Carte Oncologie PRESCURATA

Curs nr.
Epidemiologia şi etiologia
cancerului
Introducere – cancerul o problema de sanatate
publica
• O persoana din 3 a fost, este sau va fi diagnosticata cu cancer pe

parcursul vietii.
• In 2013 – 15 milioane cazuri noi de cancer.
• In 2012 – 8,2 milioane decese prin cancer.
• WW in prezent – 32,6 milioane persoane diagnosticate cu cancer, in

viata, la 5 ani de la diagnostic.
• Luand in considerare o crestere anuala a I si M prin cancer de 1%,

se estimeaza ca in 2030 vor fi 25,4 milioane cazuri noi de cancer,
16,4 milioane de decese si 75 de milioane persoane cu cancer in
viata.
2
Introducere
• Riscul de a dezvolta cancer inaintea varstei de 75 de ani poate

depasi 35% (>1/3).
• Odata cu cresterea duratei medii de viata se estimeaza ca peste

50% din populatie ar putea fi diagnosticata cu o forma de cancer pe
parcursul vietii.
• Cancerul tinde să devina principala cauza de mortalitate in patologia

umana.
3
1. Epidemiologia cancerului
• Epidemiologia cancerelor umane – studiaza frecventa, distributia (in

functie de sex, varsta, profesie, spatiu, timp) si determinantii
cancerului (cauze, factori de risc individuali si colectivi, conditii de
raspandire) in populatia umana.
• Utilizează următorii indicatori de sanatate:

– Incidenta;
– Prevalenta;
– Mortalitatea.
4
Incidenţa (I)
• Incidenta – cea mai buna masura a frecventei cancerului.
• Reprezinta numarul cazurilor noi ce survin intr-o populatie,

exprimata ca numar de cazuri/100.000 de persoane/an.
• Incidenta masoară riscul de cancer – indicator foarte sensibil in

practica diagnostica si/sau depistare.
• Este utilizata in aproximarea riscului mediu de dezvoltare a

cancerului pe durata unui an si compararea acestuia intre diferite
tari, arii geografice sau populatii.
5
Incidenţa (I)
• Strategiile primare de prevenţie a cancerului au ca scop ↓ I.
• Introducerea programelor de screening (detectare precoce) se

asociaza cu o ↑ temporara a I prin ↑ nr. de cancere subclinice
diagnosticate.
• Cele mai importante neoplazii umane in termenii incidentei,

prevalentei şi mortalitatii – CBP, CM, CCR, cancerele genitale
feminine (col, corp uterin si ovar) si cancerul de prostata.
6
Incidenta cancerului in US/2019
7
Mortalitatea (M)
• Informatiile cu privire la mortalitate sunt obtinute in general avand ca

sursa certificatele de deces.
• Nivelul de mortalitate este definit obisnuit pe o perioada de un an.
• Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numar de decese/100.000

de locuitori/an.
• Principalele cauze de deces in tarile Europei de Vest – bolile cardio-

vasculare si cancerul.
• ↑ constanta a nr. de decese prin cancer se datoreaza in principal

factorilor demografici (cresterea populatiei varstnice).
8
Mortalitatea (M)
• CBP – cea mai frecventa cauza de M prin cancer la ambele sexe.
• ≥ 50% din M prin cancer la ambele sexe (≥ 40 de ani) se datoreaza

cancerelor – CBP, mamar, de prostata, CCR.
• Pana la varsta de 19 ani cele mari rate de M prin cancer la ambele

sexe se datoreaza – leucemiilor, tumorilor SNC, osteo-articulare,
sistemului endocrin.
9
Mortalitatea (M)
• In tarile dezvoltate, mortalitatea prin toate cancerele este mai

crescută la sexul masculin, comparativ cu cel feminin.
• Ratele de mortalitate mai crescute la sexul masculin sunt datorate

diferentelor in localizarea anatomica a cancerelor la cele doua sexe.
• La barbati exista o incidenta mai crescuta a cancerelor cu

curabilitate scazuta (plaman, prostata, esofag, stomac), in timp ce la
femei cancerele cele mai frecvente au un prognostic mai bun
(mamar, uter).
10
Mortalitatea prin cancer in US/2019
11
Prevalenţa (P)
• Prevalenta reprezinta estimarea numarului total de persoane (cazuri

noi si preexistente) cu cancere care sunt in viata la un moment dat
(prevalenta punctiforma) sau dupa o perioada definita de timp
(prevalenta periodica).
• Prevalenta reflecta raspandirea unei boli intr-o populatie si este

utilizata pentru a planifica distributia seviciilor de sanatate.
• Cancerele cu mortalitate redusa prezinta o prevalenta crescuta.
• De asemenea, cancerele in care mijloacele terapeutice actuale

permit o prelungire importanta a supravietuirii, prezinta o prevalenta
crescuta, corespunzator unor costuri de ingrijire crescute.
15
Prevalenţa (P)
• Prevalenta – numar de cazuri/100.000 de indivizi.
• Prevalenta creste odată cu incidenta (numarul de cazuri noi) ce

survin intr-o comunitate si cu durata bolii, descreste cu mortalitatea
si cu ratele de vindecare.
• In mod simplist, prevalenta poate fi obtinuta inmultind incidenta cu

durata medie a bolii.
• Reflecta imperfect populatia diagnosticata cu cancer – nu distinge

intre pacientii fara semne de boala dupa tratamentul oncologic si cei
care prezinta semne active de boala.
16
Supravietuirea
• Notiune relativ nou introdusa in epidemiologie.
• Se refera la toti pacientii oncologici din momentul diagnosticului, pe

perioada tratamentului cu intentie curativa, cu boala cronica sau in
stadiu paliativ.
• Datorita progreselor terapeutice si a diagnosticului precoce –

numarul acestor pacienti este in crestere.
17
Supravietuirea
• Supravietuirea specifica consta in a evidentia cauza fiecarui deces

si a nu contabiliza decat decesele atribuite afectiunii studiate
(cancerului).
• Decesele de alte cauze ca si cazurile pierdute din evidenta sunt

considerate ca cenzurate.
• Calculul supravietuirii specifice poate fi efectuat cu ajutorul

metodelor actuariale sau metoda Kaplan- Meier.
18
Supravietuirea
Curba Kaplan–Meier specifica pentru 2 conditii asociate cu supravietuirea pacientilor.
19
Supravietuirea
• Supravietuirea la 5 ani – a fost utilizata mult timp ca etapa-cheie a

vindecarii in cancere – astfel un pacient este considerat vindecat
cand riscul sau de deces este acelasi cu al populatiei fara cancer,
de aceeasi varsta si sex.
• Definitia conduce la calculul supravietuirii relative:

– supravietuirea relativa = supravietuirea pacientilor cu cancer/
supravietuirea populatiei generale.
20
Ratele de supravietuire relativa la 5 ani prin
cancer in US/1975-2014
21
Riscul de cancer
• Riscul de dezvoltare/deces prin cancer depinde de:

– Varsta;
– Sex;
– Status socio-economic;
– Rasa/etnie;
– Arie geografica.
22
Riscul de aparitie al cancerului la sexul
masculin in US/2013-2015
23
Riscul de aparitie al cancerului la sexul feminin
in US/2013-2015
24
Varsta
• Varsta reprezinta cel mai important factor pentru riscul de cancer.
• Desi cancerele pot apare la orice varsta, cancerul este considerat o

boala a varstnicului.
• Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenta cresc

constant de-a lungul vieţii.
• Aceasta relatie intre varsta si incidenta a fost interpretata ca o

cumulare a efectului carcinogenic al expunerii la diferite substante
exogene in cursul vietii.
25
Varsta
• Nu toate cancerele exemplifica această caracteristica – cancerele

testiculare au un varf de incidenta intre 20-34 de ani, iar LAL sunt
mai frecvente intre 3-4 ani.
• Cancerele pediatrice prezinta un alt profil de incidenta specific -

leucemiile, limfoamele pe primul loc, urmate de tumorile cerebrale,
locul al doilea, dupa care urmeaza cancerele specifice varstei
pediatrice precum neuroblastomul, nefroblastomul (tumora Wilms),
retinoblastomul, hepatoblastomul, rabdomiosarcomul.
26
Varsta
• In general, 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer

înaintea vârstei de 75 ani.
• ↑ ratelor de I in functie de varsta variaza in diferite tari in functie de:

– Expunerea la factori specifici (tutun, infectii);
– Screening.
27
Sexul
• Ratele de I specifice varstei sunt mai mari la ♂ comparativ cu ♀.
• Diferenţele – explicabile partial prin nivelul diferit al expunerii la

carcinogeni (fumat).
• d.e.
– Cancerul laringian este de 7 ori mai frecvent la ♂.
– CM este de 100 de ori mai frecvent la ♀.
– Cancere care apar la ambele sexe, dar sunt mai frecvente la ♀ –
CM, tiroida, vezica biliara.
• La ♀ cea mai semnificativa ↑ a I a fost inregistrata de CBP – 73%

intre 1975-1998 (adoptarea fumatului de către ♀).
28
Statusul socio-economic
• Ratele de M şi I variază invers proportional cu statusul socio-

economic.
• Statusul socio-economic ↓:
– Limiteazǎ educatia;
– Reduce accesul la tehnicile de screening;
– Se asociazǎ frecvent cu:
• expunere la tutun si alcool;
• nutritie deficitara;
• inactivitate fizica;
• obezitate, etc.
• Diagnosticul de cancer se pune in stadii mai tardive la persoanele

cu status socio-economic ↓, ceea ce se traduce intr-o supravietuire
mai mica.
29
Rasa/etnia
• In ceea ce priveste diferentele rasiale/etnice, comparativ cu

caucazienii:
– Hispanicii americani – I şi M ↑ crescuta a cancerelor de VB,
stomac, col uterin;
– Japonezii americani – I ↑ a cancerului gastric si hepatic;
– Chinezii americani – I ↑ a cancerului nazo-faringian, gastric si
hepatic.
• Diferenţele etnice reflecta diferentele in expunerea la factori

exogeni:
– Fumatul;
– Dieta;
– Infecţiile – HBV, HCV, HPV;
– Accesul la serviciile medicale, statusul socio-economici, culturali.
30
Variaţiile geografice
• I diferitelor localizari neoplazice variaza larg in functie de aria

geografica.
• Unele cancere sunt distribuite in intreaga lume, in timp ce altele

prezintă incidente crescute in unele regiuni si scazute in altele – CM
are o I crescuta la femeile albe din Europa si SUA, o I medie in
Danemarca si scăzuta in Japonia.
• Variatiile se datorează diferentelor in:

– Prevalenta factorilor de risc (fumat, infectii);
– Susceptibilitatea individuala;
– Screening;
– Rata de diagnostic.
31
Trend-uri temporale ale I si M prin cancer
• I si M localizarilor neoplazice variaza in timp.
• Astfel, CBP este tumora a carei M a crescut cel mai mult in ultimele
decenii (+185% la sexul masculin si o crestere remarcabila si la
sexul feminin, de +239%, plecand insa de la cifre mult mai joase).
• Mortalitatea prin CM a ramas stabila in timp reprezentand 10% din

cazurile de deces la femei.
• Decesele prin cancerele de col uterin au diminuat considerabil (cu

peste 50% in tarile in care depistarea precoce este bine aplicata).
32
• Mortalitatea prin CBP a depasit mortalitatea prin CM in unele tari

dezvoltate, odată cu adoptarea obiceiului fumatului de catre sexul
feminin.
• Mortalitatea prin cancere de stomac a început sa scada semnificativ

din anii 1900, probabil datorita metodelor mai bune de conservare a
alimentelor (refrigerare mai buna, mai puţini aditivi alimentari ca
nitratii si nitratii).
• Cancerele jonctiunii GE au continuat sa creasca constant in ultimii

ani, probabil datorita obezitatii si cresterii incidentei GERD.
33
• In tarile in curs de dezvoltare I cancerele asociate etiologiei

infectioase a ↓ global – stomac (Helycobacter pilori), ficat (HBV,
HCV) si col uterin (HPV).
• Un alt trend global este înregistrat de cancerele cu I ↑ în tarile

dezvoltate, a caror I este în crestere in tarile in curs de dezvoltare –
CBP, mamar, prostata, CCR.
• Raspandirea globala a acestor tipuri de neoplazii se datoreaza:

– Comertului cu tutun;
– Adoptarea stilului de viata de tip vestic (dieta, inactivitate fizica).
34
• Din ce in ce mai multe persoane sunt vindecate de cancer actual.
• De exemplu, in anii 1940, 1 din 4 persoane supravietuia dupa 5 ani

de la tratament.
• In anii 1990, supravietuirea a crescut la 40%.
• Cand speranta de viata este normala, rata de supravietuire relativa

este de circa 64% pentru toate cancerele.
35
• Astfel, acest castig de la 1 din 4, la 4 din 10 supravietuitori actuali

semnifica ca aproape 100.000 de persoane sunt în viata astazi din
cele care ar fi murit de cancer in mai putin de 5 ani, daca ar fi trait in
anii 1940.
• Acest progres este datorat unor tehnici de diagnostic mai bune si a

progresului mijloacelor de tratament.
36
Factorii exogeni
• Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni:

– Ocupationali;
– Dieta;
– Expuneri medicale.
• Studiile epidemiologice au demonstrat ca aproximativ 80-90% din

cancerele umane se datoresc actiunii factorilor de mediu extern si
modului/stilului de viata (fumatul, consumul de alcool, dieta,
obezitatea, exercitiul fizic, factori reproductivi) – ar putea fi
prevenite.
39
Tutunul
• Fumatul reprezinta principala cauza de deces prin cancer in peste

30% din cazuri (25-35% din mortalitatea masculina si 5-10% din cea
feminina).
• Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de asteptat

ca spre anul 2020 acest numar sa se dubleze.
• Prevalenta fumatului variaza semnificativ cu sexul, varsta,

etnicitatea, statusul socio-economic si nivelul de educatie.
• Aproape 38% dintre barbati fumeaza, iar ratele de fumatoare printre

femei sunt de 23%.
40
Tutunul
• Principalele cancere produse de fumat aparţin epiteliilor expuse:

– CBP;
– Cancerele căilor aero-digestive superioare – cavitate bucală,
faringe, laringe, esofag.
• Alte cancere asociate cu fumatul:

– Gastrice;
– Vezică urinară;
– Rinichi;
– Cavitate nazală şi sinusuri;
– LGC.
• Fumatul pasiv – ↑ riscul de CBP cu 20%.
41
Tutunul
• Sistarea fumatului determina o ↓ semnificativa a riscului si M prin

CBP in comparatie cu cei care continua sa fumeze.
• ↓ semnificativa a riscului de CBP apare dupa o perioada de 5 ani de

la abandonarea fumatului.
• Riscul de CBP la fostii fumatori ramane mai mare decat al

nefumatorilor pentru o perioada de ~ 25 de ani.
• Riscul de CBP se corelează cu:

– Nr. de tigari fumate zilnic – riscul este corelat cu doza
cumulativa, cuantificata in «pachete-ani/PA» (nr. de pachete de
tigari fumate/zi x nr. anilor de fumat); I deceselor prin CBP
incepe sa fie net superioara populatiei nefumatoare la 10 PA.
– Durata în timp;
– Varsta începerii fumatului.
42
Alcoolul
• Intervine in ~ 3% din cancerele umane.
• Actiunea lui este mai evidenta in asociere cu fumatul.
• Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate, ca si in

cazul fumatului, la nivelul epiteliilor expuse – cavitate bucala,
faringe, esofag.
• Consumul de alcool este incriminat si in patogenia CM.
43
Alcoolul
• Actiunea directa, locala a alcoolului se datoreaza:

– Proprietatilor de solvent;
– Toxicitatii asupra sistemelor enzimatice din epitelii.
• Alcoolul intervine si indirect prin:

– Inducerea de leziuni hepatice care permit activarea enzimatica a
diferitilor carcinogeni;
– tulburari secundare de nutritie, disproteinemii, igiena locala, etc.
44
Dieta
• Rolul alimentatiei in etiologia cancerului se bazeaza pe:

– Frecventa extrem de ↑ a localizarilor digestive (30% din
totalitatea neoplaziilor);
– Corelarea diferitelor localizari digestive cu anumite obiceiuri/
traditii alimentare.
• Rolul alimentatiei in carcinogeneza se extinde si la localizari

extradigestive:
– CM;
– Endometru;
– Prostata.
45
Mecanismele prin care alimentatia intervine in
carcinogeneza
• Surse de carcinogeni si procarcinogeni:
– Produsi chimici, microbieni sau fungici aparuti in timpul pregatirii
sau conservarii alimentelor:
• Conservarea improprie → contaminare cu micotoxine
(aflatoxina, puternic cancerigena pentru ficat);
• Prajire – temperaturile ↑ determină piroliza lipidelor,
aminoacizilor si proteinelor → formare de hidrocarburi cu
activitate cancerigena ↑.
– Aditivii alimentari – zaharina, colorantii sintetici cu activitate
cancerigena asupra vezicii urinare si pancreasului.
• Favorizarea formarii carcinogenilor:

– Surse pentru formarea nitrosaminelor – alimentele sarate,
uscate, afumate → bogate in nitriti si nitrati (risc ↑ de cancer
gastric si esofagian).
46
carcinogeneza
• Favorizarea formarii carcinogenilor:
– Modificarea excretiei sarurilor biliare si a metabolismului
colesterolului → consumul crescut de lipide:
• ↑ riscul de CCR, prostata, endometru si CM;
• ↑ concentratia intestinala a sarurilor biliare si a acizilor biliari
→ iritatie locala cu stimularea proliferarii celulelor epiteliale
→ displazii ale mucoasei;
• Stimularea biosintezei endogene a colesterolului →
favorizarea formarii de estrogeni extragonadali cu ↑ riscului
de CM si de endometru;
• Obezitatea – mecanism similar, prin cresterea sintezei de
hormoni in tesutul adipos.
– Modificari ale florei si epiteliului intestinal – ↑ sinteza de amoniac

→ se intensifica rata de proliferare a celulelor epiteliale.
47
carcinogeneza
• Efect protector:
– Fibrele vegetale:
• Efect absorbant asupra substantelor carcinogene;
• Stimularea peristaltismului → ↓ timpului de contact al
substantelor carcinogene cu suprafata mucoasei intestinale.
– Substantele antioxidante (β-carotenul, seleniul) – neutralizeaza
radicalii oxigenati;
– Vitaminele:
• Actiune antioxidanta – vitamina A, ac. retinoic, β-carotenul;
• Blocarea transformarii nitritilor in nitrosamine – vitaminele
C/E;
• Activarea metabolismelor detoxifiante – vitaminele din grupul
B;
• Favorizarea diferentierii tisulare normale cu rol antiproliferativ
direct – vitamina D.
48
carcinogeneza
• Stilul de viata vestic este caracterizat prin:
– Dieta cu continut caloric ↑, bogata in grasimi, hidrocarbonate
rafinate si proteine animale;
– Lipsa activitatii fizice;
– Rezultatul este un dezechilibru energetic asociat cu o multitudine
de afectiuni:
• CV;
• Obezitate;
• DZ;
• HTA;
• Cancer.
49
carcinogeneza
• Malignitatile tipice societatilor vestice sunt cancerele:
– CM;
– CCR;
– endometru;
– VB;
– Rinichi;
– Esofag;
– Prostata.
50
Obezitatea
• International Agency for Reserch on Cancer (IARC) – obezitatea

determina o legatura cauzala cu forme variate de cancer.
• Obezitatea determina decesul pentru 1 din 7 barbati si 1 din 5 femei

in USA, iar in UE determina 4% din cancerele sexului masculin si
7% din cancerele sexului feminin.
• Cresterea ponderala cu fiecare 5 Kg creşte riscul relativ de

dezvoltare al CM la femeile in postmenopauza cu 1,08.
• Creşterea Indexului de Masa Corporala ( IMC) cu o unitate creste

riscul de CM cu 3%.
51
Obezitatea
• Alte cancere in relatie cu obezitatea sunt:

– Cancerul de endometru;
– CCR;
– Carcinomul renal;
– Cancerul esofagian (adenocarcinom);
– Cancerul pancreatic ;
– HCC;
– Cancerul ovarian.
52
Prevalenta obezitatii la adulti (20-74 ani) in
USA/1960-2010
53
Medicamentele
• Medicaţia citotoxica antineoplazica (citostaticele):

– Agentii alkilanti – ciclofosfamida, clorambucil, melfalan
actioneaza asupra ADN intr-o maniera similara cu cea a
carcinogenilor chimici;
– Cancerele secundare survin dupa o perioada de latenta, in
special in urma tratamentelor citostatice efectuate in perioada
copilariei;
– ~ 3-12% dintre copiii tratati pentru cancer vor dezvolta un nou
cancer intr-un interval de 20 ani de la momentul primului
diagnostic;
– Riscul este de 10 ori mai mare fata de populatia generala.
• Rolul acestor medicatii in dezvoltarea cancerului este foarte redus si

riscul este depasit de beneficiile tratamentului.
54
Medicamentele
• Medicatia imunosupresoare:
– Azatioprina, ciclosporina:
• la pacientii cu transplante de organ;
• ↑ incidentei limfoamelor maligne.
– Ciclofosfamida:
• Imunosupresor in bolile cu patogenie imuna;
• ↑ creşte riscul de limfoproliferari maligne (leucemii,
limfoame);
• Preparatele hormonale, in special compusii estrogenici sunt implicati
in etiologia cancerelor:
– CM;
– endometriale;
– Vaginale.
• Steroizii anabolizanti – ↑ riscul de tumori hepatice la pacientii cu
afectiuni hematologice tratati perioade lungi de timp.
55
Factorul ocupational si produsii industriali
• Fibrele de azbest – CBP, mezotelioame si cancere digestive.

• Benzen – leucemii.
• Carbune, gudron, ulei ars – cancere de piele, CBP, vezica urinara si
tract gastro-intestinal.
• Coloranti – vezica urinara.
• Praful de rumegus – cancerul nazofaringelui si al foselor nazale.
• Pulberile metalice de nichel si crom – cancere ale foselor nazale,
laringelui sau CBP.
• Erbicidele – LMNH, sarcoame de parti moi.
56
Radiatiile ionizante
• Relatia de cauzalitate intre radiatii si cancer este sustinuta de:

– Cancerele de piele – la muncitorii care lucreaza cu radiatii X,
acceleratoare de particule;
– CBP – au I ↑ crescuta la muncitorii din minele de uraniu;
– CM – I ↑ la femeile care au efectuat radioterapie pentru boala
Hodgkin.
• Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expusi la radiatii ionizante

depind de:
– Doza de iradiere;
– Varsta in momentul expunerii.
57
Radiatiile ionizante
• Perioada de latenta postiradiere in cazul unei expuneri postnatale

este de:
– 5-10 ani pentru leucemii;
– > 20 ani pentru tumorile solide – CM, tiroidă, stomac, glande
salivare, tract gastro-intestinal, limfoame.
• Tumorile juvenile si leucemiile asociate cu iradierea prenatala apar

in primii 2-3 ani dupa nastere.
58
Radiaţiile ultraviolete
• Sunt incriminate in producerea cancerelor cutanate.
• Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt:

– Cancerele nemelanice → carcinomul bazo-celular si spino-
celular):
• Apar predominant in regiunile expuse la lumina solara;
• Frecventa carcinogenezei cutanate este direct proportionala
cu doza agentului cauzativ.
– melanomul malign:
• Dependenta mai slaba fata de expunerea totala la soare;
• O distributie la nivelul corpului care nu se coreleaza strans cu
ariile expuse.
59
Radiaţiile ultraviolete
• Afectiunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor

ADN determinate de expunerea la radiatii UV se asociaza cu o
frecventa ↑ a cancerelor de piele → xeroderma pigmentosum:
– Transmitere AR;
– hiperfotosensibilitate prin defecte genetice in repararea DNA
dupa expunere la UV.
60
Virusurile
• Virusurile umane cu proprietăţi oncogenice → caracteristici comune:

– Prezenta in structura lor a unui acid nucleic – ADN sau ARN;
– Producerea unor infectii permanente, chiar daca sunt in forma
latenta clinic;
– Capacitatea de a imortaliza celulele gazda prin integrarea in
genomul acestora.
• Virusurile oncogenice se clasifică in 2 categorii:

– Virusuri ADN sau oncodnavirusuri;
– Virusuri ARN sau retrovirusuri oncogene.
61
Clasificarea virusurilor oncogenice
Familie virus Tip Tumora Cofactori
Virusuri Hepadnavirusuri hepatitic B hepatocarcinom aflatoxina

DNA (HBV) alcoolul
Herpes virusuri Ebstein-Barr limfomul Burkitt malarie
(EBV) carcinomul nazo-faringian imunodeficiente
herpetic tip 8 boala Hodgkin
(HHV 8) sarcom Kaposi infecţia HIV
boala Castelman
(limfom cavitar)
Papilomavirusuri HPV 16, 18, 33, 39 carcinom anogenital fumatul
HPV 5, 8, 17 carcinom cutanat
Virusuri Virusuri HTLV-I leucemii/limfoame cu celule T ale
RNA limfotrope adultului
umane HTLV-II leucemia cu celule “păroase”
HTLV-III HIV
62
Bacterii, paraziti
• Bacterii:
– Asocierea Helicobacter pylori → cancer gastric.
• Paraziti:
– Schistostoma haematobium – parazit corelat in mod cert cu aparitia
cancerului vezicii urinare.
63
Factorii endocrini
• Estrogenii:
– Risc ↑ de CM:
• debut precoce al menarhei <12 ani;
• instalare tardiva a menopauzei >55 ani.
– Risc ↑ de cancer de endometru:
• nulipare;
• triada – obezitate, DZ si HTA.
• Testosteronul:
– Risc ↑ de cancer de prostata;
– La pacientii cu CH – exces estrogenic ce compenseaza nivelul
de testosteron → cancerul de prostata este practic inexistent.
• Hormonului somatotrop – tumorile osoase care apar in special in

perioada pubertatii. 65
Factorii imunologici
• Deficientele imunologice congenitale/dobandite favorizeaza aparitia

cancerului:
– Deficiente imunologice congenitale (d.e. agamaglobulinemia) →
risc ↑ de limfoame maligne;
– Feficienţe imunologice dobandite:
• infecţia HIV → sarcomul Kaposi, limfoame maligne;
• tratamentele imunosupresoare (transplant, boli autoimune)
→ leucemii, limfoame.
66
Predispoziţia genetica
• Toate cancerele se datoreaza mutatiilor la nivelul genelor care

controleaza cresterea si proliferarea celulara.
• Dar, doar un procent mic de cancere sunt ereditare – ~ 5-10%.
• Susceptibilitatea ereditara pentru cancer se manifesta prin:

– Aparitia neoplaziei la varste tinere;
– Tumori primare multiple si bilaterale;
– Istoric familial de cancer – 2 sau mai multe rude de gradul I
diagnosticate cu cancer la o varsta tanara (<50 ani);
– Anomalii asociate – fenotipice (d.e. polipi) si de dezvoltare;
– Tipuri rare tumorale – d.e. retinoblastom.
67
Predispoziţia genetica – ipoteza Knudson a
celor “2 mutatii”
Congenital/mutatie germinala Sporadic/somatic/dobandit
Modificare
Normal
mostenita
Prima
mutatie
Modificare
Modificare dobandita
dobandita Prima mutatie
A-2-a
mutatie
Cancer Modificare
dobandita
A-2-a
mutatie
68
Predispoziţia genetica
• Boala ereditara cu transmitere AD → polipoza adenomatoasa

familiala (PAF):
– CCR survin la 100% din pacienţii cu PAF netratati;
– Se asociaza si o predispozitie ↑ pentru dezvoltarea altor tipuri de
cancere (d.e. osteosarcoame);
– O mutatie mostenita, germinala, a uneia dintre alele genei APC
→ formarea a zeci de polipi benigni;
– a-2-a mutatie somatica la nivelul celei de a-2-a alele →
transformare maligna.
69
Genele si factorii de mediu
Factorii Factorii de
genetici Boala
mediu
mosteniti
70
Cancerele sporadice
Factorii
Factorii
genetici Boala
mosteniti de mediu
71
Cancerele ereditare
Factorii
Factorii
genetici Boală de mediu
mosteniti
72
Curs nr. 2
Carcinogeneza
Cancerul – definitie
• Cancerul – alterare a sistemelor care controleaza si regleaza

diviziunea celulara, determinand generatii de celule cu modificari
fenotipice progresive, care se multiplica continuu si anarhic.
• Cancerul – afectiune "genetica" rezultata in urma acumularii de

mutatii genetice care promoveaza selectia clonala a celulelor cu
fenotip malign.
• Anomaliile genelor care controleaza proliferarea celulara determina

crestere celulara necontrolata → cancer.
3
• Cancerul – alterare a sistemelor care controleaza si regleaza

diviziunea celulara, determinand generatii de celule cu modificari
fenotipice progresive, care se multiplica continuu si anarhic.
• Cancerul – afectiune "genetica" rezultata in urma acumularii de

mutatii genetice care promoveaza selectia clonala a celulelor cu
fenotip malign.
• Anomaliile genelor care controleaza proliferarea celulara determina

crestere celulara necontrolata → cancer.
4
• 4 functii celulare sunt controlate aberant in celula tumorala:
– diviziunea celulara – absenta raspunsului la stimulii inhibitori =

se divide continuu;
– diferentierea – blocarea in stadii intermediare ale diferentierii =

anaplazie = imortalitate = nu imbatraneste.
5
• 4 functii celulare sunt controlate aberant in celula tumorala:
– organizarea cromozomiala si genetica – destabilizare → variante

celulare = heterogenitate tumorala (variante celulare cu motilitate
crescuta sau productie de enzime care permit invazia si
metastazarea);
– apoptoza = nu moare – defectele au ca rezultat cresterea duratei

de supravietuire celulara si expansiunea neoplazica.
6
Carcinogeneza
• Carcinogeneza – procesul stadial prin care o celula normala

dobandeste proprietati care permit dezvoltarea fenotipului malign –
proliferare necontrolata, invazie locala si metastazare.
• Carcinogeneza – proces multistadial in care, in fiecare etapa au loc

numeroase evenimente genetice.
• Progresia de la un tesut normal spre un cancer invaziv are loc in

decurs de 5-20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari,
de modificarile genetice somatice si de mecanisme epigenetice.
• Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interactiuni

multiple intre diversi factori exogeni si endogeni (genetici, hormonali,
imunologici si metabolici).
7
Carcinogeneza
• Carcinogenul – agentul a carui administrare determina la animalele

de experienta o incidenta semnificativ crescuta statistic a
neoplaziilor, fata de animalele care nu sunt expuse la acesti
carcinogeni.
• Studiile epidemiologice au dovedit ca aparitia neoplaziilor este

rezultatul agresiunii unor agenti carcinogeni chimici, fizici sau virali,
asociati in masura mai mare sau mai mica cu actiunea factorilor
endogeni.
8
Principiile carcinogenezei
• Exista o larga variatie intre indivizi in raspunsul la expunerea de

carcinogeni.
• Expunerea la carcinogeni poate fi difuza afectand suprafete mari

(epitelii) care vor fi predispuse la carcinogeneza in sedii multiple,
avand ca rezultat aparitia unor cancere multiple – teoria
"carcinogenezei in camp" (descrisa initial in 1950 in cancerele sferei
ORL).
9
• Dezvoltarea cancerului – proces multistadial caracterizat prin

acumularea unui numar de alterari genetice.
• Procesul este numit oncogeneza.
• Alterarile genetice pot fi:

– mutatii – modificari in secventa codului ADN;
– deletii – pierderea unei sectiuni a ADN;
– amplificari – copii multiple ale aceleiasi secvente de ADN;
– modificari epigenetice – modificari in statusul de metilare a ADN,
rezultand in activarea sau supresia unor gene in regiune.
10
• Carcinogeneza:
– proces multistadial → implica mutatii dobandite sau mostenite
ale genelor care controleaza ciclul celular;
– incepe odata cu interventia unui agent carcinogen;
– cuprinde totalitatea transformarilor de la aparitia primelor celule

neoplazice pana la moartea gazdei.
11
• 3 etape:
– initiere;
– promotie;
– progresie.
12
Initierea
• Alterarea rapida si ireversibila a DNA → rezulta o celula cu potential

evolutiv spre o clona malign.
• Multe din celulele initiate dispar prin apoptoza.
• Pentru acumularea mutatiilor este necesara aparitia lor in celule cu

potential proliferativ.
13
Promotia
• Se caracterizeaza prin expansiunea clonala a celulelor initiate →

avantaj selectiv de crestere al celulelor initiate.
• Prin expansiune clonala (cresterea sintezei DNA si a replicarii),

celulele initiate formeaza o leziune premaligna:
– tumora benigna (adenom);
– focare hiperplazice/displazice.
14
Progresia
• Procesul prin care tumora dobandeste capacitate de:

– crestere necontrolata;
– invazie locala;
– metastazare.
• Se caracterizeaza prin instabilitate genetica ↑.
15
Carcinogeneza – proces multistadial
Perioada de latenta > 20 de ani
Celula Celula Tumora Tumora

nespecializata initiata benigna maligna
Initiere Promotie Progresie
•Mutatie genica •Proliferare •Mutatii

•Invazie si metastazare
16
Bazele moleculare ale carcinogenezei – ciclul
celular
• Ciclul celular (diviziunea celulara) → controlat de 2 mari clase de

gene reglatorii:
– promotori → proto-oncogenele;
– inhibitori:
• genele supresoare tumorale (GST) → inhibarea proliferarii si
promovarea apoptozei;
• genele care repara erorile ADN → responsabile de

mentinerea integritatii genomului.
22
Bazele moleculare ale carcinogenezei – ciclul
celular
• Cancerul se dezvolta ca urmare a mutatiilor genelor care

controleaza proliferarea si moartea celulara.
• Leziunile genetice non-letale stau la baza carcinogenezei:

– activarea promotorilor;
– pierderea/inactivarea inhibitorilor.
23
Proliferarea celulara normala
Senescenta Proliferare
Celula
stem
Apoptoza
Dormanta (G0)
Diferentiere
24
Proliferarea tumorala
Senescenta =
Exces de cicline
imortalizare Pierdere p16
Reactivarea telomerazei Proliferare =

Celula replicare “infinita”
tumorala
Supraexpresie ras si a factorilor de
Supraexpresie bcl-2 crestere = autonomie
Pierderea p53
Dormanta (G0)
Apoptoza =
Pierderea Rb
imortalizare Supraexpresie myc
Diferentiere =
anaplazie
25
Genele implicate in carcinogeneza
26
Genele implicate in carcinogeneza
Reparare defectiva
a DNA
Inactivarea GST Activarea
proto-oncogenelor
Absenta diferentierii
Stimularea proliferarii
Inhibitia apoptozei
CANCER 27
Proto-oncogenele
• Transformarea celulei normale intr-o celula maligna necesita o serie

de mutatii cu castig de functie (translocatii, amplificari, mutatii
punctiforme) in gene numite proto-oncogene.
• In celula normala proto-oncogenele sunt reglatorii proliferarii

celulare si diferentierii.
• Active mai ales în embriogeneza.
• Dupa nastere → active in tesuturile cu proliferare intensa.
28
Proto-oncogenele
• Mutatiile proto-oncogenelor se transmit AD, o singura alela mutanta

(activata) fiind suficienta pentru modificarea fenotipului celular.
• Fiind gene dominante, majoritatea mutatiilor responsabile de

activarea proto-oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice,
mutatiile germinale fiind probabil incompatibile cu dezvoltarea
embrionara.
29
Proto-oncogenele
• Rezultatul acestor mutatii – oncogenele celulare (c-onc) joaca un rol

esential in controlarea proliferarii celulare si codificarea factorilor de
crestere si a celor transcriptionali, promovand cresterea autonoma,
necontrolata si transformarea maligna a celulelor.
• Cateva sute de oncogene au fost identificate in ultimile 2 decade.
30
Proto-oncogenele
• Clasificarea proto-oncogenelor – in functie de nivelul la care

actioneaza proteinele codificate de acestea:
– Oncogene care codifica factori de crestere celulari (EGF);
– Oncogene care codifica receptorii factorilor de crestere (EGFR);
– Oncogene care codifica componentele cailor de semnalizare
intracelulara (RAS);
– Oncogene care codifica factori de transcriptie (MYC);
– Oncogene care codifica proteine implicate in controlul ciclului
celular (MDM2).
32
Genele supresoare tumorale
• > 30 de gene identificate.
• Functii:
– inhiba proliferarea celulara.
– controleaza:
• progresia in ciclul celular;
• diferentierea;
• apoptoza.
34
• Controlează progresia in ciclul celular → blocarea/arestul

celulelor cu leziuni DNA, a.i. procesele de reparare sa aiba loc
inainte ca erorile DNA sa fie replicate si transferate catre celulele
fiice.
• Daca repararea DNA nu este eficientă → apoptoza → este

impiedicata perpetuarea leziunilor DNA la generatiile urmatoare.
35
• Versiunile mutante ale GST din celulele maligne isi pierd activitatea.
• Sunt gene recesive → este necesara mutatia ambelor alele pentru

modificarea fenotipului celular.
• Natura recesiva a mutatiilor GST permite ca statusul heterozigot sa

fie mostenit pe linie germinala.
36
• Cand este mostenita o alela mutanta a GST, fiecare celula poarta

acest defect → individul afectat prezinta un risc crescut pentru
cancer = predispozitie ereditara.
• Daca apare o mutatie (somatica) si in cea de a doua alela a GST

celula se transforma malign.
• Pierderea celei de a doua alele a GST = pierderea heterozigozitatii

(LOH).
• La individul normal sunt necesare doua mutatii separate intr-o

singura celula pentru inactivarea ambelor alele ale GST si aparitia
unei celule neoplazice.
37
Ipoteza Knudson a celor “2 mutatii”
Congenital/mutatie germinala Sporadic/somatic/dobandit
Modificare
Normal
mostenita
Prima mutatie
Modificare Modificare
dobandita dobandita
A-2-a Prima mutatie
mutatie
Cancer Modificare
dobandita
A-2-a
mutatie
38
Gena p53
• Mutatiile p53 – cele mai frecvente mutatii intalnite in cancerele

umane → in > 50% din cazuri.
• Majoritatea mutatiilor – sporadice (somatice).
• Transmiterea germinala a mutatiilor p53 apare in sd. Li-Fraumeni →

membrii familiilor afectate dezvolta cancere cu o frecventa crescuta.
39
Gena p53
• Este localizata pe bratul scurt al Cr.17 (17p).
• Functia principala – monitorizarea integritatii DNA in cursul ciclului

celular = “gardianul genomului”.
40
Gena p53
• Rolul p53 – sesizeaza erorile DNA si blochează celula in G1

(punctul de restrictie = R), astfel incat procesele de reparare sa aiba
loc inainte ca erorile sa fie replicate si transmise celulelor fiice.
• Daca repararea DNA nu este eficienta → apoptoza.
• Celulele cu mutatii ale p53 nu pot bloca ciclul celular ca raspuns la

prezenta erorilor DNA → continua sa progreseze in ciclul celular,
replicand erorile si transferandu-le celulelor fiice.
41
Genele implicate in mentinerea integritatii ADN
• Genomul celular este vulnerabil la actiunea unor multipli factori

exogeni si endogeni.
• In prezent sunt cunoscute > 100 de forme distincte de leziuni ADN,

de la modificarea bazelor, la rupturi intracatenare.
• Majoritatea acestor leziuni survenite in cursul vietii sunt reparate prin

intermediul mecanismelor de reparare.
• Dar daca leziunile ADN nu sunt reparate inaintea procesului de

diviziune (replicare) celulara, aceasta poate contribui la
carcinogeneza.
43
• 5 cai majore ale repararii ADN in celulele normale si maligne:

– Repararea prin excizia nucleotidelor (NER) – corecteaza
leziunile induse de radiatia UV;
– Repararea prin excizia bazelor (BER);
– Repararea erorilor de imperechere a ADN (MMR) – corecteaza
erorile care apar in cursul replicarii ADN; genele MMR precum
MSH2 si MLH1 sunt mutante in sindromul Lynch;
– Recombinarea secventelor terminale omologe (HR) sau
neomologe (NHR) – in cazul rupturilor dublu catenare (DSB);
DSB pot apare si dupa radioterapie, chimioterapie; genele
BRCA1 sunt implicate in acest tip de reparare;
– Sinteza ADN translezionala.
44
• Caile de reparare nu sunt constitutiv activate in celule, dar sunt

controlate foarte precis.
• Cand una dintre cai este intrerupta, o alta poate compensa partial
functia.
• Defectele in majoritatea acestor cai determina predispozitia catre

cancer.
• Caile de reparare ale ADN contin numeroase gene supresoare care

sunt mutate, atat in cancerele familiale (sd. Lynch, ataxie-
telangiectazie), cat si in cele sporadice.
45
• Sunt responsabile de mentinerea:
– integritatii genomului prin repararea erorilor DNA;
– fidelitatii transferului informational.
• Pierderea functiei ambelor alele creste rata mutatiilor care afecteaza

inclusiv proto-oncogenele si GST = “fenotip mutator”.
• Repararea defectiva a DNA accelereaza carcinogeneza →

acumularea mai rapida a mutatiilor necesare pentru transformarea
maligna a celulei.
46
Repararea erorilor replicative ale DNA
sablon
G
G
lant nou replicat
Eroare replicativa
G recunoscuta de genele de
G repare
G Repararea erorii replicative

G
G Excizia zonei de eroare si

C resinteza corectă de baze
47
Boli ereditare si cancere asociate cu repararea
defectiva a ADN
Boala Sistem de reparare Sensibilitate Susceptibilitate Simptome

a DNA afectat maligna
HNPCC (sd. Lynch) repararea erorilor mutageni chimici colon, ovar debut precoce
replicative ale DNA
Xeroderma excizia nucleotidelor UV, mutatii carcinoame cutanate, fotosensibilitate

pigmentosum inaintea replicarii punctiforme melanoame tegumentara,
keratoze
Sd. Bloom repararea rupturilor agenţi alchilanti carcinoame, fotosensibilitate,
catenare leucemii, limfoame telangiectazii faciale,
leziuni cromozomiale
Anemia Fanconi repararea rupturilor agenţi alchilanti leucemii acute, anomalii de
catenare carcinoame dezvoltare
scuamoase (infertilitate si
deformitsti ale
scheletului), anemie
CM ereditar repararea rupturilor CM şi CO
(deficienta BRCA1 catenare
si BRCA2)
48
CURS NR. 3
MODIFICĂRI
MORFOLOGICE ŞI
FUNCŢIONALE ALE
CELULELOR TUMORALE
 Multe din caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate
pe culturi de celule epiteliale sau fibroblaşti tratate cu
diverşi carcinogeni.
2
CARACTERISTICILE FIBROBLAŞTILOR NORMALI COMPARATIV
CU FIBROBLAŞTII TRANSFORMAŢI
Fibroblaşti normali Fibroblaşti transformaţi

Creştere inhibată în contact cu alte celule Pierderea inhibiţiei de contact.
= inhibiţie de contact → când placa de
cultură este acoperită în întregime de
fibroblaşti, creşterea lor încetează).
Creştere dependentă de fixarea pe un Creştere în suspensii sau medii semisolide
substrat = dependentă de ancorare. → independentă de ancorare.
Creştere dependentă de un aport suficient Necesităţi reduse de factori de creştere şi
de factori de creştere şi hormoni. hormoni = autonomie.
Mor dacă creşterea este inhibată prin Viabili în caz de suprimare a aportului
privaţiuni nutritive. nutritiv = autonomie.
Durată de viaţă limitată după 30-50 Durata de viaţă practic nelimitată atât
generaţii indiferent de condiţiile asigurate. timp cât se asigură condiţiile necesare =
imortalizare.
Nu produc fibrinoliza. Produc fibrinoliza prin secreţie de
activator de plasminogen.
Nu produc tumori. Produc tumori la animalele de experienţă.
3
CARACTERISTICILE CELULELOR NORMALE
 Diviziune celulară limitată;

 Apoptoză;
 Morfologie şi funcţii specifice;
 Raport mic N/C;
 Aderă unele de celelalte;
 Non-migratorii;
 Cresc într-o manieră ordonată şi controlată corespunzător;
 Creştere inhibată de contact;
 Euploide.
4
 Celulele normale continuă să se dividă până vin în contact
unele cu celelalte.
Celulele se ancorează de suprafaţa de

contact şi încep să se dividă =
diviziune dependentă de ancorare.
În momentul în care celulele au

format un strat complet,
unicelular, diviziunea se opreşte =
inhibiţie de contact.
Dacă sunt îndepărtate câteva celule,

celelalte celule se divid pentru a
completa stratul unicelular, apoi
diviziunea se opreşte= inhibiţie de
contact.
5
CARACTERISTICILE CELULELOR MALIGNE
 Diviziune celulară rapidă şi nelimitată;

 Nu răspund la semnalele pro-apoptotice;
 Morfologie anaplazică;
 Raport mare N/C;
 Pierderea funcţiilor specifice;
 Pierderea inhibiţiei de contact;
 Pierderea adeziunii;
 Capacităţi invazive şi migratorii;
 Aneuploide;
6
 Celulele maligne nu prezintă diviziune dependentă de ancorare
sau inhibiţie de contact.
Celulele maligne continuă să se dividă

formând grupuri de celule suprapuse.
7
 Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase →
nici una nu este constantă, specifică şi suficientă pentru
diagnosticul de cancer:
 aspectul celulelor este mai puţin diferenţiat comparativ cu cel

al ţesutului de origine = anaplazie;
 nucleu voluminos şi raport N/C ridicat → citoplasmă redusă;
 citoplasma este de obicei bazofilă → conţinut ↑ de RNA.
10
 Microscopia electronică → utilă în precizarea tipului celular.
 Modificările cromozomiale sunt frecvente, cu numeroase mitoze

→ cariotip tumoral instabil şi variabil.
11
 Sunt frecvente → nu sunt constante, specifice şi nici suficiente
pentru diagnostic.
 Marea majoritate a anomaliilor biochimice observate:

 se corelează cu ritmul de creştere;
 nu sunt cauza directă a fenotipului malign;
 reprezintă o adaptare metabolică a celulei care trebuie să facă
faţă unei proliferări excesive.
19
 Printre primele anomalii identificate = fenomenul Warburg
→ acumularea acidului lactic în celulele tumorale ca
urmare a glicolizei anaerobe → chiar şi când există condiţii
pentru metabolismul aerob.
 Corelat cu fenomenul Warburg → diminuarea degradării

oxidative a glucozei în favoarea celei glicolitice, după aport
de glucoză.
 Ambele fenomene sunt lipsite de specificitate →

caracteristice sistemelor biologice cu ritm rapid de creştere.
20
 Anomaliile de sinteză → numeroase şi variază de la un tip
tumoral la altul.
 Cantitative → cu producerea în exces sau cu abolirea anumitor

enzime.
21
 Sinteza enzimatică = dereglată → enzimele tumorale sunt mai
puţin responsive la mecanismele normale de control.
 Anomalii în distribuţia izoenzimelor = forme moleculare diferite

ale unor proteine cu aceeaşi specificitate enzimatică (codificate de
mai multe gene) → prin reactivarea unor gene fetale cu represia
concomitentă a genelor normale adulte.
22
 Celulele tumorale pot produce cantităţi excesive de substanţe
normale, d.e.:
 imunoglobuline → mielomul multiplu;
 serotonină → tumorile sistemului APUD;
 catecolamine → neuroblastoame.
23
 Celululele tumorale pot secreta substanţe de tip embrionar →
sinteza este în mod normal suprimată în ţesuturile adulte din
care derivă tumora respectivă:
 α-fetoproteina (AFP):
 α-globulină prezentă în mod normal în ficatul fetal;
 dispare imediat după naştere;
 prezentă în:
 tumori embrionare şi hepatoame;
 afecţiuni benigne hepatice care produc citoliză sau se
asociază cu proliferare celulară.
24
 antigenul carcinoembrionar (CEA):
 glicoproteină exprimată de celulele ţesutului digestiv
embrionar;
 prezent în:
 tumori maligne digestive, mamare;
 tumori benigne şi afecţiuni inflamatorii ale tubului
digestiv.
25
 Celule tumorale provenite din ţesuturi non-endocrine au
capacitatea de a sintetiza molecule polipeptidice cu acţiune
hormonală → manifestări sistemice.
 Producţia hormonală ectopică:

 se manifestă sub forma sindroamelor paraneoplazice
endocrine;
 aparţine cu predilecţie tumorilor derivate din celulele crestei
neurale, care îşi menţin aparatul enzimatic necesar sintezei
acestor polipeptide → tumorile sistemului APUD.
26
 Sinteza diverselor peptide hormonale → oferă un avantaj de
creştere celulelor tumorale, acţionând ca factori de creştere prin
intermediul unor receptori specifici.
27
 Celulele tumorale secretă cantităţi ↑ de proteaze (d.e.
colagenaze):
 degradează matricea tisulară normală;
 favorizează invazia tumorală.
 Secretă serin-proteaze care activează plasminogenul seric →

fibrinoliză.
28
 Proliferarea şi diferenţierea normală → procese mediate la
nivelul suprafeţei celulare.
 Suprafaţa celulară → numeroase modificari morfologice şi

funcţionale în neoplazii.
30
 Funcţiile glicoproteinelor membranare:
 receptori pentru hormoni şi factori de creştere;
 rol în embriogeneză şi diferenţiere;
 rol în interacţiunile celulare, inclusiv adezivitate;
 rol în recunoaşterea celulară;
 rol în integritatea citoscheletului;
 rol în distrugerea celulară de către celulele NK (determinanţi
antigenici).
31
 Transportul transmembranar şi permeabilitatea membranei
celulare = modificate → este facilitată pătrunderea glucozei şi
aminoacizilor necesari creşterii celulare.
 Celulele tumorale pierd necesitatea de a se fixa pe un substrat →

creşterea lor nu mai este inhibată de contactul cu alte celule:
 devin mobile şi migrează la distanţă;
 se fixează în ţesuturi diferite de cele de origine;
 devin mai fluide, îşi pierd forma specifică şi tind să se
rotunjească → fenomenele corespund unor alterări ale
citoscheletului.
32
 Suprafaţa celulei normale prezintă multiple structuri
antigenice:
 sunt caracteristice speciei şi tipului de celulă;
 se modifică în cursul proliferării şi diferenţierii;
 sunt specifice diferitelor etape de maturare.
 Expresia acestora este modificată la nivelul celulelor tumorale

→ apar noi determinanţi antigenici:
 specifici tumorii respective;
 similari celor identificaţi în celulele embrionare.
33
 Caracteristicile celulei maligne = fenotipul malign:
 clonalitatea: origine într-o singură celulă stem transformată;
 autonomia: creştere necontrolată;
 anaplazia: pierderea diferenţierii celulare normale;
 metastazarea: diseminarea la distanţă.
35
CARACTERISTICILE FENOTIPULUI MALIGN ŞI
MANIFESTĂRILE CLINICE ASOCIATE
Fenotip malign Caracteristici Manifestare clinică
Proliferare - creşterea continuă a - creşterea progresivă a

excesivă şi numărului de celule volumului tumoral până la
infinită care devin exitusul gazdei;
«nemuritoare».
Migrare - capacitatea de a depăşi - angiogeneză;
anormală barierele anatomice, cu - invazie locală;
fixare şi creştere în - metastaze la distanţă.
locuri diferite de ţesutul
de origine.
Heterogenitate - cariotip anormal şi - progresie tumorală;
genetică instabil. - rezistenţă la tratamentele
anti-neoplazice.
36
Caracteristicile celulei tumorale
Autosuficienţa
semnalelor de creştere
Lipsa de răspuns la
Inhibiţia semnalele inhibitorii
apoptozei de creştere
Angiogeneză Invazie şi
metastazare
Potenţial 37
replicativ
nelimitat
 Organismul normal → 4 compartimente celulare (în funcţie de
capacitatea proliferativă):
 compartimentul celulelor în repaus: celule în afara ciclului

celular (G0), ce pot fi recrutate în compartimentul proliferativ;
 compartimentul celulelor mature: celule diferenţiate, capabile

să realizeze activităţi metabolice diverse, dar incapabile de
expansiune clonală.
39
 compartimentul proliferativ:
 celule «suşă» cu capacitate de autoreplicare şi proliferare şi
celule proliferative fără capacitate de autoreplicare;

 populaţia celulară prezintă expansiune controlată;
 în acest compartiment multiplicarea depăşeşte distrugerea
celulară (d.e. măduva hematogenă).
 compartimentul de distrugere celulară: reprezentat de celulele

care mor sau sunt eliberate prin exfoliere.
40
 în mod normal nr. de celule este menţinut constant, adaptat
perioadei de creştere şi necesităţilor organismului
 ţesuturile normale → reţea «microendocrină» prin secreţie de

polipeptide (factori de creştere) care reglează proliferarea şi
diferenţierea normală, corespunzătoare necesităţilor fiziologice
41
 contactul dintre celule impiedică proliferarea lor în condiţii
normale, chiar dacă sunt supuse unui aport crescut de factori de
creştere
 odată procesul de diferenţiere declanşat → celulele progresează

irevocabil spre stadiile finale de maturare
 celulele normale prezintă o pierdere treptată a capacităţii

proliferative → incapacitatea de proliferare/senescenţa celulară se
instalează după un număr predeterminat de diviziuni,
caracteristic diferitelor ţesuturi
42
 spre deosebire de caracterul strict reglat al creşterii
celulare normale şi de durata de viaţă finită → creşterea
tumorală:
 este întotdeauna excesivă
 producţia celulară depaşeşte net pierderile celulare
 celulele demonstrează o capacitate infinită de
proliferare = imortalizare
43
 prin diviziuni succesive ale celulei transformate, apare o
proliferare clonală → iniţial este izolată de restul ţesutului în care
a apărut
 în această primă fază, clona este lipsită de legături vasculare cu

gazda → nutriţia celulelor se face numai prin difuziune = faza
avasculară a neoplaziei
 focarele tumorale din faza avasculară sunt neinvazive şi

corespund carcinomului in situ
 din cauza limitărilor impuse de condiţiile de nutriţie, focarele

tumorale nu pot depaşi 1-2 mm în diametru → creşterea
ulterioară impune stabilirea unei legături vasculare cu
organismul gazdă prin apariţia neovascularizaţiei tumorale =
angiogeneză
44
ANGIOGENEZA TUMORALĂ ARE ROL ÎN CREŞTEREA
TUMORALĂ ŞI METASTAZARE
Leziune Tumoră Creştere Invazie Micro-M1 M1manifeste

premalignă malignă tumorală vasculară dormante clinic
Tumoră Switch Tumoră Intravazare Însămâţare Angiogeneză
avasculară angiogenic vascularizată tumorală la distanţă secundară
Stadiile în care angiogeneza este implicată în progresia tumorală
53
 stabilirea legăturilor vasculare cu gazda → trecerea în faza
vasculară a neoplaziei
 din acest moment:

 creşterea tumorală se accelerează
 ţesutul neoplazic trece de la dependenţă la o relativă
independenţă de factorii de mediu, prin asigurarea aportului
de substanţe nutritive şi factori de creştere = autonomie
55
 pe masură ce volumul tumoral creşte, nr. celulelor care
proliferează scade şi durata ciclului celular se prelungeşte
 diminuarea activităţii proliferative este rezultatul ↓ aportului

nutritiv, care progresiv devine insuficient → urmare a
dezechilibrului creat între masa tumorală şi reţeaua proprie
vasculară
56
 pe măsură ce distanţa faţa de capilare creşte, nr. celulelor în
diviziune scade → la o distanţă de ~ 100 μm practic nu mai există
celule capabile de diviziune, iar zonele de necroză devin din ce în
ce mai frecvente
 modificările micromediului tumoral explică marea heterogenitate

tumorală, manifestată prin:
 diferenţele în agresivitatea biologică, observate la pacienţii cu
acelaşi tip histologic
 variabilitatea răspunsului la tratamentele anti-neoplazice
57
 în studiile de cinetică celulară, se consideră că sistemele celulare
sunt integrate în 2 compartimente:
 proliferativ: în ciclul celular
 neproliferativ: în G0
 creşterea tumorală → se măsoară prin timpul de dedublare (TD)

= nr. de zile în care tumora îşi dublează volumul
59
 există o largă variaţie în ceea ce priveşte rata de creştere
tumorală, chiar în cadrul tumorilor de acelaşi tip histologic şi cu
aceeaşi origine
 există o tendinţă ca tumorile care răspund la chimioterapie

(limfoame, tumori germinale) să crească mai repede comparativ
cu tumorile neresponsive (cancer pulmonar)
 metastazele au un TD mai scurt comparativ cu cel al tumorii

primare
60
 creşterea în dimensiuni a unei tumori → determinată de
proporţia celulelor proliferative, respectiv:
 coeficientul de creştere = GF – growth fraction
 durata ciclului celular = Tc – time cycle
 pierderea celulară (diferenţiere finală sau apoptoză) = q
– cell loss
 TD = (GF x Tc) – q
61
 sunt descrise 2 tipuri de curbe ale creşterii tumorale →
exponenţială şi gompertziană
 curbele exponenţiale:
 ritmul de creştere este constant în unitatea de timp indiferent
de nr. total al celulelor
 proporţia celulelor din compartimentul proliferativ este
aceeaşi, indiferent de volumul tumoral
 sunt caracteristice leucemiilor şi limfoamelor
62
 curbele gompertziene:
 prezintă o primă porţiune exponenţială urmată de
aplatizarea curbei ce corespunde ↓ ritmului de creştere
tumorală pe măsura ↑ volumului tumoral
 reducerea compartimentului proliferativ → determinată
de deficitul de substanţe nutritive şi oxigen = urmare a
unei irigaţii deficitare în raport cu volumul tumoral
 sunt caracteristice tumorilor solide
63
PARAMETRII DE CREŞTERE TUMORALI ŞI AI ŢESUTURILOR
NORMALE
Tip celular Index proliferativ Timp de

(%) dedublare (zile)
Mieloblaşti normali 32-75 0,7-1,1
LAM 8-25 0,5-8
Limfocite B normale 0-11 4-21+
Limfom cu grad înalt de agresivitate 19-29 2-3
Celule intestinale normale 12-18 1-2
Adenocarcinom colorectal 3-35 1,6-5
64
Curbe de creştere tumorală
ÎN CINETICA LOGARITMICĂ RATA DE CREŞTERE RĂMÂNE CONSTANTĂ, ÎN TIMP CE ÎN

CINETICA GOMPERTZIANĂ CURBA PREZINTĂ O PRIMĂ PORŢIUNE DE CREŞTERE
65
LOGARITMICĂ URMATĂ DE APLATIZAREA CURBEI, DATORITĂ FAPTULUI CĂ RATA DE
CREŞTERE TUMORALĂ SCADE PE MĂSURĂ CE TUMORA CREŞTE ÎN DIMENSIUNI.
 studiile de cinetică tumorală au elucidat aspecte importante ale
istoriei naturale a cancerului, ca d.e.:
 perioada de evoluţie ocultă
 relaţia dintre momentul diagnosticului clinic si apariţia
metastazelor
66
 istoria naturală a cancerului se desfaşoară de la apariţia primei
celule maligne până când nr. lor atinge ~ 1012 = limita letală a
creşterii → volumul tumoral devine incompatibil cu
supravieţuirea organismului gazdă
 pragul de detectabilitate clinică a unei tumori în condiţiile actuale

ale posibilităţilor de diagnostic este de ~ 109 celule = masă de
ţesut de 1g, 1cm3 sau 1 cm diametru
68
 plecând de la o celulă, tumora ajunge la aceste dimensiuni după ~
30 de dedublări = 2/3 din totalul de 45-47 de dedublări necesare
pentru a atinge limita letală
 ca urmare, perioada ocultă din evoluţia cancerului este mult mai

mare comparativ cu perioada de evoluţie în care tumora poate fi
detectata clinic
 perioada preclinică lungă permite celulelor tumorale să

metastazeze înaintea detecţiei clinice
69
70
Perioada de evoluţie ocultă (preclinică)
71
 tumorile care diseminează tardiv → beneficiază de diagnostic
precoce ceea ce permite:
 instituirea unor tratamente locale/loco-regionale cu eficacitate
mare
 organizarea şi finanţarea acţiunilor de depistare (screening)
 pentru tumorile care diseminează precoce în cursul evoluţiei bolii,

chiar dacă metastazele nu sunt decelabile clinic în momentul
diagnosticului tumorii primare, tratamentele locale nu sunt
suficiente
73
 în cancerul mamar, datele arată că momentul iniţierii
metastazării are loc cu circa 10 dedublări înaintea diagnosticului
clinic, moment în care tumora are 106 celule şi un volum de 1
mm3
 în general, tumorile cu creştere rapidă au predilecţie mai mare

pentru metastazare
74
 frecvenţa metastazelor se corelează cu:
 mărimea tumorii primare
 gradul de malignitate histologică (G)
 nr. ganglionilor regionali invadaţi
 marea variabilitate a potenţialului de metastazare →

manifestare a heterogenităţii tumorale
75
 invazia şi metastazarea → caracteristici unice celulelor maligne
 reprezintă principalele cauze de mortalitate şi morbiditate prin

cancer
77
Invazia locală
Carcinom in situ
Celulele tumorale dobândesc caracteristici

invazive
Celulele tumorale eliberează

enzime proteolitice, cu
invazia MB
79
 definită ca → extinderea celulelor tumorale în afara limitelor
anatomice naturale ale ţesutului de origine
 constituie prima etapă a metastazării
 invazia locală → rezultatul interacţiunilor dintre celulele

tumorale şi matricea extracelulară
80
 matricea extracelulară este formată din:
 stroma interstiţială
 membrana bazală (MB)
 MB prezinta 2 componente:
 colagenică
 necolagenică
81
 celulele maligne trebuie să prezinte echipament enzimatic
împotriva ambelor componente ale MB
 invazia tumorală în matricea extracelulară prezintă 3 etape:

 ataşarea celulei maligne la structurile MB
 distrugerea proteolitică a MB → secreţia de enzime hidrolitice
(metaloproteaze sau colagenaze, proteaze serice ca d.e.
activatorii plasminogenului);
 migrarea celulelor maligne în stromă
82
 în momentul diagnosticului ~30% din pacienţi prezintă metastaze
detectabile clinic, iar 30-40% metastaze oculte
 formarea coloniilor metastatice = proces continuu:

 începe în momentele iniţiale ale creşterii tumorale
 se accelerează odată cu dezvoltarea tumorii
 metastazele prezintă potenţial de metastazare
88
 prezenţa unor metastaze detectabile clinic la nivelul unui organ
este frecvent însoţită de micrometastaze generate de tumora
primară sau de metastazele ei
 pentru a forma o colonie metastatică, o celulă sau un grup de

celule maligne trebuie să:
 părăsească tumora primară
 invadeze ţesuturile
 fie capabilă sa supravieţuiască
89
 doar un procent mic (<0,01%) din celulele circulante iniţiază
colonii metastatice → metastazarea este un proces înalt selectiv,
care favorizează supravieţuirea unei subpopulaţii celulare din
tumora primară
 distribuţia metastazelor depinde de:

 tipul histologic
 sediul anatomic al tumorii primare
90
 cel mai frecvent organ ţintă → primul pat capilar întâlnit de
celulele tumorale
 multe din sediile de metastazare nu pot fi deduse numai pe baza

considerentelor anatomice şi constituie exemple de tropism de
organ → celulele tumorale diseminează în multe organe, dar cresc
preferenţial în anumite organe datorită prezenţei unor factori de
creştere şi hormoni specifici
91
 în general, metastazele reproduc caracterele morfologice şi
funcţionale ale tumorii primare
 etapele metastazării:
 proliferare tumorală necontrolată
 invazia matricei extracelulare şi angiogeneză
 invazia vaselor limfatice şi sangvine
 transportul celulelor tumorale în curentul circulator
 oprirea celulelor în lumenul capilar
 extravazare în parenchim
 creştere şi dezvoltare sub formă de tumori secundare
92
Metastazarea
Celulele maligne
Vas invadează ţesuturile
sangvin şi vasele sangvine
Celulele maligne sunt

transportate la distanţă
Celulele maligne
reinvadează şi 93
cresc
 după depaşirea MB, celulele tumorale migrează la distanţă de
leziunea primară
 principalele căi de metastazare → sistemele limfatic şi sangvin
 distincţia între calea limfatică şi cea sangvină:

 arbitrară → anastomoze numeroase
 celulele tumorale ce invadează limfaticele intră şi în circulaţia
sangvină şi invers
94
 alte căi de metastazare:
 extensie directă în cavităţi
 pe calea seroaselor: pleură, pericard, peritoneu
 pe calea LCR
 iatrogenă: chirurgical
95
 metastazarea în ggl. limfatici urmează dispoziţia anatomică a
staţiilor ganglionare, în sensul drenării limfei
 iniţial → consideraţi ca având rol de barieră mecanică şi imună

eficientă în calea diseminării tumorale
 ulterior s-a evidenţiat colonizarea malignă a ggl. cu:

 apariţia metastazelor ggl.
 trecerea celulelor tumorale din ggl. în circulaţia sangvină
97
 celulele tumorale pot determina la nivelul ggl.:
 colonizare tumorală
 stimulare reactivă
 nici un efect
 stimularea reactivă include:

 histiocitoză sinusală → prognostic favorabil
 predominenţă limfocitară → prognostic favorabil
 hiperplazia centrilor germinativi → prognostic favorabil
 depleţie limfocitară → prognostic rezervat
98
 intensitatea interesării ggl. regionali:
 este apreciată prin:
 nr. de ggl. invadaţi
 mărimea suprafeţei ggl. înlocuită de ţesutul tumoral:
 parţial
 total
 invazie extracapsulară → clinic corespunde fixării ggl. la planul
profund
 este corelată cu volumul tumoral total
 are valoare prognostică ridicată pentru apariţia recidivelor
locale/metastazelor la distanţă
99
 apare prin invazia vaselor sangvine şi/sau limfatice, cu detaşarea
şi embolizarea celulelor tumorale în vasele sangvine
 80% din celulele tumorale sunt distruse în circulaţia sangvină şi

limfatică
102
 restul celulelor tumorale circulă agregate între ele sau ataşate de
trombocite, eritrocite, limfocite
 depozitele de fibrină şi agregarea plachetară din jurul embolilor

neoplazici:
 facilitează oprirea acestora în patul capilar
 îi protejează de apărarea imună
103
 celulele tumorale care sunt sechestrate în mica circulaţie
pot supravieţui 2-3 săptămâni
 după sechestrare celulele tumorale aderă la endoteliul

vascular, distrug MB vasculară şi migrează în parenchimul
organului gazdă
 marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite în primul

filtru capilar întâlnit:
 pulmonar → circulaţia generală
 ficat → circulaţia portă
104
 formarea coloniilor metastatice = proliferarea tumorală la
nivelul sediilor secundare
 în cursul procesului metastatic, interacţiunea dintre

celulele metastatice şi organismul gazdă este continuă, cu
stimularea sau inhibarea proliferării celulelor tumorale
 celulele tumorale invadează stroma organului gazdă şi

dezvoltă o reţea vasculară prin fenomenul de angiogeneză,
iar apoi reintră în circulaţie determinând metastaze
105
 recurenţa cancerului după mulţi ani de la tratamentul
curativ este frecventă
 mecanismul prin care celulele tumorale rămân dormante şi

se exprimă târziu nu este clar → se presupune că celulele
tumorale:
 persistă în faza G0 a ciclului celular
 continuă să se multiplice → tumora este restricţionată
în dimensiuni datorită unui echilibru între
diviziune/apoptoză
106
 d.p.d.v. biologic, neoplasmele sunt heterogene → conţin
subpopulaţii celulare cu capacitate diferită de invazie si
metastazare
 generarea de subpopulaţii celulare se datorează

instabilităţii fenotipice, cu achiziţionarea de noi mutaţii
somatice
 modificarile genetice adiţionale pot oferi şi rezistenţa la

tratament
107
 celulele normale = omogene → exprimă numai un anumit
set de gene, condiţie necesară pentru diferenţierea lor
structurală şi funcţională caracteristică ţesutului din care
fac parte
 în cazul celulelor tumorale:

 unele gene sunt exprimate inadecvat
 sunt activate gene în mod obişnuit nefuncţionale
 principala caracteristică a acestor modificări genomice este

natura lor progresivă → multe neoplazii care iniţial sunt
diploide devin aneuploide la sfarşitul evoluţiei lor (d.e. în
leucemiile cronice)
111
 tendinţa de creştere a aneuploidiei şi de accentuare a
modificărilor cromozomiale → fenomen care se observă în toate
tumorile umane în cursul istoriei lor naturale
112
 celulele tumorale prezintă modificări structurale şi funcţionale
care evoluează în timp → heterogenitatea este evidentă pentru
toate caracteristicile tumorale:
 aspectul morfologic
 cariotipul
 cinetica celulară
 markerii membranari
 activitatea biochimică
 comportamentul metastatic
 răspunsul la tratament
113
 tumorile maligne → sisteme celulare cu o mare diversitate şi
foarte instabile genetic
 instabilitatea genetică → consecinţă şi factor de control al

progresiei tumorale
 celulele tumorale instabile genetic dau naştere în mod continuu la

subpopulaţii mutante, dintre care o mare parte vor fi distruse
prin mecanisme imunologice sau metabolice carenţiale
114
 celulele care supravieţuiesc acestor acţiuni selective → îşi
manifestă capacitatea ↑ de supravieţuire printr-un comportament
din ce în ce mai agresiv
 chimio- sau radio-terapia, stimulările imunologice, exerezele

chirurgicale → sunt alte mecanisme posibile de limitare a
posibilităţilor de supravieţuire a celulelor tumorale:
 cresc rata mutaţiilor
 favorizează apariţia de noi subclone celulare
115
 caracterizarea potenţialului biologic tumoral permite
adaptarea agresivităţii tratamentului la severitatea
evoluţiei cazului respectiv
 factorii biologici corelaţi cu agresivitatea tumorală sunt:

 ritmul de creştere şi cinetica proliferării celulare
 conţinutul celular în ADN
 markerii biologici ai diferenţierii celulare
 markeri prognostici asociaţi cu biologia celulelor
tumorale
117
 ritmul de creştere tumorală se coreleaza cu intervalul de timp
dintre:
 tratamentul tumorii primare şi momentul apariţiei primei
metastaze la distanţă
 diagnosticul primei metastaze şi decesul pacientului
 ritmul de creştere şi proliferarea celulară sunt măsurate prin

marcarea celulelor cu precursori radioactivi = timidina
119
 indicele de marcare măsurat este proporţional cu nr. celulelor
proliferative = celulele din faza de sinteză (S) a ciclului celular
 un indice de marcare ↑ se corelează cu o evoluţie agresivă,

manifestată prin:
 frecvenţa mare a recidivelor locale şi a metastazelor la
distanţă
 supravieţuire redusă
120
 determinarea DNA celular împarte celulele în 3 grupe:
 celule diploide în G0 sau G1, cu un conţinut de 2 x DNA
 celule tetraploide în faza G2, premitotică, cu un conţinut de 4 x
DNA
 celule în faza S, cu un conţinut intermediar de DNA sau
aneuploide
122
 determinarea DNA tumoral (citometrie de flux):
 evidenţiază variaţiile ploidiei
 indică proporţia celulelor în diferitele faze ale ciclului celular
 tumorile aneuploide sunt mai agresive decât cele diploide → se

asociază cu o frecvenţă ↑ a:
 recidivelor locale
 metastazelor la distanţă
 rezistenţei la tratament
123
 aneuploidia se corelează şi cu alte caracteristici prognostice
nefavorabile:
 stadiu clinic avansat
 invazie locală
 diferenţiere scazută
 ritm rapid de creştere
124
 gradul de diferenţiere = G
 receptorii hormonali sintetizaţi de celulele tumorale →

sunt o manifestare a diferenţierii biochimice:
 d.e. prezenţa RE şi RP în CM se corelează cu
diferenţierea histologică şi cu un raspuns favorabil la
tratamentele hormonale
126
 modificari în expresia sau funcţia genelor celulare
 sunt evidenţiate prin dozarea proteinelor codificate de

diverse categorii de gene implicate în carcinogeneză
 d.e. amplificarea c-erbB2/HER-2neu în CM este asociată cu

un prognostic nefavorabil
128
CURS NR. 4
MORFOPATOLOGIA
TUMORILOR MALIGNE ŞI A
LEZIUNILOR
PRENEOPLAZICE
 Criteriile histologice de malignitate → principalele elemente de
prognostic şi decizie pe care se bazează conduita terapeutică
oncologică.
 Rolul morfopatologului constă în:

 precizarea tipului histologic;
 identificarea modificărilor induse de chimio-/radioterapie;
 aprecierea calitaţii actului chirurgical prin verificarea:
 marginilor de rezecţie;
 nr. de ganglioni extirpaţi.
2
 D.p.d.v. macroscopic, tumorile maligne prezintă 3 tipuri
principale de creştere:
 Exofitic sau burjonant:
 asociat tumorilor bine vascularizate care se dezvoltă în:
 cavităţi (laringe, col uterin);
 organe lipsite de structură densă (plămân);
 datorită vascularizaţiei bogate răspund în general favorabil
la radioterapie/citostatice.
3
 Infiltrativ sau schiros:
 se dezvoltă în:
 organe cu parenchim redus → pereţii organelor cavitare
(stomac, intestin, esofag);

 glanda mamară;
 organe cu masă tisulară densă şi compactă → ţesut
muscular, conjunctiv retroperitoneal.

 sunt forme agresive;
 microscopic se extind la distanţe mari faţă de tumora
primară;
 răspunsul la iradiere/chimioterapie → modest;
 chirurgia de exereză → frecvent mutilantă în încercarea de
a îndepărta ţesutul tumoral în totalitate.

4
 Exulcerat:
 sunt apanajul tumorilor voluminoase;
 apariţia lor este expresia unei vascularizaţii deficitare;
 coexistă frecvent cu tipurile infiltrativ şi burjonant.
5
 D.p.d.v. al comportamentului:
 benign: mase expansive, cu rată ↓ de creştere, încapsulate;
 malign: mase invazive în ţesutul adiacent, cu rată ↑ de

creştere, cu capacitate de metastazare.
7
CRITERII DE CLASIFICARE ŞI COMPORTAMENTUL BIOLOGIC
ASOCIAT
Caracteristici Benign Malign
Pattern de creştere - expansiv, nu - infiltrativ, invazia

invadează/infiltrează şi distrucţia
ţesuturilor
adiacente
Încapsulare - prezentă - absentă
Rata de creştere - lentă, progresivă - rapidă

Diferenţiere - bine diferenţiate - diferenţiere ↓,
arhitectură şi
morfologie celulară
atipice
Metastaze - absente - tipic prezente
Prognostic - bun - fatal, în absenţa
tratamentului
 D.p.d.v. histogenetic → în funcţie de ţesutul de origine:
 epitelial: celule scuamoase, bazale, glandulare/ductale;
 ţesut conjunctiv: os, cartilaj, ţesut fibros;
 ţesut hematopoetic: limfocite, ţesut limfatic;
 sistem nervos.
11
 D.p.d.v. embriologic:
 tumori epiteliale/carcinoame → derivate din ectoderm sau

endoderm;
 sarcoame → derivate din ţesuturile mezenchimale (mezoderm)

sau conjunctive;
 teratoame → cu origine tisulară multiplă = derivate din toate

liniile germinale.
12
 Carcinoamele → tumori maligne cu origine în ţesutul epitelial.
 Constituie ~ 80% din totalitatea neoplaziilor.
 Majoritatea carcinoamelor → reprezentată de:

 carcinoamele scumoase → origine în epiteliul scuamos;
 adenocarcinoame → origine în epiteliul glandular sau cilindric.
15
Sarcoamele
20
 Sarcoamele sau tumorile conjunctive:
 derivă din ţesuturile mezenchimale sau de susţinere;
 ~ 3-5% din totalitatea neoplaziilor;
 se împart în 2 grupe:
 tumori osoase:
 osteosarcom = os;
 condrosarcom = cartilaj.
 tumori de părţi moi:
 mezenchimale – fibrosarcom, liposarcom;
 musculare – leiomiosarcom (m. neted), rabdomiosarcom

(m. striat);
 vasculare – angiosarcom (vase sangvine) limfangiosarcom
(vase limfatice);
 sinoviale – sarcom sinovial.
21
Tumori ale ţesuturilor
hematopoetice
23
 Limfoame maligne Hodgkin şi non-Hodgkin.
 Hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu, macroglobulinemia

Waldenström, boala lanţurilor grele.
 Leucemii limfocitare şi nelimfocitare, acute şi cronice.
 Tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil.
24
 Ale SNC, în special ale nevrogliei = ţesut de susţinere format din
astrocite şi oligodendrocite → glioame.
 Ale invelişurilor cerebro-spinale: ependimoame, tumori ale

plexului coroid.
 Ale meningelor: meningioame.
 Ale celulelor tecilor nervoase: neurinoame.
 Tumori derivate din creasta neurală:

 tumori ale sistemului endocrin difuz (APUD):
 Feocromocitom;
 SCLC;
 Carcinoid.
 Tumori ale sistemului melanogenetic: melanom.
28
 Tumori ale aceluiaşi organ, care provin din două sau mai multe
ţesuturi diferite, d.e.:
 tumoră Phyllodes mamară → componentă epitelială şi

conjunctivă (sarcomatoasă);
 teratocarcinoamele → origine în celulele germinale

pluripotente.
30
LEZIUNI PREMALIGNE
32
 Definesc modificările histologice asociate cu un risc ↑ crescut de
cancer.
 Modificările histologice decelabile înaintea apariţiei unui cancer

invaziv se clasifică în 2 grupe:
 leziuni puţin avansate:
 au multe caracteristici comune cu procesele benigne;
 nu implică proliferarea unor clone cu fenotip malign;
 elementul comun şi caracteristic este proliferarea celulelor

mature;
 sunt reprezentate de:
 procese inflamatorii atrofice;
 Hiperplazie;
 Metaplazie.
 Leziuni avansate = displaziile.
33
 Creşterea nr. de celule într-un ţesut sau organ.
 Se datorează unor stimuli:

 fiziologici: hormonali, compensatori (d.e. hiperplazie
endometrială în sarcină);
 patologici: boală.
 Este controlată mecanismele normale de creştere.
 Încetează după dispariţia stimulului.
 A nu se confunda cu hipertrofia = creşterea în dimensiuni a

celulelor.
35
 Înlocuirea adaptativă a unui tip celular matur cu un alt tip
celular matur.
 Apare de obicei la nivelul:

 epiteliilor: substituţia epiteliului scuamos, stratificat cu un
epiteliu de tip cilindric, secretor (d.e. esofagul Barrett) sau
invers (tract respirator – laringe, epiteliu bronşic);
 ţesuturilor conjunctive: osteoblastele formatoare de os care
înlocuiesc fibroblastele implicate în procesul de cicatrizare.
 Frecvent reversibilă.
37
 Alterarea morfologiei şi arhitectonicii celulare, asociate cu iritaţia
cronică sau inflamaţia (d.e. fumatul).
 Displaziile → constituite din clone celulare cu morfologie

(pleiomorfism nuclear şi celular, hipercromatism, pierderea
polarităţii, creşterea raportului nucleu/citoplasmă) şi fenotip
anormale.
 Prezintă 3 grade: ↓, moderat şi ↑.
 Displaziile severe/cu grad ridicat = carcinom in situ.
39
Leziunile premaligne ale
colului uterin
40
 Carcinomul scuamos → punct de plecare joncţiunea scuamo-
cilindrică a colului uterin.
 Incidenţa maximă:
 displazia: < 30 de ani;
 carcinomul intraepitelial: în jur de 40 de ani;
 carcinomul invaziv: 45-49 de ani.
 → ceea ce denotă că durata întregului proces este de 15-20 de ani

= screening (citologie PAP).
41
 Diferenţierea între o displazie agravată şi un carcinom in situ
este arbitrară → s-a decis includerea acestor forme sub
denumirea de neoplazie cervicală intraepitelială sau CIN cu 3
grade:
 CIN 1 = displazie uşoară;
 CIN 2 = displazie moderată;
 CIN 3 = carcinom in situ sau displazie severă.
 CIN se caracterizează prin:

 imaturitate celulară;
 dezorganizare celulară;
 anomalii nucleare;
 activitate mitotică crescută.
42
 Dacă mitozele şi celulele imature sunt prezente doar în 1/3
inferioară a epiteliului = CIN 1.
 Afectarea şi a 1/3 medii = CIN 2.
 Afectarea întregului epiteliu = CIN 3.
43
 CIN → factori de risc:
 primul contact sexual la vârstă tânără;
 parteneri sexuali multipli;
 infecţie cronică cu HPV (16, 18, 31, 33).
49
 Endometrul normal este supus acţiunii estrogenilor.
 Stimularea estrogenică determină creştere celulară şi proliferare

glandulară → procesele sunt ciclic echilibrate de efectele de
maturare ale progesteronului.
 Proliferarea anormală şi transformarea neoplazică a

endometrului → sunt asociate cu expunerea cronică la estrogeni,
neechilibrată de progesteron.
 Leziunea premalignă = hiperplazia adenomatoasă.
53
 Hiperplazia endometrială → factori de risc:
 absenţa ovulaţiei: perimenopauză;
 administrare prelungită de estrogeni;
 afecţiuni ovariene cu producţie de estrogeni: ovare polichistice,

tumori ovariene de granuloasă.
54
 Clasificarea hiperplaziei endometriale se face pe baza anomaliilor
arhitecturale şi citologice în:
 hiperplazie simplă fără atipii;
 hiperplazie complexă cu/fără atipii.
55
 Hiperplazia endometrială simplă:
 creşterea nr. de glande şi a celulelor stromale, cu
pseudostratificare → prezenţa mitozelor la nivelul celulelor
epiteliale şi stromale;
 nu apar atipii;
 unele glande prezintă dilataţii chistice;
 progresie către adenocarcinom → 13%.
58
 Hiperplazia endometrială complexă fără atipii:
 creşterea nr. de glande şi a volumului glandular;
 glande dilatate cu margini neregulate;
 proliferare epitelială = mitoze;
 nu apar atipii;
59
 Hiperplazia endometrială complexă cu atipii:
 creşterea nr. de glande;
 proliferare epitelială = mitoze;
 apariţia atipiilor;
60
 Se clasifică în:
 neproliferative – nu se asociază cu creşterea riscului;
 proliferative:
 fără atipii → RR=1,5-2;
 cu atipii:
 hiperplazia atipică ductală/lobulară → RR=4-5;
 carcinomul ductal in situ (DCIS)/lobular in situ (LCIS) =

RR=8-10.
62
 Leziunile proliferative → apar mai frecvent la pacientele cu
istoric familial pozitiv.
 Riscul absolut de apariţie a CM la pacientele cu istoric familial

pozitiv şi hiperplazie atipică este de 20% la 15 ani, comparativ cu
pacientele cu hiperplazie atipică şi istoric familial negativ care
prezintă un risc absolut de 8%.
63
 Leziunile premaligne esofagiene → metaplazia glandulară
(esofagul Barrett → adenocarcinom) şi displazia (carcinom
scuamos):
 esofagul Barrett:
 în cadrul GERD;
 prevalenţa adenocarcinomului în cadrul esofagului Barrett

este de 10-64% → RR=40 → screening endoscopic cu biopsie.
 Precursorii cancerului gastric → metaplazia intestinală (epiteliul

gastric prezintă morfologie şi funcţii ale epiteliului intestinal) şi
displazia.
66
 La nivelul colonului, majoritatea CCR au ca punct de plecare
polipii colonici.
 etapele carcinogenezei sunt:

 mucoasă normală;
 mucoasă hiperproliferativă;
 polipi cu dimensiuni mici cu potenţial malign scăzut;
 polipi cu dimensiuni mari şi leziuni displazice;
 carcinom in situ;
 carcinom invaziv.
68
Tubular → Tubulovilos → Vilos
69
Adenoame exofitice
 Reacţia epiteliilor la injurii este reprezentată de proliferarea
celulară = hiperplazie.
 Hiperplaziile, indiferent de cauză, se manifestă prin:

 îngroşarea epiteliului = acantoză;
 acumularea de keratina = hiperkeratoză.
 Clinic, modificarile hiperplazice se manifestă ca leucoplazii sau

eritroplazii.
72
 Leucoplaziile → proliferari benigne, cu excepţia localizărilor pe
planşeul bucal, faţa ventrală a limbii şi palatul moale, pentru
care frecvenţa transformarilor maligne este mare.
 Eritroplazia (Queyrat):
 modificări mucoase de culoare roşie, care corespund unei
displazii agravate cu risc mare de transformare malignă;
 localizarile cele mai frecvente sunt: buzele, planşeul bucal, faţa
ventrală a limbii, regiunea velo-palatină, hipofaringe.
73
 Leziunile premaligne orale → markeri ai carcinogenezei “în câmp”
= apariţia independentă de focare premaligne/maligne multiple.
 → pacienţii cu cancere ale capului şi gâtului dezvoltă frecvent

tumori metacrone/sincrone ale tractului aero-digestiv superior.
 Tumorile sunt localizate la nivelul esofagului, pulmonului, în

general la nivelul zonelor expuse la acţiunea tutunului.
 Riscul anual de apariţie al tumorilor = 4% → screening

(laringoscopie, esofagoscopie, radiografii pulmonare, citologie de
spută şi bronhoscopie).
74
 Acţiunea prelungită a tutunului determină hiperplazia epiteliului
respirator de suprafaţă şi ulterior metaplazia scuamoasă.
 Carcinomul scuamos pulmonar şi laringian au ca punct de plecare

metaplazia scuamoasă.
77
 Substanţe biologice sintetizate de celulele tumorale sau de
celulele organismului gazdă ca răspuns la prezenţa tumorii.
 Sunt detectabili prin metode cantitative sau calitative (chimic,

imunologic, biologie moleculară):
 la nivel tumoral;
 la nivelul celulelor tumorale circulante;
 în ggl. limfatici;
 în măduvă;
 în secreţii/lichide biologice (urină, scaun, ascită).
81
 Caracteristicile MT ideal:
 să fie specific tipului tumoral;
 nivelul MT să se modifice proporţional cu volumul tumoral;
 nivelul MT să nu prezinte fluctuaţii mari în absenţa
modificărilor volumului tumoral;
 prezenţa micrometastazelor să determine ↑ nivelului MT;
 nivelele MT la indivizii sănătoşi să fie mult mai mici
comparativ cu cele ale pacienţilor cu cancer;
 să predicţioneze recurenţele înainte ca acestea să fie clinic
detectabile;
 metoda de detectare a nivelului MT să fie facilă şi ieftină, cu
sensibilitate şi specificitate ↑;
 rezultatele testelor să influenţeze planul de tratament şi în
special prognosticul.
 Nici unul din MT nu îndeplineşte toate condiţiile → sensibilitate

şi specificitate = 100%!
82
 Consideraţii statistice:
 sensibilitate: cancer + = test anormal;
 specificitate: cancer – = test normal;
 valoare predictivă + (PPV): test anormal = cancer +;
 valoare predictivă – (PNV): test normal = cancer –;
 Prevalenţa afectează PPV → nici un MT nu s-a dovedit util ca test

de screening atât pentru populaţia sănătoasă datorită faptului că
prevanţa cancerului este ↓ la indivizii asimptomatici.
83
 Rolul MT în practica oncologică curentă:
 screening: limitat;
 diagnostic: limitat;
 stadializare: limitat;
 localizarea tumorii: limitat;
 prognostic: important;
 monitorizarea răspunsului terapeutic: important;
 diagnosticul recurenţelor: important.
84
 MT se clasifică în 2 categorii:
 produşi direcţi ai celulelor tumorale;
 MT reactivi, sintetizaţi de organism ca rezultat al prezenţei

neoplaziei.
85
 Sunt exprimate în cursul dezvoltării fetale.
 Prezintă nivele ↓ în ţesuturile adulte.
 Sunt reexprimate în diverse neoplazii, dar şi în afectiuni benigne,
inflamatorii.
 D.e.: CEA, AFP.
88
CEA
 Glicoproteină sintetizată şi secretată normal în viaţa fetală, în

primele două trimestre de sarcină, de catre sacul vitelin,
intestinul, pancreasul şi ficatul fetal.
 V.n. serice < 2,5 – 3 ng/ml la adulţii nefumători şi < 5-10 ng/ml la
fumători.
 Valori ↑:
 CCR → clearance-ul circulator = 4-8 săptămâni postoperator;
 CM → 30-50%;
 CBP;
 cancer de pancreas;
 cancer gastric;
 cancer ovarian (adenocarcinom);
 cancer de col uterin (adenocarcinom).
89
 Utilizat în detectarea precoce a recidivelor în CCR,
monitorizarea tratamentului + factor de prognostic:
 v.n. preterapeutice: risc ↓ de metastaze;
 valori preterapeutice ↑: risc ↑ de metastaze;
 la 2/3 din pacienţi o valoare ↑ a CEA semnalează

recidiva.
90
 Valori ↑ < 10 ng/ml:
 fumători;
 BPOC;
 boală inflamatorie a colonului;
 boli inflamatorii hepatice/ciroză;
 pancreatită;
 insuficienţă renală;
 mastoză fibrochistică.
91
AFP
 Glicoproteină fetală, similară albuminei, sintetizată de ficat,
tractul gastrointestinal şi sacul vitelin.
 Peak circulator = 3 ng/ml în săptămâna 12 de gestaţie.
 Clearance rapid după naştere → t ½ = 4-6 zile.
 c% serică la adulţi < 20 ng/ml.
S12-15 de gestaţie 30-40 ng/ml

La naştere 30 ng/ml
>1 an/adulţi <20 ng
92
 Marker pentru diagnosticul, prognosticul şi monitorizarea
tratamentului în:
 carcinoamele hepatocelulare (HCC);
 carcinoamele germinale (non-seminomatoase): valori > 100.000
= risc ↑.
 are rol în screening-ul HCC: la pacienţii cu HVB/CH AgHBs (+).
 nivelul absolut al AFP se corelează cu volumul tumoral.
93
 Valori ↑ ale AFP apar mai rar în cancere:
 pancreatice;
 gastrice;
 CCR;
 CBP.
 Valori ↑ ale AFP:

 boli hepatice (< 500 ng/ml) → în special cele asociate cu
inflamaţie parenchimatoasă, necroză şi regenerare
hepatocitară: hepatite acute virale/medicamentoase, ciroză
biliară primitivă;
 obstrucţie biliară extrahepatică;
 sarcină;
 ataxie-telangiectazie.
94
CA 15-3
 Utilizat în monitorizarea tratamentului şi detectarea recidivelor
din CM:
 v.n. < 31 U/ml;
 valori ↑ în:
 20% din cazurile cu boală localizată;
 80% din cazurile cu boală metastatică, în special în prezenţa

afectării osoase;
 specificitate = 86%;
 sensibilitate = 30%.
 Valori ↑ în: cancere gastrice, pancreatice, col uterin, CBP.
 Valori ↑ în: hepatita cronică, ciroză, sarcoidoză, tuberculoză, LES.

96
CA 125
 Glicoproteină de suprafaţă prezentă în cursul dezvoltării
embrionare a epiteliului celomic şi în structurile adulte
care derivă din acesta.
 V.n. < 35 U/ml.
 t ½ = 4-5 zile.
 Exprimat de > 80% din tumorile ovariene epiteliale.
 Se corelează cu volumul tumoral.
 Utilizat în monitorizarea recidivelor cancerului ovarian.

97
 Valori ↑ în cancere de pancreas, CCR, VB, gastrice, renale, CM,
endometru, CBP.
 Valori ↑ în:
 menstruaţie;
 sarcină;
 endometrioză;
 alte afecţiuni ginecologice: fibrom uterin, salpingită acută;
 boli hepatice: CH;
 inflamaţii ale seroaselor: pericard, pleură, peritoneu.
 Util în screening-ul populaţiilor cu risc ↑: purtători ai mutaţiilor

BRCA1 şi BRCA2.
98
CA 19-9
 V.n. < 37 U/ml, nu ↑ în sarcină.
 Valori ↑ în cancerele:
 gastrice = 21-42%;
 CCR = 20-40%;
 pancreatice = 71-93%.
 În cancerul ovarian este util în monitorizarea pacientelor cu v.n.

ale CA 125.
 Util în diagnosticul, monitorizarea şi detectarea recidivelor din

cancerul pancreatic, cu o specificitate = 70% şi o sensibilitate =
90%.
99
 Valori moderat ↑ în pancreatite şi icter.
PSA
 MT cu specificitate tisulară → glicoproteină produsă de celulele
epiteliale alveolare şi ductale prostatice.
 t ½ = 2-3 zile.
 V.n. = 0-4 ng/ml.
 Valorile cresc cu vârsta.
Vârsta PSA seric (ng/ml)
40-50 0-2,5
50-60 0-3,5
60-70 0-4,5
70-80 0-6,5
100
 Valorile PSA variază in funcţie de rasă: afro-americanii au valori
mai mari, iar asiaticii valori mai mici comparativ cu caucazienii.
 Valori ↑ ale PSA în: prostatite, hipertrofie prostatică benignă.
 În cancerul de prostată:
 nivelele ↑ se corelează cu stadiul şi volumul tumoral;
 este util în monitorizarea tratamentului, prognostic şi
predicţia recidivelor;
 nivelul PSA trebuie să se normalizeze la > 30 de zile de la
intervenţia chirurgicală → persistenţa unor valori ↑ indică
boală reziduală.
 Util în screening-ul cancerului de prostată în asociere cu DRE.
101
MT produşi de tumoră -
produşi de sinteză celulară
102
 Secreţiile hormonale:
 Secreţie normală dar în exces:

 insulină → tumorile celulelor insulare;
 glucagon, somatostatină → tumori endocrine digestive;
 calcitonină → carcinom medular tiroidian;
 catecolamine → feocromocitom;
 β-HCG (produsă în mod normal de placentă) → tumorile

trofoblastice şi germinale.
 Producţie ectopică în organe non-endocrine → ACTH, ADH,

PTH, cu valori ↑ în sindroame paraneoplazice, asociate de
obicei CBP.
104
Β-HCG
 Produsă în mod normal de celulele sinciţiotrofoblastice ale

placentei → valori ↑ serice şi urinare în sarcină.
 Peak în primul trimestru de sarcină = 60-90 de zile.
 t ½ = 1,25 zile ~ 30 ore.
 Valori ↑ în:
 boala gestaţională trofoblastică → ↑ progresivă a valorilor
după 90 de zile de gestaţie;
 coriocarcinom;
 tumori germinale.
105
 Rol în screening-ul, monitorizarea tratamentului şi prognosticul
tumorilor trofoblastice gestaţionale:
 valorile se corelează cu volumul tumoral;
 sensibilitate mare → valori ↑ ale β-HCG la paciente cu volum
tumoral mic.
 Rol în diagnosticul, monitorizarea tratamentului şi a recidivelor

la pacienţii cu tumori germinale.
 Valori crescute apar ocazional şi în CM, CBP, tract

gastrointestinal.
106
 FAL – ↑ în metastazele osoase sau hepatice, indiferent de originea
tumorii primare şi în osteosarcoame.
 LDH – se corelează cu volumul tumoral în limfoame şi

metastazele hepatice.
 GGT – ↑ crescută în metastazele hepatice, iar aportul diagnostic

creşte în combinaţie cu LDH si FAL.
108
NSE
 Izoenzimă prezentă doar la nivelul SNC şi în ţesuturile

neuroendocrine.
 Marker IHC pentru tumorile SNC, neuroblastoame, tumori

APUD.
 Valorile se corelează cu stadiul şi volumul tumoral.
 Valori ↑ în tumorile neuroendocrine:

 carcinom medular tiroidian;
 feocromocitom;
 tumori carcinoide;
 teratom imatur;
 SCLC → 65-85%;
 NSCLC → ~38%;
 melanom.
109
 Producţia de Ig monoclonale este caracteristică MM.
 Paraproteinele pot fi:

 Ac compleţi;
 lanţuri uşoare (κ sau λ);
 rar, lanţuri grele.
 Au valoare în stadializarea şi monitorizarea tratamentului MM

→ nivelul Ig se corelează cu volumul tumoral.
111
 Supraexpresia HER-2/neu:
 în 30% din cazurile de CM;
 se corelează cu un prognostic nefavorabil:
 afectarea ggl. limfatici;
 ↓ intervalului de timp până la recidiva bolii;
 ↓ OS.
 Supraexpresia N-myc în neuroblastoame se asociază cu un stadiu

avansat şi un prognostic nefavorabil.
113
 Organismul eliberează ca răspuns la prezenţa tumorii substanţe
care reflectă desfaşurarea reacţiilor de apărare → proteine
inflamatorii de fază acută:
 α-globuline;
 antitripsine;
 haptoglobuline;
 transferine;
 ceruloplasmine;
 proteina C reactivă;
 feritina.
 ↑ valorilor proteinelor de fază acută este legată de evolutivitatea

şi extensia bolii.
 Nu sunt specifice pentru malignitate şi prezintă valori ↑ în

numeroase condiţii inflamatorii.
 Se asociază cu ↓ altor proteine plasmatice, în special albumina. 116

 Rolul MT în screening → majoritatea nu au rol în screening
datorită:
 prevalenţei ↓ a neoplaziei la persoanele asimptomatice;
 valorile MT nu cresc în cazul unor volume tumorale mici
(stadii precoce de boală).
 Rolul MT în diagnostic:
 majoritatea au specificitate ↓;
 utilitate la populaţiile cu risc ↑: AFP, β-HCG , PSA.
 Rolul MT în prognostic → important, de obicei valorile se

corelează cu volumul tumoral.
 Rolul MT în monitorizarea răspunsului la tratament →

important, de obicei valorile se corelează cu volumul tumoral.
 Rolul MT în detectarea precoce a recidivelor → important , 118

creşterea valorilor MT poate preceda cu câteva luni diagnosticul
clinic.
CURS NR. 5
Sindroame
paraneoplazice (SP)
 grup heterogen de semne şi simptome clinice asociate neoplaziilor
fără legatură directă cu manifestarile locale ale tumorii primare,
adenopatiilor sau metastazelor
 evoluţia SP → paralelă cu cea a neoplaziei, iar tratamentul

neoplaziei determină dispariţia SP
 → SP pot fi utilizate ca MT în:

 monitorizarea răspunsului la tratament
 detectarea recidivelor
 pot reprezenta primul semn al bolii → identificarea lor este critică

pentru diagnosticul precoce al cancerului
 în anumite cazuri boala nu este tratabilă, dar simptomele şi

complicaţiile SP trebuie tratate
 SP apar prin următoarele mecanisme:
 sinteză tumorală de:
 proteine active biologic/hormoni/precursori hormonali
 factori de creştere
 citokine
 PGL
 proteine fetale (ACE, AFP)

 Ig
 enzime (FAL)
 fenomene autoimune → producţie de Ac cu reactivitate

incrucişată
 necunoscute
 proteine şi precursori hormonali/hormoni produşi de tumori:
 pro-opiomelanocortina
 CRH
 HCG (α şi β)
 vasopresina
 citokine (TGF-β, EGF, IGF-II)
 PTH
 eritropoetina
 GH
 prolactina
 gastrina
 glucagon
 calcitonina
 VIP
 somatostatina
SP DETERMINATE DE SECREŢIA DE AC
Sindrom Ag Comentarii
Sindrom de rigiditate - anti-proteină neuronală sinaptică - rigiditate progresivă a musculaturii
musculară
Vizual - anti-proteină fotoreceptoare - degenerare retiniană
Degenerare cerebeloasă - anti-proteine ale celulelor Purkinje - simptome cerebeloase progresive
subacută
Lambert-Eaton - anti-proteine ale canalelor de Ca2+ - simptome nervoase multifocale
Encefalomielită - anti-proteină neuronală - simptome nervoase multifocale

Sindrom pseudo-obstructiv - anti-proteină neuronală nucleară - degenerarea plexului mienteric
intestinal
Neuropatie senzorială - anti-Ag pan-neuronal - neuropatie senzorială dureroasă
subacută
Ataxie - anti-proteină de cuplare a DNA - control motor anormal al globilor
oculari, trunchiului, membrelor
Glomerulonefrită - Ag multiple - depunere de complexe Ag-Ac
Pemfigus - anti-proteine de joncţiune celulară - acantoliză

epitelială
Purpura trombocitopenică - anti-trombocite - trombocitopenie
idiopatică
 endocrine:
 secreţie de hormoni/precursori hormonali
 neuromusculare:
 secreţie de Ac cu reactivitate încrucişată → interacţionează cu
ţesuturile nervoase normale
 dermatologice:
 secreţie de Ac cu reactivitate încrucişată
 secreţie de citokine
 renale → glomerulonefrită:
 depunerea complexelor Ag tumorale-Ac la nivel renal
 hematologice:
 producţie tumorală de Ac anti-linii celulare normale (d.e.
trombocitopenie)
 producţie tumorală hormonală (d.e. eritropoetină)
 diverse (cauzate probabil de producţie de citokine):

 anorexie/caşexie
 febră
 osteoartropatia hipertrofică pneumică
 manifestări clinice şi biologice legate de prezenţa unei secreţii
hormonale ectopice de către un ţesut neoplazic derivat dintr-un
ţesut care nu prezintă în mod normal secreţii hormonale
 conform definiţiei SP → sunt excluse manifestările datorate

hipersecreţiei hormonale din cancerele glandelor endocrine → d.e.
hipoglicemie în insulinoame
SP ENDOCRINE
Sindrom Secreţie hormonală Neoplazii

Schwartz-Bartter - ADH - SCLC
Cushing - ACTH - SCLC
Hipoglicemie - peptid insulin-like - tumori mezenchimatoase
Ginecomastie - HCG - CBP
Galactoree - prolactina - CBP
- carcinom renal
 apare cu frecvenţă egală la barbaţi şi femei, la vârste de 40-60 ani
→ mai tardiv comparativ cu sindromul Cushing clasic
 substanţa secretată este un precursor al ACTH → pro-

opiomelanocortina (POMC)
 sd. Cushing paraneoplazic clinic manifest → numai în tumorile

capabile să convertească enzimatic POMC în ACTH activ biologic
 3 localizări maligne = responsabile de 80% din sindroamele de
hipercorticism paraneoplazic:
 CBP, în special SCLC = 50%
 cancerele timice =15%
 cancerele pancreatice = 10-15%
 evoluţia hipercorticismului paraneoplazic → paralelă cu neoplazia

 în forma sa tipică, diagnosticul de sd. Cushing paraneoplazic este
evocat de prezenţa unui sindrom Cushing cu evoluţie rapidă:
 HTA
 anomalii SNC cu psihoză
 intoleranţă la glucoză
 distribuţia anormală a ţesutului adipos
 sindrom de catabolism proteic cu striuri cutanate, echimoze,
atrofie musculară proximală
 alcaloză metabolică hipokaliemică
 simptomele frecvente în sd. Cushing clasic → obezitatea facio-
tronculară, osteoporoza, vergeturile, sunt frecvent absente în sd.
Cushing paraneoplazic
 în unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele biologice:

 alcaloză metabolică
 hipokaliemie
 kaliureză crescută
 diabet precoce şi intens
 nivelul constant ↑ al ACTH → hiperplazie SR cu hipersecreţie de
glucocorticoizi şi mineralocorticoizi evidenţiată prin dozarea:
 cortizolului plasmatic
 cortizolului,17-OH steroizi,17-cetosteroizilor urinari
 diagnosticul diferenţial se face cu:

 adenomul hipofizar
 afecţiunile SR
 tratament:
 tratamentul neoplaziei şi a anomaliilor metabolice, care
adesea sunt cauzele dominante ale morbidităţii
 chimioterapia:
 nu poate controla singură secreţia ectopică de ACTH
 se asociază cu medicamente ce controlează excesul de
glucocorticoizi:
 metyrapon = 250-600 mg/zi
 ketoconazol = 400-800mg/zi
 aminoglutetimid = 1.000-1.500mg/zi
 adrenalectomie bilaterală
 ADH sau arginin-vasopresina:
 este secretată de hipotalamus
 are rol în menţinerea osmolarităţii plasmatice = 286-294
mOsm/l
 în 75% din cazuri SIADH paraneoplazic apare în SCLC
 SIADH se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă:

 tulburări digestive: anorexie, greţuri, vărsături
 manifestări neuropsihice: euforie, agresivitate, confuzie
mentală
 crizele comiţiale pot completa tabloul clinic când sodiul plasmatic

scade < 120mEq/l
 simptomele severe pot culmina cu coma, datorită edemului

 criteriile de diagnostic ale SIADH sunt:
 hiponatremie de diluţie = sodiu seric < 135mEq/l
 sodiu urinar crescut > 20mEq/l
 osmolaritate urinară crescută > 100mOsm/l
 osmolaritate serică scazută < 275-280mOsm/l
 diagnosticul diferenţial include:
 hiponatremia asociată cu depleţie volemică şi valori ale
sodiului urinar < 20mEq/l:
 vărsături
 sechestrare de lichide
 diaree
 traspiraţii excesive)
 hiponatremia asociată cu depleţie volemică şi valori ale

sodiului urinar > 20mEq/l:
 diuretice, corticoizi
 pierdere renală de sare
 diureză osmotică
 alcaloză metabolică
 acidoză tubulară renală
 hiponatremia asociată cu expansiune volemică şi valori ale

sodiului urinar < 20mEq/l → din IRA sau IRC
 tratamentul:
 tratamentul tumorii primare
 + tratament simptomatic:
 → restricţie hidrică = 500 ml/zi
 în caz de eşec se recurge la diuretice de ansă → furosemid

 hipercalcemia este considerată paraneoplazică dacă:
 survine într-un cancer în absenţa metastazelor osoase
 asociază semne biologice de hiperparatiroidism care
regresează după tratamentul tumorii şi reapar în cazul
recidivei
 se datorează secreţiei de hormon PTH-like, citokine şi PGL care

activează osteoclastele
 apare în:
 cancerele epidermoide de plămân şi sferă ORL
 cancere ovariene
 renale
 tabloul clinic cuprinde manifestări:
 gastrointestinale: anorexie, greaţă, vărsături, constipaţie
 neurologice: astenie, oboseală, depresie, letargie, comă
 renale: poliurie, insuficienţa renală
 cardiovasculare: hipovolemie, tulburări de ritm, stop cardiac
 electrolitice: hipokaliemie, hipomagnezemie
 tratamentul constă în:
 rehidratare
 forţarea diurezei cu furosemid pentru creşterea excreţiei
calciului
 administrarea de calcitonină sau bifosfonaţi (clodronat,
pamidronat, acid zoledronic, bondronat)
 apar prin stimularea de către tumoră a producţiei de Ac cu
reactivitate incrucişată
 paralelismul evolutiv este relativ → SP neurologice nu regresează

decât rar după tratamentul neoplaziei, datorită caracterelor
definitive ale leziunilor neurologice
 este dificilă excluderea altor cauze de manifestari neurologice:

 localizarile metastatice
 complicaţiile iatrogene (chimio-/radio-terapie)
 complicaţiile infecţioase (leucoencefalopatia multifocală
progresivă)
 complicaţiile metabolice şi carenţiale
 diabet
 HTA
 etilism cronic
 ateroscleroză
 SP neurologice se clasifică în raport cu segmentul interesat:
 cerebrale
 spinale
 ale nervilor periferici
 ale joncţiunilor neuro-musculare
CLASIFICAREA SP NEUROLOGICE
Sindrom Neoplazii asociate/Comentarii
Cerebral:
- degenerescenţa cerebrală subacută - CBP
- evoluţie rapidă spre demenţă
Spinal:
- scleroza laterală amiotrofică - CBP
- mielopatie subacută - CBP, limfoame
- neuropatie motorie subacută - CBP, limfoame
Nervi periferici:
- neuropatie senzitivă - CBP
- neuropatie senzitivo-motorie periferică - CBP
Musculatură şi joncţiune neuromusculară:

- polimiozita şi dermatomiozita - CBP, stomac, ovar
- sd. miastenic Eaton-Lambert - ↓ forţei musculare care interesează în
special centura pelvină şi coapsele,
tulburări de deglutiţie, parestezii periferice;
CBP, stomac, ovar
- miastenia gravis - timoame, limfoame, glandă mamară
CLASIFICAREA SP DERMATOLOGICE
Boala Neoplazii Comentarii

asociate
Acanthosis nigricans - gastric - hiperpigmentare cutanată (gri murdar) sub
forma unor pete confluente în placarde
rugoase, ce apar progresiv şi simetric pe axile,
pliuri de flexie, gât, ombilic, şanţ submamar
Keratoza seboreică eruptivă - limfoame, - debut rapid al unui număr mare de veruci
(semnul Leser-Trelat) cancere gastro- seboreice
intestinale
Sindromul Sweet - hemopatii - papule roşii, dureroase localizate pe faţă,
maligne membre, gât asociate cu febră şi neutrofilie
Eritemul necrotic migrator - pancreas - zone de eritem veziculos şi eroziv pe
membre, asociat frecvent cu stomatită
Sindromul Basex (acrokeratoza - pulmon - leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme),
paraneoplazică) (carcinom indolore, nepruriginoase, ce apar pe
epidermoid) extremităţile membrelor bilateral, rădăcina
nasului, pavilionul urechilor, coate, unghii,
genunchi
 osteoartropatia hipertrofică pneumică (Pierre-Marie-Bamberger):
 se asociază în 80% din cazuri cu un CBP, cel mai frecvent
epidermoid
 în forma sa clinic completă HOA asociază:
 sindromul articular
 tulburări vasomotorii
 periostoză radiologică
 manifestările articulare sunt polimorfe:

 artralgii simple (cu aspect inflamator)
 artrite subacute şi cronice care mimează o artrită reumatoidă
 hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant după o
perioadă de evoluţie → mâinile şi picioarele sunt hipertrofiate,
pseudoacromegaloide
 periostoza se evidenţiază radiologic şi prezenţa sa este

indispensabilă pentru diagnostic → aspect radiografic de manşon
fin osos la nivelul corticalei, de care rămâne separată printr-un
lizereu clar
 după eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid,

dar hipocratismul digital persistă mult timp
 se datorează producţiei tumorale de:
 Ac: d.e. Ac anti-trombocitari, cu apariţia trombocitopeniei
 hormoni: d.e. eritropoetina
 citokine
 apar cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale

limfocitelor B şi mult mai rar (2%) în tumori solide
 anomalii ale liniei eritrocitare:
 anemie hemolitică autoimună (AHAI):
 apare în special în limfoproliferări B
 se caracterizează prin hemoliză, în principal cu sediu splenic

→ anemie periferică cronică cu reticulocitoză şi
splenomegalie
 spre deosebire de AHAI idiopatice, cele paraneoplazice nu
răspund decât rar la corticosteroizi, iar tratamentul este cel
al neoplaziei
 eritrocitoza:
 cancer renal
 tabloul clinico-biologic constă într-o poliglobulie tipică:

 creşterea masei eritrocitare fără splenomegalie, fără
trombocitoză sau reacţie leucocitară (diagnostic diferenţial cu
PV)
 anomalii ale liniei leucocitare → eozinofilia:
 se asociază tipic cu boala Hodgkin şi mycosis fungoides şi mai
rar cu alte limfoame şi tumori solide (adenocarcinoame)
 rar, numărul de eozinofile creşte foarte mult → sd. Löeffler,
caracterizat prin:
 infiltrate pulmonare nodulare
 tuse
 febră
 anomalii ale trombocitelor/hemostazei:
 trombocitoză → leucemii, limfoame, carcinoame
 CID:
 leucemie acută (în special promielocitară - LAM 3), cancerul
de prostată, pancreas, CBP
 cel mai frecvent → nivel ↑ al fibrinogenului, fibrinei şi al
produşilor de degradare al acestora şi trombocitoză, ceea ce
reprezintă un CID cronic compensat cu fibrinoliză
 în LAM 3 şi adenocarcinoame poate apare CID acut cu
consum de trombocite, factori de coagulare şi sângerări:
 diagnosticul → sugerat de: trombocitopenie,
hipofibrinogenemie, modificarea testelor de cogulare (timp de
protrombină) şi produşi de degradare ai fibrinei pozitivi
 tratamentul → administrarea de plasmă proaspată (factori de
coagulare), trombocite şi heparină în CID acut
 utilizarea doar a heparinei → în cazul complicaţiilor
trombembolice care pot apare în CID cronic
 caşexia este un sindrom complex care constă în:
 anorexie
 ↓ ponderală
 emaciere
 astenie
 disfuncţii organice multiple
 cauzele caşexiei → multiple şi includ:
 anomalii metabolice induse de tumoră: secreţia de citokine
(TNF, IFN-γ, ILK-1), majoritatea fiind produse de organism ca
răspuns la prezenţa tumorii
 factori locali:
 hemoragii
 tulburări de tranzit intestinal
 malabsorbţie
 → cu realizarea unei balanţe proteice şi energetice negative,
având ca rezultat caşexia

 anorexia:
 fenomen care apare precoce în evolutia bolii, înainte de ↓ în
greutate
 se datorează producerii de către tumoră a unor substanţe
(serotonina şi triptofanul), care acţionează selectiv asupra
SNC, în special asupra hipotalamusului
 alterarea gustului şi intoleranţa la proteine se datorează ↑ ureei

sangvine
 senzaţia de saţietate este atribuită gluconeogenezei

 instalarea caşexiei tumorale → se desfaşoară în următoarele
etape:
 tumora acţionează ca o capcană de azot, celulele tumorale
utilizând aminoacizii mai eficient decât gazda pentru
gluconeogeneză şi sinteză proteică
 pierderea de energie este foarte mare şi poate atinge 30-40%

din aportul caloric zilnic
 organismul răspunde la solicitările tumorii prin intensificarea

degradării proteinelor care sunt utilizate pentru
gluconeogeneză în ficat
 principalele surse endogene de energie în cursul scăderii în

greutate sunt trigliceridele din ţesutul adipos şi proteinele
musculaturii scheletice
 tumora poate interveni şi direct în agravarea tulburărilor de
nutriţie, împiedicând prin localizarea ei anatomică desfaşurarea
normală a proceselor de digestie şi absorbţie → localizările
neoplazice faringiene, esofagiene, gastrice, intestinale
 ultima etapă corespunde caşexiei tumorale constituite,

caracterizată prin:
 balanţă energetică şi proteică accentuat negativă
 hipoalbuminemie
 ↓ ponderală marcată
 anemie, leucopenie, anergie
 în aceasta etapă rezistenţa organismului este redusă la

minimum, iar complicaţiile terapeutice şi infecţioase sunt
frecvente şi grave putând duce la decesul bolnavului
 ↓ ponderală este un factor independent de prognostic
 orice ↓ în greutate > 5% afectează negativ prognosticul,

supravieţuirea pacienţilor fiind semnificativ mai redusă,
independent de stadiul clinic
 30% din pacienţii diagnosticaţi cu cancer prezintă febră într-un
anumit moment al evoluţiei bolii
 cauzele febrei la pacienţii oncologici sunt:

 infecţiile
 tumora
 medicamentele
 administrarea de sânge
 bolile autoimune
 febra paraneoplazică:
 ↑ T0, fără o cauză aparentă, în cursul unei neoplazii evolutive
 este rebelă la tratamentele antitermice si antiinfecţioase
 dispare rapid după prima cură a neoplaziei, reaparând în
cazul recidivelor
 se datorează unor substanţe pirogene eliberate de celulele
tumorale, leucocite şi alte celule (în special celulele Kupffer în
hepatoame sau metastaze hepatice)
 apare cel mai frecvent în:
 boala Hodgkin
 sarcoame osoase
 tumori renale
 este determinată de acumularea în ţesuturi a amiloidului
 cauzele non-neoplazice sunt reprezentate de:

 TBC
 sifilis
 infecţii cronice
 colagenoze
 ca SP apare asociată cu:

 macroglobulinemia Waldenstrom
 boala Hodgkin
 LMNH
 carcinoame renale
 cancere de vezică urinară
 cancere de col uterin
 tabloul clinic este reprezentat de atingerea poliviscerală:
 purpură cutanată
 noduli subcutanaţi
 macroglosie
 alopecie
 neuropatie periferică
 tulburări neuro-vegetative
 diagnosticul se bazează pe evidenţierea depozitelor de amiloid

(coloraţie în roşu de Congo) în biopsiile de mucoasă rectală şi
gingivală
 tratamentul ameliorează inconstant tabloul clinic, încetinind

probabil evoluţia leziunilor
CURS NR. 6
DIAGNOSTICUL DE
MALIGNITATE, BILANŢUL
PRETERAPEUTIC ŞI
STADIALIZAREA
CANCERULUI
 principalul deziderat al diagnosticului de malignitate →
detectarea neoplaziei în stadiile precoce, în care vindecarea este
posibilă
 în momentul diagnosticului:
 1/3 din pacienţi prezintă tumori localizate
 1/3 prezintă afectare ganglionară regională
 1/3 prezintă metastaze
 diagnosticul de cancer este:
 sugerat de datele anamnestice şi clinice
 susţinut de mijloacele de investigaţie imagistice şi biologice
 stabilit cu certitudine numai de ex. HP
 nu se va începe un tratament specific neoplaziei fără un

diagnostic de certitudine → excepţii:
 localizările dificil de abordat bioptic
 stadiile avansate ce impun începerea unui tratament
 în aceste cazuri se impune minim practicarea unui examen

citologic prin FNA
 diagnosticul precoce = stabilirea certitudinii diagnosticului de
cancer în stadiile curabile ale acestuia
 majoritatea neoplaziilor prezintă în cursul evoluţiei o fază

localizată, suficient de lungă pentru a permite un diagnostic şi un
tratament precoce, cu obţinerea de rezultate mai bune
 astfel, şansele de vindecare într-un cancer de col uterin tratat în

stadiul I sunt de 80-90%, în timp ce în stadiul IVA (extensie la
vezică şi rect), supravieţuirea este de 10-15% la 5 ani
 precocitatea diagnosticului = factorul principal ce condiţionează:

 rezultatele terapeutice
 şansele de vindecare
 include diagnosticul de stabilire a:
 extensiei bolii = stadializare
 agresivităţii tumorii
 sunt necesare:
 precizarea tipului HP
 precizarea factorilor HP cu valoare prognostică:
 starea ggl. limfatici regionali şi juxtaregionali
 invazia intravasculară
 gradul de invazie în profunzime → d.e. melanom malign, tub

digestiv, vezică urinară
 gradul de diferenţiere tumorală = G
 markeri tumorali cu:

 valoare prognostică
 rol în supravegherea recidivelor tumorale
 sunt cele mai sugestive → sunt expresia prezenţei unei mase
tumorale
 masa tumorală:
 corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau
metastazelor
 poate fi depistată întâmplător sau în contextul altor afecţiuni
→ traumatisme minore, durere nespecifică
 adenopatiile tumorale:
 sunt cele mai frecvente semne directe de malignitate la 60-70%
din pacienţi
 cauzele cele mai frecvente sunt: limfoamele, cancerele ORL,
CM, CBP, melanoamele şi cancerele digestive
 palparea tumorii → circumstanţa relativ rară, cu excepţia
tumorilor:
 în stadii avansate
 situate în organe accesibile: sân, testicul, sarcoamele de părţi
moi ale trunchiului şi extremităţilor, sistem osos, tegumente şi
mucoase
 un semn important = caracterul indolor al leziunilor neoplazice în

stadiile iniţiale → una din principalele cauze ale întârzierii
diagnosticului
 cele 7 simptome de «alarmă» determinate de o tumoră malignă
sunt:
 modificări ale tranzitului intestinal obişnuit, tulburări
funcţionale digestive sau urinare
 modificarea unei leziuni cutanate congenitale → nev
pigmentar
 o plagă care nu se vindecă, o tumefacţie care nu dispare
 hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii
 un nodul palpabil
 tulburări permanente de deglutiţie
 persistenţa disfoniei sau tusei iritative
 sunt mai frecvente decât cele directe şi au un caracter funcţional,
→ determină pacientul să se prezinte la medic:
 scurgeri anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent de la
nivelul vaginului, rectului, foselor nazale, cavităţii bucale →
scurgerile hemoragice sunt patognomonice (d.e. metroragii în
climax în cancerul de corp uterin)
 semne de compresiune:
 neurologică → sindrom de HTIC şi semne de focar
 mediastinală → SVCS cu edem în pelerină, turgescenţa

jugularelor, ectazii cutanate venoase
 tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee,
sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie
 nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene, dureri de tip sciatic
 SP endocrine, hematologice, osteoarticulare, dermatologice
 semne sistemice nespecifice: febră prelungită, scădere
ponderală, prurit, anorexie, transpiraţii profuze
 nici un examen imagistic nu inlocuieşte ex. HP pentru stabilirea
diagnosticului de cancer
 tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu imagistica

pentru efectuarea de prelevări bioptice ghidate din organele
profunde, în vederea stabilirii diagnosticului
 odată confirmat diagnosticul de cancer, imagistica joacă un rol

important în:
 stabilirea extensiei tumorale locale, regionale şi la distanţă
(metastaze)
 detectarea recăderilor după tratamentul curativ
 monitorizarea răspunsului la terapie
 alegerea mijloacelor imagistice diferă în funcţie de sediul de

organ, tipul de tumoră în cauză, extensia sa clinică
Metode imagistice utilizate în oncologie
Metoda Utilizare în oncologie

Examinare cu raze X Torace → leziuni pulmonare/mediastinale
Abdomen → suspiciune de ileus/perforaţie
Oase → primul examen în caz de leziuni suspecte
Sân → screening, diagnostic
Angiografia Diagnostic → angioame, angiosarcoame, neo-vascularizaţie tumorală
Preoperator → variabilitatea vascularizaţiei anatomice, infiltrarea
neoplazică a vaselor mari
Ecografia Diagnostic diferenţial între chisturi şi tumori solide
Ghidarea biopsiilor cu ac fin
Endosonografia → rol în stadializare prin stabilirea invaziei murale şi a
prezenţei adenopatiilor
CT Diagnostic şi stadializare
Ghidarea biopsiilor cu ac fin
RMN Diagnostic şi stadializare, în special localizari SNC, sistem musculo-
scheletic şi pelvis
Avantaje → imagini multiplanare
Limitări → vizualizarea slabă a ggl., nu prezinta avantaje faţă de CT la
torace şi mediastin
Scintigrafia Diagnostic, stadializare, monitorizare în tumorile şi metastazele osoase
(Tc99) şi cancerul tiroidian (I131)
PET-CT Diagnostic, stadializare, evaluarea răspunsului la tratament
 după stabilirea diagnosticului de malignitate este necesară:
 stabilirea extensiei reale a bolii
 aprecierea agresivităţii bolii
 aprecierea reactivităţii pacientului
 natura investigaţiilor depinde de:
 extinderea bolii
 istoria naturală a fiecărei localizări
 investigarea corectă presupune efectuarea unui minimum de

examinări obligatorii, care urmăresc stabilirea:
 extensiei locale a tumorii primare
 prezenţei sau absenţei determinărilor secundare
 minimum necesar de investigaţii pentru fiecare localizare →

stipulat în normele internaţionale de clasificare şi standardizare
 potenţialul biologic evolutiv al unei tumori → se manifestă prin
ritmul de creştere tumorală
 stabilirea unui diagnostic de evolutivitate → se formulează pe

baza următoarelor date:
 anamnestice: furnizează date asupra creşterii în dimensiuni a
unei tumori palpabile
 clinice: prezenţa semnelor inflamatorii nespecifice → edem,
eritem
 obiective: măsuratori directe sau imagistice ale creşterii
tumorale la diferite intervale
 de laborator: valorile iniţiale şi evoluţia lor pentru markerii
biologici specifici
 efectele bolii asupra organismului, în afara semnelor specifice
bolii, se manifestă prin ↓:
 capacităţii de efort
 a curbei ponderale
 evaluarea lor se face prin aprecierea statusului de performanţă
 după cum pacientul este capabil să se îngrijească singur, să

efectueze o anumită activitate zilnică, să lucreze şi în funcţie de
cât de intense sunt manifeste semnele bolii, se acordă un punctaj
de la 0 la 4, pe scala Zubrod = indicele de performanţă ECOG
 determinarea reactivităţii organismului prin intermediul

statusului de performanţă este importantă în stadiile local-
avansate sau metastatice → pentru selecţionarea pacienţilor care
beneficiază de tratamente agresive
Indicele de performanţă apreciat dupa scala
Zubrod
0 activitate normală
1 simptome uşoare; activitate fizică restricţionată (capabil să trăiască cu
semne tolerabile de boală)
2 stă < 50% din timp în pat
3 stă > 50% din timp în pat
4 incapabil de activitate fizică → 100% din timp în pat
 stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a
neoplaziei
 printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului şi

indicaţiilor terapeutice în oncologie, cele ce privesc tumora (sediu,
dimensiuni, rapoarte anatomice, prezenţa adenopatiilor sau
metastazelor) sunt în general exprimate sub forma unei categorii
stadiale (cod)
 → permite:
 includerea pacientului într-un grup cu indicaţii terapeutice şi
prognostice similare
 evaluarea rezultatelor tratamentului
 facilitează schimbul de informaţii prin stabilirea unui limbaj
propriu
 contribuie la cercetarea şi progresul terapeutic
 pentru a răspunde la aceste obiective:
 codul (categoria stadială) trebuie să fie universal
 metodele de investigare propuse trebuie să fie universal
acceptabile, accesibile şi simplu de efectuat
 clasele definite prin acest cod trebuie să fie cât mai precise şi să
reflecte un prognostic gradual
 stadializarea se face în general după sistemul TNM care se
bazează pe evaluarea a 3 componente:
 T: extensia tumorii primare;
 N: prezenţa sau absenţa extensiei la ganglionii limfatici
regionali;
 M: prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă.
 prin adăugarea unei numerotări de la 1 la 4 la fiecare

componentă, se indică extensia bolii
 toate cazurile trebuie confirmate HP
 cazurile care nu sunt confirmate HP se raportează separat
 clasificarea TNM se aplică carcinoamelor
 există 2 clasificări TNM pentru fiecare localizare anatomică şi

anume:
 clasificarea clinică (pre-terapeutică) TNM = cTNM → se
bazează pe un minimum de investigaţii efectuate înaintea
tratamentului: ex. clinic, imagistică, bronhoscopie, endoscopie,
etc.
 clasificarea patologică (post-chirurgicală) = pTNM → se
bazează pe ex. HP
 clasificarea pTNM nu înlocuieşte clasificarea cTNM în cazurile
operate
 clasificarea cTNM preoperatorie rămâne neschimbată şi pTNM

este înregistrată separat
 evaluarea patologică a tumorii primare (pT) impune rezecţia

tumorii primare sau o biopsie care să poata evalua cea mai mare
categorie de pT
 evaluarea patologică a adenopatiei regionale impune rezecţia ggl.

limfatici regionali pentru a putea certifica absenţa metastazelor
ganglionare regionale (pN0) sau pentru a putea evalua cea mai
mare categorie de pN
 evaluarea patologică a metastazelor la distanţă (pM) impune

examinări HP
 după stabilirea categoriilor de T, N şi M sau/şi pT, pN şi pM,
acestea trebuie grupate pe stadii
 odată stabilită clasificarea TNM şi gruparea pe stadii, aceasta nu

mai poate fi schimbată
 cTNM furnizează informaţii privind selectarea tratamentului

optim, iar pTNM oferă informaţii prognostice
 dacă există dubii în privinţa corectitudinii categoriilor de T, N sau

M, va fi selectată cea mai mică categorie (mai puţin avansată)
 în cazul tumorilor multiple, simultane, situate în acelaşi organ,

va fi clasificată tumora cu cea mai înaltă categorie de T, iar
numărul tumorilor va fi indicat în paranteze → d.e. T2 (5)
 în cazul cancerelor simultane situate în organe pereche, fiecare

tumoră trebuie clasificată independent
 T = tumora primară:
 Tx = tumora primară nu poate fi evaluată
 To = fără evidenţa tumorii primare
 Tis = carcinom in situ
 T1, T2, T3, T4 = creşterea în dimensiuni şi/sau a extensiei
locale a tumorii primare
 N = ggl. limfatici regionali:
 Nx = ggl. limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
 No = fără adenopatie regională
 N1, N2, N3 = extinderea afectării ganglionilor limfatici
regionali
 extensia directă a tumorii primare la nivelul ggl. limfatici

regionali este clasificată în TNM în categoria N
 metastazele la nivelul ggl. limfatici, alţii decât cei regionali, sunt

clasificate în TNM în categoria M
 M = metastazele la distanţă:
 Mx = metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
 M0 = fără metastaze la distanţă
 M1 = metastaze la distanţă
 carcinomul in situ este clasificat ca stadiu 0, iar cazurile cu

metastaze la distanţă ca stadii IV
 G = gradul de diferenţiere HP (gradding-ul histologic):
 Gx = gradul de diferenţiere nu poate fi evaluat
 G1 = bine diferenţiat
 G2 = moderat diferenţiat
 G3 = slab diferenţiat
 G4 = nediferenţiat
 depistarea cancerului = procesul prin care un nr. mare de indivizi
dintr-o populaţie sunt supuşi unuia sau mai multor teste
destinate să descopere cancerele oculte
 depistarea precoce = descoperirea unei boli existente anatomo-

patologic la un pacient care nu prezintă semnele clinice de boală
 screening = sinonim cu depistarea precoce → implică testarea

populaţiei asimptomatice în vederea descoperirii bolii în stadiul
preclinic
 diagnosticul precoce = descoperirea într-un stadiu incipient a bolii

existente în faza simptomatică, simptomele alertând pacientul
care se prezintă la medic
 obiectivul major al programelor de screening este reducerea

mortalităţii şi morbidităţii
 pentru a fi adecvate unui program de screening, neoplasmele
trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:
 incidenţă ↑
 mortalitate şi morbiditate ↑
 prevalenţă ↑ a formelor cu evoluţie preclinică lungă
 evoluţie preclinică detectabilă
 fază preclinică nemetastatică lungă
 detectarea preclinică a cancerului = ameliorarea rezultatelor
 testul de screening să aibă:
 specificitate şi sensibilitate ↑
 cost ↓
 dezavantaje şi disconfort minime
 punctul critic = punctul din istoria naturală a bolii înaintea

căruia eficacitatea terapeutică este maximă
Screening
Cancer Test de screening
Mamar 1. Mamografie.
2. Examinarea clinică a sânilor.
3. Autoexaminarea sânilor.
4. În absenţa factorilor de risc, screeningul constă în: autoexaminare
lunară la femeile peste 20 ani, examinare clinică la fiecare 3 ani la
femeile între 20-40 ani şi anual după 40 ani, mamografie la fiecare 1-
2 ani între 40-49 ani şi anual după 50 ani.
5. În prezenţa factorilor de risc, screeningul constă în: autoexaminare
lunară, examinare clinică la 6 luni şi mamografie anuală.
Col uterin 1. Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau).
2. Se recomandă test cito-vaginal anual la toate femeile peste vârsta de
18 ani, active sexual. Dacă 3 teste consecutive Pap au fost normale,
examinările se pot face ulterior la intervale mai mari (2-3 ani).
Colo-rectal 1. Testul pentru hemoragii oculte în scaun.
2. Sigmoidoscopia.
3. Colonoscopia.
4. În absenţa factorilor de risc, screeningul constă în: tuşeu rectal anual
de la vârsta de 40 ani, de la 50 ani se face anual şi test pentru
hemoragii oculte în scaun şi sigmoidoscopie la fiecare 3-5 ani.
Prostată 1. Tuşeu rectal.
2. PSA.
3. Ultrasonografia rectală.
4. Depistarea precoce începe de la 50 ani.
 factorul de prognostic = variabilă clinică, biologică sau terapeutică
existentă la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniţial,
care este asociată cu o influenţa semnificativă statistic asupra OS
sau a DFS
 rolul factorilor de prognostic:
 stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor, de
predicţie a răspunsului la tratament
 identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie
particulară, care să beneficieze de o anumită terapie →
«individualizarea» tratamentului
 diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor
tratamente oncologice minime la pacienţii cu prognostic
favorabil
 clasificarea factorilor prognostici:
 factori legaţi de boală = de tumora malignă
 factori legaţi de pacient
 factori iatrogeni = legaţi de terapie şi personalul medical)
 factori legaţi de posibilitatea de urmărire după tratament
 tipul histologic:
 reprezintă unul din factorii prognostici cei mai importanţi
pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic şi
localizare
 gradul de diferenţiere histologică:
 este un factor de prognostic independent şi un element de
decizie terapeutică
 G1 este asociat cu un prognostic favorabil, iar G4 cu un
prognostic nefavorabil
 gradul de invazie:
 infiltrarea neoplazică în ţesuturile subiacente, invazia
vasculară influenţează semnificativ prognosticul
 invazia vaselor sangvine este un semn de mare probabilitate
pentru diseminare hematogenă şi implicit de prognostic
nefavorabil
 invazia vaselor limfatice se asociază cu un risc crescut de
recidive locale şi la distanţă
 extensia bolii → unul din cei mai importanţi factori de prognostic
 stabilirea extensiei bolii în cadrul bilanţului preterapeutic →

clasificarea TNM
 extensia loco-regională:
 dimensiunea tumorii (măsurată în diametrul său maxim) →
valoare prognostică semnificativă
 cu cât dimensiunile tumorii primare sunt mai mari →
prognosticul este mai rezervat, indiferent de localizare sau
tipul histologic
 creşterea volumului tumoral este corelată şi cu alte elemente
nefavorabile de prognostic, cum sunt:
 incidenţa ↑ a invaziei ggl. regionale
 riscul ↑ de recidive locale sau metastaze la distanţă
 dimensiunile tumorii nu sunt un criteriu absolut pentru

prognostic, deoarece multe tumori de dimensiuni mici pot avea
o evoluţie extrem de agresivă
 extensia ganglionară:
 invazia ggl. regionali:
 are semnificaţie prognostică nefavorabilă, indiferent de
localizarea tumorii primare
 corespunde unui risc ↑, atât pentru recidive loco-regionale, cât
şi pentru metastaze la distanţă
 severitatea prognosticului → corelată cu:
 nr. ggl. invadaţi
 localizarea lor topografică mai mult sau mai puţin distală faţă de
tumora primară
 diseminarea la distanţă:
 descoperirea metastazelor în momentul bilanţului
preterapeutic (30% din cazuri) → factor de prognostic
nefavorabil, care anulează semnificaţia altor factori
prognostici
 anumite cancere (nefroblastom, coriocarcinom placentar,
cancere testiculare) pot fi vindecate şi în stadii metastatice
 diferitele localizări metastatice diferite au semnificaţie
prognostică diferită → d.e. în CM, metastazele cutanate şi
osoase sunt hormonoresponsive şi prezintă un prognostic mai
bun comparativ cu metastazele viscerale (pulmon, ficat, creier)
STADIALIZAREA CM
 Stadiul 0  OS la 5 ani = 92%
 CIS
 Stadiul I  OS la 5 ani = 87%
 T: ≤ 2 cm
 Stadiul II  OS la 5 ani = 75%
 T: ≤ 5 cm
 N: 1-3 ggl. +
 Stadiul III  OS la 5 ani = 46%
 T: > 5 cm
 N: > 4 ggl. +
 Stadiul IV  OS la 5 ani = 13%
 M1
 nivelurile crescute ale MT semnifică caracterul agresiv al bolii
 principalii MT cu valoare prognostică sunt:
 Ig monoclonale în mielomul multiplu
 LDH, AFP şi β-HCG în cancerele testiculare non-
seminomatoase
 PSA în cancerele prostatei
 catepsina D în CM
 dozarea RE şi RP la pacientele cu CM
 procentul de celule în faza S = nr. de celule care se divid activ
 anomalii ale proto-oncogenelor: amplificarea c-erb2 este un
factor de prognostic nefavorabil la pacientele cu CM
 evoluţia preterapeutică:
 neoplazia în stadiu localizat, fără prezenţa adenopatiilor
ganglionare regionale, cu evoluţie de lungă durată, sugerează
o evoluţie ulterioară favorabilă
 din contră, o tumoră cu debut clinic recent, cu ↑ rapidă în
dimensiuni, cu prezenţa eventuală a metastazelor, are
prognostic nefavorabil
 tratamentul iniţial:
 corectitudinea primei secvenţe terapeutice are o mare
importanţă în stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor
 tratamentele anterioare:
 terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare
celor obţinute după tratamentul iniţial al tumorii primare
 stadiul patologic:
 interesarea unor organe la distanţă sau extensia loco-
regională a tumorilor solide, verificată HP (extensia dincolo de
capsula ggl. sau seroasă, nr. ggl. invadaţi şi sediul acestora)
este un factor de prognostic nefavorabil
 simptomele şi semnele asociate:

 d.e. febra, transpiraţiile, ↓ ponderală în limfoame sunt semne
de prognostic nefavorabil
 vârsta:
 în unele neoplazii vârsta apare ca un element de prognostic
nefavorabil → d.e. femeile cu CM, cu tumori > 1cm în
diametru, cu RE negativi, cu vârsta < 35 ani, reprezintă grupa
de prognostic nefavorabil în cadrul grupei de paciente fără
invazia ggl. axilari
 vârstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli
cronice, care limitează posibilitatea administrării unui
tratament agresiv
 starea generală a pacientului:
 este unul dintre cele mai importante elemente prognostice,
mai ales în cazul neoplaziilor în faze local-avansate sau
diseminate, care necesită tratamente agresive
 starea generală a pacientului = statusul de performanţă este
evaluată cu ajutorul scalei Zubrod (indicele ECOG)
 factorii iatrogeni sunt:
 precocitatea diagnosticului
 corectitudinea tratamentului iniţial şi pluridisciplinar
 dotarea tehnică
 condiţiile terapeutice

Carte Oncologie PRESCURATA

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Carte Oncologie PRESCURATA

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs nr.

• O persoana din 3 a fost, este sau va fi diagnosticata cu cancer pe

• In 2013 – 15 milioane cazuri noi de cancer.

• In 2012 – 8,2 milioane decese prin cancer.

• WW in prezent – 32,6 milioane persoane diagnosticate cu cancer, in

• Luand in considerare o crestere anuala a I si M prin cancer de 1%,

• Riscul de a dezvolta cancer inaintea varstei de 75 de ani poate

• Odata cu cresterea duratei medii de viata se estimeaza ca peste

• Cancerul tinde să devina principala cauza de mortalitate in patologia

• Epidemiologia cancerelor umane – studiaza frecventa, distributia (in

• Utilizează următorii indicatori de sanatate:

• Incidenta – cea mai buna masura a frecventei cancerului.

• Reprezinta numarul cazurilor noi ce survin intr-o populatie,

• Incidenta masoară riscul de cancer – indicator foarte sensibil in

• Este utilizata in aproximarea riscului mediu de dezvoltare a

• Strategiile primare de prevenţie a cancerului au ca scop ↓ I.

• Introducerea programelor de screening (detectare precoce) se

• Cele mai importante neoplazii umane in termenii incidentei,

• Informatiile cu privire la mortalitate sunt obtinute in general avand ca

• Nivelul de mortalitate este definit obisnuit pe o perioada de un an.

• Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numar de decese/100.000

• Principalele cauze de deces in tarile Europei de Vest – bolile cardio-

• ↑ constanta a nr. de decese prin cancer se datoreaza in principal

• CBP – cea mai frecventa cauza de M prin cancer la ambele sexe.

• ≥ 50% din M prin cancer la ambele sexe (≥ 40 de ani) se datoreaza

• Pana la varsta de 19 ani cele mari rate de M prin cancer la ambele

• In tarile dezvoltate, mortalitatea prin toate cancerele este mai

• Ratele de mortalitate mai crescute la sexul masculin sunt datorate

• La barbati exista o incidenta mai crescuta a cancerelor cu

• Prevalenta reprezinta estimarea numarului total de persoane (cazuri

• Prevalenta reflecta raspandirea unei boli intr-o populatie si este

• Cancerele cu mortalitate redusa prezinta o prevalenta crescuta.

• De asemenea, cancerele in care mijloacele terapeutice actuale

• Prevalenta – numar de cazuri/100.000 de indivizi.

• Prevalenta creste odată cu incidenta (numarul de cazuri noi) ce

• In mod simplist, prevalenta poate fi obtinuta inmultind incidenta cu

• Reflecta imperfect populatia diagnosticata cu cancer – nu distinge

• Notiune relativ nou introdusa in epidemiologie.

• Se refera la toti pacientii oncologici din momentul diagnosticului, pe

• Datorita progreselor terapeutice si a diagnosticului precoce –

• Supravietuirea specifica consta in a evidentia cauza fiecarui deces

• Decesele de alte cauze ca si cazurile pierdute din evidenta sunt

• Calculul supravietuirii specifice poate fi efectuat cu ajutorul

Curba Kaplan–Meier specifica pentru 2 conditii asociate cu supravietuirea pacientilor.

• Supravietuirea la 5 ani – a fost utilizata mult timp ca etapa-cheie a

• Definitia conduce la calculul supravietuirii relative:

• Riscul de dezvoltare/deces prin cancer depinde de:

• Varsta reprezinta cel mai important factor pentru riscul de cancer.

• Desi cancerele pot apare la orice varsta, cancerul este considerat o

• Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenta cresc

• Aceasta relatie intre varsta si incidenta a fost interpretata ca o

• Nu toate cancerele exemplifica această caracteristica – cancerele

• Cancerele pediatrice prezinta un alt profil de incidenta specific -

• In general, 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer

• ↑ ratelor de I in functie de varsta variaza in diferite tari in functie de:

• Ratele de I specifice varstei sunt mai mari la ♂ comparativ cu ♀.

• Diferenţele – explicabile partial prin nivelul diferit al expunerii la

• La ♀ cea mai semnificativa ↑ a I a fost inregistrata de CBP – 73%

• Ratele de M şi I variază invers proportional cu statusul socio-

• Diagnosticul de cancer se pune in stadii mai tardive la persoanele

• In ceea ce priveste diferentele rasiale/etnice, comparativ cu

• Diferenţele etnice reflecta diferentele in expunerea la factori

• I diferitelor localizari neoplazice variaza larg in functie de aria

• Unele cancere sunt distribuite in intreaga lume, in timp ce altele