Leucemias Agudas Autor (Es) Fev-2008: Aspectos Gerais

Leucemias agudas
Autor(es)
1
Rodolfo Delfini Cançado
Fev-2008
Aspectos gerais
1 - Como são definidas as leucemias agudas?

Leucemias agudas são definidas como doenças neoplásicas que se caracterizam por
proliferação anômala de um ou mais precursores hematopoéticos cuja capacidade de se
diferenciar além das formas iniciais encontra-se prejudicada, dando origem a uma população
monoclonal de células (mielocíticas, linfocíticas, eritrocíticas ou megacariocíticas)
indiferenciadas.
A perda de controle da proliferação celular deve-se à ocorrência de mutações somáticas em

precursores hematopoéticos de diferentes linhagens celulares que têm o efeito de bloquear a
diferenciação celular a partir de um determinado estádio. Com a vantagem proliferativa do
clone leucêmico sobre as células hematopoéticas normais, a medula óssea normal vai sendo
progressivamente substituída pelas células denominadas leucêmicas, que substituem as
células hematopoéticas normais e, em seguida, acometem diferentes tecidos ou órgãos por via
sangüínea.
2 - Quais são os fatores de risco para as leucemias agudas?
Os principais fatores que predispõem o aparecimento de leucemia, considerados fatores de
risco, são:
• Doenças de natureza genética: síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, anemia de
Fanconi, etc.
• Agentes físicos: irradiações ionizantes.
• Produtos químicos: exposição ao benzeno por tempo prolongado.
• Medicamentos: principalmente drogas quimioterápicas antineoplásicas (particularmente
os agentes alquilantes).
• Infecções virais: como é o caso da associação entre o vírus de Epstein-Barr e linfoma
de Burkitt, LLA-B madura (LLA L3) e os linfomas não-Hodgkin T/NK.
Recentes estudos têm demonstrado que a ativação de proto-oncogenes e mutações em genes
supressores que regulam o ciclo celular e, portanto, atuam controlando a diferenciação e a
proliferação celular e a apoptose, estão intrinsecamente ligados à gênese da leucemia.
3 - Quais são as principais manifestações clínicas das leucemias agudas?
As manifestações clínicas das leucemias decorrem da proliferação excessiva das células
imaturas blásticas que não possuem nenhuma atividade funcional e substituem rápida e
progressivamente as células hematopoéticas normais, ocasionando sintomas e sinais
relacionados à insuficiência medular e, posteriormente, infiltram diferentes tecidos ou órgãos,
tais como: amígdalas, linfonodos, baço, fígado, rins, sistema nervoso central e outros.
Fraqueza, palidez cutânea e taquicardia estão relacionadas à presença de anemia; febre e

infecção são decorrentes da leucopenia e granulocitopenia de intensidades variáveis, sendo
que infecção constitui-se numa das principais complicações e causa de óbito em pacientes com
leucemia aguda. Há maior tendência de sangramentos espontâneos, como gengivorragia,
petéquias e equimoses, em virtude, principalmente, da diminuição na produção de plaquetas e,
menos freqüentemente, do seqüestro esplênico e da diminuição da sobrevida das plaquetas
por aumento de consumo (infecções) e por ação de drogas (antifúngicos, etc.).
1
Professor Assistente da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas da
Santa Casa de Misericórdia de São Paulo;
Coordenador do Programa de Anemias e Médico Responsável pelo Ambulatório de Anemias do
Departamento de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo;
Consultor Ad Hoc da Brazilian Journal of Hematology and Hemotherapy;
Membro da Comissão Técnico-Científica de Hematologia e do Comitê de Qualidade e Acreditação em
Bancos de Sangue da Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia.
www.medicinaatual.com.br
Infiltração leucêmica de diferentes tecidos ou órgãos pode ocasionar manifestações clínicas,
tais como: dores ósseas e/ou articulares, cefaléia, náuseas e vômitos, sintomas neurológicos
(rebaixamento do nível de consciência, diplopia, ptose palpebral), etc. Pode-se observar
presença de massa tumoral correspondendo ao acúmulo local de blastos leucêmicos, que é
denominado sarcoma granulocítico.
3
Hiperleucocitose (geralmente acima de 100.000 leucócitos/mm ) pode ocasionar sintomas
relacionados à leucoestase, como disfunção ocular ou cerebral e fenômenos hemorrágicos.
Também podem estar presentes alterações metabólicas, particularmente, hiperuricemia e
hipocalcemia.
4 - Como se faz o diagnóstico de leucemia aguda?
A suspeita do diagnóstico de leucemia aguda é dada por meio da história clínica e do exame
físico, associados ao hemograma que pode revelar anemia, contagem de leucócitos baixa,
normal ou elevada (à custa de células blásticas imaturas) e plaquetopenia. Na maioria das
vezes, ela é confirmada pelo exame citológico da medula óssea, em que se observam medula
hipercelular (na maioria das vezes), à custa da proliferação de elementos imaturos blásticos (>
20% na medula óssea de acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde) e
diminuição da hematopoese normal.
A caracterização dos blastos é feita com base nos aspectos morfológicos, citoquímicos e
imunofenotípicos característicos para cada tipo de linhagem celular e subtipo de leucemia, que
serão abordados detalhadamente mais adiante.
5 - Como são classificadas as leucemias agudas?
A heterogeneidade clínica e biológica das leucemias agudas, particularmente no que se refere
à diferença de comportamento biológico entre os diferentes subtipos, motivou o
estabelecimento da classificação das leucemias agudas pelo grupo cooperativo Franco-
Americano-Britânico (FAB).
A classificação FAB baseia-se, sobretudo, em critérios morfológicos e citoquímicos, objetivando

facilitar o diagnóstico, aumentar a reprodutibilidade entre os estudos clínicos e identificar
fatores prognósticos adversos.
Em 2001, foi proposta uma nova classificação para as leucemias agudas, elaborada pela
Organização Mundial de Saúde (OMS), que leva em consideração, além das características
morfológicas e citoquímicas já utilizadas pela classificação FAB, características
imunofenotípicas, alterações citogenéticas e se a leucemia é secundária ou não à síndrome
mielodisplásica.
A inclusão de tais características, particularmente das alterações citogenéticas, permite

identificar subgrupos de pior prognóstico entre indivíduos do mesmo subtipo, além de
possibilitar a detecção de alterações cromossômicas adicionais no curso da doença, bem como
auxiliar na detecção de doença residual mínima.
A classificação da OMS considera como critério diagnóstico a infiltração da medula óssea ou

do sangue periférico por 20% ou mais de blastos. Esta mudança de porcentagem baseou-se na
observação de que pacientes com mais de 30% de blastos na medula óssea e pacientes com
blastos entre 20% e 30% de blastos apresentavam evolução clínica semelhante.
As informações obtidas com a combinação desses critérios permitem confirmar o diagnóstico,

na maioria dos casos, de leucemia aguda e caracterizar melhor os diferentes subtipos de
leucemia mielóide e linfóide, além da sua utilidade no diagnóstico diferencial das leucemias
bifenotípicas.
A principal contribuição da classificação da OMS é a definição de categorias de leucemia

mielóide aguda (LMA) com características biológicas de relevância clínica. São reconhecidas
quatro categorias: LMA com anormalidades genéticas recorrentes, LMA com displasia de
múltiplas linhagens, LMA/SMD associada a tratamento e LMA não categorizada nas categorias
anteriores.
6 - De uma maneira geral, como é o tratamento das leucemias agudas e quais as suas
fases?
O tratamento da leucemia aguda tem como objetivo erradicar as células leucêmicas. Até o
momento, não há um medicamento que isoladamente cure a leucemia. O grande avanço para
a obtenção da cura foi obtido com a combinação de medicamentos (poliquimioterapia) e por
meio do controle das complicações infecciosas e hemorrágicas, e da prevenção ou tratamento
efetivo da doença do sistema nervoso central.
Basicamente, o tratamento compreende duas fases distintas:

• indução da remissão
• tratamento pós-remissão.
7 - O que é a indução da remissão no tratamento das leucemias agudas?
A indução da remissão consiste na primeira fase do tratamento e tem por finalidade reduzir e,
se possível, erradicar todas as células leucêmicas. Nessa fase, é fundamental o tratamento de
suporte para prevenir e controlar as complicações relacionadas à doença de base e ao
tratamento citorredutor.
Remissão completa caracteriza-se por medula óssea normocelular, ausência ou porcentagem

de células leucêmicas inferior a 5% na medula óssea, ausência de blastos circulantes,
ausência de doença extramedular, além da normalização dos valores hematimétricos com
3
recuperação dos granulócitos (contagem de leucócitos > 1.500/mm ) e das plaquetas
3
(contagem > 100.000/mm ).
Desde que esses critérios foram propostos em 1990, o tratamento quimioterápico se modificou
bastante, particularmente pela associação de novas drogas e pelo uso de doses mais elevadas
e de intervalos cada vez menores. Neste contexto, os dois fatores de maior impacto na
definição de remissão completa continuam sendo, porcentagem de blastos na medula óssea
menor que 5% e ausência de doença extramedular após o tratamento de indução. Com a
presença dessas duas condições, a celularidade da medula óssea não adiciona nenhum
impacto no prognóstico.
Com os esquemas poliquimioterápicos utilizados atualmente, remissão completa geralmente é

obtida após um ou dois ciclos de tratamento. Caracteriza-se leucemia refratária quando a
remissão completa não é obtida após dois ciclos de poliquimioterapia.
8 - O que é o tratamento pós-remissão das leucemias agudas?
O tratamento pós-remissão inclui:
• manutenção, que consiste na utilização de doses menores em repetidos ciclos,
• consolidação, que consiste na repetição do mesmo regime de indução, quase sempre
uma única vez,
• intensificação, quando se utilizam doses maiores de quimioterápicos não empregados
anteriormente, podendo ser mieloablativa (e, portanto, seguida do transplante células-
tronco hematopoéticas) ou não.
Está plenamente demonstrado que mesmo obtida remissão completa, podem permanecem
células leucêmicas residuais, as quais serão responsáveis pela recaída da doença, o que
ocorre em mais de 90% dos pacientes que não receberam nenhuma forma de tratamento pós-
remissão.
9 - Qual o papel do transplante de células-tronco hematopoéticas no tratamento das
leucemias agudas?
O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é um recurso terapêutico cada vez
mais utilizado no tratamento das leucemias e de outras hemopatias. Teoricamente, todos os
pacientes com leucemia aguda são candidatos ao TCTH, levando-se em consideração
condições específicas quanto ao paciente, à doença, à existência de doador HLA compatível
etc. A princípio, em determinadas situações, tal indicação não se aplica, como, por exemplo,
nos pacientes com LMA promielocítica (LMA M3), nas leucemias mielóides agudas com
alterações citogenéticas e critérios de bom prognóstico e em crianças com LLA de bom
prognóstico.
10 - Como se faz o monitoramento do tratamento e a avaliação da doença residual
mínima do paciente com leucemia aguda?
Os sintomas e sinais clínicos da leucemia aguda ou crônica surgem quando a quantidade de
11 12
células tumorais presentes no organismo é da ordem de 10 a 10 células. Na ausência de
tratamento específico, esse clone expande-se, provocando, em geral, a morte antes de atingir
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10 células. Quando tratada corretamente, a quantidade de células leucêmicas reduz-se e não
pode mais ser detectada pelos métodos rotineiros de exame clínico, análise do sangue
periférico e da medula óssea, caracterizando o que se denomina remissão clínica e
hematológica. Entretanto, mesmo nessa condição, o paciente ainda pode apresentar o clone
10
leucêmico com menos de 10 células, que, na ausência de tratamento específico, pode
multiplicar-se, determinando a recaída da doença.
Portanto, quanto mais sensível o teste utilizado, maior a possibilidade da detecção de doença
residual mínima, o que pode auxiliar na conduta terapêutica a ser instituída. A tabela 1 mostra a
sensibilidade dos diferentes métodos de avaliação de doença residual mínima.
Tabela 1. Sensibilidade dos diferentes métodos de avaliação de doença residual
mínima
Método Sensibilidade
2
Citogenética 1:10 células
2 3
FISH 1:10 a 1:10 células
4 5
Citometria de fluxo 1:10 a 1:10 células
6
PCR 1:10 células
x
(*) Limite de detecção de 1 célula neoplásica diluída em 10 células normais
PCR: reação em cadeia da polimerase
Leucemia mielóide aguda
11 - O que é leucemia mielóide aguda?

Leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença clonal do tecido hematopoético caracterizada
pela proliferação anômala de células progenitoras da linhagem mielóide na medula óssea,
sangue ou outros tecidos, ocasionando hematopoese insuficiente (granulocitopenia,
trombocitopenia, anemia) com ou sem leucocitose.
12 - Qual a incidência e a mortalidade da leucemia mielóide aguda?
LMA representa cerca de 15% dos casos de leucemia em crianças com até 10 anos de idade e
cerca de 80% das leucemias em adultos. A incidência anual de LMA na América do Norte é de
aproximadamente 2,4 casos para 100.000 habitantes e sua incidência aumenta
exponencialmente após os 50 anos de idade, passando de 3,5 casos por 100.000 em
indivíduos com até 50 anos para 15 casos e 90 casos por 100.000 para pacientes com 70 e 90
anos, respectivamente.
Apesar dos avanços obtidos nas últimas décadas, com relação ao conhecimento da biologia
celular e molecular da doença e quanto ao aprimoramento do tratamento, que possibilitou
melhora na qualidade de vida e na sobrevida dos pacientes com LMA, a taxa de sobrevida livre
de doença em cinco anos em pacientes com menos de 65 anos é de apenas 40%.
13 - Qual o quadro clínico e laboratorial do paciente com leucemia mielóide aguda?
Os sintomas e sinais presentes no paciente com LMA são variáveis e, geralmente, não
específicos. Entretanto, estão relacionados à insuficiência da hematopoese em virtude da
infiltração leucêmica da medula óssea, que resulta em citopenia(s). Determinados sintomas ou
sinais podem ser mais característicos (e não patognomônicos) ou mais freqüentes em
determinado subtipo de LMA.
As LMAs monocíticas diferem clinicamente das mieloblásticas por apresentarem, mais

freqüentemente, hipertrofia gengival, úlceras orais ou anorretais, esplenomegalia, infiltração do
sistema nervoso central e distúrbios hidroeletrolíticos (hipocalemia).
As LMAs promielocíticas têm como característica maior tendência ao sangramento em virtude

da trombocitopenia, encontrada praticamente em todos os tipos de leucemias agudas, da
coagulação intravascular disseminada (hipofibrinogenemia e valores baixos de fatores V e VIII)
e atividade fibrinolítica excessiva deflagrada pela liberação de substância com atividade tissular
pelos promielócitos leucêmicos.
Nas LMAs megacarioblásticas, os pacientes habitualmente apresentam poucos blastos

circulantes e freqüentemente se observam plaquetas gigantes e displásicas na extensão do
sangue periférico. A obtenção do aspirado da medula é, muitas vezes, difícil por causa da
mielofibrose decorrente da estimulação de fibroblastos por fatores de crescimento liberados
pelas células megacariocíticas.
14 - Como é feito o diagnóstico definitivo e o morfológico das leucemias mielóides
agudas?
A presença de mais de 20% de blastos, de acordo com os critérios adotados pela OMS, é
suficiente para o diagnóstico definitivo de leucemia mielóide aguda (LMA). O diagnóstico
morfológico da LMA baseia-se nas características nucleares e citoplasmáticas e no grau de
maturação das células blásticas. A análise da extensão do sangue periférico e do aspirado da
medula óssea, na maioria das vezes, é suficiente para o diagnóstico da leucemia. Quando a
medula é hipocelular ou de difícil obtenção, o estudo histológico da medula óssea obtido por
biópsia deve ser realizado para a confirmação do diagnóstico.
15 - Qual a classificação das leucemias mielóides agudas segundo o grupo FAB e
segundo a Organização Mundial da Saúde?
A classificação das leucemias mielóides agudas, segundo o grupo FAB, incluindo a distribuição
dos diferentes subtipos de LMA, os critérios diagnósticos e as anormalidades citogenéticas
mais freqüentes em cada subtipo de LMA, pode ser observada na tabela 2. A tabela 3 mostra a
classificação das LMA proposta pela OMS.
Tabela 2 - Classificação FAB das leucemias mielóides agudas e anormalidades
citogenéticas mais freqüentemente encontradas
Subt- Denominação Freqüência Citoquímica Alteração citogenética
tipo (%)
MPO SB ENE Tipo Freqüência
(%)
M0 Leucemia 3 - 5% -/+ - - inv 1%
mieloblástica aguda (*) (3q26),
com mínima t(3;3)
diferenciação
M1 Leucemia 15 - 20% + + - - -
mieloblástica aguda
sem diferenciação
M2 Leucemia 25 - 30% + + - t(8;21) 40%
mieloblástica aguda t(6;9) 1%.
com maturação
M3 Leucemia 10 - 15% + + - t(15;17) 98%
promielocítica t(11;17) 1%
aguda t(5;17) 1%
M4 Leucemia 20 - 30 % + + + 11q23 20%
mielomonocítica inv(3q26), 3%
aguda t(3;3) 1%
t(6;9)
M4 Leucemia 5 - 10% + + + inv (16), 80%
v.eos. mielomonocítica t(16;16)
aguda variante
eosinofílica
M5 Leucemia 2 - 9% - - + 11q23 20%
monocítica aguda t(8;16) 2%
M6 Eritroleucemia 3 - 5% + + - - -
M7 Leucemia 3 - 5% - - + t(1;22) 5%
megacarioblástica
aguda
MPO=mieloperoxidase, SB=sudan black, ENE=esterase não-específica; -/+=expressão
variável; (*)=CD13+ ou CD33+ ou CD11b+; M4 v.eos.=leucemia mielocítica aguda variante
eosinofílica.
Tabela 3 - Classificação proposta pela OMS Saúde das leucemias mielóides agudas
Categoria Freqüência estimada
LMA com anormalidades genéticas recorrentes
LMA com t(8;21)(q22;q22)/AML1-ETO [M2 da FAB] 5- 12%
LMA com inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13;q22)/CBFß/MYH11 10- 12%
[M4 variante eosinofílica]
LMA com t(15;17)(q22;q12)/PML-RARα [M3 da FAB] 5- 8%
LMA com anormalidades do 11q23/MLL 5- 6%
LMA com displasia de múltiplas linhagens
Pós-Síndrome mielodisplásica ou doença mieloproliferativa variável
Sem antecedente variável
LMA/SMD associada a tratamento
LMA/SMD associada com agentes alquilantes variável
LMA/SMD associada com inibidores da topoisomerase II variável
LMA não categorizada nos itens anteriores
LMA com mínima diferenciação [M0 da FAB] 5%
LMA sem maturação [M1 da FAB] 10%
LMA com maturação [M2 da FAB] 30- 45%
Leucemia mielomonocítica aguda [M4 da FAB] 15- 25%
Leucemia monoblástica e monocitária aguda [M5 da FAB] 3- 6%
Leucemia eritróide aguda [M6 da FAB] 5- 6%
Leucemia megacariocítica aguda [M7 da FAB] 3- 5%
Leucemia basofílica aguda rara
Leucemia com mielofibrose aguda rara
Sarcoma mielóide rara
A LMA subtipo M0, por definição, tem marcadores imunológicos mielóides e ausência de
marcadores linfóides. Morfologicamente, assemelha-se aos blastos linfóides L2 (FAB) e
apresentam reação citoquímica negativa para mieloperoxidase.
As LMAs M1 e M2 mostram diferenciação predominantemente granulocítica, diferindo uma da

outra pelo grau de maturação. O subtipo M3 é composto por promielócitos anômalos, cujas
células blásticas apresentam citoplasma hipergranular típico. Os subtipos M4 e M5 apresentam
diferenciação monocítica. Predomínio de diferenciação eritroblástica e megacarioblástica é
característica dos subtipos M6 e M7, respectivamente.
É importante demonstrar a diferenciação mielóide dos blastos pela presença de bastonetes de

Auer, pela coloração positiva para a mieloperoxidase ou com o Sudan Black em pelo menos
3% dos blastos, ou ainda pela presença de antígenos de linhagem mielóide (como CD13,
CD14, CD33, MPO, entre outros) nas células leucêmicas.
A análise combinada das informações fornecidas pelos estudos morfológico, citoquímico e

imunofenotípico permite o diagnóstico da maioria das LMAs, especialmente o diagnóstico dos
subtipos M0, M2-variante, M3, M6-variante, da leucemia megacariocítica, das leucemias
bifenotípicas, que se caracterizam por apresentarem antígenos de superfície, citoplasmáticos
ou nucleares, tanto da linhagem mielóide como da linfóide, e para o diagnóstico diferencial com
leucemia linfóide aguda e com as síndromes mielodisplásicas.
A translocação t(8;21) é encontrada em aproximadamente 40% das LMAs subtipo M2, embora
possa ocorrer em outros subtipos de LMA. As mutações inv(16)(p13;q22) e a t(16;16)(p13;q22)
são observadas principalmente na LMA M4 eosinofílica.
Alterações estruturais envolvendo a banda q23 do cromossomo 11 podem ser observadas em

qualquer subtipo de LMA, particularmente nos subtipos M4 variante eosinofílica e M5, e estão
presentes em mais de 85% das leucemias secundárias à exposição a inibidores da
topoisomerase II.
16 - Quais os fatores prognósticos mais importantes no paciente adulto com leucemia
mielóide aguda?
Fatores prognósticos são parâmetros de natureza constitucional (genética), clínica, biológica,
laboratorial ou ambiental (condições de vida, condições de tratamento, acesso ao tratamento,
etc.) relacionados à doença ou ao paciente, que, individualmente ou em conjunto, podem
influenciar positivamente ou negativamente a resposta ao tratamento. Eles explicam a ampla
variabilidade de resposta entre pacientes submetidos ao mesmo esquema terapêutico e, ao
mesmo tempo, permitem estratificar os pacientes em categorias ou grupos de risco de acordo
com a sua evolução (de melhor ou de pior prognóstico). Em última análise, expressam a
probabilidade do paciente obter remissão (completa ou parcial) e/ou cura da doença.
Via de regra, pacientes com fatores prognósticos favoráveis apresentam melhor prognóstico e
probabilidade de cura maior que 60% quando tratados com os esquemas poliquimioterápicos
utilizados atualmente.
A fidelidade com que esses fatores estimam a probabilidade de cura depende do esquema
terapêutico adotado, das diferenças individuais quanto ao metabolismo e à farmacocinética dos
agentes quimioterápicos utilizados, etc.
A tabela 4 mostra os fatores prognósticos mais importantes nos pacientes adultos com LMA,
que compreendem, basicamente: idade e estado geral do paciente, características da resposta
ao tratamento de indução, características da leucemia (primária ou secundária, subtipo) e
presença de alterações citogenéticas.
Tabela 4. Fatores prognósticos mais importantes nos pacientes adultos com LMA
Variável Fator prognóstico
Favorável Desfavorável
Idade < 50 anos > 60 anos
Estado geral do Bom Ruim (comorbidades)
paciente
3 3
Contagem de leucócitos < 25.000/mm > 100.000/mm
Obtenção de remissão Sim Não
completa após
quimioterapia de
indução
LMA “de novo” secundária
Subtipo FAB LMA M2, M3, LMA M4 LMA M0, M5, M6 ou M7
variante eosinofílica
Citogenética inv (16), t (8;21), t (15:17), -5/del(5q), -7/del(7q), inv(3q), 11q,
trissomia 21 (síndrome de 20q, 21q, 17p, Del(9q), t(6;9),
Down), cariótipo normal t(9;22) e alterações complexas (³
3).
Doença extramedular Ausente Presente
Fenótipo CD 34 Negativo Positivo
Displasia Nenhuma Nas três linhagens
Fibrose Ausente Presente
Fenótipo MDR Ausente Presente
Mutação do gene FLT3 Ausente Presente
17 - Qual a importância da idade como fator prognóstico no paciente com leucemia
mielóide aguda?
A incidência da LMA aumenta com a idade e a maioria dos pacientes (mais de 70%) tem 60
anos ou mais ao diagnóstico.
A idade é considerada um fator prognóstico independente e, na prática, refere-se sobretudo às

condições gerais do paciente, à presença de fatores prognósticos desfavoráveis, como:
anormalidades citogenéticas desfavoráveis, fenótipo MDR positivo, leucemia secundária à
síndrome mielodisplásica, que são mais freqüentemente observados nos pacientes idosos.
Pacientes em boas condições clínicas e sem doenças associadas, de uma maneira geral,
devem ser tratados o mais agressivamente possível. Já os pacientes idosos, com doenças
associadas e com fatores prognósticos desfavoráveis toleram menos os efeitos da pancitopenia
prolongada e os demais efeitos adversos das drogas quimioterápicas. Entretanto, é possível
melhorar a qualidade de vida e a sobrevida desses pacientes por meio de um suporte
hemoterápico adequado, da identificação e tratamento precoce dos episódios infecciosos, e,
quando possível, do tratamento quimioterápico suficiente para diminuir a proliferação do clone
leucêmico.
18 - Qual a importância da resposta ao tratamento como fator prognóstico no paciente
com leucemia mielóide aguda (LMA)?
A capacidade do paciente obter remissão completa é, sem dúvida, um dos principais fatores
prognósticos favoráveis no paciente com LMA.
Pacientes com 6% a 10% de blastos após o primeiro ciclo de indução têm risco de recaída
significativamente maior que os pacientes com menos de 5% de blastos. Portanto, a
persistência de blastos após um ou dois ciclos de quimioterapia de indução é um fator
prognóstico desfavorável importante.
Pacientes que obtêm remissão completa com o tratamento quimioterápico de indução

apresentam sobrevida livre de doença em cinco anos de 55% comparando-se à taxa de 30%
observada nos pacientes que não obtêm remissão completa. Entre os pacientes que obtêm
remissão completa, os que o fazem após o primeiro ciclo de indução (denominada remissão
completa precoce) apresentam prognóstico melhor que aqueles que obtêm remissão completa
após o segundo ciclo de indução (remissão completa tardia).
19 - Qual a importância da leucemia secundária e da classificação FAB como fatores
prognósticos no paciente com leucemia mielóide aguda (LMA)?
A freqüência de LMA secundária, que até pouco tempo correspondia a cerca de 10% a 20% de
todos os casos de leucemia aguda, tem aumentado nos últimos anos, provavelmente em
virtude do uso de quimioterapia em altas doses e da maior sobrevida dos pacientes em geral.
Os pacientes com leucemia aguda secundária a tratamento quimioterápico prévio, evolução da

síndrome mielodisplásica ou da leucemia mielóide crônica são de pior prognóstico.
Tem-se observado que pacientes com LMA subtipos M2, M3 e M4 variante eosinofílica
apresentam melhor prognóstico, enquanto pacientes com LMA subtipos M0, M5, M6 ou M7
apresentam pior prognóstico.
20 - Qual a importância das alterações citogenéticas como fatores prognósticos no
paciente com leucemia mielóide aguda (LMA)?
Entre os fatores de risco, a presença de anormalidade(s) cromossômica(s) é, por si só, o fator
prognóstico mais importante. A tabela 5 mostra a estratificação dos pacientes em três
categorias distintas: de prognóstico favorável ou de baixo risco, de risco intermediário ou
padrão e de prognóstico desfavorável ou de alto risco; de acordo com a(s) alteração(ões)
citogenética(s) encontrada(s) no paciente adulto com LMA.
Tabela 5. Grupos de risco de acordo com alteração(ões) citogenética(s) em
pacientes adultos com LMA
Grupo de Anormalidades Taxa de Taxa de Taxa de
Risco citogenéticas remissão recaída em sobrevida
completa 4 anos global em 4
anos
Favorável t(15:17), 80 a 90% < 30% > 70%
t(8:21),
inv(16), t(16;16)
Intermediário +8, 11q23, +21, del(7q), 70% a 80% 50% 40% a 50%
del(9q), del(12p), +22,
cariótipo normal
Desfavorável -5/del(5q), -7/del(7), 40% a 70% > 70% < 20%
t(3;3)
t(4;11), t(9;11), t(11;19)
t(6:9), t(9:22),
alterações complexas (³
3).
Cerca de 35% dos pacientes com LMA pertencem ao grupo de risco favorável, enquanto que
os pacientes com mais de 55 anos apresentam, mais freqüentemente, fatores prognósticos
citogenéticos e biológicos desfavoráveis, o que confere a esse grupo baixa probabilidade de
cura quando tratados apenas com quimioterapia convencional.
21 - Qual a importância dos fatores prognósticos fenótipo MDR, displasia nas três
linhagens celulares e gene FLT3 no paciente com leucemia mielóide aguda?
A presença do fenótipo MDR (resistência a múltiplas drogas) constitui-se num fator prognóstico
desfavorável e tem sido associada à menor concentração do quimioterápico nas células
leucêmicas. Conseqüentemente, os pacientes têm menores chances de apresentarem resposta
satisfatória ao tratamento poliquimioterápico. A taxa de remissão completa com quimioterapia
convencional é de 35% para os pacientes com fenótipo MDR positivo e de 60% para aqueles
com fenótipo MDR negativo.
A presença de displasia em uma ou mais linhagens celulares ocorre com maior freqüência em
pacientes idosos e em pacientes com LMA secundária. A taxa de remissão completa com
quimioterapia é de 40% a 70%, entretanto a sobrevida livre de doença em cinco anos nesse
grupo de pacientes é menor que 20%.
Recentes estudos têm demonstrado a importância do gene FLT3 no prognóstico dos pacientes
com LMA. FLT3 internal tandem duplications (FLT3-ITDs) é um receptor transmembrânico que
tem expressão seletiva nas células progenitoras hematopoéticas e com capacidade de interferir
no processo de proliferação e diferenciação celular. FLT3 tem sido identificado em todos os
subtipos de LMA e em várias outras doenças hematológicas, incluindo LLA-B precursora, LLA-
T e LMC em crise blástica linfóide.
A presença da mutação no gene FLT3 tem sido observada em 15% a 30% dos pacientes com
LMA e está relacionada com maior risco de recaída da doença e com menor sobrevida do
paciente.
22 - Quais as opções de tratamento de indução da remissão completa para pacientes
com leucemia mielóide aguda (LMA)?
Desde a introdução das antraciclinas e da citarabina, a terapia de indução padrãoconsiste da
2 2
combinação de daunorrubicina (45 a 60 mg/m /dia por três dias) e citarabina (100 a 200 mg/m
a cada 12 horas por sete dias ou uma dose única diária em infusão contínua de 24 horas por
sete dias). Esse esquema pode ser repetido uma segunda vez após 21 a 28 dias do início do
primeiro ciclo aos pacientes que não obtiveram resposta completa.
O uso de idarrubicina ou mitoxantrona pode ser tão eficaz ou até mesmo melhor que a
2
daunorrubicina nas doses usualmente utilizadas de 45 mg/m , embora essas drogas resultem
em citopenia mais prolongada.
A adição de outras drogas à associação daunorrubicina-citarabina, como etoposido ou 6-

tioguanina, não mostrou melhora significativa na taxa de remissão completa ou na sobrevida
dos pacientes e, no caso do etoposido, aumentou a ocorrência de mucosite e diarréia.
A utilização de citarabina em doses altas durante a fase de indução da remissão completa não
melhorou as taxas de resposta ou a sobrevida dos pacientes e aumentou a toxicidade do
esquema terapêutico, principalmente das complicações neurológicas.
A associação daunorrubicina e citarabina é capaz de induzir remissão completa em 70% a 80%

dos pacientes com 60 anos ou menos e em aproximadamente 50% dos pacientes com mais de
60 anos. Entretanto, apenas 20% a 30% apresentam remissão completa por tempo prolongado
com esquema de consolidação convencional. A maioria dos pacientes morre por causa da
doença em virtude da recaída ou resistência ao tratamento. Estudo analisando 2.000 pacientes
com menos de 55 anos mostrou que a sobrevida global em 5 anos aumentou de 11% para
37% nas décadas de 1970 e 1990, respectivamente. Por outro lado, entre 1.000 pacientes com
55 anos ou mais, a taxa de sobrevida global praticamente se manteve igual.
Para pacientes com mais de 60 anos de idade e em boas condições clínicas, o uso de
2
mitoxantrone (12 mg/m /dia por três dias consecutivos), considerado menos tóxico que a
2
daunorrubicina, associado à citarabina (100mg/m endovenoso contínuo por sete dias) é capaz
de induzir remissão completa em mais de 50% dos casos.
Na prática clínica, tem se tornado cada vez mais freqüente a avaliação precoce da medula
óssea (geralmente, entre os dias 7 e 10 após o primeiro ciclo de indução) com o objetivo de se
identificar os pacientes com doença refratária o mais rapidamente possível.
23 - Qual a estratégia do tratamento pós-remissão e quais as opções terapêuticas em
pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA)?
Nos últimos vinte anos, o uso de baixas doses de quimioterápicos administrados por períodos
prolongados de tempo (um a dois anos) tem dado lugar à combinação de drogas utilizadas em
altas doses e em períodos relativamente curtos (quatro a seis meses).
A estratégia que tem prevalecido no tratamento do paciente com LMA é a de se evitar a

recaída da doença em quem obteve remissão completa após a terapia de indução. O objetivo
tem sido prover máximo efeito antitumoral, mediante o tratamento de consolidação ou de
intensificação, na tentativa de erradicar possíveis células leucêmicas residuais ou oferecer a
oportunidade da ação antitumoral por meio do sistema imunológico (efeito enxerto versus
leucemia).
As opções terapêuticas nessa fase compreendem poliquimioterapia, quimioterapia

mieloablativa seguido de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco hematopoéticas.
24 - Como deve ser o tratamento quimioterápico do paciente com leucemia mielóide
aguda (LMA) pós-remissão completa?
Vários estudos têm demonstrado a importância da citarabina em doses elevadas no tratamento
da LMA na fase pós-indução, mesmo para os pacientes com prognóstico desfavorável.
2
Pacientes que recebem dois a três ciclos de citarabina, na dose de 3 g/m a cada doze horas,
seis a oito doses, em combinação com idarrubicina ou daunoblastina, apresentam taxa de
sobrevida livre de doença em cinco anos de aproximadamente 45%. Entretanto, quando se
analisam pacientes com anormalidades citogenéticas relacionadas à evolução clínica mais
favorável [t(8;21), t(15;17) e inv16], a taxa de sobrevida livre de doença pode chegar a 85%.
De uma maneira geral, pacientes com mais de 60 anos de idade, com boas condições clínicas
e que obtiveram remissão completa com o tratamento de indução devem ser tratados o mais
agressivamente possível. Em geral, recomenda-se terapia pós-remissão com citarabina em
altas doses divididas em um ou dois ciclos mensais.
Para os pacientes que apresentam recidiva após tratamento inicial e que são candidatos ao
transplante alogênico ou autólogo, vários estudos têm demonstrado resultados satisfatórios
2
com o seguinte esquema quimioterápico de salvamento: citarabina (2 a 3g/m , oito a dez
2 2
doses) e fludarabina (25 a 30mg/m /dia, por cinco dias) ou mitoxantrone (10mg/m /dia, por
quatro dias).
Pacientes com recidiva da doença após doze meses de remissão completa podem ser tratados
com o mesmo esquema quimioterápico previamente utilizado. Pacientes com doença refratária
ou com recidiva precoce (duração da remissão completa menor que doze meses) são
candidatos ao transplante alogênico ou a tratamento experimental com novas drogas (ex.:
inibidores da farnesil transferase, bloqueadores da proteína MDR, etc.).
25 - Qual a importância do transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas
(TCTH) no tratamento do paciente com leucemia mielóide aguda (LMA) pós-remissão
completa?
A taxa de cura dos pacientes com LMA em primeira remissão completa submetidos ao TCTH
alogênico é de 50% a 60% e o risco de recaída da doença é de aproximadamente 20%.
Entretanto, a taxa de mortalidade relacionada ao transplante alogênico é de 25% versus 14% e
2% com o transplante autólogo e com a quimioterapia, respectivamente.
Os melhores resultados com TCTH alogênico são obtidos quando realizado em pacientes com
menos de 55 anos de idade, em primeira remissão completa, que apresentam doador
aparentado HLA compatível e que pertencem ao grupo de alto risco (citogenética
desfavorável).
Os resultados obtidos no tratamento do paciente com recaída da doença são sempre bastante
inferiores quando comparados aos resultados observados no tratamento do paciente em
primeira remissão completa, mesmo se utilizando terapêutica mais agressiva como é o caso do
TCTH.
Para os pacientes não transplantados em primeira remissão e que apresentam recidiva, ainda
persistem dúvidas sobre a necessidade de quimioterapia pré-transplante com o objetivo de
induzir uma segunda remissão. A princípio, os resultados obtidos para pacientes em primeira
recidiva não são inferiores àqueles obtidos em segunda remissão.
O TCTH alogênico também pode ser considerado aos pacientes que não obtiveram resposta
satisfatória na fase de indução da remissão, particularmente àqueles que expressam mutação
do gene FLT3. Cerca de 20% desses pacientes podem ser resgatados com essa estratégia
terapêutica.
26 - Qual a importância do transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas no
tratamento do paciente com leucemia mielóide aguda (LMA) pós-remissão completa?
Tratamento mieloablativo seguido do TCTH autólogo constitui uma alternativa terapêutica para
os pacientes que não possuem doador HLA compatível. Esse procedimento tem sido mais
utilizado nos últimos anos e tem demonstrado taxas de sobrevida livre de doença em cinco
anos entre 45% e 55% para os pacientes que receberam TCTH autólogo em primeira remissão
completa.
O principal problema do TCTH autólogo continua sendo a recaída da doença que, geralmente,
ocorre nos primeiros dezoito meses pós-transplante. A recidiva da doença deve-se à ausência
do efeito enxerto versus leucemia observado no TCTH alogênico e à possível reinfusão de
células neoplásicas.
Alguns autores têm indicado o TCTH autólogo para os pacientes em primeira remissão, após
tratamento quimioterápico de consolidação com doses altas de citarabina, com o objetivo de
erradicar possíveis células neoplásicas residuais, particularmente aos pacientes com fatores
prognósticos desfavoráveis.
27 - Quais os resultados obtidos com tratamento quimioterápico comparado com
tratamento com transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (TCTH) do
paciente com leucemia mielóide aguda (LMA) pós-remissão completa?
A tabela 6 resume os resultados obtidos com os principais estudos randomizados comparando
TCTH alogênico, TCTH autólogo ou quimioterapia de consolidação em pacientes com LMA em
primeira remissão completa.
Tabela 6. Comparação dos principais resultados em pacientes com LMA em
primeira remissão completa de acordo com diferentes esquemas terapêuticos
Tipo de Sobrevida livre de Taxa de Taxa de mortalidade
tratamento doença em cinco anos recaída relacionada ao tratamento
TCTH alogênico 55% 29% 25%
TCTH autólgo 50% 48% 14%
Quimioterapia 30% 61% 3%
Apesar das diferenças mostradas, as três modalidades terapêuticas mostraram resultados
semelhantes em termos de sobrevida global.
Via de regra, todos os pacientes com diagnóstico de leucemia mielóide aguda devem ser
submetidos a tipagem HLA. A estratégia terapêutica a ser tomada depende da avaliação
citogenética, da disponibilidade de um doador aparentado HLA compatível e da resposta obtida
com a quimioterapia de indução.
Pacientes jovens e com citogenética desfavorável apresentam elevada taxa de recaída e o

TCTH, logo após obtida remissão completa, pode oferecer resultados significativamente
superiores comparados aos resultados obtidos com os pacientes que receberam apenas
tratamento quimioterápico. Para esse grupo de pacientes está indicado o TCTH alogênico, se
houver doador aparentado HLA compatível ou, para aqueles sem doador aparentado, TCTH
autólogo ou TCTH alogênico com doador não relacionado ou haploidêntico.
Pacientes com prognóstico favorável podem ser tratados com os esquemas convencionais de
poliquimioterapia, reservando-se o TCTH para eventual recidiva hematológica que ocorre em
cerca de 30% a 40% dos casos.
Para pacientes com prognóstico desfavorável, em primeira remissão completa, com idade entre
55 e 65 anos e em boas condições clínicas, o TCTH autólogo pode ser considerado após
tratamento de consolidação.
Mais recentemente, vários estudos têm procurado avaliar a associação de gemtuzumabe aos
esquemas de poliquimioterapia e nos transplantes, sendo que os resultados obtidos parecem
ser bastante promissores.
28 - Qual o papel do fator de crescimento hematopoético no tratamento do paciente com
leucemia mielóide aguda (LMA)?
A taxa de mortalidade relacionada à infecção bacteriana ou fúngica durante ou após o
tratamento de indução em pacientes com LMA varia entre 15% e 25% e essa freqüência
aumenta com a idade. Teoricamente, o uso de fator de crescimento hematopoético acelera a
recuperação da hematopoese normal, reduz o tempo de granulocitopenia intensa e previne ou
diminui o risco de infecções graves.
Vários estudos têm demonstrado que os pacientes que usaram fator de crescimento
granulocítico apresentaram redução da duração do tratamento antibiótico e do tempo de
hospitalização, entretanto, esses estudos não mostraram, de maneira efetiva, diminuição da
ocorrência de infecção nesse grupo de pacientes.
Outro aspecto que deve ser levado em consideração é se o uso de fator de crescimento
poderia estimular o crescimento das células leucêmicas. Embora as células leucêmicas nos
pacientes com LMA possam expressar receptores específicos para alguns fatores de
crescimento [fator de crescimento granulocítico (G-CSF) e fator de crescimento granulocítico e
monocítico (GM-CSF)] em sua superfície, não há evidências significativas de que essas drogas
possam estimular o clone leucêmico.
Via de regra, o uso dessas drogas pode ser justificado e recomendado em pacientes com
infecções graves que não apresentaram resposta satisfatória com tratamento antibiótico
adequado e que cursam com tempo prolongado de granulocitopenia.
Mais recentemente, alguns estudos têm mostrado que o uso do G-CSF ou do GM-CSF, antes
ou concomitante ao tratamento quimioterápico, pode trazer benefícios aos pacientes,
particularmente àqueles de risco intermediário ou de alto risco. Estudos in vitro têm
demonstrado que o fator de crescimento é capaz de potencializar o efeito citotóxico da
citarabina, aumentando o número de células a serem destruídas e a concentração intracelular
do metabólito ativo da citarabina nas células progenitoras neoplásicas.
Estas observações têm revitalizado o interesse do uso dos fatores de crescimento como parte
integrante da estratégia terapêutica com a finalidade de aumentar a ação citotóxica do
quimioterápico contra subpopulações de células leucêmicas menos sensíveis ao tratamento.
29 - Qual a incidência e quais as principais características citogenéticas encontradas no
paciente com leucemia promielocítica aguda?
A leucemia promielocítica aguda (LPA) corresponde aos subtipos M3 e M3 variante da
classificação FAB das leucemias agudas (tabela 2) e ao subtipo leucemia mielóide aguda
(LMA) com t(15;17)(q22;q12) e variantes da classificação da OMS.
A LPA representa cerca de 10% a 15% das leucemias mielóides agudas em pacientes adultos
e, com o tratamento quimioterápico atual, tornou-se o tipo de LMA de melhor prognóstico, com
sobrevida livre de doença em cinco anos de 70% a 80%.
A média de idade ao diagnóstico é de 40 anos, consideravelmente menor que a média de

idade encontrada nos outros subtipos de LMA (65 a 70 anos), e sua incidência não aumenta
com a idade, o que ocorre com os outros subtipos de LMA.
A LPA caracteriza-se por apresentar translocações cromossômicas recíprocas e balanceadas

envolvendo o locus gênico do receptor alfa do ácido retinóico (RARα) localizado no
cromossomo 17q21. Mais raramente a LPA apresenta outras translocações, sempre
envolvendo o cromossomo 17, como a t(11;17) e a t(5;17).
Aproximadamente 98% dos casos de LPA estão associados à translocação t(15;17) com
conseqüente formação do gene híbrido PML-RARα, o que possibilitou o diagnóstico precoce e
permitiu a identificação da doença residual mínima ou recaída da doença. A figura 1 ilustra o
caso de paciente com diagnóstico de LPA com t(15;17).
A superexpressão do gene híbrido PML-RARα em células progenitoras hematopoéticas inibe a

diferenciação mielóide, levando ao acúmulo de células leucêmicas na medula óssea que
apresentam bloqueio da diferenciação mielóide no estádio de promielócitos.
30 - Quais os principais fatores de risco do paciente com leucemia promielocítica aguda

(LPA)?
Com relação aos fatores de risco relacionados à obtenção da remissão e à sobrevida, os
pacientes com LPA podem ser divididos em três grupos de risco para recidiva, conforme
mostra a tabela 7.
Tabela 7 - Categorias de risco para pacientes com leucemia promielocítica aguda
3 3
Grupos de risco Leucócitos / mm Plaquetas / mm
Baixo < 10.000 > 40.000
Intermediário < 10.000 < 40.000
Alto >10.000 < 40.000
Pacientes do sexo feminino apresentam melhores resultados comparados aos obtidos pelos
homens. A presença de outras alterações citogenéticas, além da t(15;17), parece não conferir
pior prognóstico aos pacientes com LPA, por outro lado, a expressão do CD 56 é considerado
fator prognóstico desfavorável.
31 - Quais são as características do tratamento do paciente com leucemia prómielocítica
aguda (LPA)?
Até o início da década de 1980, o tratamento de indução dos pacientes com LMA era
semelhante ao daqueles com outros subtipos de LMA.
Tanto daunorrubicina quanto idarrubicina, administradas como agente único, eram capazes de
induzir remissão completa em 60% a 80% dos pacientes com LPA. Porém, esses pacientes
apresentavam baixas taxas de sobrevida livre de doença e altas taxas de mortalidade na fase
de indução.
O uso clínico da tretinoina, que induz a diferenciação terminal de promielócitos e blastos em

neutrófilos, proporcionou verdadeira mudança no tratamento e no prognóstico dos pacientes
com LPA, doença que, até o início da década de 1990, apresentava altas taxas de morbidade e
mortalidade antes e durante o tratamento quimioterápico de indução.
Com a introdução da tretinoina, observaram-se diminuição significativa dos episódios

hemorrágicos e aumento das taxas de remissão completa e da sobrevida livre de doença. Via
2
de regra, utilizam-se 45 mg/m /dia de tretinoina, administrados por via oral até que seja obtida
remissão completa, o que usualmente ocorre em vinte e oito a trinta e dois dias (raramente
requer mais de quarenta e dois dias).
Tallman e colaboradores, comparando os pacientes tratados com tretinoina versus citarabina e

daunorrubicina, observaram taxa de remissão semelhante entre os dois grupos (72% versus
69%), entretanto a sobrevida global foi significativamente melhor no grupo que recebeu apenas
tretinoina como tratamento de indução.
Posteriormente, vários estudos demonstraram que a incorporação de quimioterapia

(daunorrubicina ou idarrubicina, com ou sem citarabina) associada à tretinoina era capaz de
reduzir a freqüência da complicação denominada síndrome do ácido retinóico (de 25%, quando
se utilizou apenas tretinoína, para 10%, quando se utilizaram tretinoina e quimioterapia), e de
aumentar a taxa de sobrevida livre de doença e diminuir significativamente o risco de recidiva
da doença (+ 5%).
Embora tenha sido observada expressiva diminuição dos episódios hemorrágicos, geralmente
fatais, a complicação hemorrágica continua sendo a principal causa de mortalidade na fase de
indução do tratamento (+10%).
Diante da constatação de que a maioria dos pacientes recaem após obtida remissão completa
com o uso de tretinoina, o tratamento quimioterápico de consolidação passou a adquirir
fundamental importância nos pacientes com LPA. Recomenda-se administrar pelo menos dois
ciclos de quimioterapia após obtida remissão completa, sempre se utilizando uma droga
antracíclica associada ou não à citarabina.
3
Nos casos em que a contagem leucocitária é menor que 10.000/mm , recomenda-se iniciar o
tratamento com tretinoina por dois a quatro dias, com objetivo de minimizar os riscos de
complicações hemorrágicas, para depois começar o tratamento quimioterápico propriamente
dito. Se a contagem de leucócitos for superior a esse valor, recomenda-se iniciar tretinoína e
quimioterapia concomitantemente.
Nos últimos anos, tem-se demonstrado a importância da quimioterapia de manutenção no

tratamento dos pacientes com LPA. O uso isolado de tretinoina é superior à ausência de
manutenção, enquanto o uso combinado de tretinoina e quimioterapia melhora ainda mais os
resultados obtidos com tretinoina isolada.
Pacientes tratados com tretinoina na fase de indução ou de manutenção apresentam sobrevida

livre de progressão da doença em 3 anos de 70% versus 20% ou menos nos pacientes não
tratados com tretinoína.
Portanto, os melhores resultados foram obtidos em pacientes que receberam pelo menos dois
ciclos de consolidação com antraciclina após obtida remissão completa e que receberam
tretinoína tanto na indução quanto na fase de manutenção do tratamento, conforme mostra a
tabela 8.
Tabela 8. Resultados quanto à sobrevida dos pacientes com LPA de acordo com
diferentes esquemas quimioterápicos propostos por diferentes grupos
Estudo N Esquema quimioterápico Sobrevida livre de
doença
APL 91 (randomizado) 54 tretinoina +DNR+ARA-C 63% em 4 anos
North American Intergroup 49 tretinoina +DNR+ARA- 74% em 5 anos
(randomizado) C+manutenção
GIMEMA (não 108 tretinoina +IDA+manutenção 90% em 4 anos
randomizado)
PETHEMA (não 109 tretinoina +IDA+manutenção 90% em 4 anos
randomizado) (sem ARA-C)
DNR=daunoblastina, ARA-C=citarabina, IDA=idarrubicina
32 - Quais as principais recomendações para o tratamento do paciente com leucemia
promielocítica aguda (LPA)?
Indução da remissão
2 2
Tretinoina 45mg/m /dia, até remissão completa, associada à daunorrubicina 50 a 60 mg/m /dia,
2
por três dias, ou à idarrubicina 12 mg/m /dia, em dias alternados, por quatro dias.
Tratamento de consolidação
Dois a três ciclos com antraciclina associada ou não à citarabina. Aos pacientes que mantém
PCR positivo após tratamento de consolidação, recomenda-se citarabina em altas doses
seguido de TCTH alogênico ou autólogo.
Manutenção
2 2
Tretinoína 45mg/m /dia, por quinze dias a cada três meses + 100 mg/m de 6-mercaptopurina
2
diariamente + 25 mg/m de methotrexato semanalmente, por dois anos consecutivos, se não
para todos os pacientes com LPA, pelo menos para os pacientes com maior risco de
3
recorrência da doença, que são: pacientes com contagem de leucócitos maior que 10.000/mm
ao diagnóstico e pacientes com mais de 60 anos.
A tabela 9 mostra os principais protocolos de tratamento dos pacientes com LPA utilizando
tretinoina e quimioterapia.
Tabela 9. Principais protocolos de tratamento dos pacientes com LPA utilizando
ATRA e quimioterapia
Autor Indução Consolidação Manutenção
2
North Citarabina 200mg/m 1º ciclo: citarabina tretinoina
2 2
American D1a7 + 100mg/m D1a7 + 45mg/m /dia
2
Intergroup Daunorrubicina Daunorrubicina 45mg/m por um ano
2
45mg/m D1a3 D1a3
2
+ tretinoina 2º ciclo: citarabina 2g/m
2
45mg/m /dia 12/12h - D1a4 +
até remissão completa daunorrubicina
2
45mg/m /dia D1a3
2 2
AIDA tretinoina 45mg/m /dia 1º ciclo: citarabina 1g/m tretinoina
2
(GIMEMA) até remissão ou D60 + D1a4 + idarrubicina 5mg/m versus
2
Idarrubicina 12mg/ m -D1a4 6-
D2,4,6,8 2º ciclo: mitoxantrone mercaptopurina
2
10mg/m D1a5 + + methotrexato
2
vepesid 100mg/m D1a5 + tretinoina
3º ciclo: citarabina por dois anos
2
150mg/m 8/8h D1a5 +
2
idarrubicina 12mg/m D1 +
2
6-tioguanina 70mg/m 8/8h
D1a5
2
APL 91/93 tretinoina 45mg/m /dia 1º ciclo: citarabina 6-
2
até remissão completa 200mg/m D1a7 + mercaptopurina
2
seguido de: daunorrubicina 60 mg/m - + methotrexato
2
citarabina 200mg/m D1a3 + tretinoina
2
D1a7 + 2º ciclo: citarabina 1g/m por dois anos
daunorrubicina 60 12/12h D1a4 +
2 2
mg/m D1a3 daunorrubicina 45mg/m -
D1a3
2
PETHEMA tretinoina 45mg/ m /dia 1º ciclo: idarrubicina 12 6-
2
até remissão ou D60 + mg/m D1a4 mercaptopurina
2
idarrubicina 12mg/ m 2º ciclo: mitoxantrona + methotrexato
2
D2,4,6,8 10mg/m /d D1a5 + tretinoina
3º ciclo: idarrubicina 12 por dois anos
2
mg/m D1
A existência de um marcador específico para a LPA (PML/RARα), cuja presença pode ser
detectada por meio da técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR), possibilitou não
apenas o diagnóstico da doença, mas a monitoração do paciente com LPA pela detecção de
possível doença residual mínima e do diagnóstico precoce de recidiva molecular. Pacientes
que obtêm PCR negativa após tratamento quimioterápico apresentam risco de recaída da
doença significativamente menor que os pacientes que apresentam persistência da
positividade da PCR.
Recentemente, a introdução de métodos de PCR quantitativo, como o PCR em tempo real,

possibilitou a detecção da recidiva molecular seis a dezoito semanas antes da detecção da
recidiva por PCR e a detecção do gene PML/RARα em pacientes persistentemente negativos
por essa técnica. Recomenda-se a realização da detecção do PML/RARα por PCR a cada três
a seis meses nos dois primeiros anos e, após, a cada seis meses por mais dois anos.
Aproximadamente 95% dos pacientes obtêm remissão molecular (PML/RARα negativo) após
quimioterapia de consolidação. PCR negativa não é sinônimo de ausência de recaída ou cura,
entretanto, PCR persistentemente negativa está associada com maior sobrevida livre de
doença na maioria dos pacientes.
PCR positiva ou conversão de PCR negativa para positiva após tratamento de consolidação
sugere recaída da doença que, geralmente, ocorre entre três e seis meses. Por outro lado, o
risco de recaída da doença após três anos de PCR persistentemente negativa é menor que
10%.
Uma vez detectada a conversão da PCR negativa para positiva, o tratamento quimioterápico,
antes mesmo da recaída hematológica, está associado com menor taxa de mortalidade.
33 - O que é a síndrome do ácido all-trans-reticóico (ATRA) no tratamento do paciente
com leucemia promielocítica aguda (LPA)?
A principal toxicidade da tretinoina é a complicação denominada síndrome do ATRA. Essa
síndrome caracteriza-se por febre, aumento do peso corporal, dispnéia, infiltrado pulmonar
intersticial, derrame pleural e pericárdico, hipotensão arterial e insuficiência renal aguda. A
ATRA é mais freqüente nos pacientes com leucocitose ao diagnóstico e, geralmente, ocorre
dez a quinze dias após o início do tratamento com tretinoina.
A freqüência dessa síndrome é de 25% nos pacientes que receberam apenas tretinoina no
tratamento de indução e a taxa de mortalidade varia entre 5% e 30%. Com a associação de
quimioterapia à tretinoina, a ocorrência da ATRA diminuiu significativamente, passando de 10%
para cerca de 4%, segundo dados reportados pelo grupo GIMEMA.
Estudo não randomizado do grupo australiano observou menor ocorrência da ATRA com o uso
profilático de 75 mg/dia de prednisona, sobretudo nos pacientes com leucocitose
3
(>10.000/mm ). Porém, esses resultados devem ser confirmados por novos estudos
prospectivos e randomizados.
Alguns estudos têm mostrado que os pacientes que evoluem com ATRA apresentam maior
ocorrência de recaída extramedular, particularmente no sistema nervoso central.
34 - Quais as opções terapêuticas no tratamento do paciente com leucemia pro-
mielocítica aguda com recaída da doença?
A maioria dos pacientes com recaída da doença obtém segunda remissão completa com o uso
de trióxido de arsênico administrado na dose de 0,15mg/Kg (infusão endovenosa em 2 horas)
diariamente ou cinco dias por semana até a remissão hematológica ou no máximo por sessenta
dias. A taxa de remissão molecular dos pacientes que obtêm resposta hematológica é de cerca
de 90%, entretanto, a maioria desses pacientes apresenta recaída da doença. Portanto, se
obtida segunda remissão completa, recomenda-se TCTH autólogo aos pacientes em remissão
molecular (células PML/RARα negativa) ou TCTH alogênico aos pacientes jovens com doador
aparentado HLA compatível.
36 - Leitura recomendada
Avvisati G, Petti MC, Lo-Coco F et al. Induction therapy with idarubicin alone significantly
influences event-free survival duration in patients with newly diagnosed hypergranular acute
promyelocytic leukemia: final results of the GIMEMA randomized study LAP 0389 with 7 years
of minimal follow-up. Blood 2002;100:3141–3146.
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Leucemia linfóide aguda
37 - O que é leucemia linfóide aguda (LLA)?

Leucemia linfóide aguda (LLA) é uma doença clonal do tecido hematopoético caracterizada
pela proliferação anômala de células progenitoras da linhagem linfóide na medula óssea.
Embora possa ocorrer em qualquer idade, sua incidência é maior em crianças com idade entre
dois anos e cinco anos, diminui entre adolescentes e adultos jovens, e volta a aumentar em
adultos com mais de 60 anos.
LLA representa 75% a 80% de todos os casos de leucemia em pacientes até 15 anos de idade
e corresponde a aproximadamente 10% das leucemias nos adultos.
38 - Quais as principais manifestações clínicas do paciente com leucemia linfóide
aguda?
Os sintomas mais freqüentemente observados no paciente com LLA correlacionam-se à
insuficiência da medula óssea: astenia, palidez e taquicardia resultantes da anemia; petéquias,
equimoses, sangramento gengival e outras manifestações hemorrágicas devido à
plaquetopenia; e febre devido às complicações infecciosas associadas à neutropenia ou à
liberação de citocinas secretadas pelas células leucêmicas, como interleucina-1, fator de
necrose tumoral e interleucina-6.
Do ponto de vista clínico, os pacientes com LLA apresentam, mais freqüentemente que os
pacientes com LMA, sintomas ou sinais como: dores ósseas e/ou articulares, linfonodomegalia
e hepatoesplenomegalia, resultantes do acúmulo de células leucêmicas nesses locais.
As LLAs de linhagem T são mais freqüentes no sexo masculino, geralmente apresentam

expressiva leucocitose ao diagnóstico e, em cerca de 50% dos casos, cursam com massa
tumoral mediastinal, geralmente associada à dispnéia, dor torácica e derrame pleural.
Infiltração do sistema nervoso central (meninges, encéfalo e nervos cranianos) ocorre em cerca
de 5% a 10% dos pacientes (particularmente, nos pacientes com LLA-T), e 1% a 2 % dos
pacientes podem apresentar infiltração dos testículos ou ovários.
39 - Quais as principais alterações laboratoriais encontradas no paciente com leucemia
linfóide aguda (LLA)?
O hemograma geralmente revela anemia, plaquetopenia e leucocitose (em mais da metade dos
casos de LLA).
Em todos os casos suspeitos de leucemia, o diagnóstico definitivo é realizado pelo estudo da
medula óssea obtida por punção e, ocasionalmente, por biópsia, quando o material de medula
óssea é de difícil obtenção devido à necrose, fibrose ou excessiva quantidade de células
leucêmicas. A presença de mais de 20% (OMS) ou 30% (FAB) de blastos no sangue periférico
ou na medula óssea é o critério diagnóstico mais importante para a confirmação de leucemia
aguda.
Dos demais exames laboratoriais, elevações de desidrogenase láctica, hiperuricemia,
hiperfosfatemia e hipocalcemia são alterações comumente encontradas no paciente com LLA e
estão relacionadas à rápida destruição e proliferação celular.
Embora a análise citoquímica tenha perdido sua relevância diante do maior número de
informações fornecidas pela imunofenotipagem, a coloração para mieloperoxidase é de grande
valia para o diagnóstico diferencial com as LMAs, pois essa reação é sempre negativa na LLA.
40 - Qual a freqüência dos diferentes subtipos de leucemia linfóide aguda segundo a
classificação FAB?
Na prática clínica, a classificação FAB das LLAs é menos útil que para as LMAs. Não existe
nenhuma correlação reprodutível e universalmente aceita entre os subtipos L1, L2, e outros
parâmetros clínicos ou biológicos. Somente a definição do subtipo L3 tem significado clínico. A
tabela 10 mostra a freqüência dos diferentes subtipos de LLA nas crianças e nos adultos.
Tabela 10. Freqüência dos diferentes subtipos de LLA segundo a classificação FAB
em crianças e em adultos
Populações Freqüência
L1 L2 L3
Crianças 85% 14% 1%
Adultos 25% a 30% 60% a 70% 1% a 2%
Deste modo, a análise imunofenotípica é de fundamental importância no estudo das LLA, pois
permite classificá-las de acordo com a linhagem e com o estágio de diferenciação linfóide, fazer
a distinção entre LLA e LMA com diferenciação mielóide mínima (LMA M0) e a identificação de
fenótipos aberrantes que podem ser úteis no monitoramento do tratamento, particularmente na
detecção de doença residual mínima.
Análise imunofenotípica incluindo pelo menos um marcador para células da linhagem B e da
linhagem T (CD 19 e CD 7, respectivamente), um marcador (CD 13 ou CD33), mieloperoxidase
citoplasmática para células mielóides, um marcador específico para células da linhagem B e T
(CD79a e CD3 citoplasmático) é capaz de confirmar o diagnóstico de LLA em 99% dos casos.
Dependendo do critério utilizado e do número de antígenos testados, a presença de células
que expressam antígenos mielóides pode ser detectada em cerca de 25% das crianças e em
cerca de 30% dos adultos com LLA.
41 - Como é a classificação imunológica das leucemias linfóides agudas (LLA)?
As LLA podem ser divididas em subgrupos com base na identificação de componentes
celulares especificamente expressos por linfócitos B ou T normais. A tabela 11 mostra a
classificação imunológica bem como a freqüência dos diferentes subgrupos e subtipos das
LLA.
Tabela 11. Classificação imunológica das leucemias linfóides agudas do adulto
(modificado de Copelan & McGuire, 1995)
Tipo Subtipo Imunofenótipo Freqüência
LLA Pré-pré- CD19+, CD22+, CD79acit+, CD10-, HLA-DR+, TdT+, 11%
B B demais marcadores B negativos
Pré-B CD19+, CD22+, CD79acit+, Igcit+, CD 10+/-, 9%
HLA-DR+, TdT+
B comum CD19+, CD22+, CD79acit+, CD10+ 52%
B CD19+, CD22+, CD79acit+, Igs+ 3%
madura
LLA Pré-T CD3cit+, CD7+, demais marcadores T negativos 6%
T T CD3cit+, CD7+, CD2+, CD5+/-, CD4/CD8+/-, CD1a+/- 18%
Marcadores mais importantes em negrito; cit=citoplasmático, s=membrana,
+/- = expressão variável. Obs: LLA-precursora B inclui: pré-pré B, pré-B e B comum.
As LLA B correspondem a cerca de 80% a 85% em crianças e 70% a 75% em adultos,

enquanto que as LLA T correspondem a cerca de 15% e 25% em crianças e em adultos,
respectivamente.
A LLA B comum é o subtipo mais freqüente de LLA tanto em crianças como nos adultos, e tem
como característica imunofenotípica a expressão do marcador CD10, além dos marcadores
HLA-DR, CD19, TdT e CD22. Quanto as LLAs T, a expressão do antígeno CD3 no citoplasma
ou na membrana celular é o melhor critério para a identificação das células da linhagem T,
além da expressão do antígeno CD7 presente em praticamente todos os casos de LLA T.
42 - Quais as anormalidades citogenéticas mais comumente observadas no paciente
com leucemia linfóide aguda (LLA)?
A presença de anormalidades cromossômicas ou alterações citogenéticas são as variáveis de
maior impacto no resultado do tratamento do paciente com LLA e estão presentes em 60% a
75% dos pacientes adultos e em 90% das crianças com LLA.
As alterações numéricas são mais freqüentes que as alterações estruturais. Em mais de 95%
dos casos de LLA do tipo B maduro (tipo Burkitt), existe translocação entre o cromossomo 8q e
um dos cromossomos 2,14 ou 22.
A freqüência de LLA Ph+/BCR-ABL em pacientes adultos é de aproximadamente 25-30%,

entretanto, essa taxa chega a mais de 40% em pacientes acima de 50 anos, que apresentam o
pior prognóstico, com taxa de sobrevida menor que 20%.
A tabela 12 mostra a freqüência das alterações cromossômicas mais comumente encontradas

nos pacientes com LLA. De maneira geral, alterações hiperdiplóides estão associadas a melhor
prognóstico, enquanto alterações estruturais são de pior prognóstico, tanto em crianças como
em adultos.
Tabela 12. Freqüência das anormalidades citogenéticas mais comuns nas leucemias
linfóides agudas da criança e do adulto. (Groupe Français de Cytogénétique
Hématologique, 1996)
Anormalidades Características Freqüência (%)
citogenéticas Crianças Adultos
Numéricas
Hipodiploidia (< 46 Prognóstico desfavorável 6% 4% a 8%
cromossomos)
Hiperdiploidia (47 a 13% 7% a
50 cromossomos) 15%
Hiperdiploidia (> 50 Prognóstico favorável 28% 10% a
cromossomos) 13%
Diploidia 45% 15% a
34%
Estruturais
t(9;22) [BCR-ABL] Presente em 40% a 50% das LLAs 3% a 5% 25%-
pré-B e B comum, de prognóstico 30%
desfavorável
t(4;11) [ALL1-AF4] Presente em 70% das LLAs pré-B. 2% 6%
Destes pacientes, 30% apresentam
3
leucocitose (>100.000/mm )
t (1;19) [E2A-PBX1] Freqüente nas LLAs de células B 5% a 6% 2% a 3%
t(8;14), t(2;8), t(8;22) Associadas nas LLAs de células B 3% a 4% 5%
maduras
t (12;21) Presente em 20% a 30% das LLAs de - -
[TEL-AML1] células B. Geralmente associada à
hiperdiploidia e relaciona-se com
prognóstico favorável
t(11;14) É a alteração mais freqüente nos pacientes - -
com LLA- T
Mais recentemente, a utilização de técnicas de recombinação do DNA tem mostrado maior
vantagem na detecção de alterações citogenéticas que, geralmente, não são detectadas pelos
métodos citogenéticos convencionais, como é o caso da detecção do rearranjo TEL/AML1, que
corresponde à alteração genética mais freqüente na LLA da criança.
Técnicas de biologia molecular complementam as informações fornecidas pela citogenética

convencional e têm sido amplamente estudadas não apenas no diagnóstico da leucemia, mas
sobretudo na detecção de doença residual mínima e na identificação de subgrupos com
prognósticos favoráveis, particularmente nos pacientes com LLA.
43 - Quais os principais fatores prognósticos desfavoráveis no paciente adulto com
leucemia linfóide aguda (LLA)?
Os principais fatores prognósticos em pacientes adultos com LLA são: idade, contagem
leucocitária, imunofenótipo, citogenética e estudo molecular, todos determinados por ocasião
do diagnóstico. Os principais fatores prognósticos desfavoráveis são (modificado de Hoelzer et
al., 2002):
• idade > 60 anos
•
3
leucocitose (contagem de leucócitos ³ 30.000 /mm ) nas LLAs B
• imunofenótipo: pré-B (linhagem B, CD10-), pré-T (linhagem T, CD1a-,CDs3-) e T
madura (linhagem T, CD1a-,CDs3+)
• estudo citogenético/molecular: t(9;22)/BCR-ABL, t(4;11)/LLA1-AF4, - 7, +8
• tempo para obtenção da remissão completa maior que 3 a 4 semanas após o início da
• quimioterapia de indução
• fenótipo MDR1 (resistência a múltiplas drogas)
Parâmetros clínicos como envolvimento do sistema nervoso central e massa tumoral no
mediastino têm pouco valor prognóstico em pacientes adultos. Por outro lado, o tipo de
resposta ao tratamento de indução está diretamente relacionado ao prognóstico, ou seja,
pacientes que não obtêm remissão completa após tratamento de indução ou cujo tempo
necessário para obtenção da remissão completa é maior que 3 a 4 semanas após o início da
quimioterapia de indução apresentam maior risco de recaída da doença.
Imunofenótipo LLA pré-B corresponde a aproximadamente 10% dos pacientes com LLA. Cerca
de 70% destes pacientes apresentam t(4;11)/LLA1-AF4 e 30% cursam com leucocitose
3
(leucócitos >100.000/mm ). A utilização de regimes quimioterápicos mais agressivos,
particularmente com o transplante alogênico, possibilitou alcançar taxas de sobrevida livre de
doença maiores que 50% para este grupo de pacientes.
Os pacientes com LLA-B comum caracterizam-se por apresentar, mais freqüentemente,

organomegalias (32%) e comprometimento do sistema nervoso central (12%). Cerca de 40% a
50% dos pacientes com LLA pré-B e B comum apresentam t(9;22)/BCR-ABL e são
considerados pacientes com alto risco de recaída da doença.
Os pacientes com LLA-T (pré-T e T) caracterizam-se por apresentar rápida progressão da

doença com expressiva leucocitose ao diagnóstico, massa tumoral mediastinal (50%),
envolvimento do sistema nervoso central (8%), piores taxas de resposta ao tratamento e risco
de recaída da doença no sistema nervoso central de 10%.
A freqüência de LLA Ph+/BCR-ABL em pacientes adultos é de aproximadamente 25-30% e

ocorre quase que exclusivamente em pacientes com imunofenótipo LLA pré-B e LLA-B comum.
Pacientes com t(9;22)/BCR-ABL são considerados de altíssimo risco, independentemente da
presença ou não de outros fatores prognósticos desfavoráveis.
Coexpressão de antígenos mielóides nos blastos linfóides, anteriormente era considerado um

fator prognóstico desfavorável. Entretanto, estudos mais recentes têm demonstrado que o
prognóstico nestes casos é semelhante ao encontrado nos pacientes com LLA precursora B.
As alterações citogenéticas mais freqüentes no paciente adulto com LLA são t(9;22)/BCR-ABL
(20% a 30%) e t(4;11)/LLA1-AF4 (6%), e estão associadas à pior evolução clínica. O impacto
das outras alterações citogenéticas no prognóstico do paciente com LLA ainda não é bem
conhecido. As alterações –7, +8 e LLA hipodiplóide compreendem fatores prognósticos
desfavoráveis, enquanto que as alterações t(10;14) e LLA hiperdiplóide parecem proporcionar
melhor prognóstico.
44 - Quais são os grupos de risco de acordo com a alteração citogenética na leucemia
linfóide aguda e qual a sua importância?
Em 1999, Wetzler e colaboradores propuseram estratificar os pacientes em três grupos de
acordo com a alteração citogenética encontrada, tais como: grupo de pior prognóstico
[incluindo: t(9;22), t(4;11), -7 e +8]; grupo de prognóstico intermediário (cariótipo diplóide
normal) e grupo de melhor prognóstico (outras alterações cromossômicas), com taxas de
sobrevida livre de doença em 4 anos de 11%, 38% e 52%, respectivamente .
Os pacientes com LLA podem ser divididos em três categorias de risco, que são: risco padrão,
alto risco e altíssimo risco, de acordo com a presença de um ou mais fatores prognósticos
conforme mostra a tabela 13.
Tabela 13. Freqüência e taxa de sobrevida livre de doença em pacientes adultos
com LLA de acordo com o grupo de risco (Hoelzer et al., 2002).
Grupo de Fatores de risco Freqüência Taxa de sobrevida livre
Risco desfavoráveis (ver tabela (%) de doença em 5 anos (%)
4)
Risco Sem nenhum fator de risco 48 55
padrão
Alto risco 1 ou mais fatores de risco 33 36
Altíssimo t(9;22)/BCR-ABL + 19 20
risco
O objetivo mais importante desta estratificação é prever o risco de recaída da doença de
acordo com a avaliação dos fatores prognósticos ao diagnóstico a fim de oferecer o melhor
tratamento possível de acordo com cada grupo de risco.
Pacientes com t(9;22)/BCR-ABL são considerados de altíssimo risco, independentemente da

presença ou não de outros fatores adversos. Esses pacientes apresentam sobrevida livre de
doença em 5 anos de apenas 20% e, via de regra, são candidatos ao transplante alogênico em
primeira remissão completa e ao uso de drogas experimentais, como é o caso do imatinibe.
A presença de células leucêmicas após tratamento de indução é um critério de mau

prognóstico e é suficiente para elevar o paciente considerado do grupo de risco padrão para o
grupo de alto risco.
Pacientes adultos com LLA que expressam fenótipo MDR-1 ao diagnóstico apresentam taxa de
remissão completa significativamente menor (56%) quando comparados aos pacientes MDR-1
negativos (93%) e maior probabilidade de recaída da doença. Presença do fenótipo MDR-1
ocorre mais freqüentemente em pacientes com LLA-T.
45 - Quais as principais opções terapêuticas no tratamento do paciente adulto com
leucemia linfóide aguda (LLA)?
A chance de cura da LLA em crianças é de aproximadamente 60% a 70%, o que demonstra o
progresso obtido do seu tratamento. Tal avanço deve-se, particularmente, à associação de
drogas quimioterápicas, ao tratamento direcionado ao sistema nervoso central e aos regimes
terapêuticos mais agressivos para os pacientes com alto risco de recaída da doença.
Em adultos, embora remissão completa e sobrevida livre de doença possam ser obtidas em
cerca de 80% a 85% e 30% a 40% dos pacientes, respectivamente, com tratamento
quimioterápico, apenas 30% a 40% obtêm a cura da doença.
Essa discrepância é atribuída a fatores como maior freqüência de anormalidades

cromossômicas nos pacientes adultos, maior ocorrência de toxicidade hematológica,
cardiotoxicidade e hepatotoxicidade, maior freqüência de complicações infecciosas que levam
ao atraso do tratamento e resultam em elevadas taxas de morbidade e mortalidade.
A utilização cada vez mais freqüente dos esquemas de intensificação, particularmente com o
uso da citarabina e do methotrexato em altas doses e o aprimoramento do transplante de
células progenitoras hematopoéticas contribuíram para a obtenção de melhores taxas de
resposta.
Houve substancial progresso nos pacientes com LLA-B madura, cuja sobrevida livre de doença
em 5 anos pode ultrapassar 50%, enquanto muito pouco se progrediu no tratamento dos
pacientes com LLA-B precursora e LLA Ph+, que apresentam sobrevida livre de doença de
apenas 10% a 20%. Estudos recentes têm demonstrado que o uso concomitante do imatinibe
com quimioterapia no tratamento da LLA Ph+ confere melhora significativa nas taxas de
resposta, ou seja, remissão completa em 96% dos pacientes e negatividade do PCR na medula
óssea em 71,3% dos pacientes, com possível melhora na curva de sobrevida destes pacientes.
O tratamento completo do paciente com LLA dura cerca de 2,5 a 3 anos e compreende as
seguintes fases: indução da remissão e tratamento pós-remissão, que inclui: intensificação ou
consolidação da remissão, manutenção e tratamento direcionado ao sistema nervoso central.
46 - Qual o tratamento de indução da remissão do paciente adulto com leucemia linfóide
aguda (LLA)?
O principal objetivo do tratamento do paciente com leucemia é induzir a remissão completa
com a recuperação da hematopoese normal. O sucesso do tratamento de indução, por meio da
avaliação do tempo necessário à obtenção da remissão completa, constitui-se num dos fatores
prognósticos mais importantes nos pacientes adultos com LLA.
De maneira geral, o tratamento inicial da indução da remissão consiste da utilização de:

prednisona, vincristina, antraciclina (geralmente, daunorrubicina) e L-asparaginase. A
combinação dessas drogas com diferentes mecanismos de ação permite a obtenção da
remissão completa em mais de 95% das crianças e em aproximadamente 80% a 85% dos
adultos com LLA, embora, para os adultos, a taxa de sobrevida livre de doença em 5 anos seja
de apenas 30% a 40%.
A tabela 14 mostra as taxas de resposta hematológica e molecular obtidas após terapia de

indução em pacientes adultos com LLA. Neste estudo, Hoelzer e colaboradores (2002)
mostraram taxa de resposta global de 82%.
Tabela 14. Taxas de remissão completa hematológica e molecular após terapia de
indução em pacientes adultos com LLA (Hoelzer et al., 2002)
Grupo de risco Resposta Resposta Resposta molecular
hematológica molecular completa, fenótipo
completa completa MDR negativo
Risco padrão
• LLA linhagem 88% 78% 41%
B
• LLA linhagem 87% 82% 64%
T
Alto risco 83% - -
Altíssimo risco 77% 18% 4%
[t(9;22)/BCR/ABL]
MDR=resistência a múltiplas drogas.
Tem-se preconizado tratamento quimioterápico intensivo na fase de indução, especialmente

para os pacientes de alto risco, com a finalidade de eliminar o mais rápido possível as células
leucêmicas e diminuir a chance do aparecimento do mecanismo de resistência a múltiplas
drogas, o que contribui para melhorar a taxa de sobrevida livre de doença.
Em alguns protocolos de tratamento, utiliza-se dexametasona no lugar da prednisona. Isto se

deve ao fato que a dexametasona apresenta maior atividade antileucêmica e maior penetração
no sistema nervoso central. Entretanto, o uso prolongado de dexametasona aumenta o risco de
sepse e infecção fúngica.
A adição de citarabina em altas doses na fase de indução, com o objetivo de se obter maior
atividade antileucêmica e, concomitantemente, como tratamento profilático do sistema nervoso
central, particularmente nos protocolos de tratamento que não utilizam radioterapia, não
melhora a porcentagem de pacientes que obtêm remissão completa, não aumenta o tempo de
duração da remissão completa, além de aumentar a toxicidade hematológica.
Alguns estudos clínicos não randomizados demonstraram melhores taxas de remissão
completa (85% a 90% versus 80%) com a adição de ciclofosfamida na fase de indução,
particularmente nos pacientes adultos com LLA-T.
A porcentagem de pacientes com LLA Ph+/BCR-ABL que obtém remissão molecular após
tratamento quimioterápico de indução varia entre 4% e 30%. Para esse grupo de pacientes, o
transplante alogênico de doador aparentado HLA compatível pode proporcionar taxas de
sobrevida livre de doença de 30% a 40%, e, portanto, este procedimento deve ser considerado
após obtida remissão completa.
Pacientes com LLA-B madura são tratados de maneira particular e específica. O tratamento
desses pacientes inclui a administração de ciclofosfamida ou ifosfamida, metotrexato e
citarabina em altas doses, em combinação com as drogas já utilizadas no tratamento de
indução para pacientes com LLA. Ele possibilita taxas de remissão completa que variam entre
60% e 100% e de sobrevida livre de doença que variam entre 20% e 65%. Esse esquema
terapêutico tem sido utilizado com sucesso no tratamento de pacientes com linfoma de Burkitt.
Ainda com relação aos casos de LLA-B madura, como mais de 80% dos pacientes apresentam
CD 20 positivo, tem sido proposta a adição do anticorpo monoclonal anti-CD 20 (rituximab),
assim como ocorreu no tratamento dos linfomas de alto grau, com o objetivo de melhorar os
resultados obtidos .
Com a intensificação das doses das drogas quimioterápicas, a utilização do uso profilático de
fatores de crescimento tem se tornado parte integrante da maioria dos protocolos de tratamento
para pacientes com LLA. Vários estudos têm mostrado que o G-CSF pode ser administrado
simultaneamente à terapia de indução e é capaz de reduzir, de maneira significativa, o período
de duração de neutropenia.
47 - Qual o tratamento de intensificação ou consolidação do paciente adulto com
leucemia linfóide aguda?
Todos os pacientes que obtiveram remissão completa são candidatos ao tratamento de
intensificação ou consolidação da remissão, que deve ser realizada tão logo obtida remissão
completa. Nesta fase, utilizam-se drogas antimetabólicas, geralmente metotrexato em altas
doses associado ou não à 6-mercaptopurina. Nas primeiras semanas após a remissão ser
obtida, o tratamento de indução é repetido uma a duas vezes, dependendo do protocolo de
tratamento adotado, geralmente com um intervalo de oito semanas entre uma reindução e
outra.
Vários estudos têm demonstrado que o tratamento de intensificação ou consolidação tem

proporcionado melhores taxas de sobrevida global e de sobrevida livre de doença aos
pacientes, até mesmo àqueles de baixo risco e em pacientes jovens.
Os pacientes com LLA-T se beneficiam da utilização de metotrexato em doses elevadas (5

g/m2) associado à ciclofosfamida e à citarabina. Isto se deve à maior atividade antileucêmica e
à maior penetração do sistema nervoso central com a utilização destas drogas.
O transplante de células progenitoras hematopoéticas é parte integrante e essencial no

tratamento de consolidação dos pacientes adultos com LLA. Entretanto, ainda não está
completamente estabelecido se, nesta fase, todos os pacientes com doador aparentado HLA
compatível devem realizar transplante alogênico ou se este procedimento deve ser reservado
aos pacientes de alto risco.
48 - Qual o tratamento de manutenção do paciente adulto com leucemia linfóide aguda
(LLA)?
O tratamento de manutenção varia dependendo da categoria de risco do paciente com LLA.
Com exceção dos pacientes com LLA de células B madura, o tratamento de manutenção é
recomendado a todos os demais. Via de regra, pacientes de alto risco recebem tratamento
mais intensivo e os de baixo risco, tratamento mais brando.
A combinação de metotrexato semanal e 6-mercaptopurina diária constitui-se no regime de

manutenção mais freqüentemente utilizado. A administração de “pulsos” intermitentes de
vincristina e prednisona ou metotrexato tem mostrado melhores resultados e tem sido adotado
em vários centros.
A duração do tratamento de manutenção da LLA ainda não está bem definida, entretanto,
estudos do grupo alemão (BFM 81 e 83) mostraram vantagem para o grupo com maior tempo
de manutenção (24 meses versus 18 meses), embora tenha sido observado, após 8 anos de
acompanhamento, sobrevida livre de doença semelhante entre os dois grupos. De maneira
geral, recomenda-se a descontinuação do tratamento aos pacientes em remissão completa
após 2 a 3 anos do início do tratamento.
49 - Qual o tratamento direcionado ao sistema nervoso central (SNC) do paciente adulto
com leucemia linfóide aguda (LLA)?
O tratamento direcionado ao SNC pode ser:
• Profilático: com o objetivo de reduzir a ocorrência de recidivas neste local;
• Terapêutico: quando se trata de pacientes com comprometimento do SNC.
Radioterapia craniana, que foi extensivamente utilizada nos anos 70 e 80, tem sido
gradativamente substituída por regimes mais intensivos de quimioterapia sistêmica e intratecal,
os quais têm demonstrado taxas de recaída da LLA em sistema nervoso central de 2% ou
menos.
A restrição ao uso da radioterapia deve-se principalmente à neurotoxicidade deste tratamento,

que tem sido reservado para pacientes com maior probabilidade de apresentar recidiva no
SNC, ou seja, pacientes com infiltração do SNC ao diagnóstico, LLA-T, pacientes com
3
leucocitose (> 100.000/mm ) e LLA Ph+.
A tendência é utilizar doses menores e diminuir o campo a ser irradiado. A utilização de 1200
cGy, ao invés da dose convencional de 1.800 cGy, tem mostrado proteção semelhante contra a
recaída da doença no SNC, até mesmo em pacientes de alto risco.
50 - Qual o papel do transplante de células tronco-hematopoéticas (TCTH) no tratamento
do paciente adulto com leucemia linfóide aguda (LLA)?
O TCTH é um importante recurso terapêutico que tem como objetivo de erradicar o clone
leucêmico.
Usualmente, este procedimento é indicado aos pacientes em primeira remissão completa com
fatores prognósticos desfavoráveis (tabela 13). Para os pacientes de alto ou altíssimo risco
(tabela 14), o transplante alogênico deve ser realizado assim que a remissão completa for
obtida, enquanto que, para os pacientes de risco padrão, faz-se acompanhamento da doença
residual mínima e, se houver recaída, indica-se o transplante alogênico.
Aos pacientes que apresentaram primeira recaída após o tratamento de indução, o transplante
pode ser recomendado, de preferência, após obtida nova remissão completa. Aos pacientes
primariamente refratários, que correspondem a 10% a 20% dos casos, o transplante deve ser
indicado precocemente, pois a chance de cura da doença neste grupo de paciente pode chegar
a 20%.
Para os pacientes com indicação de TCTH alogênico, mas sem doador aparentado HLA
compatível, o transplante com doadores alternativos incluem: doadores não-consangüíneos
idênticos, sangue de cordão umbilical não-aparentado e doadores aparentados não-idênticos
ou haploidênticos. Nestes casos, a taxa de relacionada ao transplante varia entre 30% e 50% e
o obstáculo mais importante neste tipo de transplante é o tempo necessário para se encontrar o
doador.
TCTH autólogo é uma opção terapêutica ainda em fase experimental nos pacientes com LLA,
embora com resultados inferiores aos obtidos com o transplante alogênico.
51 - Quais os principais estudos e seus respectivos resultados no tratamento do
paciente adulto com leucemia linfóide aguda (LLA)?
A tabela 15 mostra as taxas de remissão completa e de sobrevida livre de doença obtidas em
recentes estudos que utilizaram altas doses de citarabina e de metotrexato no tratamento de
indução e/ou consolidação do paciente adulto com LLA.
Tabela 15. Taxas de remissão completa e de sobrevida livre de doença observadas em
recentes estudos que utilizaram altas doses de citarabina e de metotrexato no
tratamento de indução e/ou consolidação do paciente adulto com LLA
Estudo n Idade Indução Consolidação Manutenção RC SLD
PETHEMA- 108 28 V,P,D, HDM,V,D,P,A,C, MP,M [V, P, 86% 41%
ALL-93 A,C VM,AC Mi, em
(1998) A, C, 4
VM,AC] anos
CALGB 198 35 V,P,D, C,MP,AC,V,A,M,AD, MP,M,V,P 85% 36%
(1998) A,C DX,TG,P em
3
anos
MRC/ECOG 920 - V,P,D, HDM,A [AC,VP,V, MP,M,V,P 89% -
(1999) A,C, DX,D, C,TG]
AC,MP ± TCPH
Sweden 120 44 HDAC,C, AD,HDAC, NR 85% 36%
(1999) D, V,BX V,BX,C,D,VP ± em
TCPH 3
anos
MDACC 204 39 V,AD, HDM, MP,M,V,P 91% 38%
(2000) DX,C HDAC,C,P em
5
anos
GMALL 1163 35 V,P,A, V,DX,AD, MP,M 83% 42%
(2001) D,C,AC, AC,C,TG,VM, em
M,MP AC HDM, A, C 5
[HDAC,Mi] anos
Lombardia 121 35 I,V,A, I,V,C,VM, MP,M 84% 49%
(2001) P,[C] HDAC, em
HDM, DX ± TCPH 3
anos
Netherlands 193 33 Standard HDAC, VP16 + - 82% 35%
(2001) TCPH em
5
anos
GIMEMA 794 28 V,P,A, V,HDM,HDAC, MP,M,V, 82% 29%
(2002) D,C, DX,VM [AC,Mi,VM, em
[HDAC, HDAC,HDM, 9
Mi] DX] anos
n=número de pacientes estudados; RC=remissão completa; SLD=sobrevida livre de doença;
NR=não relatado;V= vincristina; P= prednisona; A= asparaginase; D= daunorrubicina; C=
ciclofosfamida; AC= citarabina; M= methotrexato; MP= mercaptopurina; DX= dexametasona;
AD= adriamicina; TG=tioguanina; VM= teniposide; R= rubidazona; VP= etoposide;
HDAC=citarabina em altas doses; HDM=methotrexato em altas doses; TCPH=transplante de
células progenitoras hematopoéticas; M= mitoxantrone; BX= betametasona; I= idarrubicina.
53 - Leitura recomendada
Appelbaum FR. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia. Semin
Oncol 1997;24:114-123.
Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA et al. Proposals for the classification
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Copelan EA, McGuire EA. The biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults.
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Cortes JE, Kantarjian HM. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review with
emphasis on biology and therapy. Cancer 1995;76:2393-2417.
Cortes J, O'Brien SM, Pierce S et al. The value of high-dose systemic chemotherapy and
intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of adult acute
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Leucemias Agudas Autor (Es) Fev-2008: Aspectos Gerais

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Leucemias agudas

1 - Como são definidas as leucemias agudas?

A perda de controle da proliferação celular deve-se à ocorrência de mutações somáticas em

Fraqueza, palidez cutânea e taquicardia estão relacionadas à presença de anemia; febre e

A classificação FAB baseia-se, sobretudo, em critérios morfológicos e citoquímicos, objetivando

A inclusão de tais características, particularmente das alterações citogenéticas, permite

A classificação da OMS considera como critério diagnóstico a infiltração da medula óssea ou

As informações obtidas com a combinação desses critérios permitem confirmar o diagnóstico,

A principal contribuição da classificação da OMS é a definição de categorias de leucemia

Basicamente, o tratamento compreende duas fases distintas:

Remissão completa caracteriza-se por medula óssea normocelular, ausência ou porcentagem

Com os esquemas poliquimioterápicos utilizados atualmente, remissão completa geralmente é

Leucemia mielóide aguda

11 - O que é leucemia mielóide aguda?

As LMAs monocíticas diferem clinicamente das mieloblásticas por apresentarem, mais

As LMAs promielocíticas têm como característica maior tendência ao sangramento em virtude

Nas LMAs megacarioblásticas, os pacientes habitualmente apresentam poucos blastos

As LMAs M1 e M2 mostram diferenciação predominantemente granulocítica, diferindo uma da

É importante demonstrar a diferenciação mielóide dos blastos pela presença de bastonetes de

A análise combinada das informações fornecidas pelos estudos morfológico, citoquímico e

Alterações estruturais envolvendo a banda q23 do cromossomo 11 podem ser observadas em

A idade é considerada um fator prognóstico independente e, na prática, refere-se sobretudo às

Pacientes que obtêm remissão completa com o tratamento quimioterápico de indução

Os pacientes com leucemia aguda secundária a tratamento quimioterápico prévio, evolução da

A adição de outras drogas à associação daunorrubicina-citarabina, como etoposido ou 6-

A associação daunorrubicina e citarabina é capaz de induzir remissão completa em 70% a 80%

A estratégia que tem prevalecido no tratamento do paciente com LMA é a de se evitar a

As opções terapêuticas nessa fase compreendem poliquimioterapia, quimioterapia

Pacientes jovens e com citogenética desfavorável apresentam elevada taxa de recaída e o

A média de idade ao diagnóstico é de 40 anos, consideravelmente menor que a média de

A LPA caracteriza-se por apresentar translocações cromossômicas recíprocas e balanceadas

A superexpressão do gene híbrido PML-RARα em células progenitoras hematopoéticas inibe a

30 - Quais os principais fatores de risco do paciente com leucemia promielocítica aguda

O uso clínico da tretinoina, que induz a diferenciação terminal de promielócitos e blastos em

Com a introdução da tretinoina, observaram-se diminuição significativa dos episódios

Tallman e colaboradores, comparando os pacientes tratados com tretinoina versus citarabina e

Posteriormente, vários estudos demonstraram que a incorporação de quimioterapia

Nos últimos anos, tem-se demonstrado a importância da quimioterapia de manutenção no

Pacientes tratados com tretinoina na fase de indução ou de manutenção apresentam sobrevida

Recentemente, a introdução de métodos de PCR quantitativo, como o PCR em tempo real,

Bacigalupo A, Sormani MP, Lamparelli T et al. Reducing transplant-related mortality after

Byrd J, Mrozek K, Dodge R et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of

Byrd J, Mrozek K, Dodge R, et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of

Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in

Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia

Mandelli F, Diverio D, Avvisati G et al. Molecular remission in PML/RAR alpha-positive acute

Sanz MA, Martín G, Lo-Coco F. Choice of chemotherapy in induction, consolidation and

Sanz M, Martin G, Gonzalez M et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia

Suciu S, Mandelli F, De Witte T, et al. Allogeneic compared to autologous stem cell

The AML Collaborative Group. A systemic collaborative overview of randomized trials

Leucemia linfóide aguda

37 - O que é leucemia linfóide aguda (LLA)?

As LLAs de linhagem T são mais freqüentes no sexo masculino, geralmente apresentam

As LLA B correspondem a cerca de 80% a 85% em crianças e 70% a 75% em adultos,

A freqüência de LLA Ph+/BCR-ABL em pacientes adultos é de aproximadamente 25-30%,

A tabela 12 mostra a freqüência das alterações cromossômicas mais comumente encontradas

Técnicas de biologia molecular complementam as informações fornecidas pela citogenética

Os pacientes com LLA-B comum caracterizam-se por apresentar, mais freqüentemente,

Os pacientes com LLA-T (pré-T e T) caracterizam-se por apresentar rápida progressão da

A freqüência de LLA Ph+/BCR-ABL em pacientes adultos é de aproximadamente 25-30% e

Coexpressão de antígenos mielóides nos blastos linfóides, anteriormente era considerado um

Pacientes com t(9;22)/BCR-ABL são considerados de altíssimo risco, independentemente da

A presença de células leucêmicas após tratamento de indução é um critério de mau