MOTTO:

„Sănătatea este zestrea şi

dreptul nostru. Ea este
uniunea completă şi deplină
dintre suflet, minte şi corp,
acesta nu este un ideal
îndepărtat şi dificil de obţinut,
dimpotrivă este un ideal
natural şi accesibil, pe care
mulţi dintre noi îl neglijează.”

Dr. Edward Bach

1
 MOTIVAŢIA LUCRĂRII

Într-o lume în care existenţa cotidiană a intrat într-un ritm ameţitor şi

solicitant trebuie să învăţăm cum să ne păstrăm sănătatea, dar mai ales cum
să reacţionam în caz de îmbolnăvire.
Ficatul este unul dintre cele mai sensibile organe ale omului, fiind esențial
pentru supravieţuire, de aceea este numit și, uzina organismului”, căci toate
substanțele ingerate sunt prelucrate la nivelul acestuia.
Acesta este un organ complex, care realizează o multitudine de funcţii
metabolice, acesta intervine în producerea proteinelor din sânge, reglarea glicemiei
prin consumarea glucozei sau producerea ei (glicogen), are rol termoreglator,
depozitează fierul, produce lichid biliar, reglează schimbul de grăsimi şi asigură
detoxifierea organismului prin intermediul sistemelor enzimatice, producerea
factorilor de coagulare, metabolismul hormonilor.
În zilele noastre, din cauza modului de nutriţie, a conservanţilor,
stabilizatorilor, coloranţilor alimentari şi a E-urilor în general, ficatul este agresat
tot mai mult, acesta fiind că un filtru pentru organismul uman. Ficatul
metabolizează substanţele absorbite în urma digestiei din venă portă, iar toxinele
sunt eliminate prin bilă. Bilă, de asemenea conţine şi acizii biliari (acidul colic,
chenodezoxicolic, dezoxicolic şi litocolic) cu rol în prelucrarea grăsimilor
alimentare, afecţiunile vezicii biliare sunt deosebit de răspândite, afectând cu
predominanta sexul feminine.
Ficatul nostru se lupta în fiecare zi cu metabolizarea lipidelor în exces, cu
diverse E-uri alimentare, cu multiplele feluri de chimicale ascunse în
semipreparate sau chiar în alimente proaspete, dar super tratate. Pe lângă acestea
consumul de alcool afectează ficatul, iar infecţiile cu virusurile B şi C şi consumul
de alcool reprezintă principala cauză a hepatopatiilor cronice, care în timp duc la
cancerul hepatic. Deşi ficatul are o mare capacitate de regenerare, persistenta
agresiunilor determina instalarea suferinţelor hepatice cronice.

2
 În ultimul timp, s-a constatat o creștere mare a numărului de medicamente
cu afecțiune toxică asupra ficatului, care poate duce la îmbolnăvirea acestuia sub
forma cronica sau acută. Leziunile hepatice produse de medicamente reprezintă 5%
din toate bolile hepatobiliare. În jur de 10% dintre cazurile de hepatita având
origine medicamentoasă.
În cadrul acestui proiect, am ales această temă, fiind foarte importat să
cunoaștem potențialul hepatotoxic al medicamentelor deoarece de fiecare dată când
organismul are de suferit din cauza unor afecțiuni apelăm în primul rând la
medicamente, dar de prea puține ori ne gândim însa că acestea pot face și rău
organismului, mai ales dacă sunt folosite în doze prea mari, pe perioade
îndelungate sau în combinații periculoase.

3
 INTRODUCERE

Atât la om cât şi la animale, ficatul este printre primele organe ce se

formează la embrion. Prima expresie anatomică a ficatului apare foarte devreme, în
primele luni de sarcină, având la început o funcţie tranzitorie în formarea
globulelor sanguine. Treptat, pe măsură ce structura lui celulară devine mai
complexă, diferenţiindu-se structura caracteristică de filtru străbătut de sânge, se
definesc diferitele tipuri de celule specializate pentru anumite funcţiile proprii.
Până la naştere ficatul nu lucrează, este doar pregătit să intre în activitate, în
această perioadă copilul primind toate constituentele necesare din sângele mamei,
capabile se treacă prin ţesutul special al placentei. La naştere, această sursă
încetează brusc, moment în care ficatul îşi începe activitatea sa complexă.
Cel mai nociv pentru ficat se dovedeşte alcoolul, dar şi unele alimente cum
sunt condimentele iuţi în exces şi altele.
Pe lângă alimentele şi băuturile toxice, diferitele infecţii şi abuzuri
medicamentoase îşi pun treptat amprentă, micşorând lent capacitatea de lucru a
ficatului, uneori până la limita unei solicitări normale.
Medicamentele hepato-toxice pot provoca tulburări ale structurii sau
funcțiilor celulelor hepatice, să perturbeze sau să blocheze activitatea celor mai
importante sisteme enzimatice ale ficatului, în consecință are de suferit nu numai,
filtrul” organismului nostru, dar, de asemenea, întregul organism.

4
 CAPITOLUL I.
FICATUL ȘI CĂILE BILIARE

I.1. NOȚIUNI DE ANATOMIE

Ficatul este cea mai mare glandă anexa a tubului digestiv, situat în etajul
supramezocolic în partea dreaptă, sub diafragmă, deasupra colonului transvers şi a
mezocolonului, la dreapta stomacului. Are o consistentă fermă şi o culoare brună
datorită cantităţii mari de sânge ce o conţine. La cadavru cântăreşte 1500 g, iar la
individual viu se adaugă încă 800- 1000 g, cât cântăreşte sângele depozitat în ficat.
Are forma unui ovoid tăiat oblic, având 28 cm în sens transversal şi 16 cm în
sens antero-posterior. Locul ocupat de ficat se numeşte loja hepatică.

Fig.1. Ficatul și vezica biliară.

5
 Ficatul prezintă trei fețe:
Faţa superioară (diafragmatică)- este convexă în sus şi vine în raport cu
diafragmul şi cu peretele anterior al abdomenului, de aceea i se mai spune antero-
superioară. Este divizată în 2 lobi (stâng şi drept) prin ligamentul falciform, întins
de la suprafaţa superioară a ficatului la diafragma. Lobul stâng este mai mic decât
cel drept. Prin intermediul diafragmei fata superioară vine în raport cu inima,
învelita de pericard şi cu bazele celor 2 plămâni tapetaţi de pleura.
Faţa inferioară (viscerală) este concavă şi vine în raport cu: stomacul,
duodenul, colonul, mezocolonul transvers, rinichiul drept şi glanda suprarenală
dreaptă. Pe această faţa se află trei şanţuri, dintre care două sunt sagiale
(longitudinale) iar al treilea este transvers.
- șanțul sagital drept: prezintă un segment anterior fosa cistică în care se
găseşte vezica biliară, iar în segmentai posterior vena cavă.
- şanţul sagital stâng: conţine un segment anterior, ligamentul rotund provenit
din prin obtilierea venei ombilicale, iar în segmentul posterior cordonul
fibros Arantius, provenit din obtilierea duetului venos Aratius (care la făt
face legătură între vena ombilicală şi vena cavă inferioară).
- șanțul transvers Se întinde între cele două şanţuri sagitale, reprezentând hilul
ficatului locul de intrare şi ieşire al elementelor pediculului hepatic (intră
artera hepatică, vena porta, nervii hepatici, ies limfaticele şi căile biliare).
Aceste 3 şanţuri împart fata viscerală a ficatului în 4 lobi:
- lobul stâng - prezintă impresiunea gastrică (mare), iar înapoia acesteia
impresiunea esofagiană (mică);
- lobul drept - vine în raport cu o serie de organe care lasă mai multe
impresiuni şi anume: impresiunea colică lăsată de unghiul drept al colonului,
impresiunea duodenală lăsată de flexura superioară a duodenului,
impresiunea suprarenală (glanda suprarenală dreapta) şi impresiunea renală
(rinichiul drept);
- lobul pătrat - situat anterior de hil, prezintă impresiunea polirică;

6
 - lobul caudat - situate posterior de hil, prezintă 2 procese: unul spre stânga
numit procesul papilar şi altul spre dreapta numit procesul caudat.
Faţa posterioară o continuă pe cea superioară, pe ea aflându-se aria nudă a
ficatului (pars afixa) care este lipsită de peritoneu şi adera intim la diafragma prin
tracturi conjunctive.

Structura ficatului - este învelit pe peritoneul visceral (tunica seroasă), care

se continuă cu peritoneul parietal, din care se formează ligamentele: coronar,
triunghiular stâng, triunghiular drept şi falciform, acesta din urmă conţinând în
marginea sa liberă ligamentul rotund. Sub această tunică se află o membrană
fibroasă (capsula Glisson) şi apoi parenchimul hepatic.
Lobul hepatic reprezintă unitatea anatomică şi funcţională a ficatului. Are
forma unei piramide aşezate cu baza spre suprafaţa ficatului şi vârful spre interior.
În secţiunea transversală are aspectul unui poligon cu 5-6 laturi. În structura lui
distingem: capilare sanguine, celule hepatice, canalicule biliare şi filete nervoase
vegetative.
Aceste spaţii conţin: ţesut conjunctiv, o ramură a venei porte, o ramură a
arterei hepatice, unul sau două canale biliare, limfatice şi filete nervoase. Sângele
circulă de la spaţiul port spre vena centrlobulară, iar bila din centrul lobului spre
spaţiul port.
Celulele hepatice sunt aşezate în cordoane Remark, dispuse radiar în
ochiurile reţelei capilare intralobulare. Între celulele hepatice şi peretele capilarelor
se află spaţiul de trecere Disse. Între celulele endoteliului vascular se situează
celulele Kupffer, fagocite ce participă la degradarea hemoglobinei.
Între cordoane se formează, prin simpla lor alăturare, spaţii înguste numite
canalicule biliare, care nu au pereţi proprii. Spre periferia lobului, canaliculele
biliare îşi constituie un perete propriu, numit colangiola. Colangiolele din lobulii
învecinaţi se unesc între ele şi formează la nivelul spaţiilor Kiernan, canalele
biliare perilobulare.

7
 Canaliculele biliare şi canalele biliare perilobulare formează căile biliare
intrahepatice, iar canalul hepatic comun şi canalul coledoc alcătuiesc căile biliare
extrahepatice. Acinul hepatic reprezintă subunitatea morfofuncţională a lobului
hepatic. Este constituit din totalitatea celulelor irigate de acelaşi vas şi care îşi
varsă bila în acelaşi canalicul biliar.

Vascularizaţia ficatului - ficatul are dubla vascularizaţie: nutritive şi

funcţională.
a) Vascularizaţia nutritivă - este reprezentată de artera hepatică, ramura din
trunchiul cel iac care aduce la ficat sânge încărcat cu 02. Artera hepatică
urca în pediculului hepatic şi la nivelul hilului se divide într-o ramură
dreaptă şi una stânga.
b) Vascularizaţia funcţională - este realizată de vena portă, care începe prin
capilare la nivelul tubului digestiv şi sfârşeşte prin capilare la nivelul
ficatului. Vena porta se formează înapoia colului pancreasului, din unirea
venelor mezenterica superioară, splenica şi mezenterica inferioară. Vena
porta aduce la ficat sânge încărcat cu substanţe rezultate în urma absorbţiei
intestinale. Ea urca în pediculului hepatic şi, ajunsă în hilul ficatului se
împarte ca şi artera hepatică într-o ramură dreaptă şi o ramură stânga.

Căile biliare - sunt conducte prin care bila secretată continuu de celulele
hepatice, ajunge în duoden numai atunci când ajung aici produşii digestiei gastrice.
Căile biliare prezintă 2 părţi: una intrahepatica, alta extrahepatică.
a) Căile biliare intrahepatice - sunt canaliculele biliare intralobulare,
colangiolele (canalicule Hering) canaliculele perilobulare şi interlobulare.
Acestea din urmă formează 2 canale hepatice: stâng şi drept.
b) Căile biliare extrahepatice - cuprind un canal principal (canalul
hepatopoledoc) şi un aparat diverticular (format din vezica biliară şi canalul
cistic).

8
 Canalul hepatic comun se formează din unirea la nivelul hilului a celor 2
canale hepatice stâng şi drept. Face parte din elementele pediculului hepatic. Are o
lungime de 4-5 cm şi un calibru de 5mm. De la originea sa coboară spre stânga şi
înapoi, fiind situate cu celelalte elemente ale pediculului hepatic, între cele 2 foite
ale epiploonului mic.
Canalul coledoc vine de la locul unde în canalul hepatic comun, se deschide
canalul cistic şi până la papila mare de la nivelul duodenului 11. În traiectul sau
descrie un arc cu concavitatea spre dreapta. Trece iniţial înapoia porţiunii
superioare a duodenului, apoi pe dinapoia porţiunii superioare a duodenului şi a
capului pancreasului şi în final străbate peretele porţiunii descendente a duodenului
în care se deschide. Are o lungime de 5-6 cm şi un calibru de 5-6mm. Se deschide
împreună cu canalul principal al pancreasului în ampula hepato-pancreatică
(Vater), care proemina în duodenul II sub forma papilei mari. La nivelul ampulei
hepato-pancreatice se afla un sfincter muscular, sfincterul Oddi
Canalul cistic leagă calea biliara principală cu vezica biliară. El urca spre
vezica biliară, având o lungime de 3 cm şi un calibru de 4 mm. Canalul cistic are
rolul de a conduce bila în perioarele interdigestive spre vezica biliară.
Vezica biliară (colecistul) este un rezervor în care se depozitează bila în
perioadele interdigestive şi se concentrează prin absorbţia de apă şi secreţia de
mucina de către epiteliul vezicii biliare.
Vezica biliară este situată pe fata viscerală a ficatului, ocupând segmentul
anterior al sanțului sagital drept. Vezica biliară are forma de pară cu lungimea de
8-10 cm şi lăţimea de 4cm.
Capacitatea ei este de 50-60cm. Prezintă un fund, un corp şi un col. Fundul
vezicii reprezintă extremitatea anterioară a vezicii şi depăşeşte marginea inferioară
a ficatului. Corpul vezicii a cărui faţă interioară este acoperită de peritoneu, vine în
raport superior cu ficatul, iar inferior cu colonel transvers. Uneori vezica este
învelită în întregime de peritoneu care formează un mezou, mezocist ce o leagă de
fata viscerala a ficatului. Colul vezicii se continua cu canalul cistic.

9
 Funcţiile veziculei biliare sunt următoarele: de rezervor, de concentrare şi
resorbţie, de secreţie şi de contractilitate.
Ficatul reglează nivelul majoritarii substanţelor din sânge şi excreta un
produs numit bila, care ajuta la eliminarea produşilor de metabolism din ficat. Tot
sângele care pleacă de la stomac şi intestine trece prin ficat.
Ficatul procesează acest sânge şi metabolizează nutrienţii şi medicamentele
în forme care sunt mai uşor de folosit de restul organismului. Mai mult de 500 de
funcţii vitale au fost identificate la nivelul ficatului.

Fig.2. Căile biliare extrahepatice.

1
 I.2. NOȚIUNI DE FIZIOLOGIE

Ficatul a fost, pe bună dreptate, comparat cu o uzină complexă sau folosind

termeni mai puţin pretenţioşi cu un laborator central ce deserveşte organismul, un
laborator prevăzut cu toate mijloacele pentru a putea executa concomitent sute de
reacţii chimice, prin care să coordoneze numeroase activităţi indispensabile
întreţinerii vieţii. Toate activităţile ce se derulează în ficat au primit numele de
,,funcţii” ale ficatului.
Bila este un lichid uşor vâscos, de culoare galben verzuie, foarte amar la
gust, secretat de celulele hepatice şi care conţine o serie de substanţe (pigmenţi
biliari sub formă de bilirubină, săruri ale acizilor biliari, colesterol, lecitine, mucus,
alte săruri şi altele). Între aceste componente există un anumit echilibru de
concentraţie care le menţine în suspensie. Stricarea echilibrului printr-un exces al
unor componente faţă de celelalte determină depunerea lor, proces care conduce la
formarea de calculi (pietre).
Calculii se formează şi în vezica biliară (cel mai frecvent) dar şi în ficat, în
interiorul canalelor biliare de calibru mai mare. Se poate vorbi de o predispoziţie
moştenită, mai ales pe linia sexului feminin, dar tendinţa de a forma calculi poate fi
şi dobândită, mai ales prin îngrăşare, sedentarism, deviaţii alimentare, etc.
Secreţia biliară este continuă. Scurgerea de-a lungul arborelui biliar este tot
continuă, doar descărcarea în intestin este intermitentă, doar în perioadele de
digestie a alimentelor înghiţite. Încetinirea scurgerii poate fi determinată de unele
boli de obicei însoţite de icter şi poartă numele de “colestază”.
Descărcarea bilei în perioadele de digestie este coordonată pe cale nervoasă
şi humorală (anumite substanţe ce iau naştere în alte locuri şi circulă prin sânge
până la ficat determinând deschiderea sfincterelor şi eliminarea încărcăturii de bilă
în intestin). Prin sărurile biliare conţinute, bila descărcată în intestin participă la
digestia grăsimilor (împreună cu fermenţii secretaţi de pancreas).

1
 Descărcarea nu se face toată deodată, în cazuri de exces, determină
accelerarea tranzitului intestinal (efect laxativ) ci prin porţiuni mici şi repetate pe o
perioadă de timp mai lungă ceea ce asigură desfăşurarea fluentă digestiei.
Pigmenţii biliari nu au funcţie digestivă, reprezintă forma de eliminare a
unor resturi provenite din degradarea normală a hemoglobinei (din sânge).
Bilirubina (partea cea mai mare a acestor pigmenţi) dă culoarea galben-
verzui a bilei, în intestin suferă o adevărată cascadă de reacţii chimice de degradare
sub acţiunea bacteriilor din intestin, produsele finale dând culoarea maronie
normală a materiilor fecale (a scaunului). Colesterolul şi lecitinele sunt constituenţi
inerţi, fară funcţii digestive.
O altă funcţie importantă a ficatului este asigurată de poziţia sa de filtru în
calea sângelui ce s-a încărcat la nivelul intestinului cu substanţele absorbite. Este
vorba de funcţia de ,,conjugare şi detoxifiere” a substanţelor cu potenţial toxic
pentru organism. În această categorie sunt incluse unele substanţe rezultate din
activitatea normală a bacteriilor intestinale (printre care amoniacul este cel mai
cunoscut), unele substanţe aduse cu alimentele (toxice ca atare mai ales alcaloizi
vegetali), dar şi cele mai multe medicamente administrate pe gură.
Funcţia hemodinamică ficatul împreună cu alte organe din abdomen
(intestin, splină, vasele din foiţele peritoneului ce înveleşte toate organele
abdominale), poate înmagazina o mare parte din sângele circulant în organism,
cantitate ce poate atinge 40 % din masă totală de sânge. Acest rezervor visceral
poate juca rol de descărcare a sarcinii inimii (în cazuri de insuficienţă cardiacă
această cantitate este tot mai mare) sau, dimpotrivă, poate furniza, în momente de
solicitare crescută, o cantitate sporită de sânge circulant.
Funcţiile metabolice ,,metabolismul” este un termen foarte greu de
explicat. Reprezintă un proces întreg de reacţii chimice şi de factori de reglare, care
contribuie la menţinerea unei substanţe în limitele optime pentru organism, din
momentul apariţiei ei până la eliminare.

1
 Astfel se poate vorbi de metabolismul unor elemente chimice (sodiu,
potasiu, fier, calciu, cupru, etc) sau a unui grup larg de substanţe înrudite între ele:
metabolismul grăsimilor, al glucidelor (sau dulciurilor pe înţeles larg), al
proteinelor, etc.
După cum se vede, ficatul are funcţii complexe. Sinteză în ficat a unor
substanţe proteice cu rol de enzime este baza intervenţiei în toate celelalte direcţii
de activitate. La rândul ei, activitatea de sinteză necesită un consum mare de
energie, furnizată de arderea glucozei ca atare sau nou formată din alte surse
alimentare sau interne. Furnizând necesarul de glucoză pentru tot corpul, ficatul
devine esenţial întreţinerii vieţii.
Prin funcţia de detoxifiere ficatul protejează de acţiunea nefastă a diverselor
toxine, interne sau externe, toate celelalte ţesuturi şi organe, mai ales celulele
nervoase extrem de sensibile la acest gen de toxice.

I.3. NOȚIUNI DE SEMIOLOGIE

Ficatul sănătos nu este simţit în nici un fel de persoana în cauză chiar dacă
şi-ar dori spre deosebire de inimă, plămâni, stomac, intestine, etc, care pot fi
controlate conştient, sau subconştient cum se întâmplă uneori în cursul unor boli de
nervi.
Cu alte cuvinte, orice semn resimţit de bolnav ar putea fi expresia unei
îmbolnăviri a ficatului, cu rezerva că nu orice durere sau senzaţie anormal
localizată în zona ficatului este dată de ficat. Bolile în general şi la fel şi bolile
ficatului se manifestă prin semne şi simptome.

Simptomele descrise în bolile de ficat: Sub această denumire se înţeleg toate

formele de exprimare a bolii simţite de bolnav (cum este durerea, balonarea,
greaţa, gustul amar, lipsa poftei de mâncare, mâncărimile de piele, starea de
oboseală şi altele).

1
 Simptomele fac obiectul convorbirii iniţiale a pacientului cu medicul ele pot
fi relatate incomplet prin omitere involuntară sau din neştiinţă, când pacientul nu
realizează legătura posibilă între anumite simptome şi restul manifestărilor.
Durerea este un simptom frecvent, unul din
motivele solicitării consultului medical, având un
caracter de alarmă mai pronunţat, iar prin
intensitate putând speria bolnavul. Pentru
exemplificare se descrie durerea din colica biliară
(termenul de colică s-ar putea traduce ca o crampă
prelungită ce interesează sistemul de canale biliare,
inclusiv vezica biliară). Hepatitele pot determina
dureri în perioada lor de debut, cu localizare către centrul abdomenului şi mai rar
către hipocondrul drept. Intensitatea acestor durei este mult mai mică, suportabilă,
de obicei fară iradiere şi se calmează deseori în poziţia culcat.
Fenomenele dispeptice termenul este rezervat acelor simptome ce ţin de
funcţia organelor digestive (stomac, duoden). În acest grup sunt cuprinse: scăderea
poftei de mâncare, greaţa şi vomă în principal, la care se mai poate adăuga gustul
amar şi senzaţia de ,,prea plin” în zona stomacului.
Starea de oboseală şi adinamie (descrise corect sub termenul de “astenie”),
de multe ori pacienţii descriu această stare sub termenul greşit de ,,anemie” acesta
fiind un termen referitor strict la scăderea numărului de globule roşii sau a
încărcării cu hemoglobină a globulelor roşii existente.
Senzaţia de mâncărime a pielii poate însoţi cazurile cu icter, având ca
mecanism direct impregnarea pielii cu săruri ale acizilor biliari, constituenţi ai bilei
revărsată în sânge. Această senzaţie poartă numele corect de prurit iar icterul în
cauză este categorisit drept ,,pruriginos”.
Dureri articulare - sunt posibile în perioada de început a unor hepatite
acute virale în special cu virusul hepatic B, dar posibil şi în celelalte hepatite
virale.

1
 Semnele clinice ale bolilor de ficat: În această categorie sunt înţelese acele
manifestări vizibile ale bolii, ce se pretează la verificări obiective şi la aprecieri
cantitative. În această categorie vorbim despre:
Vărsături parte a sindromului dispeptic descris mai sus. Ele pot fi dificile,
cu efort de voinţă din partea bolnavului şi care nu uşurează starea de greaţă (cazul
celor din bolile biliare) sau pot fi explozive, de neoprit şi cu senzaţie terminală de
uşurare - ca în debutul hepatitelor virale acute.
Modificările de culoare dacă îngălbenirea pielii şi ochilor (purtând numele
de ,,icter”) este corect interpretată de toţi pacienţii, indiferent de gradul lor de
pregătire, ca semn de boală din partea ficatului, modificările de culoare ale urmii şi
materiilor fecale pot fi trecute cu vederea sau greşit interpretate.
Modificările de volum ale ficatului bolnav nu sunt resimţite de pacient ci
reprezintă o constatare obţinută de medic în urma examinării pacientului.
Modificări ale vaselor de sânge ale pielii din regiunea hipocondrului drept,
ele se dilată şi pot fi surprinse în cirozele hepatice fiind vorba despre o parte din
acea circulaţie colaterală (riscul de hemoragii nu interesează aceste vase ale pielii
ci vasele profunde ce se dilată la nivelul stomacului şi esofagului).
Palmele hepatice” se întâlnesc în unele hepatite cronice avansate. Este
vorba de colorarea persistentă în roşu-violaceu a unei porţiuni din palme şi anume
a pielii ce acoperă muşchii din dreptul degetului mic (această parte este cunoscută
de medici sub numele de ,,eminenţa hipotenară”).
Sărăcirea părului de pe corp — la subsuori şi în regiunea genitală, este tot
un semn de insuficienţa hepatică, instalată în evoluţia cirozelor
Reţinerea de apă în cavitatea abdominală, sub formă de “lichid de ascită”
este trădată de mărirea volumului abdomenului (sesizată de pacient la început prin
dispariţia şi îngroşarea taliei raportată la dimensiunile hainelor, apoi ca atare,
însoţită mai târziu de îngreunarea progresivă a mersului, a şederii pe scaun şi
aplecării în faţă).

1
 Modificarea greutăţii pacientului scăderea în greutate poate fi prezenţă, în
limite acceptabile, în toate bolile însoţite de scăderea poftei de mâncare. De obicei
este o stare rapid trecătoare, ne sesizată de pacient. Scăderea accentuată poate
surveni în boli cu evoluţie cronică ciroze în fază dinaintea apariţiei ascitei, sau
cancere hepatice.

I.4. INVESTIGAȚIA CLINICĂ ȘI DE LABORATOR ÎN BOLILE

FICATULUI

Chiar dacă simptomele şi semnele clinice sunt de multe ori, pentru un medic,
suficient de orientative către o anumită boală şi un anumit moment în evoluţia
acesteia, chiar dacă suspiciunea de diagnostic este în măsură să permită luarea,
deja a primelor măsuri, diagnosticul trebuie confirmat prin investigaţia completă
clinică şi de laborator.
Transaminazele sunt enzime de structură proteică cu localizare strict
hepatică. Creşterea în sânge a nivelului de transaminaze este consecinţa unor
suferinţe ale celulelor hepatice indiferent de cauza lor (prin infecţii virale, prin
toxice - ciuperci otrăvitoare sau substanţe chimice, inclusiv abuzul de alcool),
creşterea moderată (de 2 până la 4 ori valoarea normală) se întâlneşte într-o
multitudine de boli ceea ce obligă la cercetări suplimentare însă creşteri foarte mari
(valori de 5 la 20 de ori valoarea normală) sugerează o hepatită acută, de obicei
virală.
Bilirubinemia - sau nivelul bilirubinei în sânge, creşte, cel mai des prin
perturbarea scurgerii bilei în intestin. Creşteri peste 2-3 ori valoarea normală se
însoţesc şi de colorarea galbenă a mucoaselor (conjunctivelor ochiului) şi pielii,
inclusiv a urinei, tablou cunoscut sub numele de icter.
Testele de disproteinemie (reacţiile Timol, Sulfat de zinc, Electroforeza
proteinelor serice) se modifică în multe suferinţe cronice (boli generale) dar mai
ales în suferinţele cronice hepatice, de orice natură şi uneori şi în hepatitele acute.

1
 Leucograma (numărarea globulelor sanghine/mmc) şi viteza de sedimentare
a globulelor roşii (VSH) pot, împreună să orienteze asupra dimensiunii
sindromului inflamator.
Vizualizarea vezicii biliare şi a căilor biliare este posibilă prin ecografie
(tehnică specială cu ultrasunete; total inofensivă şi lipsită de risc pentru pacient),
sau prin tehnici speciale de radiografiere după administrarea unor substanţe “de
contrast” (opace pentru razele X şi care se acumulează în bilă, făcându-le vizibile.
Tomografia computerizată se numără printre cele mai noi şi mai costisitoare
tehnici de investigare, permiţând examinarea întregii zone abdominale ce
găzduieşte ficatul şi sistemul biliar - incluzând şi organele cu care se învecinează
(stomac, intestin, pancreas, rinichi, etc), examinarea este completă, din aproape în
aproape, ca şi cum ar fi vorba de examinarea unor secţiuni repetate (la fel cum pot
fi tăiate în felii pâinea sau mezelurile).
Biopsia hepatică înseamnă examinarea macro și microscopică a unui
fragment de ţesut hepatic, obţinut în cursul unei operaţii (permite alegerea locului
de recoltare, exact din zona suspectă) sau printr-un ac special, înţepând ficatul prin
piele.

1
 CAPITOLUL II.
AFECȚIUNI HEPATICE MEDICAMENTOSE

II.1. HEPATITELE MEDICAMENTOASE

Incidenţa hepatitelor medicamentoase a crescut în ultimii 10 ani, datorită, în

principal, unui consum mare de medicamente şi unei depistări mai active a bolii. În
prezent, hepatitele medicamentoase ocupă 3% din bolile hepatobiliare şi
aproximativ 10% din cazurile de hepatită. În plus, gravitatea hepatitelor
medicamentoase a crescut ca importanţă, întrucât 14% dintre ele sunt fatale.
Hepatitele medicamentoase pot fi acute sau cornice, în cadrul formelor acute
se disting hepatita citolitică şi hepatita colestatică sau hepatită mixtă, atunci când
include atât citoliza, cât şi colestaza.
Hepatitele acute citolitice se aseamănă cu hepatitele virale şi au un
prognostic mai sever, deoarece sunt rezultatul unei necroze hepatocitare mai
întinse.
Hepatitele cronice sau ciroza pot surveni după administrarea prelungită a
unor medicamente, mai ales în cazurile în care consumul de medicamente este
continuat după apariţia reacţiilor adverse hepatice.

Hepatita acută citolitică se caracterizează histologic prin necroza

hepatocitară, localizată predominant în zona centro-lobulară la care se adaugă
adeseori un infiltrat inflamator portal şi lobular. Tabloul clinic şi biochimic este
asemănător cu cel al hepatitei virale acute. Icterul este de intensitate variabilă şi
poate lipsi uneori. Aminotransferazele serice sunt mult crescute, de 10 ori sau mai
mult peste valoarea normală. Creşterea izolată şi asimptomatică a
aminotransferazelor serice este posibilă şi obligă să întrerupem medicamentul în
cauză, pentru a evita posibilitatea unei hepatite grave.

1
 Apariţia bolii la câteva zile sau săptămâni după introducerea unui
medicament nou atrage atenţia asupra unei hepato-toxicităţi medicamentoase
acute.
Medicamentele cel mai frecvent implicate sunt: halotan, iproniazidă,
alfametildopa, paracetamol (doze mari), izoniazidă (mai ales asociată cu
rifampicină, amitriptilină).

Hepatita subacută necrozantă survine după continuarea tratamentului în

pofida apariţiei hepatitei citolitice, produsă de medicamentul respectiv.
Simptomatologia clinică şi biologică se menţine câteva săptămâni sau luni. Boala
se vindecă după întreruperea administrării medicamentului, dar poate fi mortală
prin encefalopatie hepatică. Evoluţia spre hepatită cronică şi ciroză este posibilă.
Medicamentele incriminate sunt mai ales izoniazida, alfametildopa,
iproniazida şi clometacina.

Hepatita acută fulminantă este o formă gravă, cu icter şi encefalopatie,

care survine ca o consecinţă a necrozei masive a parenchimului hepatic şi instalării
insuficienţei hepatice acute. Hepatitele fulminante de cauză medicamentoasă
reprezintă 10-25% din toate hepatitele fulminante. Boala poate fi produsă de un
număr mare de medicamente, printre care halotan, izoniazidă, paracetamol, acid
tienilic, acid valproic, perhexilină. Prognosticul este grav, întrucât mortalitatea este
foarte mare (80-90% din cazuri).

Hepatita acută colestatică este consecinţa tulburărilor produse de

medicamente asupra funcţiei de secreţie şi eliminare a bilei. Histologic, se
caracterizează prin colestază, care predomină în zona centro-lobulară. Necroza
hepatocitară şi reacţia inflamatorie sunt moderate sau chiar absente. Tabloul clinic
şi biologic este asemănător cu cel al icterelor obstructive.

1
 Colestaza intrahepatică este Însoţită de obicei de prurit şi variabil de icter, pe
plan biologic, se pot găsi retenţia BSP şi creşterea concentraţiilor serice ale
fosfatazei alcaline, gamma-glutamiltranspeptidazei, bilirubinei şi colesterolului.

Aminotransferazele serice sunt normale sau puţin crescute şi nu există

insuficienţă hepato-celulară. Prognosticul este mult mai favorabil decât în cazul
hepatitei citolitice. După oprirea tratamentului, are loc dispariţia progresivă a
manifestărilor şi vindecarea fără sechele. Totuşi, în unele cazuri, regresiunea poate
fi lentă şi durează câteva luni. Medicamentele implicate sunt multiple, dar mai ales
steroizi anabolizanţi, anticoncepţionale orale, eritromicină, clorpromazină,
imipramină.
Hepatita acută colestatică îmbracă uneori aspectul de obstrucţie acută a
căilor biliare, în care icterul este însoţit de febră, dureri în hipocondrul drept şi alte
elemente de colestază (formă pseudochirurgicală). În astfel de condiţii se ridică
problema diagnosticului diferenţial cu angiocolecistită acută.
Instituirea recentă a tratamentului cu un medicament potenţial toxic atrage
atenţia asupra posibilităţii unei hepatite acute medicamentoase. De obicei, este
necesar controlul permeabilităţii căilor biliare prin colangiografie retrogradă sau
trans-hepatică.

Hepatita acută mixtă asociază, în acelaşi timp, leziuni de citoliză şi

colestază. Este o formă de hepatită medicamentoasă destul de frecventă.
Severitatea bolii depinde de intensitatea necrozei hepatocitare.
Boala survine după azatioprină, fenitoină, imipramină, pirprofen şi multe
alte medicamente.
Diagnosticul etiologic al hepatitelor acute medicamentoase ridică probleme
multiple în practică, deoarece tulburările clinice, biologice şi histologice nu sunt
patognomonice. Se impune, în primul rând, eliminarea hepatitelor virale sau a altor
etiologii mai frecvente.

2
 Hepatita cronică apare, de obicei, în condiţiile în care, după debutul
manifestărilor de hepato-toxicitate, se continuă cu administrarea medicamentului.

Consumul prelungit al unui medicament cu acţiune toxică hepatică, chiar în

doze terapeutice, poate duce la hepatită cronică.
Numărul medicamentelor care pot produce hepatita cronică după
administrarea prelungită este din ce în ce mai mare. Cel mai adeseori sunt
incriminate alfa-metildopa, nitrofurantiona, oxifenisatina, izoniazida, dantrolenul şi
clometacina.
Durata de apariţie a stadiului cronic poate să fie sub 6 luni de la instalarea
hepatitei acute. Tabloul clinic, biologic şi histologic nu este caracteristic şi se
aseamănă cu cel al hepatitei cronice de orice altă etiologie.
Prognosticul hepatitei cronice medicamentoase este bun, deoarece, după
întreruperea agentului toxic, remisiunea clinică, biologică şi histologică este
obişnuită. Evoluţia spre ciroză este posibilă, dacă se continuă administrarea
medicamentului nociv.

Tratamentul hepatitelor medicamentoase, acute sau cronice, constă, în

principal, din oprirea medicamentului în cauză. În plus, se au în vedere ameliorarea
funcţiei hepatice şi aspectele de tratament particulare pentru diferite forme de
boală, dar în cele mai multe cazuri, tratamentul hepatitelor iatrogene se rezumă,
practic, la întreruperea medicamentului nociv.
De obicei, după îndepărtarea agentului nociv, rezoluţia bolii are loc în una
până la două săptămâni.
Corticoterapia şi imunodepresia, propuse în tratamentul hepatitei
medicamentoase, nu şi-au dovedit eficacitatea, astfel încât nu există justificări
pentru utilizarea lor sistematică.

2
 În cazurile în care hepatita se menţine peste 15 zile după oprirea
medicamentului incriminat, se recomandă administrarea corticosteroizilor. De
asemenea corticoterapia, în cură scurtă şi doze mari, poate fi utilizată în hepatita
acută fulminantă, uneori cu rezultate bune.

II.2. LEZIUNILE HEPATICE PRODUSE DE MEDICAMENTE

Leziunile hepatice produse de medicamente ocupă aproximativ 5% din toate

bolile hepatobiliare. Aspectele histologice hepatice realizate de acţiunea toxică
medicamentoasă sunt foarte diferite, comportă o întindere remarcabilă şi pot
reproduce aproape tot ansamblul patologiei hepatice. De asemenea, severitatea
leziunilor are un spectru foarte larg, de la forme asimptomatice şi fără tulburări
biologice, până la insuficienţă hepatică fulminantă.
Leziunile hepatice sunt deosebit de variabile, după medicamentele în cauză
şi includ modificări histologice nespecifice şi foarte diferite, cum sunt: necroza
hepato-celulară, colestaza, granuloamele hepatice, fibroza perisinusoidală,
steatoza, leziunile pseudoalcoolice, leziunile vasculare şi tumorile hepatice.

Necroza hepato-celulară este leziunea principală indusă de medicamente,

de obicei, necroza predomină în zona centro-lobulară, unde enzimele ce
metabolizează medicamentele se găsesc în concentraţiile cele mai mari şi unde
tensiunea O2 în sângele sinusoidal este cea mai scăzută. Alteori, la examenul
histologic se găseşte un aspect difuz al lezării parenchimatoase, similar cu cel din
hepatita virală.
Adeseori, necroza hepatocitară este însoţită de infiltrat inflamator portal şi
lobular, format din limfocite, uneori neutrofile şi eozinofile. Atunci când necroza
parenchimatoasă este foarte întinsă poate produce insuficienţă hepatică severă.

2
 Colestaza este consecinţa tulburărilor produse de medicamente asupra
funcţiei hepato-celulare şi canaliculare, de secreţie şi eliminare a bilei. Afectarea
poate fi hepatocitară mai ales la nivelul membranei celulare, sau interesează căile
biliare, de la canaliculele microscopice pericelulare până la canaliculele biliare
majore.

Colestaza include două aspecte histopatologice: colestaza

hepatocanaliculară, produsă de clorpromazină şi eritromicină, în care pe lângă
leziunile de colestază se găsesc necroză moderată hepatocitară cu inflamaţie
portală şi colestază canaliculară, produsă de steroizi anabolizanţi şi de
anticoncepţionale orale, în care colestaza predomină centro-lobular şi poate fi
însoţită de infiltrat cu eozinofile.
În general, datele histologice nu sunt specifice. În colestaza moderată se
găsesc trombi biliari în canaliculele biliare. Alteori în cauză este o reacţie
exsudativă, cu aspect de colangită microscopică, necroză hepatocitară şi inflamaţie
portală.
În cele mai multe cazuri, colestaza medicamentoasă este moderată, are
prognostic bun şi se remite în câteva săptămâni sau luni după întreruperea
medicamentului în cauză. Totuşi la un procent redus de bolnavi, colestaza se poate
menţine mai mulţi ani, în pofida opririi tratamentului. În colestaza medicamentoasă
prelungită, examenele histologice au pus în evidenţă rarefacţia canalelor biliare,
pierderea canaliculelor biliare interlobulare, infiltrat inflamator şi fibroză.
Mecanismul de producere nu este bine cunoscut. Persistenţa bolii multă
vreme după ce medicamentul a fost îndepărtat şi prezenţa complexelor imune
sugerează un fenomen de autoimunitate.

Granuloamele hepatice sunt constituite din celule epitelioide, înconjurate

de limfocite, la care se adaugă celule gigante, eozinofile şi neutrofile. Se găsesc în

2
spaţiile porte sau în lobului hepatic şi pot fi însoţite de alte leziuni, cum sunt
necroza hepatocitară, colestaza sau steatoza.
Mecanismul reacţiei granulomatoase nu este cunoscut, dar se presupune că
leziunea este rezultatul unei reacţii de hipersensibilizare întârziată. Deşi
diagnosticul se bazează pe datele morfologice, nu există aspecte histologice
specifice care să stabilească etiologia medicamentoasă. Granuloamele pot regresa
prompt după îndepărtarea medicamentului răspunzător.
Dintre medicamentele cele mai des implicate în producerea granuloamelor
hepatice sunt: alopurinolul, hidralazina, chinidina, fenitoina, diazepamul şi
sulfamidele antibacteriene.

Fibroză perisinusoidală rezultă în urma depunerii colagenului în jurul

sinusoidelor. Este des întâlnită ca reacţie adversă medicamentoasă şi în unele
cazuri poate constitui modificarea histologică predominantă. Ţesutul fibros este
localizat în spaţiile Disse, între celulele endoteliale şi hepatocitare, unde obstruează
fluxul sanguin sinusoidal şi poate produce hipertensiune portală necirotică.
Adeseori, la fibroza perisinusoidală se adaugă fibroza portală şi periportală,
iar evoluţia spre ciroză este posibilă. Fibroză perisinusoidală se întâlneşte după
tratamente prelungite cu antineoplazice sau imunosupresoare (metotrexat,
azatioprină) sau ingestia de lungă durată a vitaminei A.
De asemenea, leziunea poate fi indusă de către preparate cu arsenic
anorganic sau de expunerea la clorura de vinil. Metotrexatul produce fibroză
perisinusoidală localizată mai mult periportal (zona I a lobului hepatic).
Există o legătură directă între durată, modul de administrare a metotrexatului
şi apariţia fibrozei portale. Dozele zilnice de metotrexat cresc mult riscul de fibroză
hepatică în comparaţie cu dozele săptămânale.

Steatoza hepatică apare după administrarea prelungită a unor medicamente

şi constă, în mod principal, din depozitarea de trigliceride în citoplasmă

2
hepatocitară. Depunerea de lipide este microveziculară (tetraciclină, valproat de
sodiu) sau macroveziculară (corticosteroizi de sinteză).
În steatoza microveziculară, produsă de valproatul de sodiu sau de către
tetraciclină administrată i.v., în doze mari, citoplasma hepatocitelor conţine
multiple vacuole lipidice minuscule, iar atunci când steatoza este întindă poate
surveni insuficienţa hepato-celulară.

În steatoza macroveziculară, citoplasma hepatocitară conţine o vacuolă

lipidică, de obicei, unică şi voluminoasă, evoluţia şi prognosticul bolii fiind mult
mai favorabile.

Leziunile pseudoalcoolice au fost descrise mai ales după tratamentul cu

maleat de perhexilină şi amiodaronă. Morfologic, boala hepatică indusă de aceste
medicamente este identică cu cea care survine după intoxicaţia etanolică.
Hepatopatia produsă de maleatul de perhexilină (Pexid) se caracterizează
histologic prin necroză focală, infiltrat inflamator cu polimorfonucleare, prezenţa
corpusculilor hialini Mallory, steatoză, proliferarea canaliculelor biliare şi fibroză
hepatică. Microscopia electronică evidenţiază lizozomi lamelari, buraţi de
fosfolipide. Evoluţia spre ciroză este posibilă.
Modificările histopatologice hepatice, induse de amiodaronă (Cordarone),
similare, de asemenea, cu cele alcoolice, includ necroza, infiltratul inflamator,
depozitele hialine Mallory, steatoza, proliferarea canaliculelor biliare şi fibroză,
boala având potenţial cirogen.

Leziunile vasculare sunt foarte diferite şi pot avea loc la toate nivelurile
sistemului vascular hepatic: presinusoidal (tromboza portală, hiperplazia intimei
arterelor hepatice), sinusoidal (dilataţia sinusoidală, pelioza hepatică) şi
postsinusoidal (boala veno-ocluzivă, tromboza venelor mari suprahepatice).

2
 Tromboza portală şi hiperplazia intimei arterelor hepatice apar după
administrarea prelungită de anticoncepţionale orale.
Dilataţia sinusoidală apare ca o complicaţie a terapiei cu anticoncepţionale
orale şi androgeni anabolizanţi, care determină o dilataţie regulată a sinusoidelor
lobulare. De asemenea, a fost consemnată după tratamentul cu azatioprină.
Pelioza hepatică este o leziune sinusoidală mai severă, ce se caracterizează
prin dilataţia accentuată a sinusoidelor şi formarea de cavităţi pseudochistice,
umplute cu sânge.
Aceste cavităţi pot fi găsite în toate zonele lobului hepatic, dar predomină în
regiunea centro-lobulară. Uneori, se asociază fibroza perisinusoidală.
Boala survine mai ales după tratamente prelungite cu anticoncepţionale
orale, steroizi anabolizanţi şi azatioprină. De asemenea, au fost incriminate
tamoxifenul, danazolul şi oxazepamul.
Boala veno-ocluzivă este produsă de obstrucţia venelor centro-lobulare
hepatice prin îngroşarea fibroasă a peretelui venos. Leziunile sunt segmentare, cu
zone învecinate indemne. Boala apare mai ales după administrarea de
imunosupresoare şi anticanceroase (azatioprină, asparaginază). De asemenea, a fost
semnalată după radioterapia hepatică sau după tratamentele cu citarabină,
tioguanină, mitomicină, uretan şi după intoxicaţia cu alcaloizi de pirolizidină.
Tromboza venelor mari suprahepatice (sindromul Budd-Chiari) a fost
descrisă după utilizarea anticoncepţionalelor orale.

Tumorile hepatice benigne sau maligne pot să apară după tratamente

prelungite cu medicamente, mai ales anticoncepţionale orale şi steroizi
anabolizanţi. Aceste tumori sunt rare, cele mai multe sunt benigne şi de obicei,
regresează la întreruperea tratamentului.
Tumorile hepatice benigne includ hiperplazia nodul ară focală şi adenomul
hepatic. Ele apar mai ales la femei, după tratamentul cu anticoncepţionale orale, în
timpul sarcinii sau în caz de tumori secretante de estrogeni.

2
 Hiperplazia nodulară focală este constituită din unul sau mai mulţi noduli,
bine circumscrişi, ce survin la femeile tinere pe un ficat normal, după steroizi
anticoncepţionali orali.
Adenomul hepatic este o tumoră benignă, adeseori încapsulată, care
histologic este formată din hepatocite normale, dispuse în travee şi mărginite de
sinusoide, dar în care nu se găsesc nici spaţiu port şi nici venă centro-lobulară.
Există o legătură cauzală între utilizarea anticoncepţionalelor orale şi
creşterea frecventă a adenomului hepatic.
Tumorile maligne au fost raportate mai ales după administrarea de
androgeni anabolizanţi şi de anticoncepţionale orale. Totuşi, tumorile maligne sunt
foarte rare în acest context, responsabilitatea medicamentului este greu de stabilit
şi este neclar dacă asocierea cu medicamentele are semnificaţie etiologică. Au fost
semnalate până acum carcinomul hepatocelular, angiosarcomul şi
hemangioendoteliomul.
Carcinomul hepatocelular a fost raportat după tratamente prelungite cu
androgeni anabolizanţi şi anticoncepţionale orale. Structura tumorii este mai
particulară şi la examenul histologic se găsesc hepatocite tumorale, cu citoplasmă
eozinofilă, ce formează rânduri paralele, separate prin lame de colagen (carcinom
fibrolamelar).
Angiosarcomul hepatic a fost raportat foarte rar în legătură cu steroizii
anabolizanţi, clorura de vinii şi preparatele de arsenic organic.
Hemangioendoteliomul hepatic este o tumoră vasculară, consemnată
excepţional după consumul de anticoncepţionale orale.

II.3. DIAGNOSTICUL HEPATOPATIILOR MEDICAMENTOASE

Diagnosticul hepatopatiilor medicamentoase este greu de stabilit, deoarece

până în prezent nu există criterii clinice, biologice şi histologice sigure. Pe de altă
parte, deşi relaţia cauzală dintre administrarea medicamentului şi apariţia efectelor
secundare poate apărea ca sigură, în cele mai multe cazuri este însă ipotetică.

2
 Dificultăţile de diagnostic fac ca evidenţierea leziunilor hepatice precoce să
nu poată fi realizată în toate cazurile.
Criteriile clinice sunt de utilitate practică, întrucât, cu un grad de
probabilitate mai mult sau mai puţin crescut, atrag atenţia asupra etiologiei
medicamentoase.
Diagnosticul clinic se bazează pe cronologia de apariţie a bolii, regresiunea
simptomatologiei la întreruperea tratamentului şi apariţia unei recidive după
readministrarea medicamentului.
Cronologia evocatoare include legătura dintre priza medicamentoasă şi
apariţia accidentului terapeutic. Regresiunea simptomatologiei are loc, în cele mai
multe cazuri, după întreruperea medicamentului nociv.
Recidiva după readministrare este criteriul cel mai sigur prin care un
medicament izolat poate fi dovedit drept cauză a unei reacţii adverse hepatice,
totuşi această metodă trebuie să fie evitată, întrucât readministrarea
medicamentului poate declanşa recidive grave, uneori fatale. Necroza hepatică
fatală, după readministrarea intenţionată sau involuntară a fost descrisă mai ales
după halotan, izoniazidă, fenitoină, alfa-metildopa şi sulfamide.
Terenul favorizant este mai puţin bine conturat până în prezent.
Hepatopatiile medicamentoase sunt mai frecvente la femei şi apar- de obicei,
după vârsta de 40 ani. Asocierea medicamentoasă poate favoriza instalarea
hepatopatiei iatrogene. Exemplul cel mai cunoscut este asocierea izoniazidei cu
rifampicină.
Criteriile biologice nu sunt specifice, dar ele pot orienta spre etiologia
medicamentoasă a unei hepatopatii.
Până în prezent nu dispunem de teste biologice care să permită afirmarea cu
certitudine a diagnosticului de hepatopatie medicamentoasă, în afară de unii
anticorpi antitisulari, specifici pentru câteva medicamente.
Testele imunoiogice propuse pentru diagnosticul hepatopatiilor
medicamentoase sunt numeroase, însă puţine dintre ele sunt specifice.

2
 Argumentele imunologice trebuie căutate mai ales la bolnavii cu semne
clinice de hipersensibilizare (febră, erupţie cutanată, artralgii, eozinofîlie) şi în
cazurile în care recidiva survine la interval scurt după re administrarea
medicamentului în doză minimă.
Anticorpii antimitocondriali tip 6 (anti-M6) au specificitate etiologică pentru
leziunile hepatice produse de iproniazidă, iar autoanticorpii antimicrosomiali ai
ficatului şi rinichiului tip 2 (anti-LKM tip 2) sunt specifici pentru leziunile
declanşate de acidul tienilic.
Anticorpii antifibră netedă musculară puşi în evidenţă după alfa-metil-dopa,
clometacină, nitrofurantoin şi oxifenisatină, sau anticorpii antinucleari ce pot să
apară după clometacină, alfa-metildopa şi oxifenisatină sunt fără valoare pentru
diagnosticul etiologic. De asemenea, complexele imune, anticorpii antinucleari şi
anti-medicament, precum şi celelalte teste imunologice (testul de degranulare a
bazofilelor umane şi testele limfocitare) nu şi-au dovedit specificitatea etiologică.

Criteriile histologice nu sunt specifice şi nu pot identifica, în mod sigur,

etiologia medicamentoasă a leziunilor hepatice. Totuşi, unele modificări
histologice pot evoca o posibilă cauză medicamentoasă şi pot constitui un sprijin
important pentru stabilirea diagnosticului etiologic. Deoarece criteriile histologice
nu sunt absolute, ele trebuie să fie interpretate în contextul datelor clinice şi al
investigaţiilor paraclinice.
Criteriile histologice includ, în primul rând, aspectele zonale ale necrozei
hepato-celulare, cu predominanţă centro-lobulară a leziunilor şi necroză celulară de
severitate disproporţionată faţă de tabloul clinic şi biochimic.
De asemenea, aceeaşi semnificaţie se acordă existenţei mai multor focare de
vârstă diferită. Predominanţa eozinofilelor în infiltratul inflamator portal şi lobular
are valoare diagnostică, în absenţa unei alte cauze, cum este parazitoza.

2
 Colestaza izolată, mai ales centro-lobulară, uneori cu leziuni ale epiteliului
canaliculelor biliare, precum şi colestaza peripoitală ce apare precoce în evoluţia
bolii sugerează posibilitatea etiologiei medicamentoase.
Modificările histologice semnalate pot fi întâlnite şi în alte condiţii
etiologice, în afara originii medicamentoase. Totuşi, în absenţa unei alte cauze, ele
ridică suspiciunea etiologiei medicamentoase a leziunilor hepatice şi contribuie
mult la stabilirea diagnosticului corect.

CAPITOLUL III.
HEPATO-TOXICITATEA MEDICAMENTOASĂ

III.1. GENERALITĂȚI

Hepato-toxicitatea medicamentelor reprezintă astăzi un capitol important al

patologiei iatrogene, datorită atât creşterii mări a numărului de medicamente cu
acţiune toxică hepatică, cât şi faptului că hepatopatiile medicamentoase includ
manifestări clinice, biologice şi histologice foarte variate, ce pot lua aspectul
oricărei forme de boală hepatobiliară, acută sau cronică.
Frecvenţa suferinţelor hepatice induse medicamentos este evident în
creştere. Prin definiţie, reacţiile adverse ale unui medicament sunt cele care survin
întâmplător la dozele terapeutice utilizate în mod obişnuit. Relaţia cauzală dintre
administrarea medicamentului şi apariţia efectelor secundare poate apărea ca
sigură, dar în cele mai multe cazuri, este ipotetică. În general, se admite că
aproximativ 10% dintre bolnavii internaţi într-un serviciu de medicină internă fac
reacţii adverse la medicamente.
Cu toate că lista medicamentelor hepato-toxice a crescut foarte mult nu
trebuie să se tragă concluzia că hepatopatiile medicamentoase sunt boli frecvente.

3
 Din totalul reacţiilor adverse ale medicamentelor, numai 8-10% comportă
afectarea ficatului, leziunile hepatice produse de medicamente reprezentând 5%
din toate bolile hepatobiliare, aproximativ 10% din cazurile de hepatită au etiologie
medicamentoasă. Frecvenţa reală a hepato-toxicităţii medicamentoase este însă
greu de stabilit. Rezultatele anchetelor epidemiologice, adeseori retrospective sunt
puţin semnificative, iar uneori contradictorii. Hepato-toxicitatea medicamentului
poate fi descoperită tardiv, după mai multe luni sau chiar ani de utilizare.
Astfel hepato-toxicitatea acidului tienilic a fost pusă în evidenţă la 4 ani
după comercializare, iar acţiunea toxică hepatică a izoniazidei nu a fost bine
stabilită decât după 20 de ani de utilizare clinică.
III.2. METABOLISMUL HEPATIC AL MEDICAMENTELOR

Ficatul este implicat, în mod deosebit în metabolismul medicamentelor, pe

care le transformă în substanţe mai polare şi hidrosolubile, permiţând eliminarea
lor pe cale biliară sau renală. Această transformare este legată de existenţa unui
sistem enzimatic de biotransformare, care se găseşte în microsomi, adică în
reticulul endoplasmatic.
Pentru înţelegerea hepato-toxicităţii medicamentoase, este necesară
prezentarea câtorva aspecte privind rolul ficatului în metabolismul
medicamentelor.
Medicamentele sunt liposolubile, aproape în totalitate, ceea ce le permite să
fie absorbite la nivelul mucoasei tubului digestiv şi să traverseze membrana
lipoproteică a hepatocitului. După absorbţie, medicamentele ajung în ficat, unde
sunt supuse metabolismului primei treceri.
Fracţiunea neextrasă de către ficat pătrunde în circulaţia sistemică şi
defineşte biodisponibilitatea unui medicament. Astfel, biodisponibilitatea
reprezintă fracţiunea din cantitatea de medicament administrată, neextrasă de ficat
şi care ajunge în circulaţia generală sub formă neschimbată. În acelaşi timp, fracţia
de extracţie depinde de posibilitatea de metabolizare a medicamentului de către

3
ficat în aşa fel încât medicamentele care au un metabolism crescut al primei treceri
au biodisponibilitate scăzută şi invers.
În plasmă, medicamentele circulă sub două forme: una liberă, ce poate
traversa membranele celulare şi alta fixată de proteine, mai ales de albumine, care
este formă de transport şi de stocaj. Cele mai multe medicamente sunt legate de
proteine. Medicamentele hidrosolubile şi cele cu greutate moleculară sub 200 se
elimină pe cale urinară.
Medicamentele hidrofobe şi cele cu greutate moleculară peste 200, pentru a
fi eliminate pe cale biliară sau renală, sunt supuse, în prealabil, unui proces de
transformare hepatică.

Medicamentele sunt metabolizate la nivelul ficatului, datorită unui sistem

enzimatic de biotransformare, care se găseşte în fracţiunea microsomială a celulei
hepatice (reticulul endoplasmatic). Biotransformarea medicamentelor a fost
împărţită în reacţii ale fazei 1, având ca model activitatea citocromului P-450 şi
reacţii ale fazei a 2-a, ce cuprind mai ales conjugarea metaboliţilor. În general
reacţiile fazei 1 produc metaboliţi toxici, în vreme ce reacţiile fazei a 2-a au mai
curând rol de inactivare a substanţelor.
Sistemul enzimatic de metabolizare a medicamentelor în ficat este inductibil,
adică un număr oarecare de substanţe sunt capabile să crească activitatea lor de
biotransformare, crescând, astfel, oxidarea medicamentelor.
În consecinţă, reacţiile de metabolizare şi degradare a medicamentelor pot fi
accelerate prin inducţie enzimatică. Se cunosc cel puţin 200 de substanţe diferite,
capabile de inducţie enzimatică, ca de exemplu: barbituricele, alcoolul,
anestezicele, hipoglicemiantele, anticonvulsivantele, rifampicina, glutetimida,
fenilbutazona, meprobamatul şi altele.

III.3. MECANISMELE HEPATO-TOXICITĂŢII

3
 Conceptele patogenice ale hepato-toxicităţii medicamentelor au fost profund
modificate în ultimul deceniu, datorită unei cunoaşteri mai bune a metabolismului
medicamentelor şi a factorilor care pot să-l influenţeze.
Biotransformarea hepatică are drept rezultat inactivarea şi solubilizarea
medicamentelor. Medicamentele folosite în terapeutică sunt, clinic, stabile, cu
toxicitate redusă şi rareori produc leziuni organice prin acţiunea lor proprie.
Adeseori, efectele toxice aparţin metaboliţilor instabili, chimic foarte
reactivi, ce pot să apară în timpul biotransformării. Celula hepatică este dotată cu
mecanisme de protecţie împotriva metaboliţilor reactivi toxici, pe care-i transformă
în derivaţi stabili, solubili şi uşor de eliminat. Toxicitatea apare numai atunci când
aceste mecanisme sunt depăşite.

Metabolismul medicamentelor comportă, în prima fază, reacţii de oxidare

sau reducere, catalizate de sistemul enzimatic citocrom P-450, din care rezultă
metaboliţi toxici, mai ales epoxizi şi radicali liberi. În faza a doua, intervin reacţii
adverse de conjugare în care inactivarea are loc prin adăugarea unei molecule
polare, cum este acidul glucuronic, sulfatul sau glutationul. În cursul acestor
biotransformări internii două sisteme enzimatice şi anume epoxidhidrolazele şi
glutation-S-lransferazele (GST). Prin hidroliză, epoxidhidrolazele transformă
epoxizii toxici în dihidroli stabili, uşor de eliminat. La rândul lor, GST catalizează
conjugarea metaboliţilor toxici cu glutationul, din care rezultă acizi
mercaptopurinici stabili, ce se elimină pe cale urinară.
Numeroşi factori pot modifica biotransformarea medicamentelor. Efectele
toxice apar numai atunci când capacitatea endogenă de apărare a celulei hepatice
este depăşită. Poate fi în cauză un deficit enzimatic (epoxidhidrolaze, GST),
diminuarea substanţelor necesare pentru conjugare sau producţia mare de
metaboliţi toxici. Clasificarea leziunilor hepatice produse de medicamente se
bazează pe criteriile clinice şi histopatologice sau pe mecanismele de hepato-
toxicitate.

3
 Clasificarea care ţine cont de mecanismele presupuse ale hepato-toxicităţii
include două categorii de medicamente hepato-toxice:
v Prima categorie cuprinde medicamentele cu hepato-toxicitate intrinsecă sau
previzibilă. În acest caz, reacţia toxică poate fi directă sau indirectă.
v A doua categorie include medicamentele cu hepato-toxicitate imunoalergică
sau imprevizibilă. Pentru a evita controversele cu privire la terminologie,
primul tip de reacţii toxice medicamentoase este desemnat că tip I şi
următorul că ţip II.

Hepato-toxicitatea intrinsecă sau previzibilă (tip I) se defineşte prin

acţiunea toxică constantă şi dependentă de doză. Această hepato-toxicitate poate fi
directă sau indirectă.
Toxicitatea directă este dată de agresiunea pe unele structuri esenţiale ale
celulei hepatice (membrană lipoproteică, organitele intracelulare), ceea ce duce, în
ultimă instanţă, la citoliză.
Toxicitatea indirectă rezultă din fenomene de interferenţă la nivelul căilor
metabolice ale hepatocitului, ce blochează mecanismele de sinteză, transport sau
secreţie şi excreţie celulară hepatică, putând ajunge, secundar, la modificări
structurale hepatice.
Rareori, leziunile celulare hepatice sunt produse de acţiunea proprie a
medicamentului. Cel mai des, medicamentele devin toxice prin formarea în timpul
biotransformării, de metaboliţi reactivi. Când metaboliţii formaţi în exces depăşesc
capacitatea de inactivare, ei se fixează prin legături covalente ireversibile pe
structurile vitale ale hepatocitului şi provoacă necroza să.
În hepato-toxicitatea de tip I (intrinsecă, previzibilă) afectarea hepatică este
în legătură cu doza ingerată, în sensul că o cantitate determinată de medicament
produce modificări morfologice sau tulburări funcţionale la toţi bolnavii expuşi.
Gravitatea leziunilor este condiţionată de importanţa dozei administrate.
Intervalul dintre priza medicamentoasă şi debutul manifestărilor clinice este scurt

3
(24-72 de ore) şi aproape în toate cazurile leziunile hepatice pot fi reproduse uşor
la animalul de experienţă. După administrarea medicamentului, recidiva apare la
un interval comparabil cu cel al leziunii iniţiale. În general, toxicitatea nu apare
decât în timpul supradozărilor sau în tratamente de lungă durată. Exemplele cele
mai cunoscute de astfel de medicamente sunt paracetamolul şi iproniazida.
Hepato-toxicitatea de tip I este forma cea mai bine cunoscută şi poate fi
considerată ca o intoxicaţie. Adeseori, în procesul de toxicitate sunt afectate şi alte
organe, în afară de ficat leziunile rinichiului fiind cel mai des întâlnite. Pentru o
doză dată, toxicitatea va depinde de cantitatea de medicament transformată în
metabolit reactiv. Leziunile hepatice care rezultă sunt foarte variabile, cu aspecte
ce merg de la tulburări funcţionale şi degenerescenţă, care sunt reversibile, până la
necroza celulară.
Hepato-toxicitatea imunoalergică sau imprevizibilă (tip II) se
caracterizează prin prezenţa semnelor de hipersensibilitate, în care leziunile
hepatice apar numai la o proporţie mică de bolnavi şi nu sunt dependente de doză
administrată.
Hepato-toxicitatea de tip II apare în primele 4-6 săptămâni de tratament şi
urmează după expuneri multiple la medicament. Ficatul este, probabil, sediul
reacţiei de sensibilizare, pentru că este singurul organ implicat în procesul
patologic.
Modificările histologice sunt multiple şi nu pot fi reproduse experimental, de
obicei, copiii nu sunt afectaţi. Hepato-toxicitatea se poate însoţi de manifestări
generale de hipersensibilitate (febră, erupţie cutanată, hipereozinofilie sanguină,
artralgii, prurit, creşterea concentraţiei plasmatice de IgE) şi locale (infiltrat
inflamator bogat în eozinofile, granulom inflamator asociat cu leziunile
hepatocitare).
Reacţiile imunoalergice nu apar decât la un număr mic de bolnavi expuşi la
medicament şi este posibil că apariţia leziunilor hepatice să fie dependentă de o
sensibilitate anormală a gazdei. În caz de readministrare a medicamentului,

3
leziunile hepatice recidivează foarte rapid. Reacţiile hepatice de tip II se întâlnesc
mai ales la clorpromazină, halotan şi alfametildopa.
Mecanismele implicate în reacţiile imunoalergice sunt multiple. În primul
rând a fost invocată hipersensibilitatea de tip ÎI, în care are loc fixarea de anticorpi
circulanţi (în general IgG) pe hepatocite, devenite antigenice prin acţiunea nocivă a
medicamentului sau a metaboliţilor reactivi.
Lezarea hepatică deschide drumul unui proces de autoimunizare, cu apariţia
de anticorpi antitisulari, dirijaţi împotriva constituenţilor celulari hepatocitari.
Astfel, în afectarea hepatică produsă de iproniazidă au fost puşi în evidenţă
anticorpi antimitocondriali de tip 6 (anti-M 6), iar în cea declanşată de acidul
tienilic s-au găsit titruri crescute de autoanticorpi antimicrosomiali ai ficatului şi
rinichiului de tip 2 (anti LKM tip 2: liver kidney microsome 2).
Apariţia acestor autoanticorpi este practic constantă, motiv pentru care
posedă specificitate etiologică.
Alte mecanisme invocate includ hipersensibilitatea de tip III, în care
intervine formarea de complexe solubile antigen-anticorp şi hipersensibilitatea de
tip IV, în care survin reacţii tardive, legate de imunitatea celulară. Formarea
complexelor antigen-anticorp, în prezenţa complementului provoacă lezarea
celulară.
În sfârşit, unele medicamente (metildopa, oxifenisatină, nitrofurantoin,
dantrolen), inhibând funcţia limfocitelor T-supresoare, ar putea fi răspunzătoare de
apariţia unei hepatite autoimune, în care se găsesc anticorpi antifibră musculatură
netedă, antinucleari şi antimitocondriali.
Îndepărtarea medicamentului în cauză duce la ameliorarea şi vindecarea
bolnavului, deoarece macromoleculele hepatice antigenice dispar progresiv. În
cazuri foarte rare, boala se poate autoperpetua, în pofida opririi medicamentului,
ceea ce ridică problema intervenţiei procesului de autoimunizare.
Hepato-toxicitatea medicamentelor poate fi influenţată şi agravată de factori
multipli, cum sunt: vârsta, sexul, sarcina, starea de nutriţie, factorii genetici,

3
precum şi de administrarea altor medicamente sau de boli concomitente, mai ales
hepatice.
Factorii genetici intervin în metabolismul şi toxicitatea medicamentelor, aşa,
de exemplu, metabolizarea şi acetilarea izoniazidei sunt controlate genetic şi există
un număr apreciabil de persoane, numite acetilori rapizi, ce formează mai rapid şi
în cantitate mai mare metaboliţi toxici ai izoniazidei, motiv pentru care fac mai
frecvent hepatită după administrarea izoniazidei.
Persoanele cu deficit familial de glutation-S-transferază (GST) sunt
predispuşi mai ales la hepato-toxicitate cu paracetamol, iar cele cu deficit familial
de epoxihidrolază sunt mai sensibile la hidantoine. De asemenea, există o
predispoziţie familială pentru hepatita cu halotan.

În general, administrarea asociată a mai multor medicamente creşte gradul

de hepatotoxicitate. Numeroase medicamente sunt inductori enzimatici, ceea ce
permite explicarea efectelor neprevăzute în cursul unor asocieri medicamentoase.
Exemplul cel mai evocator este cel al izoniazidei, a cărei hepato-toxicitate
este mult mai frecventă când se asociază cu rifampicina, decât atunci când se
administrează singură. Rifampicina, acţionând ca inductor enzimatic, sporeşte
biotransformarea izoniazidei în metaboliţi toxici. De asemenea, fenobarbitalul, prin
inducţie enzimatică, creşte acţiunea toxică a paracetamolului.
Asocierea bolilor renale sau hepatobiliare poate influenţa biotransformarea
şi toxicitatea medicamentelor. Insuficienţa renală creşte riscul toxicităţii, în mod
deosebit prin diminuarea excreţiei renale a medicamentului.
În bolile hepatice, eliminarea medicamentelor metabolizate de către ficat
poate fi întârziată din cauza insuficienţei hepato-celulare sau a colestazei, ce
afectează excreţia biliară.
În ciroza hepatică, mai ales în caz de insuficienţă hepato-celulară severă, ca
urmare a reducerii funcţiei microsomiale şi a diminuării metabolismului primului

3
pasaj, are loc creşterea biodisponibilităţii medicamentoase şi diminuarea fracţiunii
legate de proteinele serice, în mod principal albumina.

III.4. MEDICAMENTE HEPATO-TOXICE

Frecvenţa reală a afecțiunilor hepatice induse de consumul de medicamente

este greu de stabilit, deoarece efectul hepato toxic poate fi descoperit după luni sau
ani de utilizare.
Deşi ficatul are o mare capacitate de regenerare, consumul constant din
unele medicamente poate determina leziuni serioase, care pot fi uneori ireversibile.
S-a constatat că la adulţii de peste 50 de ani cu afecţiuni hepatice cauza afectării
hepatice o constituie consumul de medicamente la aproximativ 40% dintre cazuri.
Pe măsură ce o persoană îmbătrâneşte, scade capacitatea ficatului de a metaboliza
medicamentele, deci acestea vor rămâne mai mult timp în organism, ceea ce creşte
riscul de apariţie a efectelor toxice.
Dintre medicamentele cel mai frecvent incriminate în apariţia hepatitelor
medicamentoase sunt:
Analgezicele care se eliberează fără reţetă, cum sunt:
- Aspirina;
3
 - Ibuprofen (cu denumiri comerciale de Nurofen, Modafen, Marcofen,
Paduden, Brufen, Motrin, Iblagin, Advil), Naproxen;
- Acetaminofen (cu denumirea comercială, cea mai cunoscută, de
Paracetamol).
Aceste medicamente pot determina leziuni hepatice, în special dacă sunt
administrate frecvent sau dacă sunt administrate concomitent cu alcoolul.
Antibiotice: tetraciclină, doxiciclină, eritromicină, cloramfenicol,
benzilpenicilină, amoxicilină, amoksiklav, carbenicilina, ampicilină de sodiu,
oxacilină sodică.
Medicamente anti-tuberculoza: etionamidă, izoniazidă, aminosalicilat,
pirazinamida, rifampicină.
Antiulceroase: cimetidina, pariet.
Sedativele și alte medicamente utilizate în psihiatrie: clorpromazina,
benzodiazepină, diazepam, haloperidol, hidrazină, fenotiazină, fluoxetina.
Antiartritice: fenilbutazon, acetaminofen, indometacin, piroxicamul,
diclofenac, benoxaprofenul, alopurinol, etc.
Metotrexatul acest medicament anticanceros, care este folosit şi pentru
tratamentul psoriazisului şi al artritei reumatoride, poate determina leziuni ale
ficatului. Administrarea de acid folic alături de metotrexat poate reduce riscul de
apariţie a leziunilor hepatice.
Antifungice: amfotericină, fluconazolul, flucitozina, griseofulvina,
itraconazol, ketoconazol.
Antiparazitare: tiabendazol.
Anestezicele: halotan (anestezic inhalant, halotanul poate determina leziuni
hepatice severe, în special la expunerea repetată. Femeile au un risc de două ori
mai mare de a dezvolta hepato-toxicitate la halotan decât au bărbaţii. Persoanele
supraponderale au de asemeni un risc mai mare), metoxifluran, enfluran, desfluran,
sevofluran, izofluran.

3
 Statinele: Întreaga familie a medicamentelor folosite pentru scăderea
colesterolului, care include atorvastatin, lovastatin, rosuvastatin pot duce la apariţia
leziunilor hepatice.
Medicamente antihipertensive: acestea pot determina leziuni hepatice,
cum ar fi blocanţii canalelor de calciu şi inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei.
Antiepileptice: fenitoina, valproat de sodiu, fenobarbital, carbamazepină.
Diuretice: furosemid, tiazidele.
Cardiovasculare: chinidina, procainamida, captopril, enalapril, labetalol,
metildopa, atenolol, diltiazemul, warfarina.
Endocrinologice: androgenii, estrogenii, hipoglicemianţii, tamoxifenul,
antitiroidienele.
Azatioprinul şi mercaptopurina:
Azatioprina este un medicament folosit la pacienţii cu transplant renal pentru
ca organismul acestora să nu rejecteze organul transplantat şi este folosit şi în
tratamentul artritei reumatoide. Mercaptopurina este folosită pentru tratamentul
anumitor tipuri de cancer. Ambele pot determina leziuni hepatice. Acestea apar la
puţin timp după iniţierea tratamentului, dar pot apare şi mai târziu.
Lista de medicamente hepato-toxice este impresionantă și continuă să se
extindă mai departe. Dar afectarea ficatului este cauzată, în principal, de
supradozaj o perioadă prea lungă de timp, fără a controla starea ficatului şi cu
intervale prea scurte de repaus între curele de tratament cu același medicament.
Această listă de medicamente nu este prezentată pentru a exclude
administrarea lor, dacă ele sunt într-adevăr necesare, pentru diverse indicații, ci cu
scopul de a trezi vigilența și atitudinea conștientă la măsurile care ar permite să se
evite aspectele negative ale tratamentului medicamentos. Precauții apar și față de
medicamentele noi care au apărut pe piața farmaceutică mondială cu mai puțin de
un an în urmă, în special cele ale căror efecte adverse sunt încă necunoscute.

4
Fig.4. Medicamente ce pot provoca afecțiuni hepatice.

4
Tab.1. Boli hepatice induse medicamentos.

4
 CAPITOLUL IV.
EXEMPLE DE MEDICAMENTE HEPATO-PROTECTOARE

Ø HEPATOPROTECT FORTE

Compoziție: Un comprimat conține silimarină

echivalent la 150 mg silibina și alte ingrediente:
hidrogenofosfat de calciu dihidrat, glicolat sodic de
amidon tip A, talc, dioxid de siliciu coloidal,
laurilsulfatde sodiu.
Acţiune: Silimarina este o mixtură formată din cel puţin 3 flavonoliganzi
incluzând silibina (silibinina), silidianina şi silicristina.
Componentele silimarinei stabilizează membranele celulelor hepatice,
favorizează eliminarea toxinelor şi ajută astfel la menţinerea şi regenerarea
funcţionalităţii normale a ficatului. Acţiunea antioxidantă ajută la combaterea
efectelor nocive pe care le exercită asupra ficatului poluarea, infecţiile, diverse
substanţe chimice (medicamente, inclusiv alcoolul, toxinele din apă sau alimente
etc). Silimarina sprijină capacitatea naturală de regenerare a ficatului, susţine
digestia şi întreţine procesele normale de detoxifiere. Astfel silimarina este utilă
pentru accelerarea recuperării ficatului în afecţiuni hepatice de diverse cauze.
Mod de administrare: Adulţi: câte 1-2 comprimate de 3 ori pe zi, cel puţin
3 luni. În continuare, 1 comprimat pe zi se poate utiliza pe termen lung.
Precauţii: Dozele pentru copii vor fi recomandate de medic. Nu se
utilizează la copiii sub 3 ani. Femeile însărcinate şi cele care folosesc contraceptive
orale trebuie să ceară sfatul medicului înainte de a începe să utilizeze acest produs.
Persoanele care au antecedente de alergie cutanată la contactul cu plantele
înrudite cu armurariul (crizanteme, margarete) ar putea prezenta reacţii alergice la
silimarină.

4
 Ø FORTIFIKAT FORTE

Compoziție: Ingrediente: lecitină

bogată în fosfolipide esenţiale, capsula
moale (gelatină, glicerol, apă purificată,
oxid roşu de fier, acid fumărie, oxid negru
de fier, hidroxibenzoat de metil), ulei
rafinat de soia (emulsifiant), hidroxianisol
butilat şi hidroxitoluen butilat
(antioxidanţi).
Indicații terapeutice: Fosfolipidele
esențiale susțin sănătatea ficatului,
contribuind la menținerea sau refacerea structurii celulare și la funcționarea
normală a acestuia. Fortikat Forte este util când funcția ficatului este solicitată sau
necesită susținere.
Fortifikat forte regenerează membrana celulei hepatice , atunci când aceasta
este degradata, ca urmare a unor afecțiuni: steatoză hepatică, hepatită toxică
medicamentoasă, hepatită virală acută și cronică, ciroză hepatică, stil de viață
dezordonat și agitat. Fortifikat Forte normalizeaza metabolismul lipidelor și al
proteinelor, contribuie la îmbunatatirea funcției de detoxifiere a ficatului.
Contraindicat sugarilor şi copiilor mici. Femeile însărcinate şi cele care
alăptează trebuie să întrebe medicul înainte de a lua Fosfolipide esenţiale.
Fosfolipidele esenţiale sunt extrase din soia, deci nu sunt recomandate
persoanelor alergice la derivate de soia.
Mod de administrare: Doza recomandata este de 1 capsulă de 2 ori pe zi.
Capsulele se înghit întregi, cu un pahar cu apă.

4
  ARMURARIU

Ingrediente/comprimat: celuloză
microcristalină; armurariu (Silybum
marianum), fructe (500mg), lactoză
monohidrat, dioxid de siliciu coloidal.
Acțiuni: antihepatotoxic, regenerant al
celulelor hepatice, hepatoprotector, tonic amar,
hipocolesterolemiant, susţine activitatea
hepatică şi renală.
Antitumoral, antiproliferativ, galactogog, neurotrofic, neuroprotector,
antioxidant.
Indicaţii: hepatite cronice virale şi metabolice, hepatită etanolică, ciroză
hepatică, insuficienţă hepatică, hipercolesterolemie, tumori (hepatice, mamare,
uterine, ovariene, ale prostatei, intestinale, pulmonare, ale vezicii urinare, ale
pielii), intoxicaţii cu ciuperci, dispepsie, se asociază preventiv cu medicamente cu
potenţial hepatotoxic.
Contraindicaţii: Alergie la armurariu, intoleranţă la lactoză.
Mod de administrare: Adulţi: câte 1-2 comprimate de 3 ori pe zi, cu 30 de
minute înaintea mesei.
Tineri între 15 şi 18 ani: câte 1 comprimat de 3 ori pe zi, cu 30 de minute
înaintea mesei.
Copii între 10 şi 14 ani: câte ½ comprimat de 3 ori pe zi, cu 30 de minute
înaintea mesei.

4
 Ø ANGHINARE

Ingrediente/comprimat: celuloză
microcristalină, anghinare (Cynara
scolymus) - frunze (150 mg), anghinare
(Cynara scolymus) - extract hidroalcoolic
5:1 din părţi aeriene (150 mg), dioxid de
siliciu coloidal; stearat de magneziu.
Indicații: funcţionarea normală a
sistemului hepato-biliar prin: stimularea
producerii şi eliminării de bila, protejarea
celulelor hepatice, detoxifierea ficatului, menţinerea în concentraţii normale a
colesterolului şi grăsimilor în sânge, creşterea poftei de mâncare, accelerarea
tranzitului intestinal și reducerea stărilor de oboseală şi surmenaj.
Contraindicații: litiaza biliară, obstrucţie biliară, sarcina, alăptare, alergie la
anghinare sau la alte plante din familia Compositae (Asteraceae).
Mod de administrare:
Adulţi: câte 1-2 comprimate de 3 ori pe zi, cu 30 de minute înaintea mesei.
Tineri între 15 şi 18 ani: câte 1 comprimat de 3 ori pe zi, cu 30 de minute
înaintea mesei.
Copii între 7 şi 14 ani: câte o jumătate de comprimat de 3 ori pe zi, cu 30 de
minute înaintea mesei.
Copii sub 7 ani: după sfatul medicului.
Comprimatele se înghit cu apă sau se sfărâma în gură (absorbţia substanţelor
bioactive este mult mai rapidă). În caz de dificultate la înghiţire, comprimatele se
pot rupe în două.

4
 Ø HEPABIL

Compoziție: 50 mg extract uscat din fructe de

armurariu și 25 mg extract uscat din frunze de anghinare.
Asocierea celor două extracte din compoziția Doppelherz®
aktiv Hepabil aduce organismului substanțe bioactive
valoroase, sprijinindu-l, pe de o parte, în asimilarea
substanțelor utile, prin stimularea funcției digestive, iar pe de
altă parte, în acțiunea detoxifiantă, prin susținerea funcțiilor
hepatică și renală.
Mod de Administrare: 3 capsule zilnic, în timpul meselor, cu suficient
lichid, fără a le mesteca.

Ø HEPASTIM

Compoziţie: Pulbere din fructe de

catina (Hippophae fructus),pulbere din fructe de
armurariu (Cardui marianae fructus), extract de
anghinare (Cynara scolymus), ulei esențial de
rozmarin (Rosmarini aetheroleum), ulei esential de
fenicul (Foeniculi aetheroleum) si excipienti.
Acţiune: Asigură aportul de substanțe bioactive care furnizează nutrienți
esențiali necesari regimului igieno-dietetic persoanelor cu afecțiuni hepato-biliare
cronice, persoanelor dependente de alcool și droguri sau celor care trăiesc sau
activează în zone poluate.
Recomandări: Este adjuvant valoros în insuficienta hepatică, steatoza
hepatică, icter, angiocolite, afecțiuni inflamatorii și de motilitate ale vezicii biliare.

4
 În dislipidemii, ateroscleroză, constipație cronică, indigestii, toxiinfecții
alimentare, alergii cronice la substanțe chimice, medicamente și alergeni din
mediul înconjurator.
Mod de administrare: 2 capsule de 3 ori pe zi cu 15 minute înainte de
mesele principale, în funcţie de afecţiune sau la recomandarea medicului. Se poate
administra în cure prelungite.

Ø PROTECTOR HEPATIC FORTE

Compoziţie: 1 comprimat conţine 400

mg extract din fructe de armurariu (Cârdui
marinae fructus), 268 mg extract echinacea,
270 mg extract lemn dulce (Liquiritiae radix),
25 mg propolis şi excipienţi până la 1000 mg. 
Acţiune: efecte benefice de protecţie a
celulei hepatice, detoxifiante (alcool şi alte substanţe hepatotoxice),
antioxidante, colagog-coleretice (ce stimulează fluxul biliar), de prevenire şi
combatere a steatozei hepatice, de stimulare a sistemului imun, antiinflamatorie şi
protectoare a mucoaselor tractului digestiv, acţiune antivirală.
Recomandări: adjuvant în tratamentul cancerului hepatic, alte neoplazii în
perioada tratamentelor chimioterapiei şi radioterapiei, preparatul este benefic şi
recomandat persoanelor supuse stresului, dependente de alcool şi droguri, în
tratamente medicamentoase de lungă durată, sau persoane care trăiesc sau
activează în zone industrializate, poluate. Supliment alimentar cu rol de protecţie a
celulei hepatice şi depurativ eficient în procesele de eliminare a substanţelor
dăunătoare (alcool, medicamente cu efecte secundare hepatotoxice, metale grele,
pesticide, anestezice,etc). Supliment valoros în dietele recomandate pentru hepatite
cronice, ciroză, insuficienţă hepatică, steatoză hepatică, icter, angiocolite, afecţiuni
inflamatorii şi de motilitate ale vezicii biliare răspuns favorabil în hepatita cu virus
C, constipaţie cronică, indigestii, toxiinfecţii alimentare, intoxicaţii cu ciuperci.

4
 Contraindicaţii: Persoane cu reacţie alergică cunoscută la plantele din
formula produsului.
Precauţii: Copii sub vârsta de 12 ani, în sarcină şi în perioada de alăptare,
atenţie în calculoză biliară, TBC, SIDA, boli autoimune, leucemii, scleroză
multiplă, colagenoze; în timpul tratamentului cu corticosteroizi sistemici, al
tratamentului cu diuretice de ansă şi tiazidice, spironolactonă şi amilorid, în
afecţiuni hepatice cu colestază, în timpul tratamentului cu glicozizi digitalici şi
antiaritmice (de tipul procainamidei şi chinidinei).
Interacţiuni cu alte medicamente: reduce nivelul sanguin al
ciclosporinelor (efect potenţial periculos la pacienţii post - transplant), scade
activitatea unor chimioterapice antiretrovirale la pacienţii cu HIV/SIDA.
Mod de administrare: produsul este un supliment alimentar şi nu
înlocuieşte un regim alimentar variat şi echilibrat. Se administrează 2 comprimate
de 2 - 3 ori pe zi cu 15 minute înainte de masele principale. Modul de administrare
se poate modifica la recomandarea medicului. Se poate administra în cure
prelungite. 

Ø LIV 52

Compoziţie/comprimat: Capparis spinosa 65

mg, Cichorium intybus 65 mg, Solanum nigrum 32 mg,
Cassia occidentalis 16 mg, Terminalia arjuna 32 mg,
Achillea millefolium 16 mg, Tamarix gallica 16 mg,
Mandur bhasma 33 mg, şi alte plante.
Acţiune terapeutică: cele 19 plante ale căror
principii active intra în componenţa produsului LIV. 52 sunt cunoscute din
medicina tradiţională indiana.
Acestea au efecte multiple: tonic, general hepato-protector, coleretic,
colecistocinetic, stimularea apetitului carminativ, antiemetic, laxativ blând,
diuretic, antiedematos şi hipolipemiant. 

4
 Indicaţii: În prevenirea şi ca adjuvant în tratamentul complex al afecţiunilor
hepatice acute şi cronice, ciroze hepatice, dischinezii biliare cauzate de
infecții, tulburări metabolice (consum cronic de alcool, abuz de medicamente,
intoxicaţii cu metale grele).
Doze şi mod de administrare: per os, adulţi: 2-3 comprimate de 3-4 ori pe
zi. Copii: 1-2 comprimate de 2-3 ori pe zi.

 SILIMARINĂ

Compoziție: Substanţa activă este

silimarina, fiecare comprimat conţine
silimarină echivalent la silibină 150 mg.
Celelalte componente sunt: lactoză monohidrat,
hipromeloză, amidonglicolat de sodiu tip A,
laurilsulfat de sodiu, acid stearic, dioxid de
siliciu coloidal anhidru, talc.
Acțiune terapeutică: Trofic și protector hepatic, contribuie la păstrarea
integritații și asigură funcția normală a membranei celulare la nivelul structurilor
hepatice, protejează ficatul împotriva diferitelor noxe (alcool, invazie virală,
substanțe medicamentoase, toxine etc.) și stimulează restaurarea parenchimului
hepatic lezat.
Indicații: Hepatite cronice (inclusiv cele agresive) de etiologie virala,
hepatite toxice (mai ales etilice), ciroze compensate, insuficienta hepatica.
Profilactic in timpul administrarii unor substante potential hepatotoxice.
Contraindicații: Alergie la silimarină.
Reactii adverse: Rareori epigastralgii, diaree, reactii alergice.
Doze și mod de administrare: Adulţi: 1 comprimat de 1-2 ori pe zi, timp de
cel puţin 3 luni. Datorita formei farmaceutice inadecvate, medicamentul nu este
recomandat la copii cu varsta sub 6 ani.

5
 CONCLUZII

Toxicitatea este o proprietate a substanţelor chimice care se manifestă prin

efectele nocive pe care acestea le determină în urma interacţiunii cu organismele
vii. Toxicitatea este determinată de factori care ţin de substanţă (doză, structură
chimică, calea şi viteza de pătrundere, interacţiuni în faza toxico-cinetică şi toxico-
dinamică), organism (sex, vârstă, starea fiziologică, greutatea şi suprafaţa
corporală, stări patologice supraadăugate, factori genetici, bioritm) şi mediu
(alimentaţie, temperatură, presiune atmosferică, poluanţi).
Intoxicaţia este o stare patologică determinată de totalitatea efectelor toxice
produse de o substanţă sau asociere de substanţe după pătrunderea în organism,
sunt afectate frecvent SNC, sistemul cardiovascular, ficatul, rinichiul, sângele şi
măduva hematopoietică, aparatul respirator şi mai puţin sistemul locomotor.
Toxidromul reflectă clinic răspunsul organismului la agresiunea toxică a
substanţelor chimice, reprezentând asocierea coerentă de semne şi simptome,
sugestivă pentru diagnosticul toxicologic de prezumţie.
În cazul afecțiunilor hepatice induse de consumul de medicamente este
important de stabilit, în primul rând, intervalul de timp între începerea
tratamentului şi apariţia afectării hepatice. Uneori, acest interval poate fi de câteva
zile, alteori, de câteva luni sau ani. La persoanele de peste 50 de ani, riscul de
apariţie a hepatitei medicamentoase este mai mare din cauza consumului cronic de
medicamente pentru diferite afecţiuni.
Caracteristic pentru hepatita indusă de medicamente este regresia
simptomatologiei după întreruperea tratamentului. Uneori, simptomele se
ameliorează în câteva zile, dar simptomatologia poate să reapară la readministrarea
medicamentului.
Afecţiunile hepatice sunt cauzate de perturbarea cel puţin a uneia dintre
numeroasele funcţii hepatice. Pentru că funcţia hepatică să fie perturbata, mai mult
de trei sferturi din ţesutul hepatic trebuie să fie afectat.

5
 Cauzele afecţiunilor hepatice sunt multiple: inflamaţii celulare (hepatite),
colestaza (obstruarea secreţiei biliare), acumularea de colesterol şi trigliceride la
nivel hepatic, abuzul de alcool, lezarea ţesutului hepatic de către substanţe
minerale, toxice, medicamente sau infiltrate celulare anormale.
Simptomele bolilor hepatice sunt: greţuri, vărsături, durere abdominală,
icter, oboseala, slăbiciune, scădere ponderală.
Deși frecvența leziunilor hepatice medicamentoase printre populație nu este
prea mare (mai puțin de 1%), totuși ea a crescut în ultimele decenii, în principal,
datorită utilizării largi și adesea necontrolate a medicamentelor.
Bolile medicamentoase ale ficatului impresionează nu atât prin frecvența
dezvoltării lor, ci prin dificultatea derulării sale și a tratamentului acestora, precum
și prin pericolul pentru viață. În multe cazuri, leziunile medicamentoase se
complică cu o insuficiență renală fulgerătoare acest tip de manifestare se plasează
pe locul doi după hepatita acută. Se întâlnesc și alte forme: necroză, fibroză, ciroză
hepatică, inflamația căilor biliare intrahepatice, leziunea hepatică pseudoalcoolică,
staza biliară, boli hepatice autoimune, tumori și așa mai departe.
Se necesită astfel deosebită atenție la cantitatea medicamentelor ingerate de-
a lungul vieții, chiar dacă pe prospectul acestora nu scrie că sunt periculoase pentru
ficat, căci toxicitatea lor poate fi descoperită tardiv, după mai multe luni sau chiar
ani de utilizare.
Ca o concluzie a acestei lucrări trebuie să ştie că toate medicamentele
prezintă reacții adverse, iar unele medicamente pot determina leziuni hepatice
grave, de aceea trebuie stabilit să nu se depăşească doza recomandată, eventual să
se administreze împreuna cu hepato-protectoare sau chiar să se întrerupă
administrarea acestor medicamente hepato-toxice.
Sănătatea ,,deplină” poate rămâne un ideal, dar de starea ei ,,bună’’ suntem
singurii răspunzători. Prevenţia este cea mai sigură cale de a ne proteja de boli. În
plus consultând medicul la primele semnale ale unor disfuncţionalităţi ale stării de
bine a organismului nostru, numeroase probleme îşi vor găsi o rezolvare rapidă.

5
 BIBLIOGRAFIE

1. AURELIA NICOLETA CRISTEA - ,, TRATAT DE FARMACOLOGIE”,

EDIŢIA I, EDITURA MEDICALĂ 2014;

2. DR. ROXANA MARIA ALBU, DR. VALERIU BISTRICEANU, DR.

MIOARA MINCU - ,,ANATOMIA ŞI FIZIOLOGIA OMULUI”,

EDITURA 2001.

3. PROF.DR. MIRCEA CHIOTAN - ,,BOLILE HEPATICE PE

ÎNȚELESUL TUTUROR”, EDITURA M.A.S.T., EDIȚIA A II A.

4. CORNELIU BORUNDEL - ,,MEDICINĂ INTERNĂ PENTRU CADRE

MEDII” , EDITURA ALL, EDIŢIA a 4-a, rev 2009.

5. PROF.DR. L. GHERASIM - ,,MEDICINĂ INTERNĂ VOL III. BOLLE

DIGESTIVE, HEPATICE ȘI PANCREATICE”, EDITURA MEDICALĂ

1999.