Boli ale sistemului imun

Bibliografie:
Maria Sajin, Adrian Costache – Curs de anatomie Patologica, Ed 2, Cermaprint, 2005
Sternberg S – Diagnostic Surgical Pathology, Ed 5, Churchill Livingstone, 2008
Juan Rosai, Ackerman M – Surgical Pathology, 10th Ed., Elsevier, 2011

Dr. Ionescu R. Zamfir-Radu

Medic rezident anul I
Departamentul de Anatomie Patologica al Spitalului Universitar de Urgenta
Bucuresti
 Definitie
“Sindrom clinico-biologic produs prin activarea limfocitelor T
sau B sau ambelor tipuri in absenta unei infectii decelabile sau
cauze detectabile cu teste uzuale”
Alte definitii:
1. “Sindrom clinico-biologic rezultat in urma raspunsului
neadecvat al organismului fata de propriile tesuturi si
molecule”.
2. “Incapacitatea organismului de a avea un raspuns imun
diferentiat intre antigenele self si non-self”
 Definitia si importanta celulelor
prezentatoare de Antigen
• Celulele prezentatoare de Ag (APC) sunt celule cu rol esential in
declansarea sau elicitarea raspunsurilor imune – umorale, celulare – fata
de Antigenele complete (cele mai numeroase si importante).
• Detin rolul cheie in functionalitatea sistemului imun si in definirea
etiopatogeniei maladiilor autoimune.
• In functie de eficienta cu care aceste celule realizeaza functia de APC ele
se impart in 2 categorii:
– Celule prezentatoare de antigen profesionale:
• Macrofage
• Celule dendritice
• Limfocitele B
– Celule prezentatoare de antigen ocazionale/necalificate:
• Neutrofilele
• Celulele endoteliale
• Celulele epiteliale
• Celulele epidermice
 Imunitatea
Innascuta Dobandita
• Bariera epiteliala (celulele epiteliale) • Limfocitele T (I. mediata celular)
– Bariera mecanica
– Defensinele (proteine antimicrobiene)
– T-helper CD4+ in contact cu Ag
– Cooperare cu limfocitele T prezentat de APC va determina
• Celule dendritice secretia de citokine cu rol
– Interferonul I chematractant pentru limfocitele
– Citokine antivirale (inhiba replicarea virala) B.
• Celule NK (10-15% limfocitele circulante) – T-citotoxice CD8+ in contact cu
– Protectie anti-organisme intracelulare si virale, celula infectata de agentul patogen
opsonizate cu IgG
va sintetiza aquaporine ce o vor
– Receptor pentru Fc al IgG – CD16
• Macrofage
distruge
– Provin din monocitele circulante • Limfocitele B (I. mediata humoral)
– Fagocitarea microorganismului
– In contact cu microorganismul
• Sistemul complement
devine plasmocit
– Activare : sistemul lectinelor+/-alternativa
– Formeaza aquaporine: proteine ce distrug – Sintetizeaza Anticorpi
gradientul electrochimic membranar al
microorganismului
• Proteina C reactiva si sistemul manozelor
• Surfactantul pulmonar
 IMUNITATEA

INNASCUTA DOBANDITA
Celulele NK

Limfocitele
Celule Fagocitare
(macrofage, Limfocitele B Limfocitele T
neutrofile)

Sistemul complement
Anticorpi

Celule dendritice

INFLAMATIE

Bacterii
Virus

Microorganism Molecula patogena (antigen,toxina)

Agentul patogen
 • Provine din precursorii timici
Limfocitul T • Au diversitate functionala:
– Limfocitele CD4+ Th : 60% din limfocitele T; exista
Th1 (IL1, IFNgama) si Th2 (IL4, IL5)
– Limfocitele CD8+ Tsupresor: 30% din limfocitele T
mature
• Se gasesc in 60-80% din limfocitele circulante si in
zonele T-specifice din organele limfoide periferice
• Sunt caracterizate de prezenta unui receptor specific al
limfocitului T (TCR), care va recunoaste molecula
antigenica prezentata de APC in balamaua proteinelor
omoloage transmembranare ale complexului major de
histocompatibilitate.
• Complexul TCR este format din doua subunitati legate
intre ele printr-o punte disulfidica:
– α : 45 kDa elaborat de cz. autozomal 7
– β : 40 kDa elaborat de cz . autozomal 14
• In concordanta cu alte proteine transmembranare –
CD3, CD4, CD28 – complexul TCR-Ag-MHC se va
desface, formandu-se un nou complex proteic
transmembranar CD3-TCR
• CD3-TCR este semnalul “de alarma”. Are loc activarea
celulei T
 • Provin din maduva osoasa
Limfocitul B
• Sunt prezente in 10-20% din limfocitele
circulante si organele limfatice periferice – cortex
superficial al gg. Limfatici, centri germinativi si
zona mantalei – foliculii pulei albe ai splinei si
MALT (intestin si tract respirator).
• Prezinta anticorpi membranari – IgM, IgD – care
formeaza impreuna cu proteinele CD21, Igα,Igβ
(Ig-like) si proteine ale complementului ,
complexul proteic transmembranar al
limfocitului B pentru legarea antigenului – B cell
receptor (BCR).
• IgM = anticorp membrana – marker de
clonalitate al celulelor B;
• Prin cooperarea cu molecula prezentatoare de
Antigen la nivelul receptorului de complement
CR2 sau CD 21se produce un secventa
activatoare la nivelul Igα,Igβ cu activarea LimfB.
CR2/CD21 este receptorul de <<andocare>>
pentru infectia cu virusul Epstein-Barr.
 Celulele profesionale prezentatoare de antigen
(APC)
Macrofagele
• Produse de maduva hematogena, lansate sub
forma de monocite.
• Sunt atrase interstitial sub influenta factorilor
chemotactici, unde se matureaza.
• Functia lor se face in 5 etape distincte:
– Captarea antigenului – doar Ag
corpusculate (bacterii, virusi, paraziti
mici, celule somatice antigenice) – fiind
necesara componenta C3b a
complementului, Ac IgG-Fc, receptori
pentru fucoza /manoza (F/M-R)
– Endocitarea antigenelor – modificari
citoscheletale ce presupun emiterea de
pseudopode
– Procesarea Ag din nativ in epitopi
imunodominanti
– Conservarea si elibarearea unor mici parti
de epitopi – intretinerea rasp. Imun
– Cooperarea cu limfocitele T in cadrul
moleculelor sistemelor MHC1 si MHC2
Celulele dendritice
• Se numesc asa pentru ca in repaus prezinta prelungiri
citoplasmatice/pseudopode
• Exprima receptori de captare a Ag (CR si Fc γR) cat si molecule de
prezentare a Ag de tip MHC II
– Celule dendritice nelimfoide
• Celule Langerhans: la nivel cutanat si al tuturor
mucoaselor, formeaza un strat aproape continuu.
Sunt celule stelate
• Celule dendritice interstitiale : in spatiile
interstitiale ale diverselor tesuturi si organe; au un
aspect stelat;transporta Ag catre ariile
timodependente ale org limfoide
– Celule dendritice limfoide:
• Interdigitate: tipic dendritice; prezente in ariile
timodependente ale org limfoide; nu capteaza Ag,
dar produc molecule MHCII in cantitate mare;
• Foliculare: ariile bursodependente ale organelor
limfoide – cortex ganglionar, PALS extern – zone
populate de LimfB, dispuse in foliculi
– Celule dendritice intracirculatorii
• Valuroase : prezente numai in circulatia limfatica
• Sanguine: reprezinta <0,1% din total PMN; evid pe
frotiul periferic; sunt inrudite cu PMN;
 Sistemul major de
histocompatibilitate (MHC)
Tipul I
• Prezenta ubicuitara - toate celulele
organismului - cu exceptia eritrocitelor
• Codificat de 3 gene: HLA-A, HLA-B, HLA-C
• Specializat in prezentarea Ag non-self
• Coopereaza cu proteina CD8 transmembrana de
pe suprafata limfocitelor T citotoxice.
• Implicat in reactia de respingere a grefei.
• Formate dintr-un lant α de 40-45kDa organizat
in 3 domenii de 100-110 aa, legate prin punti
disulfurice, formand 3 subunitati α1, α2 si α3,
acesta din urma (α3) fiind constant intotdeauna
fiind cea mai imunogenica.
• 2β-microglobulina:
– este situata extramembranar
– atasatanecovalent de domeniul α3
– Este specifica speciei, constanta
• Lanturile formeaza o cavitate unde se gaseste
molecula antigenica: situsul combinativ pentru
Ag.
Tipul II
• Este exprimat pe membrana celulelor
prezentatoare de antigent (macrofage,
neutrofile) cat si pe limfocitele T si B
• Codificat de 2 gene: HLA-DR si HLA-DQ;
• Este specializat in prezentarea Ag fagocitate
in microvezicule.
• Colaboreaza cu receptorul CD4 de pe
limfocitul T helper si au o contributie minora
la declansarea reactiei de respingere a
grefei.
• Este format din doua tipuri de proteine:
– Lantul α: 33-35 kDa si are 2 subunitati :
α1 si α2
– Lantul β: 27-29 kDa si are 2 subunitati:
β1 si β2
• Capetele amino-terminale sunt variabile:
domeniile polimorfe.
 Bolile autoimune
I N F LAMAT I E

AGENT PATOGEN

REGENERARE FUNCTIE
 Asocierea intre sistemul de
imunohistocompatibilitate si bolile
autoimune
• Sistemul major de histocompatibilitate – sau
HLA, human leukocyte antigen (complexul
proteic asociat antigenelor leucocitare) – este
codificat de o mica zona de pe cromozomul
autozomal 6.
• S-a descoperit o interrelatie intre frecventa
bolilor autoimune si tipul de HLA
 Asocierea intre sistemul de
imunohistocompatibilitate si bolile
autoimune
Boala Alele HLA Risc Relativ (%)
Spondilita anchilozanta B27 90-100
Artrita postgonococica B27 14
Uveita acuta de camera B27 14
anterioara
Artrita reumatoida DR4 4
Hepatita activa cronica DR3 13
Sindromul Sjogren primar DR4 6
Diabetul zaharat DR 3 5
insulinodependent tip I DR4 6
DR3/DR4 20
• Acute Disseminated Encephalomyelitis (ADEM)
• Acute necrotizing hemorrhagic leukoencephalitis
• Addison's disease
• Agammaglobulinemia
• Allergic asthma
• Allergic rhinitis • Autoimmune hepatitis
• Alopecia areata
• Autoimmune hyperlipidemia
• Amyloidosis • Autoimmune immunodeficiency
• Ankylosing spondylitis • Autoimmune inner ear disease (AIED)
• Anti-GBM/Anti-TBM nephritis • Autoimmune myocarditis
• Hashimoto's encephalitis • Autoimmune pancreatitis
• Hashimoto’s thyroiditis • Autoimmune retinopathy
• Hemolytic anemia • Autoimmune thrombocytopenic purpura (ATP)
• Henoch-Schonlein purpura
• Autoimmune thyroid disease
• Herpes gestationis • Autoimmune urticaria
• Hypogammaglobulinemia • Axonal & neuronal neuropathies
• Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) • Behcet’s disease
• IgA nephropathy • Bullous pemphigoid
• IgG4-related sclerosing disease • Cardiomyopathy
• Immunoregulatory lipoproteins • Castleman disease
• Inclusion body myositis • Celiac disease
• Insulin-dependent diabetes (type1) • Chagas disease
• Interstitial cystitis • Chronic fatigue syndrome
• Juvenile arthritis • Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy
• Juvenile diabetes (CIDP)
• Kawasaki syndrome • Chronic recurrent multifocal ostomyelitis (CRMO)
• Lambert-Eaton syndrome • Churg-Strauss syndrome
• Leukocytoclastic vasculitis • Cicatricial pemphigoid/benign mucosal pemphigoid
• Lichen planus • Crohn’s disease
• Cogans syndrome
 Cele mai frecvent intalnite sunt:

• Lupusul eritematos sistemic

• Poliartrita reumatoida
• Sclerodermia
Lupusul eritematos sistemic
(LES)
 L.E.S.
Etiopatogenie
• Este o boala autoimuna care poate ataca orice organ si sistem.

• Este o reactie de tip III de hipersensibilitate, in care precipitatele Ag-Ac declanseaza noi reactii
imune. Boli cu mecanism patogenic similar sunt:
– Poliartrita nodoasa
– Glomerulonefrita acuta poststreptococica
– Nefropatia membranoasa
– Boala serului

• Ataca cel mai frecvent cordul, articulatiile, pulmonii, vasele sanguine, ficatul, rinichii si sistemul
nervos.
• Evolutia bolii este imprevizibila cu perioade de exacerbare si remisiuni.
• Incidenta crescuta la sexul feminin, mai ales la cele in perioada fertila; peak-ul de incidenta este
cuprins la varsta de 15-35 ani; mai frecvent la non-caucazieni.
• Forma juvenila : apare intre 3-15 ani, cu o ratie F:M de 4:1; debutul este marcat de rash-ul
malar si fotosensibilitate.
• Nu exista tratament, dar cu ajutor medical, rata mortalitatii a scazut semnificativ. Speranta de
viata la 20 ani este de 78%, la 10 ani, de 90% su la 5 ani, de 95%.
 LES – tablou clinic
Asociatia Americana de Reumatism a elaborat o listă de simptome folosite pentru a diagnostica LES. Se sprijină
ideea că persoanele care au cel puțin patru din cele unsprezece criterii (nu neapărat simultan) sunt extrem de
susceptibile de a avea LES. Criteriile sunt:

– rash malar, in “fluture”

– Rash discoid
– fotosensibilitate
– ulcerații orale
– Artrită periferica ce implica articulatiile mici – poliartrita nedeformanta
– Pleurita si / sau pericardita, cu pleurezie / tamponada pericardica - serozita
– Glomerulonefrita cu proteinurie > 500mg/24h
– convulsii si/sau psihoza; deficit cognitiv
– Limfopenie, Trombocitopenie, Anemie hemolitica, Leucopenie
– Anticorpi specifici prezenti (anti-Sm, Anti-ADNds – specificitate 100%, sensibilitate 20-30% - Ac
anti-ANCAp si Ac anti-ANCAc)
– Anticorpi antinucleari prezenti

• Se mai adauga la acestea:

– Febra
– Stare de prostratie
– Tulburari de echilibru
– Semne celsiene generale
– Endocardita sterila Libman – Sacks
– Manifestari generale : neurologice si oftalmologice
 L.E.S.
Diagnostic de Laborator
• Anticorpi:
– Anti-Sm, Anti-ADNdc : specificitate 100%, sensibilitate 30%
– VDRL / RPR (Rapid Plasma Reagin) fals +:
• 40-50% din pacientii cu LES au Ac-anticardiolipina
• Lupusul “anticoagulant”:
– Ddx: sindromul antifosfolipidic
– Creste semnificativ timpul de tromboplastina partial
activata (aPTT)
– Paradoxal: tromboze arteriale / venoase recurente
 LES
Anatomie patologica
1. Lupusul discoid:
 Placi discoidale, eritematoase, bine
delimitate
 Localizat pe fata si scalp
 Nu prezinta semne sistemice
 Risc relativ de 5%, 10% de declansare
a LES
– Stratul cornos: hipercheratoza cu foliculita
– Epiteliu scuamos:
• subtire;
• aplatizarea stratului malpighian,
• degenerare hidropica a celulelor
bazale,
• Discheratoza
• metaplazia scuamoasa a
keratinocitelor bazale
– Membrana bazala: groasa si tortuoasa
– Stroma:
• infiltrat inflamator limfoplasmocitar,
de-a lungul JDE, perifolicular;
– depunere interstitiala de mucina;
• edem, vasodilatatie si extravazarea
de hematii.
– Subcutanat: infiltrat inflamator
limfoplasmocitar difuz, moderat
reprezentat
 LES
Anatomie patologica
3. Lupusul eritematos neonatal (NLE) /
2. LE Profund/Paniculita
Lupusul eritematos cutanat subacut
– F:M = 3:1
(SCLE)
– Noduli profunzi, fermi la nivelul fetei si
regiunii deltoidiene, toracice – Difera de leziunile dermo-epidermice
– Evolutie cu remisiune; lasa cicatrici “in – Modificari histologice similare
godeu” atrofice – Se constata:
– HP: • Degenerare hidropica a stratului
• Infiltrat limfoplasmocitar dermic sau epitelial bazal
JDE • Corpi coloizi in epidermul inferior si
• Infiltrat limfohistiocitar cu plasmocite dermul papilar – leziune frecventa
ce formeaza frecvent centri • Edem dermic marcat fata de leziunile
germinativi discoide
• Fibroza perivasculara, calcificari • Extravazarea focala a eritrocitelor si
• Tromboza depuneri fibrinoide dermice
• Necroza lobulilor adiposi cu • Ddx: Lupus discoid prin atrofia
depunere de fibrina si hialinizare pilosebacee prezenta in acest tip de
secundara leziune.
• +/- depunere de mucina – in leziunile
vechi
LE Profund/Paniculita NLE/SCLE
 LES
Anatomie patologica

4. Lupus eritematosus
tumidus
– afecteaza zonele cutanate expuse
radiatiilor solare;
– Leziunile sunt mai profunde ca in LES
clasic si iau caracter nodular;
– Placi cutanate edematoase
eritematoase situate pe trunchi; placi
si papule de tip anular similare celor
urticariene;
– Fumatorii prezinta forme mai grave;
HP:
• Depozite de mucina si infiltrat
limfocitar periadnexial,
superficial, interstitial si in
dermul profund – perivascular.
Lupus eritematosus tumidus
 5. Lupusul eritematos
bulos sistemic (BSLE)
• Reprezinta o boala autoimun- d) Dovada existentei anticorpilor anti-
colagen VII prin DIF sau
mediata cu producerea de
imunofluorescenta indirecta pe tegument
vezicule in stratul subepidermal preparat in solutie salina – (!) diagnostic
ce apare la pacientii cu LES. diferential cu epidermolysis bullosa
acquisita. ;
• Criterii de diagnostic pozitiv:
e) imunoblotare; imunoprecipitare; teste
a) 11 criterii pentru LES al AAR
ELISA; microscopie electronica
indeplinite
imunologica (imunoelectron microscopy);
b) Eruptie veziculo-buloasa dobandita
Astfel:
c) Imunofluorescenta directa care sa
- toate cele 5 criterii pentru BSLE tip I;
ateste prezenta IgG (+/- IgM) la
nivelul membranei bazale - primele 4 criterii pentru BSLE tip II si III;
epidermale
5. Lupusul eritematos bulos
sistemic (BSLE)

Dermatita de interfata cu infiltrat neutrofil si eozinofil; focal se

observa microabcese la nivelul papilelor dermice –
reminiscente ale dermatitei herpetiforme. , HE, 20x
 LES – Lupusul indus medicamentos
• Este indus de consumul unor
medicamente, droguri:
• Anatomie patologica:
– hidralazina (pentru tratamentul – Cutanat, renal: identica
HTA),
ca in LES clasic.
– procainamida (Pronestyl, antiaritmic
clasa l SR),
– izoniazida.
• Implicatie renala rara.
• Simptomatologie :
– Artralgii si mialgii
– Astenie marcata
– Pericardita, pleurita
• Laborator:
– Ac anti ADNdc negativi
– Ac antihistone + (95%)
– Predispozitie genetica pentru cei cu
haplotip HLA-DR4
– -Hipocomplementemia : rara
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Anatomie Patologica
• Leziunile sunt date de depunerea de
(complexe imune circulante) CIC la nivel
renal
• CIC:
– AND + Ac anti –AND
– Histone + Ac anti - Histone
• Afecteaza 50% dintre pacientii cu LES.
• Depunerea de complexe imune in:
– Glomerulul capilar
– MB peritubulara/tubulara
– MB a vaselor mari
• La nivelul glomerulului, CI se
depun:
– Mesangium
– Membrana bazala glomerulara
– Clasa I: biopsie normala
– Clasa II:
• GNF mesangiala proliferativa (lupus
mesangial)
• Cresterea nr de celule mesangiale
– Clasa III:
• GNF focala proliferativa
• Proliferarea segmentara a cel.
Endoteliale / mezangiale
• Infiltrat neutrofil <50% glomeruli
– Clasa IV:
• GNF proliferativa difuza;
• Forma cea mai severa de LES renal
• Umplerea spatiului Bowmann
• Cresterea celularitatii glomerulare
globale
– Clasa V:
• GNF membranoasa
• Ingrosarea peretelui vascular capilar
• Depunerea subepiteliala - MB –
granulara de CIC
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Anatomie Patologica
1. Glomerulonefrita lupica mesangiala:
• Apare la 10-25% cazuri;
• Proliferarea celulelor mezangiale si a
matricei mezangiale (absenta-usoara/clasa
I-clasa II);
• Depunerea de complexe imune fara
implicarea capilarelor glomerulare;
• Depozitele granulare mezangiale de IgG si
Complement sunt intotdeauna prezente.
2. Glomerulonefrita proliferativa focala:
• Apare la 20-35% cazuri (Clasa III);
• Implica mai putin de 50% din toti
glomerulii
• Intinderea leziunilor:
– Segmentare (doar o portiune glomerulara);
– Globale (intreg glomerulul);
• Consta in:
– Necroza fibrinoida
– Proliferarea celulelor mezangiale si endoteliale
– Infiltrat leucocitar
– Depuneri eozinofilice
– Trombi intracapilari
• Se coreleaza cu hematuria si proteinuria
• Leziunile active inflamatorii pot evolua
spre rezolutie completa sau spre leziuni
fibrotice definitive -> insuficienta renala
• Evolueaza spre glomerulonefrita difuza
proliferativa (clasa IV)
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Anatomie Patologica
1. Glomerulonefrita lupica 2. Glomerulonefrita
mesangiala: proliferativa focala:

Glomerulul are celularitate normala si MB Se constata hipercelularitate mezangiala moderata,

glomerulara nu are modificari, PAS, x50 globala cu anse capilare subtiri, HE, x40
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Imunofluorescenta
1. Glomerulonefrita lupica 2. Glomerulonefrita
mesangiala proliferativa focala:

pozitivate minima pentru IgG depuneri de C1q la nivelul mezangiului,

mezangial, 60x, IF 60x, IF
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Microscopie electronica
1. Glomerulonefrita lupica 2. Glomerulonefrita
mesangiala proliferativa focala:

Depozite mici, mezangiale, electronodense. Depozite mesangiale electronodense insotite

Nu este implicata MB glomerulara periferica, de hipercelularitate mezangiala usoara.
iar procesele podocitare sunt intacte
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Anatomie Patologica
4. Glomerulonefrita membranoasa:
3. Glomerulonefrita difuza proliferativa:
• Apare la 10-15% cazuri (Clasa V);
• Apare la 35%-60% cazuri (Clasa IV);
• Ingrosarea difuza a peretelui capilar
• Prezinta modificari identice cu GNF focala
proliferativa (Clasa III) la care se adauga: • La MO: se observa leziunea
• Proliferarea celulelor endoteliale care caracteristica “wire-loop” a
umplu spatiul Bowmann capilarelor glomerulare : depozite
• Leziuni fibrotice/cicatriciale ale abundente subendoteliale, omogene,
glomerulilor – acute si cronice – ce nu pot continui. Sunt descrise si in leziunile
fi diferentiate intre ele decat pe baza Clasa III si IV.
procentuala:
– <50% toti glomerulii clasa IIII;
– >50% toti glomerulii Clasa IV;

• Clinic:
– Laborator: proteinurie si hematurie;
– Hipertensiune;
– Insuficienta renala : medie / severa;
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Anatomie Patologica
Glomerulonefrita focala proliferativa: Glomerulonefrita difuza proliferativa:

Necroza segmentara cu ruptura secundara a Proliferare difuza endocapilara subendoteliala,

MB glomerulare. Col. Jones, MS, 500x 10x, HE
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Anatomie Patologica – Clasa IV
Glomerulonefrita difuza proliferativa

Depozite extinse intraluminale si

subendoteliale; trombi hialini si leziuni Leziune de tip “wire-loop”; depozite
“wire-loops”. Proliferare endocapilara putin intraluminale segmentare cu formare de trombi
evidenta in conditiile date de depozitele hialini. HE, 40x
imune mari.
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Imunofluorescenta
Glomerulonefrita focala proliferativa: Glomerulonefrita difuza proliferativa:

Imunofluorescenta : evidentiere a Proliferare difuza endocapilara subendoteliala,

fibrinoidului/fibrina in organizarea unei 10x, HE
leziuni necrotizante segmentare.
Depunderi abundente de IgG in mesangiu.
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Glomerulonefrita membranoasa (Clasa V)
Anatomie Patologica/Imunofluorescenta

Depozite imune subepiteliale de tip IgG.Nu exista

Ingrosare globala a peretilor capilari fara proliferare
depozite meznagiale. IF, 60x, Cls. Va
mesangiala, HE, 50x, Cls. Va

Ingrosarea peretilor capilari glomerulari cu Depozite imune mezangiale de IgG cu depozite

hipercelularitate mesangiala globala, HE, 50x, Cls Vb subepiteliale granulare, IF, 60x, Cls Vb
Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Glomerulonefrita membranoasa (Clasa V)
Microscopie electronica

Depozite electronodense subepiteliale, cu procese spiculiforme ale MB

glomerulare. Stergerea proceselor podocitare cu lumen capilar glomerular
patent, ME, 3300x
 Lupus eritematos sistemic – Nefrita Lupica
Glomerulonefrita membranoasa (Clasa V)
Microscopie electronica de scanning

Se observa o structura retiforma pe interiorul membranei bazale glomerulare ce reprezinta

prelungirea subendoteliala a matrixului mezangial. Se observa mici formatiuni crateriforme ce
contin material imun complex. 5500x, SEM
 Lupus eritematos sistemic
Alte leziuni
• Articulatii:
– Sinovita noneroziva
– Diformitate : rara ; in artrita
reumatoida: frecvente.
• SNC:
– Ac anti-membrana sinaptica
– Vasculita : evidenta; se traduce
prin deficit cognitiv, psihoza;
– Proliferare intimala vasculara:
distructie endoteliala prin Ac
antifosfolipidici.
• Seroasele (acuta, subacuta,
cronica):
– Pericardita acuta: exsudat
fibrinos
• Pericardita cronica: seroasa
ingrosata, tapetata cu tesut
firbrohialin (partial/total apare
obliterarea cavitatii pericardice)
• Cardiovascular:
– Stenoze / regurgitatii
valvulare;
– Endocardita verruciforma
nonbacteriana: noduli 1-3
mm pe suprafata cuspelor si
marginile valvulare;
– Ateroscleroza coronariana:
sustinuta de FR si de CIC si Ac
anti-fosfolipidici.
 Lupus eritematos sistemic
Alte leziuni
• Splina: • Ganglioni limfatici:
– Splenomegalie; – Foliculi hiperplastici
– Fibrozarea capsulara – Limfadenita necrotizanta:
– Hiperplazie foliculara rar
– Arterele centrale (“onion-skin
lesions”): • Maduva hematogena:
• Hiperplazie musculara neteda – Corpii hematoxilini
• Hiperplazie endoteliala (indicatori de lupus
concentrica hematogen)
• Pulmoni - nespecific:
– Pleurita / Efuziune pleurala (50%)
– Alveolita cu edem / alveolita
hemoragica
– Hemoptizie -> Chirurgie toracica!
– Fibroza cronica interstitiala;
– Hipertensiune pulmonara secundara.
 Poliartrita reumatoida
• “Artrita reumatoida este o boala inflamatorie
sistemica, cronica, ce poate afecta multiple
tesuturi si organe – piele, vase sanguine,
cordul, pulmonii si muschii – dar care are ca
principala tinta imunologica articulatiile –
sinovite cronice nesupurative – cu evolutie
spre distrugerea cartilajelor articulare si
anchiloza.”
 Poliartrita reumatoida - Etiopatogenie
• Expunerea unei gazde genetice
susceptibile la un Ag artritogenic
• Declansarea unui raspuns autoimun
prin “confuzia” intre Ag self si non-
self: activarea cel T helper CD4+.
• Secretia de mediatori inflamatori si
citokine duc la distrugerea
articulatiei.
• Susceptibilitatea genetica:
– Alelele HLA-DRB1 asociate: exprima o
regiune hipervariabila a lantului beta
ca epitop autoimun
– Gena PTPN22: codifica Protein
tirozin-fofataza, care participa in
secventa activarii biocelulare a
limfocitelor T
• Mediul artritogenic:
– Initiatorul bolii
– Virusul Epstein –Barr , retroviridae,
parvoviridae, mycobacteria, Borrelia,
Proteus Mirabilis, Mycoplasma
– Proteinele citrulinate (arginina ->
citrulina). Se formeaza in pulmonii
fumatorilor.
• Autoimunitatea:
– Limfocitul T: rolul pivotant, “capul
rautatilor”
– Colagenul tip II si glicozaminoglicanii
– 80% cazuri au seropozitivitate : Anticorpi
IgM anti –Fc IgG autologi (factori
reumatoizi).
– CIC : markerii de activitate ai maladiei.
– Ac – anti peptide citrulinate (Ac anti-CCP):
specifici pentru PAR, indicator de
cronicitate
 P.A.R. – Tablou Clinic
• Evolutie variabila: debut insidios,
lent. In primii 4-5 ani de boala, • Radiologie:
leziuni grave.
– Efuziunile articulare;
• Astenie, stare de prostratie, durere – Osteopenie juxtaarticulara;
musculoscheletala. – Eroziuni osoase;
• Articulatiile: tipic, implicate dupa – Ingustarea spatiului articular +/-
cateva saptamani pierderea cartilajului.
– Articulatii mici afectate
simetric: initial;
– Art. Metacarpofalangiene si
art. Proximale interfalangiene,
Art. Humero-ulnara.
– Art. Metatarsofalangiene, Art.
Tibio-talara, Art. Tibio-
femurala;
• Remisiune completa : 20% cazuri;
recadare la celelalte articulatii,
initial neafectate.
 P.A.R. – Tablou Clinic
• Diagnostic pozitiv: criterii clinice; • .
– Redoare matinala
– Artrita in >= 3 articulatii
– Artrita articulatiilor mainii
– Artrita simetrica
– Noduli reumatoizi
– Factor reumatoid seric
– Modificari radiologice specifice
• Laboratorul clinic:
– Factorul reumatoid prezent
– Ac anti-CCP prezenti
– Impreuna cei 2 indicatori de mai sus sunt sensibili si au specificitate >90%
– Examen biochimic al lichidului sinovial (nespecific):
• Artrita inflamatorie cu neutrofile
• Continut proteic ridicat
• Continut scazut de mucine
 Poliartrita reumatoida
Anatomie Patologica
• Articulatii: – Os:
– Sinoviala: • Activitate osteoclastica in
• edem, ingrosare/hiperplazie; structura osoasa
formatiuni papilifere delicate; subiacent;
• Infiltrat inflamator foliculo-
nodular perivascular in stroma
• Eroziuni juxta-articulare
sinoviala : APC profesionale si prin invazie sinoviala;
LimfTh CD4+ (corpii Allison- • Chisturi subcondrale;
Ghormley )
• Hiperemie, angiogeneza; • Osteoporoza;
depozite de hemosiderina;
• Depunere de fibrina parcelar cu
flotabilitate in cavitate.
• Infiltrat neutrofilic in lichidul
sinovial , de-a lungul suprafetei
sinoviale si in stroma superficiala
 Poliartrita reumatoida
Anatomie Patologica
• Formarea de “Pannus”:
• O masa compusa din stroma sinoviala regenerativa;
• Cel. Inflamatorii, tesut de granulatie, fibroblaste
sinoviale
• Cauzeaza eroziunea osului subiacent
• Sufera osificare ->> ankiloza osoasa.
• Tendoane si muschi:
– Infiltrat inflamator difuz polimorf;
 Poliartrita reumatoida
Anatomie Patologica
• Tegumente (Nodulii reumatoizi):
– NR leziunea cea mai frecventa;
– 25% cazuri: care au leziunile cele mai severe
– Situate subcutanat
– Pe zonele supuse la presiune: antebrat (zona ulnara), cot, occiput,
zona lombosacrata.
– Sunt ferm-elastici, rotund-ovalari
– Microscopic:
• Necroza fibrinoida: central, inconjurata de
• Histiocite epitelioide (macrofage activate)
• Limfocite
• Plasmocite
 Poliartrita reumatoida
Anatomie Patologica
• Vasele sanguine:
– Sindroamele vasculitice: complicatii catastrofice: infarcte, necroze;
– Afectate vasele mici si medii
– Exceptie: vasele renale NU sunt afectate.
– Endarterita obliteranta:
• Vasa vasorum
– Neuropatie
• Arteria digitorum
– Gangrena
– Ulcer

– Venulita leucocitoclastica:
• Pupura
• Ulcer cutanat
• Infarct de pat unghial
Rezectie sinoviala a genunchiului: sinovita
reumatoida: hipertrofie, congestie, edem.

Sinovita reumatoida: vili largiti, hipertrofici

Sinovita reumatoida cu multiple straturi de sinoviocite cu Sinovita reumatoida: infiltrat inflamator
infiltrat inflamator limfocitar subiacent; celule gigante limfoplasmocitar pericapilar nodular si
multinucleate langa suprafata sinoviala HE, 100x folicular, HE, 10x

Sinovita reumatoida: foliculi inflamatori din sinoviala

cu centri germinativi, 10x, HE
Poliartrita nodoasa: anchiloza osoasa a unei articulatii
interfalangiene, HE, 10x

Distrugerea cartilajului articular interfalangian prin

formarea de panus, HE, 20x
Noduli reumatoizi subcutanati

Nodul reumatoid cu zona de necroza fibrinoida, centrala,

inconjurat de o palisada de macrofage si celule inflamatorii difuze,
HE, 10x
 Sclerodermia-Scleroza sistemica
(SS)
• SS este o boala cronica caracterizata prin:
1) Inflamatie cronica prin autoimunitate
2) Afectare vasculara intinsa a vaselor mici
3) Fibroza perivasculara si interstitiala progresiva
• Piele
• Viscere
 Sclerodermia-Etiopatogenie
• Cauza sclerozei sistemice este necunoscuta.
• Raspunsul autoimun atipic:
– Limfocitele Th CD4+ raspund la un antigen necunoscut in piele si
elibereaza citokine si activeaza inflamatia;
– Limfocitele Th2 au fost izolate din piele
– Ac anti ANA, Ac anti AND topoizomeraza (anti-Scl 70)
– Ac anti centromer (20-30%) cazuri
• Leziuni vasculare
– Leziunile microvasculare sunt timpurii si sunt leziunea initiala;
– Microtromboza vasculara si leziuni secundare ischemice
• Fibroza progresiva:
– Citokine
– Cicatrizarea secundara leziunilor ischemice / necroze
 Sclerodermia – Tablou Clinic
• Sindromul CREST:
– Calcinosis
– Fenomenul Raynaud
– Dismotilitate esofagiana
– Sclerodactilie
– Telangiectazie
• Laborator (Ac anti ANA):
– Ac anti topoizomeraza AND (anti-Scl 70): specific 90%;10-20% cazuri; asociat cu
fibroza pulmonara si boala vasculara periferica; asociat cu Scleroza sistemica
difuza;
– Ac anti centromer; 20-30% cazuri; asociat cu sdr. CREST si SS localizata;
– Cei doi Ac anti ANA prezenti: foarte putine cazuri;
• Clinic:
– Insuficienta renala, Insuf Cardiaca, Insuf. respiratorie,
– Malabsorbtie intestinala
– Scleroderma difuza / limitata
 Sclerodermie
Anatomie Patologica
• Tegumente:
– Edem;
– Infiltrat perivascular (Limfocite T CD4+);
– Fibre de colagen degenerate , eozinofilice;
– Aplatizarea JDE;
– Atrofia anexelor tegumentare si a foliculilor pilosi;
– Capilare/Arteriole:
• Ingrosarea membranei bazale
• Leziuni celulare endoteliale
• Ocluzie partiala

• Sistem digestiv:
– Atrofia muscularei mucoasei inlocuita de colagenoza / fibroza;
– Aspect macroscopic esofagian de <<furtun de gradina>>;
– Esofag Baretti;
– Mucoasa atrofica cu exulceratii; fibroza si colagenoza in LP si submucoasa;
– Atrofie vilozitara in intestinul subtire: malabsorbtie;
 Sclerodermie
Anatomie Patologica
• Sistem musculoscheletic:
– Sinoviala:
• Hipertrofie;
• Hiperplazie;
• Fibroza tardiva;
– Miozita inflamatorie (10%). Ddx: polimiozita (!);
• Cord:
– Pericardita +/- efuziune;
– Fibroza miocardica;
– Arteriolele intramiocardice : ingrosarea MB;
• Pulmon:
– Fibroza pulmonara; alveolita hemoragica;
– Hipertensiune pulmonara secundara;
– Modificari vasculitice;
 Scleroderma linearis la o femeie: se
observa atrofia piciorului stang;

Sclerodermie faciala; aspectul

de “masca trasa”.

Scleroderma: infarct al patului unghial;

Sclerodermie: se observa tunderea
papilelor jonctiunii dermo-epidermice, HE,
10x;

Scleroderma: leziune vasculara, HE, 100x;

 Sindromul Sjiogren
• Boala cronica inflamatorie caracterizata de ochi uscati –
cheratoconjunctivita sicca – si gura uscata – xerostomie – ca
rezultat al degradarii histoarhitectonicii glandelor salivare
mediata imunologic.
• Se asociaza cu alte boli:
– artrita reumatoida;
– Lupus eritematos sistemic;
– Polimiozita;
– Scleroderma;
– Vasculita;
– Bolile de tesut conjunctiv;
– Tiroidita;
 Sindromul Sjiogren
Etiopatogenie
• Descresterea caracteristica in continutul salivei si lacrimilor:
rezultatul infiltratului limfocitar + fibroza glandelor lacrimale si
salivare.
• Asocierea cu haplotipurile:
– HLA – B8, HLA-DR3, DRW 52, HLA-DQA1, HLA-DQB1
• Patogeneza obscura:
– Activarea aberanta a Limfocitelor B si T.
– Trigger initial: infectia glandelor salivare -> necroza celulara -> Ag self
– Inflamatie, necroza tisulara, fibroza;
– α-fodrina – proteina citoscheletala – candidatul Ag ideal;
– EBV si VHC au fost incriminate in patogeneza autoimuna.
– HTLV 1 – 10% cazuri dezvolta tablou clinic identic cu Sdr. Sjiogren.
– Ac anti-SS-A / Ac anti-SS-B asociate cu HLA-DQA1 si HLA-DQB1 (MCH II)
 Sdr. Sjiogren – Tablou clinic
• Femei intre 50-60 ani. Barbati: mai rar;
• Keratoconjunctivita:
– Vedere neclara;
– Senzatie de arsura;
– Secretii vascoase;
• Xerostomia (aspect <<atropinizat>>):
– Dificultatea inghitirii de alimente solide;
– Pierderea gustului;
– Ragade angulara/Ulceratii oro-vestibulare;
– Mucoasa bucala uscata;
– Paradontopatii / Edentatie;
 Sdr. Sjiogren – Tablou clinic
• Ac anti-SS-A pozitivi:
– Sinovita;
– Fibroza pulmonara/HTP secundara;
– Neuropatie periferica;
• Renal: nefrita tubulointerstitiala – extrem de rare;
– Acidoza tubulara renala;
– Uricozurie;
– Fosfaturie;
• Sdr <<Poliartrita reumatoida-like>> : 60% din pacienti;
• Evolutia: 5% din cazuri au RR de 40 de ori de a dezvolta limfom malign cu celule B
cu clona provenita din inflamatia cronica limfocitara a gg. Limfatici.
• Diagnostic : Ac anti-SS-A (anti-Ro) / Ac anti-SS-B (anti-La) si biopsia de buza –
glande salivare mici (obligatoriu!);
 Sdr Sjiogren
Anatomie Patologica
Glande salivare / lacrimale
Infiltrat limfocitar periductal si perivascular:
– Glande salivare mici si mari;
– Leziunie initiala;
• Infiltrat limfocitar extensiv / Foliculi limfoizi cu centri germinali
/ Aspect limfoma like / Limfom marginal timpuriu;
• Hiperplazie epiteliala ductala / Obstructie ductala;
• Atrofie acinara, fibroza, hialinizare;
• Atrofie glandulara / Regenerare adipoasa;
Sdr. Sjiogren: Xerostomie

A. Xerostomie; B. Edentatie; C. Hipertrofie

parotidiana;
 Lobuli glande salivare mici ce arata
infiltrat limfocitar minim. HE, 100x

Infiltrat inflmator cronic limfoplasmocitar. Se

observa 2 ducte excretoare si 3 glande salivare
mici. HE, 200x
Glanda salivara minora. Agregare de limfocite. Aspect de limfom non-
Hodking. HE, 200x
Va multumesc!
al Dvs,
Dr. Ionescu Z. Radu.