Curs fiziopat 2

• Faza silentioasa are rolul de a descarca primele cantit de mediatori inflamatori

• -PRR - rec ai imun innascute - ei recunosc non selful (sens larg), nu antigenul ppzis

• non self - 2 categorii :

 PAMP- fragm structurale care se regasesc in strct tuturor germenilor, sunt comune
indif daca vb de bacterie, virus, parazit. Doar omul nu le are. Rec pt PAMP nu stiu de
unde e acel fragment
 DAMP- fragm din propriile celule ale organismului rezultate in urma agresiunii sau
in urma unei tranformari pe care o realizeaza celula; exemple - HSP(saperoninele)
sunt in mod normal intracel; fragm and, arn, rec mb care se desprind, fragm de mb,
enzime intracel care scapa din cauza leziunii celulei

• PRR - 3 tipuri:
 Rec soubili (secretati, mobili) - ca soldatii - permanent in spatii interstitiale,
circulatie, lichide biologice. Ei functioneaza ca opsonine - fct generala a lor-
recunoaste non selful si il imbraca, astfel realizand : neutralizarea non selfului si
localizarea acestuia (favorizeqaza recunoasterea non selfului pe mb fagocite); creaza
conditiile declansarii cascadei complementului pe toate cele 3 cai. Exemple :
colectinele (lectinele) MBL(P) manan bindinig lectin - este esentiala pt declansarea
caii lectinince a complementului; familia pentraxinelor - 2 reprezentanti PCR si
amiloid; C3b; IgM, IgG - functioneaza ca opsonine dupa un raspuns imun umoral
 Rec de endocitare - subofiterii - sunt plasati pe mb fagocitelor ( neutrofile, mf, cel
dendritice ). Sunt de 2 tipuri ptc non selful ajunge in 2 feluri la rec - neopsonizati si
atunci intervin MR/FR (manoza/fucoza) sunt rec pt bacterii neopsonizate; pt cei deja
opsonizati- CR ( pt complement - recunosc opsonina C3b deja legat de PAMP si
DAMP) rec recunoaste doar opsonina; FcgamaR - recunosc IgG deja fixate pe non
self. Toti acesti rec urmeaza sa fie internalizati prin vezicule de endocitare cu rec,
PAMP DAMP, opsonina, non self -> activare enzime lizozomale care incep sa taie;
non selful in pamp si damp incep sa fie degradate -> 2 posibilitati de evolutie ale non
selfului : 1. non self total degradat pana la radacina de baza. 2. non selful partial
distrus si partial pastrat. Acele fragmente care sunt pastrate sunt acele componente
structurale cu cea mai mare semnificatie imunologica, antigenica - vor deveni epitopi
care vor fi prezentati si declanseaza raspunsurile imune. Concluzie ; ei servesc pt
distrugere non self in fagocite si pt comutarea spre imunitatea adaptativa.
 Rec de semnalizare - sunt singurii care transmit spre genom date despre non self.
Sunt prezenti pe mb tuturor cel dintr-un tesut. In nr cel mai mare se gasesc pe mb
leucocitelor, respectiv macrofagelor rezidente. Ei fixeaza PAMP, DAMP neopsonizate.
Nu realizeaza endocitarea non selfului. Sunt si localizati intracelulari - in citosol, pe
mb organite, pe mb nucleara.
• TLR - toll like receptors - PRR din membrana externa

 Au in structura lor LRR - leucine rich repetitive- in partea extracel.

 In portiunea intracel au TIR - toll-interleukin1 like receptor.
 Pe TLR se fixeaza PAMP, DAMP si urmeaza sa ii destabilizeze structura subatomica
-> transmitere info spre membrana - se activeaza, destabilizeaza, activeaza plutele lipidice
care aduc in stransa proximitate inca un TLR care a fixat alta molecula non self. Odata ce a
avut loc aceasta apropiere creste f mult afinitatea de legare intre cei doi receptori astfel incat
incep sa se constituie forte de atractie intre gruparile de aa si -> o dimerizare a TLR ( o noua
modalitate de amplificare a info. Info ajunge in celula si se transmite la proteinele adaptor -
4 tipuri folosite de TLR: 3 sunt stimulatoare, una inhibitorie. Myd88, MAL, TRAM, TRIF.
MAL e inhibitorie. Ele vor transmite destrabilizarea spre citosol si vor fi atrase enzimele si se
vor atasa la proteinele adaptor.
 Enzimele pt TLR apartin familiei MAP kinazelor - ele se vor fosofrila reciproc si vor
declansa cascade de fosforilare -> AMPLIFICARE. Orice grupare fosfat care trece de la o
kinaza la una care inca nu e fosforilata nu e altceva decat o molecula care a preluat
destabilizarea de la PAMP, DAMP. In final, aceste semnale ajung pe factorii de transcriptie -
min 3 tipuri de factori de transcriptie pe care semnalizeaza TLR : NF-kB, AP1, IRF - intra in
nucleu si se fixeaza pe regiunile promoter si incepe citirea unor gene - arn mesager - sinteza
de proteine.
 aceste proteine raman unele in interior si o parte din ele vor deveni enzime cu
diferite roluri :
A) Activarea metabolica - cel agresata incepe sa accelereze krebs - mult atp, glicoliza
anaeroba
B) Fosoforilare proteine citoscheletale -> activare si concentrare in juru mb granulatiilor din
celula -> contractie prot citosch granulatiile sunt impinse spre mb celulara -. varsa continutul
graulatiilor ca prima incercare de aparare. Cel endoteliala - enzime litice din lizozom. Daca e
mf rezident si mai multe enz litice -> cantit de mediator inflamator.
 proteine sintetizate care raman in membrana celulara = receptori ca TLR, rec pt
citokine, rec de adeziune pt leucocite ( mai ales cele endoteliale pt a atrage leucocitele),
canale ionice pt adaptare schimburi intre celula si med extern.
 alte proteine vor fi externalizate- se impart in 3 contingente :
1. Contingent pt stimulare autocrina pe rec nou sintetizati - AMPLIFICARE, ADAPTARE
RASPUNS
2. Paracrin
3. Endocrin - vizeaza 3 tinte:
a) ficatul - va descarca proteine de faza acuta- ele trec in sange si ajung in focarul inflamator
b) Maduva hematogena - semnal pt sinteza mai ales de leucocite -> leucocitoza
c) Hipotalamus - reactie febrila - cel ht comuta punctul de temp med intern - febra e cel
mai imp mecansim intern prin care se activeaza leucocitele

 Faza vasculara
• ppune 2 modificari esentiale - crestere permeabilitate si vasodilatatie
• vd = aflux mai mare de sg
• crestere perm = posibilitate elem de aparare sa treaca in t inflamat
• vd initiala din primele secunde dupa actiunea ag inflamator e declansata prin
degranularile mastocitelor, apoi se adauga diversi mediatori veniti de la mf rezidente, de
la cel epiteliale, treptat si de la leucocitele care au trecut in tesut -> valuri de mediatori
care vor induce vd si crestere permeabilitate.
• elem declansator = histamina din mastocite prin stimulare pe TLR
• substratul molecular al actiunii mediatorilor inflamatori, mai exact al histaminei :
 jonctiunile interceulare - occludine, claudine.
 occludinele transmb se articuleaza pe prot intermediare din familia zonula occludens
- zo 1, 2, etc. Ele sunt articulate pe fibre de actina citoscheletale
 pt jonct adherens - prot transmb VE cadherina (vasculoendothelial) - carboxil int,
amino ext - face punti de calciu care se fixeaza pe extremitatile amino. In interior
prot intermediare - catenine - articulate pe fibrele de actina citoscheletale. Cand cel
endoteliale sunt in repaus fibrele de actina sunt dispuse armonic, ordonat, in contact
cu prot intermed -> benzi corticale de actina.
• mastocitele descarca histamina - ea difuzeaza usor. Pe mb cel endoteliale sunt multi rec
pt histamina si ea se va fixa rapid dupa ce difuzeaza -> destabilizare - tranmitere semnale
in interior excat pe modelul de la TLR.

(actiunea moleculara a histaminei. Rec HR apartin unei superfamilii - rec cuplati cu G GPCR-
se cunosct 4 tipuri de rec histaminici h1-h4. in inflamatie la cel endo semnalele sunt
transmise prin H1. el e imp pt perm vasculara. Apoi avem prot adaptor cu amplificare ->
activare enzime : 1.PLCbeta 2.PKG. Prin plcbeta -> cascada fosfatifil inozitolilor -> IP3 si DAG
-> Ca mult brusc -> activare citoschelet in ce endoteliala - se activeaza o kinaza : MLCK ->
contractia actino miozinica. Prin PKG se activeaza MAP kinazele -> se fosforileaza alte prot
citoscheletale, inclusiv cele jonctionale : alfa actinina, troponina)

• contractia determina actina din benzile corticale sa fie trasa in interiorul celulei -> sunt
tractionate prot intermed si apoi prot transmb -> se rup jonctiunile intre 2 celule
adiacente si se rup si leg dintre prot transmb si cele intermediare -> un GAP
interendotelial prin care vor migra leucocitele in faza celulara

S-a observat ca prot jonct sunt internalizate si depozitate in organite, mai ales in vaculoe si
lizozomi ( nu sunt distruse!)

Concluzie

 prin semnalizarea pe HR se creeaza GAP urile care permit transportul interendotelial al

elucocitelor. Mai exista si o a doua forma de transp suprapus - cel transedotelial -
molecule din sg vor trece spre focarul inflamator prin celula. Actina care a fost
tractionata spre interiorul celulei se va localiza in citosol in forma neregulata = filamente
dezordonate = fibre de stres
 H1R sunt prezent si pe mb cel musculare netede, mai ales din arteriole. Pe acelasi mec de
semnalizare se realizeaza relaxarea fibrelor musc netede->crestere lumen vascular cu
cantit suplimentara de sange.
 fenomenele care caract faza vasculara se produc peste tot in vasele mici, dar vd este mai
ales la nivel aretriolar, pe cand cresterea perm se realiz mai ales la nivelul venulelor.