Farmacologia sistemului nervos vegetativ

Sistemul nervos cuprinde sistemul neurosomatic, ce controlează funcțiile

voluntare ale organismului și sistemul nervos vegetativ sau autonom care reglează și
coordonează funcțiile unor formațiuni involuntare efectoare, cum ar fi mușchii netezi,
inima, glandele exocrine, viscerele, vezica biliară și urinară, uterul, etc. Aceste structuri
posedă mecanisme intrinseci de funcționare, în absența unui impuls nervos central.
Acțiunea sistemului nervos vegetativ se realizează prin intermediul transmisiei
sinaptice între 2 neuroni (sinapsă neuroneuronală) sau între un neuron și o structură
efectoare (sinapsă neuroefectoare). Impulsul nervos se transmite prin intermediul unor
mediatori chimici sau neurotransmițători.
Neurotransmițătorii sunt sintetizați în terminațiile axonale din butonul presinaptic
și apoi depozitați în veziculele sinaptice de la acest nivel. În momentul declanșării unui
impuls nervos se depolarizează membrana presinaptică, cu deschiderea canalelor de
calciu voltaj-dependente și creșterea puternică dar tranzitorie a concentrației de calciu
intracelular. Consecutiv este activată calmodulina care la rândul său activează o
proteinkinază calciu/calmodulin dependentă. Aceasta catalizează fosforilarea unor
proteine asociate cu veziculele de depozit, cum ar fi sinaptotagmina (proteină din clasa
VAMPs – vesicle-associated membrane proteins). Este astfel inițiat procesul de alipire a
veziculelor de membrana presinaptică, cu eliberarea cuantală a neurotransmițătorului în
fanta sinaptică, printr-un proces de difuziune sau prin exocitoză.
În continuare, neurotransmițătorul interacționează specific în principal cu
receptorii postsinaptici, cu declanșarea unui răspuns celular specific, de tip excitator sau
inhibitor.
Terminarea efectului specific se face prin inactivarea neurotransmițătorului prin 3
procese: recaptare în terminația presinaptică cu depozitare în veziculele sinaptice sau
metabolizare intraneuronală, metabolizare în fanta sinaptică sau difuziune extrasinaptică.
Sinapsa are proprietatea de a conduce impulsul nervos într-un singur sens și de a
modula acest impuls, în sens excitator sau inhibitor.
Sistemul nervos vegetativ diferă de sistemul nervos somatic prin componenta
eferentă. În sistemul nervos somatic fibrele eferente au originea la nivelul sistemului
nervos central și inervează celulele musculare striate prin intermediul unei singure
sinapse periferice, neuromusculare, fără alte sinapse intercalate. Spre deosebire de acesta,
în sistemul nervos vegetativ componenta eferentă este constituită din 2 neuroni legați prin
sinapse ganglionare, localizate în afara sitemului nervos central.
 Sistemul nervos vegetativ are 2 componente anatomice distincte, respectiv
sistemul simpatic ale cărui fibre nervoase preganglionare au originea în rădăcinile
ventrale ale corpilor neuronali din zona toraco-lombară (T1-L3) și sistemul parasimpatic
ale cărui fibre nervoase preganglionare au originea în rădăcinile ventrale ale corpilor
neuronali din zonele craniosacrate ale axului cerebrospinal și în zona sacrată.
Sinapsele parasimpatice au ca neurotransmițător acetilcolina, iar cele simpatice au
ca neurotransmițători catecolaminele, reprezentate de noradrenalină și adrenalină.

1. Sistemul colinergic

Domeniul parasimpatic sau colinergic este format din totalitatea structurilor care
au ca neurotransmițător acetilcolina. Fibrele preganglionare parasimpatice își au originea
în neuronii din nucleii nervilor cranieni III-oculomotor, VII-facial, IX-glosofaringian și
X-vag, precum și în neuronii din măduva spinală sacrată (S2-S4).
Acetilcolina are o structură cuaternară de amoniu, fiind un ester hidrosolubil al
acidului acetic și al colinei. Este sintetizată în butonul neuronal presinaptic colinergic sub
influența colinacetiltransferazei din colină, provenită din exterior prin transport activ, și
acid acetic, provent din acetil-coenzima A mitocondrială. Acetilcolina nou sintetizată este
depozitată în veziculele din terminațiile colinergice presinaptice. Când se declanșează un
impuls nervos, acetilcolina este exocitată din granulele de depozit în fanta sinaptică.
Ulterior aceasta se fixează reversibil pe receptorii de pe membrana postsinaptică, cu
efecte caracteristice.
Efectul acetilcolinei se termină rapid prin difuziune în afara spațiului sinaptic sau
metabolizare rapidă intra sau extraneuronală. Acetilcolinesteraza este enzima care
hidrolizează specific și foarte rapid acetilcolina, atât intraneuronală cât și cea de pe
membrana postsinaptică sau din jurul sinapselor colinergice. Altă enzimă care
hidrolizează acetilcolina este pseudocolinesteraza sau butirilcolinesteraza, care are o
acțiune nespecifică, acționând și pe diferite alte molecule cu structură esterică (ex.
succinilcolina), găsindu-se în plasmă și în alte țesuturi. Din hidroliza acetilcolinei rezultă
acid acetic și colină, ultima fiind recaptată în butonul presinaptic și reutilizată pentru
sinteza de noi molecule de acetilcolină.
Așa cum s-a menționat anterior, acetilcolina se fixează pe receptorii specifici de pe
membrana postsinaptică. Fixarea ei se datorează unei complementarități între structurile
sterice ale acetilcolinei pe de o parte și ale situsului receptor pe de altă parte. Acetilcolina
are o extremitate cationică ce se fixează pe sediul anionic al receptorului colinergic și o
extremitate esterofilă ce se fixează pe sediul esterofil al acestuia.
 Cercetările farmacologice efectuate au arătat că receptorii colinergici diferă în
ceea ce privește structura sterică a situsului receptor. În funcție de agonistul utilizat, s-au
descris 2 tipuri de receptori colinergici:
- receptori muscarinici, notați cu M, asupra cărora acționează agonist muscarina,
alcaloidul din ciuperca Amanita muscaria;
- receptori nicotinici, notați cu N, asupra cărora acționează agonist nicotina,
alcaloid natural conținut în planta de tutun – Nicotiana tabacum.
Receptorii muscarinici sunt receptori în serpentină cuplați cu proteinele G. Prin
inginerie genică s-a descris structura lor, care diferă în funcție de a treia ansă
intracelulară, fiind cunoscute 5 tipuri de receptori muscarinici, notate M1-M5. Receptorii
M1, M3 și M5 se cuplează cu proteinele Gq și prin fixarea acetilcolinei (ach) este
stimulată fosfolipaza C, cu activarea sistemului mesager secund inozitol-trifosfat (IP3) și
diacilglicerol (DAG) cu creșterea concentrației intracelulare de ioni de calciu și efecte
stimulante. Receptorii M2 și M4 sunt cuplați cu proteinele Gi și prin fixarea ach scade
cantitatea de AMPc intracelular, cu consecințe inhibitorii.
Receptorii muscarinici sunt localizați în principal la nivelul sinapselor
parasimpatice terminale (neuroefectorii), dar și în SNC sau în ganglionii simpatici și
parasimpatici.
Receptorii nicotinici sunt canale ionice pentru sodiu fiind formate din 5 subunități
polipeptidice, dintre care 2 sunt α și restul 3 sunt β, γ sau δ. Fiecare subunitate este
formată din câte 4 segmente transmembranare. Situsul receptor pentru ach se află pe
subunitatea α și deoarece la constituirea unui canal ionic participă întotdeauna 2
subunități α, pe receptor se vor cupla simultan 2 molecule de ach. După fixarea acestora,
se deschide canalul de sodiu, cu influx de ioni de sodiu și depolarizarea membranară.
Receptorii nicotinici sunt de 2 tipuri:
- Receptori nicotinici ganglionari NN (de la nodulus-ganglion) situați la nivelul
ganglionilor vegetativi simpatici și parasimpatici și în sistemul nervos central
- Receptori nicotinici musculari NM (de la musculus-muşchi) situați la nivelul
joncțiunii neuromusculare, adică a plăcii motorii din mușchii striați.
Stimularea receptorilor colinergici se realizează prin eliberarea de ach la nivel
sinaptic. Efectele ach depind de distribuția receptorilor colinergici în diferite țesuturi și
organe.
Acționarea receptorilor muscarinici de la nivelul sinapselor parasimpatice
terminale (neuroefectorii) din organele periferice modulează intensitatea activitații
viscerale. În funcție de densitatea acestor receptori în diferite structuri, efectele ach pot fi
de tip stimulator sau inhibitor al activitații organului țintă.
 La nivelul tubului digestiv, unde se află receptori de tip M1 și M3, ach are efecte
stimulante, de favorizare a peristaltismului gastro-intestinal, de creștere a secrețiilor
digestive de la nivel gastric, pancreatic, biliar și intestinal. Toate aceste acțiuni asigură
progresia bolului alimentar, digestia sa și în final tranzitul intestinal. Ach are efecte
stimulante pe receptorii M3 din arborele traheobronșic, unde produce bronhoconstricție și
creșterea secreției traheobronșice. Stimulează contracția vezicii biliare, a ureterelor și a
trigonului vezical cu relaxarea sfincterelor, favorizând eliminarea secrețiilor biliare și a
urinii.
Ach stimulează receptorii M3 de la nivelul glandelor exocrine, cu creșterea
secreției lacrimale, salivare, sudorale. Receptorii M3 se găsesc și la nivel ocular, iar
acționarea lor provoacă contractia mușchiului sfincter al irisului cu mioză prin contracția
pupilei. În același timp se contractă mușchiul ciliar, cu bombarea cristalinului și fixarea
vederii pentru aproape. Scade presiunea intraoculară prin favorizarea drenării umorii
apoase. Poate să apară și o hiperemie conjunctivală tranzitorie.
Asupra aparatului cardiovascular, unde există receptori M2, ach are în general
efecte deprimante, care mimează acțiunea nervului vag: deprimă toate funcțiile cardiace,
scade frecvența cardiacă, scade excitabilitatea, scade viteza de conducere atrio-
ventriculară precum și contractilitatea. Ach acționează pe receptorii M3 vasculari și
produce vasodilatatie, prin eliberarea de monoxid de azot de la nivelul celulelor
endoteliului vascular, care are drept rezultat creșterea concentrației de GMPciclic
intracelular.
Acționarea receptorilor nicotinici produce efecte variate in funcție de tipul și
localizarea acestora. Așa cum s-a menționat anterior există 2 tipuri majore de receptori
nicotinici periferici: receptori NN, ganglionari și receptori NM de la nivelul mușchilor
striați.
Stimularea receptorilor NN ganglionari determină o mixtură de efecte
parasimpatice și simpatice, care în general sunt antagoniste, de aceea rezultanta lor este
uneori greu de prezis. În funcție de predominanța și sensibilitatea receptorilor nicotinici
în diferitele organe țintă, apar efecte diferite:
Stimularea receptorilor NN din ganglionii vegetativi parasimpatici determină
eliberarea de ach în sinapsele parasimpatice terminale cu efecte de tip parasimpatic;
Stimularea receptorilor NN din ganglionii simpatici determină eliberarea de
noradrenalină în sinapsele simpatice terminale cu efecte de tip simpatic;
Stimularea receptorilor NN din glanda medulosuprarenala determină eliberarea de
adrenalină în circulație, cu efecte de tip simpatic.
Stimularea receptorilor nicotinici NM de la nivelul plăcii motorii, care este o
sinapsă neuromusculară somatică, determină contracția musculaturii striate.
 În SNC, unde există atât receptori muscarinici (M1 și M4) cât și nicotinici,
stimularea colinergică are în general efecte excitatorii, cu apariția chiar a convulsiilor la
doze toxice de ach.
Influențarea farmacologică a sistemului colinergic este complexă și se face fie
prin activarea receptorilor de către agoniști sau prin blocarea acestora de către
antagoniști.
Medicamentele agoniste pot acționa direct receptorii colinergici și sunt de 2
feluri în funție de cele 2 categorii mari de receptori:
-Substanțe parasimpatomimetice, care stimulează direct receptorii muscarinici de
la nivelul sinapselor parasimpatice terminale, producând efecte asemănătoare creșterii
tonusului sistemului nervos parasimpatic și al vagului;
-Substanțe nicotinice, care stimulează receptorii nicotinici de la nivelul
ganglionilor vegetativi simpatici și parasimpatici, precum și din SNC.
Agoniștii pot acționa și indirect, numindu-se parasimpatomimetice indirecte. Ei
determină creșterea disponibilului de ach la nivelul fantei sinaptice, cu consecințe
stimulatorii parasimpatice.
Medicamentele antagoniste de fixează pe receptorii colinergici și îi blochează,
fără a avea activitate intrinsecă, realizând un așa-numit bloc postsinaptic. În funcție de
receptorii pe care acționează, acestea sunt de mai multe feluri:
-Parasimpatolitice, care blochează receptorii M de pe sinapsele parasimpatice
terminale;
-Ganglioplegice, care blochează receptorii NN din ganglionii vegetativi;
-Curarizante, care în funcție de mecanismul lor de acțiune pot fi: curarizante
depolarizante (acționează agonist pe receptorii NM și produc inițial stimularea plăcii
motorii, urmată de paralizia acesteia) si curarizante anti-depolarizante (acționează
antagonist pe receptorii NM, producând de la început paralizie neuromusculară).

1.1. Parasimpatomimeticele

Parasimpatomimeticele directe acționează agonist pe receptorii muscarinici de la

nivelul sinapselor parasimpatice terminale. Acetilcolina este mediatorul endogen al
sinapselor colinergice. În același timp, ea poate fi administrată din afara organismului, în
principal în scopul cercetării farmacologice a efectelor stimulării colinergice. În doze
mici, acetilcolina acționează pe receptorii muscarinici, iar în doze mari acționează atât pe
receptorii muscarinici cât și pe cei nicotinici. Totuși, ach nu este avantajoasă ca
medicament deoarece are o acțiune intensă, brutală, neselectivă și de scurtă durată.
 În practica terapeutică se folosesc compuși de sinteză ai ach, care au structură
asemănătoare acesteia dar au particularități farmacocinetice mai avantajoase: absorbție
după administrare orală, durată de acțiune mai lungă și efecte predominant muscarinice.
Se folosesc în clinică 3 esteri sintetici ai colinei: metacolina, carbacolul și betanecolul.
Indicațiile lor terapeutice actuale sunt restrânse. Carbacolul este indicat în tratamentul
glaucomului, sub formă de instilații conjunctivale. Metacolina poate fi utilizată pe cale
orală ca vasodilatator în afecțiuni vasculospastice, dar eficacitatea sa este limitată iar
efectele adverse, de tip parasimpatomimetic, sunt neplăcute și frecvente. Betanecolul se
utilizează pe cale orală sau injectabilă ca stimulant al motilității tubului digestiv sau al
vezicii urinare, în atoniile postoperatorii. În stomatologie, betanecolul poate fi administrat
oral pentru creșterea secreției salivare la bolnavii cu xerostomie.
Din categoria alcaloizilor naturali obținuți din plante, care au efecte
parasimpatomimetice directe, de interes în stomatologie este pilocarpina. Ea este extrasă
din frunzele arbustului Pilocarpus jaborandi și are acțiune în special pe receptorii
muscarinici din glandele exocrine și din ochi. Are câteva indicații specifice, la nivel
ocular, al cavității bucale și toxicologice. Pilocarpina se utilizează în tratamentul
glaucomului sub formă de soluție oftalmică 0.5-4% în instilații conjunctivale, deoarece
favorizează drenarea umorii apoase cu scăderea presiunii intraoculare. Are dezavantajul
unei acțiuni de scurtă durată, motiv pentru care aplicațiile locale se repetă la intervale de
3-6 ore.
Deoarece pilocarpina stimulează marcat secreția salivară, prin creșterea secreției
glandelor parotide, submandibulare și sublinguale, ea este folosită pe cale orală în doze
de 5-10mg o dată, de aprox. 3 ori pe zi, în tratamentul xerostomiei. Efectul stimulant
salivar depinde de rezerva funcțională glandulară. Xerostomia poate apărea la orice
vârstă, dar se întâlnește mai frecvent la vârstnici. În general, uscăciunea gurii are cauze
decelabile, cum ar fi radioterapia locală la nivelul capului și gâtului, cu afectarea
glandelor salivare, sindromul Sjogren sau tratamentul cu diferite medicamente care au ca
reacții secundare nedorite efecte de tip parasimpatolitic. La dozele utilizate, pilocarpina
prezintă puține reacții adverse cardiovasculare, dar poate determina hipersudorație,
frisoane, greață și amețeli. Din punct de vedere toxicologic, pilocarpina este utilizată
parenteral ca antidot în intoxicația cu atropină.
Cevimelina este un compus de sinteză, cu efecte farmacologice similare
pilocarpinei. Stimulează selectiv receptorii muscarinici M1 și M3, motiv pentru care
prezintă mai puține reacții adverse sistemice de tip parasimpatic. În tratamentul
xerostomiei, se administrează în doze de 30mg de 3 ori pe zi.
 Totuși, utilizarea parasimpatomimeticelor în tratamentul xerostomiei trebuie
făcută cu discernământ, mai ales la pacienții astmatici, la cei intoleranți sau aflați pe alte
tratamente ce pot interacționa cu acțiuni de tip parasimpatomimetic.

1.2. Anticolinesterazicele

Anticolinesterazicele inhibă acetilcolinesteraza, enzimă care degradează

acetilcolina din fanta sinaptică. Consecutiv, se va acumula acetilcolină la nivel sinaptic,
cu consecințe stimulatoare pe receptorii muscarinici și nicotinici.
O serie de substanțe blochează tranzitor și reversibil aceticolinesteraza iar altele
blochează enzima definitiv și ireversibil.
Anticolinesterazicele reversibile au durată limitată de acțiune deoarece, după
legarea de enzimă formează un complex lent hidrolizabil (între 2 și 6 ore). Din această
clasă fac parte ezerina sau fiziostigmina, alcaloid natural cu structură aminică, care se
utilizează doar local, intraocular, în tratamentul glaucomului. Neostigmina (miostin), un
compus cuaternar de amoniu, nu este liposolubilă ca ezerina, deci are mai puține reacții
adverse în administrare sistemică. Ca atare, ea se utilizează pe cale sistemică pentru
acțiunile sale de stimulare a musculaturii netede gastro-intestinale și vezicale, în atoniile
digestive și vezicale post-operatorii, precum și pentru stimularea musculaturii striate, în
diagnosticul și tratamentul miasteniei gravis. Patogenia miasteniei gravis constă dintr-o
afectare a plăcii neuromusculare și este caracterizată printr-o oboseală musculară
excesivă. Neostigmina este utilizată și ca antidot în intoxicațiile cu substanțe blocante ale
plăcii motorii somatice (curarizantele antidepolarizante). Relativ recent au fost introduse
în terapeutică anticolinesterazice în tratamentul bolii Alzheimer. Dintre acestea, sunt de
menționat tacrina și donepezilul, care pătrund în SNC și cresc nivelul de ach la nivelul
sinapselor cerebrale.
Anticolinesterazicele ireversibile formează o legătură covalentă cu
acetilcolinesteraza, inactivând enzima pe durate de timp foarte lungi, chiar de sute de ore.
Dispariția efectului apare practic prin sinteza de noi nolecule de acetilcolinesterază.
Datorită acestor efecte, anticolinesterazicele ireversibile nu pot fi utilizate ca
medicamente și prezintă numai interes toxicologic. Din această clasă fac parte compușii
organofosforici, dintre care unii sunt utilizați ca insecticide (paration, malation) sau ca
gaze toxice de luptă (tabun, sarin, soman).
Intoxicația acută cu organofosforice este foarte gravă atât datorită acumulării
excesive de ach endogenă, cu efecte muscarinice și nicotinice intense (criza colinergică)
cât și datorită liposolubilității lor foarte mari, ceea ce le permite absorbția rapidă și
aproape completă pe orice cale de administrare, inclusiv pe tegumente și mucoase.
 Simptomatologia intoxicației este caracteristică, cu hipersudorație, hipersalivație
(sialoree), hiperlacrimație, bronhoree, grețuri, vărsături, colici, diaree, hipotensiune
arterială cu bradicardie, mioză, fasciculații musculare și chiar convulsii care pot evolua
spre paralizia musculaturii striate. Se pot asocia și simptome nervos centrale cu confuzie
mintală până la comă.
Tratamentul constă în primul rând în administrarea de atropină în doze mari, în
injecții intravenoase de 2 mg o dată, repetate la 5-10 minute până la apariția midriazei,
care este un semn al atropinizării. O altă măsură specifică este administrarea de
reactivatori de colinesterază (oxime) cum ar fi pralidoxima sau obidoxima, care
eliberează enzima de substanța toxică, redându-i funcția. La fel de importante sunt
măsurile generale de îndepărtare a toxicului, în funcție de calea de pătrundere în
organism (spălarea tegumentelor, îndepărtarea îmbrăcăminții, spălături gastrice). Mai pot
fi necesare măsuri suportive: aspirație traheobronșică, respirație asistată sau tratament
simptomatic cu anticonvulsivante, sedative, etc.

1.3. Parasimpatoliticele

Parasimpatoliticele sunt antagoniști competitivi ai receptorilor muscarinici de la

nivelul sinapselor parasimpatice terminale.
Principalii reprezentanți sunt alcaloizi naturali, extrași din diferite plante, cum ar fi
atropina, extrasă din Atropa belladona (mătrăgună) și din Datura stramonum (laur) și
scopolamina (l-hioscină) extrasă din Hyoscyamus niger.
Intensitatea acțiunii atropinei și scopolaminei, precum și a derivaților semisintetici
și sintetici ai acestora, asupra diferitelor aparate și sisteme, depinde de tonusul colinergic
de la nivelul structurilor respective. În acest sens, există o diferență de susceptibilitate a
variaților efectori la agenții antimuscarinici. La doze mici apare inhibarea secrețiilor
glandelor exocrine (salivare, sudoripare, bronșice). La doze mai mari apar efecte oculare
(midriază, cicloplegie cu tulburări de acomodație a cristalinului, tahicardie). La doze și
mai mari sunt blocați receptorii muscarinici de la nivel intestinal și urinar, cu scăderea
motilității intestinale și a vezicii urinare, cu tulburări de micțiune. În sfârșit, la doze și
mai mari apar efecte pe stomac, cu scăderea secreției și motilității gastrice.
Atropina există în 2 forme izomerice, una levogiră (l-hiosciamina), foarte activă, și
alta dextrogiră (d-hiosciamina), mult mai puțin activă. Are o structură aminică nepolară,
ceea ce îi conferă un caracter liposolubil, fiind capabilă să traverseze membranele
biologice și implicit și bariera hemato-encefalică, cu acțiune la nivel cerebral.
 Atropina are toate acțiunile farmacodinamice caracteristice blocantelor
receptorilor muscarinici periferici și centrali, fiind indicată, datorită unora dintre efectele
sale, în terapia diferitelor afecțiuni sau în proceduri diagnostice sau anestezice.
În primul rând, atropina are multiple efecte asupra aparatului digestiv, fiind
indicată în patologia acestui sistem. Prin scăderea secreției salivare, la doze relativ mici
apare uscăciunea gurii, fenomen de nedorit în general, dar utilizat în stomatologie
înaintea sau în timpul unor intervenții chirurgicale. Se administrează pe cale intravenoasă
doze de 0.4-0.6mg din soluția de sulfat de atropină 1‰ cu 30-60 minute preoperator.
Datorită aceluiași efect, atropina este indicată în hipersialoreea din boala Parkinson.
Scăderea secreției gastrice clorhidropeptice indică atropina în tratamentul ulcerului
gastric sau duodenal. În același timp însă, atropina inhibă și motilitatea gastrică, putând
favoriza staza gastrică și refluxul gastroesofagian, fenomene de nedorit, mai ales în
cazule unei esofagite de reflux.
Atropina întârzie tranzitul intestinal și scade secrețiile digestive, fapt ce o face
utilă ca antidiareic, dar poate fi considerat și de nedorit, prin agravarea constipației. Prin
relaxarea musculaturii intestinale atropina poate fi utilă ca antispastic în diferite afecțiuni
distonice intestinale.
La nivelul organelor cavitare, atropina relaxează musculatura propulsivă și crește
tonusul sfincterian. Aceste efecte sunt valoroase în tratamentul afecțiunilor spastice de la
nivelul aparatului urinar, respectiv în colicile renale sau spasmele vezicale. Îngreunarea
golirii vezicii urinare poate fi utilă în tratamentul disuriei din infecțiile urinare, a
incontinenței vezicale sau a enurezisului nocturn la copii. Poate însă cauza chiar glob
vezical la bărbații cu adenom de prostată.
Pe arborele traheobronșic atropina are un efect relaxant al musculaturii și de
scădere a secrețiilor bronșice. Atropina poate fi utilizată ca antistmatic și în pregătirea
anesteziei generale deoarece previne apariția laringospasmului și scade secrețiile
traheobronșice apărute în exces.
Atropina are multiple acțiuni la nivel ocular, care sunt intense și persistă mai multe
zile dacă aceasta se instilează intraocular. Relaxează mușchiul circular al irisului și
provoacă midriază, cu fotofobie. Midriaza este utilizată pentru examenul fundului de
ochi. Relaxează mușchiul ciliar și provoacă tulburări de acomodație, cu fixarea vederii
pentru distanță. Alternarea midriazei cu mioza poate fi utilă pentru prevenirea aderențelor
dintre iris și cristalin, din cursul iridociclitelor. Cicloplegia este utilă pentru determinarea
indicelui de refracție al cristalinului în procesul de stabilire a dioptriilor. În același timp,
atropina crește presiunea intraoculară, agravând glaucomul .
La nivel tegumentar, atropina scade secreția sudorală, fiind utilă în tratamentul
hiperhidrozelor, dar în același timp provoacă uscăciunea pielii.
 Efectele cardiace ale atropinei se datorează în principal scăderii acțiunii vagale
asupra inimii. Are efect tahicardizant și de creștere a vitezei de conducere
atrioventriculare, efecte utile terapeutic în bradicardii de diverse cauze sau în blocuri
atrioventriculare. În doze mari, atropina provoacă vasodilatație.
Acțiunile atropinei pe SNC sunt complexe. Prin blocarea receptorilor muscarinici
din corpul striat are efecte antiparkinsoniene. În doze mari provoacă hiperexcitabilitate,
agitație, halucinații și delir.
Deși atropina prezintă o gamă largă de acțiuni benefice, în prezent utilizarea sa în
practica clinică este limitată, în principal datorită blocării neselective a receptorilor
muscarinici, cu apariția multiplelor reacții adverse chiar la doze terapeutice.
Pentru efecte sistemice, atropina se folosește pe cale orală sau injectabil, în doze
cuprinse între 0.3 și 1 mg o dată, cu un maxim de 1mg pe zi. Există fiole de 1 ml soluție
1‰ sulfat de atropină precum și preparate oficinale de beladonă (pulbere, extract sau
tinstură), comprimate orale sau soluție buvabilă.
În prezent, principalele indicații ale atropinei sunt în preanestezie sau pentru
prevenirea și tratarea reflexelor vagale în cursul unor manevre terapeutice sau
diagnostice, în tratamentul colicilor renale, ureterale, biliare, intestinale, în bradicardie
sau bloc atrioventricular, ca antidot în intoxicația cu substanțe organofosforice sau în
supradozarea curarizantelor antidepolarizante. Așa cum s-a menționat anterior, în
stomatologie atropina este indicată pe cale orală sau parenterală, cu aprox. 30-60 min.
preoperator pentru a scădea fluxul salivar înaintea sau în cursul intervențiilor
stomatologice.
Dezavantajul atropinei este dat de multiplele sale reacții adverse: uscăciunea gurii,
fotofobie și cefalee, tulburări de vedere, creșterea presiunii intraoculare, constipație,
retenție de urină, tahicardie, care apar în general la doze terapeutice.
Atropina este contraindicată în glaucom, boala de reflux gastro-esofagian, stenoza
pilorică organică, ileus paralitic, adenom de prostată, tahiaritmii supraventriculare sau în
asociație cu alte medicamente cu acțiune de tip parasimpatolitic (chinidina, fenotiazinele,
antihistaminicele anti-H1, antidepresivele triciclice, izoniazida etc).
Pacienții aflați în tratament cronic cu atropină sau cu alte medicamente cu acțiune
de tip antimuscarinic prezintă xerostomie, adică uscăciunea cavității bucale, datorată
scăderii secreției salivare. Xerostomia îndelungată provoacă pe lângă disconfort și
deteriorarea sănătății cavității orale, motiv de prezentare la cabinetele stomatologice. În
aceste situații, administrarea unui stimulant al secreției salivare, cum ar fi pilocarpina, nu
este întotdeauna posibilă deoarece poate reduce din efectele benefice ale atropinei sau
altui medicament administrat concomitent. În aceste condiții, se apelează la irigații bucale
cu soluții de tip substituenți salivari iar pacientul este sfătuit să consume mai multe
lichide sau să folosească bomboane mentolate sau aromate, dar neîndulcite.
Un alcaloid natural cu efecte parasimpatolitice asemănătoare atropinei este
scopolamina, care este utilizată clinic, ca și atropina, pentru scăderea secreției salivare
înaintea sau în cursul intervențiilor stomatologice precum și ca medicație preanestezică
datorită acțiunii sale deprimante a SNC, cu sedare, amnezie și somn. Actualmente,
scopolamina se utilizează în principal pentru tratamentul răului de mișcare, sub forma
unor dispozitive transdermice, retroauriculare, ce conțin 1.5 mg scopolamină și au efect
timp de 3 zile.
Substituenții sintetici ai atropinei și scopolaminei au în majoritatea lor structură
cuaternară de amoniu, fapt ce le reduce transportul prin membranele biologice și implicit
reacțiile adverse dar le pot accentua selectiv unele efecte anti-muscarinice, care sunt
benefice.
Butilscopolamina (scobutil) este un derivat cuaternar de amoniu al scopolaminei
cu indicații în special în sfera gastrointestinală și genito-urinară, ca antispastic,
antisecretor și antidiareic. Deoarece absorbția după administrare orală este neglijabilă,
butilscopolamina se administrează de obicei pe cale parenterală, injectabilă.
Pirenzepina (gastrozepin) blochează, la doze terapeutice, în administrare orală,
receptorii M1 muscarinici de la nivelul ganglionilor vegetativi parasimpatici gastrici.
Acest efect indică pirenzepina în tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. Avantajul
său constă în lipsa efectelor nedorite sistemice de tip atropinic, avantaj care se pierde însă
la doze mari de pirenzepină, când pot apărea astfel de reacții prin blocarea și a altor
receptori muscarinici.
S-au sintetizat compuși atropin-like cu acțiune predominant oculară, care sunt
indicați, ca și atropina, pentru efectul midriatic, dar care au avantajul unei durate de
acțiune la nivel ocular mult mai mici față de atropină. Un exemplu este homatropina
(mydrium), ale cărei efecte oculare durează între 1 și 3 zile, ciclopentolat, cu durată între
6 și 24 ore și tropicamidă (mydriacyl) cu durata cea mai scurtă, între 2 și 6 ore.
Compușii cu acțiune de tip parasimpatolitic sunt utilizați în tratamentul bolii
Parkinson sau a reacțiilor extrapiramidale date de medicamentele antipsihotice. În acest
sens, se utilizează substanțe care nu au structură cuaternară de amoniu, ci structură
aminică și pot traversa bariera hemato-encefalică, având predominant efecte nervos
centrale. Exemple în acest sent sunt trihexifenidilul, benztropina sau difenhidramina.
O altă utilizare terapeutică a substanțelor parasimpatolitice este astmul bronșic, în
special cel cu o componentă colinergică importantă (astm reflex, astm de efort, astm de
frig). Ipatropiul bromid, compus cu structură cuaternară de amoniu, se administrează pe
cale inhalatorie și se concentrează la nivel bronșic fără a produce efecte sistemice.
 Substanțele atropin-like au și rolul de a reduce secrețiile traheo-bronșice și
laringospasmul, fapt ce le indică în timpul anesteziei generale.

1.4. Substanțele cu acțiune pe receptorii nicotinici ganglionari

La nivelul sinapselor din ganglionii autonomi simpatici și parasimpatici există

receptori nicotinici NN pe care acționează acetilcolina, ca neurotransmițător endogen.
Substanțele exogene ce acționează pe receptorii NN sunt fie agoniste (nicotina, în doze
mici), fie antagoniste sau ganglioplegice (nicotina, în doze mari, hexametoniu,
trimetafan, mecamilamina).
Nicotina este un alcaloid din frunzele de tutun (Nicotiana tabacum). Nicotina are
efecte duale, deoarece în doze mici stimulează receptorii nicotinici NN și apoi pe cei NM,
iar în doze mari blochează receptorii nicotinici. Ganglionii vegetativi autonomi sunt atât
parasimpatici cât și simpatici, iar unele organe, cum ar fi cordul sau tubul digestiv, au
inervație dublă, atât simpatică cât și parasimpatică. În consecință, rezultatele acțiunii
nicotinei sunt complexe și duale, chiar la nivelul aceluiași organ, fiind dependente de
predominanța unui anumit tonus vegetativ, simpatic sau parasimpatic.
În ansamblu, dozele uzuale de nicotină absorbite în timpul fumatului provoacă o
ușoară stimulare cardiovasculară, cu tahicardie, chiar palpitații, vasoconstricție cu paloare
tegumentară, o creștere a activității tractului gastrointestinal și o stimulare a SNC. Apare
și o stimulare a medulosuprarenalei, cu eliberare de catecolamine și efecte de tip
simpatic. De asemenea, apare o stimulare a respirației, bronhoconstricție și uneori tremor
al extremităților prin stimularea receptorilor NM dar și adrenergici.
După fumatul primelor țigări poate apărrea o ușoară intoxicație acută cu nicotină
care se manifestă prin tahicardie, palpitații, grețuri, vărsături, crampe abdominale, paloare
tegumentară, stare de slăbiciune, de leșin. În formele grave, când se inhalează nicotina în
doze foarte mari, apar colaps prin scăderea tensiunii arteriale, convulsii, urmate de
paralizia respirației și chiar moarte.
În utilizare cronică, așa cum se întâmplă la fumătorii cronici, apare tabagismul,
care crează dependență psihică și toleranță. Tabagismul se asociază cu o morbiditate
crescută datorită incidenței crescute a cancerului pulmonar și al vezicii urinare, a
afecțiunilor pulmonare cronice și a celor cardiovasculare la fumătorii cronici.
Tabagismul are și efecte asupra sistemului orodentar, cum ar fi: leucoplazie orală
cu creșterea riscului de apariție a carcinomului orofaringian, afecțiuni periodontale acute
și cronice, stomatită nicotinică cu leziuni granulomatoase orofaciale, întârzierea
cicatrizării diferitelor ulcerații de la nivelul cavității bucale, ineficiența implantului
dentar, halitoză și pătarea dinților.
 Singura utilizare terapeutică a nicotinei este ca adjuvant în programele de
întrerupere a fumatului. Nicotina se administrează sub mai multe forme: inhalator
(spray), gumă de mestecat, dispozitive transdermice (patch-uri cutanate) pe o durată de
mai multe săptămâni, cu reducerea progresivă a dozajului, alături de o consiliere
psihologică.
Datorită efectelor nedorite ale fumatului asupra sănătății orale, medicul stomatolog
poate recomanda fumătorului proceduri de albire a dinților și de promovare a unei igiene
orale corespunzătoare.
Ganglioplegicele blochează receptorii nicotinici de tip NN și paralizează
ganglionii vegetativi simpatici și parasimpatici. Efectele ganglioplegicelor sunt
influențate de tonusul vegetativ de la nivelul teritoriului respectiv.
Un exemplu elocvent este diferența dintre acțiunea hipotensoare brutală a
ganglioplegicelor asupra unui individ aflat în ortostatism, la care tonusul vascular este
mare și acțiunea mai slabă asupra aceluiași individ aflat în clinostatism, când tonusul
vascular este mai redus.
În același timp, consecințele acțiunii la nivel de organ a ganglioplegicelor vor fi
influențate de componenta vegetativă, simpatică sau parasimpatică, care exercită
controlul bazal dominant asupra acelui organ. Astfel, în teritoriile inervate predominant
simpatic, cum ar fi vasele sanguine, efectele ganglioplegicelor vor fi de tip simpatolitic,
cu consecințe hipotensoare intense și cu un marcat caracter ortostatic. Asupra teritoriilor
inervate predominant parasimpatic, cum ar fi aparatul digestiv sau genitourinar, apar
efecte de tip parasimpatolitic, cu xerostomie, constipație, chiar ileus paralitic, tulburări de
micțiune, disfuncții erectile.
Utilizarea substanțelor ganglioplegice în practica clinică este limitată datorită
acțiunii lor nespecifice, brutale precum și a farmacocineticii dezavantajoase.
Cel mai important medicament ganglioplegic este trimetafanul, care este indicat pe
cale intravenoasă în crizele hipertensive majore, în anevrismul disecant de aortă și pentru
realizarea unei hipotensiuni arteriale controlate intraoperator, în vederea limitării
sângerărilor în plagă în cursul intervențiilor chirurgicale sângerânde. Avantajele sale în
astfel de situații sunt instalarea rapidă a efectului și durata sa foarte scurtă, practic cât ține
perfuzia.

1.5. Curarizantele

Curarizantele paralizează musculatura striată prin acţiunea asupra receptorilor colinergici

nicotinici NM de la nivelul plăcii motorii. Blocarea neuro-musculară se poate realiza prin 2
mecanisme diferite, fapt ce împarte aceste substanţe în agenţi antidepolarizanţi şi agenţi
depolarizanţi, rezultatul acţiunii lor fiind acelaşi, respectiv paralizia musculară.
 Denumirea generică a acestei clase de medicamente provine de la curara, extract din
Chondodrendon tomentosum, utilizat de indienii din Amedica de Sud pentru otrăvirea vârfurilor
săgeţilor folosite la vânarea animalelor pentru a le paraliza musculatura şi a le omorî prin
insuficienţă respiratorie.
Medicamentele curarizante folosite actualmente sunt în general produse de sinteză
utilizate în principal în anesteziologie. Ele conţin în structura lor chimică două grupări cuaternare
de amoniu legate printr-o catenă de 10 atomi, catenă care poate fi un lanţ simplu şi flexibil,
rezultând o moleculă de mici dimensiuni, ca în cazul leptocurarelor, sau o structută chimică mai
complexă, ca în cazul pahicurarelor.
Curarizantele antidepolarizante sunt blocanţi competitivi ai receptorilor nicotinici NM,
împiedicând acţiunea acetilcolinei endogene si blocând depolarizarea membranei post-sinaptice.
Sunt molecule mari, de tip pahicurare, şi au ca reprezentanţi principali d-tubocurarina,
galamina (flaxedil), pancuroniu (pavulon), atracurium, rocuronium, vecuronium, mivacurium.
Tubocurarina este principalul alcaloid din curară, fiind primul curarizant cunoscut, dar
care în prezent nu mai este utilizat în practică, datorită reacţiilor sale nedorite: hipertensiunea
arterială şi acţiunea histaminoeliberatoare.
Galamina şi pancuronium sunt pahicurare de sinteză, superioare tubocurarinei ca
tolerabilitate, datorită efectelor ganglioplegice (hipotensoare) şi histaminoeliberatoare mult mai
slabe. În prezent se utilizează mai frecvent curarizantele cu durată intermediară de acţiune, de
35-45 minute, cum ar fi atracurium, rocuronium sau vecuronium şi chiar cele cu durată scurtă
de acţiune, de 15-20 minute, ca mivacurium.
Paralizia musculaturii striate se face într-o anumită cronologie, fiind afectaţi iniţial
muşchii mai bine inervaţi, responsabili de efectuarea mişcarilor fine, cum ar fi muşchii mimicii,
ai gâtului şi mâinii, iar ulterior sunt prinşi muşchii membrelor, apoi ai trunchiului şi intercostali,
ultimul paralizat fiind diafragmul. Datorită paraliziei diafragmului poate apărea apnee şi moarte
prin asfixie. Totuşi, în condiţii de asistare respiratorie, aşa cum se întâmplă în serviciile de
anestezie-terapie intensivă, acest accident nu se produce. Efectul paralizant dispare în timp, odată
cu dispariţia efectului curarizant, perioadă care este diferită în funcţie de durata de acţiune a
fiecărui preparat. Din această cauză se preferă moleculele cu efect paralizant rapid, cum ar fi
rocuronium, care induce paralizia musculaturii tractului aerian superior (laringe, limbă,
mandibulă) în 1.5-3 minute, favorizând astfel intubaţia. În acelaşi timp, sunt des utilizate
moleculele cu durată scurtă de acţiune, cum ar fi mivacurium, care permit o revenire rapidă din
paralizie, în cazul intervenţiilor de scurtă durată.
În caz de supradozaj al curarizantelor antidepolarizante se foloseşte neostigmina, care
este un anticolinesterazic reversibil ce acumulează acetilcolină endogenă în fanta sinaptică.
Neostigmina se asociază cu atropina pentru a combate efectele muscarinice ale primei.
Curarizantele depolarizante sunt molecule mici, din categoria leptocurarelor şi
acţionează prin fixarea şi activarea receptorilor nicotinici NM. Prin stimularea lor se produc
iniţial contracţii musculare, obiectivate clinic sub formă de faciculaţii, urmate de o continuare a
depolarizarii şi în final de desensibilizare cu inhibiţie, cu blocarea joncţiunii neuro-musculare şi
paralizie musculară consecutivă.
Principalul curarizant depolarizant utilizat actualmente este succinilcolina
(suxametoniu). Aceasta este compusă din două molecule de acetilcolină unite, motiv pentru care
poate acţiona agonist pe receptorii nicotinici. Dupa administrarea intravenoasă, succinilcolina
produce foarte rapid, într-un minut, bloc neuromuscular de scurtă durată (5-10 minute). Acţiunea
scurtă se datorează metabolizării rapide a succinilcolinei de către colinesterazele plasmatice.
Datorită acestei durate scurte de acţiune, succinilcolina este medicamentul de ales în manevrele
non-chirurgicale, cum ar fi bronhoscopia, reducerea unor fracturi vechi, în tratamentul crizelor
tetanice, a laringospasmului sau ca adjuvant în tratamentul electrostimulant, pentru a evita
spasmul muscular reactiv. De asemenea, se utilizează pentru relaxarea muşchilor laringieni în
vederea uşurării intubaţiei traheale.
Succinilcolina prezintă ca dezavantaje stimularea iniţială a contracţiei musculare, în speţă
spasmul maseterian ce apare la 1% dintre copii şi care poate complica manevrele de intubaţie
traheală. Ca urmare a contracturii musculare iniţiale pot apărea dureri musculare în perioada post
anestezică sau poate creşte potasemia prin eliberarea unor cantităţi mari de potasiu din fibra
musculară striată, cu risc aritmogen.
O altă reacţie adversă de tip idiosincrazic, relativ rară, este apneea toxică, fenomen ce
apare la persoanele cu deficit genetic de pseudocolinesterază, care metabolizează foarte greu
medicamentul, prelungind efectul paralizant asupra diafragmului, cu riscuri majore chiar la
dozele uzuale.
Datorită grupărilor cuaternare de amoniu, moleculele curarizante sunt polare, motiv
pentru care nu traversează membranele biologice (nu se absorb digestiv, nu pătrund în ţesuturi şi
organe şi nici în SNC). Se administrează în perfuzie intravenoasă şi se elimină în principal
urinar, având o durată de acţiune ce depinde de timpul cât se menţin în plasmă, timp diferit de la
o moleculă la alta.
Utilizarea clinică cea mai obişnuită a curarizantelor este în anesteziologie, ca adjuvante
ale anesteziei generale, pentru relaxarea peretelui abdominal în intervenţii chirurgicale pe
abdomen sau pentru uşurarea intubaţiei endotraheale. În această ultimă indicaţie sunt de preferat
suxametoniu şi rocuronium, care au efect foarte rapid, de ordinul minutelor. Alte indicaţii sunt
non-chirurgicale, respectiv în hipertoniile severe ale muşchilor respiratori în tetanos sau în
electroşocuri, pentru reducerea hipertoniei musculare. În stomatologie, se utilizează în special
curarizantele antidepolarizante cu acţiune rapidă, pentru reducerea fracturilor mandibulare în
vederea relaxarea musculaturii adiacente precum şi pentru tratamentul trismusului. În aceste
situaţii nu se utilizează succinilcolina deoarece produce fasciculaţii iniţiale şi creşte tonusul
muscular, putând agrava manifestările clinice ale fracturii.