Conf. Dr.

Cornel Chiriță
ANTIPSIHOTICE - Disciplina de Farmacologie și Farmacie clinică
Baze fiziopatologice
TULBURĂRILE PSIHOTICE
• tulburări de ordin calitativ ale proceselor psihice, caracterizate printr-o
dezintegrare, de obicei profundă, a personalităţii, cu tulburări de percepţie,
de judecată, de raţionament şi de comportament.
• Bolnavul nu este conştient de boala sa.

Tipuri de psihoze
1. Schizofrenia – cea mai enigmatică şi mai dramatică boală cu care se confruntă
psihiatria; forme:

a. dezorganizată – cea mai severă; vorbire dezorganizată, delir şi halucinaţii

dezorganizate şi fragmentate, incoerenţă marcată, aplatizare afectivă.

b. catatonică – tulburări psihomotorii severe: excitare catatonică (agitaţie motorie

lipsită de sens), în alternanţă cu negativism catatonic (membre rigide, stupoare –
lipsa reacţiei la stimulii din mediu), adoptarea unor posturi ciudate, mutism,
ecolalie, ecopraxie.
c. paranoidă – cea mai frecventă şi cea mai puţin severă; prezenţa delirului
şi halucinaţiilor, cu păstrarea funcţiilor cognitive şi afective. În timpul
delirurilor – pacientul poate fi extrem de anxios, agresiv, argumentativ.

d. nediferenţiată – se manifestă prin simptome ce aparţin mai multor

tipuri de schizofrenie.

e. reziduală – pacientul a prezentat cel puţin un episod acut de

schizofrenie, iar în prezent se manifestă simptome reziduale: gândire
ilogică, închidere în sine.

2. Tulburări paranoide (iluzionale: simptomele predominante sunt iluziile de

persecuţie);
3. Tulburări schizofreniforme (similare cu schizofrenia simptomatologic, dar
de durată mai scurtă);
4. Tulburări schizoafective (episod de tulburare afectivă – depresie sau manie
– simultan cu faza activă a schizofreniei);
5. Psihozele vârstelor înaintate (pe fond de anomalii cerebrale instalate la
vârste de peste 60 de ani – ex. boala Alzheimer, boala Parkinson, etc.);
6. Tulburări psihotice reactive, de scurtă durată (durata mai puţin de o
săptămână; consecinţă a stresului psihologic);
7. Psihoze atipice (simptome deosebite de cele ale altor tipuri de psihoze).
Simptomatologia psihozelor
I. Simptome pozitive
• Delir
- pacientul crede că este chinuit, urmărit, înşelat sau spionat;
- pacientul crede că anumite pasaje din cărţi, ziare, cântece sunt
adresate lui;
- pacientul crede că alţii îi pot citi gândurile, că gândurile sale se
transmit altora sau că i se induc de către forţe externe gânduri sau
impulsuri.

• Halucinaţii (auditive, vizuale, olfactive, gustative sau tactile).

Pacientul poate auzi voci discutând despre comportamentul său,
conversând una cu alta sau făcând comentarii critice sau abuzive.

• Tulburări de gândire (vorbire incoerentă, care trece de la o idee la

alta).

• Comportament bizar (bufonerie, agitaţie, aspect neîngrijit,

manifestări neadecvate, care pot merge până la agresivitate).
Simptomatologia psihozelor
II. Simptome negative (de deficit)
• aplatizare afectivă, cu stare depresivă, faţa pacientului devine imobilă, cu
lipsă de expresivitate;
• alogie (reducerea gândirii, sărăcirea vorbirii şi a conţinutului vorbirii);
• anhedonie (capacitate diminuată de a trăi plăcerea), care se poate reflecta
prin lipsa de interes legată de activitate, cu pierdere semnificativă de timp în
activităţi fără scop;
• absenţa sociabilităţii, care se referă la lipsa de interes legată de relaţiile cu
ceilalţi;
• apatie/avoliţie (absenţa motivaţiei, absenţa interesului).

III. Disfuncţiile cognitive – simptome introduse mai recent:

lipsa de atenţie
funcţionarea deficitară a memoriei
lipsa capacităţii de luare a propriilor decizii
Principalele căi dopaminergice din SNC
Calea tubero- Calea nigro-
hipofizară striată

Calea mezo-
corticală

Calea mezo-
limbică
Ipoteza dopaminergică în psihoze.
Principalele căi dopaminergice din SNC
1. Calea mezocorticală: face legătura între aria tegmentală ventrală (VTA) și
cortexul frontal. Are implicare în controlul cognitiv, motivație, răspuns
emoțional. O hipofuncție dopaminergică în acest sistem e responsabilă de
simptomele negative și manifestările cognitive din schizofrenie.
2. Calea mezolimbică: face legătura între VTA și sistemul limbic. Are implicare în
diverse dependențe. O hiperfuncție în acest sistem e responsabilă de
simptomele pozitive (floride) din schizofrenie.
3. Calea nigrostriată: face legătura între substanța neagră și sistemul striat. Are
implicare în controlul motor.
4. Calea tubero-hipofizară: face legătura între hipotalamus și hipofiză și are
implicare în secreția de prolactină (prolactina e inhibată de DA).
Receptorii dopaminergici:
- Fam. receptorilor D1: receptorii D1 și D5.
- Fam. receptorilor D2: receptorii D2, D3 și D4.

Ipoteza serotoninergică în psihoze

• ↑ densității receptorilor 5HT-2A (hiperfuncție serotoninergică) în sistemul
mezolimbic se asociază cu simptomele negative ale schizofreniei (apatia,
izolarea).
• ! Se explică astfel eficacitatea crescută a antagoniștilor 5HT-2A în
simptomatologia negativă din schizofrenie.
Antipsihoticele (neurolepticele)

- sunt medicamente care aparțin grupului de psiholeptice și care se mai

numesc și neuroleptice.
- acț. neuroleptică cuprinde 3 tipuri de acțiuni:
1. antipsihotică, cu utilitate în diverse psihoze în doze mari;
2. psihofiziologice (ex tranchilizantă majoră, în doze mici);
3. neurologice, de tip extrapiramidal, generatoare de efecte secundare.

Denumirea de neuroleptice: datorată apariției efectelor neurologice

extrapiramidale.
ANTIPSIHOTICE – CLASIFICARE – în funcţie de
mecanismul de acţiune + structura chimică

I. Antagonişti predominant dopaminergici D2

A. Antagonişti D2>D4>D1, B. Antagonişti selectivi D2

slab 5HT2A (D2 >D4)

Neuroleptice
clasice, tipice – Antipsihotice atipice, derivaţi
primele intrate în de benzamidă:
terapeutică SULPIRID (Eglonyl®)
LEVOSULPIRID
TIAPRID
AMISULPRID (Solian®)
 II. Antagonişti predominant serotoninergici 5-HT2A, dar şi slab
antagonişti D2, D4 şi D1
(Antipsihotice atipice)

B. Structuri diverse
A. Benzizoxazoli:
CLOZAPINA (Leponex®)
RISPERIDONA (Rispolept®) OLANZAPINA (Zyprexa®)
PALIPERIDONA (Invega®) LOXAPINA (Adasuve®)
ASENAPINA (Sycrest®)
QUETIAPINA (Seroquel®)
ZIPRASIDONA (Zeldox®)
ARIPIPRAZOL (Abilify®)
SERTINDOL (Serdolect®)

III. Mecanism indirect – golirea depozitelor de catecolamine:

REZERPINA
 Neuroleptice
clasice, tipice –
a. Fenotiazine
primele intrate în
terapeutică

Denumirea R1 R2
Clorpromazina (CH2)3 N(CH3)2 Cl
Aminoalchilice
(CH2)2
CLORPROMAZINA Tioridazina N SCH3
(Plegomazin ®) CH3

LEVOMEPROMAZINA Proclorperazina (CH2)3 N N CH3 Cl

CLORPROETAZINA

b. Tioxantene c. Butirofenone
Piperidilalchilice
TIORIDAZINA CLOPENTIXOL HALOPERIDOL
ZUCLOPENTIXOL DROPERIDOL
(Clopixol®)
Piperazinilalchilice FLUPENTIXOL
PROCLORPERAZINA DECANOAT (Fluanxol
FLUFENAZINA Depot®)
ANTIPSIHOTICE – CLASIFICARE – în funcţie de profilul
farmacodinamic + utilitatea farmacoterapeutică

B. NEUROLEPTICE INCISIVE
A. NEUROLEPTICE SEDATIVE (DEZINHIBITORII)

 Fenotiazine gr. 1 şi 2  Fenotiazine gr. 3

(aminoalchilice şi (piperazinilalchilice)
piperidilalchilice) Tioxantene: flupentixol
Tioxantene: zuclopentixol Butirofenone
Toate antipsihoticele atipice
Antipsihotice - farmacodinamie
- Neuroleptice sedative: acțiune sedativă și anxiolitică intensă, produc somnolență → sunt
indicate în stări de agitație psihomotorie acută. Acțiunea antipsihotică propriu-zisă este mai
slabă.
- Neuroleptice incisive: au acțiune sedativă slabă și acțiune antipsihotică intensă. Sunt indicate în
schizofrenia cu simptome pozitive/negative (sunt polivalente terapeutic). Eficacitatea asupra
simptomelor pozitive/negative variază în funcție de reprezentant, corelat cu afinitatea fiecăruia
pentru receptorii dopaminergici/serotoninergici.

Acțiunea NEUROLEPTICĂ - acțiune complexă, care cuprinde:

1. Acț. antipsihotică, utilă în psihoze acute/cronice (doze mari);

2. Acț. psihofiziologice:
• tranchilizantă majoră: ↓ anxietatea și hiperexcitabilitatea – utilă în nevroze (doze mari);
• hipnoinductoare (doze mari): mai intensă la neurolepticele sedative, dar poate apărea și la unele
neuroleptice atipice (olanzapină, quetiapin). Se manif. invers proporțional cu acț. antipsihotică.
• ↓ agresivității psihomotorii, intensă la neurolepticele tipice – utilă în agitația psihomotorie
acută.
• antiamfetaminică, în corelație cu acț. antipsihotică.
3. Acț. neurologice extrapiramidale: sunt efecte secundare nedorite, tulburări motorii
extrapiramidale de tip boală Parkinson, datorate extinderii blocajului dopaminergic în sistemul
nigrostriat. Apar în special la neurolepticele clasice incisive.
Antipsihotice - farmacodinamie
ALTE ACȚIUNI:
1. Antiemetică – datorată blocării receptorilor D2 din bulbul rahidian (ZCD = zona
chemoreceptoare declanșatoare a vomei).
2. Crește eliberarea de prolactină la nivel hipofizar, din cauza blocajului
receptorilor D2 în sistemul tuberohipofizar, cu hiperprolactinemie.
3. Acțiune hipotermizantă: prin afectarea mecanismului termoreglării din
hipotalamus.
4. Acțiuni vegetativolitice:
- α1-adrenolitică, cu ↓ TA - mai evidentă la clorpromazină, olanzapină, clozapină,
risperidonă.
- antimuscarinică: ↓ tranzitului gastro-intestinal, ↓ secreției salivare → avantaj:
pot antagoniza o parte din efectele adverse de tip extrapiramidal
(clorpromazină, olanzapină, clozapină).
Antipsihotice - farmacotoxicologie
1. Efecte secundare:
• Efecte neurologice:
- Manifestări asemănătoare bolii Parkinson: tremor al extremităților,
hipertonia musculaturii striate, hipokinezie (dificultate în deplasare);
- Acatizie: neliniște subiectivă permanentă, cu nevoia de mișcare
permanentă;
- Diskinezie (mișcări involuntare, anormale ale globilor oculari, gurii, limbii,
gâtului, membrelor).
- Diskinezie tardivă: apare după luni/ani de tratament, datorită unui blocaj
prelungit al receptorilor D2 , cu up-reglarea lor;
- Sindrom neuroleptic malign: rigiditate musculară cu catatonie și catalepsie
(la supradozare) + hipertermie, transpirație, deshidratare, moarte.
Tratament: oprirea neurolepticului, administrarea de miorelaxante și
antiparkinsoniene. Reacțiile neurologice au frecvența cea mai mare și apar
obligatoriu, de cele mai multe ori pe parcursul tratamentului. Se numesc
„efecte penibile”.
Antipsihotice - farmacotoxicologie
• Efecte psihice (faza turbulentă): manifestate printr-o excitație psihică
temporară, care apare la începutul tratamentului, apoi dispare treptat.
- sindrom depresiv cu tendință spre suicid, în special la neurolepticele incisive.
• Efecte endocrine: datorate hiperprolactinemiei:
- la femei: modificarea ciclului menstrual, amenoree, galactoree, frigiditate;
- la bărbați: ginecomastie și scăderea libidoului.
• Efecte vegetativolitice:
- hTA, somnolență;
- constipație, retenție urinară, uscăciunea gurii, tulburări de vedere.
2. Obișnuința – doar pentru efectul sedativ-hipnoinductor.
3. Alte reacții adverse, specifice pt fiecare grup chimic în parte:
- Fenotiazine: toxicitate hepatică, alergii, agranulocitoză.
- Clozapina: risc ↑ de agranulocitoză (frecvență relativ mare, 1-2%), de aceea e
de rezervă pentru cazuri refractare.
Antipsihotice - farmacoterapie
Antipsihoticele atipice au devenit de elecție în tratamentul schizofreniei
(eficacitate mai mare asupra simptomelor negative și efecte neurologice
extrapiramidale scăzute).

Obiectivele tratamentului:
- în prima săptămână: scăderea agitației, a ostilității și agresivității;
normalizarea somnului și a apetitului alimentar.
- în săptămânile 2-3: îmbunătățirea relațiilor sociale și a dispoziției.
- terapia de întreținere se menține cel puțin 1 an după remisia primului
episod psihotic acut (tratament continuu cu dozele minime eficace).
Bibliografie

• Cristea AN (sub redacția) - Tratat de Farmacologie, Ed. Medicală,

București, 2005 - tiraj prelungit 2006-2015
• Dobrescu D., Negreș S. și colab. - Memomed 2016, Ed. Universitară,
București, 2016
• Chiriță C., Marineci C.D. - Agenda Medicală 2016, Ed. Medicală,
București, 2016
• Katzung B.G., Trevor A.J. (Editors) - Basic & Clinical Pharmacology,
13th Ed., International Ed., McGraw-Hill Education, 2015