ASOCIEREA MEDICAMENTELOR

Asocierea medicamentelor creaza premiza

unor multiple interactiuni ; pot avea efecte
terapeutice favorabile in acest caz se
urmareste potentarea actiunii uneia sau mai
multor componente diminuarea efectelor
nedorite dar si tratarea concomitenta a mai
mulltor cauze sau simptome la acelas bolnav.
 Uneori, asocierea medicamentelor
care sunt bine tolerate in cazul administrarii
separate ,poate produce efecte adverse de
gravitate diferita de la forme usoare la forme
grave chiar fatale.

Reactiile adverse sunt direct proportionale

cu numarul de medicamente administrate
unui bolnav si cu durata tratamentului.
 In general efectele asocierilor pot duce fie la
diminuarea dozelor fie la cresterea lor iar uneori
este necesara renuntarea la ele.

Efectele a doua sau mai multe substante

administrate concomitent pot fi :
a) sinergice cand substantele actioneaza in
acelasi sens
b) antagoniste cand actioneaza in sens opus
c) indiferente cand substantele nu se
influenteaza.
 SINERGISMUL :spunem ca o substanta
este sinergica fata de alta cand ea ii mareste
efectele , in privinta instalarii actiunii,
intensitatii sau duratei actiunii.

Se disting doua tipuri de fenomene sinergice

1. Fenomenul de aditie care apare cand
substanta actioneaza asupra aceluiasi tip de
receptori afectul total este egal sau mai mic
decat suma efectelor respective.
2. Fenomenul de potentare care apare la
asocirea unor substante cu actiune pe
receptori diferiti dar cu efecte de acelasi sens
iar suma efectelor este mai mare decat suma
actiunilor individuale luate separat.

Cunosterea acestor fenomene pot duce la

utilizarea de doze mai mici care conduc la
micsorarea efectelor adverse .
ANTAGONISMUL a doua substante asociate
poate avea ca rezultat diminuarea , anularea
sau inversarea efectelor lor.
Antagonismul apare in cazul asocierii unor
substante cu efecte diferite si pot fi rezultatul
unor mecanisme variate.

Agonistul are afinitate si eficacitate

Antagonistul are afinitate dar nu are
eficacitate.
 Pentru terapie sunt importante relatiile de
antagonism de tipul celor intalnite la
antimetaboliti cu efecte pozitive in anumite
afectiuni cand se pune problema
antagonizarii efectelor toxice, in caz de
supradozare sau intoxicatii.

Antagonismul dintre medicamente creaza

adesea situatii de “ incompatibilitate
terapeutica”
 Interactiunile farmacodinamice pot fi
anticipate pe baza cunoasterii efectelor
farmacologice.
Efectele pot sa fie dorite sau nedorite.
Cele dorite trebuie exploatate in practica si le
regasim in asocierile de medicamente
antihipertensive (Caduet ,Micardis plus)
Efectele nedorite daca sunt cunoscute pot
duce la evitarea asocierii substantelor
respective.
 Interactiunile farmacocinetice sunt mai
dificil de anticipat datorita mecanismului de
producere .
Efectele determina modificarea
concentratiilor plasmatice in sus sau in jos.

Gestionarea corecta consta in adaptarea

dozelor, modificarea posologiei sau inlocuirea
medicamentului
INTERACTIUNI IN ETAPA DE ABSORBTIE

Interactiunile determina modificarea vitezei

de absorbtie sau a cantitatii se substanta
medicamentoasa absorbita.

In general pentru producearea acestor

interactiuni este necesara prezenta simultana
a ambelor medicamente la locul absorbtiei
;acest lucru poate fi evitat prin asigurarea
unui interval de timp (2-3 ore) intre
administratrea celor doua medica mente.
Absorbtia poate fi influentata prin ;

-interactiuni de ordin fizic

-interactiuni de ordin chimic
-interactiuni de ordin fiziologic
-interactiuni prin mecanisme biochimice
Mecanismele de producere sunt:

- formarea unor compusi complecsi insolubili

sau greu absorbabili :pot fi evitate prin
separarea prizrlor

- alterarea PH-ului la nivelul tractului

gastrointestinal ; pot fi evitate prin separarea
prizelor
- alterarea florei gastrointestinale :afecteaza
in principal medicamentele care se absorb
incomplet la nivelul intestinului subtire sau
care sufera recirculare enterohepatica
Nu pot fi evitate prin separarea prizelor

- modificarea motilitatii gastrointestinale ;

sunt interactiuni mai rare si nu pot fi evitate
prin separarea prizelor
 2. INTERACTIUNI IN ETAPA DE
DISTRIBUTIE
Cresc riscul accidentelor terapeutice
deoarece fractiunea libera este farmacologic
activa iar cea legata de proteinele plasmatice
reprezinta forma de transport ; cele doua
forme fiind in echilibru.

Fenomenul este important cand se

indeplinesc cateva conditii favorizante:
-cele doua medicamente sunt puternic legate
de proteine plasmatice (> 85%)
-nu se pot redistribui dupa deplasare

-sufera o biotransformare intensa

-au indice terapeutic mic

-administrare parenterala si posologie ridicata

-factori patologici(insuficienta renala,hepatica

etc)
 3. INTERACTIUNI IN METABOLIZARE

Administrarea concurenta a doua

medicamente poate duce la scaderea ratei
metabolice si afectand intensitatea si durata
activitatii substantei medicamentoase.

Principalul loc de metabolizare a

substantei medicamentoase este ficatul .
Leziunil hepatice pot influenta metabolizarea
prin:

- Modificarea activitatii enzimatice de la acest

nivel

- Modificarea fluxului sanguin

- Modificarea concentratiilor de albumina

plasmatica si deci a legarii substantei
Inductia enzimatica
Multe medicamente stimuleaza propriul
metabolism sau pe cel al altor compusi
administrati concomitent modificandu-le
efectele toxice.

Fenomenul se produce printr-o crestere

aparenta a activitatii enzimelor de
metabolizare si poarta denumirea de inductie
enzimatica .
 Deoarece pot fi induse si propriile enzime de
metabolizare, acest proces poate explica
instalarea tolerantei dupa administrarea cronica
a unor substante cum ar fi barbituricele.

Procesul implica sinteza de proteine ,efectul

se instaleaza treptat dupa 2-3 saptamani de la
introducerea in terapie a inductorului iar disparitia
efectului are loc la cateva saptamani de la
oprirea administrarii inductorului
 Inhibitia enzimatica
Inhibitia enzimelor de metabolizare poate
avea consecinte majore asupra toxicitatii si
interactiunilor medicamentoase determinand
un raspuns exagerat si prelungit
Inhibitia se poate produce dupa
administrarea unei singure doze
Legarea competitiva de enzime
determina formarea unui complex stabil si
impiedica accesul altor medicamente la
sistemul enzimatic
Consecintele clinice sunt influentate de :

-posologia medicamentelor implicate

-indicele terapeutic al medicamentului
afectat
-alterarea proprietatilor farmacocinetice ale
medicamentului
-caracteristicile pacientului
4 INTERACTIUNI IN ETAPA DE EXCRETIE
RENALA
Putine medicamente se elimina renal fara o
prealabila metabolizare hepatica.
Factorii care influenteaza eliminarea sunt:
- integritatea functionala a principalelor sisteme
si organe
- varsta
- sexul
- saturarea proceselor enzimatice
-factori genetici
- proprietati fizico-chimice ale substantei
- competitia pentru procesul de eliminare
 FACTORII CARE INFLUENTEAZA
TOXICITATEA
Daca toxicitatea este o proprietate intrinseca
a unei substante, natura si intensitatea
manifestarilor care apar la nivelul organismului
sunt conditionate de o serie de factori cand sunt
interpretate rezultatele testarii clinice a
medicamentelor.

Acesti factori pot fi clasificati:

-factori chimici , dependenti de substanta
-factori biologici ,dependenti de organism
- factori de mediu
1.Factorii chimici care influenteaza toxicitatea
sunt: -doza
-structura chimica

2. Factori biologici care influenteaza

toxicitatea:

SPECIA :toxicitatea unei substante difera de

la o specie la alta, animalele superioare fiind
in general mai sensibile decat cele inferioare.
 Interactiunile medicamentoase sunt dificil
de detectat la animale datorita profilurilor
metabolice diferite ale medicamentelor de la
o specie la alta.

In general diferenta de toxicitate intre

specii este determinata de diferente de
cinetica sau metabolizare a compusului.
 Majoritatea diferentelor intre specii sunt
de natura cantitativa si este datorata
variatiilor de concentratii ai enzimelor sau
disponibilitatea cofactorilor

In general omul este capabil sa realizeze

toate transformarile metabolice intalnite si la
alte mamifere.
-RASA :diferentele apar in principal sub aspectul
metabolizarii care sunt determinate de
polimorfismul enzimatic determinat de dieta

.Exista de asemenea si diferente farmacologice

mediate de receptori.S-au constatat diferente
intre subiectii africani si cei europeni in cea ce
priveste raspunsul la agonistii beta-
adrenoreceptorului.
La rasa neagra, raspunsul la terapia
antihipertensiva este mai pronuntat
 De asemenea chinezii au un raspuns
farmacodinamic la propranolol de doua ori
mai mare decat la caucazieni.

- SEXUL :dependenta de sex a

biotransformarii este o forma de control
genetic dar care se manifesta prin intermediul
influentelor hormonale.
 - VARSTA :in general diferentele de toxicitate
sunt observate la extremele de varsta nou-
nascutii sau batranii si sunt datorate unor
diferente de cinetica sau metabolizare.

La nou-nascuti absorbtia pe cale orala

este mult alterata ,deoarece evacuarea
gastrica este lenta,absorbtia intestinala este
crescuta datorita unei permeabilitati mai mari
a mucoasei.
 Acest aspect este responsabil de alergiile
alimentare frecvente la copii.

La batrani absorbtia nu este semnificativ

afectata in schimb distributia este considerabil
modificata. Astfel la persoanele peste 65 de ani
se observa o diminuare cu 30-40% a volumului
minut cardiac ,ceea ce influenteaza distributia
medicamentelor.
Prin urmare cantitatea de substanta libera
capabila sa se lege de receptori este mai mare
cu 15-30%.
 Acest fenomen favorizeaza aparitia unor
efecte mai intense la doze mai mici de
medicament.

In ce priveste excretia ,fluidul renal se

diminueaza cu aprox.1,5% pe an ,acest fapt
poate creste timpul de injumatatire biologica
a medicamentelor prin urina.
- FACTORI GENETICI : pot influenta foaret
mult toxicitatea medicamentelor

Se estimeaza ca 20 pana la 40% din

diferentele inter-individuale care se
semnaleaza in metabolizarea si raspunsul la
unele medicamente sunt responsabile de
prncipalii factori genetici cum ar fi
polimorfismul enzimelor de metabolizare si
enzinopatiile.
 Un exemplu de citocrom al carui
polimorfism a fost bine studiat este CYP2D6
considerat al 2-lea ca importanta in metabolismul
medicamentelor
Printre principalele substraturi se numara
majoritatea antidepresivelor si neurolepticelor
,multe antiaritmice si betablocante.

Absenta ei face ca subiectul sa fie incapabil

sa metabolizeze substraturile consecinta fiind
atingerea unor nivele plasmatice crescute dupa
doze obisnuite de medicamente si aparitia
efectelor adverse.
 In populatia umana exista si metabolizatori
ultrarapizi care au gene CYP2D6 multiple la
care este necesa doze chiar si de 3 ori mai
mari decat cele uzuale.

Sucul de grapefruit inhiba CYP3A4 din

enterocitele peretelui intestinal ,responsabila
de efectul primului pasaj hepatic poate creste
biodisponibilitatea unor medicamente din
clasa blocantelor canalelor de calciu cum ar fi
amlodipina sau felodipina.
 - STAREA PATOLOGICA: existenta unor
leziuni sau a unor deficiente organice poate
influenta metabolismul substantelor deci
poate afecta toxicitatea lor:
- afectiunile digestive pot afecta
absorbtia
-afectiunile hepatice (sunt cele mai
semnificative)
-afectiuni renale pot modifica timpii de
injumatatire
 -afectiunile cardiovasculare influenteaza
atat circulatia renala cat si hepatica

- afectiuni ale cailor respiartorii (exemplu

astmul)

- unele boli infectioase care modifica

activitatea unor enzime de metabolizare.
 3. Factorii de mediu
Omul este expus , concomitent sau
secvential la un numar de substante din
mediu care pot patrunde in organism pe cai
diferite care pot interactiona intre ele sau pot
modifica toxicitatae substantelor
medicamentoase.
Chiar si unii componenti alimentari pot
influenta actiunea medicamentelor (exemplul
sucul de grapfuit).
 Aceste interactiuni au drept consecinta
fie aparitia de reactii adverse ,unele foarte
grave la doze terapeutice ale medicamentelor
administrate ,fie reducerea raspunsului
farmacologic si ineficienta tratamentului.
Variatiile de temperatura reprezinta o
forma de stres si de aceea poate produce
modificari prin interactiunile hormonale.
La fel putem vorbi de lumina,umiditate sau
altitudine.
 Rolul nostru este de a analiza prescriptia
medicala a pacientului, de a identifica daca
este posibil eventualele interactiuni
medicamentose care au consecinte clinice
semnificative.
Trebuie sa atentionam pacientul de
principalele efecte adverse ale
medicamentelor prescrise si corelarea lor cu
caracteristicile pacientului ( varsta, functie
renala ,hepatica)
 In situatia in care observam neconcordante
intre doze si modul de administrare trebuie
verificat pe scrisoarea medicala care sunt
recomandarile specialistului sau contactat
medicul prescriptor pentru a oferi pacientilor
indicatii cat mai corecte.
Este foarte important ca la eliberarea unei
prescriptii sa chestionam pacientul despre
celelate tratamente pe care le face pentru a
putea depista eventualele incompatibilitati
INTERACTIUNI MEDICAMENT ALIMENTE

Regula generala la administrarea per os a

medicamentelor este administrarea pe
stomacul gol cu cel putin 30 min inainte de
masa si/sau cel putin 2 sau 3 ore dupa masa.

Daca sunt mai multe medicamente ,cat este

posibil ,este recomandat sa nu fie luate
deodata . Desigur ,orice regula are exceptiile
ei de care trebuie sa se tina cont.
 Astfel AINS si AIS se iau dupa mese pentru
a preintampina cat se poate efectele
secundare la nivel gastrointestinal.

Aceasta administrare poate scadea

eficacitatea medicamentului.(dexketoprofenul
in ciuda clasei din care face parte-AINS este
recomandat a se lua inainte de mancare
pentru obtinerea efectului analgezic puternic)
 Administrarea celecoxibului dupa o masa
bogata in lipide intarzie semnificativ viteza de
absorbtie a medicamentului.

Administrarea itraconazolului
,indapamidului,lercanidipinei,statinelor
ketoconazolului este mai avantajoasa dupa
masa cand absorbtia lor este mai mare.
 Bauturile acidulate cresc si ele absorbtia
antifungicelor de tip ketoconazol.

Sunt medicamente a caror absorbtie este

redusa de prezenta alimentelor cum ar
fi:oxacilina,rifampicina,ampicilina,furosemidul

Apa care se bea odata cu medicamentele

poate grabi si creste procesul de absorbtie.
Este bine de evitat:
Toate alimentele ce contin vitamina K cum
sunt: varza,brocoli,soia,mazarea,galbenusul
de ou,ceaiul negru,cerealele ,pot deveni
periculoase pt pacientii cu anticoagulante

Alimentele bogate in tiamina(banane,branze-

turi,,ciocolata)trebuie evitate de pacientii in
tratament antidepresiv deoarece pot declansa
sindromul “cheese efect”(hipertensiune)
 De evitat asocierea lapte-antibiotice
deoarece s-a constatat interactiunea calciului
cu antibioticele si antimicoticele
Se recomanda doua ore inainte si doua
dupa administrarea antibioticelor evitarea
produselor lactate .

Cofeina si alcoolul pot mari considerabil

efectul medicamentelor in tratarea astmului
deci trebuie evitate .
 De evitat alimentele bogate in
sodiu(cipsurile,alunele,fisticul) la pacientii
care iau cortizon deoarece pot aparea
tulburari renale si stomacale.

Sucul de grepfuit interfereaza cu un numar

mare de medicamente cum ar fi :inhibitorii de
calciu(amlodipina),benzodiazepinele ,la care
poate provoca o crestere a absorbtiei
modificant potenta medicamentului.
 La pacientii cu parkinson trebuie evitatat
consumul de alimente bogate in vitamina B6
deoarece piridoxina creste metabolizarea
levodopei si pot aparea efecte de subdozare
a medicamentului
Acest lucru este valabil si la suplimentele
alimentare la moda (magneziu forte cu B6) iar
recomandarea unui astfel de preparat la
pacientii cu parkinson este o eroare
profesionala.
 Putem concluziona ca interactiunile
medicametoase cu semnificatie clinina
majora sunt rare, dar pot crea probleme
serioase in terapie si de cele mai multe ori
sunt neglijate ,dar sunt modificari ale
efectelor unor medicamente administrate
concomitent.
Interactiunile farmacodinamice pot fi
anticipate pe baza mecanismului de actiune
al medicamentelor asociate
 Majoritatea interactiunilor medicamentoase
cu semnificatie clinica au ca rezultat :
- reducerea activitatii terapeutice cu
diminuarea eficacitatii
- cresterea activitatii terapeutice cu
exacerbarea efectelor

Sunt implicate cel mai frecvent

medicamente cu domeniu terapeutic
ingust:teofilina, digoxin, litiu,etc
 Cele mai importante interactiuni
farmacocinetice implica medicamente care
induc sau inhiba enzimele citocromului P450
hepatic.

In general ,medicamentele ale caror

interactiuni sunt cunoscute pot fi administrate
concomitent ,cu conditia ca evetualele
ajustari ale posologiei sau terapiei sa poata fi
initiate cu promptitudine .
 In anumite situatii ,insa, administrarea unor
medicamente care pot interactiona trebuie
evitata.
Personalul calificat din farmacie poate
reduce impactul interactiunilor medi-
camentoase adverse prin:
-buna cunoastere a medicamentelor frecvent
implicate
-cunoasterea mecanismelor de producere
-identificarea pacientilor cu risc crescut.
 Asistenta farmaceutica pentru a fi eficienta
si a fi in folosul pacientilor trebuie sa ofere pe
langa eliberarea medicamentelor, informatii
pacientului si daca este posibil monitorizarea
tratamentului.

In momentul eliberarii medicamentelor

trebuie puse cateva intrebari:
Pentru cine este medicamentul?
Este pentru prima data cand il luati?
 Cum luati medicamentul(daca nu este
prima oara)
Cum v-a spus medicul sa-l luati?
Ce alte medicamente folositi?
Mai suferiti si de alte afectiuni si care sunt
acelea?

Aceste cateva intrebari putem afla daca

exista teoretic posibilitatea unor interactiuni
medicamentoase.