REZISTENTA BACTERIANA SI NOI

ANTIBACTERIENE AUTORIZATE IN
SECOLUL XXI

Farm. Pr. ELENA MOS

 Odata cu descoperirea penicilinei in 1928 si
introducerea antibioticelor in terapie ,acest fapt
a revolutionat medicina, permitand salvarea a
nenumarate vieti .

Dezvoltarea lor a culminat in “epoca de aur a

antibioticelor” din perioada anilor 1940-1970,cand
au fost introduse in terapie majoritatea claselor
de antibacteriene de astazi.
 Dupa aceasta perioada , descoperirea de noi
molecule a intrat in regres, descoperirea noilor
reprezentanti bazandu-se cel mai ades pe
modificari structurale aduse formelor existente.

Cronologia descoperirii antibacterienelor arata

astfel:
In intervalul 1921 -1940 au aparut:
-1928 Peniciline
-1932 Sulfonamide
In intervalul 1941- 1970 au fost descoperite:
1943 Aminoglicozide; Bacitracina
1945 Tetraciclina
1946 Nitrofurani
1947 Polimixine
1948 Cefalosporina
1952 Macrolide
1955 Cicloserina, Novobiocina
1957 Rifampicina
1961 Trimetoprim
1962 Chinolone, Lincosamide
1969 Fosfomicina
 In intervalul 1971- 2000 au aparut:
1976 Carbapeneme
1979 Monobactame
2000 Oxazolidone

In intervalul 2000- 2019 considerata epoca

antibioticelor de spectru ingust au aparut:
2003 Lipopeptide
2007 Pleuromutiline
2012 Bedaquilina,Perclozona
2014 Delamanid
 In mod ideal, cercetarea in domeniul dezvoltarii
de antibiotice noi ,are ca obiectiv principal
descoperirea unor molecule cu spectru ingust ,
care sa prezinte un profil structural nou si cu
mecanisme de actiune diferit de cele cunoscute .
In perioada 1990- 2015, majoritatea moleculelor
autorizate au fost reprezentanti ai unor clase
cunoscute cum ar fi
fluorochinolonele,cefalosporinele si carbapenemele
cu proprietati biofarmaceutice optimizate dar la
care in timp, rezistenta bacteriilor a inceput sa
creasca.
 Analiza specialistilor din ultimii ani conduce la
concluzia ca cercetarea de noi antibiotice din
ultimii ani se afla in regres.
Este relevant faptul ca din 2000 pana acum au
fost descoperite doar doua noi clase structurale
de antibiotice.
Este vorba de clasa oxazolidinonelor
( LINEZOLID autorizat in 2000) si clasa
pleuromutilinelor (RATAPAMULINA autorizat in
2007).
Pleuromutilinele au fost izolate din ciuperca
Pleurotus mutillius inca din anii 1950,
Ratapamulina fiind un derivate de semisinteza.
 Printre cauzele care au condus la dezvoltarea
si autorizarea unui numar mic de antibiotice
antibacteriene noi dupa anul 2000 pot fi
enumerate:
-Profitabilitatea mai mica a companiilor farma
comparativ cu clasele de medicamente din boli
cronice cu incidenta mare (cancer, diabet,
osteoporoza,boli cardiovasculare,etc)
-Restrictionarea prescrierii
-Costurile studiilor clinice de faza 3 foarte mari
-Riscul de instalare progresiva a rezistentei.
 Printre solutiile de stimulare a cercetarii din
domeniul antibioticelor sunt propuse:

-O finantare mai buna a cercetarii

fundamentale
-Investitii mai mari in cercetarea aplicativa
prin parteneriate cu guverne sau firme private.
-Simplificarea protocoalelor studiilor clinice
-Extinderea perioadei dreptului de patent
 Astfel in SUA a fost lansata in anul 2011
campania “bad bugs need drugs”care urmareste
autorizarea a cel putin 10 noi molecule de
antibiotice pana in 2020.
Din 2013 doar patru companii farmaceutice
majore au mai pastrat departamentul de
cercetare –dezvoltare de antibiotice.
Din pacate s-a constatat ca ritmul de
dezvoltarea a rezistentei bacteriene a depasit
ritmul de introducere in terapie a unor antibiotice
noi.
 Dezvoltarea de noi antibacteriene este
esentiala pentru contracararea rezistentei
bacteriene.
Este importanta adoptarea unor directii noi de
cercetare care vizeaza:
1.Descoperirea de molecule cu structuri
originale si mecanisme noi de actiune , care
actioneaza asupra unor tinte bacteriene noi.
2. Dezvoltarea de compusi care influenteaza
mecanismele implicate in aparitia rezistentei si
potentatori ai actiunii antibioticelor (ex:
inhibarea beta-lactamazelor)
 3. Dezvoltarea de compusi antivirulenti
4. Influenta rezervorului de gene pentru
rezistenta bacteriilor la antibiotice.
5.Dezvoltarea de medicamente biologice
(vaccinuri)
In secolul XXI ,au fost autorizate pentru
tratamentul infectiilor :
-29 de noi antibiotice
-2 combinatii intre cefalosporine +
betalactamaze
-o asociere intre carbapenema + inhibitor
de betalactamaza
 Antibioticele cu nucleu betalactamic
( batalactamine) reprezinta una dintre cele mai
reprezentative clase de antibiotice si care are cei
mai multi compusi autorizati.
De-a lungul timpului ,bacteriile au dezvoltat
rezistenta bacteriana la aceasta clasa prin
secretia de betalactamaze sau prin modificarea
enzimelor tinta.
In ciuda acestora , aceasta clasa ramane inca
intens utilizata , in special in asociere cu
inhibitorii de betalactamaze.
 Cefalosporinele sunt antibiotice bactericide
care reprezinta aproximativ 50% din toate
betalactaminele disponibile.
Ele sunt clasificate in 5 generatii, pe baza
spectrului de activitate si in concordanta cu
ordinea cronologica in care au fost descoperite.
De mentionat este faptul ca spectrul lor de
actiune a suferit o extindere semnificativa pe
bacteriile gram-negative.
In ultima perioada au fost autorizate
3 cefalosporine de generatia 5 si doua noi
combinatii
 CEFTOBIPROLUL ( ZEVTERA 500 mg),
autorizat in 2008 si este utilizat sub forma de
promedicament, ceftobiprol medocaril.
PROMEDICAMENTUL = Substanta
medicamentoasa al carei principiu de activare
are nevoie sa fie transformat de
catre enzimele situate in celule (ale ficatului,
indeosebi) pentru a avea o actiune terapeutica
eficace.
Zevtera se utilizeaza parenteral in tratamentul
pneumoniilor intraspitalicesti si comunitare si in
tratamentul infectiilor pielii si a tesuturilor moi.
 CEFTAROLINA FOSAMIL (ZINFORO 600mg)
este tot un promedicament autorizat in 2010, are
ca metabolit activ ceftarolina, foarte activ pe
bacteriile gram-negative .
Este indicat in tratamentul pneumoniei
comunitare dobandite si a infectiilor complicate
ale pielii si tesuturilor noi.
Este disponibil doar sub forma de preparate
pentru administrare parenterala .
Poate fi asociata cu avibactamul pentru
extinderea spectrului de actiune (pe bacterii care
secreta betalactamaze capabile sa inactiveze
ceftarolina)
 CEFTOLOZAN+TAZOBACTAM ( ZERBAXA
contine :ceftolozan 1g/tazobactam 0,5mg ) ,
autorizat in 2014 pentru tratamentul parenteral al
-infectiilor urinare complicate ,
-infectii intraabdominale complicate ( asociere cu
metronidazol),
-in terapia pneumoniei nosocomiale, inclusiv la
pacientii aflati sub ventilatie asistata.
Este disponibil doar sub forma farmaceutica de
uz parenteral.
 CEFTAZIDIMA + AVIBACTAM (ZAFICEFTA
contine: 2g ceftazidima/0,5 g avibactama),este o
asociere fixa dintre o cefalosporina de generatia 3 si
un inhibitor de betalactamaza de generatie
noua(avibactam)
Acest medicament a fost introdus in terapie in
2015 pentru tratamentul :
-infectiilor intraabdominale complicate (asociat cu
metronidazol)
- pneumoniei nosocomiale
- in terapia infectiilor cauzate de bacterii gram-
negative
- si in general la pacientii la care optiunile
terapeutice sunt limitate.
 Carbapenemele sunt considerate
betalactaminele cu cel mai larg spectru de
activitate avand activitate antibacteriana foarte
buna atat pe bacterii gram-pozitive cat si pe
gram-negative.
Majoritatea reprezentantilor se administreaza
parenteral si sunt considerate “antibiotice de
rezerva”,fiind utilizati in tratamentul infectiilor
complicate ,refractare la alte antibacteriene.
Au fost autorizate doar in cateva tari (ex :
Biapenemul, Tebipenemul autorizate in Japonia),
Doripenemul (autorizat in SUA si Japonia )
In Europa regasim:
ERTAPENEMUL (INVANZ 1g ) autorizat in 2002
pentru tratamentul infectiilor `:
-genito-urinare,
-intraabdominale ale pielii si tesuturilor moi.
-pneumonia comunitara
Se administreaza intravenos sau intramuscular
avand un spectru larg de actiune ,fiind activ pe
bacterii anaerobe.
 MEROPENEM + VABORBACTAM (VALBOREM
contine 1g de meropenem/1g vaborbactam)
Vaborbactamul este un derivate de acid
baronic ,inhibitor de betalactamaze cu spectru
larg , care potenteaza activitatea meropenemului
asupra bacteriilor gram-negative si in special
asupra enterobacteriilor.
Valboremul de utilizeaza pe cale parenterala in
tratamentul infectiilor urinare si abdominale
complicate , al pneumoniilor bacteriene
nosocomiale si in general in cazul pacientilor cu
optiuni terapeutice limitate.
 Chinolonele si fluorochinolonele reprezinta o
clasa de antibiotice de sinteza care au cunoscut
o dezvoltare remarcabila dupa 1990 ca numar de
reprezentanti autorizati.
Dupa 2000 au fost introduse in terapie 7
molecule noi
Majoritatea derivatilor au un spectru larg de
activitate ,cu numeroase aplicatii terapeutice din
sfera ORL, broncho-pulmonare, ale pielii,ale
tesuturilor moi,osteao-articulare,digestive,
urinare ,TBC
 Din pacate din cele 7 molecule autorizate nici
unul nu se regaseste in Europa .
In Japonia au fost autorizate:
SITAFLOXACINA – 2008 pentru tratarea
pneumoniei si a infectiilor respiratorii
ANTOFLOXACINA -2008 pentru tratarea
bronsitelor acute si a infectiilor urinare
OZENOXACINA –autorizata in 2015 in Japonia si
2017 in Canada ,SUA sub forma de crema 1%
pentru tratamentul acneei vulgare
 In SUA au fost autorizare de FDA urmatoarele
chinolone:
BESIFLOXACINA ( BESIVANCE colir )- 2009 in
tratarea conjunctivitelor
FINAFLOXACINA -2014 in tratarea otitelor
externe
DELAFLOXACINA –2017 ,o fluorochinolona de
generatia 4 folosita tratamentul infectiilor acute
ale pielii
 NEMONOXACINA este o chinolona nefluorurata
introdusa in terapie in 2016 in Taiwan,
China,Turcia ,Rusia si America de Sud pentru
tratarea pneumoniei bacteriene intracomunitare.
De remarcat ca in Europa nu au fost autorizate
(exceptia Nemofloxacina in Turcia) nici una din
noile molecule ale acestei clase desi statisticile
arata o crestere foarte ridicata a rezistentei
bacteriene la aceasta clasa de antibiotice
Este de remarcat si spectrul destul de ingust
de indicatii al acestor noi molecule.
 Antibioticele glicopeptidice se remarca prin
activitate ridicata asupra bacteriilor gram-
pozitive (stafilococi, enterococi).
Primul reprezentant autorizat a fost
Vancomicina urmat de Teicoplanina.
Dupa 2001 au fost autorizate 3 molecule noi:
1.TELAVANCINA (VIBATIV de 250mg si 750 mg
pulb sol inj) , un derivat semisintetic al
vancomicinei, autorizat in 2009 si utilizat in
infectii stafilococice grave ale pielii si pentru
tratamentul pneumoniei nosocomiale.
Este eficient si in tratamentul osteomielitei si
in infectiile de la nivelul articulatiilor protezate.
 2.DALBAVANCINA (XYDALBA 500mg pulb sol
inj) este un derivate de teicoplanina de uz
parenteral autorizat in 2014 si utilizat in
tratamentul infectiilor pielii si a tesuturilor moi
Se foloseste “off-label “ si in infectii produse de
S.aureus
3.ORITAVANCINA (ORBACTIV 400mg pulb pt
sol inj) autorizat in 2014 este folosit tot in
infectiile pielii si ale tesuturilor moi.
Dintre cele trei molecule autorizare in Europa
la noi a fost autorizat deocamdata doar Xydalba
de 500mg
 Macrolidele antibacteriene reprezinta un grup
de antibiotice cu spectru care include atat
bacterii gram-pozitive cat si gram-negative.
Deoarece utilizarea extensiva a macrolidelor a
dus la selectia de stafilococi si pneumococci
rezistenti la reprezentantii mai vechi
(eritromicina si claritromicina), au fost dezvoltate
noi antibiotice apartinand unor subclase noi
numite macrolide pentaenice si ketolide.
Ketolidele sunt analogi structurali ai
eritromicinei, cu o stabilitate gastrica crescuta si
o acumulare intracelulara ridicata.
 FLIDAXOMICINA ( DIFLICLIR 200mg
comprimate ) este indicat la adulţi pentru
tratamentul infecţiilor cu Clostridium difficile ca
alternativa la vancomicina sau metronidazol, la
pacientii cu varsta peste 18 ani.
Este un medicament autorizat atat de EMA cat
si de ANM
Tetraciclinele reprezinta un grup de
antibiotice descoperite in urma cu peste 70 de
ani caracterizate de un spectru ultralarg.
Descoperirile din ultimii ani a dus la obtinerea
a 4 noi analogi ai tetraciclinelor cu activitate si
asupra bacteriilor rezistente la tetraciclinele de
generatie mai veche .
 TIGECICLINA 50mg a fost autorizata in 2005
sub forma de uz parenteral si utilizata in
tratamentul unei game largi de boli infectioase
inclusiv a pneumoniei intraabdominale
complicate.
ERAVACICLINA ( XERAVA 50mg) are aceleasi
indicatii ca si tigeciclina ,in prezent aflandu-se in
dezvoltare si o forma de administrare pe cale
orala.
In acest moment la noi exista pe piata doar
Tigeciclina si din pacate ca si tetraciclinele de
generatie veche ,cele noi pastreaza aceleasi
reactii adverse si contraindicatii caracteristice
clasei.
 Oxazolidonele reprezinta o clasa de sinteza
mai recent descoperite.
Primul reprezentant autorizat a fost Linezolidul
(Zyvoxid ) aparut in 2000 si utilizat in infectiile
severe de la nivel pulmonar sau al pielii.
TEDIZOLID ( SIVEXTRO 200mg) este o
oxazolidona de generatia II autorizat in 2014
pentru tratamentul infectiilor pielii si ale
tesuturilor moi cauzate de S aureus.
Prezinta avantajul ca este activa si pe bacterii
atipice ( Clamydia sp ) sau unele specii de
Mycobacterium tuberculosis.
 Are un timp de injumatatire lung ( 12 ore) ,fapt
ce permite administrarea intr-o singura doza
zilnica.
De asemenea , tedizolidul are o durata mai
scurta de tratament ( 6 zile ) comparativ cu
linezolidul (10-14 zile)
In Romania sunt autorizate ambii reprezentanti.
Aceasta clasa structurala este una extrem de
promitatoare , o serie de noi molecule aflandu-se
acum in dezvoltare clinica cum ar fi : sutezolid,
posizolid, cadazolid, radezolid , ranbezolid.
 In prezent se afla in dezvoltare clinica de faza
1-3 peste 40 de molecule noi de antibacteriene ,
apartinand unor clase structurale cunoscute
( betalactamine,oxazolidinine, chinolone ) sau cu
profiluri structural inovative dar si combinatii noi
ale unor antibiotice autorizate deja in terapie .
Din pacate rata de success privind autorizarea
antibioticelor este foarte scazuta doar 1 din 5
molecule aflate in studii clinice ajung sa fie
aprobate.
 Antibacterienele aflate in acest moment in
dezvoltare clinica sunt insuficiente pentru a
contracara fenomenul alarmant de rezistenta
bacteriana,fiind necesara o intensificare a
cercetarilor si a investitiilor pentru descoperirea
de noi antibiotice din clase structural inovative si
identificarea de noi tinte de actiune.