LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA

=mutatie la nivelul cel stem pluripotente

-cel au capacitate de diferentiere, maturare, cap functionala, DAR au capacitate
de proliferare crescuta(predominant pe linie granulocitara-granulocite, PMN,
monocite, macrofage)
Epidemiologie :
-15-20%din cazurile de leucemie la adult
-incidenta creste progresiv cu varsta
Etiologie :
-radiatii ionizante, benzen, fumat
-patogenie
-LMC poate fi o boala dobandita
-translocatia intre bratele lungi ale cromozomilor 22 si 9=>un cromozom 22 mai
scurt (Philadelfia)
-gena ABL de pe bratul lung al cromozomului 9, se muta pe bratul lung al
cromozomului 22, langa gena BCR=>proteina himerica BCR-ABL cu activitate
tirozin kinazica crescuta =>altereaza procesul de crestere si diferentiere
celulara (proliferarea crescuta si apoptoza redusa)
Diagnostic :
-debut:insidios, leucocite peste 30000, astenie, anorexie, scadere ponderala,
jena in HS, plenitudine gastrica, tulburari de tranzit, anemie, splenomegalie,
metabolism accelerat, crize de guta, infarct splenic, priapism, hemoragii,
tromboze
Clinic :
-hepato-spleno megalie
-rar adenopatii
-dureri la compresiunea sternului in sp V IC (semnul Craver), febra, purpura
-hipervascozitate sanguina
Paraclinic :
-HLG: WBC peste 100 000, neutrofile 30-40%, bazofile peste 7%, eozinofilie,
anemie normocroma normocitara, trombocitoza
-Frotiu: mieloblasti, promielocite, mielocite, metamielocite
-Mielograma: MO bogata, hiperplazica, adipocite scazute, granulocite 80-90%
-Cariotipare: cr Philadelfia in 90% din cazuri
-BOM: hiperplazia tesutului hematopoietic, absenta fibrozei mutilante
(prezenta in osteomielofibroza)
-Altele: FAL scazuta sau absenta (90% din cazuri), FAL crescuta in inflamatii,
sarcina, acutizare, B12 crescut, lizozim crescut, TS si TQ crecute, deficit de fc V,
LDH, uree, histamina crescute
Diagnostic diferential:
-reactii leucemoide din infectii, cancere, sdr inflamatorii, polinucleoza
tabagicului
-osteomielofibroza (se face biopsie) unde apare metaplazie mieloida in splina,
splenomegalie enorma, eritremie, eritrocite in lacrima pe frotiu, absenta cr Ph
-poliglobulie primitiva
-trombocitemie esentiala
-leucemii acute
-leucemie mielo-monocitara cr
-leucocitoza din inflamatiile cr
-tabagism cr (cresc WBC si PMN)
Evolutie :
-faza cronica
-faza de accelerare
-faza de acutizare=transformare blastica
Complicatii :
-anemie, hemoragii,splenomegalie, adenopatii, complicatii pulmonare, osoase,
metabolice
Prognostic :
-durata fazei cr este foarte diferita (de la cateva luni la 10 ani)
-se va calcula indicele SOKAL
Tratament :
-suprimarea cr Ph1
-tratamentul complicatiilor
-controlul mutatiei BCR-ABL
-remisiune hematologica
-grefa de cel susa allogenica (donator)
-interferon
-citostatice

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

DEFINITIE : proliferarea clonală şi acumularea de limfocite cu aspect

morfologic relativ matur, dar cu funcţie imatură. Iniţial, acestea sunt
prezente în măduva osoasă şi sânge, pentru ca ulterior, prin progresia
bolii să se acumuleze în ganglioni, splină, ficat şi alte organe,
determinând mărirea de volum a organelor respective.
- mai degrabă prin inhibarea apoptozei decât prin proliferare. Această
realitate explică, cel puţin în parte, sensibilitatea relativ scăzută a clonei
maligne la drogurile citotoxice.
Etiologie :
-necunoscsuta
-probabil factori chimici, toxici, radiatii
 - Asocierea cu anumite infecţii virale în care agenţii patogeni sunt
HTLV-I şi II (human T-cell leukemia virus), virusul Ebstein Barr
Factori genetici. Antecedentele familiale de LLC sau alte boli
limfoproliferative reprezintă unul din factorii majori de risc pentru
apariţia LLC.
În 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B. Mai puţin de 5%
din cazurile de LLC au fenotip T. Celulele B leucemice au trei trasaturi
fenotipice principale.
CLINIC:
 aproximativ 25% din pacienţi sunt asimptomatici în momentul
diagnosticului, acesta fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru altă
patologie sau un control periodic, de rutină ;
 simptomele ce pot marca debutul şi evoluţia sunt : astenie,
fatigabilitate, diminuarea apetitului, scădere în greutate, febră (rar),
transpiraţii ;
 adesea se remarcă prezenţa unei poliadenopatii superficiale cu
ganglioni diseminaţi, simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili,
nedureroşi ;
 splenomegalie moderată (în 90% din cazuri polul inferior coboară la
mai puţin de 10 cm sub rebordul costal) ;
 hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdaliană (77%) ;
 eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale şi
retroperitoneale, de obicei nedureroase şi necompresive ;
 uneori sunt semnalate infiltraţii organice limfocitare, infiltraţii
cutanate (predominant în formele T).

PARACLINIC:
. Hemograma evidenţiază:
 hiperleucocitoză cu hiperlimfocitoză persistente la examene repetate.
Limfocitele în valoare absolută sunt peste 5.000 – 10.000/mm 3, de
obicei între 30.000 şi 100.000/mm 3. Adesea, limfocitele leucemice au
aspect morfologic similar limfocitelor mature .
 restul formulei este normal sau poate asocia anomalii de tipul :
anemie normocromă, normocitară, trombocitopenie (ambele produse
prin insuficienţă medulară, sechestrare splenică sau datorită
fenomenelor autoimune care complică evoluţia bolii), neutropenie ;
 studiul fenotipului limfocitar demonstrează tipul celular şi caracterul
monoclonal al proliferatului.

b. Mielograma si biopsia medulara - nu sunt absolut necesare

pentru diagnostic.
 Mielograma confirmă diagnosticul, prin evidenţierea unei infiltraţii
medulare limfocitare ce depăşeşte 30% din celularitate. Infiltratul
medular cât şi periferic este realizat de limfocite cu aspect matur, mici,
cu nucleu hipercrom, cu cromatina densă, fără nucleoli, cu citoplasmă
bazofilă, limitată la o bandă îngustă în jurul nucleului. Infiltratul
medular creşte cu stadiul bolii.
 Biopsia medulară este utilă în demonstrarea tipului histologic de
infiltraţie medulară - cu valoare prognostică : interstiţială, difuză
(prognostic rezervat), sau nodulară (prognostic bun).

c. Biopsia ganglionara
 Nu este necesară pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui
limfom malign nehodginian, subtipul limfocitic din clasificarea
Working Formulation.
 Poate fi necesară în momentul în care se suspicionează transformarea
într-un limfom agresiv.

d. Tulburari imunologice - sunt frecvent asociate :

 hipogamaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelată cu masa
tumorală ;
 imunitatea celulară perturbată, cu incapacitatea de imunizare la noi
antigene ;
 prezenţa unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri),
predominant de tip IgM, fără a atinge amploarea celor din
gammapatiile monoclonale ;
 anemie hemolitică autoimună ;
 trombopenie autoimună ;
 prezenţa de altor auto-anticorpi : factor reumatoid, Ac antinucleari, Ac
antitiroidieni etc...
În plus, studiile imunologice au pus în evidenţă anomalii ale
funcţiei imune limfocitare. Astfel, limfocitele leucemice răspund slab la
stimulii antigenici cu scăderea producţiei de imunoglobuline normale
(hipogammaglobulinemie). La acestea se asociază anomalii cantitative şi
calitative ale celulelor B, T şi NK normale.

e. Anomalii citogenetice.
 Analizele citogenetice cât şi de biologie moleculară realizate pe celulele
leucemice, pot evidenţia câteva anomalii cromozomiale : trisomia
comozomului 12, deleţia braţului lung al cromozomului 13 (13q14),
alături de care se semnalează şi 14q+ (14q32).
f. Analizele biochimice - nu sunt sugestive pentru boală. Uneori se
pun în evidenţă creşteri ale lactat dehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau
acidului uric (mai ales în formele hipercelulare, sau post-terapeutic).

DIAGNOSTICUL POZITIV
Grupul de lucru internaţional pentru studiul LLC (IWCLL) şi Grupul de
lucru al National Cancer Institute (NCI) au făcut recomandări în ceea ce
priveşte criteriile de diagnostic, evaluarea răspunsului terapeutic, şi
indicaţii terapeutice. Criteriile recomandate de cele două grupuri diferă
neesenţial.

Tabloul I
Parametrul NCI IWCLL
diagnostic

Limfocite (x106/l) 5; > 1 cel B (CD19, > 10 + fenotip B sau

CD20, CD21, CD23) implicare medulara
+ CD5
< 10 + ambele de mai
sus
Celule atipice (%) < 55 Nespecificat

Durata limfocitozei Nespecificata Nespecificata

Limfocitoza medulara > 30 > 30

(%)

Stadializarea Rai modificata / IWCLL

Binet
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
Pentru marea majoritate a pacienţilor, diagnosticul de LLC este uşor de
făcut. Problemele de diagnostic diferenţial sunt legate mai mult de
dificultăţile de clasificare al unui număr de boli strâns înrudite sau de
variante ale bolii. Oricum, în cazurile în care limfocitoza este sub 5 – 10
mii/mm3 sau limfocitele au un aspect atipic sau pleomorf, trebuie luate
în considerare alte patologii limfoproliferative.

Tabloul II
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
AL LLC
Proliferări cu celule B Proliferări cu celule T
 LLC variant (LLC atipică,  Leucemia cu prolimfocite
LLC/LPL) (LPL-T)
 Leucemia cu prolimfocite (LPL-  Sindromul Sezary
B)  Leucemia/limfom a adultului
 Leucemia cu tricoleucocite (ATLL)
 Limfomul splenic cu limfocite Limfocitoza cu celule mari
viloase granulare
 LMNH folicular leucemizat
 Limfomul cu celule din manta
leucemizat
 LMNH limfoplasmocitar
leucemizat
 LMNH monocitoid/MALT
leucemizat

Realizarea frotiurilor de sânge periferic constituie metoda de elecţie

pentru evaluarea iniţială a posibilelor cazuri de LLC. Tehnicile de
imunofenotipaj constituie principala tehnică de diferenţiere a
limfocitozelor benigne de cele maligne şi de clasificare a ultimilor. La
aceasta se pot adăuga tehnicile de analiză citogenetică şi de biologie
moleculară dar cu specificitate mai redusă.

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
Supravieţuirea globală variază între 4 şi 6 ani, până la 10 ani. Au fost
descrise supravietuiri până la 35 de ani de la diagnostic.
- pacienţii aflaţi în stadiul A pot avea o evoluţie lentă, etalată pe mai
mulţi ani, având o supravieţuire similară populaţiei generale.
- unele forme sunt agresive de la început, cu evoluţie rapidă şi complicaţii
:
a) Infectioase – continuă să reprezinte o cauză majoră de morbiditate şi
mortalitate la pacienţii cu LLC. Infecţiile reprezintă principala cauză
de deces în majoritatea studiilor. Patogenia infecţiilor este
multifactorială. La aceasta participă deficitul imun
(hipogamaglobulinemie, deficitele funcţionale ale limfocitelor B şi T
normale, restante), deficitul în componente ale complementului,
neutropenia (prin infiltrare medulară în formele avansate şi de origine
iatrogenă), factori terapeutici (splenectomia, citostaticele).
Majoritatea infecţiilor ce complică evoluţia pacienţilor trataţi cu agenţi
alkilanţi sunt de natură bacteriană. Spectrul agenţilor microbieni este
reprezentat de : S. aureus, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae,
E.coli, Klebsiella pneumoniae şi Pseudomonas aeruginosa. Infecţiile
cu mycobacterii sunt rare. Infecţiile fungice (Candida şi Aspergillus)
şi virale (herpex simplex şi varicella zoster sunt cele mai frecvente)
sunt mai rare ca cele bacteriene. Infecţiile au o predilecţie pentru un
punct de plecare la nivelul mucoaselor, localizarea respiratorie fiind
cea mai frecventă, urmată de infecţiile urinare şi cutanate. În cazul
pacienţilor trataţi cu analogi purinici, predomină infecţiile cu germeni
oportunişti : Pneumocystis, Listeria, Mycobacterium tuberculosis,
Nocardia, herpesvirusuri. Riscul infecţios se corelează cu stadiul bolii,
terapiile anterioare, răspunsul terapeutic, vârsta, neutropenia,
hipogamaglobulinemia, alterarea funcţiei renale.
b) Insuficienta medulara - apare în faza ultimă de evoluţie sau post-
terapeutic, antrenând complicaţii infecţioase şi hemoragice.
c) Manifestarile autoimune – sunt frecvente, depăşind incidenţa prin
comparaţie cu populaţia generală. Cauza rămâne necunoscută. Mult
timp s-a crezut a fi datorate capactăţii celulelor leucemice de a secreta
autoanticorpi dar argumentele în favoarea aceste teorii lipsesc.
Datorită frecvenţei crescute a fenomenelor autoimune declanşate de
analogii purinici autoimunitatea este pusă pe baza alterării funcţiei
celulelor T la pacienţii cu LLC. Oricum majoritatea autorilor sunt de
acord cu faptul că autoanticorpii din AHAI sunt policlonali, produşi de
şesutul limfoid normal, rezidual. Manifestările cuprind :
- Anemie hemolitică autoimună (AHAI) – cu anticorpi la cald,
este mai frecventă ca în populaţia generală, incidenţa fiind
variabilă de la studiu la studiu (10–35%). LLC este cea mai
frecventă cauză a AHAI.
 - Trombocitopenie autoimună - cu o prevalenţă de 2%. Se
diagnostichează pe baza următoarelor criterii : trombocitopenie
izolată, megakariocitele normale sau crescute în măduvă,
creşterea volumului plachetar mediu şi a distribuţiei plachetare,
depistarea de anticorpi antiplachetari în ser sau pe membrana
trombocitară. Asociarea cu AHAI este cunoscută sub numele de
sdr Evans.
- Neutropenie imună - apare mai frecvent în leucemia cu limfocite
mari granulare.
- Aplazie eritroidă pură
- Sindrom nefrotic şi glomerulonefrită cu complexe imune având
în componenţă imunglobuline monoclonale secretate de celulele
leucemice.
- Angioedemul dobândit – se caracterizează prin instalarea
tardivă de accese de angioedem şi dureri abdominale datorate
unui deficit dobândit în inhibitorul primului component al
compementului (C1-INH).
- Leziuni cutanate autoimune tip penfigoid bulos – se manifestă
prin ulceraţii dureroase la nivelul orofaringelui şi margini
carminate la nivelul buzelor, asociind conjunctivită
membranoasă, leziuni cutanate pruriginoase polimorfe
incluzând eritem confluent, zone de denudare, papule la nivelul
trunchiului şi extremităţilor cu evoluţie spre vezicule.
a) Sindromul Richter – denotă dezvoltarea secundară a unei
limfoproliferări maligne agresive la un pacient cunoscut cu LLC.
Spectrul de limfoproliferări ce pot complica evoluţia LLC a fost lărgit
în ultimii ani la :
- leucemie prolimfocitară : complică evoluţia la aproximativ 2%
dintre pacienţi şi reprezintă 20% di sindroamele Richter.
Survine lent, după 2-3 ani, cu agravarea progresivă a
citopeniilor, accentuarea adenopatiilor, splenomegaliei,
rezistenţă la tratament
- limfom agresiv, difuz cu celule mari (Sd Richter- definiţia
iniţială) : reprezintă 65-70% din transformări. Se observă
mărirea de volum a ganglionilor în mod izolat sau asimetric, cu
alterarea stării generale, prezenţa simptomelor de tip B,
infiltraţii extralimfoide, paraproteinemie, creşterea LDH şi
evoluţie rapidă, cu o mediană de supravieţuire sub 5 luni.
- boală Hodgkin – reprezintă una din cele mai frecvente neoplazii
secundare la pacienţii cu CLL (15% din sdr Richter).
- leucemii acute – rar (sub 1%).
- mielom multiplu – sub 1%.
a) Apariţia de cancere solide, secundare : melanom, carcinoame, în
special pulmonar...
TRATAMENT
Diagnosticul de boală odată stabilit, nu semnifică în mod automat
demararea tratamentului. Vârsta înaintată a pacienţilor, posibilitatea
unei evoluţii cronice, indolente, uneori pe perioade suficient de lungi, cât
şi caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul convenţional
fac ca abstenţia terapeutică cu supravegherea pacienţilor - «wait and
watch» - să fie o atitudine larg acceptată. Tratamentul se efectuează în
anumite condiţii. 
Principalele obiective ale tratamentului în LLC sunt: prelungirea
supravieţuirii şi ameliorarea calităţii vieţii. Luarea deciziei în ceea ce
priveşte când trebuie început tratamentul şi mai ales cum să tratăm
trebuie făcută luând în considerare perspectiva de supravieţuire şi
factorii de prognostic pentru fiecare caz în parte. În etapa actuală, decizia
este mult mai complexă ţinând seama de existenţa noilor droguri mai
active dar şi mai toxice decât tratamentele clasice.

I. Indicatii de instituire a tratamentului :

Se recomandă demararea tratamentului ori de câte ori unul din
următoarele elemente (semnificative pentru boală activă), este prezent:
 prezenţa semnelor de insuficienţă medulară : anemie şi/sau
trombopenie ;
 prezenţa simptomelor generale de tip "B" : febră fără focar infecţios,
transpiraţii profuze, scădere în greutate peste 10% ;
 masă tumorală mare cu adenopatii voluminoase : splenomegalie (splina
palpabila la peste 6 cm sub rebordul costal) şi/sau adenopatii
voluminoase (adenopatii sau blocuri adenopatice peste 10 cm în
diametru ;
 masă tumorală circulantă mare cu limfocitoză peste 250.000/mm ;
3 

 limfocitoză progresivă - creşterea numărului de limfocite cu peste 50%

în ultimile două luni sau un timp de dublare a numărului de limfocite
anticipat la mai puţin de 6 luni;
Categorii cu risc:
 stadiile III, IV Rai, prezenţa unor anomalii citogenetice ;
 anemie sau trombopenie autoimune rezistente la corticosteroizi ;
 progresia bruscă a bolii in cazurile cu evoluţie indolentă până în
momentul respectiv.
 MIJLOACE TERAPEUTICE IN LLC
Chimioterapia
– Agentii alchilanti (chlorambucil,
ciclofosfamida)
– Analogii nucleozidici (fludarabina,
cladribina, pentostatin)
– Polichimioterapia : COP, CHOP, CAP

Corticosteroizii (prednison, dexamethasone)

Anticorpii monoclonali

Agenti terapeutici sau combinatii experimentale