1.

FARMACOLOGIE GENERALA
Notiuni introductive

Def: Farmacologia este stiinta care studiaza interactiunile dintre medicamente si

organism.Etiologic deriva de la pharmacon(grec.)=medicament, logos (grec)=stiinta.
Farmacologia generala studiaza aspectele generale ale relatiilor dintre medicament
si organism si legile obiective pe baza carora se desfasoara aceste relatii.
Definitii ale medicamentului
-Medicament este o substanta sau produs destinat sau utilizat pentru studierea sau
modificarea unui sistem fiziologic sau unei stari patologice, in interesul subiectului caruia i
se administreaza .
-Medicament este o substanta sau un preparat destinat sau utilizat pentru diagnosticarea,
prevenirea, ameliorarea sau vindecarea unei suferinte.

RAMURILE FARMACOLOGIEI
RAMURILE PRINCIPALE

Farmacologia moderna cuprinde sase ramuri principale, trei cu caracter predominant

fundamental si trei cu caracter predominant aplicativ.Fiecarei ramuri cu caracter fundamental
ii corespunde o ramura aplicativa.

FARMACOLOGIA

Ramuri cu caracter Ramuri cu caracter

fundamental aplicativ

Farmacocinetica Farmacografia
Farmacodinamia Farmacoterapia
Farmacotoxicologia Farmacoepidemiologia

Farmacodinamia si farmacotoxicologia studiaza actiunile medicamentului asupra

organismului, iar farmacocinetica studiaza actiunile organismului asupra medicamentului.
Farmacocinetica-studiaza evolutia medicamentelor in organism.
Farmacodinamia-studiaza efectele biologice ale medicamentului in organism (actiunile
farmacodinamice).

1
 Farmacotoxicologia-studiaza efectele adverse si intoxicatiile acute si cronice.
Farmacografia-studiaza regulile de prescriere a medicamentelor, referitoare la formele
farmaceutice, caile, modul de administrare si posologie (prescrierea dozelor).
Farmacoterapia-studiaza indicatiile terapeutice.
Farmacoepidemiologia-studiaza contraindicatiile si precautiile, precum si
bolile de etiologie medicamentoasa cu mare raspandire.

STIINTE DE GRANITA CU FARMACOLOGIA

Biofarmacia
Biofarmacia este o stiinta farmaceutica noua, de granita intre farmacologie si tehnica
farmaceutica, ce studiaza influenta formularii medicamentelor in cadrul formei farmaceutice,
asupra eficientei terapeutice. Are ca scop fundamentarea stiintifica a prepararii de forme
farmaceutice cu diponibilitate biologica optima, in corelatie cu scopul terapeutic.
Biofarmacia opereaza cu doi parametrii moderni ce caracterizeaza medicamentele si
anume:
-disponibilitatea farmaceutica (ce reprezinta cantitatea de substanta nactiva eliberata din
forma farmaceutica),
-biodisponibilitate (cantitate de substanta activa eliberata si absorbita.
Termenul de „biofarmacie” a fost introdus de G.Levy in 1961 si deriva etimologic de la
cuvintele grecesti: pharmacon= medicament si bios=viata.

BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR

Definitii ale biodisponibilitatii

Wagner J.G., fondatorul Biofarmaciei a definit biodisponibilitatea (Bd) ca fiind
parametrul farmaceutic specific fiecarui medicament, parametru ce poate fi exprimat prinn
doua variabile:
-cantitatea de substanta eliberata dintr-o forma farmaceutica si absorbita in circulatia
sistemica si
-viteza cu care substanata activa este eliberata si absorbita.
In sinteza, biodisponibilitatea (disponibilitatea biologica) exprima cantitatea de
substanta activa, precum si viteza cu care aceasta este cedata de medicament, este absorbita
in organism, ajunge la locul de actiune si isi manifesta efectul biologic.

Bioechivalenta medicamentelor
Postulatul bioechivalentei stabileste ca doza indicata pe eticheta nu este egala cu doza
absorbita si astfel este fondat un nou parametru farmaceutic al formei farmaceutice si anume
biodisponibilitatea.

2
 Conform postulatului bioechivalentei, pot fi considerate bioechivalente numai
preparatele cu aceeasi biodisponibilitate.

Tipuri de echivalenta
Sunt:chimica, farmaceutica, farmacologica, terapeutica, biologica (bioechivalenta).
Echivalenta chimica: echivalenta intre medicamente care contin aceeasi substanta
activa, in aceeasi doza, dar in forme farmaceutice diferite.
Echivalenta farmaceutica: echivalenta intre medicamente cu aceeasi substanta ctiva,
aceeai doza, acelas tip de forma farmaceutica, dar cu substante auxiliare diferite sau/si
tehnologie diferita.
Echivalenta farmacologica: echivalenta intre medicamente cu acelasi efect
farmacologic, chiar daca substanta activa difera, cu conditia ca ambele structuri sa se
metabolizeze in organism la aceeasi structura chimica activa (ex.promedicamentele sau
prodrogurile).
Ecivalenta terapeutica: echivalenta intre medicamentele cu aceeasi eficacitate
terapeutica la acelasi individ, in acelasi dozaj, indiferent daca medicamentul prezintanumai
echivalenta chimica, farmaceutica sau farmacologica.
Echivalenta biologica (bioechivalenta): echivalenta chimica si farmaceutica, plus
biodisponibilitate identica intre cele doua preparate.
Bioechivalente sunt considerate doua preparate farmaceutice cu substante active
echivalente chimic care, administrate la acelasi individ, in aceeasi posologie, realizeaza
concentratii plasmatice si tisulare echivalente in timp.
Practic, doua produse farmaceutice cu substanta medicamentoasa identica sunt
considerate bioechivalente (deci inlocuibile la bolnav, fara risc), daca biodisponibilitatea lor
este diferita nesemnificativ .

Biodisponibilitatea absoluta
Biodisponibilitatea absoluta corespunde cantitatii de substanta activa care ajunge la
locul de actiune, in biofaza.
Intrucat determinarile in biofaza sunt dificil de efectuat, biodisponibilitatea absoluta se
determina in plasma, la nivelul circulatiei generale, arteriala sau venoasa.
In consecinta biodisponibilitatea absoluta corespunde fractiunii de substanta activa, din
forma farmaceutica de solutie apoasa, care dupa administrare ajunge in circulatia sanguina
generala.
Calea intraarteriala este calea de referinta absoluta, cu o biodisponibilitate maxima
intrucat, substanta activafiind introdusa direct in sangele circulatiei generale arteriale, etapa
absorbtiei si primul pasaj (intestinal, hepatic si pulmonar) sunt depasite.
Dar calea intraarteriala fiind o cale de administrare foarte rar utilizata in clinica, in mod
obisnuit, calea intravenoasa este luata drept referinta.

3
 Biodisponibilitatea absoluta se determina cand se cerceteaza biodisponibilitatea unei
substante active noi.Se compara biodiponibilitatea acestei substante, administrate in solutie
apoasa pe diferita cai, cu biodisponibilitatea pe cale intravenoasa sau intraarteriala
(considerate cai de referinta). Testarile se efectueaza pe aclasi individ.

Biodisponibilitatea relativa
Se exprima prin:
-cantitatea de substanta activa dintr-un medicament, care dupa administrare ajunge in
circulatia generala;
-viteza cu care se realizeaza acest proces.
Se determina cand cu substanta respectiva nu se poate prepara o solutie apoasa
injectabila pentru calea intravenoasa si, in consecinta, nu se poate determina
biodisponibilitatea absoluta a substantei active.
Evalueaza comparativ doua cai de administrare diferite, doua forme farmaceutice
diferite sau formulari diferite, precum si un medicament nou comparativ cu medicamentul
„leader” (primul introdus in terapie sau cel mai eficace cunoscut). Se exprima procentual.

Biodisponibilitatea relativa-optimala
Evalueaza comparativ biodisponibilitatea a doua forme farmaceutice, din care una este
forma de referinta cu biodisponibilitatea maxima. Deci necesita determinarea
biodisponibilitatii pentru fiecare forma farmaceutica si cunoasterea formei farmaceutice cu
biodisponibilitatea optima.
Teoretic se considera ca forma farmaceutica cu biodisponibilitatea maxima este solutia
si, ca urmare, forma de referinta utilizata este in general solutia apoasa .

Forme farmaceutice lichide Forme farmaceutice solide

solutie apoasa pudra
emulsie U/A granule
solutie uleioasa comprimate, gelule, capsule moi
emulsie A/U forme cu eliberare rapida
suspensie apoasa forme cu eliberare prelungita
suspensie uleioasa forme cu eliberare controlata

Aceasta ordine este relativa si poate fi modificata in functie de substantele

medicamentoase si de substantele auxiliare utilizate.

Factori care influenteaza biodisponibilitatea

Factorii care influenteaza biodisponibilitatea sunt dependenti de: - medicament
- organism

4
 - substante asociate.
Factori dependenti de medicament sunt: factori farmaceutici si fizico-chimici
dependenti de: - forma farmaceutica
- substanta activa.

Forma farmaceutica. Factorii care influenteaza sunt:

- tipul formei farmaceutice (drajeu, comprimat, capsula, solutie, etc);
- forma ei geometrica;
- formularea;
- tehnologia de fabricatie;
- adjuvanti (tipul si proportia).
Acesti factori influenteaza viteza si timpul de eliberare a substantei active (fac obiectul
studiilor de tehnologie farmaceutica si biofarmacie).

Substanta activa. Influenteaza prin:

- marimea particulelor;
- structura chimica (sare, ester, complex, etc)
- solubilitate-hidrosolubilitate sau liposolubilitate;
- coeficient de partaj ulei-apa;
- stare fizica (hidratata sau anhidra, cristalina sau amorfa, polimorfism);
- marimea moleculei (GM);
- doza de administrare;
- particularitati farmacocinetice la locul de absorbtie (biotransformare, coeficient
de absorbtie);
- profil farmacocinetic de tip retard (% legare de proteine plasmatice, % legare de
proteinele tisulare, % de reabsorbtie in tubi renali, participarea la circuitul entero-
hepatic);
Acesti factori influenteaza viteza si timpul de dizolvare si absorbtia substantei
active.

Factori dependenti de organism sunt: - factori generali

- factori particulari.
Factori generali: sunt factorii ce influenteaza transferul prin membranele biologice;
suprafata, grosimea, lipidele, porii, sistemele membrane de transport activ, polarizarea si
mediul pe cele doua fete ale membranei.
Factori particulari: sunt factori farmacocinetici, fiziologici si patologici;
- calea de administrare si modul de administrare;
- starea fiziologica;
- starea patologica;
Calea de administrare influenteaza prin:

5
 - Tipul membranelor biologice strabatute si numarul lor, la nivelul caii de
administrare;
- Suprafata si grosimea;
- Vascularizatia lor si debitul circulator local;
- Tipul de contact;
- pH-ul la locul de absorbtie;
- Efectul primului pasaj;
- Modul de administrare: - perfuzie sau bolus;
- doza unica sau doze repetate.

Starea fiziologica poate fi: - obisnuita sau particulara (ciclul menstrual, starea de
graviditate, varste extreme);
- bioritmurile.
Starea patologica poate fi: - a caii respective;
- sistemica;
- anomalii genetice.
Acesti factori influenteaza absorbtia.

Asocierea cu diverse substante

Poate sa influenteze absorbtia si biodisponibilitatea, asocierea cu: - medicamentele;
- alimentele.

2. FARMACOCINETICA GENERALA

Evolutia substantelor medicamentoase in organism si parcurgerea etapelor

farmacocinetice implica trei mari tipuri de procese biologice:
- transferul prin membranele biologice (mucoasa, endotelui capilar, membrana
celulara), in cadrul etapelor de absorbtie, difuziune si eliminare;
- legarea de proteinele plasmatice si tisulare in etapele de transport si distribuire;
- biotransformarea structurii chimice in etapa de biotransformare (metabolizare).
Procesul de trecere prin membranele biologice, fiind implicat in trei etape
farmacocinetice (absorbtie, difuziune si eliminare), face obiectul unui prim subcapitol,
in cadrul capitolului de farmacocinetica.
Procesul de legare de proteine este dezvoltat la etapele de transport si fixare in
tesuturi, iar procesul de biotransformare la etapa respectiva.

6
 Transferul prin membrane biologice
2.1.- Aspecte generale -

Membranele biologice
Sunt structuri biologice foarte subtiri (aproximativ 100 Å), tip mozaic, constituite
din complexe lipoproteice, intrecute prin pori (cu diametrul aproximativ 10 Å).
Reprezinta o matrice pentru canalele apoase ionice (pori), enzime membranare si
receptori membranari. Poseda sisteme membranare specializate si activede transport.
Sunt polarizate in stare de repaus, avand concentrate pe fata externa sarcini (+),iar pe
fata interna sarcini (-). Constituie bariere semipermeabile care separa materia vie in
compartimente pe de-o parte, iar pe de alta parte asigura si controleaza selectiv
schimburile intre diverse compartimente. Controleaza fluxul de informatii intre celula
si mediul inconjurator. Sufera modificari functionale adaptative (modificarea
permeabilitatii si polarizarii)ce permit trecerea de la stareaderepaus la starea de
activitate sau de inhibitie.
Tipuri de membrane biologice:
- membrana celulara – care separa compartimentul intracelular de compartimentul
intercelular (interstitial);
- membranele organitelor intracelulare;
- endoteliile capilarelor – care separa compartimentulintravascular de
compartimentul interstitial;
- epiteliile mucoaselor – care despart mediul intern al organismului de mediul
extern intracavitar;
- epidermul pielii – care desparte mediul intern al organismului de mediul extern.

Factorii ce intervin la transferul prin membranele biologice

- factori ce depind de substanta medicamentoasa.
- factori ce depind de membrana.
- factori ce depind de mediul de pe cele doua fete ale membranelor.

Factori ce depind de substanta medicamentoasa sunt

- structura chimica;
- greutate moleculara (masa moleculara);
- constanta de disociere (pKa) si gradul de disociere;
- liposolubilitatea formei nedisociate (coeficientul de repetitie in lipide-apa);
- doza si concentratia.
Factorii ce depind de membrana sunt:
- tipul membranei;

7
 - lipidele;
- porii;
- sistemele membrane active de transport;
- polarizarea;
- starea fiziologica sau patologica a membranei.
Factorii ce depind de mediul de pe cele doua fete ale membranelor sunt:
- proteinele din mediul respectiv: - cavitare;
- plasmatice;
- tisulare.
- pH-ul mediului;
- alte substante, cu care substanta respectiva poate interactiona;
- vascularizatia si debitul circulator local.

2.2.- Tipuri de tranfer prin membranele biologice -

Exista urmatoarele tipuri:

- Transferul pasiv: - filtrare;
- difuziune simpla;
- Transferul specializat: - transport activ;
- difuziune de schimb;
- difuziune usurata.
In transferul pasiv: membrana este pasiva si trecerea se face fara consum de
energie.
In transferul specializat: membrana este activa, intervenind cu sisteme speciale
active de transport (purtatori sau „ carausi”).

Transferul pasiv
Filtrarea
Se efectueaza la nivelul porilor membranei, pentru substantele medicamentoase
hidrosolubile, in sensul gradientului de concentratie sau electrochimic si diferentei de
presiune hidrostatica si osmotica, pana la anularea diferentei.
Difuziunea simpla
Are loc la nivelul complexului lipoproteic membranar, pentru substantele
medicamentoase liposolubile, nedisociate, in sensul gradientului de concentratie pana
la egalizarea concentratiei. Este in functie de gradul de ionizare si, deci, de interrelatie
dintre pKa si pH.
Tranferul specializat
Transportul activ
Se realizeaza cu ajutorul sistemelor membranare de transport („carausi”) si cu
consum de energie. Deci este dependent de procesele metabolice celulare furnizoare

8
 de energie si este inhibat de toxicii acestor procese (ex. cianuri). Viteza este maxima
atunci cand se satureaza sistemul de transport si transportul este limitat in unitatea de
timp. Transportul activ se face contra gradientului de concentratie (de la concentratii
mici la concentratii mari).
Prezinta o inalta specificitate sterica. Permite competitia intre doua substante care
sunt transportate de acelasi „caraus”.
Prin tranport activ trec substantele polare, disociate si ionii.
Difuziune de schimb
Este caracterizata prin faptul ca transportul ia substanta de pe o fata, o transfera
pe cealalta fata, de pe care in alta substanta si o transporta in sens invers.
Difuziune usurata (facilitata)
Se face cu carausi, dar in sensul gradientului de concentratie si, deci, nu consuma
energie celulara.
Ex: glucoza.
Pinocitoza este un transport transmembranar aparte, ce necesita consum de
energie. Consta in inglobarea si inconjurarea de catre membrana a picaturii ce contine
substanta si formarea unei vezicule ce se desprinde din membrana, deplasandu-se in
citoplasma. Are implicatie foarte redusa in transportul transmembranar al
medicamentelor.

Absorbtia medicamentelor in organism

Absorbtia este prima etapa farmacocinetica, in care substantele medicamentoase

administrate in forme farmaceutice, pe cai naturale sau artificiale, trec de la locul lor
de administrare, in sange, strabatand una sau 2 membrane biologice.

Efecte la nivelul caii de administrare

Efectele medicamentelor, la nivelul caii de administrare pot fi:
- absente;
- prezente: utile sau nocive.
Majoritatea medicamentelor nu au efecte semnificative la nivelul caii de administrare. Unele
medicamente sunt utilizate pentru efectul local produs la nivelul caii de administrare.
Calea Medicamente Efect local
Orala Antibiotice si chimioterapice Antimicrobian, antimicotic si antihelmintic
Substituentii secretiilor digestive De substitutie
Antiacide Antiacid
Antidiareice Andiareic
Purgative Purgativ
Respiratorie Uleiuri volatile
Antibiotice

9
 Chimioterapice Antimicrobian si antimicotic
Vasoconstrictoare Decongestiv
Mucolitice Expectorant
Bronhodilatatoare Antiastmatic
Cutanata Antibiotice chimioterapice Antimicrobian si antimicotic
Antiinflamatoare Antiinflamator

10