Sunteți pe pagina 1din 45

ATEROGENEZA

STRUCTURA DE BAZĂ A PEREȚOLOR VASCULARI

Elememntele de bază din structura pereților vaselor de sânge sunt celulele endoteliale
(EC) și celulele musculare netede (CMN), printre care se găsește matricea
extracelulară (MEC) constituită în special din elastină, colagen și glicozaminoglicani
(proteoglicani).

Proporția acestor constituenți de bază ai pereților vasculari este diferă de-a lungul
arborelui vascular, fiind adaptată funcțional regimului hemodinamic, mecanic / presional
sau metabolic local, în fiecare teritoriu vascular în parte.

În artere și vene, peretele vascular este organizat în trei straturi concentrice (tunici
vasculare) – intima, media și adventicea, fiind mai distincte anatomic în teritoriul
arterial (Fig. 1-3).

Figura 1. Tunicile vasculare


Figura 2. Structura tunicilor vasculare la nivelul arterelor
Figura 3 – Structura tunicilor vasculare – secțiune transversală

TUNICA INTERNĂ (INTIMA)


Endoteliu (monostrat)
Membrană bazală
Subendoteliu (subțire – MEC)
Lamina elastică internă

Intima are o structură alcătuită în mod normal dintr-un singur strat de CE atașat
de o membrană bazală cu un strat subiacent foarte subțire de MEC (subendoteliu);
intima este delimitată de tunica medie de lamina elastică internă.

TUNICA MEDIE
CMN dispuse în straturi concentrice
Lamina elastică externă
Media arterelor elastice (de exemplu, aorta) este structurată în straturi de unități
lamelare alcătuite din fibre de elastină și CMN, asemănător inelelor copacilor.
Conținutul bogat de elastină le permite acestor vase să se extindă în timpul sistolei și să
se retragă în timpul diastolei – propulsând astfel sângele către țesuturi.
Odată cu îmbătrânirea și pierderea elasticității, aorta și arterele mari devin mai puțin
compliante (își pierd elasticitatea, devin mai rigide); pe lângă transmiterea unei presiuni
mai mari în țesuturile distale, arterele persoanelor vârstnice devin adesea progresiv
tortuase și dilatate (ectatice).
În arterele de tip muscular, media este compusă predominant din CMN orientate
circumferențial. Contractia CMN arteriolare (vasoconstricție) sau relaxarea acestora
(vasodilatație) este reglată de stimuli nervoși (din sistemul nervos autonom, SNV) și
umorali (factorii metabolici locali).
Arteriolele reprezintă principalul teritoriu de rezistență fiziologică la fluxul de
sânge. Cum rezistența la curgerea unui fluid într-un vas este invers proporțională cu
[diametrul vasului]4 (adică înjumătățirea diametrului vascular crește rezistența vasculară
de 16 ori), chiar și mici scăderi ale dimensiunii lumenului arteriolelor determinate de
vasoconstricția arteriolală sau eventualele modificări structurale care pot apărea în
acest teritoriu pot influența semnificativ presiunea / tensiunea arterială.

TUNICA EXTERNĂ (ADVENTICEA)


Adventicea acoperă tunica medie către exterior și în multe artere este separată
de media printr-o structură bine definită – lamina elastică externă. Adventicea este
alcătuită din țesut conjunctiv abundent și poate conține și fibre nervoase.
În vasele cu pereți subțiri difuziunea de oxigen și nutrienți dinspre lumen este adecvată
pentru a susține nutriția tuturor straturilor pereților vasculari, inclusiv a CMN din tunica
medie. În vasele mari și mijlocii, însă, în interiorul adventicei există mici arteriole (numite
vasa vasorum – literal, „vasele vaselor”) care perfuzează jumătatea exterioară până la
două treimi din tunica medie.
Pe baza pe dimensiunilor și a caracteristicillor structurale, arterele sunt de trei tipuri:
1. artere mari sau artere elastice incluzând aorta și ramurile sale majore (arterele
subclaviculare, carotidă comună și arterele iliace) și arterele pulmonare;
2. artere de dimensiuni medii sau musculare, arterele care reprezintă ramurile
mai mici ale aortei (de exemplu, arterele coronare și renale);
3. artere mici (diametrul ≤ 2 mm) și arteriole (20 – 100 µm în diametru) din
interiorul organelor și țesuturilor (Fig. 4).

Figura 4. Structura pereților vasculari în diferite teritorii – adaptarea funcțională


ENDOTELIUL VASCULAR – DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ

Endoteliul vascular este un strat continuu de celule (celulele endoteliale – CE) care
acoperă întreg arborele vascular, cu un important rol în reglarea fluxului sanguin și a
funcțiilor vaselor de sânge (Tabelul 1, Fig. 5).

În mod obișnuit, CE “în repaus” mențin o interfață non-trombogenă sânge-țesut,


modulează inflamația și influențează creșterea și comportamentul altor tipuri de celule,
în special a celulelor musculare netede (CMN) din tunica medie a peretelui vascular.

Tabelul 1. Proprietățile și funcțiile celulelor endoteliale (CE)

Proprietatea / Funcția Mediatori / Produși de secreție

Menținerea permeabilității barierei


peretelui vascular

Elaborarea unor substanțe reglatoare cu proprietăți Prostaciclina (PGI2)


anti-coagulante, anti-trombotice, fibrinolitice Trombomodulina
Molecule heparin-like
Activatorul plasminogenului (tPA)

Elaborarea de molecule protrombotice Factorul von Willebrand (vWF)


Factorul tisular (TF)
Inhibitorul activatorului
plasminogenului (PAI -
Plasminogen activator inhibitor)

Producere matricei extracelulare Colagen, proteoglicani

Modularea fluxului sanguine și Vasoconstrictori: endotelina, ACE


a reactivității vasculare Vasodilatatori: NO, prostaciclina

Reglarea răspunsului inflamator și imun IL-1, IL-6, chemokine


Molecule de adeziune: VCAM-1,
ICAM, E-selectin, P-selectin
Antigene de histocompatibilitate

Reglarea creșterii celulare Stimulatori: PDGF, CSF, FGF


Inhibitors: heparina, TGF-β

Oxidarea LDL
ACE, Angiotensin-converting enzyme; CSF, colony-stimulating factor; FGF, fibroblast growth factor; ICAM, intercellular adhesion
molecule; IL, interleukin; LDL, low-density lipoprotein; NO, nitric oxide; PDGF, platelet-derived growth factor; TGF-β, transforming
growth factor-β; VCAM, vascular cell adhesion molecule.

În majoritatea regiunilor, joncțiunile interendoteliale sunt în mod normal impermeabile.


Cu toate acestea, aceste joncțiuni se pot deschide sub influența stresului hemodinamic
(de exemplu, în hipertensiunea arterială) și / sau a influenței agenților vasoactivi (de
exemplu, histamina în inflamație), “inundând” țesuturile adiacente cu electroliți și
proteine. Transcitoza vacuolară permite, de asemenea, mobilizarea unor cantități mari
de solviți (substanțe dizolvate) prin endoteliul intact. Relevant pentru procesele
patologice, CE sunt, de asemenea, participanți activi la transcitoza (diapedeza)
leucocitelor recrutate în timpul proceselor inflamatorii, iar disfuncția endotelială stă la
baza apariției aterosclerozei.

Figura 5. Endoteliul vascular normal / activat (disfuncțional)


Deși CE din întreg patul vascular au numeroase caracteristici comune, în același timp
acestea prezintă variabilitate fenotipică și procese adaptative în funcție de locul
anatomic și de mediul local. Astfel, populațiile de CE din diferite teritorii vasculare (de
exemplu, vase mari versus capilare sau artere versus vene) au programe
transcripționale și comportamentale distincte. Astfel, fenestrațiile (golurile) endoteliului
care acoperă canaliculele hepatocitare, glomerulii renali și plexurile coroide reprezintă
structuri specializate pentru funcția de filtrare. În schimb, în sistemul nervos central CE
împreună cu astrocitele formează o structură ce reprezintă o barieră impermeabilă
(bariera hematoencefalică).

Menținerea unui endoteliu „normal”, nontrombogen presupune existența unui flux


sanguin laminar, prezența unor anumiți factori de creștere (de exemplu, VEGF –
vascular endothelial growth factor) și aderența fermă a CE la membrana bazală
subiacentă (Fig. 5).
Traumatismele sau alte leziuni care întrerup continuitatea stratului endotelial sau
denudează pereții vasculari de CE determină disfuncție endotelială, cu tendință la
tromboză și vasoconstricție. Cu toate acestea, CE răspund la diferiți stimuli fiziologici și
patologici prin modularea funcțiilor lor obișnuite (constitutive), începând să exprime noi
proprietăți (inductibile) – un proces numit activare endotelială.
Inductorii activării endoteliale pot fi bacterii / componente sau produse ale acestora,
virusuri, componente ale sistemului complement seric, citokine inflamatorii, stresul /
suprasolicitările hemodinamice și injuriile de natură metabolică – de exemplu, hipoxia,
lipidele circulante (relevante pentru ateroscleroză), produsele finale avansate ale
procesului de glicare (importante în leziunile vasculare care complică diabetul zaharat)
(Fig. 5).
CE activate suferă modificări de formă, exprimă molecule de adeziune, produc citokine,
chemokine, factori de creștere, agenți procoagulanți și factori anti-coagulanți și o serie
de alte produse biologic active – toate acestea reprezentând, de fapt, o reacție de
răspuns a CE la stimulul injuriant.
Unele dintre aceste răspunsuri sunt rapide (apar în decursul unor minute), reversibile și
independente de sinteza proteinelor noi (de exemplu, contracția endotelială indusă de
histamină); altele implică modificări ale expresiei genelor și proteinelor și poate dura zile
să se dezvolte sau să se reducă. Expunerea CE la niveluri ridicate de stimuli pentru
perioade susținute poate duce la disfuncție endotelială, caracterizată prin scăderea
vasodilatației dependente de endoteliu, un status hipercoagulant și creșterea producției
de radicali liberi de oxigen.
Endoteliul disfuncțional poate iniția tromboza, poate promova ateroscleroza sau
contribuie la formarea leziunilor vasculare din diabetul zaharat, hipertensiunea arterială.

CELULELE MUSCULARE NETEDE (CMN) DIN TUNICA MEDIE


VASCULARĂ

CMN participă atât la repararea vasculară normală, cât și la o serie de procese


patologice precum ateroscleroza. Când sunt stimulate prin diferiți factori, CMN:
• Proliferează
• Up-reglează producția de colagen, elastină și proteoglicani din matricea exatrcelulară
(MEC)
• Elaboreză factori de creștere și citokine.

CMN mediază, de asemenea, vasoconstricția sau vasodilatația care apare ca răspuns


la stimuli fiziologici sau farmacologici.
Activitățile migratoare și proliferative ale CMN sunt reglementate de numeroși factori.
Printre cei mai importanți factori pro-creștere sunt factorul de creștere derivat din
plăcuțele sanguine (PDGF – platelet-derived growth factor), endotelinele, trombina,
factorul de creștere a fibroblastelor (FGF – fibroblast growth factor) și mediatori
inflamatori, cum ar fi interferonul-γ (IFN-γ) și interleukina-1 (IL-1). Factorii care mențin
CMN într-o stare de echilibru / “repaus” includ: heparansulfații / proteoglicanii din
exodomeniul membranar și TGF-α (transforming growth factor-α).
RĂSPUNSUL PERETELUI VASCULAR LA INJURIE

Injuria peretelui vascular – și în special a endoteliului – reprezintă baza fundamentală


pentru majoritatea afecțiunilor vasculare. Astfel de stimuli nocivi pot fi biochimici,
imunologici sau hemodinamici. Funcția integrată a celulelor endoteliale (CE) și a
celulelor musculare netede (CMN) subiacente (de la nivelul mediei) sunt esențiale
pentru reacția vasculară la diferiți stimuli; astfel de răspunsuri pot fi adaptive sau pot
duce la leziuni patologice. Astfel, injuria sau disfuncția celulară endotelială contribuie la
apariția unor procese patologice de tipul trombozei, aterosclerozei și a leziunilor
vasculare hipertensive. Asigurarea proliferării CMN și sintezei matricei extracelulare
(MEC) poate ajuta la repararea unei injurii a peretelui vascular, dar, în același timp,
poate duce în cele din urmă la ocluzia lumenului vascular.

Îngroșarea intimei – o reacție stereotipică la injuria vasculară

Leziunile vasculare care provoacă pierderea sau disfuncția CE stimulează creșterea


CMN, sinteza excesivă de matrice extracelulalră (MEC) și îngroșarea peretelui vascular.
Vindecarea vaselor injuriate implică migrarea CMN sau a celulelor precursoare ale
CMN la nivelul intimei. Aceste celule proliferează și sintetizează MEC în același mod în
care fibroblastele repară orice tip de leziune care apare în oricare altă zonă din
organism (Fig. 6), formând o neointima care este de obicei acoperită de un strat intact
de CE. Acest răspuns neointimal apare în orice formă de leziuni sau disfuncții
vasculare, inclusiv infecții, inflamații, leziuni imune, traumatisme fizice (de exemplu, cele
provocate de un cateter cu balon sau provocare de hipertensiune) sau expunere toxică
(de exemplu, lipide oxidate sau fum de țigară). Astfel, îngroșarea intimei reprezintă un
răspuns stereotipic al peretelui vascular la orice tip de injurie.
Fenotipul CMN neointimale este distinct de cel al CMN de la nivelul mediei. Astfel, CMN
neointimale nu au proprietăți contractile ca CMN mediale, dar au capacitatea de a se
diviza și au o capacitate de sinteză / secreție considerabil mai mare față de CMN
„dormante” din medie.
Deși se credea că CMN neointimale apar exclusiv din CMN mediale diferențiate, s-a
demonstrat că cel puțin o parte dintre acestea provin din celule precursoare circulante.
Proprietățile migratorii, proliferative și secretorii ale CMN migrate la nivel intimal sunt
reglate de factorii de creștere și de citokinele produse de plăcuțele sanguine
(trombocite), CE și macrofage, precum și de factorii de coagulare și ai complementului
seric activați.

Odată cu repararea, restaurarea integrității morfologice și funcționale (normalizarea)


stratului endotelial, CMN din intimă pot reveni la o stare neproliferativă, dar nu înainte
ca răspunsul de vindecare să producă îngroșarea intimei.

Figura 6. Răspunsul peretelui vascular la injurie – îngroșarea intimei

În injuriile vasculare persistente sau recurente, procesul de îngroșare intimală poate


progresa, ceea ce poate determina chiar stenoza (obstrucția lumenului vascular) în
cazul vaselor de dimensiuni mici și mijlocii (de exemplu, în ateroscleroză).
Este de asemenea important să recunoaștem că îngroșarea continuă și treptată a
intimei pare să facă parte din procesul de „îmbătrânire normală”. Din fericire, o astfel de
transformare intimală legată de vârstă nu are, de obicei, nicio consecință, în parte ca
urmare a faptului că remodelarea straturilor externe ale peretelui vascular determină
modificări de mică amploare ale diamentrului lumenului vascular.

ARTERIOSCLEROZA

Arterioscleroza înseamnă, literal, „întărirea / rigidizarea arterelor”; este un termen


generic care reflectă îngroșarea peretelui arterial și pierderea elasticității. Sunt
recunoscute patru tipuri distincte de arterioscleroză, fiecare cu diferite cauze clinice și
patologice și consecințe:

• Arterioloscleroza afectează arterele mici și arteriolele și poate provoca leziuni


ischemice în aval. Există două forme de arterioloscleroză:
- Arterioloscleroza hialină este asociată cu hipertensiunea arterială
benignă. Reprezintă o îngroșare hialină omogenă, de culoare roz, a
pereților arteriolari, cu pierderea detaliilor structurale de bază, și
îngustarea luminală (Fig. 7). Leziunile provin din scurgerea unor
componente plasmatice prin CE injuriate în peretele vascular și creșterea
producției de MEC de către CMN ca răspuns la stresul hemodinamic
cronic. În rinichi, îngustarea lumenului arteriolar cauzată de
arterioscleroza hialină duce la afectarea vasculară difuză și nefroscleroză
(cicatrici glomerulare). Deși vasele pacienților adulți vârstnici
(normotensivi sau hipertensivi) prezintă aceleași tip de modificări,
arterioloscleroza hialină este mai generalizată și mai severă la pacienții cu
hipertensiune arterială. Același tip de leziuni este, de asemenea, prezent
frecvent la pacienții diabetici (microangiopatia diabetică; în aceast tip de
leziune arteriosclerotică, etiologia de bază este disfuncția endotelială
indusă de hiperglicemie).
Figura 7. Arterioloscleroza hialină

- Arterioloscleroza hiperplazică este mai tipică pentru hipertensiunea


arterială severă. Vasele prezintă o structură asemănătoare „foițelor de
ceapă”, o îngroșare concentrică, laminată a pereților arteriolari și
îngustarea lumenului (Fig. 8). Laminările sunt constituite din CMN și
membrane bazale îngroșate și reduplicate. În hipertensiunea arterială
malignă aceste modificări sunt însoțite de depozite de fibrinoid și necroza
peretelui vascular (arteriolită necrozantă), care sunt în mod particular
prezente în vasele renale.
Figura 8. Arterioloscleroza hiperplazică

• Scleroza medială Mönckeberg se caracterizează prin prezența de depozite


calcificate în arterele musculare, de obicei centrate pe lamina elastică internă și care
apar tipic la indivizii de peste de 50 de ani. Leziunile de obicei nu proemină în
lumenul vasului și nu sunt semnificative clinic.
• Hiperplazia fibromusculară intimală este un proces non-aterosclerotic care apare în
arterele musculare mai mari decât arteriolele. Reprezintă o leziune inflamatorie în
care predomină CMN și MEC, determinată de inflamație (ca într-o arterită vindecată
sau într-o arteriopatie asociată transplantului) sau prin leziuni mecanice (de
exemplu, asociate cu montarea stent-urilor sau provocate de balonașul de
angioplastie). Un astfel de răspuns reparator poate provoacă o stenoză substanțială
a vasului; într-adevăr o astfel de hiperplazie intimală stă la baza restenozei in-stent
și reprezintă limitarea majoră pe termen lung a transplanturilor de organe solide.
• Ateroscleroza – care, etimologic, provine din limba greacă, semnificând un „terci
întărit” – este cel mai frecvent tip de leziune arteriosclerotică și cu cea mai mare
semnificație din punct de vedere clinic.
ATEROSCLEROZA

Ateroscleroza este o formă de arterioscleroză în care îngroșarea și rigidizarea vasului


este cauzată de acumularea de macrofage încărcate cu lipide în peretele arterial, ceea
ce duce la formarea unei leziuni numită placă aterosclerotică. Ateroscleroza nu este o
boală, ci mai degrabă un proces patologic care poate afecta sistemele vasculare în tot
corpul, rezultând sindroame ischemice care pot varia pe scară largă prin severitatea și
manifestările lor clinice. Reprezintă principala cauza a bolii coronariene, a bolii
vasculare periferice și a bolilor cerebrovasculare.

Ateroscleroza este o afecțiune inflamatorie cronică care apare prin interacțiunea a


numeroase procese fiziopatologice culminând cu afectarea pereților arteriali. Din punct
de vedere patologic, leziunile progresează de la injuria și disfuncția endotelială până la
striurile lipidice, placă fibroasă și leziunile complicate.

Ateroscleroza se caracterizează prin acumularea progresivă de:


- CMN, celule inflamatorii și imune;
- lipide;
- țesut conjunctiv (MEC)
in tunica intimă a arterelor mari și medii, elastice și musculare.

Clasic, leziunea aterosclerotică este descrisă cel mai bine ca placa lipidică
fibroinflamatorie (aterom) / placă aterosclerotică / fibroasă / leziune fibrolipidică. În
cazul majoritatății indivizilor aceste plăci se dezvoltă de-a lungul mai multor decenii
(Tabelele 2 și 3). Creșterea lor continuă invadează media peretelui arterial și devin
proeminente în lumenul vasului, îngustându-i calibrul.

Tabelul 2. ATEROGENEZA
• Inițierea și creșterea ateromului lipidic fibroinflamator reprezintă un proces dinamic
lent, cu evenimente acute suprapuse
• Factorii de risc accelerează progresia
• Patogeneza este multifactorială, de aceea importanța relativă a factorilor genetici și de
mediu specifici poate avea o mare variație individuală
• Interacțiunea între componentele celulare și ale MEC a peretelui vascular și a
compușilor serici, leucocitelor, plăcuțelor sanguine și a condițiilor hemodinamice locale
modulează formarea ateroamelor (leziuni fibroinflamatorii lipidice)

Tabelul 3. COMPONENTELE PLĂCII DE ATEROM FIBROINFLAMATOR


Celule Celule endoteliale Lipide and lipoproteine
Celule spumoase Proteine serice
Celule gigante Produși de secreție a leucocitelor și plăcuțelor
Limfocite Detritusuri necrotice
Mastocite Microvase de neoformație
Macrofage Cristale de hidroxiapatită

Matrice Colagen Factori de creștere


Elastină Oxidanți (ROS) / Antioxidanți
Glicoproteine Enzine proteolitice
Proteoglicani Factori procoagulanți

Procesul de aterogeneză poate debuta chiar în cursul vieții intrauterine, prin formarea
masei de celule de la nivelul intimei, sau, mai probabil, imediat după naștere, când
începe deja evoluția striurilor lipidice. Cu toate acestea, leziunile aterosclerotice tipice
se dezvoltă în timp, de-a lungul a 20-30 de ani, cu excepția indivizilor cu dislipidemii
genetice grave, ca hipercolestrolemia familială, când leziunile aterosclerotice evoluează
rapid încă din prima decadă de viață.

Procesul de aterogeneză prezintă trei etape (Fig. 9) :


1. etapa de inițiere și formare
2. etapa de adaptare
3. etapa expresiei manifestărilor clinice ale leziunilor.
Identificarea unei singure gene aterogene "master", responsabilă de inițierea și evoluția
leziunilor este puțin probabilă. Mai degrabă, cel mai probabil este vorba de un
polimorfism genetic care combină influențele factorilor de risc asupra procesului de
aterogeneză.

Figura 9. Formarea plăcii de aterom

Inițierea procesului de aterogeneză – injuria endotelială, disfuncția endotelială


Ateroscleroza începe prin leziuni ale celulelor endoteliale care căptușesc pereții
arterelor. Există multe cauze posibile ale lezării endoteliale precum îmbătrânirea,
fumatul, hipertensiunea, diabetul zaharat, etc.

CE injuriate suferă leziuni de tip inflamator, nemaifiind capabile să genereze factorii


antitrombotici și vasodilatatori pe care îi secretă în condiții fizioloice (functio lesa).
Adventicea joacă, de asemenea, un rol important prin producerea de specii reactive de
oxigen și activarea inflamației endoteliale.

Injuria endotelială și leziunile consecutive ale intimei apar inițial în zonele predispuse,
ca urmare a caracteristicilor structurale, dar și a condițiilor hemodinamice locale: zonele
de bifurcație, punctele de ramificație și de curbură de pe traiectul arterelor.
Disfuncția endotelială poate fi secundară tensiunii de forfecare hemodinamică sau
poate fi constitutivă, asociată structurii peretelui vasului. Astfel, leziunile aterosclerotice
tind să apară acolo unde tensiunile de forfecare sunt mici, dar fluctuează rapid (de
exemplu, punctele de ramificare și bifurcații). CMN recrutate din stratul subendotelial,
de la nivelul mediei sau precursori circulanți ai acestora, migrează și se acumulează
într-o masă celulară la nivelul intimei în zonele predispuse. În intima vaselor din zonele
predispuse la apariția și dezvoltarea leziunilor de tip aterosclerotic au fost puse în
evidență celulele inflamatorii, inclusiv macrofage și celule dendritice.
În zonele susceptibile dezvoltării plăcii, injuria CE determină creșterea expresiei unor
gene proinflamatorii, a unor molecule de adeziune celulară: VCAM-1 (vascular cell
adhesion molecule-1) și ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1). Aceste moleculele
recrutează monocite din torentul circulator în peretele vascular. Recrutarea monocitelor
/ macrofagelor este unul dintre evenimentele timpurii în aterogeneză, fiind orchestrată
printr-un proces în mai mulți pași care implică marginația (aderența / adezivitatea) și
transmigrarea (diapedeza). Adeziunea și marginația se desfășoară sub influența unor
moleculele de adeziune expresionate la suprafața membranelor CE, cum ar fi P-
selectina, E-selectina, VCAM-1, ICAM-1 și alte chemokine. Transmigrarea este
favorizată de PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1).
Distribuția leziunilor aterosclerotice în marile vase și diferențele de localizare și
frecvență a leziunilor din diferite teritorii vasculare susține și rolul factorilor
hemodinamici în aterogeneză. Faptul că hipertensiunea arterială determină o mai mare
severitate a leziunilor aterosclerotice demonstrează în plus rol factorilor hemodinamici
în aterosclerogeneză. Forțele hemodinamice determină modele specifice unice de
expresie genetică a CE din zonele susceptibile cum ar fi FGF-2 (fibroblast growth factor
2), TF (tissue factor), tPA (tissue plasminogen activator), plasminogen, endotelină și
PECAM. În același timp, stresul de forfecare (shear stress) induce și expresia genelor
unor substanțe cu rol antiaterogen, inclusiv NOS (nitric oxide synthase) și PAI-1
(pasminogen activator inhibitor-1). În cazul indivizilor cu risc crescut de ateroscleroză,
leziunile pot apărea și în zone care nu sunt neapărat predispuse (Fig. 10).

Figura 10
Acumularea de lipide la nivelul leziunii depinde de perturbarea integrității barierei
endoteliale prin distrugerea unor CE, prin apariția unor gap-uri (goluri) între CE sau ca
urmare a disfuncției celulelor endoteliale. Această tip de injurie endotelială poate fi
cauzată de hipercolesterolemie, de perturbarea fluxului sanguin (flux anormal, non-
laminar), specii reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species), citoxinele
proinflamatorii, produși finali ai procesului de glicare (în diabet și
hiperhomocisteinemie). Hipertensiunea arterială, stresul oxidativ în CE și macrofage
induc, de asemenea, disfuncția și, ulterior, distrucția endotelială.
Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) pătrund în intima pereților arteriali, de unde este
captat de proteoglicani. Modificarea diverselor tipuri de proteoglicani din compoziția
MEC sintetizați de CMN migrate și acumulate la nivelul intimei favorizează, de
asemenea, acumularea de lipide în aceste zone predispuse, prin legarea și captarea
lipidelor în interiorul leziunilor.
Inflamația, stresul oxidativ și activarea macrofagelor face ca LDL agregat să devină
oxidat. Nivelurile circulante crescute de LDL, stresul oxidativ, hipertensiunea arterială,
activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron contribuie la accelerarea a acestui
pas în aterogeneză. Inflamația și LDL oxidat determină CE să exprime molecule de
adeziune care fixează monocitele și alte celule inflamatorii.

Deoarece LDL oxidat activează moleculele de adeziune celulară, monocitele și


macrofagele încărcate lipidic încep să adere la endoteliul activat, apoi, prin
transmigrație printre celulele endoteliale ajung în intimă.

Macrofagele provenite din mononuclearele migrate la nivelul intimei, pe lângă faptul că


sunt celule principale în aterogeneză (prin acumularea de lipide), acestea eliberează de
asemenea factori de creștere care stimulează acumularea în continuare de CMN în
intimă. LDL oxidat induce leziuni tisulare și recrutează macrofage. De asemenea
favorizează eliberarea de chemokine de către CE și CMN, chemokine care reglează
recrutarea de celule imune în placa. Calea factorului nuclear-κB (NFκB, nuclear factor
kappa-beta) reprezință un important sistem de transducție a semnalului intracelular care
este activ în mai multe etape de creștere și progresie a plăcii. Acest sistem activează
recrutarea leucocitelor de către CE, expresia citokinelor și remodelarea MEC.
Monocitele / macrofagele sintetizează PDGF, FGF, TNF, IL-1, interferon-α și TGF-β,
fiecare dintre acesti factori putând stimula sau inhibă CE și a CMN. De exemplu,
interferonul și TGF limitează proliferarea celulară și ar putea explica incapacitatea CE
de a menține continuitatea stratului endotelial în zonele de injurie. Alternativ, aceste
chemokine ar putea inhiba peptidele stimulatoare ale creșterii celulare. IL-1 și TNF
stimulează CE să producă PAF, TF și PAI. Astfel, activitatea combinată a macrofagelor
și a CE pot determina disfuncția endotelială cu transformarea suprafeței endoteliale
normale (CE „în repaus”) cu proprietăți anticoagulante într-o suprafață procoagulantă
(CE „activate”). Pe măsură leziunea evoluează, pe suprafața intimei deteriorate se pot
forma trombii murali, care determină stimularea eliberării de PDGF, accelerarea
proliferării CMN și secreția componentelor MEC. Trombul poate crește, se poate liza
sau devine organizat și este încorporat în placă.
În intima îngroșată, din cauza creșterii distanței necesare pentru difuzia nutrienților,
zonele mai profunde sunt slab aprovizionate. Din această cauză, la nivelul plăcii pot
apărea zone de necroză ischemică, fenomen care poate fi favorizat și de activarea
enzimelor proteolitice eliberate de către macrofage (catepsine), ca și de injuria tisulară
indusă de particulele de LDL oxidat, speciile reactive de oxigen (ROS) și alți agenți.
Astfel, în centrul leziunii aterosclerotice se formează un „nucleu” necrotic. Împreună
factori angiogenetici specifici secretați de plachete și macrofage, nucleul necrotic
inițiază procesul de angiogeneză, cu apariția la nivelul plăcii de vasa vasorum de
neoformație (Fig. 11).
Figura 11

Mai multe tipuri de receptori de la nivelul membranelor celulare ale acestor macrofage
(receptori de tip toll-like [TLR] și LRP [LDL receptor related protein]) permit detectarea și
captarea LDL oxidat. Aceste macrofage încărcate cu lipide devin acum celule
spumoase (foam cells) și când se acumulează în cantități semnificative formează leziuni
denumite striuri lipidice (fatty streak) și eliberează numeroase citokine inflamatorii (de
exemplu, factorul de necroză tumorală-alfa [TNF-α], interferoni, interleukine și proteina
C-reactivă), precum și enzime care injuriază în continuare peretele vascular.
O parte dintre aceste macrofage „spumoase” suferă procese necrotice și eliberarează
conținutul lipidic. Acumularea de lipide la nivelul acestor leziuni este favorizată și de
reducerea efluxului de lipide din peretele arterial.

Sunt eliberați și factorii de creștere – angiotensina II, factorul de creștere a


fibroblastelor, TGF-β (transforming growth factor) și factorul de creștere derivat din
trombocite (PDGF – platelet-derived growth factor), care stimulează proliferarea CMN
din tunica musculară a vasului afectat. Aceste CMN produc colagen și migrează peste
striurile lipidice ceea ce duce la formarea unui nou tip de leziune ateromatoasă – placa
fibroasă. Placa fibroasă se poate calcifica, proemină în lumenul vascular și determină
diminuarea fluxul sanguin către țesuturile distale, în special în timpul efortului fizic, iar
dacă obstrucționarea fluxului sanguin devine critică (> 80%) poate provoca simptome
(de exemplu, angină, pectorală sau claudicație intermitentă).

Se formează astfel placa lipidică fibroinflamatorie, cu un miezul necrotic central și o


capsulă fibroasă, care separă miezul de sângele din lumenul vascular. Nucleul conține
detritusuri tisulare, celule apoptotice, celule spumoase necrotice, cristale de colesterol
și zone calcificare focală. La nivelul leziunii se înfiltrează și celule inflamatoare și imune,
amestecându-se cu CMN, lipide acumulate și MEC organizată variabil. TGF-β, un
reglator cheie al sintezei și depozitării MEC, induce formarea mai multor tipuri de
colagen, fibronectină și proteoglicani. De asemenea, TGF-β crește expresia inhibitorilor
enzimelor proteolitice caredetermină degradarea MEC (metaloproieinaze). TGF-β are și
proprietăți antiinflamatorii și de stimularea a creșterii CMN. Deoarece efectele sale
depind de mediul în care acționează, acțiunea TGF-β poate fi atât aterogenă, cât și
antiaterogenă.

Și sistemul imunitar este implicat în procesul de aterogeneză. Expresia (HLA)-DR


(human leukocyte antigen) pe suprafața CE și a CMN din plăcile de aterom
demonstrează faptul că aceste celule pot fi activate imunologic, poate ca răspuns la
interferonul eliberat de celulele T activate în placă. În acest scenariu, prezența celulelor
T reflectă un răspuns autoimun (de exemplu, împotriva LDL oxidat). Celulele dendritice
sunt prezente chiar și în leziunile incipiente și, de asemenea și limfocitele T pot fi
recrutate la nivelul plăcii.

Stadiul de adaptare
Pe măsură ce placa proemină în lumen peretele arterial se remodelează pentru a
menține dimensiunea lumenului. Când o placă ocupă aproximativ jumătate din lumen, o
astfel de remodelare a peretelui vascular nu mai poate compensa, iar lumenul arterial
se îngustează (stenoză) (Fig. 12). Tensiunea de forfecare hemodinamică, un factor
important în reglarea remodelării peretelui vascular, acționează asupra proprietăților
mecanotransductoare ale CE. Acestea includ citoscheletul celular și canalele ionice din
membrana celulară. Turn-over-ul CMN, proliferarea, apoptoza, sinteza și degradarea
MEC modulează remodelarea peretelui vascular și a plăcii aterosclerotice. În aceste
procese un rol important le revine metaloproteinazelor din MEC (MMPs – matrix
metalloproteinases) și inhibitorilor acestora (TIMPs – tissue inhibitors of matrix
metalloproteinases). Remodelarea peretelui vascular menține patența lumenului
vascular, permițând, în acest fel și absența manifestărilor clinice ale îngustării lumenului
induse evoluția plăcii (placă „silențioasă clinic”).

Figura 12. Remodelarea compensatoare a peretelui vascular cu menținerea patenței


vasculare (B) și îngustarea lumenului vascular odată cu evoluția plăcii (C)

Din păcate chiar și o leziune aterosclerotică (placă) mică se poate „rupe”, se poate
activa chiar și în acest stadiu, cu rezultate catastrofale.

Multe plăci aterosclerotice pot deveni „instabile”, adică predispuse să se rupă (să
devină active) chiar înainte ca acestea să afecteze fluxul sanguin și să fie mute clinic
până în momentul în care, din plăci stabile, devin plăci activate, instabile. Ruptura plăcii
apare din cauza inflamației și activării proteinazelor (metaloproteinaze ale matricei
interstițiale și catepsine), apoptozei celulelor din placă și sângerării în leziune
(hemoragia plăcii). Plăcile care se rup se numesc plăci complicate, active. Odată ce
apare ruptura, expunerea țesutului subiacent are ca rezultat activarea plăcuțelor
sanguine, inițierea cascadei coagulării și formarea rapidă a trombului care poate
determina ocluzia bruscă a vasului afectat, ceea ce generează ischemie și infarct.
Aspirina sau alți agenți antiagreganți plachetari / antitrombotici sunt folosiți pentru a
preveni această complicație a bolii aterosclerotice.

Probabilitatea apariției aterosclerozei este determinată de o combinație de factori de


risc dobândiți (de exemplu, colesterolemia, fumatul, hipertensiunea arterială), moșteniți
(de exemplu, mutații ale genei receptorului LDL) sau asociați genului și vârstei.
Acționând concertat, provoacă leziuni la nivelul intimei vasculare numite ateroame (plăci
ateromatoase sau aterosclerotice), care proemină în lumenul vascular. O placă de
aterom este o leziune proeminentă în lumenul vascular, cu un miez moale, extrem de
bogat în lipide (în principal colesterol liber și esterificat) acoperite de o capsulă fibroasă.
Pe lângă obstrucția mecanică a fluxului sanguin, plăcile aterosclerotice se pot rupe
(capsula fibroasă), ceea ce determină activarea hemostazei și apariția unei tromboze
care duce la obstrucție vasculară completă, cel mai adesea catastrofală. De asemenea,
plăcile aterosclerotice pot crește distanța de difuziune de la lumen la medie, ducând la
injuria ischemică și slăbirea peretelui vascular, modificări care se pot solda cu formarea
de anevrisme.

Factori de risc pentru ateroscleroză

I. Constituționali (nemodificabili)
1. Genetici / Istoricul familial
2. Vârsta
3. Genul

II. Modificabili (dobândiți)


1. Hiperlipemia (LDL ↑, HDL ↓)
2. Hipertensiunea arterială
3. Fumatul
4. Diabetul zaharat
5. FR adiționali
A. Inflamația (CRP, hs-CRP)
B. Hiperhomocisteinemia
C. Sindromul metabolic
D. Lipoproteina (a)
E. Statusul procoagulant
F. Sedentarismul
G. Stilul de viață competitiv, stresant (tipul A de personalitate)
H. Obezitatea (care se complică cu hipertensiunea arterială, diabetul zaharat,
hipertrigliceridemia, scăredea HDL).

Hiperlipemia
Intervențiile dietetice și farmacologice care vizează scăderea LDL sau a colesterolul
seric total sunt de interes în profilaxia aterosclerozei. Interesant este faptul că abordările
terapeutice care vizează creșterea exclusivă a HDL nu sunt eficiente. Considerată
anterior de mare importanță, contribuția grăsimilor alimentare la ateroscleroză este
acum privită ca minimală. Cu toate acestea, acizii grași omega-3 (abundenți în uleiurile
de pește) sunt considerați ca benefici, în timp ce grăsimile trans nesaturate produse
prin hidrogenarea artificială a acizilor grași trans polinesaturați (utilizați în produsele de
patiserie și margarină) pot avea un efect negativ asupra profilului colesterolului seric.
Statinele reprezintă o clasă de medicamente recomandate de ghidurile clinice pentru
scăderea nivelului colesterolului circulant prin inhibarea hidroxi-metil-glutaril-coenzima A
(HMG-CoA) reductazei, enzimă care limitează rata biosintezei colesterolului. Statinele
sunt utilizate pe scară largă pentru scăderea nivelurilor circulante de colesterol,
scăderea ratei incidenței infarctului miocardic, probabil una dintre cele mai semnificative
povești de succes ale cercetării translaționale. Interesant este că unele dintre beneficiile
statinelor se pot datora unor efecte pleiotrope, „off-target” cum ar fi reducerea
inflamaţiei.
Patogeneza aterosclerozei

Viziunea actuală asupra aterogenezei integrează factorii de risc aterosclerotici


prezentați în ipoteza „răspunsului peretelui vascular la injurie”.
Acest model consideră ateroscleroza ca un răspuns inflamator cronic și de reparație a
peretelui arterial la injuria endotelială indusă de multiplii factori de risc. Progresia leziunii
are loc prin interacțiunea dintre lipoproteinele modificate, macrofage și limfocite T cu CE
și CMN din structura peretelui arterial (Fig. 9, Fig. 13). Potrivit aceastei viziuni,
ateroscleroza progresează conform următoarei secvențe de evenimente (Fig. 13):
Injuria endotelială, urmată de activarea CE și disfuncția endotelială care
determină hiperpermeabilitate vasculară, recrutarea și creșterea adezivității
leucocitare (marginație) și activarea hemostazei cu apariția trombozei
Acumularea lipoproteinelor (în special a LDL și a formelor oxidate ale acestuia)
în peretele vasului
Aderența monocitelor la endoteliu, urmată de transmigrarea lor în intimă și
transformarea în macrofage și celule spumoase (prin acumularea de LDL oxidat)
Adeziunea plăcuțelor sanguine
Eliberarea factorilor din plăcuțele activate, macrofage și celulele peretelui
vascular, inducând recrutarea CMN din tunica media sau din precursori circulanți
ai acestora
Proliferarea CMN, hiperproducția de MEC și recrutarea limfocitelor T
Acumularea de lipide atât extracelular, cât și în interiorul celulelor (macrofage și
CMN)
Calcificarea MEC și a resturilor necrotice mai târziu în patogeneză.

Injuria endotelială. Injuria CE reprezintă piatra de temelie a ipotezei răspunsului la


injurie. Leziunile timpurii încep în zonele cu endoteliu intact morfologic care prezintă
caracteristici ale disfuncției endoteliale – hiperpermeabilitate, aderență leucocitară
crescută și alterarea expresiei genetice. Cauzele disfuncției endoteliale pot fi
toxinele din fumul de țigară, homocisteina și producția locală de citokine inflamatorii.
Figura 13. Etapele aterogenezei
Cu toate acestea, cele trei cele mai importante cauze ale disfuncției endoteliale sunt
reprezentate de tulburările hemodinamice, hipercolesterolemia și inflamaţia.

Tulburările hemodinamice. Importanța turbulențelor hemodinamice în aterogeneză


este demonstrată de observația că plăcile nu apar la întâmplare, ci tind să se
localizeze în zonele de emergență a ramurilor arteriale, în punctele de ramificare și
de-a lungul aortei abdominale posterioare în care fluxul sanguin este perturbat,
nonlaminar. Aceasta se explică prin faptul că fluxul laminar neturbulent crește
producția de factori de transcripție și, în particular, a factorului Krüppel-like 2 (KLF2)
care inițiază transcripția genelor ateroprotectoare și oprește transcripția genelor
inflamatorii. În schimb, fluxul turbulent, nonlaminar determină un repertoriu de
transcripție genetică ce face ca aceste site-uri să fie predispuse la aterogeneză.
Este de remarcat faptul că și unele dintre efectele ateroprotectoare ale statinelor
apar prin up-reglarea KLF2.

Displipidemiile (Hipercolesterolemia). Dislipoproteinemiile aterogene sunt displipidemiile


caracterizate prin (1) niveluri crescute de LDL-Col, (2) niveluri scăzute ale HDL-Col și
(3) niveluri crescute ale lipoproteinei (a). Acestea pot fi genetice (primare) sau
dobândite (secundare unor afecțiuni care evoluează cu dislipidemie, precum: sindromul
nefrotic, hipotiroidismul, diabetul zaharat, etilismul cronic, fumatul, etc.).
Dovezile care demonstrează rolul hipercolesterolemiei în aterogeneză includ
următoarele:
• Lipidele dominante din plăcile ateromatoase sunt reprezentate de colesterol și esteri ai
colesterolului.
• Defecte genetice în absorbția și metabolismul lipoproteinelor care cauzează
hiperlipoproteinemiile sunt asociate cu ateroscleroza accelerată.
Astfel, hipercolesterolemia familială, cauzată de defecte genetice care afectează
receptorii LDL și, în consecință, metabolizarea particulelor de LDL poate determina
aparișia unor afecțiuni cardiovasculare aterosclerotice precoce (de exemplu, infarct de
miocard înainte de vârsta de 20 de ani în cazul hipercolesterolemiei familiale – forma
homozigotă).
• Analizele epidemiologice demonstrează o corelație semnificativă între severitatea
aterosclerozei și nivelurile de colesterol plasmatic total sau LDL.
• Scăderea colesterolului seric prin dietă sau medicamente încetinește rata de progresie
a aterosclerozei, provoacă regresia unor plăci aterosclerotice, și reduce riscul de
evenimente cardiovasculare aterosclerotice.

Mecanismele prin care hiperlipidemia contribuie la aterogeneză includ următoarele:


Modificarea funcționalității CE. Hiperlipidemia cronică, în special hipercolesterolemia,
poate afecta direct funcția CE prin creșterea producției locale de specii reactive de
oxigen; în afară de a provoca leziuni membranare și mitocondriale, radicalii liberi ai
oxigenului accelerează degradarea NO, diminuând activitatea sa vasodilatatoare.

Inflamaţia. Inflamația cronică contribuie la inițierea și progresia leziunilor aterosclerotice.


Se crede că inflamația este declanșată de acumularea de cristale de colesterol și acizi
grași liberi în macrofage și alte celule (Fig. 14). Aceste celule sesizează prezența unor
compuși anormali prin unor receptorii imuni citosolici înnăscuți, care sunt componente
ale inflamazomilor. Activarea inflamazomilor rezultanți duce la producția citokinei
proinflamatorii interleukina-1 (IL-1), care recrutează și activează celule mononucleare,
inclusiv macrofagele și limfocitele T. O astfel de activare a celulelor mononucleare, la
rândul său, duce la producția locală de citokine și chemokine care recrutează și
activează din ce în ce mai multe celule inflamatorii. Macrofagele activate produc specii
reactive de oxigen care cresc rata de oxidare a LDL și elaborarea factorilor de creștere
care determină proliferarea CMN. Limfocite T activate din leziunile intimei în continuă
creștere elaborează citokine proinflamatorii (de exemplu, interferon-γ), care, la rândul
lor, pot activa macrofage, precum și CE și CMN. Astfel, multe dintre leziunile
aterosclerotice sunt atribuite unei reacții inflamatorii cronice din peretele vascular.

Infecția. Deși există studii care au prezentat legătura între ateroscleroză și unele infecții
virale (virusul herpetic, cytomegalovirus) sau bacteriene (Chlamydophila pneumoniae),
nu s-a stabilit, până în prezent, niciun fel de relație de cauzalitate între infecții și
aterogeneză.
Proliferarea CMN și secreția MEC. Proliferarea CMN migrate la nivelul intimei și
secreția și depozitarea MEC convertesc striurile lipidice în ateroame mature și
contribuie la creșterea progresivă a leziunilor aterosclerotice (Fig. 9). O serie de factori
de creștere sunt implicați în proliferarea CMN și sinteza de MEC, printre care PDGF
(platelet-derived growth factor), eliberat de către plăcuțele locale aderente, ca și de CE
și CMN; FGF (fibroblast growth factor); TGF-α (transforming growth factor-α). În același
timp, acești factori stimulează CMN să sintetizeze MEC (în special colagen), care
stabilizează plăcile de aterom. În contrast cu aceste aspecte, celulele inflamatorii din
plăcile de aterom pot crește rata de distrugere a componentelor MEC, ceea ce
instabilizează plăcile de aterom.

Figura 14. Rolul inflamației în patogeneza aterosclerozei


SUMAR
Ateroscleroza reprezință un răspuns inflamator cronic – și, în cele din urmă, o încercare
de „vindecare” a peretelui vascular – indus de o serie de agenți lezionali: injuria
endotelială, acumularea de lipide, lipide oxidate, citokine proinflamatorii. Ateromele sunt
leziuni dinamice formate din CE disfuncționale, CMN proliferante, limfocite T și
macrofage. Toate aceste celule sunt capabile să elibereze mediatori care pot influența
evoluția leziunii ateromatoase. Astfel, în stadiile incipiente, plăcile contituite la nivelul
intimei sunt agregate de CMN, macrofage și celule spumoase; distrugerea acestor
agregate celulare în cadrul reacției inflamatorii eliberează lipide și resturi necrotice. Pe
măsura evoluției leziunilor, ateromul este modificat prin MEC de către CMN; țesutul
conjunctiv este predominant la nivelul intimei, spre polul luminal, formând o capsulă
fibroasă. În mod obișnuit și tipic, leziunile prezintă un miez central format din celule
(CMN și macrofage) încărcate cu lipide (celule spumoase) și resturi lipidice care se pot
calcifica. Deși placa din intimă poate provoca inițial remodelare medială și expansiune
exterioară, placa aterosclerotică în creștere – cu diferite grade de calcificare în funcție
de natura MEC din jur –invadează / proemină, în cele din urmă, în lumenul vasului și
compromit fluxul sanguin. În același timp, placa poate comprima tunica medie
subiacentă, ducând la degenerarea acesteia sau se poate eroda sau rupe expunând
factorii trombogeni, ceea ce determină tromboza și ocluzia vasculară acută.

MORFOLOGIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

Strurile lipidice (Fatty streaks). Striurile lipidice sunt compuse în principal macrofage
spumoase, încărcate cu lipide. Inițial apar mici leziuni sub forma unor macule plate
galbene, acestea pot conflua formând striuri alungite de 1 cm lungime sau mai mult.
Aceste leziuni nu sunt deosebit de proeminente și nu provoacă niciun fel de perturbare
semnificativă a fluxului sanguin. Deși striurile lipidice pot evolua în plăci, nu toate vor
deveni leziuni avansate. S-au identificat striuri lipidice la nivelul aortei chiar la sugari,
așa încât astfel de leziuni pot fi prezente, practic, la toți adolescenții, chiar și în cazul
celor fără factori de risc cunoscuți. Faptul că striurile lipidice coronariene încep să se
formeze încă din adolescență, în aceleași zone anatomice în care ulterior tind să se
dezvolte plăcile de aterom sugerează o evoluție în timp a acestor leziuni.

Placa aterosclerotică (placa de aterom). Procesele cheie în aterogeneză sunt


reprezentate de îngroșarea intimei și acumularea de lipide (Fig. 13, 14, 15, 16). Plăcile
ateromatoase sunt de culoare galben-bronz și proemină în lumenul vascular
(bombează) peste nivelul peretelui vascular din jur; orice eventual tromb suprapus
peste plăcile active, ulcerate au un aspect roșu-maroniu. Plăcile variază în mărime, dar
se pot uni pentru a forma mase mai mari.

Figura 15. Structura plăcii aterosclerotice

Leziunile aterosclerotice sunt neuniforme și rareori circumferențiale, implicând de obicei


doar o porțiune din peretele arterial; așadar, în secțiune transversală, leziunile par
excentrice.
Focalizarea leziunilor aterosclerotice – în ciuda expunerii uniforme a pereților vasculari
la factori de risc (injurie) precum toxinele din fumul de țigară, nivele crescute de LDL,
hiperglicemie etc. – se poate atribui particularității condițiilor hemodinamice. Tulburările
locale de debit, cum ar fi debitul nonlaminar (turbulent) în zonele de ramnificație a
arterelor, fac anumite porțiuni ale peretelui vascular mai susceptibile la formarea plăcilor
ateromatoase.
Deși distribuite inițial focal, leziunile aterosclerotice tind să evolueze în timp și să devină
mai numeroase și mai larg distribuite. Mai mult, în orice vas, cel mai adesea coexistă
leziuni ateromatoase în diferite etape de evoluție.

Figura 16. Interacțiunile celulare în aterogeneză

În ordine descrescătoare, vasele cele mai afectate de ateroscleroză sunt aorta


abdominală inferioară și arterele iliace, coronariene, arterele, arterele poplitee, carotida
internă, arterele și vasele cercului lui Willis. Vasele de la nivelul extremităților superioare
sunt de obicei relativ mult mai rar afectate, la fel ca și arterele mezenterice și renale, cu
excepția zonei ostiului. Deși majoritatea indivizilor tind să aibă un grad consistent de
aterogeneză în vasele afectate, severitatea aterosclerozei într-un anumit teritoriu
arterial nu prezice neapărat severitatea în alt teritoriu.
Plăcile aterosclerotice au patru componente principale:
1. celule: CMN, macrofage și limfocite T;
2. MEC, alcătuită din colagen, fibre de elastină și proteoglicani;
3. lipide (distribuite intracelular și extracelular);
4. calcificări în plăcile cu evoluție îndelungată.

Aceste componente sunt în proporții și configurații variabile la nivelul unor diferite


leziuni. În cele mai multe cazuri placa este acoperită de un strat superficial, numit
capsulă fibroasă, alcătuită din CMN și colagen dens.
Dedesubtul și în părțile laterale ale capsulei („umărul plăcii”) este o zona celulară care
conține macrofage, limfocite T și CMN. Ceva mai profund de capsula fibroasă este un
miez necrotic care conține lipide (în principal colesterol și esteri de colesterol),
detritusuri celulare, celule spumoase (foamy cells): macrofage încărcate cu lipide și
CMN încărcate cu lipide, fibrină, trombi în diferite grade de organizare și proteine
plasmatice; colesterolul din plăcile de aterom este frecvent prezent sub formă de
cristale agregate care sunt spălate în timpul procesării de rutină a țesuturilor lasând în
urmă doar „fante” goale.
Zona periferică a leziunilor prezintă neovascularizație (proliferarea unor vase mici de
sânge). Majoritatea ateromelor conțin lipide abundente, dar unele plăci („plăci fibroase”)
conțin aproape exclusiv CMN și țesut fibros, care pot fi intens calcificate.
În general plăcile sunt într-o continuă schimbare, se măresc progresiv ca o consecință a
distrugerilor și degenerării celulare, sintezei și degradării (remodelării) MEC, organizării
oricărui trombus eventual suprapus și calcificării secundare a fosfolipidelor sau a
resturilor necrotice.

Plăcile aterosclerotice sunt susceptibile dezvoltării unor importante modificări patologice


cu consecințe clinice. Grosimea și conținutul de MEC al capsulei fibroase care acoperă
placa poate influența stabilitatea sau fragilitatea plăcii și tendința acesteia de a suferi
modificări secundare ulterioare.
• Ruptura, ulcerarea sau eroziunea suprafeței plăcilor ateromatoase expun fluxul
de sânge la substanțe intens trombogene și pot determina apariția trombozei,
care duce la ocluzia parțială sau completă a lumenului vascular. Dacă pacientul
supraviețuiește, trombul se poate organiza și poate fi încorporat în structura
plăcii în creștere.
• Hemoragia în placa de aterom. Ruptura capsulei fibroase de deasupra plăcii sau
a vaselor cu pereți subțiri din zonele de neovascularizație poate provoca
hemoragie in interiorul plăcii; hematomul dezvoltat poate duce la extinderea
plăcii sau poate induce ruptura plăcii.
• Ateroembolismul. Ruptura plăcii poate determina descărcarea de detritusuri
ateromatoase în fluxul sanguin, producând microemboli.
• Dezvoltarea de anevrisme. Presiunea indusă de ateroscleroză sau atrofia
ischemică a mediei de sub placa de aterom, cu pierderea țesutului elastic, poate
provoca slăbirea rezistenței peretelui vascular și potențiale rupturi.
• RESTENOZA.

CONSECINȚELE ATEROSCLEROZEI

Consecințele majore ale aterosclerozei sunt :


• infarctul miocardic (atacul de cord)
• infarctul cerebral (accidentul vascular cerebral ischemic – stroke)
• anevrismele de aortă
• boala vasculară periferică
Arterele elastice mari (de exemplu, aorta, carotida și arterele iliace) și arterele
musculare de dimensiuni mari și mijlocii (de exemplu, arterele coronare și poplitee) sunt
țintele principale ale procesului de ateroscleroză. Boala aterosclerotică simptomatică
afectează frecvent arterele care vascularizează inima, creierul, rinichii, și extremitățile
inferioare. Istoricul natural, caracteristicile morfologice principale și principalele
evenimente patogene sunt schematizate în Fig. 17.
Figura 17. Formarea și evoluția leziunilor aterosclerotice

Stenoza aterosclerotică. În arterele mici, plăcile aterosclerotice pot ocluziona treptat


lumenul vascular, compromițând fluxul sanguin și provoacând leziuni ischemice. În
stadiile incipiente ale stenozei, remodelarea exterioară a mediei vasculare tinde să
mențină dimensiunea lumenului. Cu toate acestea, există limite ale extinderii
remodelării și, în cele din urmă, ateromul în expansiune afectează diametrul lumenului
vascular într-o asemenea măsură încât fluxul sanguin este compromis (Fig. 17).

Stenoza critică este stadiul în care ocluzia este suficient de severă pentru a provoca
ischemie tisulară. În teritoriul coronarian (și în alte teritorii) aceasta se întîmplă de obicei
atunci când ocluzia determină o scădere cu 70 – 75% a suprafeței secțiunii transversale
a lumenului vascular; la un asemenea grad de stenoză poate apărea durerea
anginoasă la efort (angor de efort) – angina pectorală stabilă). Deși ruptura acută a
plăcii de aterom reprezintă cea mai periculoasă consecință, ateroscleroza are, de
asemenea, o influență cronică în diminuarea perfuziei arteriale. Ocluzia mezenterică și
ischemia intestinală, moartea subită cardiacă, ischemică coronariană cronică,
encefalopatia ischemică și claudicația intermitentă (scăderea critică a perfuziei
extremităților) reprezintă consecințe ale stenozelor care limitează fluxul sanguin.
Efectele ocluziei vasculare depind, în cele din urmă, de fluxul arterial și necesitățile
metabolice ale țesutului afectat. Dacă stenoza se dezvoltă încet, vasele mici colaterale
(adiacente) pot compensa parțial deficitul de flux, prin dezvoltarea unei circulații
colaterale.

Modificările acute ale plăcii. Eroziunea sau ruperea plăcii este de obicei urmată
imediat de tromboză vasculară parțială sau completă, ceea ce duce ischemie și infarct
acut al țesutului (de exemplu, infarct miocardic sau cerebral) (Fig. 17). Modificările
acute ale plăcii se împart în trei categorii generale:
• Ruptură / fisurare, ceea ce duce la expunerea constituenților puternic trombogeni din
compoziția plăcii care activează coagularea și induc tromboza, care este adeseori
complet ocluzivă
• Eroziune / ulcerație, expunând membrana bazală subendotelială intens trombogenă;
determină mult mai rar tromboză complet ocluzivă
• Hemoragia în placa de aterom, care duce la extinderea volumului leziunii.
Este recunoscut faptul că plăcile care pot provoca infarctul miocardic și alte sindroame
coronariene acute sunt adesea asimptomatice înainte de a suferi o schimbare bruscă,
de obicei imprevizibilă. Astfel studiile clinice și de anatomie patologică arată că
majoritatea plăcilor care suferă o ruptură bruscă și ocluzie coronariană au prezentat
anterior doar stenoză luminală necritică, ușoară până la moderată. Astfel, un număr
mare de adulți asimptomatici pot avea un risc pentru un eveniment coronarian
catastrofal. Deși sunt în dezvoltare diverse tehnici imagistice care ar putea identifica
preventiv astfel de leziuni, este clar că studiile angiografice standard nu pot
deocamdată să le evidențieze inainte de a se complica.
Plăcile se rup atunci când nu mai pot face față solicitărilor mecanice generate de forțele
de forfecare vasculară. Evenimente care declanșează modificări bruște ale plăcilor și
tromboza ulterioară sunt complexe și includ atât factori intrinseci (de exemplu, structura
și compoziția plăcii), cât și elemente extrinseci (de exemplu, tensiunea arterială,
reactivitatea plachetară și spasmul vascular).
Capsula fibroasă suferă o continuă remodelare care poate stabiliza placa sau,
dimpotrivă, o poate face susceptibilă să se rupă. Colagenul reprezintă componentul
structural major al capsulei fibroase de care depinde rezistența mecanică și stabilitatea
plăcii; echilibrul dintre rata sintezei versus rata degradării colagenului afectează
integritatea capsulei. Astfel, plăcile cu capsule fibroase subțiri și celule inflamatorii
active peste un miez necrozat au o mare probabilitate de a se rupe; acestea sunt
denumite „plăci vulnerabile” (Fig. 18).

Figura 18. Placa vulnerabilă / stabilă

Colagenul din placa aterosclerotică este produs în principal de către CMN, astfel încât
pierderea acestor celule are ca rezultat o capsulă mai puțin robustă. Mai mult, turnover-
ul colagenului este controlat de metaloproteinaze (MMP), enzime elaborate în mare
parte de către macrofage și CMN în structura plăcii ateromatoase. În schimb, inhibitorii
tisulari ai metaloproteinazelor (TIMPs, tissue inhibitors of metalloproteinases) produse
de CE, CMN și macrofage modulează activitatea MMP. În general, inflamația plăcii
determină creșterea degradării colagenului și reducerea sintezei colagenului,
destabilizând astfel integritatea mecanică a capsulei fibroase. Chiar depozitele de
colesterol în sine pot induce inflamația la nivelul plăcii, contribuind astfel la
destabilizarea acesteia. În schimb, statinele pot avea un efect terapeutic benefic nu
numai prin reducerea nivelurilor colesterolului circulant, ci și prin stabilizarea plăcilor ca
urmare a reducerii inflamației plăcii.
Există și influențe extrinseci asupra plăcilor care pot contribui la modificări acute ale
plăcii. Stimularea adrenergică poate crește tensiunea arterială sistemică sau poate
induce vasoconstricție locală, prin urmare, creșterea suprasolicitării fizice asupra unei
plăci. Intr-adevar, stimularea adrenergică asociată cu trezirea și începerea activității
poate provoca creșteri ale tensiunii arteriale (urmată de creșterea reactivității
plachetare) care a fost asociată cu o pronunțată periodicitate circadiană a debutului
infarctului acut de miocard (vârf între orele 6 – 12). Stresul emoțional intens poate
contribui, de asemenea, la ruptura plăcii; aceasta este ilustrată cel mai dramatic de
creșterea incidenței morții subite asociate dezastrelor naturale (cutremure) sau
evenimentelor cu impact emoțional.
Nu întotdeauna rupturile de placă se complică prin tromboze ocluzive cu consecințe
catastrofale. Într-adevăr, ruptura plăcii urmată de agregarea plachetară și tromboză
sunt cel mai probabil complicații frecvente și repetitive și adesea silențioase clinic.
Vindecarea acestor rupturi subclinice ale plăcii subclinice și organizarea trombilor
suprapuși peste aceste leziuni reprezintă un mecanism important în dezvoltarea
ulterioară și extinderea leziunilor aterosclerotice.
Tromboza, parțială sau totală, asociată cu ruptura de placă reprezintă un factor central
în sindroamele coronariene acute. În forma sa cea mai gravă, trombul duce la ocluzia
totală a vasului afectat. În schimb, în alte sindroame coronariene, obstrucția luminală de
către tromb este incompletă și poate chiar crește și scădea în timp.
Trombii murali dintr-o arteră coronară se pot, de asemenea, emboliza. Uneori se pot
găsi mici fragmente embolice de tromb în circulația intramiocardică distală sau zone de
microinfarct la pacienții cu ateroscleroză care mor subit. Trombina și alți factori asociați
cu tromboza sunt activatori puternici ai CMN și pot astfel să contribuie la progresia
leziunilor aterosclerotice.
Vasoconstricția compromite dimensiunea lumenului și, prin amplificarea forțelor
mecanice locale, poate potența ruptura plăcii. Vasoconstricția în zonele cu
ateroscleroză poate fi stimulată de:
- agoniști adrenergici circulanți
- constituenți plachetari eliberați local
- disfuncția CE, cu afectarea eliberării mediatorilor vasodilatatori NO (EDRF –
endothelial-derived relaxing factor) în raport cu mediatorii vasoconstrictori (endotelina)
- mediatori eliberați din celulele inflamatorii perivasculare.

ANEVRISMUL ȘI DISECȚIA PERETELUI VASCULAR

Anevrismul este o dilatare anormală localizată a unui vas de sânge sau a unei cavități
cardiace care poate fi congenital sau dobândit (Fig. 19). Când un anevrism implică toate
straturile unui peretele arterial intact (dar subțiat) sau ale unui perete ventricular subțiat,
se numește anevrism real. Anevrisme vasculare congenitale și aterosclerotice și
anevrismele ventriculare care apar după un infarct miocardic transmural sunt astfel de
anevrisme reale. Spre deosebire de acestea, un fals anevrism (numit și
pseudoanevrism) este un defect al peretelui vascular care duce la apariția unui
hematom extravascular care comunică liber cu spațiul intravascular („hematom
pulsatil”). Exemple ar fi ruptura peretelui ventricular după un infarct de miocard care
este contenționat printr-o aderență pericardică sau o scurgere la nivelul suturii aplicate
la joncțiunea unei grefe vasculare cu artera naturală.

Figura 19. Complicațiile plăcilor de aterom – anevrismul și disecția peretelui vascular


Disecția arterială apare atunci când sângele pătrunde printr-un defect al peretelui
arterial creând „tunele” în planurile care delimitează straturile mediei sau în cel care
delimitează media de adventice.
Disecțiile sunt deseori, dar nu întotdeauna, anevrismale.
Atât anevrismele (reale sau false), cât și disecțiile vasculare se pot rupe, adesea cu
consecințe catastrofale.

Descriptiv, anevrismele se clasifică în funcție de forma și dimensiunile macroscopice


(Fig. 19).
Anevrismele saculare sunt proeminențe sferice ale peretelui vascular (implicând doar o
porțiune din peretele vascular); în vasele intracraniene măsoară, în general, între 2 – 20
mm; în aorta acestea variază de la 5 la 10 cm în diametru și conțin adesea trombi.

Anevrismele fusiforme implică dilatarea difuză, circumferențială, a unui segment


vascular lung; acestea variază în diametru (în aorta în general de la 5 – 10 cm) și poate
implica porțiuni extinse de la nivelul arcului aortic, aorta abdominală sau chiar arterele
iliace. Aceste tipuri nu sunt specifice niciunei boli sau manifestări clinice.

Patogeneza anevrismelor și a disecției de perete vascular

Pentru a-și menține integritatea structurală și funcțională, pereții arteriali se


remodelează în mod constant prin sintetizarea, degradarea și repararea componentelor
deteriorateale MEC. Anevrismele pot apărea atunci când țesutul conjunctiv vascular
este deteriorat structural sau functional. Defecte ale sintezei sau descompunerii
țesutului conjunctiv contribuie la patogeneza bolilor anevrismale ereditare, precum și a
unor forme comune, sporadice, de anevrisme.
Aceste defectele includ următoarele:

Calitatea intrinsecă a țesutului conjunctiv al peretelui vascular este inadecvată. Pereții


subțiați ai vaselor din cauza unui defect în sinteza colagenului de tip III reprezintă un
semn distinctiv al formei vasculare a sindromului Ehlers-Danlos.
Semnalizare defectuoasă a TGF-β (transforming growth factor-β). Activitatea excesivă a
TGF-β alterează remodelarea peretelui vascular, în principal la nivelul aortei
ascendente, ducând în cele din urmă la diminuarea conținutului și integrității MEC, cu
dilatație anevrismală.
În sindromul Marfan, sinteza defectuoasă fibrilinei, o proteină din structura rețelei
conjunctive de susținere a peretelui vascular duce la incapacitatea de a sechestra în
mod adecvat TGF-β produs endogen.
În sindromul Loeys-Dietz, activitatea crescută a căii de semnalizare a TGF-β poate
apărea ca urmare a unor mutații ale receptorilor TGF-β, ale unei molecule de
semnalizare intracelulară a căii TGF-β (SMAD3) și chiar a TGF-β3 în sine. Anevrismele
care apar la pacienții cu sindrom Loeys-Dietz
se pot rupe chiar dacă sunt de dimensiuni mici, fiind astfel considerate ca având o
evoluție „agresivă”.

Echilibrul între rata degradării și sintezei colagenului este modificat de inflamație și


proteazele asociate. În cazul unei aortite sau în ateroscleroză pot fi găsite celule
inflamatorii de-a lungul întregului peretele aortic. Creșterea producției de MMPs, în
special de către macrofage, poate contribui la dezvoltarea anevrismului prin degradarea
MEC (elastină, colageni, proteoglicani, laminină, fibronectină) în toate straturile peretelui
arterial; expresia scăzută a TIMP poate, la rândul său, afecta degradarea MEC. Ambele
procese au ca rezultat pierderea de fibre elastice necesare reculului diastolic.
Predispoziția genetică pentru formarea anevrismelor în cazul leziunilor inflamatorii (de
exemplu, ateroscleroza) poate să fie legată de polimorfismul MMPs și / sau TIMPs sau
de natura răspunsului inflamator local. Intr-adevar, anevrismele aortice abdominale sunt
asociate cu modificarea microambientului local de citokine în sensul producerii de
citokine T helper 2 (de exemplu, IL-4 și IL-10) care pot stimula macrofagele să
sintetizeze cantități crescute de MMP elastolitice.

Peretele vascular este slăbit prin pierderea de CMN sau prin sinteza inadecvată de
MEC necolagenă sau neelastică. Ischemia porțiunii interne a mediei apare atunci când
există o îngroșare a intimei în cadrul procesului de ateroscleroză, cu creșterea distanței
pe care oxigenul și nutrienții ar trebui să difuzeze. Hipertensiune arterială sistemică
poate provoca, de asemenea, îngustarea semnificativă a arteriolelor din vasa vasorum
(de exemplu, în aorta), ceea ce poate duce la ischemia porțiunii externe a mediei.
Sifilisul terțiar este o altă cauză rară a anevrismelor aortice în care apare endarterita
obliterantă în vasa vasorum a aortei toracice; aceasta generează ischemie la nivelul
mediei, ceea ce duce la pierderea CMN, pierderea fibrelor elastice și sinteza inadecvată
de MEC.
Toate procesele descrise duc la modificări histopatologice ale peretelui arterial
(denumite degenerare medială).
Degenerarea medială reprezintă o caracteristică nespecifică, comună tuturor formelor
de boală aortică.
Cele mai importante două cauze ale anevrismelor aortice sunt ateroscleroza și
hipertensiunea arterială; ateroscleroza este cea mai frecventă cauză a anevrismele
de aortă abdominală, în timp ce hipertensiunea este cea mai frecventă etiologie
asociată cu anevrismele aortei ascendente. Alte patologii și factori de risc care scad
rezistența pereților vasculari și favorizează apariția anevrismelor sunt: vârsta înaintată,
fumatul, traumatismele, vasculitele (afecțiuni inflamatorii ale peretelui vascular),
defectele congenitale (de exemplu, displazia fibromusculară și anevrismele muriforme,
care apar, de obicei, în poligonul lui Willis) și infecțiile (anevrisme micotice).
Anevrismele micotice pot proveni din embolizarea unui embolus septic, de obicei ca o
complicație a endocarditei infecțioase; extinderea unui proces supurativ adiacent;
microorganisme circulante care infectează direct peretele arterial.

În concluzie, caracteristicile esențiale ale procesului de ateroscleroză sunt


• Ateroscleroza reprezintă o leziune a intimei peretelui vascular alcătuită dintr-o
capsulă fibroasă și un miez ateromatos; din compoziția plăcii de aterom fac parte
celule musculare netede, celule inflamatorii, lipide, matrice extracelulară, detritusuri
necrotice și calcificări.
• Aterogeneza este un proces complex, determinat de injuria peretelui vascular și o
reacție de tip inflamator. Multiplii factorii de risc pentru ateroscleroză contribuie la
disfuncția endotelială și activarea inflamației, la recrutarea și stimularea celulelor
musculare netede.
• Plăcile aterosclerotice se dezvoltă, în general, lent, de-a lungul a câtorva decenii.
Plăcile stabile prezintă o capsulă fibroasă densă, cu acumularea unei cantități
minime de lipide și o minimă reacție inflamatorie și pot determina simptome de
ischemie cronică prin îngustarea lumenului vascular și diminuarea fluxului sanguin în
vasele afectate,
Plăcile instabile, „vulnerabile” au capsula fibroasă subțire, miezuri lipidice
voluminoase și infiltrate inflamatorii relativ dense și active și pot provoca complicații
ischemice dramatice și potențial fatale, determinate de ruptura acută a plăcii,
tromboză sau embolizare.