazei
plachetare, responsabilă de formarea TXA2, fiind inhibată şi

ciclooxigenaza de la nivelul endoteliului, implicată în formarea prostaciclinei endoteliale care

posedă proprietăţi vasodilatatoare şi antiagregante. Plachetele, care sunt celule anucleate,
nu pot reface ciclooxigenaza inactivată ireversibil de acidul acetilsalicilic, ceea ce face ca
acţiunea antiagregantă să fie prezentă la doze mici de preparat, la care poate fi refăcută
prostaciclina de către celulele endoteliale nucleate. La administrarea dozelor mari, celulele
endoteliale nu pot reface pe deplin prostaciclina, fiind stimulată agregarea plachetară.
La mărirea concentraţiei plasmatice acidul acetilsalicilic dezvoltă iniţial acţiune
antiagregantă, apoi consecutiv, antipiretică şi analgezică, urmată de acţiunea uricozurică şi
antiinflamatoare. Acţiunea antiagregantă este de lungă durată, pe tot parcursul vieţii
plachetelor (7-10zile), dar în fiecare zi, în circulaţie intervin cîte 10% plachete noi, adică TXA2
rămîne total inhibat pe parcursul a trei zile, după administrarea unei doze acid acetilsalicilic.
Farmacocinetica. Administrat pe cale orală este hidrolizat în proporţie mare în mucoasa
gastrointestinală, în sânge şi ficat. Forma neschimbată, activă realizează în sânge
concentraţii mici (< 20 μg/ml), dar suficiente pentru eficacitate.
Indicaţii: acidul acetilsalicilic este considerat ca preparat esenţial în angina pectorală
instabilă, în caz de suspecţie la infarct de miocard şi în infarct miocardic acut diagnosticat,
unde scade mortalitatea şi prevene reinfarctizarea.
În profilaxia primară a infarctului miocardic, se administrează în dozaj de 325- 500 mg o dată
la 2 zile sau zilnic, în special la pacienţi cu factori de risc multipli. În infarctul miocardic acut
se recomandă administrarea imediat după apariţia simptomelor a unei doze de 160 mg,
mestecat sau sub formă efervescentă, pentru realizarea rapidă a efectului antiagregant,
asociat cu trombolitice, dacă este nevoie. Tratamentul se continuă cu 160 mg zilnic, de
preferinţă într-o formă enterosolubilă, timp de câţiva ani sau indefinit.
În scop profilactic sunt eficiente doze mici de 75 mg/zi, mai ales pentru prevenirea ictusului
la pacienţi cu fibrilaţie atrială, pentru profilaxia trombozei în boala arterială periferică
aterosclerotică, pentru profilaxia trombozei pe materiale protetice.
Dozele mici de acid acetilsalicilic sunt bine suportate. Fenomenele de iritaţie gastrică sunt
rare. Riscul hemoragic este mic, dar creşte în condiţiile asocierii cu anticoagulante şi
trombolitice.
Contraindicaţii : reacţiile alergice severe, sângerările gastrointestinale recente, ulcerul în
evoluţie.
Sulfinpirazona este un metabolit al fenilbutazonei, folosit şi ca uricozuric.
Farmacodinamia: inhibă ciclooxigenaza, dar reversibil, împiedicând agregarea plachetară
indusă de TXA2. Efectul este reversibil, de durată scurtă.
Indicaţii şi regimul de dozare: sulfinipirazona este eficientă la pacienţii cu infarct miocardic,
dar nu şi-a dovedit eficacitatea în accidentele vasculare cerebrale. Se administrează oral,
căte 200 mg de 4 ori/zi (la mese sau cu lapte).
Reacţiile adverse: intoleranţă gastrică relativ frecventă, sângerări gastro- intestinale,
exanteme cutanate, mai rar, anemie, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză. În
general, este mai greu suportat decât acidul acetilsalicilic, iar eficacitatea este mai slabă.

Contraindicaţii: ulcer gastric sau duodenal, boli parenchimatoase renale sau hepatice grave,
prezenţa alergiei la medicament şi compuşii înrudiţi, cu nucleu pirazolic (aminofenazonă,
fenilbutazonă etc.), litiaza uratică şi nefropatia gutoasă. Este necesară prudenţă la asocierea
cu alte antiagregante plachetare şi cu anticoagulante.