42. Imidazolii si triazolii. Clasificaea.

Mecanismul de
acțiune. Indicații. Contraindicații. Reacții adverse.
Azolii antifungici cuprind două clase: imidazolii și triazoli.
Derivatii Triazolici au;
 administrare sistemica
 Spectru antifungic larg (fungicid sau fungistatic):
Candida albicans, C.tropicalis, C.glabrata, C.neoformans.
Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides
brasiliensis, Specii de dermatofiți: Tricophyton, Malassezia (Microsporum) furfur,
Epidermophyton, Corynebacterium minutissimum.
Sunt mai puțin afectați: Aspergillus spp. Spirotrichum schenckii.
Sunt rezistenți: Candida krusei şi agenţii mucormicozelor (Phycomycetes, ordinul Mucorales:
Mucor, Abridia și Rhizopus).

Mecanismul de actiune:
Inhibă C-14α-steroldemetilaza (o enzimă a citocromului P-450), astfel blochează transformarea
lanosterolului în ergosterol (steroid esențial al membranei fungice), consecutiv crește
permeabilitatea membranară.

Rezistenţa. Dezvoltarea rezistenței este rară, probabil prin creșterea sintezei fungice de C-
14α-steroldemetilază.

Imidazol
Derivat de imidazol, fungicid cu spectru larg, activ în micozele superficiale și sistemice.

Indicații:
micoze sistemice și de organ: blastomicoze, histoplasmoze, coccidioidoze, paracoccidioidoze.
Candidoze (cutaneo-mucoase, orale, vaginale).
Micoze ale pielii, părului și mucoaselor rezistente la tratamentul local.

Contraindicații:
sarcină, femei care alăptează, asociere cu amfotericina B

REACȚII ADVERSE
TGI: greață, vomă, dureri abdominale, diaree, hepatotoxicitate (rar).
Tulburări endocrine (consecința afectării sistemului enzimatic al citocromului P-450): inhibă
sinteza steroizilor corticosuprarenali (testosteron în special, glucocorticoizi), la doze mari pot
produce ginecomastie, scăderea libidoului, oligospermie, impotență, tulburări menstruale.
Alte: rar reacții alergice, cefalee, somnolență, amețeli.
INTERACȚIUNI: datorită inhibării citocromului P-450 poate potența toxicitatea ciclosporinei,
fenitoinei, terfenadinei, astemizolului, etc.
Antiacidele și antisecretoarele gastrice îi scad absorbția.

Triazolii
 Fluconazolul
Derivat de triazol (bistriazol) fluorat, fungicid cu spectru larg, activ pe cale orală.
Spectru de acțiune: ca la azoli, activ în special pe:
- Candida, - Cryptococus, - Coccidioides,
- Histoplasma, - Blastomyces.

Mecanismul de acțiune: ca la azoli

Indicații:
o candidoză digestivă superioară

o Candidoză vaginală acută,

o Candidoză severă,

o Meningită criptococică,

o Histoplasmoză, Blastomicoze, Sporotricoze

REACȚII ADVERSE
TGI: greață, vomă, diaree, dureri abdominale. Cefalee, erupții cutanate.
Pozitivarea testelor hepatice, rar hepatotoxicitate.
Altele: alopecie (doze mari), sindrom Stevens – Johnson (foarte rar).
Acțiune teratogenă la rozătoare (deaceea trebuie evitat în sarcină).
INTERACȚIUNI: Inhibă citocromul P-450 hepatici (ca și ketonazolul) și poate crește Cp a
ciclosporinei, fenitoinei, sulfamidelor antidiabetice, anticoagulantelor orale, etc.

43. Alilaminele (terbinafina, naftifina). Mecanismul de

acțiune. Indicații. Contraindicații. Reacții adverse.
TERBINAFINA/NAFTIFINA
 SPECTRU ANTIFUNGIC: foarte activ față de dermatofiți, mai puțin activi față de speciile
Candida și față de Malassezia furfur.

MECANISM DE ACȚIUNE: inhibă în mod selectiv scualen 2,3-epoxidaza fungică cu

blocarea consecutivă a biosintezei ergosterolului.

INDICAȚII:
- dermatofiții,
- onicomicoze.
-Topic: dermatofiții superficiale, pitiriazis versicolor și candidoze
cutanate.

REACȚII ADVERSE:
Rar:
– suferințe gastrointestinale,

– cefalee,

– erupții cutanate,

– artralgii, mialgii.

Foarte rar:
– hepatotoxicitate,

– neutropenie severă,

– sindrom Stevens-Johnson,

– necroză toxică epidermică.

CONTRAINDICAȚII
– O reacție alergică la medicamentele din grupul alilaminelor.

– Sarcina.

– Alăptarea.

– Vîrsta pînă la 2 ani

44. Alte structuri (flucitozina). Spectrul antifungic.

Mecanismul de actiune. Rezistenta. Indicatii.
Contraindicatii. Reactii adverse.
FLUCITOZINA
• Un derivat de pirimidină fluorată, structural asemănătoare uracilului, acțiune fungistatică,
spectru relativ îngust.

• Spectru antifungic:

– Majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans,

– O parte a tulpinilor speciilor de Candida,

– Unele tulpini de Aspergillus,

– Genurile: Clodosporium și Phialophora (ciuperci inferioare), agenții

cromoblastomicozelor.

MECANISMUL DE ACȚIUNE
Se desfășoară pe etape:

• Pătrunderea flucitozinei în celula fungiilor sensibili cu ajutorul unei permeaze citozinsensibile

(nu se găsește la mamifere, fapt ce explică acțiunea selectivă).

• În celulă are loc dezaminarea flucitozinei la 5-fluorouracil (5-FU), care funcționează apoi ca un
antimetabolit.

• 5-FU este metabolizat la nucleotidul 5-fluorouracil-ribozo-monofosfat numit și acid 5-

fluorouridilic (5-FUMP) care apoi parcurge două căi diferite:

1) o parte este incorporată în ARN-ul fungic (trecând prin doi intermediari: 5-FUDP și 5-
FUTP), unde probabil are loc un efect toxic inhibând sinteza proteică a fungilor.

2) altă parte este transformată în deoxinucleotidul 5-fluorodeoxiuridin monofosfat,

numit și acid-5-fluorodeoxiuridilic (5-FdUMP).

• 5-FdUMP este un fals deoxinucleotid, este un puternic inhibitor al timidilat sintetazei, enzimă
care transformă deoxiuridin monofosfatul (dTMP) în deoxitimidin monofosfat (dTMP), numit și
acid timidilic, un component esențial al ARN-ului.

REZISTENȚĂ: se dezvoltă în timpul tratamentului cu flucitozină (rezistență secundară) și se

explică prin aportul (probabil) mai multor mecanisme:

– scăderea cantității unor enzime implicate în mecanismul de acțiune: permeaza, citozin-

dezaminaza, UMP-pirofosforilaza.

– creșterea sintezei de citozină la nivelul celulei fungice.

INDICAȚII:
– candidoze (urinare, septicemii, granuloame),

– criptococoze (pulmonare, meningeale),

– aspergiloze (limitat, numai anumite forme),

– cromoblastomicoze.
– Se recomandă asocierea cu amfotericina B, cu excepția tratamentului
cromoblastomicozelor.

CONTRAINDICAȚII:
– la bolanvii sub radioterapie și/sau chimioterapie anticancer.

– asocierea cu inhibitorii măduvei hematopoetice.

REACȚII ADVERSE:
– TGI: frecvent greață și diaree, mai rar vomă, uneori enterocolită (chiar severă).

– Hematologice: trombocitopenie, leucopenie, anemie, rar aplazie medulară și

agranulocitoză.

– Hepatice: creșterea transaminazelor serice și ale fosfatazei alcaline.

– Altele: erupții maculopapulare, alopecie.