FIZIOPATOLOGIE-CURS 6

FAZA DE REGENERARE=PROLIFERATIVA A INFLAMATIEI

=Cea mai complexa
Descriem 6 etape:
1.ANGIOGENEZA=NEOVASCULARIZATIA
2.FIBROPLAZIA+FORMAREA T.DE GRANULATIE
3.PRODUCTIA DE COLAGEN
4.REEPITELIZAREA
5.CONTRACTIA CICATRICEI
6.MATURAREA SI REMODELAREA CICATRICEI
Primele 4 etape sunt suprapuse temporal,ultimele 2 sunt la distanta si se refera la situatia in
care agresiunea a fost puternica si nu s-a putut realiza restitutio ad integrum.
Leucocitele din focar fagociteaza masiv resturile.In acelasi timp,prin zonele de bresa(crestere
a permeabilitatii vasculare)au patruns din sange nu numai leucocite ci si o multime de
proteine de faza acuta precum si trombocite si eritrocite.Patrunse in focarul inflamator
trombocitele se gasesc intr-o zona de matrice extracel,au traversat MB care e posibil sa fie
distrusa=>se gasesc intr o zona in care colagenul nu mai este integru=>trombocitele se
intalnesc cu acest colagen modificat prin liza partiala si imediat,trombocitele se
activeaza=>descarca mediatorii preformati:proteina cu importanta capitala=FIBRONECTINA
va constitui reteaua.
Model de functionare histologica si anatomica->in situatia
normala=Tensegrity(tensiune+intergritate):
->Se considera ca intracelularul este conectat intr un mod de bine organizat cu
extracelularul si el mai departe pana la nivel de tesut,organ,capsula de
organ,muschi,fascie,oase,piele care porneste din nucleu si se termina la S
organism.Nucleul o sa frapeze repetitia unei forme=spirala=forma ubicuitara in biologie.
=In nucleu exista dubla spirala=ADN,el nu pluteste intr un neant,exista un mediu nuclar
unde sunt multe proteine si sunt structuri tubulare,conective=.de la ADN prin aceste
proteine informatia ajunge pana la mb.nucleara.Pe mb.nucleara se conecteaza
microtubulii din citosol->la randul lor de la mb.nucleara se duc la mb.externa.
Microtubulii sunt formati din tubuline care se rasucesc una in jurul celeilalte=>se creeaza
alte spirale=>peretii microtubulilor sunt niste spirale.Microtubulii se opresc pe membrana
celulara unde sunt alte structuri proteice=INTEGRINE->la randul lor conecteaza
microtubulii cu proteinele din extracelular.Orice proteina am analiza,ea are in cea mai
mare parte a catenei ei forma de spirala(alfa/beta helix)formata prin impachetarea
proteinei=folding.
Integrinele se leaga pe spiralele colagenului din extracelular si pe proteoglicani.Spiralele
matricei extracelulare sunt conectate in fascii,capsule,pleura,tesutul conjunctiv dintre
celulele tuturor organelor.Toate aceste structuri proteice,continum,este
piezoelectric=orice modificare mecanica,la orice scara,se transforma in camp electric care
se transmite si invers!!(electric->mecanic)=>orice modificare aparuta in acest continum
prezentat,se transmite cu viteza campului electric si a celui electromagnetic(viteza uriasa)
In focarul inflamator a fost distrus continumul.In acest moment R toll au inceput sa fie mai
slab stimulati cu non-self,pt ca au cam murit=>incepe sa scada stimularea R toll.R TLR
transmit informatia pana la genom si el raspunde cu sinteza proteica.Cand scade stimularea
cu non-self=>genomul fagocitelor face conversia intre al 2 lea val si al 3 lea val de
citokine=>fagocitele vor incepe sa secrete:citokine antiinflamatorii(IL10)+factori de
crestere:EGF,FGF,VEGF,TGF beta etc.

1.ANGIOGENEZA=NEOVASCULARIZATIA
=vascularizatie de novo
In tesut este hipoxie.Pt regenerare este nevoie de oxigen pt ca metabolismele sa actioneze
mai intens
Sub actiunea modificarilor:camp electric,citokine,prezenta fibronectinei=>in vasele integre
de la marginea focarului inflamator,anumite celule endoteliale din vasele integre se desprind
din jonctiuni,capata aspect de celule stem=>activari metabolice=>dezvolta pseudopode care
le permit traversarea atat a mb bazale a vasului cat si a matricei extracelulare spre
profunzimea focarului inflamator.Citokinele se fixeaza pe R de pe cel endoteliale care pricep
imediat prin camp,mult mai repede decat prin citokine si incep sa se activeze prin
tensegrity=>emit pseudopode:in varful lor celulele endoteliale inmagazineaza un bagaj
consistent de enzime litice:Colagenaze,activatori ai plasminogenului->ele se descarca strict
pe zona externa a pseudopodului(localizat).Cu aceste E litice,pseudopodul degradeaza putin
matricea extracel,reteaua de fibronectina,etc.=>se creeaza o zona pe care pseudopodul sa se
poata prinda si sa avanseze din microleziune in microleziune.
Imediat ce aceste celule endoteliale stem au pornit spre centrul focarului incep sa descarce
E=Metaloproteaze care amplifica digestia pe care a initiat o colagenaza.
Factorii care stimuleaza deplasarea celulelor endoteliale:
1.Prezenta Fibronectinei->este un chemoatractant.
Ea este prezenta pe reteaua de fibrina pe care deja organismul a inceput sa o depuna pt ca
acolo au intrat trombocite si factori ai coagularii si a inceput hemostaza
2.Citokine cu rol de factori de crestere:VEGF,PDGF,EGF
3.Hipoxia->reprezentata chimic de scaderea pH prin acidul lactic=acidoza metabolica
=>toate celulele care mai sunt vii isi comuta metab in glicoliza anaeroba=>creste acidul lactic
Aceste celule endoteliale avanseaza pe reteaua de fibrina si fibronectina si incep sa se fixeze
pe fibrele de colagen pe care deja fibroblastii incep sa le produca si pe ce colagen mai era
acolo viu.Aceste fibre de colagen devin membrana bazala,iar celulele endoteliale incep sa
dezolvte din nou conexiuni:jonctiuni cu MB si jonctiuni de tip gap intre ele care permit
deplasarea oricaror semnale electrice ca sa devina coerente=>apar vasele de neoformatie
care la inceput sunt pline si nu au lumen.Celulele din centrul vasului intra in apoptoza=>vasul
se tunelizeaza=>Capata lumea.Dupa ce se articuleaza pe vasele preexistente apare
tunelizarea

2.FIBROPLAZIE SI FORMAREA TESUTULUI DE GRANULATIE

-Fenomen care debuteaza intre zilele 2-5 de la debutul reactiei inflamatorii.Sunt atrasi
fibroblasti din tesutul normal in focarul inflamator.
-La sfarsitul primei saptamani,deja fibroblastii sunt celule majoritare si ei dezvolta acelasi
mod de deplasare ca si celulele endoteliale devenite stem=>pseudopode prin activarea
citoscheletului,cu E litice in varf(ca si celulele endoteliale).
Factorii care stimuleaza deplasarea fibroblastilor in focar:
->Reteaua de fibrina si fibronectina
->Citokinele si factorii de creste:FEGF a(acid)=factorul de crestere fibroblastic;TGF;PDGF etc
->hipoxia si acidoza
Fibroblastii se acumuleaza si incep sa secrete componentele unei matrici extracelulare
provizorii=MEC care include predominant glucozaminoglicani si proteoglicani de tipul
acidului hialuronic si Fibronectina.Aceste 2 componente sunt produsi osmotic activ,cresc
imediat osmolaritatea in tesut si este atrasa apa=>se formeaza un MEC foarte puternic
hidratat=MEC provizoriu.!!!O matrice puternic hidratata favorizeaza migrarea
celulelor=Tesut de granulatie

3.PRODUCTIA DE COLAGEN
Este considerata cea mai importanta functie a fibroblastilor.
-Debuteaza de la ziua 2-3 dupa agresiune dar varful este atins intre sapt 1-3.
-Se produce mult colagen si aceiasi fibroblasti produc si multe colagenaze care taie
colagenul=>procesele se autocontroleaza atat calitativ cat si cantitativ.
-Avem nevoie de colagen pt matricea extracelulara,MB.Cand s-a atins necesarul de
colgane,fibroblastii intra imediat in apoptoza!
Concluzie:La sfarsitul acestei etape,in focar exista un tesut de granulatie care are ca si
caracteristica principala aceea ca el contine predominant celule.Tesutul de granulatie incepe
sa se modifice singur=>se autoremodeleaza a.i la sf sapt 3 incepe sa contina predominant
fibre de colagen!

4.REEPITELIZAREA
Este un fenom suprapus primelor,se refera la celulele epiteliale distruse.
-Sunt exact aceleasi mecanisme ca si la celulele endoteliale+fibroblasti numai ca jonctiunile
dintre celulele epiteliale integre=jonctiuni mai stranse,mult mai puternice decat cele dintre
celulele endot.Celulele epitelaiel stem se desprind tot din zonele de tesut integru si sunt
activate de acelasi trio!Ca citokina:EGF+restul
Celulele endoteliale se rup,isi retrag integrinele,se desfac de mb bazala dar isi retrag si
desmozomii si hemodesmozomii care le ancoreaza pe lateral.Si ele isi modifica forma ca sa
avanseze iar prelungirile emise=pseudopode->sunt mai subtiri=LAMELLIPODIA.Se duc si ele
in focar si se aseaza tot pe fibre de colagen care constituie MB si dezvolta strat cu strat
epiteliul
!Se reformeaza si fibrele nervoase prin NGF,neurotrofine etc

5.CONTRACTIA CICATRICEI
Ca sa apara o cicatrice,inseamna ca distructia a fost mai profunda
-La sfarsitul primei saptamani,cand sunt fibroblasti in nr masiv,o parte din fibroblasti se
transforma in miofibroblasti=in interiorul lor creste mult productia de actina=proteina
citoscheletala care are o particularitate:este identica actinei din celulele musc
netede.Miofibroblastii se dispun la periferia focarului pe fibronectina si fibrina,se ancoreaza
intre ei la periferie=>incepe contractia fibrelor de actina,contractie care dureaza cateva
saptamani si prin ea cicatricea initiala isi reduce volumul cu 40-80% din V initial.
In timp ce se contracta,miofibroblastii secreta si colagen!
!!!!Cam la sf primelor cateva sapt,cand s-a terminat contractia masiva,matricea
extracelulara este si ea complet modificata=>scade acidul hialuronic care atragea apa si
este inlocuit de condroitinsulfat a carui sinteza creste.Aceasta este mult mai hidrofob
decat acidul hialuronic,matricea devine mult mai putin hidratata=>inhiba migrarea=>nu
mai intra alte celule=>s-a constituit o matrice extracelulara definitiva

6.MATURAREA+REMODELAREA
O cicatrice este matura atunci cand se atinge echilibrul intre productia si degradarea de
colagen.Aceasta maturare in functie de dimensiunile cicatricei,dureaza minim 1 an.Ca si
caracteristici moleculare:
-la inceput in cicatrice exista colagen de tip III care ste degradat treptat si inlocuit cu cel de
tip I care asigura rezistenta si transmiterea perfecta in toata matricea extracel.
-la inceput fibrele de colagen erau dispuse dezordonat,acum treptat,fibrele de colagen se
orienteaza pe liniile de forta care se dezvolta in tesutul respectiv=>formeaza legaturi
incrucisate pe directia liniilor de forta
Exista si variante patologice pentru aceasta remodelare!!!:
->cicatrice keloide=nu mai este controlat prin colagenaze cum trebuie=dismorfe
->cicatrizarea din ficat in ciroza=>structuri fibroase anarhice si nu se mai respecta modelul
tensegrity
->nu se poate cicatriza deloc=>ulcerul trofic:goluri in tesuturi

Aceste mecanisme sunt extrem de complexe,au fascinat cercetatorii