Optimizarea unui protocol de chimioterapie in cancerul

bronho-pulmonar cu ajutorul algoritmilor evolutivi

Cuprins

1. Introducere
2. Cancerul bronho – pulmonar – generalitati
2.1. Clasificarea cancerelor bronho-pulmonare – CBP non – microcelular
2.2. Examen clinic
2.3. Metode de diagnostic
2.4. Principii de tratament
2.5. Protocoale de chimioterapie
3. Algoritmul de optimizare – modelul lui Martin
4. Optimizarea protocolului de chimioterapie
5. Rezultate si concluzii
6. Bibliografie

]
1. Introducere

In aceasta lucrare va vom prezenta protocolul de chimioterapie actualizat in

tratamentul cancerului bronho-pulmonar non - microcelular precum si introducerea unui
model de control optim in programarea medicatiei chimioterapiei pe baza modelului
elaborat de R.B. Martin.
Am ales acest tip de cancer deoarece cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip
de cancer din lume, cu incidenţa maximă la bărbaţi, şi pe locul doi in cazul femeilor.
Cancerele sunt cauzate de expunerea la virusuri, la substante naturale sau
chimice, la radiatii. Aceasta are ca efect inducerea de mutatii sau de exprimari
neadecvate ale diferitelor gene numite oncogene, implicate in proliferarea celulelor, in
diferentierea lor si in reglarea acestor fenomene. Oncogenele se afla in mod normal sub
controlul genelor inhibitoare, antioncogenele, care pot fi pierdute sau pot suferi ele
insele o mutatie sub actunea agentilor mai sus enumerati, functia lor fiind in acest caz
redusa. Dar aceste antioncogene pot lipsi in mod ereditar, ceea ce explica, in parte,
existenta predispozitiilor familiale la cancer.
Explozia spectaculara a cancerelor bronhopulmonare atragea atentia, in urma cu
40 de ani, asupra rolului tutunului. In conformitate cu numeroase anchete
epidemiologice, tutunul este raspunzator de aproximativ 90% din cancerele pulmonare.
Riscul este cu atat mai important cu cat se fumeaza mai mult, de mai multa vreme, cu
cat se inhaleaza mai mult fumul si cu cat se incepe fumatul mai de tanar. Filtrul
micsoreaza riscul, tutunul negru il creste. In sfarsit, trebuie mentionata o crestere a
riscului cancerelor bronhopulmonare la persoanele care traiesc intr-un mediu cu fum
(fumatorii pasivi).
Tratamentul se face prin chirurgie, radioterapie (radiatii X sau de inalta energie,
cobaltoterapie), chimioterapie (administrarea de medicamente avand un efect distructor
si imunologic). Dezideratul cel mai important este prelungirea duratei de viata al
pacientilor si imbunatatirea calitatii vietii pe parcursul tratamentului.
Aceasta lucrare prezinta un model optimal modificat al administrarii
medicamentelor in chimio-terapie, folosiind protocolul de chimoterapie CE, care este
alcatuit din Carboplatina si Etoposide.
Prima data s-a modificat modelul lui Martin (deoarece a 3-a ecuatie, care
controleaza toxicitatea acumulata din cauza nedicamentului x3 nu contine noutatile
medicale si experienta clinica).
Rezultatele simulate obtinute de la modelul modificat s-au potrivit (au fost
compatibile) cu experienta clinica si pot dovedi solutii multiple si reale comparabile cu
modelul lui Martin.
Cercetarile actuale se orienteaza spre metode terapeutice capabile sa redea
celulelor canceroase caracterele normale (tratament de rediferentiere). Din pricina
dificultatilor de depistare si de tratare a bolii, prevenirea cancerului are o deosebita
importanta.
Acest proiect este organizat dupa cum urmeaza: sectiunea 2 descrie generalitai
despre cancerul bronho - pulmonar, clasificarea acestora, metode diagnostic, principiile
de tratament si protocoalele de chimioterapie recomandate la acest tip de cancer,
sectiunea 3 prezinta modelul de programare a medicamentelor in chimioterapia
cancerului a lui Martin si rezultatele simularii si tot odata prezinta modelul nou
modificat al programarii medicamentelor pentru chimioterapia cancerului. In capitolul 4

2
parametrii de analiza si de discutie, iar in ultimul capitol 5 concluziile si rezultatele
obtinute.
2. Cancerul bronho-pulmonar

Boala care are ca mecanism o proliferare celulara anarhica, necontrolata si

neintrerupta. Cancerul pulmonar definit de reproducerea necontrolată a unor celule
anormale, în interiorul plămânilor, este o formă de cancer destul de agresivă şi rapid
evolutivă.
Celulele anormale, numite celule canceroase, se grupează formând ciorchine sau
excrescenţe numite tumoră. Dacă celulele canceroase se înmulţesc în plămân,
excrescenţa formată se numeşte tumoră pulmonară primară. Dacă celulele canceroase
se separă şi trec în sânge sau în circulaţia limfatică, se pot fixa şi creşte în alte zone ale
corpului (de ex : în oase) şi generează o tumoră secundară sau metastază.
Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer din lume, cu incidenţa
maximă la bărbaţi, şi pe locul doi la femei, după cancerul mamar se estimează că o
treime din pacienţii oncologi suferă sau dezvoltă această formă de boală.
Fumătorii şi foştii fumători au un risc crescut de a se îmbolnăvi: statisticile
sugerează că peste 90% dintre persoanele diagnosticate cu cancer pulmonar au fost sau
sunt fumători curenţi.
Evolutia cancerului - O data declansate prin activarea oncogenelor, care au
suferit sau nu mutatie, si din cauza pierderii sau alterarii prin mutatie a uneia sau mai
multor antioncogene, cancerele sufera o crestere a malignitatii care le face din ce in ce
mai capabile sa ocoleasca obstacolele pe care organismul sau tratamentele le pun in
calea lor. Ele avanseaza, de asemenea, in organism, adica se intind pe loc in mod
caracteristic in tesutul de origine si in tesuturile invecinate, putand fi responsabile de
compresia organelor. In acelasi timp, ele disemineaza la distanta, prin mici focare
distincte, metastazele.
Avansarea anatomica a cancerului trebuie sa fie evaluata prin diferite examene
complementare (scanografie, imagerie prin rezonanta magnetica, scintigrafie). Aceasta
evaluare permite o clasificare a fiecarui cancer care, asociata cu caracteristicile sale
histologice, permite alegerea tratamentului cel mai bine adaptat.

2.1. Clasificarea cancerelelor bronho – pulmonare

Cancerele bronho-pulmonare prezintă două tipuri majore terapeutice:
cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare (non small-cell, CBPNS) (75-80%) şi
cancerele microcelulare (small cell , “în bob de ovăz”, CBPSC) (20-25%).

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNS) reprezintă un
ansamblu heterogen format din cel puţin 3 tipuri histologice distincte, incluzând
carcinomul squamos (sau epidermoid), adenocarcinomul şi carcinomul cu celule mari
(nediferenţiat). Aceste tipuri histologice sunt clasificate împreună deoarece prezintă
biologie, aspecte clinice şi terapie similare.
Clasificarea cancerelor non-microcelulare:
I. Carcinom squamocelular (50%) a. Epidermoid
b. varianta fusiformă
II. Adenocarcinom (15%) a. acinar
b. papilar
c. carcinoame solide de mucina
III. Cu celule mari (anaplazic) a. cu celule mari (80%)

3
 b. cu celule clare
IV. Adenoscuamos
2.2. Examen clinic

O minoritate de pacienţi se prezintă cu leziune pulmonară asimptomatică.

Semnele clinice şi simptomele pot fi împărţite în patru categorii determinate de :
 creşterea tumorală locală : tuse, spută, hemoptizie, dispnee, stridor,
wheezing, pneumonită cu febră şi tuse productivă;
 extensia regională : disfonie, obstrucţie traheală, disfagie, dispnee,
pareză de frenic, pleurezie, pericardită, sindrom de compresiune de cavă
superioară;
 diseminarea metastatică: dureri osoase, fracturi patologice, obstrucţie
traheală, hepatomegalie, icter, deficite motorii, paralizii, cefalee, deficite
senzoriale;
 sindroamele paraneoplazice: hipocratism digital, hipercalcemie,
ginecomastie, dermatomiozită, hipercoagulabilitate, sindrom Eaton-
Lambert.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer bronho-pulmonar sunt :
- tuse seacă sau productivă (uneori cu striuri sangvinolente) , hemoptizie,
dispnee, dureri toracice;
- aspect radiologic caracteristic (opacitate sau atelectazie) cu sau fără
pleurezie (adesea hemoragică); cadru clinic de bronhopneumopatie cu rezoluţie lentă;
- sindrom Pancoast-Tobias;
- sindrom de cavă superioară;
- sindrom paraneoplazic.

2.3. Metode de diagnostic

Radiografie toracică, computer tomografie(CT) toracică şi bronhoscopie. Diagnosticul

clinic şi imagistic trebuie certificat histologic (de preferat) sau măcar citologic.
Căutarea metastazelor se face numai în funcţie de simptomatologia clinică :
ecografia abdominală şi/sau CT, rezonanţa magnetică nucleară (IRM), mediastinoscopia
pentru clasificarea operabilităţii . Scintigrafia osoasă se recomandă în prezenţa durerii
osoase, a creşterii nivelului calciului seric sau a fosfatazei alcaline. Determinarea
markerilor tumorali AFP, CEA nu este rezonabilă deoarece aceştia sunt nespecifici şi nu
au valoare diagnostică şi în urmărire.

Factorii prognostici în stadiile iniţiale (I, II şi stadiile III rezecabile )

Factorii clinici prognostici determinanţi pentru pacienţii cu stadii iniţiale de CBP sunt:
- marimea tumorii
- prezenta sau absenta metastazelor in ganlionii regionali
Aceste trăsături se regăsesc bine în stadializarea TNM. Alţi factori clinici prognostici
sunt :
- varsta > 60 de ani
- sexul masculin
- posibilitatea practicarii unei rezectii radicale de tip: pneumectomie,
segmentectomie.

4
O radiogafie cu cancer bronho-pulmonar non small cell

Factorii prognostici în formele avansate (stadiile III nerezecabil , IV)

Studiile actuale au precizat factorii cei mai importanţi cu rol pronostic :
- statusul de performanţă reprezintă un factor nu numai de prognostic ci şi de
apreciere a capacităţii de a primi un tratament chimio-radioterapic;
-pierderea ponderală >10% în 6 luni înaintea diagnosticului este asociată cu
prognostic nefavorabil;
-prezenţa simptomelor sistemice;
-valorile crescute ale LDH seric şi scăzute ale hemoglobinei (Hb) reprezintă
elemente de prognostic nefavorabil;
-sexul: femeile tind să prezinte un prognostic mai bun;
-histologie: pacienţii cu carcinoame cu celule mari sau adenocarcinoame
prezintă un prognostic nefavorabil faţă de pacienţii cu carcinoame epidermoide sau
bronhiolo-alveolare.

2.4. Principii de tratament

Chirurgia: În majoritatea cazurilor, vindecarea ar fi posibilă numai printr-o

rezecţie chirurgicală completă, dar aceasta este posibilă numai în 15-20% din cazuri.
Majoritatea pacienţilor cu cancere bronho-pulmonare non-microcelulare (non-small
cell) sunt diagnosticaţi în stadiul de boală avansată: loco-regional (stadiul III) şi
metastatică (IV). Stadiile localizate (I, II şi III A) sunt considerate ca operabile şi
trebuie tratate cu chirurgie de primă intenţie. Procedura chirurgicală standard este
lobectomia sau bilobectomia cu rezultate echivalente cu pneumectomia; rezecţia
segmentară prezintă un risc substanţial de recidivă locală.
Radioterapia toracică, considerată ca tratament standard pentru CBP
inoperabile, local-avansate determină remisiuni pe tratament lung în numai 10% din
cazuri. Rezultatele obţinute după radioterapia (RT) singură în formele local-avansate

5
sunt nesatisfăcătoare: timpul mediu de supravieţuire de 9-13 luni, supravieţuire la 2 ani
de 15-20% şi supravieţuire la 5 ani de 3-5% dintre pacienţi.
Din aceste motive, majoritatea pacienţilor diagnosticaţi cu cancere bronho-pulmonare
non-small cell (CBPNSC) sunt potenţial candidaţi pentru chimioterapie paliativă.
Chimioterapia reprezinta tratamentul tumorilor cu medicamente numite
citostatice care distrug celulele tumorale. Se poate administra un medicament sau o
combinatie de mai multe medicamente. Tratamentul multimodal bazat pe
polichimioterapie şi radioterapia toracică reprezintă tratamentul standard actual.
Unele tipuri de tumori reactioneaza la chimioterapie, altele nu. Daca da,medicii
recomanda chimioterapia pentru ca circula prin fluxul sanguin la fel ca si celulele
tumorale. Chimioterapia distruge celulele tumorale indiferent de locul unde se gasesc in
organism. Din acest motiv se numeste terapie sistemica in timp ce radioterapia si terapia
chirurgicala se numesc terapii locale pentru ca ataca un organ specific.
Chimioterapia se administreaza de obicei în cure/serii de 1 zi, 2 zile, 3 zile sau 5
zile (exista si serii mai complexe), fiecare perioada de tratament fiind urmata de o
perioada de refacere (3-4 saptamâni). Se pot utiliza unul sau mai multe citostatice,
functie de localizare, forma histopatologica, stadiul clinic, bolile asociate si optiunea
medicului curant.
Chimioterapia paliativă (în scop de îmbunatatire a calitatii vietii = reducerea
simptomatologiei) se poate administra numai la pacienţii cu un bun status de performaţă
(OMS 0-1, IK>70%) şi la pacienţii care prezintă comprehensiune psiho-socială pentru
acest tratament.
Pacienţii cu status de performanţă depreciat (IK<60%), cu pierdere ponderală şi
comorbidităţi asociate la momentul diagnosticului prezintă un prognostic nefavorabil,
cu o speranţă de viaţă de 5 până la 7 luni, ce nu poate fi prelungită prin chimioterapie
sau radioterapie; în aceste situaţii se recomanda tratamentul simptomatic.
Nici una din asociaţiile actuale de chimioterapie nu au demonstrat o superioritate
evidentă faţă de celelalte în studiile clinice de fază III. Din acest motiv, regimurile de
chimioterapie vor fi selectate în funcţie de efectele secundare şi costuri! O terapie
agresivă asociată cu efecte secundare severe nu este indicată.
În stadiile local-avansate inoperabile şi nerezecabile (stadiul III B) dar fără
metastaze la distanţă (majoritatea pacienţilor) se va preconiza un regim de
chimioterapie pe bază de Cisplatin (2 până la 4 cicluri) şi radioterapie cu ameliorare a
supravieţuirii numai la pacienţii cu stare generală bună şi fără pierdere importantă
ponderală.
Chimioterapia neoadjuvantă (este chimioterapia utilizata inainte de cura
chirurgicala a tumorii primare, cu scopul de a imbunatati rezultatele acesteia sau ale
radioterapiei si de a preveni dezvoltarea metastazelor) şi radioterapia secvenţială sau
concomitentă cu chirurgie subsecventă au determinat rezultate promiţătoare.

2.5. Protocoale de chimioterapie recomandate în cancerele pulmonare non –

microcelulare

Inaintea inceperii aplicarii chimioterapiei, medicul oncologist pregateste un

plan-protocol de tratament. Protocolul contine tipurile si dozele de medicamente ce vor
fi folosite. Acele medicamente ce reprezinta pregatirea terapiei cu citostatice sunt
folosite pentru a diminua efectele secundare.
In tabelul de mai jos va prezentam mai multe protocoale de chimioterapie care
se utilizeaza in cazul cancerelor bronho - pulmonare non microcelulare, cu dozele de

6
administrare si tot odata specificand si rata de raspuns in cazul fiecarui protocol in
parte.
In continuare ne vom opri asupra protocolului de chimioterapie CE, care este
constituit din 2 medicamente (citostatice): Carboplatin si Etoposide.
Asociaţia de chimioterapie de electie in boala limitata este: Etoposid si Cisplatin
(sau Carboplatin) datorita efectelor toxice mai reduse, (activitatii similare cu
protocoalele ce includ Doxorubicina si Ciclofosfamida) si datorita faptului ca acest
protocol poate fi combinat concomitent cu radioterapia cu toxicitate acceptabila.
Doza terapeutica din Carboplatin este cuprins intre 300 – 375 mg/m 2 suprafata
corporala, se administreaza in prima zi de tratament, durata curei fiind de 28 de zile, iar
al doilea citostatic Etoposide –ul se administreaza in cantitate de 100-130 mg/ m 2 de 3
ori in 24 de ore. Se repeta in ziua 29.
Etoposida este utilizata, in general, in polichimioterapie, dar poate fi folosita si
in monoterapie: tumori testiculare refractare la tratament (interventie chirurgicala,
radio-terapie si chimioterapie); neoplasm pulmonar cu celule mici sau non micro-
celulare; limfoame maligne hodgkiniene si nehodgkiniene; leucemii acute;
coriocarcinoame placentare; neoplasm de san tratat anterior.
Evaluarea raspunsului post-terapeutic este recomandata dupa 2-3 cicluri de
chimioterapie la finalul tratamentului prin repetarea explorarilor imagistice radiografice
initiale.
Actiune terapeutica a Carboplatinei:
Agent antineoplazic. Carboplatin este un complex organic de metale grele
continand in centru un atom de platina. Este analog al cisplatinului. Carboplatin are
proprietati biochimice similare cu cisplatinul. Se pare ca se leaga de ADN pentru a
produce legaturi intre si in interiorul lanturilor ADN, modificand structura si inhiband
astfel sinteza acestuia.
Doza recomandata pentru pacienti adulti, fara tratament in antecedente, cu
functie renala normala, este de 400 mg/m 2 in perfuzie venoasa timp de 15-60 de minute.
Dilutia se poate face in glucoza 5% pana la concentratii de minimum 0,1 mg/ml.

Perfuzia trebuie efectuata in decurs de 24 de ore de la dilutie, resturile nefolosite

fiind distruse. Terapia nu va fi repetata decat dupa patru saptamani. La pacientii cu
factori de risc, cum ar fi terapie anterioara mielosupresiva sau varstnici, doza initiala va
fi redusa cu 20-25%. Pentru programarea terapiei cu carboplatin, ajustarea dozelor si
pentru determinarea nadirului hematologic, se va efectua hemoleucograma saptamanal.
Afectare renala: carboplatin fiind nefrotoxic si eliminindu-se renal doza optima
va fi determinata prin monitorizarea hematologica si a functiei renale.
Dozele recomandate la pacientii cu functie renala afectata sunt in functie de
clearance-ul de creatinina:
Clearence al creatininei (ml/min) Doza de carboplatina pentru o data (mg/m2)
41 - 60 250
20 - 40 200
< 20 Contraindicatie

7
Nr. crt. Protocol Doze Raspuns (%) Observatii
1 VBL + Cisplatin 35 - 51 Se repeta in ziua 29
2
80-120 mg/m i.v. la
Cisplatin * RR (30% VS. 14%) şi supravieţuire
4-6 săpt (9,3 luni vs. 7,2 luni) comparativ cu
2
30 mg/m /săptamână Vinorelbina singura
Vinorelbine
i.v. (perf 10’)
2 PV 15 – 25
2
120 mg/m X1 i.v. la
Cisplatin 4 săptamâni Rata de răspuns 20 – 25%.
2
6 mg/m i.v. Supravietuire mediana 6,5 luni.
Vinblastin săptămână X 2
3 CE 10 - 30 Se repeta in ziua 29
2
Carboplatin 300-375 mg/m x1
2
Etoposide 100-130 mg/m x3
Taxotere +
4
Cisplatin 35 – 51
2
Supravieţuire mediană 8 – 13 luni.
Taxotere 75 mg/m i.v. ziua 1 Taxoterul se va administra cu
premedicaţia recomandată de
2
Cisplatin 75 mg/m i.v. ziua 1 producător.
Gemcitabine+
5 Cisplatin / 30 – 54 Se repetă la 29 de zile
Carboplatin
2
1000 mg/m i.v. ziua
Gemcitabine 1+8(+15) Supravieţuire mediană 8 – 13 luni. Se
2 foloseste Cisplatin sau Carboplatin.
Cisplatin * 100 mg/m i.v. ziua 1
Carboplatin AUC 5 i.v. ziua 1
Paclitaxel
6 (Taxol) + 27 – 63
Carboplatin
Supravieţuire mediană : 9 – 13 luni.
2
Paclitaxel 225 mg/m i.v. ziua 1 Carboplatin + Paclitaxel şi Cisplatin
+ Paclitaxel determină rate de
2 răspuns (RR) similare (16% şi 21%,
300 mg/m la AUC 5-
respectiv) cu Gemcitabină +
Carboplatin 7 (după formula
Cisplatin (21%) şi Cisplatin +
Calvert) perf. 30’
Docetaxel (17%).
Paclitaxel +
7 Se repetă la fiecare 21 de zile.
Cisplatin 27 – 32%
2
Supravieţuire mediană 9,6 – 10 luni.
135 mg/m ziua 1 Taxolul se va administra cu
(perfuzie continuă premedicaţia recomandată de
Paclitaxel 24h) producător.
Cisplatinul se administrează după
2
Taxol.
Cisplatin 75 mg/m i.v. ziua 1

8
 Carboplatin se va administra numai sub stricta supraveghere a medicului
oncolog in terapia cu citostatice si numai cand beneficiile potentiale ale tratamentului
depasesc posibilele riscuri.
Tratamentul se va face numai in masura in care pot fi luate toate masurile
adecvate controlului eventualelor complicatii:
Mielosupresie: mielosupresia asociata cu carboplatin este dependenta de doza si
de clearance-ul renal al medicamentului. De aceea pacientii cu functia renala afectata
sunt mai susceptibili. Mielosupresia, in particular trombocitopenia, va fi mai severa la
pacientii tratati concomitent cu alte medicamente nefrotoxice de ex. antibioticele
aminoglicozidice.
Toxicitatea va fi prelungita sau mai severa la pacientii cu chimioterapie
anterioara, varstnici sau debilitati. In aceste cazuri poate fi necesara o reducere a dozei.
Limita inferioara (nadir) a trombocitelor este atinsa de obicei in zilele 14-21 dupa
tratamentul initial si intre zilele 14-28 pentru leucocite. Numarul minim este de 50
000/mm3 pentru trombocite si de 2000/ mm3 pentru leucocite. In cazul in care numarul
scade sub acest nivel, tratamentul va fi intrerupt pana la recuperarea completa, de obicei
in 6 saptamani.
In cazurile severe pot fi necesare transfuzii pentru terapia de suport. De aceea
este foarte importanta evaluarea functiei renale si monitorizarea hemoglobinei,
numarului leucocitelor si trombocitelor inainte, in timpul si dupa tratamentul cu
carboplatin. Pentru evitarea administrarii tratamenului in perioada de nadir, ciclurile nu
se vor repeta in circumstante normale la interval mai mic de o luna.
Nefrotoxicitate: toxicitatea renala, de obicei, nu limiteaza doza. Spre deosebire
de cisplatin nu este necesara hidratarea pre- si post tratament cu carboplatin, chiar daca
la anumiti pacienti scade clearance-ul de creatinina. Afectarea functiei renale apare mai
frecvent la pacientii carora li s-a administrat anterior chimioterapie cu medicamente
nefrotoxice.
Neurotoxicitate: evaluarea neurologica si auditiva se efectueaza regulat in
timpul si dupa tratamentul cu carboplatin.
Ototoxicitate : ototoxicitatea este cumulativa, iar frecventa si severitatea
disfunctiilor auditive creste cu repetarea dozelor, in cazul regimurilor cu doze mari sau
la pacientii carora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatin (ototoxic). In timpul
tratamentului se va monitoriza functia auditiva.
Mutagenitate si carcinogenitate: studiile pe animale au demonstrat ca
carboplatin este mutagen si teratogen. Potentialul carcinogenetic al carboplatinului nu a
fost studiat, dar compusi cu mecanism similar de actiune s-au demonstrat a fi
carcinogenetici.
Sarcina: S-a demonstrat ca carboplatin este embriotoxic si carcinogen, iar
folosirea sa in timpul sarcinii nu este recomandata. Femeile cu potential fertil trebuie sa
foloseasca metode contraceptive adecvate. Carboplatin se va folosi la femeile cu
potential fertil numai in cazul in care beneficiile tratamentului depasesc riscurile unei
asemenea terapii. Daca pacienta ramane insarcinata in timpul tratamentului, ea trebuie
informata despre potentialele efecte ale medicamentului asupra fatului.
Lactatie: Nu se cunoaste daca carboplatinul trece sau nu in laptele matern, de
aceea alimentatia la san trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu carboplatin la
femeile ce alapteaza.
Reactii adverse ale carbolplatinei
Mielosupresia- toxicitatea hematologica este cea care limiteaza doza in mod
obisnuit, cu leucopenie in 55% din cazuri, trombocitopenie 62% si anemie 59%. Folosit

9
in monoterapie, toxicitatea nu este cumulativa si este de obicei reversibila, desi in
cazurile severe pot fi necesare transfuzii.
Nefrotoxicitatea- se manifesta cu reducerea clearance de creatinina, creatinina
serica crescuta, uree serica si acid uric urinar crescute.
Efecte gastrointestinale- greata si voma. Aparitia lor este tardiva, dupa 6-10 ore
de la administrare si dispare de obicei dupa 24 de ore. Pentru controlul acestor efecte se
foloseste medicatia antiemetica. In timpul tratamentului cu carboplatin pot aparea si
diareea si constipatia.
Hepatotoxicitate- la 30 % dintre pacienti a aparut modificarea testelor hepatice.
Aceste modificari sunt tranzitorii si dispar spontan.
Ototoxicitate- se manifesta cu tinitus si pierderea auzului in banda de frecvente
inalte. Afectarea auzului poate persista sau se poate agrava in timpul tratamentului cu
carboplatin.
Neurotoxicitate- la majoritatea pacientilor, neurotoxicitatea se manifesta sub
forma de parestezii si scaderea reflexelor osteotendinoase. Paresteziile preexistente (in
special cele datorate tratamentului cu cisplatin) se pot agrava pe parcursul
tratamentului.
Tulburari electrolitice- pot aparea scaderi de calciu, magneziu si potasiu care, de
obicei, nu sunt suficient de severe pentru a produce manifestari clinice.

Etoposide
Etoposida este utilizata, in general, in polichimioterapie, dar poate fi folosita si
in monoterapie: tumori testiculare refractare la tratament (interventie chirurgicala,
radio-terapie si chimioterapie); neoplasm pulmonar cu celule mici sau non
microcelulare; limfoame maligne hodgkiniene si nehodgkiniene; leucemii acute;
coriocarcinoame placentare; sarcom Kaposi asociat cu SIDA; neoplasm de san tratat
anterior.
Actiune terapeutica : Antineoplazic-citostatic prin inhibarea sintezei de ADN.
Etoposida este un derivat semisintetic de podofilotoxina. Ea inhiba intrarea in mitoza
(profaza) a celulelor tumorale, probabil prin actinea de complexare a topoizomerazei II.
La concentratii mari, produce liza celulelor in mitoza. Dupa administrarea i.v.,
biodisponibilitatea produsului urmeaza un proces bifazic, cu un t 1/2 de distributie de
cca. 1,5 ore si un t 1/2 terminal de eliminare, de 3-12 ore. Timpul de injumatatire
plasmatic mediu este de 6,8 ore.
Dupa administrare i.v. prin perfuzie, eliminarea substantei se face pe cale renala
in proportie de 30-60%, din care 25-50% sub forma nemodificata, iar prin fecale in
proportie de 0-16% din doza.
In caz de insuficienta renala, clearance-ul plasmatic se compara cu cearence-ul
creatininei, cand acesta este inferior valorii de 60 ml/min/1,73 m 2, necesitand o ajustare
a dozelor.
Mod de aministrare : Administrarea se face numai intravenos sub forma de
perfuzie cu ser fiziologic sau glucoza 5%, timpde aprox. 2 ore. Dozele uzuale sunt
cuprinse intre 50-120 mg/m2/zi, pentru o perioada de 3-5 zile, consecutiv, in serii
reperare la 14 zile functie de protocolul utilizat. . Doza totala uzuala pentru o cura i.v.
este de 400 mg/m2. Diluarea produsului in vehiculul de perfuzat se face cat mai aproape
de momentul utilizarii - cel mult 3 ore inainte de sfarsitul administrarii. In general se
dilueaza 100 mg Etoposid (1 flacon) in 500 ml ser fiziologic sau glucoza 5%.
Concentratia utilizata trebuie sa fie sub 0,4 mg Etoposid/ml.
Datorita riscului de mielosupresie, utilizarea de Etoposid trebuie facuta cu multa
atentie in cazurile de leucopenie cu valori inferioare celei de 3000 leucocite/mm 3 si/sau

10
trombopeniei cu valori mai mici de 100.000/trombocite/mm 3, in cursul tratamentului cu
Etoposid se va face periodic controlul elementelor figurate ale sangelui. In caz de
insuficienta renala, este recomandabila micsorarea dozelor.
Se recomanda ca inceperea unui tratament cu Etoposid, dupa un tratament
anterior radioterapic sau chimioterapic cu alte citostatice, sa se faca dupa un interval
necesar refacerii tesutului medular.
Reactii adverse : Leucopenie, trombocitopenie reversibile si necumulative;
hipotensiune arteriala care apare in cazul unei administrari i.v. prea rapide; alopecie
reversibila (20-80% din cazuri); greata, varsaturi (30% din cazuri), tratabile cu
antiemetice; rareori, parestezii periferice; rareori (2% din cazuri) reactii anafilactice, in
special cu manifestari cardiopulmonare, care cedeaza la tratament antihistaminic.

3. Algoritmul de optimizare – modelul lui Martin

In aceasta lucrare noi introducem un model de control optim in programarea

medicatiei in chimioterapia cancerului si un algoritm de baza genetica a populatiei nou
adaptat si elitist (AEGA), pentru a-l rezolva. Muncind indeaproape cu un medic
oncolog, prima date s-a modificat modelul existent pentru ca ecuatia sa pentru toxicitate
cumulativa a medicamentului este in neconcordanta cu cunostiintele medicale si
experienta clinica. Explorand polita de programare a medicatiei multiple si eficiente s-a
propus o noua reprezentare variabila, o reprezentare ciclica si modificarea operatorilor
de cercetare genetica elitista in AEGA.
Stimularea rezultatelor obtinute prin modelul modificat se potriveste bine cu
experientele de tratament clinic si poate asigura solutii eficiente multiple pentru medici
oncologi mai mult, s-a aratat ca abordarea programarii medicatie in mod evolutionar
este simplu si capabil de a rezolva probleme complexe de chimioterapie a cancerului
prin adaptarea versiunilor multi-modale a algoritmilor evolutionari
Un important obiectiv in cazul chimioterapiei este de a maximaliza numarul
celulelor tumorale ucise pentru o perioada fixa de tratament, deci administrarea
chimioterapicelor in mod adecvat este esential in tratarea cancerului.
Martin (1) a propus un model de planificare optim de medicamete, aplicand
tehnici de programare pentru rezolvarea problemelor. Rezultatele obtinute au fost
imbunatatite de Bojkov et al. (2), care a folosit o abordare intuitiva, propunand ecuatia a
3-a. Pentru a rezolva problema (4) a fos aplicata o metoda de cautare direct de
optimizare; Carrasco si Banga (5) au propus un algoritm stocastic adaptiv pentru a gasi
o polita optima de programare pentru problema medicamentelor, prin eliminarea a trei
puncte de constrangere, care sunt incluse pentru a reduce posibilitatea imergentei
celulei rezistente la medicatie.
Pe de alta parte, algoritmii evolutionari (EAs) sunt foarte capabili de a rezolva
problemele de optimizare bazate pe cercetarea populatiei in paralel.Tan et al.[6]
propune un algoritm evolutionar de tip Paladin pentru a rezolva aceasta programare a
medicamentelor si sa obtina un raspuns global optim.
In lucrarea anterioara a autorilor [7], prin analizarea politei optime pentru
programarea medicatiei obtinuta de la modelul Martin doua urmari irationale evidente
sunt descoperite:
1) timpul nerezonabil pentru primul tratament;
2) cele trei puncte de constrangere nu pot imbunatati eficienta in tratamentul pentru
cancer.

11
S-a analizat motivele care cauzeaza aceste probleme si s- a modificat modelul lui
Martin. Noul model modificat poate descrie corect procesele metabolice ale cumularii
toxicitatii medicamentelor in organism si rezolvarea problemelor irationale in modelul
Martin de programare a medicamentelor.
Modelel pentru programarea medicatiei sunt o optimizare multi-modala si
spatiile solutiilor realizabile consta in cateva subregiuni discontinue. Aici, folosim
algoritmul genetic (GA) propus. Modelele de programare a medicamentelor sunt
probleme de un algoritm genetic adaptat bazat pe o populatie elitista (AEGA)-care este
un algoritm eficient pentru rezolvarea problemelor legate de optimizarea multimodala
(8). Rezultatele simularilor au aratat ca algoritmul AEGA multi-modal de optimizare
creeaza o polita de programare a medicamentelor excelenta in chimioterapia cancerului,
care se potriveste bine cu experientele de tratament clinic.
Prezentare problemei
In mai multe studii, protocoalele chimioterapiei cancerului sunt alese pentru a
minimiza numarul celulelor tumorale dupa perioada fixa de tratament. Asta inseamna ca
eficienta protocolului medicamentului este masurata doar in termenii masei finale de
tumoare. Oricum, exista dovezi ce sugereaza ca regimurile de medicatie ce mentin o
marime mica intermediara a tumorii pot micsora probabilitatea imergentei celulelor
rezistente la medicament, [6]. Migrarea celulelor cu rezistenta la medicament se crede a
fi un factor semnificativ in esuarea chimioterapiei cancerului.
Efectele chimioterapiei cancerului, dupa propunerea lui Martin [1], sunt date in
ecuatiile diferentiale:

1, daca x2 ≥ β

H (x2 - β) = { 0, daca x 2 <β (4)

Unde x1 este o variabila transformata care este invers proportionala cu masa

tumoarei. Masa tumoarei este data de N=1012 x exp(-x1) celule si populatia intiala de
tumori este fixata la 1010 celule [1].
Varabila x2 este concentratia de medicament in organism in unitati de
medicament (D), si x3 este toxicitatea medicamentului cumulat in organism.

12
 Ecuatia (1) descrie schimbarea neta in populatia de tumori pe unitatea de timp.
Primul termen in partea dreapta a mainii din (1) descrie cresterea de celule datorita
proliferarii celulei si al doilea termen descrie scaderea celulelor datorita
medicamentelor.
Parametrul λ este o constanta pozitiva corelata cu viteza cresterii celulelor
canceroase si
k este proportia de celule tumorale omorate pe unitatea de timp, pe unitate de
concentratie de medicament, care se presupune a fi o constanta pozitiva.
Implicatiile functiei descrise la (4) este ca exista un prag al nivelului de
concentratie β sub care numarul de celule tumorale omorate pe unitatea de timp pe
unitatea de concentratie de medicament, este mai mic decat numarul de celule tumorale
refacute, si medicamentul nu este eficient.
Ecuatia (2) descrie cresterea neta in concentratia medicamentului la locul
cancerului.
Variabila u este rata distributie medicamentului si timpul de injumatatire a
medicamentului este ln(2)/γ, unde γ este parametrul caracter biochimic al
medicamentului.
Se presupune ca medicamentul administrat prin perfuzie si ca se intampla o
amestecare instantanee a medicamentului cu plasma sangvina, care automat transporta
medicamentul la locul unde s-a produs cancerul.
Ecuatia 3 reprezinta toxicitatea cumulata la concentratia medicamentului, ex:
efectul cumulat este intreaga concentrarie a medicamentului la o perioada de expunere.
Valorile parametrilor folosite sunt date in tabelul de mai sus (table I).
Indicele de performanta este maximizata:

I = x1(tf) (5)

unde tf este timpul final, in cazul nostru tf = 84 zile. Controlul optimizat este supus
constrangerilor distribuirii medicamentului.

u≥0 (6)
si de starea variabilelor:
x2<50 (7)
x3< 2,1x103 (8)

Chimioterapia cancerului este un tratament sistematic, deci actiunea

tratamentului cu agentul chimioterapeutic nu este restrictionata la locul tumorii. Oricare
dintre organele corpului sunt supuse ranirii. Aceasta este in contrast cu tratamentul
localizat, cum ar fi operatia sau radioterapia, deci constrangerile medicamentului asupra
concentratiei medicamentului x2, si toxicitatea cumulata a medicamentului x3, in (7) si
(8) sunt pentru asigurarea ca pacientul sa poate tolera partea toxica a medicamentului.
Rezistenta la medicament este considerata a fi semnificativa in esecul
chimioterapeutic si s-a aratat ca celulele rezistente la medicament sunt dispuse sa
creasca, cum creste greutatea tumorii. Pentru a reduce probabilitatea la celulele
rezistente la medicament [6], marimea tumoarei este constransa sa se reduca la cel putin
50% la fiecare trei saptamani [4], asa ca :
x1 (21) ≥ ln(200) (9)
x1 (42) ≥ ln (400) (10)
x1 (63) ≥ ln (800) (11)

13
 Pentru aceasta problema de programare a medicamentului cu trei puncte
constranse descrie la (9)-(11), indexul de performanta I obtinut de Martin [1] este
16.836, care corespunde cu o marime finala a tumorii N = 4,878 x 104 celule.
Martin a folosit o tehnica de solutie numerica cunoscuta ca si controlul
parametrizat si gradientii analitici pentru a construi un model matematic cu toate
constrangerile, pentru ca programul nealiniar ce a rezultat sa poata fi rezolvat, printr-un
software comercial disponibil.
Folosind o abordare intuitiva impreuna cu procedura cautarilor directe propusa
la [3], un index de performanta mai buna de 17.223 a fost obtinut la [2], corespunzand
cu N = 3.31 x 104 celule. Performanta valorii indexului a fost mai tarziu imbunatatita la
17.476 [4] si 17.481, care corespunde cu marimea finala a tumorii de N= 2,75 x 104
respectiv 2,56 x 104 celule.
Pentru a simplifica programul medicamentos fara cele trei constrangeri, Luus a aplicat
pentru o metoda Iterative Dynamic Programming (IDP ) si Tan et al. a aplicat pentru un
software evolutionar pentru a obtine o performanta de 17,993 care corespunde la N =
1,534 x 104 celule.
Banga si Carrasco au aplicat pentru adaptorul ICRS/DS cu ajutorul algoritmilor
pentru a se ajunge la o valoare de 18,030, cu N=1,478 x 10 4 celule, care este
deocamdata ca mai buna si mica valoare depistata in cancerul prin chimioterapie.
Modelul lui Martin, desi problematic, a avut rezultate bune.

Modelul modificat al programului de medicatie in Chimioterapie

Fig. 1(a) si (b) ne arata cele mai bune metode de a avea un program de medicatie, cu
sau fara cele 3 restrictii, care au fost obtinute de Banga si Carrasco.

In programul lui Martin s-au descoperit 2 probleme :

1. Un timp nerezonabil pentru primul tratament
2. Cele 3 constrangeri nu pot imbunatatii eficienta in tratamentul cancerului.
In a 84-a zii a tratamentului, cele doua modele cunoscute administrau medicamentul
abia in a 42-a zii a tratamentului, fara a avea cele 3 puncte de constrangeri si in a 18-a zi
cu cele 3 puncte de constrangeri.
Aceasta este prima problema, faptul ca medicamentul nu corespunde cu testarile
clinice. In tratamentul clinic, politica generala a eficientei in a reduce celulele
canceroase este ca se administreaza o supradoza de medicament, in loc de a se
administra numai o doza normala, in prima zi.

14
 In primele zile din tratament, corpul pacientului are cele mai puternice capacitati
metabolice si totodata rezistenta medicamentoasa a celulelor tumorii este cea mai slaba,
deci prin administrarea unei supradoze, poate duce la cel mai bun rezultat si la o cea
mai buna eficienta – a omori un numar maxim de celule ale tumorii cu un minimum de
toxicitate. Cu aceasta experienta clinica, noi putem decice ca o politica importanta este
administrarea unei supradoze in prima zi de tratament.
A doua problema sunt acele 3 constrangeri care nu pot imbunatati eficienta in
lupta impotriva cancerului. In studii si cautari, cea mai buna performanta cu aceste
constrangeri a fost 17.481 (cu o masa finala a tumorii N=2.56 x 10 4 celule). Nu e mai
buna decat performanta maxima atinsa de 18.030 cu N = 1.48 x 104 celule.
Acest rezultat inseamna ca acele 3 constrangeri nu pot imbunatati lupta
impotriva cancerului, dar totodata reduce efectul toxic al chimioterapiei, deci cele 3
puncte de constrangere au rolul de a obtine eficiente maxime in programele
medicamentoase. Aceasta este datorita rezistentei crescute ale celulei tumorii la
medicament in timp iar acesta este un factor important in nereusirea unei chimioterapii.
Autorii acestui tratat au demonstrat ca pentru a reduce rezistenta celulelor la
medicament, celulele tumorii sunt fortate sa se reduca cu cel putin 50% la fiecare 3
saptamani. Totusi, aceasta nu este o constrangere necesara, dar ajuta in cazul in care
pacientul este fericit sa vada efectele ( vizibile de altfel ) : micsorarea in dimensiuni a
tumorii, deci si prin urmare, constrangerile ar trebui sa ajute la eficienta programului
medicamentos in chimioterapia cancerului.
Pentru a rezolva problemele aparute (7) si pentru a descrie cu acuratete
procesele metabolismului la cumularea de toxine din medicamente x 3, am modificat a
treia ecuatie in urmatoarea :

dx3 = x2 - η x3 (12)
dt

Ecuatia (12) descrie modificarea neta a toxicitatii cumulate in organism x3 pe o

unitate de timp. x2 defineste cresterea toxicitatii medicamentului x3, datorita
concentratiei medicamentului x2 iar al doilea termen η x3 descrie scaderea toxicitatii
cumulate in corp.
Noi definim parametrul η ca eliminator constant al toxicitatii, care se refera la
viteza metabolica a medicamentului in corp. Se presupune ca viteza metabolica este
direct proportionala cu toxicitatea cumulata a medicamentului x3.
Se va folosi (12) pentru inlocuirea (3), pentru a construi un model de planificare
a medicamentelor imbunatatit, mai eficient in tratamentul cancerului.
De la constrangerea anterioara x3 ≤ 2.1 * 103, noi folosim cele doua solutii
facute sub modelul lui Martin, cu sau fara cele trei constrangeri pentru a evalua o noua
constrangere cu variabila x3. Aici setam parametrii η =0.4 si maximul cumulat de
toxicitate al solutiilor bine cunoscute 99.854 si 99.999. Aceste doua valori maxime
cumulate sunt foarte similare si amandoua mai mici ca 100. Bazate pe acest lucru, noua
constrangere pentru x3 poate fi data ca :

x3 ≤100 (13)

Folosim aceste constrangeri pentru a pastra valorile tuturor parametrilor in

modelul nostru modificat la fel ca in modelul lui Martin pentru comparari directe.

15
Discutarea modelului modificat
Studiile noastre curente in aceasta lucrare se concentreza numai pe rezolvarea
problemelor irationale in modelul lui Martin de programare a medicamentului bazat pe
cunostiinte farmaceutice. Datele folosite pentru a rezolva problema numeric sunt in
principal sintetice. Aceasta inseamna ca datele si parametrii au fost alesi artificial pentru
a reprezenta tratamente generice si tipice a unei tumori solide cu un medicament
anticancerigen, ca si opus bazelor de date despre masuratori clinice. De fapt, modelul
optim pentru planificarea medicamentului pot fi divizate in mai multe componente,
care pot fi schimbate pe categorii diferite de tumori si medicamente anticancerigene.
De exemplu, (1) in model reprezinta cresterea tumorii si efectul medicatiei
asupra modelelor tumorale. Functia de crestere a tumoarei F (x),care are valoare pozitiva,
continua si este o functie monotonica crescatoare, descrie cresterea per unitate de timp
in populatia celulelor tumorale. In studiile noastre curente, am folosit un model
exponential al cresterii tumorii. Alte ecuatii diferentiale specifice (exemplu modelul
logaritmilor de crestere) pot fi folosite pentru a se potrivi cu datele clinice ale unor
categorii specifice de tumori. Pentru a considera efectul medicatiei asupra tumoarei,
medicatiile anticancerigene au aratat ca omoara celule cu cinetica cu prim ordin. Fractia
celulelor tumorale omorate este proportionala cu concentratia medicamentului. In (1),
parametru k poate fi calculat prim masuratori succesive ale marimii tumoarei care, de
fapt, au fost folosite de asemenea la un alt model de celule mici de cancer la plamani.
Dupa sugestia unor experti, durata ciclului unei celule tumorale, distributia
spatiala a tesuturilor regenerate din o tumoare solida data, distributia celulelor tumorale
in fazelele ciclului celulei si distributia activitatii metabolice in tumoare sunt
caracteristici importante pentru alegerea cresterii tumoarei si efectul medicatiei asupra
modelelor tumorii si efectele pot fi manevrate prin ajustarea parametrilor λ si k in (1).
Va fi posibil sa avem nevoie sa cream o functie variabila pentru fiecare dintre acesti
parametri.
Corespunzand farmacodinamicii si diferitelor clase de agenti
chemoterapeutici, va fi posibil sa ajustam parametrii si constrangerile pentru a construi
un model de programare a medicatiei pe categorii specifice de tumori si medicatii
specifice anticancer. Se va putea de asemenea incerca sa se integreze informatia
genetica a celulei (exemplu, prin folosirea ADN-ului microraza) in model pentru acreste
substantial modelul pentru individualizarea tratamentului pacientilor. Oricum, ecuatiile
vor trebui reconcepute in unele cazuri.
Ultimul nostru ajutor, care este un oncolog a completat in studiu faza II aleatoriu
comparand combiinatiile dintre gemeitabinei si cisplastinei cu gemcitabina si
etoposida.
Toate datele relatate la administrarea medicamentului, dozajul, raspunsul
tumorii si toxicitatea sunt colectate progresiv. In lucrarile noastre viitoare, vom selecta
date din incercarile clinice adevarate si vom adjusta ecuatiile, parametrii si
constrangerile modelului nostru modificat pentru asimula farmacodinamica si
toxicitatea medicatiei.

4. Optimizarea protocolului de chimioterapie

In acest capitol vom prezenta rezultatele obtinute pentru protocolul de

chimioterapei CE, constituit din Carboplatina si Etoposida, tinand cont de faptul ca cel
important obiectiv in cazul chimioterapiei este de a maximaliza uciderea numarului
celulelor tumorale pentru o perioada fixa de tratament

16
 Durata tratamentului s-a fixat la 84 de zile, in aceasta perioada se administrat
pacientului cele doua medicamente citotoxice amintite mai sus in zilele: 1, 29 si 58.
Doza terapeutica uzuala de Carboplatina este de 375mg/m2, noi am calculat
pentru un pacient de 175 cm inaltime, cu o greutate corporala de 75 kg, astfel pacientul
are o suprafata corporala de 1,83 m2

1 m2.................375 mg Carbolatina
1,83 m2 ..............x x= 686 mg Carboplatina

deci in prima zi de tratament se va administra pacientului 686 mg de Carboplatina,

dupa care va urma o de o perioada de refacere (de obicei 3-4 saptamâni), in cazul
protocolului nostru, se va repeta administrarea medicamentului in ziua 29.
Pentru al 2-lea citostatic, Etoposide doza recomandata de protocolul CE este de
130 mg/m2 , care se va administra de 3 ori/ 24 de ore, deci in total 713 mg de Etoposide
(luand in considerare si suprafata corporala a pacientului de 1,83 m2).

1 m2.................130 mg Etoposide x 3 (390mg/m2/24h)

1,83 m2 ..............x x= 713,7 mg Etoposide

Dupa administrare i.v. prin perfuzie, eliminarea substantei se face pe cale renala
in proportie de 30-60%, din care 25-50% sub forma nemodificata, iar prin fecale in
proportie de 0-16% din doza, aceste valori variind si in functie de varsta si starea
generala de sanatate a pacientului, din acest motiv am luat in calcul media acestor
valori: adica 45 % se va elimina pe cale renala, aproximativ 37% se va elimina cu
structura nemodificata, iar prin fecal aproximativ 8%, astfel la timpul de injumatatire
plasmatic medium care este de 6 - 8 ore, pacientul va avea 167,79 mg de Etoposide in
palsma sangvina, care se va lua ca si concentratia medicamentului (x2), care defapt
reprezinta concentratia medicamentului la locul cu celulele canceroase, oriunde s-ar afla
in organism.
Dupa administrarea i.v., biodisponibilitatea produsului urmeaza un proces
bifazic, cu un t 1/2 de distributie de cca. 1,5 ore si un t 1/2 terminal de eliminare, de 3-
12 ore, astfel dupa 7 ore, se va ajunge la timpul de injumatatire cand concentratia
medicamentului va fi 713,7/2 , adica 357 mg, din care cantitate se elimina pe cale renala
(45%), prin fecale (8%):

100%.................................375mg
45%............................x =160,65 mg se elimina prin rinichi
8% ..............................y = 28,56 mg materii fecale

in urma acestor biodisponibilitati va ramane 168 mg de Etoposide in plasma sangvina

pentru distrugerea celulelor maligne.
Pentru Carboplatina ne avand date exacte despre biodisponibilitatea acesteia,
pentru simularea modelului am luat o valoare de 50%, adica concentratia va fi de 343
mg citostatic, care gasindu-se in plasma sanvina, va ajunge la toate celulele canceroase
din organism.
Inainte de simularea modelului Martin trebuie sa specificam ca la momentul 0 x T
= ln (100) , adica x1 initial va fi 4,6 inainte de a adminstrarea unui medicament, iar x3 va
fi 0, neexistand toxicitate in lipsa medicamentelor citostatice.
x1 fiind invers proportional cu masa tumorii, acesta fiind 1010, la momentul initial

17
 Valoare variabilei u - rata distributie medicamentului si timpul de injumatatire a
medicamentului este ln(2)/γ, unde γ este parametrul caracter biochimic al
medicamentului. (0,27), rezolvand aceasta ecuatie u=2.56721
Rezolvarea Sistemului de 3 ecuatii diferentiale reprezinta de fapt simularea
Modelului lui Martin (fara constrangeri) cu parametrii stabiliti conventional pentru
acest studiu, astfel se obtin valori ale masei tumorale care nu este in concordanta cu
cunostiintele medicale si experienta clinica, din acest motiv s-a modificat modelul
existent din cauza ecuatiei pentru toxicitate.
Modelul Martin are doua urmari irationale evidente descoperite:
1) timpul nerezonabil pentru primul tratament;
In primele zile din tratament, corpul pacientului are cele mai puternice capacitati
metabolice si totodata rezistenta medicamentoasa a celulelor tumorii este cea mai slaba,
deci prin administrarea unei supradoze, poate duce la cel mai bun rezultat si la o cea
mai buna eficienta – a omori un numar maxim de celule ale tumorii cu un minimum de
toxicitate.
2) cele trei puncte de constrangere nu pot imbunatati eficienta in tratamentul pentru
cancer.
Aceste cele 3 puncte de constrangere au rolul de a obtine eficiente maxime in
programele medicamentoase. Aceasta este datorita rezistentei crescute ale celulei
tumorii la medicament in timp iar acesta este un factor important in nereusirea unei
chimioterapii.
S-a analizat motivele care cauzeaza aceste probleme si s- a modificat modelul
lui Martin. Noul model modificat poate descrie corect procesele metabolice ale
cumularii toxicitatii medicamentelor in organism si rezolvarea problemelor irationale in
modelul Martin de programare a medicamentelor.
Simularea rezultatelor obtinute prin modelul modificat se potriveste bine cu
experientele de tratament clinic si poate asigura solutii eficiente multiple pentru
oncologi mai mult, s-a aratat ca se pot rezolva probleme complexe legate de
chimioterapie.

250,00

200,00

150,00
x1
x2
x3
100,00

50,00

0,00

Modelul lui Martin fara cele 3 constrangeri - pentru Etoposide

18
 250.00

200.00

150.00 x1
x2

100.00 x3

50.00

0.00
0

5
10

15

20

25

30
35

40

45

50

55

60
65

70

75

80
Modelul lui Martin cu constrangeri - Etoposide
- in acest caz s-a obtinut un indice de performanta I=x1(84)= 24.543583

450.00

400.00

350.00

300.00

250.00 x1
x2
200.00 x3
150.00

100.00

50.00

0.00
0

5
10

15

20

25

30
35

40

45

50

55

60
65

70

75

80

Modelul lui Martin fara cele 3 constrangeri pentru citostaticul Carboplatina

19
450.00

400.00

350.00

300.00

250.00 x1
x1
200.00 x3
150.00

100.00

50.00

0.00
0

4
8
12

16
20
24
28

32
36
40

44
48
52

56
60
64
68

72
76
80

84
Modelul lui Martin cu constrangeri -Carboplatina
I=x1(84)= 40.063470

6. Rezultate si Concluzii

Aceasta lucrare prezinta un model optimal modificat al administrarii

medicamentelor in chimioterapie, astfel indicele de performanta pentru Etoposide in
modelul Martin modificat este de I=x1(84)=24.543583, iar in modelul fara cele 3
constrangeri este de I = x1(84) = 17.998580, iar in cazul Carboplatinei :
I=x1(84)=40.063470, respectiv 33.494403, ceea ce ne arata ca valorile mai mari in
cazul ambelor medicamente pentru valoare I, dovedeste ca modelul modificat al lui
Martin, prin micsorarea efectelor de toxicitate contribuie la imbunatatirea protocoalelor
de chimioterapie.
Prima data s-a modificat modelul lui Martin (deoarece a 3-a ecuatie, care
controleaza toxicitatea acumulata din cauza nedicamentului x3 nu contine noutatile
medicale si experienta clinica). De fapt, modelul optim pentru planificarea
medicamentului pot fi divizate in mai multe componente, care pot fi schimbate pe
categorii diferite de tumori si medicamente anticancerigene.
De fapt cele 3 constrangeri nu pot imbunatati lupta impotriva cancerului, dar
reduce efectul toxic al chimioterapiei, au rolul de a obtine eficiente maxime in
programele medicamentoase.
In primele zile din tratament, corpul pacientului are cele mai puternice capacitati
metabolice si totodata rezistenta medicamentoasa a celulelor tumorii este cea mai slaba,
deci prin administrarea unei supradoze, poate duce la cel mai bun rezultat si la o cea
mai buna eficienta – a omori un numar maxim de celule ale tumorii cu un minimum de
toxicitate.
Rezultatele simulate obtinute de la modelul modificat s-au potrivit (au fost
compatibile) cu experienta clinica si pot dovedi solutii multiple si reale comparabile cu
modelul lui Martin.
Pe langa asta s-a aratat ca programul revolutionar dezbatut este simplu si capabil
de a rezolva un complex de probleme aparute in chimio-terapia cancerului.
Socotelile modelelor pot sa fie factori importanti pentru a ne ajuta in optimizare
si in prescrierea tratamentului cancerului.

20
7. Bibliografie:

1. http://www.ronovavita.ro/chimioterapie.htm
2. http://www.sfatulmedicului.ro/Dictionar_medical/cancer_2674.html
3. http://en.wikipedia.org/wiki/Carboplatin
4. http://www.srccjro.org/brosuri/cancerul_pulmonar.pdf
5. http://www.romaniancancerleague.org/ro/therapies.php#chemotherapy
6. http://tomdyn.com/examples/drugScheduling.html#1
7.http://www.sfatulmedicului.ro/Medicamente/ETOPOSID_solutie_injectabila_25117.h
tml
8.http://www.sfatulmedicului.ro/Medicamente/CARBOPLATIN_solutie_injectabila_25
149.html
9. http://prdownloads.sourceforge.net/dev-cpp/devcpp-4.9.9.2_setup.exe
10. http://www.pcfarm.ro/prospect.php?id=3130

rk.exe > valori.txt

21