El papel de ambientes naturales en la evolución de

rasgos de la resistencia en bacterias patógenas

Departamento de Biotecnologı´a Microbiana, Centro Nacional de Biotecnologı´a,

Consejo Superior de Investigaciones Cientı´ficas, Darwin 3, Cantoblanco, antibióticos de 28049 Madrid,
España está entre los compuestos más valiosos usados para las enfermedades del ser humano de la lucha.
Desafortunadamente, las bacterias patógenas se han desarrollado hacia resistencia. Uno importante y el
aspecto con frecuencia olvidado de antibióticos y de sus genes de resistencia es que se desarrollaron en
ambientes (naturales) no-clínicos antes del uso de antibióticos de los seres humanos. Dado que la
biosfera es formada principalmente por los microorganismos, aprendiendo el papel funcional de
antibióticos y sus elementos de la resistencia en naturaleza tiene implicaciones relevantes para la salud
humana y de una perspectiva ecológica. Los trabajos recientes han sugerido que algunos antibióticos
pueden servir para señalar propósitos en las concentraciones bajas encontradas probablemente en
ecosistemas naturales, mientras que algunos genes de resistencia antibióticos fueron seleccionados
originalmente en sus anfitriones para los propósitos metabólicos o para el tráfico de la señal. Sin
embargo, las altas concentraciones de antibióticos lanzados en habitat específicos (por ejemplo, ajustes
clínicos) como consecuencia de actividad humana pueden cambiar de puesto esos papeles funcionales. La
contaminación de ecosistemas naturales por los antibióticos y los genes de resistencia pudo tener
consecuencias para la evolución del microbiosphere. Considerando que los antibióticos producen
desafíos del transeúnte y generalmente del local en comunidades microbianas, los genes de resistencia
antibióticos presentes en gene-transfieren unidades pueden separarse en naturaleza con las
consecuencias para la salud humana y la evolución del microbiota ambiental que se no hacen caso en
gran parte.
Palabras claves: resistencia antibiótico; microorganismos ambientales; contaminación antibiótico;

1. INTRODUCCIÓN
Desde su introducción para la terapia humana hace 60 años, los antibióticos han demostrado para ser un éxito
notable y constituya una de las invenciones médicas más relevantes para reducir morbosidad y mortalidad humanas.
Desafortunadamente, el uso y el uso erróneo intensivos de antibióticos han dado lugar a resistencia antibiótico entre
varios patógeno humanos, reduciendo las posibilidades del tratamiento de las infecciones y comprometiendo
procedimientos médicos, tales como trasplantes del órgano o implantes de prótesis, cuando sea contagioso las
complicaciones son comunes y la terapia antibiótico es necesario para prevenir o tratar esas infecciones (WHO
2000).
Hay dos mecanismos principales implicados en desarrollo de la resistencia antibiótico, a saber mutación (&amp de
Martínez; Baquero 2000) y adquisición de los genes de resistencia (Davies 1994) por la transferencia horizontal del
gene (HGT).
Dado que los patógeno humanos eran susceptibles a los antibióticos antes del uso de estas drogas para el
tratamiento de infecciones, el origen de la resistencia antibiótico los determinantes adquiridos por HGT deben
poner necesariamente adentro el microbiosphere no patógeno. A veces, los commensals humanos pueden
proporcionar resistencia antibiótico a los patógeno (Sibold y otros 1994). Sin embargo, adentro la mayoría los
casos, los genes de resistencia antibióticos han originado en el microbiota ambiental (Davies 1994, 1997). el
antibiótico del término fue acuñado originalmente para nombrar ésos los compuestos produjeron por los
microorganismos y capaz de inhibir el crecimiento bacteriano (&amp de Waksman; Aspérula 1940), aunque
cualquier tipo de droga (natural o sintético) utilizado para tratar infecciones bacterianas se llama con frecuencia
como antibiótico hoy en día. Puesto que varios antibióticos son producidos por las bacterias ambientales, es
concebible que antibiótico-producir organismos podría ser el origen de genes de resistencia antibióticos HGT-
adquiridos, porque éstos los microorganismos deben tener sistemas para evitar la actividad de los antimicrobianos
que producen (&amp de Benveniste; Davies 1973). Aunque esto se haya demostrado formalmente adentro
pocas ocasiones (punzada y otros 1994), veremos más adelante que algunos genes de resistencia pueden tener
otros papeles funcionales en sus organismos originales además de la resistencia antibiótico (Martínez y otros
2009a).
Independiente de su papel funcional en no-clínico ambientes (naturales), cuál está claro es que los genes de
resistencia antibióticos originaron en bacterias ambientales, de modo que los cambios en ecosistemas naturales
puedan afectar sobre resistencia antibiótico y salud por lo tanto humana.
Entre esos cambios, el lanzamiento de antibióticos junto con el microbiota humano-ligado que contiene
eventual los genes de resistencia antibióticos pueden ser particularmente importantes para la evolución futura de
la resistencia antibiótico adentro bacterias patógenas (Baquero y otros 2008). Sin embargo, éste es apenas un
lado de la moneda. Algunos microorganismos son capaz de producir infecciones solamente en la gente que
immunosuppressed (por ejemplo, ésos con los SIDA, bajo quimioterapia o después del trasplante), debilitado o
con una enfermedad básica. Estos organismos, que no lo hacen infecte generalmente a la gente sana, se
consideran como patógeno oportunistas (Quinn 1998; &amp de Gaynes; Edwards 2005).
A veces, producto comensal humano de las bacterias infecciones oportunistas. Sin embargo, algunos
ambientales las bacterias son también oportunistas prominente patógeno. Una de las características más
problemáticas de patógeno oportunistas con un origen ambiental es que exhiben generalmente susceptibilidad
baja a los antibióticos (Hancock 1998; Quinn 1998; &amp de Hancock; Speert 2000; Ferrara 2006; Breidenstein
y otros 2008; Martínez y otros. 2009b). Ésta es una característica común de todos los miembros de una especie
bacteriana dada. Por ejemplo, todas las tensiones de la Pseudomonas aeruginosa contenga iguales cromosómico
la emanación codificada del multidrug (MDR) bombea (Alonso y otros 1999) y genes beta-lactamase del ampC
eso contribuya al fenotipo intrínseco de la resistencia exhibido por esta especie bacteriana (&amp de Bonomo;
Szabo 2006). Esto indica que esos determinantes de la resistencia son los elementos antiguos presentes en los
cromosomas de todos miembros de cada especie bacteriana antes de su subspecific diversificación algunos
centenares de hace miles de años.
Esto es constante con el concepto ese el fenotipo de la resistencia a los antibióticos intrínseca fue adquirida en
natural los ambientes, fuera de salas clínicas, hace tiempo y no son el resultado del uso antibiótico reciente para
la terapia humana ocultivo. Según lo indicado para la emanación bombea, estos elementos tienen
precedió la era antibiótico y su papel natural es poco probable ser relacionado con el uso antibiótico. Por
ejemplo, sintético los antibióticos tales como quinolones son poco probables de haber seleccionado
para la evolución de las bombas de la emanación (Piddock 2006a).
Todas estas características justifican el concepto que natural los ambientes son importantes para la evolución
del antibiótico resistencia en patógeno bacterianos. Para entender cuál los mecanismos han estado y están
siendo implicados actualmente adentro esta evolución, repasaremos el papeles ecológica de
genes del antibiótico y de resistencia en ecosistemas naturales y por lo tanto que son las fuerzas que formaron
evolución de los determinantes de la resistencia antes del ser humano uso de antibióticos. Repasaremos también
cómo son bacterianos los patógeno adquieren resistencia de ambiental bacteriano y finalmente discutiremos las
consecuencias del lanzamiento de antibióticos y de genes de resistencia en natural ecosistemas para la evolución
actual y futura de resistencia en patógeno bacterianos.

2. FUNCIONES DE ANTIBIÓTICOS Y DEL ANTIBIÓTICO

GENES DE RESISTENCIA EN ECOSISTEMAS NATURALES
Dentro de esta revisión, doblaremos como ecosistemas naturales del `o bacteria ambiental del `los que no
tengan (comensal o contagioso) un acoplamiento evolutivo humanassociated.
Aunque sea natural los ecosistemas puedan sufrir el antibiótico contaminación como la consecuencia de la
actividad humana, ambiental las bacterias no están global debajo del fuerte la presión selectiva antibiótico sufrió
por los patógeno humanos,cuáles se desafían con los antibióticos durante terapia. Uno característica importante
para analizar correctamente resistencia antibiótico en ecosistemas naturales es entender la función de
antibióticos y sus elementos de la resistencia en esos habitat.
Puesto que varios de los antibióticos usados para tratar infecciones son sintetizados por los microorganismos del
suelo, él ha sido asumido que la función de estos compuestos en naturalez debe ser inhibir el crecimiento del
microbiano competidores de los productores antibióticos (&amp de Waksman; Aspérula 1940). Inversamente,
se ha propuesto eso los determinantes antibióticos de la resistencia tienen específicamente
desarrollado para evitar la actividad de antibióticos, siendo productores antibióticos una fuente importante de
genes de resistencia (&amp de Benveniste; Davies 1973).
Considerando que en algunas ocasiones, estas papeles del arma/del protector están las explicaciones razonables
para las funciones en naturaleza de, respectivamente, antibióticos y determinantes de la resistencia (de Lorenzo
y otros 1984; Punzada y otros 1994), alguÌ ﾁ n otro los papeles se han propuesto para ellas. Se ha discutido que
algunos antibióticos pueden servir para señalar propósitos, en las concentraciones bajas probablemente
encontradas adentro la mayoría ambientes naturales (Davies 2006; Yim y otros 2006b, 2007; &amp de Fajardo;
Martínez 2008). Esta oferta se basa en la demostración del trabajo experimental esa las concentraciones bajas de
los antibióticos accionan los cambios transcriptivos específicos, que son independiente de las redes microbianas
de la respuesta general de la tensión (Goh y otros 2002; Tsui y otros 2004; Linares y otros 2006; Yim y otros
2006a). Inasmuch, algunos compuestos caracterizado previamente como moléculas auténticas de la señal
también tenga actividad antimicrobiana (Ji y otros 1997; Deziel y otros 2004; Kaufmann y otros 2005), más
futuro apoyando el bivalente de éstos compuestos.
En conjunto, estos estudios indican que el primario la función de un cierto antibioticsmight sea señalización
intercelular en ecosistemas naturales, siendo inhibidores del crecimiento bacteriano solamente en las altas
concentraciones usadas para la terapia.
Respecto a genes de resistencia antibióticos, algunos de ellos, presente actualmente en bacterias patógenas,
están implicados en la desintoxicación antibiótico en los organismos del productor (punzada y otros 1994) o en
la resistencia a los compuestos tóxicos producido por las plantas o por su microbiota asociado (Bais y otros
2005, 2006), una característica que cabe bien con su papel como protectores. Sin embargo, evitar actividad
antibiótico no es siempre el papel primario de algunos determinantes antibióticos bien conocidos de la
resistencia en ecosistemas naturales. Por ejemplo, se ha sugerido que beta-lactamases plásmido-codificada,
cuáles son determinantes antibióticos muy peritos de la resistencia adquiridos por las bacterias patógenas con
HGT, fuerza penicilina-han estado atando originalmente las proteínas implicadas en la síntesis de
peptidoglycan, y su actividad contra las beta-lactamas es un efecto secundario de su función original (Kelly y
otros 1986; &amp de Massova; Mobashery 1998; Meroueh y otros 2003). Semejantemente, el cromosómico
20-N-acetyltransferase del stuartii de Providencia, una enzima implicada en la modificación del peptidoglycan
bacteriano, puede hacer inactivo gentamycin y se considera como determinante antibiótico de la resistencia,
aunque su original primaria la función es diversa (&amp de Macinga; Algo 1999).
Estos ejemplos ilustran el concepto ese un determinante que contribuya a la resistencia de patógeno humanos
a los antibióticos puede estar implicado en metabólico central procesos de bacterias ambientales en su natural
habitat. Como se muestra aquí, una enzima metabólica con a substrato que presenta semejanzas estructurales al
dado el antibiótico pudo modificar este antibiótico, así la porción como gene de resistencia antibiótico en
ambientes con una alta carga antibiótico, tal como ajustes clínicos.
Otros mecanismos que no implican el antibiótico la degradación fue seleccionada probablemente también en
naturaleza a desempeñe un papel funcional primario diferente de resistencia antibiótico. Esto es ejemplificada
por la resistencia a los quinolones, una familia sintética de antibióticos introdujeron para la terapia en los años
60. A pesar de su origen sintético, los quinolones son un substrato preferido de la emanación de MDR
las bombas, y las bacterias ambientales, aisladas antes de la invención de quinolones, pueden emanación estas
drogas (Alonso y otros 1999), indicando que la resistencia no es la función primaria de esos determinantes. Una
situación similar pudo suceder con Qnr, el primer quinolone plásmido-codificado determinante de la resistencia
(Martínez-Martínez y otros 1998).
Se ha demostrado que los genes del qnr están cromosómico codificado en las bacterias flotantes (Poirel y otros
2005; Sánchez y otros 2008). Además, la alta conservación en el synteny de las regiones que rodeaban estos
genes junto con la carencia de elementos se asoció a los acontecimientos de la transposición o de la inserción en
su vecindad (Sánchez y otros 2008) apoyan la noción que estos determinantes originaron en las bacterias
flotantes (Poirel y otros 2005), en los habitat en donde la presencia de quinolones no se espera.
Como en el caso de los antibióticos, que pueden tener un papel primario diferente de competidores de la
matanza, entonces podemos concluya que las funciones primarias en ecosistemas naturales de algunos genes de
resistencia (e.g. las enzimas o la emanación metabólicas bombea implicado en la señal que trafica) no son evitar
la actividad de antibióticos.

3. RESISTENCIA INTRÍNSECA
La resistencia antibiótico se ha considerado principalmente como proceso evolutivo conducido por la presión
selectiva de los antibióticos: las bacterias se desafían con los antibióticos y desarrollan resistencia como la
consecuencia de la mutación (&amp de Martínez; Baquero 2000) o HGT (Davies 1994). De hecho, dado el
tiempo requerido para la evolución de Metazoans (Navas y otros 2007), aparición y extensión de la resistencia
se considera como uno de los pocos procesos evolutivos que se pueden estudiar en el tiempo real (&amp de
Salmond; 2008 galés). A pesar de estas consideraciones, el uso reciente (en términos evolutivos) de los
antibióticos para el ser humano la terapia y el cultivo no es la conducción única de la fuerza
evolución hacia la resistencia antibiótico de patógeno humanos. Una cierta especie bacteriana, presentando
punto bajo intrínseco las susceptibilidades a los antibióticos, tienen un origen ambiental en habitat donde no hay
una alta carga antibiótico. Además, ésos responsables de infecciones en hospitales, tales como aeruginosa del
P., baumannii de la acinetobacteria o maltophilia de Stenotrophomonas (Quinn 1998), no son ellos mismos los
productores de antibióticos clásicos y no necesitan así llevar genes de resistencia en sus genomas.
Una explicación ingenua para justificar esta resistencia se debe basar en el hecho que los organismos de la
blanco utilizaron en la investigación de antibióticos eran los patógeno humanos clásicos, de modo que no fuera
raro que ambiental las bacterias pueden resistir esos compuestos. Sin embargo, varios antibióticos son espectro
amplio, y sus blancos están presentes en bacterias ambientales así como en patógeno humanos. Una hipótesis
alternativa emerge si nosotros considere los antibióticos como metabilitos regulares que tengan otras funciones
además de competidores de la matanza según lo discutido arriba.
las bacterias de Libre-vida tales como esos ya mencionados tienen genomas grandes que permitan que
colonicen diferente los ambientes (casos y otros 2003) y en la ocasión poseen una gran cantidad de enzimas
biodegradative, que pueden coopere en la degradación y el uso de antibióticos como recurso del alimento
(Dantas y otros 2008). Adem ás, forman las comunidades complejas que requieren la comunicación intercelular
y el mecanismo para el tráfico de la señal se puede implicar en resistencia si los mecanismos para transportar la
señal las bacterias exteriores son cooptadas por un antibiótico dado. Ésta es la caja de bombas de la emanación
de MDR (Martínez y otros 2009b), una familia de transportadores que están presentes en todos los organismos
(&amp de Saier; Paulsen 2001; Piddock 2006a; Lubelski y otros 2007), con el mismo MDR cromosómico
codificado bombas que están presentes en todas las tensiones de una especie dada (Alonso y otros 1999; &amp
de Alonso; Martínez 2001; Sánchez y otros 2004). Se ha demostrado que además de lo intrínseco
resistencia antibiótico y resistencia contra el otro tóxico compuestos (&amp de plata; Phung 1996; Hernández y
otros 1998; Ramos y otros 2002; Sánchez y otros 2005), las bombas de MDR puede
contribuya a la virulencia (Piddock 2006b) y sea capaz de la emanación de los compuestos intercelulares de la
señal (Evans y otros 1998; Kohler y otros 2001).
Finalmente, bacterias ambientales intrínseco resistentes puede colonizar la rizósfera, un habitat que pudo
contener los compuestos tóxicos producidos por o las plantas o microbiota asociado (Matilla y otros 2007). El
grande flexibilidad metabólica de patógeno de libre-vida, que permite la colonización de tales habitat diversos
(casos y otros. 2003), permite probablemente que también resistan la toxicidad de varios compuestos,
incluyendo los antibióticos (González &amp de Pasayo; Martínez-Romero 2000; Matilla y otros 2007;
Martínez y otros 2009b). La complejidad de los mecanismos implicado en resistencia intrínseca es
ejemplificado más a fondo por los estudios que demuestran que una gran cantidad de genes, perteneciendo a
diversas categorías funcionales, contribuyen a lo intrínseco resistencia a los antibióticos (Breidenstein y otros
2008; Fajardo y otros 2008; Tamae y otros 2008).
Todas estas consideraciones justifican la conclusión que fenotipo de la resistencia intrínseca exhibido por
alguno patógeno oportunistas con un origen ambiental
se ha adquirido, durante la evolución de estos microorganismos en sus habitat naturales, mucho antes de que ser
humanodescubrimiento de antibióticos.

4. RESISTENCIA ADQUIRIDA, UN EVOLUTIVO PERSPECTIVA

En contraste con la resistencia intrínseca, que ha sido convertido por las poblaciones bacterianas antes de uso
humano de los antimicrobianos, resistencia antibiótico adquirida son un acontecimiento reciente en la evolución
de los patógeno humanos en los cuales la fuerza selectiva principal ha sido el uso humano de los antibióticos
(recaudación 1998; &amp de la recaudación; Marshall 2004; &amp de Alekshun; Recaudación 2007; &amp de
Salmond; 2008 galés). Esta visión fue apoyada anterior por los estudios de la demostración de Naomi Datta que
las familias de plásmidos presentes en enterobacterias antes y después de que el uso de antibióticos es igual, y la
única diferencia es que esos plásmidos han adquirido genes de resistencia después los antibióticos fueron
introducidos para la terapia (&amp de Datta; Hughes 1983). Como se declaró anteriormente, la resistencia
antibiótico puede ser adquirió por la mutación o por HGT. Considerando que la resistencia mutación-conducida
puede suceder durante el antibiótico el tratamiento, resistencia HGT-adquirida requiere a un donante de
los genes de resistencia, de modo que el primer acontecimiento de la transferencia requiere el contacto entre un
microorganismo ambiental (o su DNA en el caso de la transformación) y bacterias humanassociated. Aunque
refiramos principalmente a adquisición de la resistencia por los patógeno bacterianos, es
digno de recordar que las bacterias comensales pueden servir como vectores para la transmisión de los genes de
resistencia en medio

Cuadro 1. paisajes ecológicos en resistencia antibiótico. Los determinantes que pueden contribuir a la
resistencia antibiótico en bacterias patógenas se distribuyen en todos los tipos de ambientes.
Sin embargo, ni su papel funcional ni la presión selectiva antibiótico está igual en todos los éstos ambientes. En
los ecosistemas (no-clínicos) naturales (blancoel cuadrado), las concentraciones antibióticos es generalmente
bajo. Algunos los determinantes (r) pueden servir para la desintoxicación de los antibióticos en productores
microbianos o evitar las actividades inhibitorias de antibióticos en los lugares en los cuales las concentraciones
de estas drogas son localmente altas. Sin embargo, algunos otros (r), que puede contribuir a la resistencia en
habitat con una alta carga antibiótico, están implicados en metabólico o el tratamiento de señales en sus
anfitriones originales. Frente a esta situación, el papel funcional principal de estos elementos en habitat con un
alto antibiótico la presión selectiva tal como ajustes clínicos (cuadrado gris oscuro) será resistencia. los
ambientes No-clínicos que reciben las basuras que contienen los antibióticos y (o animal-ligado en el caso de
granjas) las bacterias humano-ligadas (cuadrado gris) serán enriquecidos en las plataformas genéticas que
contienen genes de resistencia ya seleccionado en los patógeno bacterianos, cuya función está apenas
resistencia (véase el texto para más detalles).

microorganismos ambientales y patógenos. Esto la situación implica la existencia de tres diversos paisajes
importantes en la evolución de la resistencia del ser humano patógeno (cuadro 1).
El primer nivel es el microbiosphere entero. Las bacterias ambientales contienen una gran cantidad de genes
capaces de resistencia antibiótico que confiere a los patógeno humanos sobre su transferencia con HGT
(D'Acosta y otros 2006; Martínez y otros 2007; Wright 2007). Según lo discutido arriba, algunos de estos
determinantes se han seleccionado cualquiera para la desintoxicación purposes en productores antibióticos, o
evitar la actividad de las plantas o de los antimicrobianos sintetizados de los microorganismos, mientras que
otros se han desarrollado para jugar las funciones diferentes de resistencia antibiótico.

En todo caso, la presión selectiva fuerte por los antibióticos humano-producidos no tenía ninguna importancia
en el primario evolución de estos determinantes en ecosistemas naturales.
Sin embargo, el lanzamiento de altas cantidades de antibióticos y de sus genes de resistencia como
consecuencia del ser humano las actividades en ecosistemas naturales han cambiado esta situación en las
décadas pasadas (véase abajo).
El segundo nivel consiste en esos habitat con el contacto frecuente de bacterias humano-asociadas con el
microbiota, por ejemplo las aguas residuales ambientales. Desde HGT requiere a los dos socios estar presentes
en el mismo lugar, estas asignaciones serán apuroses para el primer paso en la adquisición de los genes de
resistencia antibióticos al lado de las bacterias patógenas: su transferencia de las bacterias ambientales las
humano-asociadas. Además, las aguas residuales humanassociated contienen con frecuencia los antibióticos
y genes de resistencia, que aumentan las probabilidades para el intercambio de la DNA y para la selección de
resistencia (Baquero y otros 2008).

El tercer nivel es el paciente tratado sí mismo (o el animal en el caso de los antibióticos usados para cultivar
propósitos). Transferencia de la DNA de commensals a las bacterias patógenas (paracite como ejemplo, en el
desarrollo de la resistencia a las beta-lactamas por las bacterias grampositivas (Spratt y otros 1992; Sibold y
otros 1994; Reichmann y otros 1997)) y entre patógeno las bacterias en el caso de infecciones polimicrobiales
se han descrito (Martínez-Suárez y otros 1987). Sin embargo, el mecanismo más importante para la resistencia
que se convierte durante infecciones está probablemente la mutación (Macia y otros. 2005). Realmente,
mutantes con tarifas más altas de la mutación que los del salvaje-tipo tensiones se seleccionan en los habitat
clínicos (LeClerc y otros 1996; Oliverio y otros 2000; Baquero y otros 2004) probablemente por un proceso
selectivo second-order, que favorecen su evolución hacia resistencia en esos ambientes con una presión
selectiva antibiótico fuerte (Macia y otros 2005). Bajo tratamiento, puede ser así predicho esa adquisición de las
mutaciones de la resistencia y diversificación mutación-conducida de genes, adquirida ya por HGT, sea los
caminos evolutivos más relevantes de patógeno bacterianos.

Puesto que la presión selectiva antibiótico es diferente adentro estos tres ambientes, podemos concluir que
la importancia de la función de estos elementos como determinantes de la resistencia del `es diferente
también. En primer (los ecosistemas naturales), las concentraciones antibióticos no están global alto, aunque
puede ser que sean localmente relevantes, y la función principal de esos determinantes no necesario ser
resistencia. Contrario, en el anfitrión tratado, con una alta carga antibiótico, los determinantes HGT-
adquiridos de la resistencia no tienen o la red reguladora genética ni socios bioquímicos (substratos, otras
enzimas de el mismo camino metabólico) que tienen en su original el anfitrión, y su función única serán
apenas resistencia (Martínez 2008), en un ejemplo de la evolución co-optive, o el exaptation (&amp de
Gould; Lloyd 1999).
La trayectoria evolutiva de una resistencia antibiótico gene de un microorganismo ambiental a hacer a
determinante auténtico de la resistencia en bacterias patógenas presentes dos embotellamientos. Primer
consiste en su transferencia y establecimiento en el humano-asociado microbiota. El uso de cultura-basado
(D'Acosta y otros. 2006; Wright 2007) y metagenomics (Handelsman
2004; Mori y otros 2008; Allen y otros 2009a, b) los métodos para analizar microbiota ambiental ha
demostrado eso el número de determinantes potenciales de la resistencia adentro las bacterias ambientales
son enormes. Sin embargo, muy pocos de están actualmente presente en los patógeno humanos (Martínez
y otros 2007). Cuatro elementos contribuyen a esta situación.

Primero, solamente esos genes que pueden coexistir con el ser humano los patógeno son convenientes de
contribuir a la resistencia.

Por ejemplo, es muy inverosímil que los genes de resistencia encontraron en organismos de la superficie
inferior terrestre profunda (&amp de Brown; Balkwill 2008), o presente en la base profunda del hielo de
Groenlandia (Miteva y otros 2004), pudo contribuir a la resistencia de patógeno bacterianos. En segundo
lugar, solamente esos genes reclutados cerca gene-transfiera los sistemas compatibles con los patógeno
humanos será transferido. La transferencia de estos sistemas es limitada por las barreras que incluyen su
gama del anfitrión (e.g. los anfitriones en los cuales los plásmidos pueden replegar), la exclusión entre
diversos plásmidos y los sistemas de la restricción/de la modificación de la DNA, entre otros (véase el
&amp de Thomas; Nielsen (2005) para una revisión profundizada de esos mecanismos). La transformación
directa puede ser también importante para naturalmente competente patógeno. En este caso, el
mantenimiento de la DNA transferida requiere su integración en el cromosoma receptor.

La probabilidad de este acontecimiento de la recombinación varía en función del organismo (e.g. 0.1 %de
los fragmentos internados se integran en baylyi de la acinetobacteria, mientras que más de 25 % de ellos se
recombinan con éxito adentro Bacilo subtilis y estreptococo pneumoniae (&amp de Thomas; Nielsen 2005))
y la homología entre el entrante DNA y las regiones del cromosoma de la célula receptora implicada en la
recombinación (Lovett y otros 2002; &amp de Thomas; Nielsen 2005). Las tensiones de Mutator, que
exhiben una alta tarifa de la mutación, son también altamente recombinogenic (Matic y otros 2000).
Tercero, esos elementos que producen aptitud fuerte cuestan en sus anfitriones (el cuadro 2) counterselected
(&amp de Andersson; Levin 1999; Morosini y otros 2000), a menos que las mutaciones compensatorias
sean fácilmente seleccionables (Bjorkman y otros 2000; Paulander y otros 2007; Lofmark y otros 2008).

Cuarto para esos elementos que satisfacen se esperan los tres criterios anteriores un efecto del fundador
(Martínez y otros 2009a), de una manera tal que el primer determinante de la resistencia adquirido por HGT
se separe y las probabilidades para la adquisición de un nuevo sean bajas, a menos que la presión selectiva
antibiótico cambie.

El segundo embotellamiento consiste en la presión selectiva fuerte (principalmente durante terapia

antibiótico) sufrida por las bacterias patógenas. Esta presión selectiva puede llevar a la diversificación de los
genes HGT-adquiridos. Los betalactamases de TEM son un buen ejemplo de este proceso. TEM-1, el primer
miembro de esta familia de enzimas, hace inactivo la primera clase de beta-lactamas y ha sido frecuente por
décadas en los bacilos gramnegativos entéricos resistentes (Roy y otros 1983).
Después de la introducción de inhibidores beta-lactamase y de nuevas generaciones de beta-lactamas, una
diversificación fuerte en enzimas derivadas TEM-1 ha ocurrido (&amp de Paterson; Bonomo 2005) al punto
que el número de enzimas del mutant TEM del `ahora está sobre ciento. Un similar la situación está
ocurriendo actualmente con otra beta-lactamases por ejemplo ésas que pertenecen a la familia de CTX-M.
El encontrar de dos derivados de CTX-M rodeados por idéntico las secuencias en los mismos plásmidos de
IncN indican que la evolución de estas enzimas ha ocurrido después de su integración en esos plásmidos
(Novais y otros 2007). Estos ejemplos apoyan la conclusión que esos nuevos genes de resistencia
(desarrollados) no estaban presentes antes en naturaleza y su aparición es una consecuencia directa del
proceso evolutivo accionado por el uso humano de antibióticos.

Independientemente de si su reintroducción en ecosistemas naturales puede desafiar el microbiota ambiental

es un asunto que no se ha tratado correctamente.

5. CAMBIOS EN ECOSISTEMAS NATURALES Y

EVOLUCIÓN FUTURA DE LA RESISTENCIA ANTIBIÓTICO
Puesto que los genes de resistencia antibióticos originaron en bacterias ambientales, un asunto importante a
la dirección estaría a estado si los cambios en los ecosistemas naturales, principalmente como las
consecuencias de actividades humanas, pueden desafiar el microbiota ambiental de una manera tal que éstos
las modificaciones alteran la resistencia de patógeno humanos (Alonso y otros 2001). Los antibióticos se
utilizan hoy en día, no apenas para el ser humano terapia, pero también para cultivar propósitos. Esto
incluye el tratamiento de infecciones, y su uso para promover un crecimiento más rápido del ganado (Ferber
2003). Aunque el uso de los antibióticos para este último propósito haya estado prohibido en algunos países,
el lanzamiento de los antibióticos que no se utilizan para prevenir o tratar infecciones humanas sigue siendo
muy alto.
Junto con los antibióticos usados en clínicas, esto ha significado la contaminación con los antibióticos en las
granjas, los ríos que reciben las aguas residuales y ocurren las tierras que reciben el abono
antibioticcontaminated con frecuencia (Cabello 2006).
Esto puede acelerar la evolución hacia resistencia y aumenta los riesgos para su transferencia a los patógeno
humanos, que pueden estar presentes también en estos ecosistemas (Baquero y otros 2008). Por ejemplo, la
presencia de genes plásmido-codificados del qnr en la aeromonas ambiental spp. ha sido divulgado
recientemente (Cattoir y otros 2008).

Desde éstos los determinantes se codifican cromosómico en flotante las bacterias, su integración en gene-
transfieren el elemento, pueden estar como la consecuencia del uso de quinolones adentro la acuacultura y
podía ser un primer paso para su transferencia a los patógeno humanos. Notablemente, el mismo plásmido
que contenía el mismo gene del qnr se ha encontrado en las asignaciones geográficamente distantes (Picao y
otros 2008), indicando que una vez que los genes de resistencia antibióticos se integran en gene-transfiera
los elementos, ellos entonces tiene una mejor ocasión de la difusión y permanecer eventual en poblaciones
bacterianas.

Cuadro 2. efecto de la resistencia antibiótico sobre aptitud bacteriana.

La adquisición de un fenotipo de la resistencia se liga con frecuencia a un coste de la aptitud, de el cual da
lugar a las poblaciones resistentes outcompeted por las susceptibles en la ausencia antibióticos (a). Sin
embargo, una cierta resistencia antibiótico las mutaciones no tienen ninguÌ ﾁ n coste (b) y las bacterias
resistentes son se mantienen, o incluso beneficioso aumentando la aptitud bacteriana (c), en este caso las
bacterias resistentes prevalecen sobre las susceptibles incluso en la ausencia de antibióticos. Además, las
bacterias resistentes pueden adquirir mutaciones compensatorias ese aumento su aptitud al nivel de la
población susceptible (d), de modo que sean estos mutantes compensados mantenido, o aumente eventual su
aptitud (e) y el outcompete compensado de los mutantes las bacterias susceptibles incluso en la ausencia de
antibióticos.

Otro tipo de contaminación para el cual puede ser relevante la evolución de la resistencia en patógeno
bacterianos es constituido por los genes de resistencia antibióticos ellos mismos.
El encontrar de los organismos resistentes mundiales no se debe tomar como sorpresa, dada el origen
ambiental de genes de resistencia (Davies 1994). Cuál es problemático al menos está el encontrar de los
determinantes de la resistencia, ya establecido en patógeno bacterianos, en ambientes sin una historia de la
contaminación antibiótico (Pallecchi y otros 2008). Por ejemplo, poblaciones humanas alejadas fuera la
exposición antibiótico sabida lleva las bacterias resistentes a los antibióticos (Grenet y otros 2004; Bartoloni
y otros 2009) y las bacterias resistentes también se establecen en poblaciones del animal salvaje, a pesar de
la recepción de ninguÌ ﾁ n antibiótico (Gilliver y otros 1999; Livermore y otros 2001).

La presencia de la misma resistencia antibiótico genes, asociados a las mismas plataformas genéticas
(integrons, transposons y plásmidos) en ambos bacterianos patógeno y ambientes prístinos con no detectable
las concentraciones de antibióticos, implican la existencia de un fondo antibiótico mundial-distribuido de la
resistencia.
Estos determinantes de la resistencia están ya presentes en el ambiente en las plataformas genéticas
compatibles con los patógeno bacterianos y alistan así para ser transferidos cerca
Selección del antibiótico de HGTunder.

Esto sugiere que algunos genes de resistencia antibióticos sean difíciles de eliminar incluso en la ausencia
de presión selectiva antibiótico, y permanece así en el ambiente que modifica el repertorio genético y
eventual dinámica de la población de microorganismos ambientales.
Hay diversas razones de la explicar el mantenimiento de resistencia-transfiere unidades en la ausencia de
presión selectiva.
Algunos mecanismos de la resistencia no tienen ninguÌ ﾁ n coste para las bacterias, o aún rinden una aptitud
más alta en los ambientes específicos (Alonso y otros 2004; Luo y otros 2005; &amp de Balsalobre; de la
Campa 2008), de una manera tal que los microorganismos resistentes no outcompeted por su salvaje-tipo
contrapartes (cuadro 2). Incluso para la aptitud relevante cuesta, las mutaciones compensatorias que reducen
carga bacteriana pudo ser seleccionado (Bjorkman y otros 2000; Paulander y otros 2007; Lofmark y otros
2008).
Varios plásmidos codifican los sistemas de la toxina-antitoxina (Jaffe y otros 1985; Gerdes y otros 1986;
Hiraga y otros 1986; Hayes 2003). Si esos plásmidos contienen los genes de resistencia antibióticos (&amp
de Moritz; Hergenrother 2007; Perichon y otros 2008; Sletvold y otros 2008), la probabilidad para el
mantenimiento de la resistencia pudo ser alto (el cuadro 3).

Los genes de resistencia antibióticos se pueden arracimar en la misma unidad (por ejemplo un integron
(alimenta el & Pasillo 1989; Mazel 2006)) con otros elementos que pueden conferir una ventaja
ecológica (cuadro 3). Esto incluye resistencia a los compuestos tóxicos (e.g. antibióticos, metales pesados,
biocidas) y a otros elementos, tales como siderophores, microcins o toxinas, que pueden favorecer la
supervivencia de bacterias en un habitat dado (Delgado-Iribarren y otros 1987; &amp de Martínez; Pérez-
Díaz 1990; Herrero y otros 2008). Bajo estas circunstancias, la resistencia se puede co-seleccionar por su
rasgo asociado en la ausencia de antibióticos. Desde resistencia de metales pesados y resistencia del biocida
los genes se pueden asociar a la resistencia antibiótico, ésta implican que la contaminación de metales
pesados, tan bien como el uso de biocidas, pudo seleccionar para resistencia antibiótico en los ambientes
naturales (&amp de Novick; Roth 1968; Fomente 1983; Morozzi y otros 1986; Belliveau y otros 1991;
Veranos y otros 1993; &amp de Dhakephalkar; Chopade 1994; Hernández y otros 1998; &amp de
McArthur; Tuckfield 2000; Mirada y otros 2005; Sánchez y otros 2005; Stepanauskas y otros 2006).
DIBUJO
Cuadro 3. mantenimiento de las plataformas antibióticos de la resistencia en la ausencia de presión selectiva
antibiótico. Los genes de resistencia antibióticos son adquiridos por las plataformas genéticas que pueden
diseminarse entre poblaciones bacterianas. La figura representa a bacteria que lleva un plásmido. El
plásmido puede contener diversos genes, que codifican determinantes con adaptante valores para la bacteria
receptora. Esto incluye el antibiótico genes de resistencia (r), resistencia del biocida o metal pesado
determinantes de la resistencia (b) o elementos ecológicamente rewarding (e) tal como siderophores,
microcins o toxinas entre otros.
Incluso en la ausencia de antibióticos, la presencia de éstos los determinantes se asociaron en el mismo
plásmido pueden favorecer su selección y así co-selección de resistencia antibiótico. Por una parte, varios
plásmidos expresan la toxina (t)/la antitoxina (a) sistemas que impiden su pérdida. La antitoxina ata la
toxina e impide así muerte bacteriana. Sin embargo, si es el plásmido se para (a) perdido, la producción de
esas dos proteínas y la antitoxina es degradada rápidamente por una proteasa (p), liberando la toxina y
permitir la matanza bacteriana. Si el plásmido es (b) mantenido, la antitoxina permanece estar
continuamente producido y la actividad de la toxina se inhibe. Si este tipo de plásmidos contiene genes de
resistencia, su pérdida, incluso en la ausencia de presión selectiva antibiótico, es inverosímil.

La mayoría de los trabajos sobre los efectos de la actividad humana sobre la biosfera se basa en el estudio de
organismos más altos. Sin embargo, la mayoría de vida es microbiana, y los efectos de cambios ambientales
sobre el microbiosphere se no hacen caso en gran parte. Sabemos que la contaminación por los antibióticos
y los genes de resistencia antibióticos puede alterar el microbiota ambiental. Sin embargo, no hacemos caso
si la parte de estas alteraciones pudo permanecer sobre el largo plazo. Considerando que los antibióticos se
degradan en naturaleza, las plataformas genéticas que contienen genes de resistencia son los elementos auto-
replicativos que pudieron ser algo estables. Varios antibióticos y los genes de resistencia tienen un origen
ambiental en los habitat en donde se han desarrollado sin contacto con los seres humanos para los
centenares de millares de años. Ocasionalmente, fuerza selectiva para la evolución de los genes de
resistencia adentro los ambientes naturales han sido la presencia de dado compuesto tóxico (no no
necesariamente un antibiótico). Sin embargo, en otras veces, los determinantes que contribuyen hoy en día a
la resistencia de patógeno bacterianos fueron seleccionados para los propósitos metabólicos, estructurales o
de señal-tráficos (véase arriba) en habitat con selectivo antibiótico bajo presión. La introducción de los seres
humanos de los antibióticos para la terapia ha cambiado esta situación en habitat donde ahora está la
presencia la fuerza selectiva principal de colmo concentraciones de antibióticos. El enriquecimiento, en las
poblaciones de bacterias ambientales, de plataformas genéticas contener los genes de resistencia antibióticos
como la consecuencia de este (en términos evolutivos) uso antibiótico humano-ligado muy reciente, está
acelerando la evolución y la extensión de la resistencia entre poblaciones microbianas, incluyendo patógeno
bacterianos.