Igienă curs 6

SUBSTANŢE CANCERIGENE

(CANCEROGENEZA CHIMICĂ)
Cancerul este o afecţiune multistadială şi multifactorială.
Clasificarea substanţelor cancerigene:
 După locul de acţiune:
 Direcţi (adductori de ADN) – produc o leziune primară, biochimică la nivelul ADN. Ex. agenţi alchilanţi,
ioni metalici, care produc legături covalente cu ADN.
 Indirecţi (procancerigeni, precancerigene) – substanţe iniţial inactive, care necesită o activare enzimatică la
nivelul organismului, transformându-se în cancerigeni: hidrocarburi policiclice aromatice, nitrozamine,
aflatoxine. Majoritatea substaţelor din factorii de mediu sunt procancerigene.
Mecanismul de activare: Activarea se realizează în prezenţa monooxigenazelor (ex. Citocromul
p450) activate genetic. (Genele care controlează activitatea citocromului p450 se numesc CYP). O
substanţă care produce o mutaţie genetică şi activează CYP duce la producerea de p450. În organism
există un sistem de conjugare( metilare) a produşilor rezultaţi, în urma cărora se produce o detoxifiere
prin eliminare renală sau intestinală.
Hidrocarburile policiclice aromatice sunt un grup numeros de substanţe (100 tipuri). Cea mai mare
reactivitate chimică o are AAF (acetil-amino-fluoren). Cu cea mai mare frecvenţă apare benzo-apirenul –
iniţial e inactiv, dar în organism, în prezenţa citocromului p450, se transformă în dihidrodionă = compus
reactiv, cancerigen primar, dar poate fi conjugat şi eliminat din organism sau se poate transforma în
epoxid, care e un cancerigen final.
În metabolism poate interveni şi citocromul p448, care duce la formarea unui compus cancerigen, care
acţionează la nivel respirator. În expunerea la cancerigeni, de obicei locul de acţiune îl reprezintă mucoasa
care vine în contact cu substanţa respectivă.
 După mecanismul de acţiune:
 Genotoxici (mutageni) – acţionează la nivelul ADN, producând mutaţii. Include cancerigenii direcţi.
 Epigenetici – nu s-a dovedit interacţiunea cu ADN, acţionând la nivelul sistemului de control al diviziunii
celulare (gene supresoare).

Condiţiile cancerogenezei
1. Sunt necesare minim 2 mutaţii la nivelul ADN. Mutaţiile pot fi: punctiforme, pot afecta o pereche de baze
sau se pot produce rupturi ale dublului helix. Mutaţiile pot să apară şi în mod spontan.
2. Ineficienţa mecanismelor reparatoare la nivelul ADN.
3. Mutaţia trebuie să activeze o oncogenă (proto-oncogenele controlează diviziunea celulară).
În cancerogeneză se produce o dereglare a exprimării oncogenelor şi a reglajului asigurat de genele
supresoare tumorale.

Etapele producerii cancerului

1. Iniţiere = proces ireversibil, rapid, prin care celula normală capătă caractere neoplazice, ca urmare a alterării
ADN (boală genetică a celulei somatice). Agenţii de iniţiere sunt adductori de ADN. Celulele iniţiate sunt
greu de diferenţiat de celulele normale, pot să existe pe tot parcursul vieţii, fără să se exprime fenotipic.
Este o modificare ireversibilă.
2. Etapa de promovare. Celula iniţiată se exprimă fenotipic, datorită intervenţiei unor factori cancerigeni de
promovare. Latenţa este de câţiva ani (5..20 ani). Aceste fenomene se produc datorită scăpării de sub control
genetic al multiplicării celulare. Această fază poate fi influenţată de o serie de factori: dieta, înaintarea în
vârstă, factorul hormonal. Ageni de promovare: zaharina (localizare vezicală), fenobarbital
(hepatocarcinom), dioxina (cancer pulmonar, hepatic, de piele).

1
Igienă curs 6
3. Progresia se caracterizează printr-o rată de creştere mare, invazie şi metastaze.
Clasificarea IARC (International Agentcy for Research of Cancer) a cancerigenilor chimici
Grupa 1 = substanţe sigur cancerigene. Există date experimentale şi epidemiologice sigure şi suficiente. Ex.
As, aflatoxine, benzen, estrogeni, clorura de vinil.
Grupa 2A = substanţe probabil cancerigene. Există suficiente date experimentale, dar sunt limitate datele
privind efectele la om. Ex. Nitrozamine, bifenil-policloraţi, benzantracen.
Grupa 2B = posibil cancerigene. Exista date limitate experimentale şi la om.
Grupa 3 = Substanţe care nu sunt clasificate ca cancerigeni în prezent.
Grupa 4 = Substanţe care probabil nu sunt cancerigene.

Expunerea la cancerigeni cu principalele localizări

Confirmaţi:
Azbest à bronhii, pleură, peritoneu.
Ageţi alchilanţi à bronhii
Benzen à măduva osoasă
Cr, Ni à sinus nazal, bronhii
Hidrocarburi policiclice aromatice à piele, scrot, bronhii
Clorura de vinil à ficat
Praf de lemn à sinus nazal
Suspecţi:
Cd à bronhii
formaldehida à sinus nazal, bronhii
pesticide organoclorurate

Carcinogeneza rezultat al terapiei

Estrogeni sintetici (ex. Dietil stilbestron):
 Tratamentul avortului spontan: cancer vaginal după pubertate
 Tratament post-menopauză: cancer de endometru ( se asociază cu progesteron).
Contraceptive orale ce conţin steroizi estrogenici:
 Adenom hepatic
 Cancer de sân
Tamoxifen (antiestrogenic) à cancer de endometru
Agenţi alchilanţi folosiţi în tratamentul cancerului à cancer secundar
Imunosupresoare folsite în transplant sau SIDA à cancer.

Carcinogerneza şi stilul de viaţă

 Aportul de aflatoxine (alimentaţie). Sunt produse de aspergilus flavus şi sunt cancerigene.
 Nitrozamine (alimentaţie, endogen din amine şi nitriţi). Sunt cancerigene.
 Aport de vitamine A şi E şi Se. Sunt anticancerigeni.
 Aportul crescut de alimente reprezintă factor de risc în cancerul de colon şi prostată.
 Aportul crescut de grăsimi reprezintă factor de risc în cancerul de sân. Stimulează secreţia de estrogeni şi
hormoni hipofizari, în special prolactina. Excesul de hormoni se ascociază cu cancerul de sân la femei care
au primul copil după 40 ani sau menarha prea devreme şi menopauza prea târziu.
 Fumat
 Consum exagerat de alcool (laringe, esofag, ficat), prin acetaldehida, care reprezintă un factor mutagen.
Susceptibilitatea determină diferenţe individuale. Este moştenită genetic sau poate fi dobândită în urma
repetării unor expuneri. Un deficit enzimatic în glutation-S-transferază (metabolizează benzoapirenul în epoxid)
creşte riscul de cancer pulmonar.