Leucemia limfatica

cronica (LLC)
Leucemia limfatica cronica (LLC)

 Leucemia limfatică cronică (LLC) este un sindrom

limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferarea
clonala si acumularea de limfocite cu aspect morfologic
relativ matur (normal), dar cu functie alterata.

 Initial, acestea sunt prezente în maduva osoasa si

sange, pentru ca ulterior, prin progresia bolii sa se
acumuleze în ganglioni, splina, ficat si alte organe,
determinand marirea de volum a organelor respective
(organomegalie).
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)
 Cea mai frecventa leucemie la adult in
tarile occidentale (cca. 25% din
leucemii)
 Boala maligna caracterizata prin
acumularea de limfocite mature dar
incompetente imunologic
 Incidenta 2-4,5/100.000/an in emisfera
vestica
Limfocite maligne  Virful incidentei se situeaza intre 60 si
70 ani – 50/100.000/an
 Creste incidenta la varste mai tinere 
20-30% diagnostic < 55 ani
LLC - ETIOLOGIE
 Expunerea la agenti fizici – nu sunt argumente clare in
favoarea acestei asocieri.
 Expunerea la produse chimice utilizate in agricultura -
insecticide, ierbicide, fertilizatori.
 Expunerea la agenti chimici in mediul industrial :
benzen, sulfura de carbon, tetraclorura de carbon,
xilen...
 Factori de mediu - fumat, unele produse cosmetice.
 Asocierea cu anumite infectii virale - HTLV-I si II
(human T-cell leukemia virus), virusul Ebstein Barr
 Factori genetici.
 LLC – MANIFESTARI CLINICE
 aproximativ 25% din pacienti sunt asimptomatici în
momentul diagnosticului, acesta fiind fortuit, ocazionat de
un consult pentru alta patologie sau un control periodic, de
rutina ;
 simptomele ce pot marca debutul si evolutia sunt :
– astenie, fatigabilitate,
– diminuarea apetitului,
– scadere în greutate,
– febra (rar), transpiratii ;
 adesea se remarca prezenta unei poliadenopatii
superficiale cu ganglioni diseminati, simetrici, cu diametrul
de 1-2 cm, elastici, mobili, nedurerosi ;
 Sdr Well – sensibilitate la intepaturile de insecte
LLC - adenopatii
LLC – adenopatii
LLC – MANIFESTARI CLINICE
 splenomegalie moderata (în 90% din cazuri polul
inferior coboara la mai putin de 10 cm sub rebordul
costal) ;
 hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdaliana (77%) ;
 eventual, sunt prezente adenopatii profunde
mediastinale si retroperitoneale, de obicei nedureroase
si necompresive ;
 uneori sunt semnalate infiltratii organice limfocitare,
infiltratii cutanate (predominant în formele T).
LLC - organomegalie
 LLC – HEMOGRAMA
 hiperleucocitoza cu hiperlimfocitoza persistente la
examene repetate.
– Limfocitele sunt peste 5.000 – 10.000/mm3, de obicei
între 30.000 - 100.000/mm3. Adesea, limfocitele
leucemice au aspect morfologic similar limfocitelor
mature .
 anemie normocroma, normocitara,
 trombocitopenie (ambele produse prin insuficienta
medulara, sechestrare splenica sau datorita fenomenelor
autoimune care complica evolutia bolii),
 neutropenie ;
 studiul fenotipului limfocitar demonstreaza tipul celular si
caracterul monoclonal al proliferatului.
LLC - Hemograma
 Hb 12 g/dl
 GA 150.000/mmc
– PN 20%
– L 73%
– E 1%
– M 6%
 TR 175.000/mmc

 Frotiu : prezenta a numeroase limfocite cu aspect

morfologic de limfocite mature
LLC – HEMOGRAMA
LLC – HEMOGRAMA
 LLC – EXAMEN MEDULAR
 Mielograma - confirma diagnosticul : infiltrare medulara
limfocitara ce depaseste 30% din celularitate. Infiltratul
medular cat si periferic este realizat de limfocite cu aspect
matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina densa, fara
nucleoli, cu citoplasma bazofila, limitata la o banda îngusta
în jurul nucleului. Infiltratul medular creste cu stadiul bolii.

 Biopsia medulara - este utila în demonstrarea tipului

histologic de infiltratie medulara - cu valoare prognostica :
interstitiala, difuza (prognostic rezervat), sau nodulara
(prognostic bun).
LLC – EXAMEN MEDULAR
LLC – EXAMEN MEDULAR
 LLC – FENOTIPUL CELULAR
 In 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B.
 Mai putin de 5% din cazurile de LLC au fenotip T.
 Celulele B leucemice au trei trasaturi fenotipice principale:
– expresia de antigene pan-B : CD19, CD20, CD21,
CD24, asociind un antigen pan-T – CD5, fara alte
antigene pan-T ;
– imunoglobuline membranare în cantitate redusa, cu
acelasi tip de lant usor (kappa sau lambda) si greu, în
special M +/- D (monoclonalitate) ;
– expresia CD79b, CD20 si CD22 cu densitate scazuta.
LLC – FENOTIPUL CELULAR
LLC – FENOTIPUL CELULAR
LLC – ANOMALII CITOGENETICE

 se pare ca exista modificari cromozomiale

neintamplatoare prezente mai frecvent in LLC:
– trisomia 12 (10 – 20 % cazuri),
– deletia 13q14 (peste 50% din cazuri),
– deletiile 11q22-23
– deletia 17p13
– anomalia 14q+ (14q32).
LLC – ANOMALII CITOGENETICE
LLC-B – criterii de diagnostic

 Acumularea de limfocite clonale mici cu ―aspect normal‖

(Dameshek 1981)
– Limfocitoza > 5.000/mmc
– Imunofenotip tipic
 Examenul medular nu e necesar pentru diagnostic
 Criteriile de diagnostic pentru
LLC

1) Limfocitoza in sangele periferic de peste 5.000/mmc, cu

mai putin de 55% de celule limfoide cu aspect atipic
2) Celulele leucemice trebuie sa exprime antigene de
diferentiere specifice liniei B (CD19, CD20, si CD24) si sa
exprime CD5(+) si CD23(+)
3) Examenul aspiratului medular evidentiaza o infiltratie de
peste 30% cu limfocite cu aspect de limfocite mature
LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
AL LLC
Prolifer\ri cu celule B Prolifer\ri cu celule T
 LLC variant (LLC atipic\, LLC/LPL)  Leucemia cu prolimfocite (LPL-T)
 Leucemia cu prolimfocite (LPL-B)  Sindromul Sezary
 Leucemia cu tricoleucocite  Leucemia/limfom a adultului (ATLL)
 Limfomul splenic cu limfocite viloase Limfocitoza cu celule mari granulare
 LMNH folicular leucemizat
 Limfomul cu celule din manta
leucemizat
 LMNH limfoplasmocitar leucemizat
 LMNH monocitoid/MALT leucemizat
LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
 LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

MARKER LLC LLP HCL LMNH LMNH LSLV L. CU

FOLICU INTERME PLAS
LAR DIAR MOCI
TE
IgS Slab Puterni Puterni Puternic Moderat Puternic Negativ
c c
IgCy - +/- +/- - - +/- ++
MRFC ++ - +/- +/- +/- - -
CD5 ++ +/- - - ++ _ _
CD19,20,24 ++ ++ ++ ++ ++ ++ -
HLA-DR ++ ++ ++ ++ ++ ++ -
FMC7,CD22 +/- ++ ++ + + ++ -
CD10 - +/- - + +/- - +/-
CD25 - - ++ - - +/- -
CD38 -/+ +/- -/+ -/+ - +/- ++
CD11c -/+ -/+ ++ - - +/- -
CD23 ++ -/+ - - - -/+ -
CD103 - - +++ - - +/- -
Stadializare LLC (1)

 Stadializarea Rai pentru LLC

– 0 - limfocitoza (> 5.000/mmc)
– I - limfocitoza + limfadenopatii
– II - limfocitoza + splenomegalie +/-limfadenopatii
– III - limfocitoza + anemie (Hb <11g%) +/-limfadenopatii
sau splenomegalie
– IV - limfocitoza + trombocitopenia (Tr <100.000/mmc)
+/- anemie +/-limfadenopatii +/- splenomegalie
Stadializare LLC (2)
 Clasificarea Binet pentru LLC
– A.  3 teritorii ganglionare implicate, Hb > 10g/dl, Tr >
100.000/mmc
– B. > 3 teritorii ganglionare implicate, Hb > 10g/dl, Tr >
100.000/mmc
– C. – orice numar de teritorii ganglionare implicate, Hb <
10/dl si sau Tr < 100.000/mmc
LLC – Sistemele de stadializare
Parametru Rai Binet Mediana de
supravietuire
Limfocitoza (> 0 - 150 luni
15.000/mmc)
Limfocitoza + I A. < 3 arii ggl 101-108 luni
implicare
ganglionara
Limfocitoza + II B. > 3 arii ggl 60-71 luni
splenomegalie
Limfocitoza + III Hb < 10 g/dl
Anemie
Hb < 11 g/dl C. 19-24 luni
Limfocitoza + IV Tr < 100.000
trombocitopenie
Tr < 100.000
Evolutia LLC
 Asimtomatic pe perioade lungi de timp
 Progresie cu :
– Implicare medulara
– Anemie
– trombocitopenie
– Crestere LDH, beta-2-microglobulina
– Agravarea hipogammaglobulinemiei
– Cresterea susceptibilitatii la infectii
 Rare remisiuni spontane
 Alti pacienti au evolutie agresiva cu supravietuire
de scurta durata
LLC – STATUS IMUNOLOGIC

 Imunoincompetenta
 Imunodeficienta
LLC - IMUNOINCOMPETENTA
 Deficit al celulelor prezentatoare de antigen
 Defect in prezentarea antigenului

 Celulele leucemice sunt anergice

 Hipogamaglobulinemie

 Autoanticorpi monoclonali de tip IgM cu afinitate

scazuta
 Autoanticorpi IgG polireactivi
 Hemoliza
Complicatii Imunologice ale LLC

 Infectii
 Anemie hemolitica autoimuna
 Aplazie eritrocitara pura
 Trombocitopenie autoimuna
 Neutropenie
LLC - IMUNODEFICIENTA

 Risc crescut de :
– Sdr Richter
– Transformare prolimfocitara
– Tumori solide
– Leucemie acuta mieloblastica
– Reactivare EBV
LLC - COMPLICATII
 Infectioase
 Insuficienta medulara
 Manifestarile autoimune :
– Anemie hemolitica autoimuna (AHAI) – cu anticorpi
la cald.
– Trombocitopenie autoimuna - cu o prevalenta de
2%. Asociarea cu AHAI este cunoscuta sub
numele de sdr Evans.
– Neutropenie imuna Aplazie eritroida pura
– Sindrom nefrotic si glomerulonefrita cu complexe
imune.
– Angioedemul dobandit
– Leziuni cutanate autoimune tip penfigoid bulos
LLC - COMPLICATII

 Sindromul Richter – denota dezvoltarea secundara a unei

limfoproliferari maligne agresive la un pacient cunoscut cu
LLC :
– leucemie prolimfocitara (2%)
– limfom agresiv, difuz cu celule mari (65-70%)
– Boala Hodgkin (15%)
– leucemii acute – rar (sub 1%).
– mielom multiplu – sub 1%.
 Aparitia de cancere solide, secundare : melanom,
carcinoame, în special pulmonar...
LLC - PROGNOSTICUL

 Mediana duratei de supravietuire (pentru toti pacientii) :

– La inceputul anilor ’70 : 5 ani
– In prezent : 8 ani

 Pacientii sunt diagnosticati mai devreme

 Progrese terapeutice
LLC – Factori (clasici) de prognostic

 Stadiul bolii (Rai, Binet)

 Timpul de dublare a limfocitelor
 Tipul de infiltrare medulara – nodala, mixta,
difuza
 Tipul de infiltrare ganglionara ?
 Markeri serici – LDH, beta-2-microglobulina,
timidin kinaza, sCD23, sSD54, sCD20
 Factorii de prognostic in LLC:
identificarea pacientilor cu risc
 Supravietuirea in functie de timpul de dublare a limfocitelor (TDL)
sau cu un status activ al bolii (BA) (N = 204)

1.0

0.8
Probabilitate

TDL > 12 luni

0.6
TDL < 12 luni
0.4

0.2
P < 0.00001 BA < 12 luni
0.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Timp (luni)

Mauro F, et al. Blood 1999;94:448–54.

LLC – Noi factori de prognostic

 Statusul mutatiilor genelor V ale imunglobulinelor (VH)

 Markeri surogat pentru statusul mutatiilor VH
– CD38
– ZAP-70

 Anomalii cromozomiale
 Lungimea telomerelor si statusul mutatiilor
 Prognostic factors in CLL:
Predicting survival
Anomalii genomice (N = 325)1 Statusul mutatiilor IgVH (N = 211)2,3

100 100
Supravietuire (%)

del 13q

Mutat
75 75

trisomie 12q
50 50
del 11q

25 25
del 17p
Normal Nemutat
P < 0.0001
0 0
0 24 48 72 96 120 144 168 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216

Timp (luni) Timp (luni)

1. Dohner H, et al. N Engl J Med 2000;343:1910–16.
2. Rai K, et al. Hematology 2001:140–56.
3. Krober A, et al. Blood 2002;100:1410–16.
LLC-B – Doua grupe prognostice

 Gene IgVH fara mutatii  Gene IgVH cu mutatii

 CD38+  CD38-
 ZAP-70+  ZAP-70-
 Deletie 17p
 Deletie 11 q
LLC – principii de tratament

 Boala incurabila
 Tratamentul nu este necesar in cazul pacientilor
asimptomatici fara insuficienta medulara
 Principalul obiectiv la pacientii simptomatici sau
evolutivi este controlul bolii cu ajutorul
chimioterapiei
 Individualizare tratament bazat pe factorii de risc
biologici si genetici
NCI-WG: Indicatii de Initiere a Treatmentului in LLC

 Semne de evolutivitate clinica (semnele B)

 Insuficienta medulara progresiva
 Anemie autoimuna si/sau trombocitopenie
corticodependente sau rezistente
 Splenomegalie tumorala sau progresiva
 Adenopatii tumorale (bulky disease) sau progresive
 Timp de dublare limfocitara scurt

Cheson et al. Blood. 1996;87:4990-4997.

 Tratamentul LLC

 Chimioterapia
– Agenti alkilanti (clorambucil, ciclofosfamida)
– Analogi nucleozidici (fludarabina, cladribina, pentostatin)
– Polichimioterapia : COP, CHOP, CAP

 Corticoizii (prednison, dexametazona)

 Anticorpi monoclonali (rituximab, alemtuzumab)
 Terapii asociative investigationale (MAbs, analogi
nucleozidici, etc)
 Tratamentul cu Fludarabina ca tratament de I-a linie

Fludarabina

Tratament de I-a linie eficient in terapia LLC

Rata raspunsurilor Tratament

Timpul pana la
complete si sigur O optiune
terapia de a II-a
globale superioare terapeutica eficace
linie semnificativ
tratamentului la recadere
crescut.
conventional de dupa Fludara®
prima linie
Terapia cu Anticorpi Monoclonali 1-3
 Murini (-momab)
– Imunogenitate crescuta—anticorpii anti-proteine murine (HAMA)
pot limita numarul de cicluri terapeutici
 Himerici (-ximab)
– Regiune variabila murina; regiune constanta umana
– Imunogenitate mai scazuta
 Umanizati (-zumab)
– Umanizarea regiunii variabile; regiune constanta umana
– Imunogenitate foarte scazuta

1. Davis T. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7): 34-42.

2. Dyer. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):52-57.
3. Maloney. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7):17-26.
LLC :
Tratamentul cu anticorpi monoclonali
 Celulele leucemice – tinata pentru anticorpi monoclonali
– Anti-CD20 – rituximab
– Anti-CD52 – alemtuzumab

 Ambii sunt activi in monoterapie

 Risc infectios crescut dupa tratamentul cu alemtuzumab datorita

efectelor imunosupresoare

 Imunochimioterapia este eficace in CLL

– F(C) + rituximab
– F + alemtuzumab
 Mecanismul citotoxicitatii
anticorpilor monoclonali

 Citotoxicitate dependenta de complement

 Citotoxicitate dependenta de anticorpi

 Inducerea apoptozei

Efecte sinergice potentiale in eventualitatea

asocierii anticorpi monoclonali cu chimioterapia
 Protocolul FCR – standardul terapeutic
actual

 FCR :

– Fludarabina 25mg/m2 zi1–3 /28 zile × 6

– C 250mg/m2 zi1–3 /28 zile × 6
– R 375mg/m2 ciclu 1, 500mg/m2 2–6
– Profilaxia infectiilor in timpul tratamentului si 2 luni dupa
 FCR tratament de prima linie in LLC

1.0

SG: nr decese = 21
0.8
Probabilitate

TTF: numar esecuri = 41

0.6

0.4

0.2

0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Timp (luni)

Keating MJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:Mar 14 (Epub).

Transplantul de celule
suse hematopoietice
LLC – Strategie terapeutica

 std A (0) : abstentie terapeutica si consult periodic la 3-6

luni (« watch and wait »).
 Tratamentul poate fi inceput cu monoterapie in cazul
cresterii limfocitelor peste 80.000 – 120.000/mm3.
 Initiera tratamentului se face in situatiile enumerate mai
sus
 LLC – Strategie terapeutica

 std B (I, II) fara factori de risc : abstentie terapeutica si

consult periodic la 2-4 luni. Tratamentul se demareaza in
caz de progresie tumorala solida sau circulanta (conditiile
enumerate mai sus).

 std B (I, II) cu factori de risc : monoterapie de tip

Clorambucil sau Ciclofosfamida +/- iradiere splenica la
cei cu splenomegalie simptomatica. In caz de esec se
trece la polichimioterapie sau la agenti nucleozidici.
 LLC – Strategie terapeutica
 std C (III, IV) : se initiaza terapia. Analogii nucleozidici tind
sa ocupe pozitia terapiei de prima intentie.
– Pacientii cu PS 0-2 si functie renala corecta  cure
FC/FCR/FCM.
– Pacientii cu PS 3-4 si functie renala alterata 
Fludarabina (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5) asociind ulterior
tratament cu Eritropoietina
– Pacientii care au deletii 17p sau mutatii p53 
Alemtuzumab.
– Pacientii care asociaza anemie hemolitica se
recomanda cure de tip CHOP-Rituximab.
– Pacientii varstnici, cu comorbiditati majore 
Clorambucil, Ciclofosfamida (cu rol mai mult paliativ
LLC – tratamentul complicatiilor
 Anemia hemolitica (AHAI) - tratamentul este in paliere :
– tratamentul standard este Prednisolon 1 mg/kg/zi
timp de 10 – 14 zile apoi reducerea trepta in
urmatoarele trei luni
– In std avansat citostatice
– Ig i.v.– 0,4 g/kg/zi x 5 zile cu eventuala repetare la 3
– 4 saptamani
– splenectomie, iradiere splenica, danazol,
plasmafereza.
– Cyclosporina 5 – 10 mg/kg/zi.
– in general, se recomanda terapie de tip CHOP-R
LLC – tratamentul complicatiilor
 Trombocitopenia autoimuna- atitudine similara.
– formele asimptomatice trebuie tratate doar cand Tr
< 30.000/mm3 ;
– sunt internate doar cazurile cu hemoragii mucoase
sau alte hemoragii severe ;
– tratamentul standard este Prednisolon 1 mg/kg/zi ;
– Esec  Ig i.v. ;
– Vincristina 1 mg/sapt x 6 sau Vinblastina 10
mg/sapt ;
– splenectomia poate fi mai eficace decat in AHAI ;
LLC – tratamentul complicatiilor
 Infectii - profilactic se administreaza in mod periodic,
i.v. gamaglobuline polivalente 400 mg/kg o data la 3-4
saptamani, iar curativ antibioterapie.

 Hipersplenism - splenectomie sub profilaxia infectiei cu

pneumococ (vaccin antipneumococic.

 Hiperuricemie – hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi,

eventual alcalinizarea urinilor cu solutie bicarnonatata,
Allopurinol 100-300 mg/zi.