Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

Curs 1. Introducere în bazele fizico-chimice ale preformulării

medicamentului. Considerații generale privind preformularea medicamentului

1. Introducere în bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului

Obiective:
- prezentarea sistematică a principalilor parametrii fizico-chimici care intervin în
etapa de preformulare a medicamentului,
- prezentarea proprietăţilor fizico-chimice ale substanţei active
- înțelegerea importanţei acestora în etapa de preformulare.
- înțelegerea relației dintre structura și stabilitatea substanţelor farmaceutice

Medicamentul – definiții
• Orice substanta sau combinatie de substante prezentata ca avand proprietati
pentru tratarea bolilor la om;
• Orice substanta sau combinatie de substante folosita sau administrată la om
pentru corectarea, restabilirea sau modificarea functiilor fiziologice sau
pentru stabilirea unui diagnostic medical.
• orice compus chimic pur sau produs complex care datorită acţiunii
exercitate asupra organismului poate fi folosit pentru diagnosticul,
prevenirea, tratamentul şi ameliorarea bolilor
Medicamentul este un complex de substanţe dintre care una sau mai multe
au un efect terapeutic asupra organismului.
De regulă substanţa care are efect asupra organismului poartă denumirea
de substanţă activă, alături de ea în compoziţia medicamentului pot fi
regăsite alte substanţe (adjuvanţi) fără acţiune asupra organismului:
excipienţi de aglomerare, de lustruire, de ameliorare a gustului, coloranţi
etc.

Preformularea medicamentelor - consideratii teoretice

Conceperea, proiectarea si realizarea unui nou medicament este un proces
laborios ce se intinde, in medie, pe parcursul a minim 10 ani. Orice produs
medicamentos este sustinut in existenta lui de doua etape:
(a) realizarea medicamentului pornind de la substanta activa, excipienti si
adjuvanti caracterizati fizico-chimic si farmacologic, cunoscuta ca preformulare,
urmata de formulare si preparare intr-o forma farmaceutica sau sistem terapeutic
printr-o tehnologie adecvata, ambalare si pastrare corespunzatoare;
(b) obtinerea actiunii terapeutice dupa administrarea medicamentului
printr-o absorbtie si biodisponibilitate conforma cu obiectivele stabilite in faza de
formulare si preparare.

1
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

• Preformularea presupune:
- realizarea, pe baza unui program structurat a profilului fizico-chimic,
mecanic, biologic al noii entitati,
- evaluarea posibilelor influente reciproce sau interactiuni cu o serie de
excipienti utilizati la formulare,
- evaluarea stabilitatii, etc.
- In studiile de preformulare, in mod deosebit pentru o substanta
medicamentoasa nou sintetizata sau in cazul unor noi utilizari terapeutice
ale unor substante medicamentoase cunoscute, sunt deosebit de importante
doua proprietati fundamentale: solubilitatea intrinseca si constanta de
disociere.

Stabilitatea medicamentelor. Factorii care pot influenta stabilitatea

medicamentelor
Stabilitatea unui medicament reprezinta, alaturi de eficacitate, puritate si
inocuitate, un factor important in asigurarea calitatii acestuia.
Practic, un medicament este considerat stabil daca, pastrat in conditii
corespunzatoare, isi mentine caracteristicile de calitate conferite la preparare in
limitele prevazute de normele oficiale, pentru o perioada de timp determinata,
denumita perioada de valabilitate.
In decursul perioadei de valabilitate, medicamentul trebuie sa prezinte:
❑ stabilitate fizica, manifestata prin pastrarea proprietatilor fizice initiale ale
substantei medicamentoase si ale formei farmaceutice;
❑ stabilitate chimica, manifestata prin mentinerea in limitele prevazute a
integritatii chimice a fiecarui component, in special mentinerea
continutului in substanta activa,
❑ stabilitate microbiologica, manifestata prin mentinerea stabilitatii sau
rezistentei la dezvoltarea microorganismelor, in conditii determinate
Orice modificare suferita de medicament, atata timp cat este in afara
specificatiilor prevazute de producator, poate determina modificarea aspectului
fizic, cu afectarea eficacitatii si sigurantei acestuia si poate inspira neincrederea
pacientului in beneficiile oferite de medicament.
Exista numerosi factori care influenteaza degradarea medicamentelor.
Unii factori sunt dependenti de produs, respectiv de posibilitatea unui
numar insemnat de interactiuni fizico-chimice, din cauza complexitatii
formularilor, altii sunt dependenti de mediul extern.
Dintre cei mai importanti, se pot cita: pH-ul, caldura, umiditatea relativa,
lumina, aerul (oxigenul), concentratia in substanta activa, taria ionica, solventul,
etc.
Factorii care favorizeaza sau reduc degradarea unui produs sunt lumina,
temperatura, aerul, aciditatea, alcalinitatea. Acesti factori sunt analizati de
specialisti in tehnologie farmaceutica, iar mecanismele degradarii sunt elucidate
de chimisti.

2
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

La obtinerea autorizatiei de punere pe piata a unui medicament,

producatorii au obligatia legala de a efectua studii de stabilitate prin intermediul
carora sa stabileasca perioada de valabilitate si sa precizeze conditiile de pastrare
a acestuia. Este evident ca fiecare formulare farmaceutica prezinta probleme de
stabilitate diferite, iar efectele acestora si solutiile sunt de asemenea diferite.
Scopul unui medicament este acela de a avea un efect terapeutic dupa
administrare.
De aceea, este extrem de important ca produsul sa aiba un continut
corespunzator in substanta responsabila de acest efect pana dupa depasirea datei
de expirare,
Nici continutul in substante auxiliare nu trebuie sa se modifice (sa afecteze
viteza de eliberare a substantei active).
Un medicament poate fi administrat numai in cazul in care nu mai mult de
10 % din substanta activa a suferit degradari, iar produsii de degradare nu sunt
toxici.
• Principala metoda de determinare a stabilitatii chimice a unei substante
active consta in examinarea proceselor chimice ce se pot petrece pe
parcursul stocarii.
• Factori atmosferici, precum umiditatea, oxigenul, lumina si, mai ales,
temperatura, au o influenta majora asupra stabilitatii medicamentului.
• Trebuie exclusa orice modificare a activitatii terapeutice a medicamentului
si nu se poate admite nici o marire semnificativa a toxicitatii.

Factori fizico-chimici specifici in preformulare – solubilitatea

substantelor medicamentoase, viteza de dizolvare
Intre factorii ce influenteaza major biodisponibilitatea sunt inclusi:
- solubilitatea in apa,
- viteza de dizolvare
- permeabilitatea substantei medicamentoase
Coeficientul de solubilitate si viteza de dizolvare a unei substante
medicamentoase dintr-o forma farmaceutica sunt parametrii ce influenteaza
decisiv absorbtia si respectiv biodisponibilitatea* medicamentelor.
*Biodisponibilitatea este definită drept: partea (procentul) dintr-o doză
administrată de medicament care ajunge neschimbată în sistemul circulator
(circulația sistemică).
• Solubilitatea indica gradul in care o substanta pura se poate dizolva intr-un
solvent, alcatuind o solutie omogena, unde repartizarea atomilor,
moleculelor, ionilor este uniforma.
• Solubilitatea este un parametru important deoarece de ea depinde atingerea
concentratiei dorite in circulatia sistemica si obtinerea unui raspuns
terapeutic optim.
• Dezagregarea formei farmaceutice si dizolvarea substantei
medicamentoase sunt procese necesare pentru ca absorbtia acesteia sa

3
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

fie convenabila si respectiv pentru a se putea obtine raspunsul clinic

dorit.
• Cedarea substantei medicamentoase din forma farmaceutica, numita
si disponibilitate farmaceutica, poate fi influentata semnificativ de
proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoase si ale
formei farmaceutice.
• Pentru determinarea in vitro a disponibilitatii substantelor
medicamentoase din forme farmaceutice se folosesc teste care au avantajul
ca sunt mai usor de determinat si mai reproductibile decat testele in vivo,
permitand studiul factorilor care pot influenta procesele fizico-chimce in
absenta variabilelor fiziologice.
• Aceste determinari sunt necesare intrucat biodisponibilitatea depinde de
proprietatile fizico-chimice ale medicamentelor (marimea particulelor,
forma cristalina, de metoda de fabricare a formelor farmaceutice, de
excipientii utilizati), pH-ul solventului etc. Toti acesti factori influenteaza
dizolvarea in vitro.
• Solubilitatea poate fi factorul ce conditioneaza formularea unui
medicament si viitoarea sa eficacitate terapeutica.
• Substantele medicamentoase ce prezinta o buna solubilitate in apa nu ridica
de obicei probleme la formulare si prezinta o biodisponibilitate buna pentru
aproape orice cale de administrare.
• Substantele greu solubile sunt cele care ridica probleme la formulare
deoarece atat dizolvarea, biodisponibilitatea cat si efectul terapeutic sunt
functie de acest parametru.
• Preformularea si optimizarea sistemelor farmaceutice sub forma de solutii
cu compusi bioactivi greu solubili reprezinta si la ora actuala o provocare
in cercetarea farmaceutica.
• In mod ideal, o molecula de substanta medicamentoasa „bine echilibrata”
trebuie sa fie suficient de hidrofila pentru a fi solubila in lichidele
biologice apoase, cat si in solutiile tampon, dar si suficient de lipofila pentru
a patrunde prin membranele biologice.

4
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

1. Proprietăţile electrice ale moleculelor

Molecule polare și molecule nepolare

Deşi toate moleculele sunt neutre din punct de vedere electric, totuşi ele pot
prezenta o separare a sarcinilor pozitive concentrate în nucleele atomilor, de
sarcinile negative reprezentate de electronii ce gravitează în jurul nucleelor.
Admiţând existenţa unui centru al sarcinilor pozitive şi un altul pentru
sarcinile negative (analog centrului de greutate din mecanică), pot să apară două
cazuri:
• daca cele doua centre coincid, moleculele sunt nepolare;
• daca cele doua centre nu coincid moleculele sunt polare.
Prin definiţie, prin dipol se înţelege un sistem de doua sarcini electrice egale
şi de semn contrar aflate la o anumită distanţă una de alta.
Moleculele formate din atomi identici ca: 𝑂2 ; 𝐶𝑙2 ; 𝐻2 ; 𝑁2 sunt molecule
nepolare. Moleculele formate din atomi diferiţi, cu electronegativităţi diferite, ca
molecula de apă, alcool etilic, fenol, acid clorhidric gazos şi uscat şi altele sunt
molecule polare.
Moleculele polare, numite şi dipoli electrici, se comportă într-un câmp
electric ca un sistem format din două sarcini electrice egale şi de semn opus,
separate între ele printr-o distanţă, r. Dipolii electrici se caracterizează printr-un
moment electric de dipol numit şi dipol-moment care se notează cu µ şi este egal
cu produsul dintre sarcina ”e” a sarcinilor electrice și distanța ”r” dintre
acestea.
→
µ= e*r (1)

Momentul dipolar este o mărime vectorială, deci are o direcţie, un punct de

aplicaţie, mărime şi sens. Convenţional, direcţia este dreapta care uneşte cele două
sarcini electrice, sensul fiind ales de la sarcina pozitivă la cea negativă.
Sarcina electrică elementară este de 4,8x10−10 unităţi electrostatice
(u.e.s.), iar distanţa r este aproximativ 1Å=10−8 cm; rezultă că mărimea
momentului electric este µ=4,8x10−10 x10−8 =4,8x10−18 u.e.s.xcm.
Mărimea de 10−8 u.e.s.xcm poartă numele de unitate debye, notându-se cu
D. Substanţele cu molecule ionice sunt puternic polare şi au dipol-momentul mai
mare de 5 D; moleculele covalente polare au dipol-momentul 1÷3,5 D, iar
moleculele covalente nepolare au dipol-momentul nul. Toate moleculele
nesimetrice sunt polare, în timp ce moleculele simetrice sunt nepolare.

5
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

Polarizația moleculară
Media momentelor electrice de dipol din unitatea de volum se numeşte
polarizaţie şi se notează cu P. Studiind polarizaţia moleculelor, se poate calcula
momentul de dipol.
Acţiunea unui câmp electric F asupra unei molecule polare sau nepolare
produce o deplasare relativă a sarcinilor negative faţa de cele pozitive. Aceasta
este polarizaţia de deformare, P1.
Ea este alcătuită din polarizaţia electronică (deplasarea relativă a
electronilor faţa de nucleu) şi polarizaţa atomică (deplasarea relativă a atomilor
din moleculă).
Polarizaţia de deformare rezultă prin deformarea orbitelor electronice şi
este independentă de temperatură.
Momentul electric astfel apărut, indus de câmpul F este proporţional cu
intensitatea câmpului:
µ=αF
Constanta α se numeşte polarizabilitate şi este o caracteristică a fiecărei
substanţe, ea reprezintă chiar momentul electric rezultat în câmpul respectiv.
Polarizabilitatea moleculei, (α), poate fi convertită într-o polarizabilitate
de volum, (𝛼 ′ ), prin ecuaţia:
𝛼
𝛼′ = (2)
4𝜋𝜀0

unde: 𝜀0 este permisivitatea electrica a vidului 𝜀0 =8,856*10−12 F/m.

Cu cât este mai mare polarizabilitatea de volum, cu atât este mai mare și
polarizabilitatea moleculei, mărimile α si 𝛼 ′ fiind proporţionale.
Valorile polarizabilitaţii reflectă tăria cu care sarcinile electrice
moleculare controlează distribuţia electronilor.
Spre exemplu, în cazul moleculelor cu puţini electroni, aceştia sunt puternic
controlaţi de sarcini nucleare deci polarizabilitatea lor este joasă. Dacă însa
moleculele conţin atomi mari, cu electroni la oarecare distanţă de moleculă,
controlul nuclear este mai mic şi deci polarizaţia lor este mai mare.

Dacă o moleculă se introduce într-un câmp electric, ea tinde să se orienteze

cu polii săi în direcţia câmpului, rezultând o polarizaţie de orientare, 𝑃2 , pe lângă
polarizaţia de deformare.
Această tendinţă de orientare este jenată de şocurile moleculare, fiind jenată
cu atât mai mult cu cât agitaţia moleculară creşte, deci cu atât temperatura creşte.
Polarizaţia totală a moleculei, 𝑃𝑚 este prin urmare suma dintre 𝑃1
(polarizaţia de deformare, independent de temperatură), existent pentru molecule
polare si 𝑃2 (polarizaţia de orientare, care scade cu creşterea temperaturii şi este
nulă pentru moleculele nepolare).

6
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

Deci: 𝑃𝑚 = 𝑃1 + 𝑃2 , este o relaţie de forma: 𝑃𝑚 = 𝐴 + 𝐵/𝑇.

Polarizaţia moleculară a fost studiată de către Peter Joseph Wilhelm Debye

(1884-1966) şi care este reprezentată de ecuaţia următoare (ecuaţa lui Debye):
4 µ2
𝑷𝒎 = 𝜋𝐍 (𝛼 + ) (3)
3 3𝑲𝑻

unde: N este numarului lui Avogadro;

α- polarizabilitatea (o constantă ce caracterizează deformaţia orbitelor
electronice);
µ - momentul electric al moleculei;
K=R/N – constanta lui Botzmann,
R fiind constanta gazelor perfecte;
T – temperatura absolută în grade Kelvin.

Se poate uşor deduce că polarizaţia moleculara indusa va fi:

4
𝑃1 = 𝜋𝑵𝛼 = 𝑨 (4)
3

iar polarizaţia de orientare va fi:

𝟒𝜋𝑵µ𝟐 𝑩
𝑷2 = = (5)
9𝑲𝑻 𝑻

Polarizaţia totală 𝑃𝑚 este legată de constanta dielectrică a substanţei cu

masa moleculară M şi densitatea d prin relaţia lui Clausius-Mossotti:
4 µ2 𝜀−1 𝑴
𝑷𝒎 = 𝜋𝑵 (𝛼 + ) = 𝜀+1 ∗ (6)
3 3𝑲𝑻 𝒅

unde: ε este constanta dielectrică, caracteristică pentru oricare material dielectric.

Ecuaţia Mossotti – Clausius este folosită într-unul dintre următoarele

cazuri:
• moleculele sunt apolare;
• frecvenţa câmpului aplicat este mare, astfel încat polarizarea de orientare
este neglijabilă;
• moleculele fiind prinse într-o reţea cristalină sunt împiedicate să se
orienteze astfel încât polarizarea de orientare este neglijabilă sau chiar nulă.

Măsurând ε şi d la mai multe temperaturi T, se poate calcula polarizaţia

moleculară 𝑃𝑚 pentru fiecare temperatură.

7
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

Într-o diagramă se trec în ordonată valorile polarizaţiei totale 𝑃𝑚 , iar pe

abscisă valorile 1/T. Se obţine astfel o pantă a cărei dreaptă B, este egală cu:

4𝜋𝑵µ2
𝑩= (7)
9𝑲

Cu valoarea lui B se poate calcula momentul de dipol µ.

Ordonata la origine corespunde unui termen A, de unde se poate calcula
polarizaţia α. Pentru moleculele nepolare B = 0 obţinându-se o dreaptă paralelă
cu abscisa (fig.1).

Fig.1 Dependența polarizării moleculare de temperatura.

Relaţii între structura chimică şi momentul de dipol

Multe substanţe au momente electrice nule, moleculele lor fiind nepolare,

ca de exemplu hidrogenul, oxigenul, dioxidul de carbon, metanul, tetraclorura de
carbon, benzenul etc. Moleculele acestor substanţe posedă un centru de simetrie.
Pentru moleculele polare, momentele electrice de dipol au diferite valori aşa cum
reiese din tabelul 1.

Tabelul 1 Momentele electrice de dipol ale câtorva substante

Substanţa Momentul de Substanţa Momentul de
dipol dipol
Apă 1,84 D Alcool metlic 1,67 D
Amoniac 1,46 D Alcool etilic 1,70 D
Acid clorhidric 1,03 D Clorură de metil 1,86 D
Fenol 1,72 D Acetonă 2,88 D
Cloroform 1,02 D Anilină 1,52 D

8
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

Momentele electrice globale reprezintă suma vectorială a tuturor

momentelor electrice de legatură din moleculă. Chiar dacă molecula este
nepolară, ca în cazul metanului şi deci momentul electric global este nul, fiecare
legatură C-H posedă un moment electric al său.
Dipol-momentul global se află prin calcul sau prin cale grafică.
De exemplu, o moleculă are două legaturi polare, ce posedă momentele µ1
şi µ2 între legături fiind un unghi θ.
Dipol-momentul global va fi dat de suma vectorială:
→ → →
µ= µ1+µ2 (8)

Şi se calculează cu relaţia:

µ = √µ12 + µ22 − 2µ1 µ2 cos 𝜃 (9)

Daca cele doua legaturi polare sunt idenice si µ1 = µ2 , momentul global

µ=2µ1 cos(𝜃⁄2).

În cazul molecule de apă, unghiul dintre cele două legături H-O este 104,5º,
iar momentul polar al legăturii H-O este 1,5 D.

Aplicând regula paralelogramului rezulta ca dipol-momentul global

µ=1,84 D şi coincide cu directia bisectoarei unghiuleui determinat de cele doua
legaturi O-H ca in figura 2:

104,5º
µ𝐻2𝑂 = 2 µ𝑂−𝐻 cos(𝜃⁄2) = 2 𝑥 1,5 𝑥 0,614 = 1,842 𝐷

Figura 2: Calculul momentului de dipol pentru molecula de apă.

Prin calcul vectorial s-au determinat mărimile momentelor de legătură,

obţinâdu-se urmatoarele valori prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2 Momente de dipol pentru legături interatomice

Legătura H-N H-O C-N C-O C-Cl C=O
Momentul
1,3 D 1,5 D 1,0 D 1,2 D 1,9 D 2,7 D
de dipol

Cu ajutorul momentelor de legatura se pot calcula momentele electrice

globale ale unor molecule mai complexe, cu structura cunoscuta.
9
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

Valoarea globală a momentului de dipol dă indicaţii asupra structurii

moleculei.
De exemplu, dioxidul de carbon şi sulfura de carbon au momentul nul, ceea
ce indică o structură liniară a moleculei; momentele de legatură fiind egale şi
dirijate în sensuri opuse, se anihileaza reciproc.
Lipsa dipol-momentului pentru molecula de clorură borică (𝐵𝐶𝑙3 ), indica
o structură monoplanară pentru această moleculă.

Existenţa unui dipol-moment global pentru molecula de dioxid de sulf,

indica o structură angulară a moleculei.
În cazul moleculelor simetrice ca mentan, etan, tetraclorură de carbon,
benzen, dipol-momentul este nul, ca rezultat al compensării momentelor de
legatură.
Clorura de metil este însă o moleculă polară, având momentul 1,861 D.
Derivaţii benzenului cu atomi diferiţi, grefaţi pe ciclul aromatic, au
momente electrice diferite de zero. Dacă însa doi substituenţi identici se găsesc în
poziţia para în molecula benzenului, dipol-momentul global al al moleculei este
de asemenea nul.

Polarizaţia şi refracţia moleculară

Refracţia moleculară reprezintă fenomenul de schimbare bruscă a

direcţiei unei raze de lumină la trecerea printr-o suprafaţă de separare dintre
două medii transparente diferite.
Indicele de refracţie relativ al celui de-al doilea mediu (care conţine raza
refractată) faţă de primul mediu (care conţine raza incidentă), este definit prin
relatia:
sin 𝒊
𝒏21 =
sin 𝒓
(10)
unde: i= unghiul de incidenţă, iar r=unghiul de refracţie.
Conform teoriei ondulatorii a luminii indicele de refracţie relativ este
definit prin raportul vitezelor luminii în cele două medii, ecuaţia (11), iar când
raza incidentă se află în vid, se defineşte indicele de refracţie absolut prin raportul
indicat de ecuaţia (12), adică:
𝝂𝟏
𝒏21 = (11)
𝝂𝟐

𝒄
𝒏= (12)
𝒗

10
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

unde: c reprezintă viteză luminii în vid (c=𝜈1 ), iar ν reprezintă viteza luminii în
mediul de refracţie considerat.

Legea a doua a refracţiei stabileşte legatura dintre cei doi indici de refracţie
relativ şi absolut prin relaţia:
𝒏1 sin 𝒊 = 𝒏2 sin 𝒓
(13)

De unde rezultă:
sin 𝒊 𝒏2
= = 𝒏21
sin 𝒓 𝒏1
(14)
Indicele de refracţie poate fi influenţat de urmatorii factori:
• natura substanţei celor două medii;
• anizotropia mediilor în cazul substanţelor cristaline;
• temperatura şi presiunea;
• lungimea de unda a radiaţiilor folosite (fenomenul de dispersie).

În teoria electromagnetică a luminii, Maxwell demonstrează legătura între

indicele de refracţie absolut şi constanta dielectrică a mediului prin relaţia:
𝜀 = 𝒏2 (15)

Înlocuind în relaţia Mossotti-Clausius, se regaseşte ecuaţia Lorentz-Lorenz:

𝒏2 − 1 𝑴 4𝜋
𝑹𝑚 = 2 ∙ = 𝑁𝛼
𝒏 +2 𝒅 2
(16)
unde 𝑅𝑚 se numeşte refracţie moleculară.

Mărimea 𝑅𝑚 are caracter aditiv şi rezultă prin însumarea contribuţiilor

grupărilor individuale constitutive ale moleculei (a refractivitaţilor de legătură).
Conform ecuaţiei Lorentz-Lorenz polarizabilitatea moleculară poate fi
masurată la frecvenţe tipice ale luminii din domeniul vizibil (𝟏𝟎𝟏𝟓 − 𝟏𝟎𝟏𝟔 𝑯𝒛)
prin masurători ale indicelui de refracţie.
Refracţia moleculară 𝑅𝑚 depinde de structura moleculei şi de tipul
legăturilor din moleculă.
Sunt însă situaţii în care refracţia moleulară 𝑅𝑚 , calculată cu ecuaţia
Lorentz-Lorenz, trebuie corectată, spre exemplu în cazul moleculelor duble sau
triple când valoarea calculată a lui este mai mare decât suma simplă a
refractivitaţilor de legatură.

11
 Bazele fizico-chimice ale preformulării medicamentului -Note de curs

Cu toate aceste neajunsuri refracţia moleculară 𝑹𝒎 stă la baza unei

metode fizice importante, în determinările de structură.
Polaritatea moleculelor (momentul de dipol) şi constanta dielectrică îşi
găsesc multiple aplicaţii în explicarea fenomeneleor ce apar în sistemele ce
alcătuiesc produsele farmaceutice.

12