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MUÑOZ YUNTA
Resumen. El análisis de la conectividad funcional mediante resonancia magnética funcional (RMf) puede llevarse a cabo Phyllis Green and Randolph Cowen
Institute for Pediatric Neuroscience;
durante la realización de una tarea, la percepción de un estímulo o en estado de reposo. En tales casos, el estudio de la Child Study Center; NYU Langone
señal de baja frecuencia en la actividad cerebral a través del contraste BOLD en estado de reposo ha revelado patrones de Medical Center; Nueva York,
Estados Unidos (E. Proal, M.
actividad cortical sincronizados, lo que ha permitido describir la arquitectura funcional intrínseca del cerebro humano. La Álvarez-Segura, F.X. Castellanos).
comunidad científica internacional dispone de recursos compartidos que contribuirán mediante este análisis de RMf en Unitat de Recerca en Neurociència
estado de reposo a la obtención de diagnósticos y tratamientos más precisos y avanzados en el campo de las neurocien- Cognitiva; Universitat Autònoma
de Barcelona; Barcelona, España
cias. Recientemente, el Spanish Resting State Network (SRSN) se ha aunado a este proyecto colaborativo creando una (E. Proal). Fundación Alicia Koplowitz
estructura de habla española para la cooperación entre los distintos grupos de investigación en neurociencias (http:// (M. Álvarez-Segura). CIBERSAM
(M. Álvarez-Segura). Centro de
www.nitrc.org/projects/srsn). Excelencia de Imagen Biomédica
(CEIB); Conselleria de Sanitat;
Palabras clave. Actividad intrínseca cerebral. Conectividad funcional. Estado de reposo. Fluctuaciones de baja frecuencia.
Valencia, España (M. de la Iglesia-
Fluctuaciones espontáneas. ICA. Redes en conexión. RM funcional. Vayá). Servicio de Radiología;
Hospital Quirón; Valencia, España
(L. Martí-Bonmatí). Área de Imagen
Médica; Hospital Universitario y
Politécnico La Fe; Valencia, España
Introducción que estas activaciones no son aleatorias, sino que (L. Martí-Bonmatí). Nathan Kline
Institute for Psychiatric Research;
están bien estructuradas y organizadas [3,4]. Varios Orangeburg, NY, Estados Unidos
La posibilidad de medir la actividad funcional en el estudios han demostrado que estas fluctuaciones in- (F.X. Castellanos).
cerebro mediante la señal producida por los cam- trínsecas y espontáneas son importantes para cono- Correspondencia:
bios dependientes del nivel de oxigenación sanguí- cer la conectividad funcional cerebral. F. Xavier Castellanos, M.D. Phyllis
Green and Randolph Cowen
nea (contraste BOLD) ha convertido a la resonancia La actividad intrínseca cerebral está presente en Institute for Pediatric Neuroscience.
magnética funcional (RMf ) en una herramienta útil todo cerebro y puede estudiarse en cualquiera con- NYU Child Study Center.
en neurociencia cognitiva. Gracias a la RMf se han 215 Lexington Ave. 14th Floor.
dición. Resulta interesante evaluarla durante el esta- 10016 New York, NY, USA.
podido identificar asociaciones entre la activación do de reposo, o sea, sin imponer ninguna tarea es-
y/o desactivación de áreas cerebrales frente a dife- pecífica más allá del reposo y la quietud durante los Fax:
+1 212 263 4675.
rentes estímulos o respuestas durante la realización minutos que tarda la adquisición. Como se discutirá
de tareas cognitivas específicas [1]. En los últimos posteriormente, la idea de estudiar la actividad es- E-mail:
francisco.castellanos@nyumc.org
años esta investigación sobre la actividad evocada pontánea a través de la señal BOLD en estado de re-
ha sido muy productiva para destacar los elementos poso brinda importantes implicaciones clínicas, de- Financiación:
Stavros Niarchos Foundation,
neuronales asociados con el funcionamiento cere- bido tanto a la facilidad de su implementación como NIMH grant T32MH067763,
bral (especificidad funcional). a sus resultados fiables y reproducibles [5]. Fundación Alicia Koplowitz y
Se sabe que la energía consumida por la actividad Curiosamente, el hecho de estudiar la conectivi- Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología de México (CONACYT).
neuronal generada durante la realización de tareas dad funcional mediante señales de baja frecuencia y
es menor del 5% de toda la energía empleada por el en estado de reposo no es exclusivo de la RMf, ya Investigadores del SRSN:
E.J. Aguilar (Valencia), J.J. Albarracín-
cerebro [2]. Por ello, la mayor parte de nuestro co- que ha sido también una de las principales vías de Álvarez (Valencia), A. Almerich
nocimiento acerca del funcionamiento cerebral pro- estudio de datos electroencefalográficos. (Valencia), A. Alonso (Barcelona),
C. Arango (Madrid), C. Ávila
viene del estudio de actividades que consumen poca En este trabajo se ofrece una revisión general de (Castellón), A. Barrós-Loscertales
cantidad de energía. Durante mucho tiempo, en el la conectividad funcional mediante la RMf en esta- (Castellón), G. Blasco (Girona),
M. Bernardo (Barcelona),
campo de la neuroimagen se consideró la actividad do de reposo –RMf-reposo; resting state functional A. Bolant-Rodríguez (Valencia),
de fondo no relacionada con la ejecución de tareas connectivity (RSFC)–. Específicamente, como obje- R. Bosch (Barcelona), S. Carmona
cognitivas (actividad intrínseca o espontánea) como tivo se comentarán los principales conceptos sub- (Barcelona), S. Carreres-Montell
(Valencia), J.M. Casamayor-
ruido aleatorio de muy baja frecuencia, por lo cual yacentes a esta aproximación así como las técnicas Cortés (Valencia), B. Casanova-
se excluía y se desaprovechaba. Se ha comprobado de análisis más utilizadas. Además, se informará so- Estruch (Valencia), M. Casas
Fluctuaciones espontáneas
en la señal BOLD (RSFC)
La conectividad funcional puede analizarse bien
mediante estudios de RMf inducidos por una tarea
(RMf-tarea) o por estudios con RMf-reposo [11]. El
mayor conocimiento del funcionamiento cerebral
proviene de estudios realizados con RMf-tarea. Sin
embargo, una de las preocupaciones más comunes
dentro de los estudios de la RMf-tarea ha sido la
eliminación del ruido inherente que existe en la se-
ñal BOLD. Los investigadores han reducido su con-
tribución promediando los datos para incrementar
la señal y disminuir el ruido. La actividad de base,
considerada inicialmente como ruido, se atribuyó
(Barcelona), J. Castro (Barcelona), bre la consistencia de los resultados obtenidos y su durante mucho tiempo a las señales fisiológicas,
M. Chavarría-Díaz (Valencia),
J. Conca-Martínez (Alicante), interpretación. Por último, se destacará la impor- tanto cardíacas como respiratorias.
M. Correcher (Valencia), I. Corripio tancia que tienen los novedosos proyectos colabo- Fue en 1995 cuando Biswal et al observaron por
(Barcelona), C. Cullell-March
(Barcelona), M.J. Escartí-Fabra
rativos cuyo principal objetivo es compartir datos primera vez que una fracción considerable de este
(Valencia), C. Falcón (Barcelona), en repositorios comunes, de manera que contribu- ruido mostraba patrones organizados y coherentes
M. Ferrer (Barcelona), G. García yen a acelerar el proceso de desarrollo de normas entre sistemas cerebrales conocidos [3]. El trabajo
(Valencia), R. García-Mataix
(Valencia), P. García-Úbeda estadísticas y patrones de normalidad universales. de Biswal tenía como objetivo examinar los patro-
(Valencia), G. Gómez (Valencia), Nos centraremos principalmente en el Spanish Res- nes de actividad neuronal del sistema motor, y para
J.A. Gómez-Moya (Alicante),
A. Grau-Hernández (Alicante), M.J. ting State Network (SRSN), red creada en el último ello a los sujetos experimentales se les aplicó una
Hernández-Genovés (Valencia), año y conformada por diferentes instituciones es- tarea estándar de oposición de dedos para, a conti-
J. López-Vilaplana (Valencia),
J.J. Lull-Noguera (Valencia),
pañolas para facilitar nuestra participación en esta nuación, adquirir una RMf-reposo sin pedirles que
A. Maestre-Rodríguez (Valencia), iniciativa global en el ámbito de la neurociencia. hicieran algo o reaccionaran ante ningún estímulo
D. Margulies (Berlín, Alemania), motor. El análisis de los resultados mostró que du-
V. Martí (Castellón), A. Martínez-
Aparisi (Valencia), M. Mazón- rante la tarea de pulsación de dedos se activaron
Momparler (Valencia), F.J. Medina-
Conectividad funcional varias regiones implicadas en la respuesta motora:
Álvarez (Valencia), J. Molina-Mateo
(Valencia), G. Monté (Barcelona), el área motora primaria y la suplementaria. Asimis-
A. Moreno (Barcelona), E. Muñoz- La conectividad funcional se define como la depen- mo, al hacer el segundo análisis en estado de reposo
Marrón (Barcelona), L. Oleaga
(Barcelona), S. Pedraza (Girona),
dencia temporal de la actividad neuronal entre re- se seleccionó un único vóxel o región de interés lo-
A. Pedrosa-Martínez (Valencia), giones cerebrales anatómicamente separadas [6,7]. calizado en el área motora, y se analizó su patrón de
D. Pérez-Cuesta (Valencia), Esa dependencia temporal se relaciona con la co- correlación temporal con el resto de los vóxeles en
J. Piqueras-Murcia (Valencia),
M.J. Portella (Barcelona), J. Puig nectividad estructural, o sea, con las conexiones fas- el cerebro. Interesantemente, se observaron corre-
(Girona), J.A. Ramos-Quiroga ciculares directas que pueden estudiarse mediante laciones entre las fluctuaciones del vóxel seleccio-
(Barcelona), D. Redolar-Ripoll
(Barcelona), M. Regaña-Valero métodos de RM basados en difusión (tractografía nado y las fluctuaciones de las mismas regiones que
(Valencia), M. Ribasés (Barcelona), por RM) [8,9]. Sin embargo, la conectividad funcio- se activaron durante la tarea de pulsación; es decir,
V. Richarte-Fernández (Barcelona),
G.M. Rojas (Santiago de Chile),
nal también puede existir entre regiones que no es- tanto durante la realización de tarea como en esta-
J.M. Román-Romero (Alicante), tén directamente enlazadas por haces axonales [9]. do de reposo se destacaron áreas y circuitos casi
S. Romero-Cela (Barcelona), La comunicación funcional entre regiones es de idénticos (Figura).
D. Roselló-Pérez (Valencia),
R. Salvador (Barcelona), P. Sánchez- suma importancia para llevar a cabo procesos cog- El hallazgo de esta observación ha atraído la cu-
Manchón (Castellón), A. Sanjuán nitivos que integran información a través de dife- riosidad de muchos investigadores. A partir del re-
(Castellón), J. Sanjuán (Valencia),
M. Signes-Juan (Valencia), rentes regiones cerebrales (integración funcional) conocimiento de este fenómeno, y a través de innu-
J.M. Simón-Bielsa (Valencia), [10]. Estudiando la actividad intrínseca espontánea merables estudios después de 15 años, se ha podido
cas y predeterminadas. La mayor limitación de esta clínicas con demencia de tipo Alzheimer o estados
técnica es que los resultados dependen de la selec- preclínicos de la enfermedad [26,27], depresión [29],
ción inicial de las semillas y, por lo tanto, hay que esquizofrenia [30,31] enfermedad de Huntington
escogerlas con mucho cuidado para evitar sesgos [32], esclerosis múltiple [33] o epilepsia del lóbulo
de selección. temporal [34].
neuroanatómicos han demostrado una disrupción tras más pequeñas [48]. También se han podido ob-
de las asas aferentes y eferentes entre el hipocampo servar cambios en el ICFC a través de las diferentes
y otras áreas cerebrales [51]. El área más estudiada etapas del desarrollo [39,49].
ha sido el hipocampo, ya que es una de las primeras A pesar de que los hallazgos de este primer pro-
zonas afectadas por la enfermedad y empeora sus- yecto colaborativo han sido de gran importancia,
tancialmente con la progresión de la enfermedad. los datos del 1000 Functional Connectomes Project
Además, a través de estudios previos con RM de alta cuentan con información fenotípica restringida
resolución espacial se ha demostrado atrofia de éste, (solamente edad y sexo), por lo que se planteó la
lo que podría ofrecer un importante valor diagnós- necesidad de integrar un nuevo proyecto llamado
tico [52]. Por esta razón los estudios de conectividad INDI: International Neuroimaging Data-sharing
funcional se han centrado fundamentalmente en el Initiative (http://fcon_1000.projects.nitrc.org/), que
CAD, en el que se ha encontrado una reducción de se distingue del proyecto anterior en tres aspectos
la conectividad [53]. Las áreas anormales del CAD principales:
en las que aparece más disrupción han sido el cór- – Los miembros integrantes comparten datos re-
tex cingular posterior y el hipocampo [35,54]. gularmente (semanal, mensualmente).
No obstante, lo más llamativo es que no sólo en – Los datos cuentan con variables fenotípicas más
pacientes con enfermedad de Alzheimer, sino in- completas (cociente intelectual, datos demográ-
cluso en pacientes con déficit cognitivo leve, se ha ficos específicos, baterías neuropsicológicas).
hallado una reducción de la conectividad al compa- – Se cuenta no sólo con sujetos control, sino tam-
rarlos con controles [53]. Estos hallazgos abren la bién con muestras de poblaciones clínicas (como
posibilidad del uso de los coeficientes de oscilacio- el trastorno por déficit de atención/hiperactivi-
nes espontáneas en estado de reposo de frecuencias dad).
bajas en el hipocampo como biomarcador precoz
de la enfermedad [53]. Aunándose a estas iniciativas, y a colación del con-
greso internacional de la Organization for Human
Brain Mapping (HBM 2010, Barcelona), se convocó
Proyectos colaborativos: redes en conexión a todos los grupos de investigación de los cuales se
tenía conocimiento que trabajaban con datos obte-
El estudio de un fenómeno tan importante como la nidos con RMf-reposo, para configurar lo que hoy
conectividad funcional cerebral por medio de la es el núcleo del SRSN, una estructura de habla es-
RMf-reposo está revolucionando la neurociencia pañola de cooperación entre distintos grupos de
clínica y la neuropsiquiatría. Los nuevos pasos tra- investigación en neurociencias (http://www.nitrc.org/
tan de conocer con mayor detalle la compleja diná- projects/srsn).
mica del cerebro humano. Durante los últimos años Es importante destacar que estas iniciativas no
se han empezado a lanzar iniciativas globales a tra- están separadas, sino más bien unidas por un mis-
vés de espacios públicos comunes de datos, confor- mo objetivo, trabajan en un proceso de colabora-
mados por diversos centros de investigación e insti- ción y conexión constante, haciendo que la red in-
tuciones de salud a nivel mundial. Compartir datos ternacional de apoyo crezca cada vez más y, por
y facilitar su accesibilidad por medio de estos repo- consiguiente, se puedan ir formulando propuestas
sitorios ha permitido empezar a marcar propieda- de nuevas iniciativas.
des estadísticas específicas en un amplio rango de Unir esfuerzos para promover una cultura cien-
medidas del funcionamiento cerebral. tífica colaborativa servirá para entender mejor el
El primer proyecto de compartición de datos de funcionamiento cerebral mediante la obtención de
RMf-reposo, 1000 Functional Connectomes Project patrones de normalidad en la conectividad funcio-
(http://www.nitrc.org/projects/fcon_1000/), se lan- nal. Recientemente el National Institute of Mental
zó con el objetivo principal de poner a disposición Health de Estados Unidos ha destacado los esfuer-
pública un conjunto de datos procedentes de 35 la- zos para describir el ‘Connectome humano’ en el
boratorios diferentes repartidos por todo el mundo segundo lugar dentro de los 10 avances más impor-
[48]. Estudios realizados con esta base de datos han tantes durante el 2010 que están contribuyendo a
revelado hallazgos muy interesantes en el índice de un cambio en la forma de abordar los trastornos
conectividad funcional cerebral (ICFC), al marcar mentales (http://www.nimh.nih.gov/about/director/
diferencias en los patrones de conectividad cerebral index-nimh.shtml). De esta manera también nos
intrínseca entre hombres y mujeres que no son fá- podremos acercar a un mejor entendimiento de las
cilmente perceptibles en otros estudios con mues- enfermedades neurológicas y psiquiátricas, con lo
que contribuiremos de una forma más rápida a ela- of brain with functional connectivity MR imaging. AJNR
borar diagnósticos más completos y precisos al es- Am J Neuroradiol 2000; 21: 1636-44.
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pos y a mejorar la eficacia de los tratamientos. Sin connectivity and autistic traits in neurotypical adults.
embargo, lo más destacable de los proyectos cola- Am J Psychiatry 2009; 166: 891-9.
20. Beckmann C, DeLuca M, Devlin J, Smith S. Investigations
borativos, en los que se pretende compartir tanto into resting-state connectivity using independent component
información como conocimiento, es que los resul- analysis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2005; 360: 1001-13.
tados de las investigaciones repercutan de alguna 21. Calhoun V, Eichele T, Pearlson G. Functional brain networks
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Summary. Functional connectivity can be measured during task-based functional magnetic resonance imaging (fMRI), or
in the absence of specific stimuli or tasks. In either case, the study of low frequency fluctuations in the BOLD signal reveals
patterns of synchronization which delineate the intrinsic functional architecture of the brain. The scientific community
now has available shared resources to accelerate the exploitation of resting state fMRI with the objectives of improving
diagnostic methods and leading to better treatments grounded in neuroscience. Fomenting a collaborative scientific
culture will accelerate our understanding of the underlying phenonmemna. Recently, the Spanish Resting State Network
(SRSN) has joined this collaborative effort by creating a setting to facilitate collaboration among the various neuroscience
research groups working in Spanish (http://www.nitrc.org/projects/srsn).
Key words. Connectivity networks. Functional connectivity. Functional MRI. ICA. Intrinsic cerebral activity. Low frequency
fluctuations. Spontaneous fluctuations. State of rest.