Hemocromatoza ereditară

Boală ereditară (AR) frecventă, 1:400

Absorbţie crescută de fier ce produce acumulare excesivă de fier în ficat (ciroză), cord (insuficienţă
cardiacă), pancreas (diabet), piele (pigmentaţie bronzată), glande endocrine.
Gena HFE pe cromozomul 6p lângă gena HLA A

Sindromul Marfan
Incidenţă – 1/10.000 de nou-născuţi
Tip de transmitere – dominant autosomal
Genetică – mutaţia genei fibrilinei
Patogenie – prezenţa unei fibriline anormale determină modificări ale ţesutului conjunctiv din
sistemul osteoarticular, pereţii vasculari şi ligamentul suspensor al cristalinului.
Diagnostic clinic – se bazează pe evidenţierea a trei categorii de semne şi simptome:
oculare – miopie, ectopie cristaliniană;
scheletice – membre lungi şi subţiri (dolicostenomelie) deformări sternale (pectus excavatum sau
carinatum) scolioză, degete lungi şi subţiri (arahnodactilie) şi hipermobilitate articulară (luxaţii
frecvente);
cardiovasculare – regurgitaţie a sângelui din ventricolul în atriul stâng datorită prolapsului de valvă
mitrală şi dilataţii ale peretelui aortic (anevrisme) care induc o insuficienţă ventriculară stângă.
Diagnostic paraclinic – radiografii scheletice, ecografie cardiacă, aortografie, examene oculare.
Prognostic – risc crescut de moarte subită prin ruptura peretelui aortic şi risc de moarte prin
insuficienţă cardiacă.
Tratament – corectarea deficitelor de vedere, evitarea eforturilor fizice mari, medicaţie β-blocantă
pentru a reduce forţa contracţiei cardiace.

mutaţia genei huntingtinei ← amplificarea secvenţeI trinucleotidice CAG;

> 40 repetiţii → boală
amplificare în spermatogeneză → severitate ↑ + debut ↓
degradare corticală progresivă
pierderea progresivă a controlului mişcărilor musculare, tulburări de vorbire, modificări
comportamentale → demenţă → exitus

Boală Caracteristici clinice Loci

Retinită pigmentară Retinopatie progresivă cu pierderea vederii 20 de loc
i
Osteogenesis imperfe Fracturi la traumatisme minore, surditate, sclere  7, 17
cta albastre
Boala Charcot-Marie- Neuropatie periferică 1, 5, 8, 1
Tooth 1, 17, X
Boala Alzheimer Demenţă senilă progresivă 1, 14, 19, 
21
Melanomul familial Tumori maligne derivate din melanocite 1, 9
Hemofilia  Tulburări de coagulare, sângerări masive, hemor X
agii interne şi intraarticulare
Cancerul colorectal n Cancer colorectal cu transmitere dominant autos 2p, 2q, 3, 
onpolipozic ereditar omală 7
Cancer de sân domina Debut precoce al cancerului de sân şi ovarian 13, 17
nt autosomal

Scleroza tuberoasă
Boala polichistică ren
ală a adultului
Crize comiţiale, angiofibroame faciale, macule t 9, 16
egumentare hipopigmentate, retard mental
Chişti diseminaţi în ambii rinichi → insuficienţe  4, 16
renale cronice

DREPANOCITOZA

se manifestă la homozigoţiii aa
anemie hemolitică severă.
dureri la diverse niveluri (mâini, picioare, abdomen – splină, mezenter, ficat, pancreas) ←
microinfarcte ← obstrucţia capilarelor.
hemoliza cronică → splenomegalie → pierderea funcţiei imune a splinei → susceptibilitate ↑ la
infecţii bacteriene → cauza principală de deces.
genele = secvenţe de nucleotide → informaţia genetică pentru asamblarea specifică a aminoacizilor.
Mutaţiile genice → schimbarea secvenţei de nucleotide → sinteza de proteine anormale → boală
moleculară
gena are trei categorii de efecte:
efectul primar la nivel molecular – în sicklemie substituţia acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a β-
globinei, cu apariţia HbS;
efectul secundar la nivel celular – în sicklemie modificarea formei hematiei (din disc biconcav în
seceră)
efectul terţiar la nivel de organ sau organism (semne şi simptome) – în sicklemie: anemie hemolitică
cronică, dureri de tip infarctic, infecţii recurente.
Enzimele de reparare sunt codificate de anumite gene (MSH, MLH, PMS) numite şi gene “mutator”
Mutaţiile acestor gene → predispoziţie la cancer

Ex. Cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC) – 5% din toate cancerele colorectale
Apare sub 45-50 de ani
Pe flexura splenică a colonului (70%)
Cancer mucinos
Marker genetic = instabilitatea microsateliţilor
Determinat de mutaţii ale genelor MLH1, MSH2 în 70% cazuri

Sindromul X fragil

Incidenţă
1/4.000 de nou-născuţi de sex masculin.
Tip de transmitere
recesiv legat de cromosomul X.
Genetică
mutaţia genei FMR1, localizată Xq27.3, se caracterizează prin amplificarea unei secvenţe
trinucleotidice CGG, existentă în regiunea netranslată 5’ a genei. În mod normal există mai puţin de 60
de repetiţii CGG; în cursul ovogenezei printr-o aliniere eronată a secvenţelor CGG se poate produce
creşterea numărului de repetiţii la mai mult de 200 de secvenţe, cu apariţia bolii la descendenţi.
Patogenie:
în cazul prezenţei unei amplificări trinucleotidice de 60-200, persoana are o premutaţie, existând un
risc crescut de a avea descendenţi anormali;
prezenţa a mai mult de 200 de repetiţii trinucleotidice determină hipermetilarea citozinei la nivelul
regiunii promotor a genei, ceea ce duce la pierderea funcţiei genei;
hipermetilarea citozinei modifică replicarea regiunii respective şi condensarea cromatinei ceea ce este
corelat cu apariţia situsului fragil caracteristic (figura), evidenţiat prin cultivarea limfocitelor în mediu
sărac în acid folic sau prin introducerea în mediu de cultură a metotrexatului
este prezent fenomenul de anticipaţie, corelat cu creşterea numărului de repetiţii CGG în cursul
ovogenezei;
Diagnostic clinic
fenotipul caracteristic sindromului X-fragil apare la bărbaţii adulţi şi constă în dismorfie facială (faţă
alungită, cu prognatism şi urechi mari, proeminete) macroorhidie şi retard mental moderat cu
tulburări de comportament. La copil afecţiunea este sugerată de întârzierea apariţiei limbajului,
hiperactivitate cu deficit de atenţie sau comportament de tip autist.
Diagnostic paraclinic
evidenţierea prin PCR a numărului de repetiţii CAG la descendenţii unui individ afectat; evidenţierea
situsului X fragil prin tehnici citogenetice clasice.
Prognostic
retard mental mediu.
Tratament

SD Etiopatogenie:

trisomie 21 liberă omogenă (47,XX,+21 sau 47,XY,+21) - 92% dintre pacienţi;

translocaţie Robertsoniană neechilibrată între cromosomi 21 [46,XY,-21,rob(21q21q)] sau neomologi

[46,XX,-14,rob(14q21q)]; 5% din cazuri;

mozaic cromosomic de tip 47/46 (47,XY,+21 /46,XY) 3% din pacienţi.

trisomie 21 parţială <0,1%.

 SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN

 monosomia 4p-,
 incidenţă 1/50.000 de naşteri.
 fenotip
 hipotrofie staturo-ponderală marcată,
 dismorfie cranio-facială:
 microcefalie,
 hipertelorism,
 arcade sprâncenare proeminente,
 rădăcină nazală lărgită
 gură cu colţurile “căzute”
 anomalii auriculare
 anomalii cardiace
 defecte septale interatrial / interventricular
 retard mental sever.
 Regiune critică - 4p16
 Speranţa de viaţă este limitată, 1/3 din cazuri murind în primul an de viaţă. [5, 20]

SINDROMUL CRI DU CHAT

 monosomia parţială 5p.

 incidenţa 1/50000 de naşteri,
 1%.copii cu retard mental sever
 semnele clinice sugar: plâns caracteristic,
microcefalie, dismorfie cranio-facială cu facies
rotund, hipertelorism, epicantus, urechi jos inserate.
 semne clinice copil mare (adult) dismorfia facială:
facies îngust, micrognaţie, ştergerea unghiului
mandibular, hipostatură.
 retard mental sever (QI =20).
 malformaţii cardiace şi anomalii genito-urinare.

 deleţie 5p15.2, [12, 13, 20, 27]

modificări genetice:
deleţie 15q11-q13 de novo - prezente în 75% din cazuri (întotdeauna de origine paternă), fiind
caracterizate prin absenţa unui segment cromosomic de aproximativ 3-4 Mb;
disomia uniparentală maternă a cromosomului 15 prezentă în 20% din cazuri, fiind consecinţa
“salvării” a unei trisomii 15, anomalie corelată cu vârsta maternă înaintată;
deleţia interstiţială 15q11-q13 moştenită pe linie paternă în cazul malsegregării meiotice a
cromosomilor derivativi în inserţii echilibrate, prezentă în 2-4% din cazuri;
mutaţia centrului de amprentare, care controlează modificările epigenetice ale genelor amprentate
din regiunea 15q11-q13, a fost identificată în 1% din cazuri.

ST
monosomia X, singura monosomie viabilă:
Monosomie X omogenă;
Monosomie X în mozaic;
Monosomie X parţială prin deleţie de X, cromosom X inelar, isocromosom X.
1/2500-1/5000 din nou-născuţii de sex feminin,
haploinsuficienţa genelor de pe cromosomul X ce scapă inactivării. [16, 19, 20, 21, 51]
clinic
la naştere,
copil de sex feminin,
lungime mai mică decât normal,
limfedem (dur, nedureros, tranzitoriu) la nivelul mâinilor şi picioarelor,
gât scurt, cu exces de piele pe ceafă şi/sau pterygium coli
distanţă intermamelonară mare. [16, 19, 20, 21, 51]
clinic
Postpubertar
triada: hipostatură – amenoree primară - caractere sexuale secundare feminine deficitare.
sterilitate primară şi definitivă.
glande mamare puţin dezvoltate,
pilozitate axilară absentă,
pilozitate pubiană redusă.
organele genitale externe infantile,
uter hipoplazic. [16, 19, 20, 21, 51]
alte semne clinice
dismorfie cranio-facială necaracteristică (aspect matur al feţei, facies triunghiular, epicantus, fante
palpebrale antimongoloide, palat înalt, anomalii dentare).
linia joasă de inserţie a părului pe ceafă, terminată în trident,
diametrul biacromial mai mare decât cel bitrohanterian,
torace evazat cu distanţă intermamelonară crescută,
cubitus valgus
scurtarea metacarpianului IV,
unghii convexe hipoplazice,
nevi pigmentari.
malformaţii congenitale renale sau cardiace, de obicei coarctaţie de aortă sau defect septal atrial.
Inteligenţa este normală sau la limita inferioară a normalului, [16, 19, 20, 21, 51]
Tratament. Schemele de tratement în ST sunt diferenţiate în funcţie de vârstă şi de eventualele
complicaţii..
Corecţia deficitului de creştere este efectuată în trei intervale de vârstă:
în timpul copilăriei (2-10 ani) este utilă administrarea de supradoze de GH (hormon de creştere);
tratamentul trebuie iniţiat cât mai devreme posibil şi să fie continuu; terapia cu GH nu mai este utilă
după 10 ani când receptorii pentru hormon nu mai răspund la supradoze;
după vârsta de 11 ani (vârsta de debut a pubertăţii la fete) se aplică timp de 1 an – 1 an şi jumătate o
terapie cu oxandrolon (un hormon androgen slab) care stimulează creşterea pe lungime a oaselor;
după vârsta de 12-13 ani se aplică terapie substitutivă cu hormoni sexuali feminini (preparate ce
conţin estrogeni şi progesteron); acest tratament se face cu pilule contraceptive (conţin dozele
optime de estrogeni şi progesteron) fiind preferabilă administrarea de preparate microdozate, bazate
pe hormoni naturali.
După vârsta normală de debut a pubertăţii, se face corecţia deficitului de feminizare prin administrare
de amestecuri de estrogeni şi progesteron (pilule contraceptive). Această terapie trebuie continuată
până în apropierea vârstei normale de instalare a menopauzei (40-50 ani).
SK
boală genetică determinată de trisomia XXY,
cea mai frecventă anomalie gonosomală la sexul masculin → 1/1000 nn ♂.
În trisomiile XXY omogene ← cromosomul X suplimentar matern
corelaţie statistică între riscul de sindrom Klinefelter la copil şi vârsta maternă avansată în momentul
concepţiei.
Particularităţile clinice sunt determinate de prezenţa suplimentară a cromosomului X.
prezenţa în exces a genelor de pe cromosomul X → anomalii în formarea testiculilor → disgenezie
testiculară → lipsa secreţiei de androgeni + azoospermie → sterilitate masculină primară şi definitivă.
diagnosticată postpubertar ← întârzierea dezvoltării caracterelor sexuale secundare masculine.
semne clinice :
statura înaltă,
asocierea între microorhidie şi penis normal (disociaţie peno-orhitică),
sterilitate masculină
inadaptabilitate socială.
sexualizare masculină deficitară:
pilozitate facială, axilară şi tronculară absente
pilozitate pubiană redusă cu aspect ginoid,
corp cu conformaţie de tip feminină (şolduri mai late decât umerii),
voce înaltă,
adipozitate cu dispoziţie ginoidă.
azoospermie
ginecomastie
Sindromul triplo X
de obicei fenotip necaracteristic şi fertiltate prezentă.
Uneori amenoree secundară precoce.
Translocaţiile X-autosom
Translocaţiile X-autosom (15, 21, 22) sunt anomalii cromosomice rare.
În translocaţiile echilibrate, inactivarea se face preferenţial pe cromosomul X normal (Xn) în timp ce
cromosomul X cu translocaţie (Xt) rămâne activ.
În translocaţii X-autosom neechilibrate → inactivare preferenţială a cromosomului Xt.
1/2 din femeile purtătoare sterile.
Sterilitatea poate fi consecinţa: unui efect de poziţie, a deleţiei unei gene esenţiale pentru funcţia
ovariană sau a afectării activităţii cromosomului X în cursul mitozei şi meiozei celulelor germinale.
Bărbaţii XYY
În trisomia XYY există o afectare a fertilităţii cu hipofertilitate
Consecinţa unei vezicule sexuale anormale, prin asocierea cromosomilor Y şi a cromosomului X →
dificultăţi de spermatogeneză → ↓ nr. spermatozoizi.
Trisomiile autosomale
trisomia 21 + trisomia 8 în mozaic → sterilitate masculină.
Bărbaţii XX
1/10000 – 1/20000 de bărbaţi
anomalie a determinismului sexual
80% dintre cazuri ← translocaţia genei SRY (Sex-determing Region of chromosome Y) de pe
cromosomul Y pe cromosomul X în cursul meiozei paterne.
fenotip de sindrom Klinefelter + talie normală.
Atrofie testiculară postpubertar
Diagnostic prin tehnica FISH - sonde specifice regiunii SRY

Anomalii structurale ale cromosomului Y

15% dintre subiecţii cu azoospermie
6% dintre subiecţii cu oligospermie severă.
afectare testiculară ← absenţa unor Yq
Cele mai frecvente anomalii - microdeleţiile Yq.
Majoritatea sunt de novo
identificate la 3-18% dintre bărbaţii cu azoospermie nonobstructivă şi la 5-10% dintre bărbaţii cu
oligospermie severă.
Evidenţierea microdeleţiilor cromosomului Y poate fi realizată prin tehnica PCR.
Anomalii structurale ale cromosomului Y
microdeleţiile Y → modificări anatomopatologice testiculare (absenţa completă a celulelor germinale
↔ blocarea spermatogenezei).
regiunea critică în microdeleţiile Y - Yq11.23 denumită AZF (AZoospermia Factor).
Regiunea AZF a fost împărţită în trei domenii notate: AZFa, AZFb şi AZFc.
Deleţiile subregiunii AZFa sunt rare (1-5%) dar severe, fiind asociate cu absenţa celulelor germinale -
gene implicate USP9Y şi DBY .
Deleţiile AZFb (16%) şi AZFc (60%)
mai frecvente,
blocarea spermatogenezei.
la nivelul regiunii AZFb a fost identificată gena RBMY.
la nivelul regiunii AZFc a fost identificată gena DAZ care codifică o proteină ce se fixează pe ARN şi
este exprimată doar în celulele germinale testiculare.
Anomalii structurale echilibrate
inversii şi translocaţii (inserţii, reciproce şi Robertsoniene) cauzează sterilitate masculină prin
afectarea formării veziculei sexuale datorită prezenţei cromosomului(ilor) derivativ(i).
Inversiile cromosomilor 1, 2, 3, 5, 6, 7 şi 9 au fost asociate cu sterilitatea masculină, incidenţa lor fiind
de 8 ori mai mare decât la persoanele normale.
Translocaţiile reciproce şi inserţiile reprezintă cauza sterilităţii masculine în aproximativ 1% din cazuri,
incidenţa fiind mai mare în azoospermii.
Azoospermia este consecinţa unei blocări a spermatogenezei, indusă de modificarea configuraţiei
meiotice normale.
Translocaţiile Robertsoniene sunt implicate în circa 0,7% dintre cazurile cu sterilitate masculină, cea
mai frecventă fiind translocaţia rob(13;14).
Afectarea fertilităţii variază de la o spermatogeneză cvasinormală până la blocarea aproape completă
a spermatogenezei.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALĂ (AD):
Gena FH (19q13) - receptor LDL
1: 500 nn
hipercolesterolemie
ateroscleroză coronariană

NEUROFIBROMATOZA 1 (AD):
Gena NF1 → neurofibrina (proteină supresoare a creşterii tumorale)
1:3.000 NN
afectarea celulelor derivate din creasta neurală:
melanocite → pete cafe au lait; pistrui axilari
schwann → neurofibroame
noduli irieni (Lish)

Alcoolism fetal
întârziere în creşterea pre şi postnatală (G si T < -2 DS);
retard mental mediu;
epicantus, fante palpebrale scurte (-2 DS)
hipoplazie malare,
filtru lung, fără reliefuri (scor 4-5)
vermillionul buzei superioare subţire,
urechi displazice ce se aseamănă cu ”şina de cale ferată”);
DP, DSV