Fiziopatologie-Curs 2

-FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI-

REACTIA INFLAMATORIE=cel mai important mecanism de aparare nespecifica pe care

organismul il deruleaza impotriva unor actiuni induse de agentii imflamatori.
!!!Inflamatia este reactie de aparare NESPECIFICA=organismul deruleaza aceleasi
mecanisme de raspuns indiferent de tipul agresiunii/agentului inflamator=>apararea
nespecifica face diferetna intrre imunitatea innascuta si cea adaptativa.
Imunitatea innascuta=presupune reactiile nespecifice de aparare si de departe metoda
fundamentala=inflamatia
Imunitatea adaptativa=dobandita->presupune raspunsurile imune care sunt
specifice,orientate fata de un anumit antigen fie ca raspunsul imun este umoral/celular
Imunitatea inascuta cu prim mecanism=inflamatia NU are memorie imunologica!
Imunitatea adaptativa=raspuns umoral+celular-are memorie imunologica
Fara inflamatie,raspunsurile imune nu au niciun fel de eficienta.
Inflamatia dicteaza tipul de raspuns imuna:umoral/celular

!!!Agent inflamator=orice fel de agresiune.Se impart in 3 categorii:fizici,chimici,biologici.Ei

pot actiona si din interiorul organismului cat si din exterior
->fizici:factorii mecanici=traumatisme,presiune crescuta,corpii straini
radiatii ionizante,UV,temperatura extrema:joasa/prea inalta
->chimici:acizii si bazele,metalele grele,toxinele=externe/interne
->biologici:din exterior=virusuri,bacterii,paraziti + din interior=celule si componente celulare
tumorale si maligne,enzime alterate structural sau functional,compusi toxici de metabolism

ROLURILE REACTIEI INFLAMATORII

-Localizarea agentului inflamator->foarte frecvent i se adauga si distrugerea agentului
inflamator.
-Limitarea leziunilor tisulare:in lupta de localizare si eliminare a unui agent inflamator apar
leziuni tisulare mai extinse sau mai reduse si uneori leziunile sunt cele care pot pune in
pericol viata organsimului mai mult decat actiunea in sine a agentului inflamator
-Rol tardiv=restabilirea structurala si functionala a tesutului agresat in parametrii cat mai
apropiati de cei de dinaintea actiunii agentului inflamator
CLASIFICAREA REACTIEI INFLAMATORII DUPA EVOLUTIE
1.Acuta
-incepe la cateva secunde de la actiunea agresorului si dureaza zile sau saptamani
Posibilitati de evolutie:
a)Eliminarea agentului inflamator cu restitutio adintegrum=revenirea perfecta la
homeostazia structurala si functionala de dinaitea inflamatiei.Intensitatea agentului
inflamator insa in cazul asta nu trebuie sa fie prea mare
b)Supuratia cu formarea unui abces.Abcesul trebuie drenat chirurgical.
c)vindecarea cu formarea unei cicatrici.!!!La sfarsitul oricarei reactii inflamatorii exista o
proliferare a tesutului conjunctiv.Nu se poate inflamatie fara proliferare a fibroblastilor!Daca
inflamatia nu a fost intensa,proliferarea este moderata=>restitutio adintegrum.Daca
inflamatia a fost severa=>cicatrice.Cicatricele pot fi prezente pe toate organele noastre unde
a existat o inflamatie mai intensa
d)Persistenta agentului cauzal.Daca agentul cauzal persista si are actiune extrem de
intensa,organismul poate sa moara,sa intre in exitus chiar din timpul inflamatiei acute.
Transformarea inflamatiei acute intr-o inflamatie cronica.
2.Cronica
-dureaza luni sau ani
-poate sa fie o reactie inflamatorie cronica de la inceput,dupa actiunea agentului inflamator
imediata.Dar poate sa provina dintr-o reactie inflamatorie acuta care nu a putut sa elimine
agentul inflamator
-si ea se poate vindeca!!!Cu aparitia cicatricelor si a unor disfunctionalitati.
-Ea poate sa si evolueze spre insuficienta de organ

MECANISMELE REACTIEI INFLAMATORII

Indiferent de natura agentului inflamator,raspunsul organismului parcurge acelasi model!
Evolueaza in 4 faze:
1.Faza silentioasa
-cea care dureaza secunde/cateva minute
-celulele agresate descarca primele cantitati de mediatori inflamatori=>apar primele
raspunsuri
-se numeste silentioasa pentru ca nu are corespondent clinic
2.Faza vasculara
-Inseamna alte 2 tipuri de raspuns:vasodilatatie+cresterea permeabilitatii vasculare in zona
atacata

3.Faza Celulara
-infiltrarea testutului agresat de elemente celulare sangvine.In primul rand de leucocite!!
=>infiltratie leucocitara in primul rand!Pot intra insa si trombocite si eritrocite

!!!Faza vasculara+celulara sunt puternic suprapuse in timp.Ele incep la cateva 10 de

secunde/minute si se deruleaza cateva zile/saptamani in faza acuta sau luni/ani in reactie
cronica

4.Faza de regenerare=de reparatie tisulara->singura distantata in timp

-au loc diviziuni celulare pentru refacerea celulelor epiteliale care au fost distruse in primele
etape
-revascularizatia/neovascularizatia tesutului.
!!!Neovascularizatia din inflamatie(adica apar noi vase sangvine pt ca au fosr distruse in
lupta) este diferita de cea din neoplasm
-reinervarea tesutului pt ca au existat si TN distruse
-In paralel se reface si matricea extracelulara=>proliferarea tesutului conjunctiv
!!In fazele vasculara si celulara exista si raspuns senzorial care se caracterizeaza prin durere
si este foarte important pt ca individul devine constient de problema pe care o are.
!!!In anumite situatii durerea poate avea un aspect deviant=>exista si durere devianta:
->hiperalgezia=raspuns exagerat la actiunea unui agent nociceptiv
->allodinia=R nociceptiv(durere)la actiunea unui S normal

MECANISMELE REACTIEI INFLAMATORII:

1.Faza silentioasa
-Componentele unui tesut normal:
->celule epiteliale asezate pe o MB
->vase
->matrice extracelulara
->Terminatii nervoase
->Elemente de aparare!!!=santinel:

 Mastocitele sunt localizate perivascular,mansoneaza vasele!=>raspunsurile lor sunt

adresate vaselor
 Macrofagele rezidente

Cand vine un agent inflamator actioneaza asupra unui tesut.Nu are actiune
discriminatorie=>Actioneaza asupra tuturor celulelor din tesutul respectiv.Ca sa
poata fi declansat un R,celulele din tesutul respectiv trebuie sa aiba niste structuri
specializate pt receptarea informatiei transmise de agentul inflamator.Aceste
structuri sunt niste R care sunt prezenti pe toate mb celulare,pe unele in nr mai mare
si pe altele in nr mai mic.Superfamilia din care fac parte R=PRR!=Patern Recognition
Receptors=Receptori de recunoastere a paternurilor
Acesti Receptori pot sa sesiseze toate structurile non-self!PRR-recunosc structuri
non-self=straine organismului numai ca ei nu identifica non-selful,nu au specificitate
pt non-self asa cum o face un R limfocitar din imunitatea adaptativa.Tot non-selful
poate fi impartit in 2 grupe mari:
1.Pamp=patogen associated molecular patterns=modele moleculare asociate
patogenilor
-orice fragmente venite din patogeni(virusuri,bacterii,paraziti),fragmente ce nu se
gasesc in structurile organismului nostru=>PRR isi dau seama ca sunt pamp,fixeaza
acesti pamp,dar nu stiu de unde au venit stiu doar ca nu sunt ale noastre

2.Damp=damage associated molecular patterns=fragmente moleculare asociate

agresiuni
-fragmente de molecule proprii care din diferite motive(agresiune de orice tip) devin
non-self
Exemple:
->fragmente de acizi nucleici care se descarca din celulele agresate sau distruse
->hsp-uri=heat shock proteins=shaperonine=proteine cu rol protector ->intracelular!
Apar accidental in mediu extracelular cand le creste conc
->fragmente de degradare ale acidului hialuronic
->fragmente de proteglicani membranari,fragmente de R
Recunoasterea este fundamentala pt supravietuire=>exista mai multe modalitati de
recunoastere!Intotdeauna cand un proces este esential in organism,nu se deruleaza
niciiodata printr-un singur mecanism.=>recunoasterea patternurilor non self este
extrem de importanta!!!=>EXISTA 3 TIPURI DE R PRR:

1.PRR secretati/mobili=opsonine
-functioneaza in organsim ca OPSONINE=recunosc non-selful si se fixeaza pe el,il
leaga=>il opsonizeaza(coafeaza,imbraca)
-nu distrug non-selful dar il localizeaza.
-au 2 roluri fundamentale in organism:
 a)Activarea complementului
Sistemul complement
=un ansamblu de proteine care participa in recunoasterea si distrugerea non-selfului.
->participa atat in imunitatea innascuta=>insoteste obligatoriu inflamatia + participa
si in imunitatea adaptativa
Opsoninele :
a.activeaza sistemul complement
b)Ajuta fagocitele sa recunoasca particulele non-self=pamp si damp
-Exemple de opsonine:
 MBL/MBP=proteine fixatoare de manoza=lectine Ca-dependendente care recunoaste
anumite grupari zaharidice din microorganisme+acizi nucleici+PL+anumite proteine
 Familia pentraxinelor:proteina C reactiva,amiloidul seric
 Daca inflamatia este mai veche sau apare dupa ce un agent inflamator intra repetitiv
in organism=Ig(daca a existat un raspuns umoral inainte)

2.PRR de endocitare-recunoastere nespecifica(nu recunosc pamp si damp)

-sunt R membranari dar sunt localizati doar pe mb
fagocitelor(macrofage,microfage=neutrofile,eozinofile-molecule de histamina,limfocite B)
!!!Acesti R NU pot sa recunoasca pamp si damp direct in cea mai mare parte a situatiilor.Ei
recunosc opsoninele care au coafat,neutralizat moleculele de pamp si damp
-II ajuta ca R mobili sa actioneze in prealabil.
-Exemple: a)Familia R pt complement=Cr->recunosc componenta C3b a
complementului.C3b=opsonina exceptionala secretata si de mare valoare!
R Cr sta pe mb fagocitului si recunoaste C3 care la randul sau este fixata pe un pamp sau
damp
!!!R Cr nu fixeaza o molecula C3b libera ci numai una care a opsonizat deja un
pamp/damp=>a fixat un non-self
Daca R Cr al fagocitului ar recunoaste si fixa C3b goala=>apare boala
Non-selful=pamp/damp cand a fost coafat cu C3b induce oscilatiile lui acestei
opsonine=>abia acum este recunoscuta de r Cr=>fenomen de rezonanta intre pamp,damp si
C3b

b)FcgammaR
-recunosc alte opsonine care sunt imunoglobulinele G(gamma)=>recunosc fragmentul
cristalizabil din Ig G care la randul lor s-au fixat pe pamp/damp
Daca pamp si damp sunt numeroase si scapa opsonizate exista o varianta de rezerva=R de
endocitare care pot recunoaste direct pamp si damp.Acestia=MR=Receptori de
manoza+FR=receptori pentru fucoza=>recunosc fragmente zaharidice din bacterii
Dupa ce au fost fixate structurile non-self pe acesti R,se transmit oscilatii modificate in asa
fel incat membrana fagocitului intra imediat in activitate,transmite citoscheletului si
membrana fagocitului creeaza niste invaginari prin care sunt internalizati atat R cat si
opsoninele cat si pamp/damp=>Aceasta internalizare este cuplata cu activarea si
descarcarea E lizozomale care sunt litice:
-Taie legaturile
-Se separa R de endocitare si eventual opsoninele,moleculele pamp si damp
-Pamp si Damp sunt preluate apoi de E litice si sunt degradate!.Anumite pamp si damp sunt
degradate in totalitate=fagocitate pana la elementele de baza:aa,fragmente,etc.In alte
situatii,enizmele lizozomale sesizeaza ca printre pamp si damp exista niste fragmente
speciale foarte imunogene,cu mare antigenicitate.Aceste segmente vor fi pastrate si vor
deveni epitopi.Epitopii vor fi prezentati pe molecule MHC=>fagocitul devine APC=antigen
presenting cell.=>fagocitul poate sa ramana fagoit si participa in inflamatii sau se separa
niste fragmente cu imogenitate mare care vor fi prezentate si din inflamatie se declanseaza
un R imun umoral/celular

3.PRR de semnalizare
-sunt dupa localizare:
a)Transmembranari=TLR=tool-like receptor!!!
-Rol important:fara ei fagocitele,mastocitele,cel epiteliale,fibroblasti nu se pot activa.
-Cei mai numerosi pe fagocite!
-Fara ei informatia nu poate sa ajunga in genom.Celula agresata din tesut nu poate sa
raspunde fara ei
-Prin intermediul lor informatia ajunge la genom
-Sunt cunoscuti peste 13 tipuri de R toll la mamifere si fiecare tip are diferiti
liganzi(pamp/damp)
-Sunt proteine transmembranare care sunt prezente atat pe mb externa cat si pe mb
organitelor,inclusiv pt mt si nucleu,in general pe organitele vaucuolare.Exista 3 segmente:
1.Segmentul extracelular
->are 3 domenii,bucle.Ele apar prin niste punti disulfidice care indoaie,foldeaza
catena:LRR=domenii repetitive de leucina/cu leucina.Acestea amplifica semnalul in catena
de R toll=>segmentul extracelular bogat in leucina are rol in amplificarea semnalului venit de
la pamp /damp
Apoi R trece prin membrana 2.=segment transmembranar=>se transmit inf la
citoschelet+matricea extracelulara=>plutele lipidice se onduleaza=>2 R toll care au acelasi
ligand(pamp/damp) sunt adusi in proximitate=>se observa o crestere a atractiei intre cele 2
oscilatii ale moleculelor de R=>R aproape dimerizeaza=>formeaza cluster=platforma de
semnalizare.Prin aceste dimerizari,segmentele intracelulare sunt aduse in proximitate.
3.Segmentele intracelulare=TIR=toll-interleukin 1 like R=f.asemanator cu IL-1
 Cand 2 domenii TIR sunt aduse in proximitate=>noua amplificare a semnalului care
ataseaza proteine adaptor.
Exista la R Toll 5 tipuri de molecule adaptor:4 sunt activatoare(de semnalizare),1 este
blocanta si trebuie sa moduleze.Cea mai utilizata molecula adaptor=MyD88.Pe fiecare TIR
sunt mai multe molecule adaptor care ataseaza mai multe enzime
citosolice=Kinaze=>cascadele de fosforilari succesive.Calea cea mai utilizata pt semnalizarea
Toll=Calea MAP-kinazelor=kinazele activate de mitogeni=>amplificare,difuzarea in tot
citosolul celulei respective a informatiei si in final se ajunge la activarea factorilor de
transcriptie:
AP1->intra in genom si declanseaza transcriptia de proteine de R dintre care cea mai
cunoscuta=TNF-alfa(citokina)
NF-kB->activeaza transcriptia mai multor proteine=IL-1 beta,IL 6 ,IL-8,IL-12
IRF->factori reglati prin interferon-regleaza sinteza de interferon gamma mai ales
In urma activarii transcriptiei genice=>sintetizare de proteine=R celulei la actiunea agentului
inflamator.Unele dintre proteine raman in citosol si devin enzime si activeaza metabolic
celula.Alte proteine raman inclavate pe membrana si devin R toll si alte tipuri care vor
favoriza recunoasterea suplimentara de non-self.Alte proteine sunt proteine de
export(citokinele)->unele dintre ele vor face stimulare autocrina,altele paracrina si altele vor
face stimulare la distanta
In urma semnalizarilor,celulele agresate din focar incep sa dea primele R.Acest mecanism de
aparare inseamna=> 1.descarcarea primelor cantitati de mediatori inflamatori:
Exemple:un mastocit descarca mediatori inflamatori=histamina,serotonina=>mediatorii se
adreseaza vaselor din zona=>apare faza vasculara
Macrofagele rezidente descarca enzime litice,citokine proinflamatorii
Celulele epiteliale descarca niste enzime litice din lizozomi,mici cantitati de citokine etc
2.De asemenea se genereaza mesaje la distanta=endocrine:descarcarea de citokine cu rol
chemoatractant=>se declanseaza faza celulara
3.Stimularea TN senzitive din tesut cu informarea SN prin cai aferente.

b)De semnalizare citoplasmatici=NLR=not-like-receptor+ARN helicazele

NLR=sunt NOD like receptors=nucleotide oligomerization domain->recunosc fragemente de
proteoglicani,de ARN bacterian,toxine bacterine,ATP,cristale de acid uric=>sunt R
citoplasmatici si recunosc fragmente non-self ajunse in interiorul celulor
ARN helicazele=senzori citoplasmatici care depisteaza ARN-ul dublu catenar din virusuri.