Principalii Apărători Ai Organismului Împotriva Invadatorilor Străini Sunt Proteinele Plasmatice

V. Suport de curs.
Inflamaţia
Inflamația
Inflamația - reprezintă un process patologic tipic, un răspuns la lezarea celulară de etiologie
diferită, orientate spre diminuarea activității și eliminarea factorilor patogeni din corp,
delimitarea leziunilor, lichidarea structurilor lezate și înlocuirea lor cu structure viabile.
Caracteristicile biologice generale ale inflamației au câteva particularități esențiale:
1) Inflamarea este un process patologic – cuprinde fenomene ale ambelor mijloace –
leziuni și reacții fiziologice ale organismului (protectoare, compensatorii, reparative);
acesta este în fond un răspuns protector, conceput pentru a scăpa de organism atât de
cauza inițială a leziunii celulare( de exemplu, microbi, toxine) și consecințele unei astfel
de leziuni (de exemplu, celule și țesuturi necrotice). Fără inflamații infecțiile nu s-ar
verifica, rănile nu s-ar vindeca niciodată, iar țesuturile vătămate ar putea rămâne dureri
de pătrundere.
În practica medicamentului, importanța inflamației este că uneori poate fi declanșată
necorespunzător sau slab controlată, fiind astfel cauza vătămării tisulare în multe afecțiuni.
Răspunsul inflamator este strâns legat de procesul de reparație. În același timp, când inflamația
distruge, diluează și împiedică agentul vătămător, pune în mișcare o serie de evenimente care
încearcă să vindece țesutul deteriorat. Repararea începe în timpul inflamației, dar ajunge la
finalizare de obicei după ce influența vătămătoare a fost neutralizată. În procesul de reparație,
țesutul rănit este înlocuit prin regenerarea celulelor parenchimatice native, prin umplerea
defectului cu țesut fibros (cicatrizare) sau, cel mai frecvent, printr-o combinație a acestor două
procese.
2) Inflamarea este un process patologic tipic – în esență, principalele mecanisme patogene și
manifestările de inflamație nu depind de cauza care a provocat-o, speciile de animale și organul
afectat;
3) Inflamarea este răspunsul organismului la fiecare leziune cu manifestări locale
predominante, dar și cu reacții generale;
4) Inflamarea reprezintă un complex de reacții vasculare-tisulare și se poate dezvolta doar
la nivelul țesuturilor și organelor. Inflamarea este o reacție complexă la nivelul țesuturilor care
constă în principal din răspunsurile vaselor de sânge și leucocite.
Principalii apărători ai organismului împotriva invadatorilor străini sunt proteinele plasmatice
și leucocitele circulante (globulele albe din sânge), precum și fagocitele tisulare care provin din
celulele circulante. Prezența proteinelor și a leucocitelor în sânge le oferă capacitatea de a atasa
V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 1
în orice loc unde pot fi necesare. Deoarece invadatorii precum microbii și celulele necrotice
sunt de obicei prezente în țesuturi, în afara circulației, rezultă că celulele și proteinele care
circulă trebuie să fie recrutate rapid în aceste site-uri extravasculare. Răspunsul inflamator
coordonează reacțiile vaselor, leucocitelor și proteinelor plasmatice pentru a atinge acest
obiectiv. Reacțiile vasculare și celulare ale inflamației sunt declanșate de factori solubili care
sunt produși de diverse celule sau derivate din proteinele plasmatice și sunt generate sau
activate ca răspuns la stimulul inflamator.
Microbii, celulele necrotice (indiferent de cauza morții celulare) și chiar hipoxia pot declanșa
elaborarea de mediatori inflamatori și, astfel, provoacă inflamații. Acești mediatori inițiază și
amplifică răspunsul inflamator și îi determină modelul, severitatea și manifestările clinice și
patologice.
Fig. 1. Componentele răspunsurilor inflamatorii acute și cronice: celule și proteine circulante,

celule ale vaselor de sânge și celule și proteine ale matricei extracelulare.
(Din C. Porthși G. Matfin; Fiziopatologie. Conceptele stărilor de sănătate alterate).
Inflamarea, ca proces pathologic tipic, este o manifestare natural pentru toate speciile de
animale (de la organismele metazoice până la maimuță și ființe umane) și pentru toate organelle
corpului uman.
Definiția clinică a procesului inflamator la diferite organe este formată din rădăcinile latine
sau grecești ale numelui de organe adăugând sufixul -it sau –itis (ex: inflamația mucoasei
stomacului se numește gastrită, piele - dermatită, limbă - glosită ). Inflamația reprezintă un
process patologice laborat în timpul filogenezei, înregistrat în memoria genetică a speciilor sau
indivizilor sub forma unui complex de proces este reotip, declanșate de substanțe biologice
active, generate ca urmare a leziunilor celulare. Toate aceste fenomene preexistă în organism
sub formă de programe latente, care sunt activate prin procese patologice celulare (leziuni
celulare, distrofie celulară, necroză) cauzate de mai mulți factori nocivi și urmate de o avalanșă
de reacții consecutive, care în total reprezintă inflamația. Așadar, inflamația reprezintă un
process stereotip, care se dezvoltă conform legilor sale intrinseci, fixate în codul genetic al
celulelor, diferențiat doar în detalii în funcție de factor etiologic, specie biologică și organul
afectat.
Inflamația poate fi acută sau cronică, în funcție de natura stimulului și de eficacitatea reacției
inițiale în eliminarea stimulului sau a țesuturilor deteriorate.
Inflamația acută este rapidă la debut (de obicei minute) și are o durată scurtă, care durează ore
întregi sau câteva zile; principalele sale caracteristici sunt exudarea proteinelor lichide și
plasmatice (edem) și emigrarea leucocitelor, predominant neutrofile (numite și leucocite
polimorfo nucleare). Atunci când inflamația acută are success în eliminarea infractorilor, reacția
scade, dar dacă răspunsul nu reușește să distrugă invadatorii, acesta poate progresa spre o fază
cronică.
Inflamatiile cronice pot urma inflamaţii acute sau pot fi insidioase la debut. Are o durată mai
lungă și este asociat cu prezența limfocitelor și a macrofagelor, cu proliferarea vaselor de sânge,
cu fibrozași cu distrugerea țesuturilor.
Inflamarea este încheiată la eliminarea agentului infractor. Reacția decurge rapid, deoarece
mediatorii sunt defalcați și disipați, iar leucocitele au o perioadă scurtă de viață în țesuturi. În
plus, sunt activate mecanisme antiinflamatorii care servesc la controlul răspunsului și la
împiedicarea acestuia de a provoca daune excesive la gazdă.
Inflamările pot fi dăunătoare în unele situații. Mecanismele concepute pentru a distruge
invadatorii străini și țesuturile necrotice au o capacitate intrinsecă de a răni țesuturile normale.
Atunci când inflamația este îndreptată în mod necorespunzător împotriva țesuturilor auto sau nu
este controlată în mod adecvat, ea devine cauza rănii și a bolilor. De fapt, în medicina clinică, se
acordă o mare atenție consecințelor dăunătoare ale inflamației. Reacțiile inflamatoriistau la baza
bolilor cornice comune, cum ar fi artrita reumatoidă, ateroscleroza și fibroza pulmonară, precum
și reacțiile de hipersensibilitate care pot pune viața în pericol la mușcăturile de insecte,
medicamente și toxine. Din acest motiv, farmaciile noastre sunt abundente in medicamente
antiinflamatoare, care, în mod ideal, ar controla sechelele dăunătoare ale inflamației, dar nu vor
afecta efectele benefice ale acesteia.

Etiologia inflamației
Inflamația poate fi cauzată de numeroși factori, a căror caracteristică general este capacitatea de
a deteriora structurile corpului (celule, substanțe celulare) și de a modifica homeostazia
antigenică a organismului.
Factorii etiologici, care provoacă inflamații, sunt numiți factori flogogeni.
Factorii flogogeni pot fi atât exogeni, cât și endogeni.
Reacțiile inflamatorii acute pot fi declanșate de o varietate de stimuli:
• Infecțiile (toxice bacteriene, virale, fungice, parazite) și microbiene sunt printre cele mai
frecvente și importante din punct de vedere medical de inflamație. Mamiferele posedă multe
mecanisme de detectare a prezenței microbilor. Celulele care participă la imunitatea înnăscută
(macrofage, celule dendritice etc.) sunt capabile să recunoască anumite component microbiene
care sunt împărțite între microbii înrudiți. Aceste structure microbiene sunt numite si
paremoleculare asociate cu agentul patogen. Leucocitele recunosc, de asemenea, molecule
eliberate de celulele lezate și necrotice, care sunt numite modele moleculare asociate cu
deteriorarea. Colectiv, receptorii celulari care recunos ca ceste molecule sunt adesea numiți
receptori de recunoaștere a modelului. Receptorii de recunoaștere a modelului sunt localizați în
toate compartimentele celulare în care pot fi prezenți microbii: receptorii cu membrane
plasmatică detectează microbe extracelulari, receptorii endosomali detectează microbii ingerati
și receptorii citosolici detectează microbii în citoplasmă. Au fost identificate mai multe clase ale
acestor receptori (Fig.2).

Receptori celulari pentru microbe și produse ale leziunii celulare. Fagocitele, celulele dendritice
și multe tipuri de celule epiteliale exprimă diferite clase de receptori care simt prezența
microbilor și a celulelor moarte. Receptorii similari (TLR) localizați în compartimente celulare
diferite, precum și alți receptori citoplasmici și ai membrane plasmatice recunosc produse din
diferite clase de microbi. Cele patru clase majore de receptori imuni înnăscuți sunt TLRs,
receptori asemănători NOD din citosol (NLRs), receptori de lectină de tip C (CLRs) și receptori
asemănători RIG pentru acizii nucleici virali (RLRs). (de la Robbins-Cotran; Baza patologică a
bolii).
Receptorii Toll. Cei mai cunoscuți dintre receptorii de recunoaștere a modelului sunt receptorii
de tip Toll (TLRs), al căror membru fondator, Toll, a fost descoperit în Drosophila. O familie de
proteine înrudite s-a dovedit ulterior a fi esențială pentru apărarea gazdelor împotriva
microbilor. La mamifere există 10 TLR și fiecare recunoaște un set diferit de molecule
microbiene. TLR-urile sunt prezente în membrane plasmatică și veziculele endosomale (Fig.2).
Toți acești receptori semnalează o cale comună care culmină cu activarea a două seturi de
factori de transcripție: (1) NF-κB (factor nuclear κB), care stimulează sinteza și secreția
citokinelor și expresia moleculelor de adeziune, ambele sunt critice pentru recrutarea și
activarea leucocitelor și (2) factori de reglare a interferonilor (IRF), care stimulează producerea
de cytokine antivirale, interferoni de tip I. TLR-urile sunt exprimate pe mai multe tipuri de
celule diferite care participă la imunitatea înnăscută, inclusive celule endoteliale, neutrofile,
macrofage, celule dendritice și celule NK. TLR-urile umane sunt implicate în răspunsuri la
tipuri de molecule divergente pe scară largă, care sunt exprimate în mod obișnuit de tipuri de
celule microbiene, dar nu de mamifere. De exemplu, TLR4 este esențială pentru recunoașterea
fagocitară și răspunsul la lipopolizaharide (LPS sau endotoxină) prezente în bacteriile gram-
negative; TLR2 se leagă de peptidoglican, o component esențială a peretelui celular al
bacteriilor gram pozitive; și TLR5 care recunosc flagelul proteic găsit în bacteriile flagelate.
Deși majoritatea TLR-urilor care recunosc liganzii extracelulari la microbi se găsesc la
suprafața leucocitelor, câțiva sunt localizați pe membranele compartimentelor intracelulare ale
leucocitului, unde recunosc viruși și agenți patogeni intracelulari, cum ar fi Mycobacterium.
Acidul ribonucleic monocatenar (ARN), exprimat în timpul infecțiilor cu virus intracelular, este
recunoscut de TLR7 și TLR8.
Receptori asemănători NOD și inflammasom. Receptorii asemănători cu NOD (NLRs) sunt
receptori citosolici numiți după membrul fondator NOD-2 (Fig.3). Ei recunosc o mare varietate
de substanțe, inclusive produse de celule necrotice (de exemplu, acid uric și ATP eliberat),
tulburări de ioni (de exemplu, pierderea de K +) și unele produse microbiene. Cum nu este
cunoscută această familie de senzori să detecteze atâtea, destul de diverse, semne de pericol sau
deteriorare. Mai multe dintre NLRs semnalează printr-un complex multi-proteic cytosolic numit
inflammasom, care activează o enzimă (caspază-1) care clipește o formă precursoare a citokinei
interleukin-1 (IL-1) pentru a genera forma biologică activă. După cum se discută mai târziu, IL-
1 este un mediator al inflamației care recrutează leucocite și induce febră. Calea inflamatorie
NLR poate juca, de asemenea, un rol în multe tulburări comune. De exemplu, recunoașterea
cristalelor de urat de către o clasă de NLR este la baza inflamației asociate cu gută. Acești
receptori pot fi, de asemenea, capabili să detecteze lipide și cristale de colesterol care sunt
depuse în cantități anormal de mari în țesuturi, iar inflamația rezultată poate contribui la
diabetul de tip 2 și, respectiv, la ateroscleroză, asociate cu obezitatea.
Fig. 3 Inflamasomul
Inflamasomul este un complex proteic care recunoaște produsele celulelor moarte și a unor
microbe și induce secreția de interleukină biologic activă 1. Inflamasomul este format dintr-o
protein senzoră (o protein bogată în leucine numită NLRP3), un adaptor și o enzimă caspază-1,
care este convertită de la o formă inactivă la una activă. (De la Robbins și Cotran;
Bazapatologică a bolii).
Alți receptori pentru produsele microbiene. Receptorii de lectină de tip C (CLR) exprimați pe
membrana plasmatică a macrofagelor și celulelor dendritice detectează glicani fungici și
provoacă reacții inflamatorii la ciuperci. Receptorii asemănători RIG (RLRs), numiți după
membrul fondator RIG-I, sunt localizați în citosolul majorității tipurilor de celule și detectează
acizii nucleici ai virușilor care se reproduc în citoplasma celulelor infectate. Acești receptori

stimulează producerea de citokine antivirale. Receptorii cuplați de proteine G peneutrofile,
macrofage și majoritatea celorlalte tipuri de leucocite recunosc peptide bacteriene scurte care
conțin resturi de N-formilmetionil. Deoarece toate proteinele bacteriene și puține proteine de
mamifere (doar cele sintetizate în mitocondrii) reiniţiate de N-formilmetionina, acest receptor
permite neutrofilelor să detecteze proteinele bacteriene și să stimuleze răspunsurile
chemotactice ale celulelor (Fig.3).
Receptorii de manoză recunosc zaharuri microbiene (care conțin adesea reziduuri de manoză
terminale, spre deosebire de glicoproteinele mamiferelor) și induc fagocitoza microbilor.
• Necroză tisulară din orice cauză, inclusiv ischemie (ca într-un infarct miocardic), traume și
leziuni fizice și chimice (de exemplu, leziuni termice, ca în arsuri sau degerături; iradiere;
expunere la unele substanțe chimice din mediu). Mai multe molecule eliberate din celulele
necrotice sunt cunoscute pentru a provoca inflamații (molecule de model asociate deteriorate);
acestea include acidul uric, un metabolit purin; adenozin atrifosfat, depozitul normal de energie;
ADN atunci când este eliberat încitoplasmă și nu este sechestrat în nuclee, așa cum ar trebui să
fie în mod normal. Hipoxia, care se bazează adesea pe leziuni celulare, este, de asemenea, ea
însăși un inductor al răspunsului inflamator. Acest răspuns este mediat în mare parte de o
protein numită HIF-1α (factorul 1α indus de hipoxie), care este produsă de celulele private de
oxygen și activează transcrierea multor gene implicate în inflamație, inclusive factorul de
creștere endotelial vascular (VEGF), care crește permeabilitatea vasculară.
• Corpurile străine (despicături, murdărie, suturi) provoacă, de obicei, inflamații, deoarece
provoacă leziuni traumatice ale țesuturilor sau transport microbi.
• Reacțiile imune (denumite și reacții de hipersensibilitate) sunt reacții în care sistemul imunitar
de protecție normal dăunează țesuturilor individuale. Răspunsurile imune pot fi îndreptate
împotriva auto-antigenelor, cauzând boli autoimmune sau pot fi reacții excesive împotriva
substanțelor sau microbilor din mediu. Inflamarea este o cauză majoră a leziunilor tisulare în
aceste boli. Deoarece stimuli pentru răspunsurile inflamatorii (adică, auto-țesuturile) nu pot fi
eliminați, reacțiile autoimmune tind să fie persistente și greu de vindecat, sunt asociate cu
inflamații cronice și sunt cause importante ale morbidității și mortalității. Inflamația este indusă
de cytokine produse de limfocitele T și alte celule ale sistemului imunitar. Termenul de boală
inflamatorie mediată de imunitate este adesea folosit pentru a face referire la acest grup de
tulburări.
Toate reacțiile inflamatorii au aceleași caracteristici de bază, deși stimuli diferiți pot induce
reacții cu anumite caracteristici distinctive.
Patogenia inflamației

Mecanismele generale de reacție inflamatorie sunt determinate în principal din punct de vedere
genetic, fenomen care explică evoluția stereotipă a procesului de inflamație cu o oarecare
modulație determinată de specificul factorilor etiologici, speciilor biologice, particularitățile
individuale ale organismuluiși ale organului unde se dezvoltă inflamația.
Inflamareare prezintă un process pathologic tipic, cu reacții initiate și menținute de substanțe
biologice active, care sunt eliberate, sintetizate sau activate în momentul acțiunii dăunătoare a
factorului patogen. Acestea reprezintă așa-numitele sisteme logistice – sisteme morfo-
funcționale responsabile de dezvoltarea reacției inflamatorii ca răspuns la leziunile structural
cauzate de factorii patogeni (flogogeni). Deci, factorul etiologic cauzează numai leziunile la
nivel cellular și prin aceasta declanșează inflamația, care ulterior se evaluează ca un process
stereotip.
Principalele procese patogene ale inflamației sunt (etapele inflamației):
a) Alterarea – leziune tisulară;
b) Eliberarea, activarea sau sinteza substanțelor biologice active care mențin inflamația
(mediatori ai inflamației);
c) Reacții vasculare - ischemie, hiperemie arterială, hiperemie venoasă, stază,
hiperpermeabilitate vasculară;
d) Exudarea – extravazație lichidă, edem inflamator;
e) Emigrarea celulelor sanguine și infiltrarea organului afectat cu neutrofile, eozinofile,
limfocite, monocite;
f) Proliferarea celulelor de origine mezenchimală;
g) Regenerarea.
Continuitatea stabile a evoluției acestor procese, predominarea unuia dintre acestea în diferite
perioade de inflamație, a permis divizarea procesului inflamator în mai multe faze:
1) stadiul alterativ – predomină alterarea – leziuni celulare, distrofie, necroză;
2) stadiul de reacție vasculară – caracterizat prin tulburări reologice, hiperpermeabilitatea
vaselor, exudare, migrația leucocitelor;
3) Etapa proliferativă și regenerativă.
Inflamația acută are trei component majore: (1) modificări ale calibrului vascular care duc la
o creștere a fluxului sanguin, (2) modificări structurale ale microvasculaturii care permit
proteinelor plasmatice și leucocitelor să părăsească circulația și (3) emigrarea leucocitelor de la
microcirculație, acumularea lor în centrul leziunii și activarea lor pentru a elimina agentul
infractor.
ALTERAȚIA ÎN FOCARUL INFLAMATOR
Alterarea (leziunea, distrugerea) este orice modificare persistentă a structurilor celulelor și
elementelor celulare la nivelul țesuturilor și organelor însoțite de tulburări funcționale.
În procesul inflamator, modificarea inițială este cauzată de factorul dăunător initial și este
denumită modificare primară. Ulterior, în timpul dezvoltării procesului inflamator, alterarea
poate fi o consecință a acțiunii factorilor patogeni – alterarea secundară. Suma acestor două
procese de alterare formează modificarea totală.
Alterarea primară reprezintă tulburări structural și funcționale provocate de factorul dăunător
(factorul flogogen) direct în locul în care acționează. Alterarea primară reprezintă mecanismul
declanșator și inițiază debutul inflamației. Mai frecvent, modificarea primară are caracter local,
dar încaz de invazie masivă a factorului declanșator, poate dezvolta leziuni generalizate (ex:
circulația tripsinei și lipazei pancreatice în caz de pancreatită, dăunând întregului pat vascular și
mai multe organe). Alterarea poate fi localizată la niveluri moleculare, subcelulare, celulare și
poate implica atât, parenchimul organului (celule specifice), cât și stroma - vase de sânge și
limfatice, structure nervoase, structure celulare (substanță fundamentală a țesutului conjunctiv,
fibre elastice ,fibre de colagen).
Evoluția procesului inflamator în faza inițială, stadiul declanșator, depinde de cantitatea și
caracterul modificării primare, produs de factorul etiologic. Alterarea are forme
morfopatologice diferite. Deci, alterarea celulară se manifestă prin diferite procese patologice
celulare tipice: leziuni celulare, forme diverse de distrofie celulară (proteică, lipidică, hidrică),
necrobioză (process reversibil de moarte celulară), necroză (moarte celulară). Alterarea
structural celulară se manifestă prin depolimerizarea acidului hialuronic din țesutul conjunctiv,
intumescența fibrinoidă și mucoidă, dezorganizarea fibrelor elastic și de colagen. Alterarea
microvasculara se exprima prin tulburari de integritate a peretelui vascular, extravasarea
lichidului intravascular, diapedeză de eritrocite, sângerare, tulburări metabolice trans-capilare,
tulburări microcirculatorii (stază capilară, tromboză, nămol, limfostază și coagulare
intravasculară a limfei) și tulburări reologice. Modificările structurilor nervoase (receptori,
terminații nervoase aferente, fibre nervoase, neuroni intramurali) implică tulburarea integrității
nervoase a organismului (paralizia mușchilor netezi ai organelor și cea a vaselor de sânge trofic.
2) Neuro-emițătorii eliberați de structurile nervoase rănite (acetilcolină, noradrenalină) duc la
efecte specifice vascular-tisulare - spasm vascular, dilatarea paralitică a vaselor cu modificări
hemodinamice, limfodinamice, histotrofice.

3) Acumularea produselor cu metabolism modificat și a substanțelor cu activitate biologică –
polipepti deformate ca rezultat al activării enzimelor proteolitice, amine biogene (histamină,
serotonină, tiramină), formate prin decarboxilare cu aminoacizi, peroxizi lipidici, acid lactic
care mediază efecte vasculare specifice.
4) Acumularea produselor de dezintegrare celulară – enzyme proteolitice, lipolitice, glicolitice,
enzime ale acizilor tricarbonici - duc la descompunerea substanțelor respective.
5) Tulburări circulatorii ale sângelui în focar inflamator (hiperemie arterial și venoasă, stază,
tromboză) cu consecințe fiziopatologice respective - duc la tulburări microcirculatorii, tulburări
reologice, hiperpermeabilitate a vaselor, tulburări metabolice, precum și tulburări trofice și
funcționale.
Efectele modificării secundare în asociere cu efectele modificării primare formează
modificarea sumară. Trebuie menționat că, de cele mai multe ori, alterarea secundară depășește
volumul de leziuni al modificării primare, cauzată de acțiunea directă a factorului inflamator
patogen.
MEDIATORI INFLAMATORI
De și diferită la debut, reacția inflamatorie declanșată de diferiți factori etiologici, se dezvoltă
ulterior pe o cale patogenetică comună, caracteristică pentru toate cauzele. Aceasta se explică
prin faptul că inflamația se dezvoltă în funcție de un scenariu genetic, characteristic pentru o
specie și persoană concretă. De aceea, după debutul procesului inflamator, rolul factorului
flogogeneste limitat, iar rolul principal îl joacă procesele sau reacțiile auto-catalitice care
conduc la eliberarea de mediatori inflamatori – principalii factori patogenetici.
Deci, mediatorii inflamatori reprezintă un numitor biochimic comun dezvoltat ca rezultat al
acțiunii factorului etiologic diferit, intermediari între cauza inflamației și patogenia acesteia.
Mediatorii inflamatori sunt foarte numeroși și au acțiuni multiple, dar efectele finale au
următoarele scopuri biologice:
- Protecția organismului de acțiunea daunătoare a factorilor patogeni, prin diminuarea activității
sale patogene și eliminarea sa din organism;
- Delimitarea și izolarea focalizării, împiedicând extinderea și generalizarea procesului;
- Restaurarea structurilor rănite.
Mulți mediatori au fost identificați și modul în care funcționează într-o manieră coordonată nu
este încă înțeles pe deplin. Începem discuția noastră despre mediatorii inflamației, trecând în
revistă unele dintre proprietățile lor commune și principiile generale ale producției și acțiunilor
lor.
Mediatorii sunt generați fie din celule, fie din proteine plasmatice. Mediatorii derivați de celule
sunt în mod normal secuși” în granule intracelulare și pot fi secretați rapid prin exocitoza
granulelor (mediatori pre-sintetizați: de exemplu, histamina în granule cu celule mastocitare)
sau sunt sintetizați de novo (de exemplu, prostaglandine, citokine) ca răspuns la un stimul.
Principalele tipuri de celule care produc mediatori ai inflamației acute sunt trombocitele,
neutrofilele, monocitele / macrofagele și mastocitele, dar celulele mezenchimale (endoteliu,
mușchi neted, fibroblaste) și majoritatea epiteliilor pot fi, de asemenea, induse să elaboreze unii
dintre mediatori. Mediatoarele derivate din plasmă (de exemplu, proteine complementare,
kinine) sunt produse mai ales în ficat și sunt prezente în circulație ca precursori inactivi care
trebuie activați, de obicei printr-o serie de clivaje proteolitice, pentru a-și dobândi proprietățile
biologice (Fig.4).
Fig. 4. Clasificarea mediatorilor inflamatori.

Caracteristici biologice generale ale mediatorilor inflamatori
• Mediatorii activi sunt produși ca răspuns la diverși stimuli. Acești stimuli include produse
microbiene, substanțe eliberate din celulele necrotice și proteine ale sistemelor de complement,
kinină și coagulare, care sunt ele însele activate de microbe și țesuturile deteriorate. Această
cerință pentru microbe sau țesuturi moarte ca stimul initiator asigură că inflamația este
declanșată în mod normal numai când și unde este nevoie.
• Un mediator poate stimula eliberarea altor mediatori. De exemplu, citokina TNF acționează
asupra celulelor endoteliale pentru a stimula producerea unei alte citokine, IL-1 și a mai multor
chemokine. Mediatorii secundari pot avea aceleași acțiuni ca și mediatorii inițiali, dar pot avea
și activități diferite și chiar opuse. Astfel de cascade oferă mecanisme pentru amplificarea sau,
în anumite cazuri, contracararea acțiunii inițiale a unui mediator.
• Mediatorii variază în funcție de gama lor de ținte celulare. Ele pot acționa asupra unuia sau a
câtorva tipuri de celule țintă, pot avea ținte diverse sau pot avea chiar efecte diferite asupra
diferitelor tipuri de celule.
• Odată activat și eliberat din celulă, majoritatea acestor mediatori au o durată scurtă de viață.
Se descompun rapid (de exemplu, metaboliți ai acidului arahidonic) sau sunt inactivate de
enzime (de exemplu, kininaza inactivează bradicinina) sau sunt altfel descărcați (de exemplu,
antioxidanții scapă metaboliți toxici de oxigen) sau inhibați (de exemplu, proteinele regulatoare
complementare se descompun și se degradează activate). Există astfel un sistem de verificări și
solduri care reglementează acțiunile mediatorului.
Mediatorii originari din bazofile și mastocitele sunt: histamina, heparina, triptasa, beta-
glucozaminidaza, factorul de chimiotaxie pentru neutrofile și eozinofile, leucotriene,
prostaglandine, tromboxan. Histamina este prezentă în granulele mastocitelor și este eliberată
prin degranularea mastocitelor ca răspuns la o varietate de stimuli, incluzând (1) leziuni fizice,
cum ar fi traumatisme, frig saucăldură; (2) legarea anticorpilor de mastocite, care stau la bazare
acțiilor alergice; (3) fragmente de complement numite anafilatoxine (C3a și C5a); (4) proteine
care eliberează histamină derivate din leucocite; (5) neuropeptide (de exemplu, substanța P); și
(6) citokine (IL-1, IL-8). Histamina provoacă dilatarea arteriolelor și crește permeabilitatea
venulelor. Este considerat a fi mediatorul principal al fazei tranzitoriii mediate a permeabilității
vasculare crescute, producând goluri inter endoteliale în venule. Efectele sale vasoactive sunt
mediate în principal prin legarea la receptorii H1 pe celulele endoteliale microvasculare.
Heparina - este un mucopolizaharid acid, principalul factor natural anticoagulant, cu acțiune
directă.
Triptază - enzimă, care activează complementul în mod alternativ, prin descompunerea
fragmentelor C3 și formarea de fragmente C3b și C3a cu reacții ulterioare până la activarea
fragmentelor C7, C8, C9.
Beta-glucozaminidaza – descompune glucozamina din substanța celulară fundamentală a
țesutului conjunctiv, crește permeabilitatea matricei intercelulare.
Factorul chimioattractant pentru neutrofile și eozinofile - contribuie la migrarea leucocitelor
polimorfo nucleare din patul vascular în focul inflamator, unde își îndeplinesc funcțiile specifice
de fagocitoză și detoxifiere.

Mediatorii care provin din neutrofile sunt enzimele lizozomiale sunt produse bactericide,
formate prin modalități dependente de oxygen și independente de oxigen, care realizează
devitalizarea intraorganică a microorganismelor. Din leucocitele enzyme lizozomale fac parte:
enzimele glicolitice - glucozaminidaza, galactozidaza, glucuronidaza, fructozidaza,
hialuronidaza, neuraminidaza; enzimeproteolitice - catepsine, colagenază, elastază, activator
plasminogen; enzimelipolitice - lipază, colesterol-esterază, fosfolipază A1 și A2, nucleotidasi
(ARN-asis, ADN-asis).
Produsele bactericide dependente de oxigen sunt sintetizate în fagocite în timpul activării
procesului intracelular de reducere a moleculelor de O2 prin nicotinamid-dinucleotidă (NADH)
și fosfat de nicotinamid dinucleotidredus (NADPH). Rezultatul final este producția de anion
superoxid (O2-), peroxid de hidrogen (H2O2), radical hidroxil (OH-), halogen (OCl-). Aceste
produse au nu numai acțiune bactericidă, dar și acțiune nespecifică dăunătoare.
De la produsele bactericide independente de oxigen, un rol major îl au proteinele cationice, care
afectează membrane celulară a microorganismelor, lizozimul (muraminidaza) - care descompun
acidul muraminic din mucoproteinele peretelui microbian, lactoferina care leagă ionii de fier
necesare activității vitale a microbilor efectuându-și efectele bactericide.
Mediatorii inflamatori originari din eozinofile reprezintă aceleași produse dependente de oxigen
precum cel al neutrofilelor și al unor mediatoris pecifici. Mediatoarele eozinofile specific
includ:
1. Proteine cationice și proteine de bază principale, cu o acțiune direct antiparazitară;
2. Peroxidază - care descompun peroxidul de oxygen până la H2
Principalul mediator al trombocitelor este serotonina (5-hidroxitriptamina), stocată și eliberată
în timpul agregării trombocitelor. Serotonina este un mediator vasoactiv cu acțiuni similare cu
cele ale histaminei. Eliberarea serotoninei (și a histaminei) din trombocite este stimulate atunci
când plachetele se agregă după contactul cu complexe de colagen, trombină, adenozină
difosfatși antigen-anticorp. Astfel, reacția de eliberare a trombocitelor, care este o component
cheie a coagulării, are, de asemenea, drept consecință creșterea permeabilității vasculare.
Aceasta este una dintre mai multe legături între coagulare și inflamație.
Mediatorii limfocitelor sunt secretați de limfocit sensibilizat de către un antigen și sunt numiți-
limfocine. De la acestea ia parte:
1. Factorul mitogen, care stimulează nespecific proliferarea proliferarii limfocitelor
nesensibilizate;
2. Factorul hiperpermeabilității peretelui vascular;
3. Limfocitotoxina - au acțiune citotoxică directă;
4. Factorul chimioatractant, care contribuie la migrarea limfocitelor din patul vascular în focul
inflamator;
5. Factorul inhibitor al migrației macrofagelor, care imobilizează macrofagele emigrate în
țesuturi și le fixează în focar inflamator.
Metaboliți ai acidului arahidonic (AA): prostaglandine, leukotriene și lipoxină
(Sistem Eicosanoids)
Când celulele sunt activate de stimuli diverși, cum ar fi produsele microbiene și diverși
mediatori ai inflamației, membrana AA este transformată rapid prin acțiunile enzimelor pentru a
produce prostaglandine și leucotriene. Acești mediatori lipidici biologic active servesc ca
semnale intracelulare sau extracelulare pentru a afecta o varietate de procese biologice,
inclusive inflamația și hemostazia.
AA este un acid gras polinesaturat cu 20 de lanțuri de carbon care este derivat din surse
alimentare sau prin conversia acidului linoleic esențial al acidului gras. Nu apare liber în celulă,
dar este în mod normal esterificat în fosfolipide de membrană. Stimulii mecanici, chimici și
fizici sau alți mediatori (C5a) eliberează AA din fosfolipidele membranei prin acțiunea
fosfolipazelor celulare, în principal a fosfolipazei A2. Semnalele biochimice implicate în
activarea fosfolipazei A2 includ o creștere a Ca2+ citoplasmatică și activarea diferitelor kinaze
ca răspuns la stimuli externi. Mediatoarele derivate din AA, numite și eicosanoide, sunt
sintetizate de două clase majore de enzime: ciclooxigenaze (care generează prostaglandine) și
lipoxigenaze (care produc leucotriene și lipoxine) (Fig.5). Eicosanoizii se leagă de receptorii
cuplați de proteine G pe mai multe tipuri de celule și pot media practice fiecare etapă a
inflamației.
• Prostaglandinele (PG) sunt produse de mastocite, macrofage, celule endoteliale și multe alte
tipuri de celule și sunt implicate în reacțiile vasculare și sistemice ale inflamației. Sunt produse
prin acțiunile a două ciclooxigenaza, COX-1 exprimat constitutive și enzimainductibilă COX-2.
Prostaglandinele sunt împărțite în serii bazate pe caracteristici structurale, astfel cum sunt
codificate de o literă (PGD, PGE, PGF, PGG și PGH) și un număr de subscriptie (de exemplu,
1, 2), care in dică numărul de legături duble în compus. Cele mai importante în inflamație sunt
PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclină) și TxA2 (tromboxan), fiecare dintre acestea
derivând prin acțiunea unei enzyme specific asupra unui intermediar. Unele dintre aceste
enzime au distribuția restrânsă a țesuturilor. De exemplu, trombocitele conțin enzima
tromboxană sintaza și, pri nurmare, TxA2 este produsul principal în aceste celule. TxA2, un
puternic agent de agregare a plachetelorși vasoconstrictor, este în sine instabil și rapid convertit
în forma sa inactivă TxB2. Endoteliul vascular este lipsit de sintaza tromboxană, dar posedă
sintacază! prostaciclină, ceea ce duce la formarea prostaciclinei (PGI2) și a produsului final
stabil PGF1α. Prostaciclină este un vasodilatator, un puternic inhibitor al agregării plachetare și,
de asemenea, potențează în mod semnificativ efectele de creștere a permeabilității și
chimiotactice ale altormediatori. PGD2 este principal prostaglandină produsă de mastocite;
împreună cu PGE2 (care este mai distribuit), provoacă vasodilatație și crește permeabilitatea
venulelor post-capilare, potențând astfel formarea edemelor. PGF2α stimulează contracția
mușchiului neted uterin și bronșic și a arteriolelor mici, iar PGD2 este un chimioattractant
pentru neutrofile.
În plus față de efectele lor locale, prostaglandinele sunt implicate în patogeneza durerii și febrei
în inflamații. PGE2 este hiperalgezic și face pielea hipersensibilă la stimuli dureroși, cum ar fi
injecția intradermică a concentrații lor sub optime de histamină și bradicinină. Este implicat în
febra indusă de cytokine în timpul infecțiilor (descries mai târziu).
• Enzimele lipoxigenazei sunt responsabile de producerea de leucotriene, care sunt secretate în
principal de leucocite, sunt chimioatractanți pentru leucocite și au, de asemenea, efecte
vasculare. Există trei lipoxigenaze diferite, 5-lipoxigenază fiind cea predominantă în neutrofile.
Această enzimăt ransformă AA în acid 5-hidroxicosicosetetraenoic, care este chimiotactic
pentru neutrofile și este precursorul leucotrienelor. LTB4 este un agent chimiotactic puternic și
activator al neutrofilelor, determinând agregarea șia deziunea celulelor la endoteliul venular,
generarea de ROS și eliberarea enzimelor lizozomale. Leucotrienele C4, D4 și E4 care conțin
cisteinil (LTC4, LTD4, LTE4) provoacă vasoconstricție intensă, bronhospasm (important în
astm) și crește permeabilitatea vasculară. Scurgerea vasculară, ca și în cazul histaminei, este
limitată la venule. Leucotrienele sunt mult mai puternice decât histamina încreșterea
permeabilității vasculare și provoacă bronhospasm.
• Lipoxinele sunt, de asemenea, generate de AA prin calea lipoxigenazei, dar spre deosebire de
prostaglandine și leucotriene, lipoxinele sunt inhibitori ai inflamației. Principalele acțiuni ale
lipoxinelor sunt de a inhibare crutarea leucocitelor și componentele celulare ale
inflamației. Ele inhibă chemotaxia neutrofilelor și adeziunea la endoteliu. Există o relație
inversă între producția de lipoxină și leucotriene, ceea ce sugerează că lipoxinele pot fi
regulatoare negative endogene ale leucotrienelor.

Fig. 5. Generarea metaboliților acidului arahidonic și rolurile acestora în inflamație.
(De la Robbins-Cotran; Baza patologică a bolii)
Tab. 1. Acțiuni inflamatorii principale ale metaboliților acidului arahidonic (eicosanoizi)
Acțiunea Eicosanoid
HETE, acid
Vasodilatarea PGI2 (prostaciclină), PGE1, PGE2, PGD2
Vasoconstricția Tromboxan A2, leukotriene C4, D4, E4
Permeabilitatea Leukotriene C4, D4, E4

vasculară crescută
Chimiotaxie, Leukotriene B4, HETE

aderență
leucocitară
hidroxioicosatetraenoic; PGI2 etc., prostaglandină I2 etc.

Multe medicamente antiinflamatoare funcționează prin inhibarea sintezei de eicosanoide:

Inhibitorii ciclooxigenazei include aspirina și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS), cum ar fi indometacina. Acestea inhibă atât COX-1 cât și COX-2 și inhibă astfel
sinteza prostaglandinei; aspirina face acest lucru prin acetilarea ireversibilă și inactivarea
ciclooxigenazelor.
Inhibitori de lipoxigenază. 5-lipoxigenază nu este afectată de AINS și au fost dezvoltați mulți
noiinhibitori ai acestei căi enzimatice. Agenții farmacologici care inhibă producția de
leukotriene sau blochează receptorii leucotriene sunt utili în tratamentul astmei.
Inhibitorii cu spectru larg include corticosteroizii. Acești agenți antiinflamatori puternici pot
acționa prin reducerea transcrierii genelor care codifică COX-2, fosfolipaza A2, citokine pro-
inflamatorii (cum ar fi IL-1 și TNF) șiiNOS.
O altă abordare a manipulării răspunsurilor inflamatorii a fost modificarea aportului și
conținutului lipidelor dietetice prin creșterea consumului de ulei de pește. Explicația propusă
pentru eficacitatea acestei abordări constă în faptul că acizii grași polinesaturați din uleiul de
pește servesc ca substraturi slabe pentru conversia metaboliților active atât prin căi
leciclooxigenazei cât și ale lipoxigenazei, dar sunt substraturi excelente pentru producerea de
produse lipidice antiinflamatorii numite rezolvări și protectins.
Factor de activare a plachetelor (PAF)
PAF este un alt mediator derivat din fosfolipide. Numele său vine de la descoperirea sa ca factor
care provoacă agregarea plachetară, dar acum se știe că are multiple efecte inflamatorii. O
varietate de tipuri de celule, incluzând trombocitele în sine, bazofile, mastocite, neutrofile,
macrophage și celule endoteliale, pot elabora PAF, atât în formă secretată cât și în legătură cu
celule. Pe lângă agregarea trombocitară, PAF provoacă vasoconstricție și bronhoconstricție, iar
la concentrații extrem de scăzute induce vasodilatație și crește permeabilitatea venală cu o
putere de 100 până la 10.000 de ori mai mare decât cea a histaminei. PAF determină, de
asemenea, creșterea aderenței de leucocite la endoteliu (prin îmbunătățirea legării leucocitelor
mediate de integrină), chemotaxis, degranulare și explozie oxidativă. Astfel, PAF poate provoca
majoritatea reacțiilor vasculare și celulare ale inflamației. PAF crește, de asemenea, sinteza altor
mediatori, în special eicosanoizi, de către leucocite și alte celule. Un rol pentru PAF in vivo este
susținut de capacitatea antagoniștilor sintetici ai receptorilor PAF de a inhiba inflamația în unele
modele experimentale.
Oxidul nitric (NO)
NO a fost descoperit ca factor eliberat din celulele endoteliale care a provocat vasodilatație și,
prin urmare, a fost numit factor relaxant derivat de endoteliu. NO este un gaz solubil care este
produs nu numai de celulele endoteliale, ci și de macrophage și de unii neuroni din creier.
Acționează într-o manieră paracrine asupra celulelor țintă prin inducerea monofosfatului de
guanozinăciclică, care, la rândul său, inițiază o serie de evenimente intracelulare care duc la un
răspuns, precum relaxarea celulelor musculare netede vasculare. Deoarece timpul de
înjumătățire in vivo a NO este de numai câteva secunde, gazul acționează numai asupra
celulelor aflate în imediata apropiere de locul unde este produs.
NO este sintetizat din L-arginină prin enzimaoxid de sintazănitrică (NOS). Există trei tipuri
diferite de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) și inductibil (iNOS). eNOSșinNOS sunt
exprimate constitutiv la niveluri scăzute și pot fi activate rapid printr-o creștere a Ca2 +
citoplasmatică. iNOS, înschimb, este indus atunci când macrofagele și alte celule sunt activate
de citokine (de exemplu, TNF, IFN-y) sau de produse microbiene (Fig. 6).
NO are acțiuni duble în inflamație: relaxează mușchiul neted vascular și favorizează
vasodilatația, contribuind astfel la reacția vasculară, dar este și un inhibitor al componentei
celulare a răspunsurilor inflamatorii. NU reduce agregarea trombocitelor și adeziunea, inhibă
mai multe caracteristici ale inflamației induse de mastocite și inhibă recrutarea leucocitelor. Din
cauza acestor acțiuni inhibitoare, se consider că producția de NO este un mecanism endogen
pentru controlul răspunsurilor inflamatorii.
Fig. 6. Funcții leoxidului nitric (NO) în vasele de sânge și macrofage.

NO este produs de două enzime NO sintaza (NOS). Aceasta provoacă vasodilatație, iar radicalii
liberi derivați de NO sunt toxici pentru celulele microbiene și mamifere. (Din Robbins-Cotran;
Baza patologică a bolii)
Citokineși chemokine

Citokinele sunt proteine produse de multe tipuri de celule (în principal limfocite și macrofage
activate, dar și celule de țesut endotelial, epithelial și conjunctiv) care modulează funcțiile altor
tipuri de celule. De multă vreme se știe că este implicat în răspunsurile immune celulare, aceste
produse au efecte suplimentare care joacă roluri importante atât în inflamația acută cât și în cea
cronică. Aici trecem în revistă proprietățile citokinelor care sunt implicate în inflamații acute
(Tab.2, Tab.3).
Tab.2. Citokine în inflamație
(Din Robbins-Cotran; Baza patologică a bolii)
Sursele Principale
Citokine Principalele acțiuni în inflamație
INFLAMAȚIA ACUTĂ
TNF Macrofage, mastocite, limfocite T Stimulează expresia moleculelor de

adeziune endotelială și secreția altor
citokine; efecte sistemice
IL-1 Macrofage, celule endoteliale, unele Similar cu TNF; rol mai mare în febră
celule epiteliale
IL-6 Macrofage, alte celule Efecte sistemice (răspuns în fază acută)
Chimiochine Macrofage, celuleendoteliale, Recrutarea leucocitelor în locurile de

limfocite T, mastocite, altetipuri de inflamație; migrarea celulelor către
celule țesuturile normale

Sursele Principale
Citokine Principalele acțiuni în inflamație
INFLAMAȚIA ACUTĂ
IL-12 Celule dendritice, macrofage Creșterea producției de IFN-γ
IFN-γ Limfocite T, celule NK Activarea macrofagelor (capacitate

crescută de a ucide microbe și celulele
tumorale)
IL-17 Limfocite T Recrutarea de neutrofile și monocite
Tab.3. Acțiunile principalilor mediatori ai inflamației

Mediator SurselePrincipale Acțiune
DERIVAT-CELULAR
Histamina Mastocite, bazofile, Vasodilatație, permeabilitate vasculară

trombocite crescută, activare endotelială
Serotonin Trombocite Vasodilatație, permeabilitate vasculară

crescută
Prostaglandins Mastocite, leucocite Vasodilatație, durere, febră
Leukotrienes Leucocite, mastocite Creșterea permeabilității vasculare, a

chimiotaxiei, a aderenței și activării
leucocitelor

Platelet-activating Leucocite, mastocite Vasodilatație, permeabilitate vasculară
factor crescută, aderență leucocitară, chimiotaxie,
degranulare, explozie oxidativă
Reactive oxygen Leucocite Uciderea microbilor, deteriorarea țesuturilor

species
Oxid Nitric Endoteliu, macrofage Relaxarea musculaturii netede vasculare,

distrugerea microbilor
Citochine (TNF, IL- Macrofage, celule Activare endotelială locală (expresia

1) endoteliale, mastocite moleculelor de aderență), febră / durere /
anorexie / hipotensiune, rezistență vasculară
scăzută (șoc)
Chemokines Leucocite, macrofage Chimiotaxie, activarea leucocitelor

activate
PROTEINĂ DE PLASMĂ – DERIVATĂ
Complement Plasma (produsă in Chimiotaxie și activare a leucocitelor,

products (C5a, C3a, ficat) vasodilatație (stimulare mastocitară)
C4a)
Chinine Plasma (produsăînficat)

Creșterea permeabilității vasculare,
Proteazele activate Plasma (produsăînficat) contracția musculară netedă,
în timpul coagulării vasodilatație, durere
Activarea endotelială, recrutarea
leucocitelor
IL-1, interleucina-1; MAC, complex de membrană; TNF, necroză tumorală facto
Factorul de necroză tumorală și interleucina-1

TNF și IL-1 sunt două dintre citokinele majore care mediază inflamația. Sunt produse în
principal prin macrofage activate. Secreția de TNF și IL-1 poate fi stimulată de endotoxină și
alte produse microbiene, complexe imune, leziuni fizice și o varietate de stimuli inflamatori.
Cele mai importante acțiuni ale acestora în inflamație sunt efectele lor asupra endoteliului,
leucocitelor și fibroblastelor și inducerea reacțiilor sistemice în fază acută (Fig.7). În endoteliu,
acestea induc un spectru de modificări denumite activare endotelială. În special, ele induc
expresia moleculelor de aderență endoteliale; sinteza mediatorilor chimici, incluzând alte
citokine, chemokine, factori de creștere, eicosanoiziși NO; producerea de enzyme asociate cu
remodelarea matricei; și creșterea trombogenitatea de suprafață a endoteliului. TNF mărește, de
asemenea, răspunsurile neutrofilelor la alți stimuli, cum ar fi endotoxina bacteriană.
Fig. 7. Principalele acțiuni locale și sistemice ale factorului de necroză tumorală (TNF) și
interleucinei-1 (IL-1).
Producția de IL-1 estecontrolată de un complex celular multi-proteic, numituneori
„inflammasome” (vezi mai sus Fig.3) care răspunde la stimuli de la microbi și celule moarte.
Acest complex activează proteaze care sunt membre ale familiei caspazelor, care funcționează
pentru scindarea precursorului inactiv nou sintetizat al IL-1 încitokina biologic activă. Același
complex inflamator poate fi activat de cristale de urat în boala numită guta, iar inflamația din
această boală pare să fie, cel puțin parțial, mediată de IL-1.

IL-1 și TNF (precum și IL-6) induc răspunsurile sistemice în fază acută asociate cu infecția sau
leziunea (descrise mai târziu în capitol). TNF reglează de asemenea echilibrul energetic prin
promovarea mobilizării lipidelor și proteinelor și prin suprimarea apetitului. Prinurmare,
producția susținută de TNF contribuie la cașexie, o stare patologică caracterizată prin pierderea
în greutate și anorexie care însoțește unele infecții cronice și boli neoplazice.
Chemokinele
Chemokinele sunt o familie de proteine mici (8 până la 10 kD) care acționează în principal ca
chimioatractanți pentru tipuri specifice de leucocite. Aproximativ 40 de chemokine diferite și 20
de receptori diferiți pentru chemokine au fost identificați. Acestea sunt clasificate în patru grupe
majore, conform dispunerii reziduurilor de cisteină (C) conservate din proteinele mature
• Chemokinele C-X-C (denumite și α chemokine) au un reziduu de aminoacid care separă
primele două reziduuri de cisteină conservate. Chemokinele C-X-C acționează în principal
asupra neutrofilelor. IL-8 este tipic acestui grup. Este secretat de macrofage activate, celule
endoteliale și alte tipuri de celule și provoacă activarea și chimiotaxia neutrofilelor, cu activitate
limitată pe monocite și eozinofile.
• Chemokinele C-C (denumite și chemchemokine) au adiacente primele două reziduuri de
cisteină. Chemokinele C-C, care includ proteine chimioatractante monocite (MCP-1), eotaxina,
proteina inflamatorie-1αmacrofagă (MIP-1α), atrag în general monocite, eozinofile, bazofile și
limfocite, dar nu și neutrofile. De și majoritatea chemokinelor din această clasă au acțiuni
suprapuse, eotaxina recrutează selectiv eozinofile.
• Chemokinele C (numiteși γ chemokine) nu au două (prima și a treia) dintre cele patru cisteine
conservate. Chemokinele C (de exemplu, limfotactina) sunt relativ specifice limfocitelor.
• Chemokinele CX3C conțin trei aminoacizi între cele două cisteine. Singurul membru
cunoscut al acestei clase se numește fractalină. Această chemokină există sub două forme:
proteina legată la suprafață a celulei poate fi indusă pe celulele endoteliale de citokine
inflamatorii și promovează o aderență puternică a monocitelor și celulelor T, iar o formă
solubilă, derivată prin proteoliza proteinei legate de membrană, are o activitate puternic
chimioatractantă pentru aceleași celule.
Chemokinele au două funcții principale: stimulează recrutarea leucocitelor îninflamație și
controlează migrația normală a celulelor prin diferite țesuturi. Unele chemokine sunt produse
tranzitoriu ca răspuns la stimuli inflamatorii și promovează recrutarea leucocitelor pe locurile
inflamației. Alte chemokine sunt produse constitutiv în țesuturi și funcționează pentru a
organiza diferite tipuri de celule în diferite regiuni anatomice ale țesuturilor. În ambele situații,

chemokinele pot fi afișate la concentrații mari atașate proteoglicanilor pe suprafața celulelor
endoteliale și în matricea extracelulară.
Neuropeptide
Neuropeptidele sunt secretate de nervi senzoriali și diverse leucocite și joacă un rol în inițierea
și propagarea unui răspuns inflamator. Micile peptide, cum ar fi substanța P și neurokinina A,
aparțin unei familii de neuropeptide de tachininină produse în sistemul nervos central și
periferic. Fibrele nervoase care conțin substanța P sunt proeminente în plămân și tractul gastro-
intestinal. Substanța P are multe funcții biologice, inclusiv transmiterea semnalelor de durere,
reglarea tensiunii arteriale, stimularea secreției de către celulele endocrine și creșterea
permeabilității vasculare. Neuronii senzoriali pot produce, de asemenea, alte molecule pro-
inflamatorii, cum ar fi produsul genic legat de calcitonină, despre care se crede că leagă
sesizarea stimulilor dureroși de dezvoltarea răspunsurilor gazdelor protectoare.
PROTEINĂ CU PLASMA - MEDIAȚII DERIVATE
O varietate de fenomene în răspunsul inflamator sunt mediate de proteinele plasmatice care
aparțin a trei sisteme interrelaționate: complementul, kinina și sistemele de coagulare.
Sistem de completare
Sistemul complement este format din mai mult de 20 de proteine, dintre care unele sunt
numerotate de la C1 la C9. Acest sistem funcționează atât în imunitate înnăscută cât și
adaptativă pentru apărarea împotriva agenților patogeni microbieni. În procesul de activare a
complementului sunt elaborate mai multe produse de clivaj ale proteinelor complementare care
determină creșterea permeabilității vasculare, chimiotaxia și opsonizarea.
Proteinele complementare sunt prezente în forme inactive în plasmă, iar multe dintre ele sunt
activate pentru a deveni enzime proteolitice care degradează alte proteine complementare,
formând astfel o cascadă enzimatică capabilă de o amplificare extraordinară. Etapa critică în
activarea complementului este proteoliza a treia (și cea mai abundentă) componentă, C3.
Clivarea C3 se poate produce pe una dintre cele trei căi: calea clasică, care este declanșată prin
fixarea C1 la anticorp (IgM sau IgG) care s-a combinat cu antigen; calea alternativă, care poate
fi declanșată de molecule microbiene de suprafață (de exemplu, endotoxină sau LPS),
polizaharide complexe, venin de cobră și alte substanțe, în absența anticorpului; și calea
lectinei, în care lectina care leagă manoza plasmatică se leagă de carbohidrați de microbi și
activează direct C1 (Fig. 8).

Fig. 8. Activarea complementului și rolul acestuia în răspunsul inflamator.
(de la Robbins-Cotran; Baza patologică a bolii)
Funcțiile biologice ale sistemului complement se încadrează în trei categorii generale (Fig. 8):
• Inflamatii. C3a, C5a și, într-o măsură mai mică, C4a sunt produse de clivaj ale
componentelor complementului corespunzător care stimulează eliberarea de histamină din
celulele mastice și, prin aceasta, cresc permeabilitatea vasculară și provoacă vasodilatație. Se
numesc anafilatoxine, deoarece au efecte similare cu cele ale mediatorilor celulelor mastocitare
care sunt implicați în reacția numită anafilaxie. C5a este de asemenea un agent chimiotactic
puternic pentru neutrofile, monocite, eozinofile și bazofile. În plus, C5a activează calea
lipoxigenazei metabolismului AA în neutrofile și monocite, determinând eliberarea
suplimentară de mediatori inflamatori.
• Fagocitoza. C3b și produsul său de clivaj C3b (C3b inactiv), atunci când sunt fixate pe
peretele celulei microbiene, acționează ca opsonine și promovează fagocitoza prin neutrofile și
macrofage, care poartă receptorii de suprafață a celulelor pentru fragmentele de complement.
• Liza celulară. Depunerea MAC (complexul de atac de membrană; C5-C9) pe celule face ca
aceste celule să fie permeabile la apă și ioni și are ca rezultat moartea (liza) celulelor.
Activarea complementului este strict controlată de proteinele reglatoare circulante și cele
asociate celulelor. Diferite proteine regulatoare inhibă producerea de fragmente de complement
activ sau elimină fragmente care se depun pe celule. Aceste regulatoare sunt exprimate pe
celulele gazdă normale și sunt astfel concepute pentru a preveni rănirea țesuturilor sănătoase în
locurile de activare a complementului. Proteinele de reglare pot fi distruse atunci când cantități
mari de complement sunt depuse pe celulele gazdă și țesuturi, așa cum se întâmplă în bolile
autoimune, în care indivizii produc anticorpi de fixare a complementului împotriva propriilor
antigene tisulare.
Sisteme de coagulare și kinină
Inflamările și coagularea sângelui sunt adesea împletite, fiecare promovându-l pe celălalt.
Sistemul de coagulare este împărțit în două căi care converg, culminând cu activarea trombinei
și formarea fibrinei. Calea de coagulare intrinsecă este o serie de proteine plasmatice care pot fi
activate de factorul Hageman (factorul XII), o proteină sintetizată de ficat care circulă într-o
formă inactivă (Fig. 9). Factorul XII este activat la contactul cu suprafețe încărcate negativ, de
exemplu atunci când crește permeabilitatea vasculară și proteinele plasmatice se scurg în spațiul
extravascular și intră în contact cu colagenul sau când intră în contact cu membranele sub
solului expuse ca urmarea afectării endoteliale. Factorul XII suferă apoi o modificare
conformațională (devenind factorul XIIa), expunând un centru serin activ care poate scindea
apoi substraturile proteice și poate activa o varietate de sisteme de mediere. Inflamația crește
producția mai multor factori de coagulare, face suprafața endotelială pro-trombogenă și inhibă
mecanismele de anticoagulare, promovând astfel coagularea. În schimb, trombina, un produs al
coagulării, promovează inflamația prin implicarea unor receptori care sunt numiți receptori
activați cu protează (PARs), deoarece leagă mai multe proteine serine asemănătoare cu tripsină,
pe lângă trombină. Acești receptori sunt receptorii cuplati cu proteina G, care sunt exprimați pe
trombocite, celule musculare endoteliale și netede și multe alte tipuri de celule. Angajarea așa-
numitului receptor de tip 1 (PAR-1) de proteaze, în special trombină, declanșează mai multe
răspunsuri care induc inflamația. Acestea includ mobilizarea selectinei P; producția de
chemokine și altecitokine; expresia moleculelor de adeziune endotelială pentru integrinele
leucocitelor; inducerea ciclooxigenazei-2 și producerea prostaglandinelor; producția de PAF și
NO; și modificări ale formei endoteliale. Aceste răspunsuri promovează recrutarea leucocitelor
și multe alte reacții ale inflamației.

Fig. 9. Inter relațiile dintre cele patru sisteme de mediere plasmatică declanșate prin activarea
factorului XII (factorul Hageman).
Rețineți că trombina induce inflamația prin legarea receptorilor cu protează (în principal PAR-
1) pe trombocite, endoteliu, celule musculare netede și alte celule. HMWK, kininogen cu
greutate moleculară mare.
(De la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)
Chininele sunt peptide vasoactive derivate din proteinele plasmatice, numite kininogene, prin
acțiunea proteazelor specifice numite kalikreine. Sistemele de kinină și coagulare sunt de
asemenea strâns conectate. Forma activă a factorului XII, factorul XIIa, transformă
prekallikreina plasmatică într-o formă proteolitică activă, enzima kallikreină, care scindează un
precursor al glicoproteinei în plasmă, kininogen cu greutate moleculară mare, pentru a produce
bradicinină. Bradicinina crește permeabilitatea vasculară și provoacă contracția mușchilor
netezi, dilatarea vaselor de sânge și dureri atunci când sunt injectate în piele. Aceste efecte sunt
similare cu cele ale histaminei. Acțiunea bradicininei este de scurtă durată, deoareceeste rapid
inactivată de o enzimă numită kininază. Orice kinină rămasă este inactivată în timpul trecerii
plasmei prin plămâni de către enzima care transformă angiotensina. Kallikrein în sine este un
activator puternic al factorului Hageman, care permite amplificarea autocatalitică a stimulului
inițial. Kallikrein are activitate chimiotactică și, de asemenea, transformă direct C5 în produsul
chimioattractant C5a (Fig. 9).
În același timp, factorul XIIa induce formarea de cheaguri de fibrină, activează sistemul
fibrinolitic. Această cascadă contrabalansează coagularea prin clivarea fibrinei, solubilizând
astfel cheagul. Kallikreina, precum și activatorul plasminogenului (eliberat din endoteliu,
leucocite și alte țesuturi), scindează plasminogenul, o proteină plasmatică care se leagă de
cheagul de fibrină pentru a genera plasmină, o protează multifuncțională. Sistemul fibrinolitic
contribuie la fenomenele vasculare ale inflamației în mai multe moduri. Deși funcția principală
a plasminei este de a liza cheaguri de fibrină, în timpul inflamației, de asemenea, scindează
proteina de complement C3 pentru a produce fragmente de C3 și degradează fibrina pentru a
forma produse de fibrină divizate, care pot avea proprietăți care induc permeabilitatea.
Plasminul poate activa și factorul Hageman, care poate declanșa mai multe cascade,
amplificând răspunsul.
Din această discuție a proteazelor plasmatice activate de complement, kinină și sisteme de
coagulare, se pot trage câteva concluzii generale (Fig.9):
• Bradicinină, C3a și C5a (ca mediatori ai permeabilității vasculare crescute); C5a (ca mediator
al chimiotaxiei); și trombina (care are efecte asupra celulelor endoteliale și a multor alte tipuri
de celule) este probabil să fie cea mai importantă in vivo.
• C3a și C5a pot fi generate de mai multe tipuri de reacții: (1) reacții imunologice, care implică
anticorpi și complement (calea clasică); (2) activarea căilor alternative și lectinei
complementare de către microbi, în absența anticorpilor; și (3) agenți care nu au legătură directă
cu răspunsurile imune, cum ar fi plasmina, calicreina și unele proteine serine găsite în țesutul
normal.
• Factorul Hageman activat (factorul XIIa) inițiază patru sisteme implicate în răspunsul
inflamator: (1) sistemul kininelor, care produce kinine vasoactive; (2) sistemul de coagulare,
care induce formarea de trombină, care are proprietăți inflamatorii; (3) sistemul fibrinolitic, care
produce plasmină și degradează fibrina pentru a produce fibrinopeptide, care induc inflamația;
și (4) sistemul complementului, care produce anafilatoxine și alți mediatori. Unele dintre
produsele acestei inițieri - în special kallikrein pot, prin feedback, să activeze factorul Hageman,
ceea ce duce la amplificarea reacției.

Când Lewis a descoperit rolul histaminei în inflamație, s-a crezutcă un mediator este suficient.
Cu toate acestea, din acest mare compendiu, probabil că câțiva mediatori să fie cei mai
importanți pentru reacțiile inflamației acute in vivo.
Tab. 4. Rolul mediatorilor în diferite reacții ale inflamației
Rolul în Inflamație Mediatori
Vasodilatare Prostoglandine
Oxid Nitric
Histamina
Permeabilitatea vasculară crescută Histamina și serotonina
C3a și C5a (prin eliberarea de amine vasoactive din

mastocite, alte celule)
Bradikinina
Leucotriene C4, D4, E4
PAF
Substanța P
Chimiotaxie, recrutarea și activarea TNF, IL-1

leucocitelor
Chemokine
C3a, C5a
Leukotriene B4
(Produse bacteriene, de exemplu, N-formilmetil

peptide)
Febră IL-1, TNF

Rolul în Inflamație Mediatori
Prostaglandine
Durere Prostaglandine
Bradikinina
Leziune de țesut Enzime lizozomale ale leucocitelor
Specii reactive de oxigen
Oxid nitric
IL-1, interleukina-1; PAF, factor de activare a trombocitelor; TNF, factor de necroză tumorală.
REACȚIILE VASELOR DE SANGE ÎN INFLAMAȚIA ACUTĂ

În inflamație, vasele de sânge suferă o serie de modificări care sunt concepute pentru a
maximiza mișcarea proteinelor plasmatice și a celulelor care circulă în afara circulației și în
locul infecției sau leziunii. Reacțiile vasculare ale inflamației acute constau în modificări ale
fluxului de sânge și permeabilitatea vaselor.
Din reacția vasculară inflamatorie și fenomenele de însoțire fac parte: ischemie, hiperemie
arterială, hiperemie venoasă, stază, hiperpermeabilitate a vaselor, exudare, agregare
intravasculară a celulelor sanguine, tromboză, limfostază, diapedeză și emigrarea leucocitelor.
Ischemia reprezintă o reacție vasculară scurtă (uneori poate fi absentă), care se dezvoltă imediat
după acțiunea factorilor flogogeni și este rezultatul acțiunii directe a factorului toxic sau este
rezultatul eliberării mediatorilor vasoconstrictori din terminațiile nervoase lezate
(noradrenalină). Din cauza duratei scurte de acțiune, aceasta nu are un rol important în evoluția
inflamației.
Hiperemia arterială este instalată imediat după ischemie, este limitată în zona țesutului implicat
și are un rol important în geneza reacțiilor vasculare și tisulare. Hiperemia arterială inflamatorie
este cauzată de mediatori inflamatori (histamină, anafilatoxine - C3a, C4a, C5a, bradikinină,
serotonină, prostaglandină PGE2).
Caracteristicile cale hiperemiei arteriale inflamatorii, similare cu alte forme de hiperemie
arterială, reprezintă supraîncărcarea capilarelor, arteriolelor, venulelor țesutului inflamat cu
sânge, creșterea fluxului sanguin prin țesut, efecte metabolice asociate (oxigenare abundentă,
intensificare metabolică). Exteriorizarea hiperemiei este similară cu alte tipuri de hiperemie:
roșeață, creșterea temperaturii locale și volumul crescut de țesut.
Rolul biologic al hiperemiei arteriale inflamatorii este predominant benefic. Fluxul de sânge
crescuta sigură în țesutul inflamator condiții trofice optime, care crescrezistența la efectele
nocive ale factorilor patogeni și creează condiții pentru procesele reparatorii. Un alt efect
benefic al hiperemiei arteriale este influxul abundent și acumularea de leucocite în vasele
țesutului inflamator, care ulterior va duce la eliberarea de mediatori inflamatori, fagocitoză,
infiltrare celulară, proliferare și regenerare. Concomitent cu efecte favorabile, hiperemia
arterială poate avea consecințe nefavorabile, cum ar fi hemoragia din vasele dilatate, răspândită
din focalizarea inflamatorie a substanțelor biologice active și toxice, cu efecte generale,
diseminarea agenților patogeni și dezvoltarea focarelor inflamatorii secundare.
Caracteristicile specifice ale hiperemiei arteriale inflamatorii, comparativ cu alte tipuri
neinflamatorii, sunt caracterul paralitic (vasele nu reacționează la stimuli vasoconstrictori) și
caracterul persistent (deoarece mediatorii sunt sintetizați în mod continuu și vasele sunt dilatate
continuu). Lipsa reactivității vaselor de sânge la stimuli vasoconstrictori se explică prin acidoză
tisulară și excesul de potasiu. A treia particularitate este faptul că hiperemia arterială
inflamatorie este însoțită de o rezistență crescută la fluxul sanguin și hiperpermeabilitatea
peretelui vascular.
Rezistența crescută a vaselor în focarul inflamator se explică prin hemoconcentrare și creșterea
vâscozității sângelui din cauza extravazării lichidului intravascular (exudare), prin tulburarea
microcirculatorie cauzată de aderarea și agregarea celulelor sanguine, tulburarea reologică,
tromboza, umflarea celulelor endoteliale și incongruența care restrânge diametrul vasului
,presiune mecanică crescută în țesut datorită edemului cu compresia vaselor de sânge (capilare,
venule).
Toți factorii menționați mai sus duc la scăderea progresivă a vitezei hemocirculatorii, chiar și în
prima etapă a hiperemiei arteriale.
Hiperpermeabilitatea vaselor din unitatea microcirculatorie (arteriole, venule, capilare) este o
caracteristică specifică a hiperemiei arteriale inflamatorii și persistă de la început până la
rezolvarea procesului. Trebuie menționat că în timpul inflamației, membrana subsolului din
peretele vascular își păstrează integritatea. Un semn distinctiv al inflamației acute este creșterea
permeabilității vasculare care duce la scăparea unui exudat bogat în proteine în țesutul
extravascular, care provoacă edem.
Mai multe mecanisme sunt responsabile pentru creșterea permeabilității vasculare în focalizarea
inflamatorie:

• Contracția celulelor endoteliale care duce la creșterea spațiilor inter endoteliale este cel mai
frecvent mecanism de scurgeri vasculare și este generată de histamină, bradicinină, leucotriene,
substanța neuropeptidă P și mulți alți mediatori chimici. Se numește răspunsul tranzitoriu
imediat, deoarece apare rapid după expunerea la mediator și este de obicei de scurtă durată (15-
30 de minute). În unele forme de leziuni ușoare (de exemplu, după arsuri, iradiere x sau radiații
ultraviolete și expunerea la anumite toxine bacteriene), scurgerea vasculară începe după o
întârziere de 2 până la 12 ore și durează câteva ore sau chiar zile; această scurgere prelungită cu
întârziere poate fi cauzată de contracția celulelor endoteliale sau de o deteriorare endotelială
ușoară. Arsurile solare cu întârziere sunt un bun exemplu al acestui tip de scurgeri.
• Leziune endotelială, rezultând necroză și detașare de celule endoteliale. Deteriorarea directă a
endoteliului se întâlnește în leziuni severe, de exemplu, în arsuri sau prin acțiunile microbilor
care vizează celulele endoteliale. Neutrofilele care aderă la endoteliu în timpul inflamației pot,
de asemenea, răni celulele endoteliale și astfel amplifica reacția (leziune mediată de leucocite).
În cele mai multe cazuri, scurgerea începe imediat după accidentare și este menținută timp de
câteva ore până când vasele deteriorate sunt trombozate sau reparate.
• Transport crescut de lichide și proteine, numite transcitoză, prin celula endotelială. Acest
proces poate implica canale constând din vezicule interconectate, neacoperite și vacuole numite
organoza veziculo-vacuolară, multe dintre ele fiind situate aproape de joncțiunile intercelulare.
Anumiți factori, cum ar fi VEGF, par să promoveze în parte scurgerile vasculare prin creșterea
numărului și poate dimensiunea acestor canale.

Fig. 10. Mecanisme principale de permeabilitate vasculară crescută în inflamație, caracteristicile
lor și cauzele care stau la baza acestora.
NO, oxid nitric; VEGF, factorul de creștere endotelial vascular.
(de la Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)
Deși aceste mecanisme de permeabilitate vasculară crescută sunt descrise separat, toate
contribuie probabil în grade diferite în răspunsurile la majoritatea stimulilor. De exemplu, în
diferite etape ale unei arsuri termice, scurgerile rezultă din contracția endotelială mediată chimic
și vătămarea endotelială directă și dependentă de leucocite. Scurgerea vasculară indusă de toate
aceste mecanisme poate provoca pierderea de lichid care poate pune viața în pericol la pacienții
cu ars sever.
Rolul hiperemiei arteriale inflamatorii constă în hiperperfuzia de organe inflamate, furnizarea
abundentă de substanțe nutritive și oxigen cu eliminarea deșeurilor metabolice și a produselor
de dezintegrare celulară, precum și produse ale activității vitale microbiene. O importanță

deosebită o are afluența abundentă de leucocite, care vor continua să emigreze în focar
inflamator.
Hiperemia inflamatorie venoasă se dezvoltă după evoluția hiperemiei arteriale. Această
transformare are mai multe cauze:
- Factorii endoteliali – celulele endoteliale sunt mai sferice, precum îngustarea lumenului
vascular; scăderea încărcăturii negative a endoteliului care duce la adeziunea celulelor sanguine;
- Factorii plasmatici - care se dezvoltă după extravazarea lichidului - hemoconcentrație,
creșterea vâscozității sângelui și indice de hematocrit, rezistență hemocirculatoare crescută;
- Factorii reologici - ca urmarea efectelor mediatorilor inflamatori (tromboxan, factor Hageman
activ), există agregare de trombocite și eritrocite, coagulare de sânge și tromboză;
- Factori extravasculari – edemul țesutului ca urmarea extravazării duce la compresia venulelor
în focarul inflamator, ceea ce împiedică fluxul venos.
Manifestările hiperemiei venoase sunt: reflux de sânge dificil, venule care se umple suplimentar
cu sânge venos, viteza lentă a sângelui, hipoxie, scăderea proceselor oxidative și intensificare a
celor anaerobe, hiponutritie, scăderea potențialului protector și reparator al țesutului, acidoză
metabolică, edem.
Prestazia sângelui și staza sunt rezultatul hiperemiei venoase și au patogenie mixtă – staza
venoasă și staza capilară. În prestază există mișcări pulsatile de sânge în capilare, în stază –
oprirea hemocirculării în capilare, postcapilare și venule. În stază, care persistă mult timp, se
dezvoltă agregarea intravasculară a celulelor sanguine, tromboză, micro-hemoragii, tulburări
metabolice hipoxice și acide, leziuni celulare hipoxice, distrofie și necroză.
Rolul biologic al hiperemiei venoase, al prestazei și al stazei constă în formarea condițiilor
necesare pentru emigrare și acumulare în atenția inflamatorie a substanțelor biologice active și a
celulelor sanguine. Concomitent, staza de sânge și limfă reduce drenajul pe cale hematogenă și
limfogenă, izolând astfel focalizarea inflamatorie și împiedi când generalizarea acestuia.
Consecințele negative constau în tulburări ale metabolismului țesutului (hipoxie, hiponutritie,
hipoenergogeneză etc.), ceea ce duce la alterarea suplimentară.
Agregarea intravasculară a celulelor sanguine este declanșată de tromboxan (contribuie la
agregarea trombocitelor; modificări fizico-chimice ale trombocitelor și eritrocitelor (moleculele
proteice se atașează la suprafața membranei celulare, diminuând încărcarea negativă, care este
favorizată și de scăderea raportului albumină / globulină în plasma sanguină) concentrația
sanguină; hemodinamica lentă. Deci, proprietățile reologice modificate ale sângelui vor
deteriora și mai mult microcircularea. Tromboza intravasculară este favorizată de agregarea
intravasculară a eritrocitelor și este inițiată prin agregarea trombocitelor și activarea factorului
Hageman sau prin activarea complementului. Consecințele trombozei sunt tulburări ireversibile
de circulație (staza) cu efecte metabolice și trofice, care duc la necroză tisulară.
Răspunsurile vaselor limfatice
Sistemul limfaticelor și ganglionilor limfatici filtrează și politizează fluidele extravasculare.
Reamintim că limfaticeles curg! în mod normal cantitatea mică de lichid extravascular care s-a
scurs din capilare. În inflamație, fluxul limfatic este crescut și ajută la scurgerea lichidului de
edem care se acumulează datorită creșterii permeabilității vasculare. Pe lângă lichide,
leucocitele și resturile celulare, precum și microbii, își pot găsi calea în limfă. Vasele limfatice,
ca și vasele de sânge, proliferează în timpul reacțiilor inflamatorii pentru a face față sarcinii
crescute.
Ganglionii limfatici inflamați sunt adesea măriți din cauza hiperplaziei foliculilor limfoizi și a
numărului crescut de limfocite și macrofage. Această constelație a modificărilor patologice este
denumită limfadenită reactivă sau inflamatorie. Pentru clinicieni, prezența unor șuvițe roșii în
apropierea unei rani cutanate este un semn indicativ al unei infecții în rană. Această dezbrăcare
urmează cursul canalelor limfatice și este diagnosticarea limfangitei; poate fi însoțită de mărirea
dureroasă a limfonodelor drenante, indicând limfadenita.
Efectele finale ale reacțiilor vasculare sunt acumularea în focarul inflamator al celulelor
mezenchimale cu funcții protectoare, trofice și reparatoare, localizarea procesului inflamator și
scăderea riscului de diseminare a factorului patogen.
Exudarea în focar inflamator
Exudarea (edem inflamator) reprezintă extravazarea lichidului intravascular în spațiul interstițial
sau în cavitățile seroase ale corpului.
Factorii de extravazare sunt multipli:
1. Creșterea presiunii hidrostatice a sângelui în capilare, post capilare și venule ca urmare a
hiperemiei și stazei venoase, ceea ce duce la intensificarea procesului de filtrare în segmentul
proximal a vaselor metabolice și, în acela și timp, limitează reabsorbția (intravazarea) lichidului
interstițial în unitatea microcirculatoare distală; în cazul stazei limfatice, rezultatul final este
reținerea excesului de lichid în spațiul interstițial (edem);
2. Permeabilitatea crescută a peretelui vascular (Fig.10), care are ca rezultat trecerea pasivă și
transportul trans-endotelial al lichidului prin pinocitoză și formarea veziculelor, extravazarea
substanțelor macromoleculare și transportul concomitent al apei;
3. Creșterea presiunii oncotice în spațiul interstițial creat de proteinele care provin aici din
vasele de sânge și fragmentarea substanțelor polimerice;
4. Creșterea presiunii osmotice în spațiul interstițial dezvoltat ca urmare a concentrației crescute
de substanțe micromoleculare în lichidul interstițial;
5. Proprietățile hidrofile crescute ale coloidelor intercelulare (în special cea a glucozamino
glicanilor) ca urmarea acidozei tisulare, ceea ce duce la acumularea excesivă de apă.
Compoziția exudată depinde de specificul factorului flogogen și de gradul de deteriorare a
peretelui vascular. Deci, chiar și în starea normală fiziologică la nivelul vaselor metabolice,
există filtrarea lichidului intravascular (extravazare) și reabsorbția lichidului interstițial
(intravasare); dar trebuie menționat că, în condiții fiziologice, filtrarea lichidului intravascular
prevalează ușor reabsorbția, diferența de volum reprezintă limfa, care curge prin vasele
limfatice. În hiperemia venoasă simplă (non-inflamatorie) există o predominantă considerabilă a
filtrării peste reabsorbție - transudare, fără răni grave ale vaselor, astfel încât compoziția
transudată rămâne aproape aceeași ca cea a lichidului interstițial format în condiții normale.
În hiperemia inflamatorie, compoziția lichidului filtrat numit exudat, este diferită de compoziția
transudatului:
- conține mai mult de 2% proteine, acestea având o greutate moleculară mare (globulină,
fibrinogen);
- conține celule (eritrocite, trombocite, leucocite);
- în caz de inflamație infecțioasă, exudatul este septic – conține agenți patogeni și produsele sale
vitale (toxine, enzime, antigene).
Fig. 11. Formarea de transudate și exudate.

A, presiunea hidrostatică normală (săgeți albastre) este de aproximativ 32 mm Hg la capătul
arterial al unui pat capilar și 12 mm Hg la capătul venos; presiunea osmotică coloidă medie a
țesuturilor este de aproximativ 25 mm Hg (săgeți verzi), ceea ce este egal cu presiunea capilară
medie. Prin urmare, fluxul net de lichid peste patul vascular este aproape nul.
B, Un transudat se formează atunci când lichidul se scurge din cauza presiunii hidrostatice
crescute sau a scăderii presiunii osmotice.
C, Un exudat se formează în inflamație, deoarece permeabilitatea vasculară crește ca urmare a
creșterii spațiilor inter endoteliale.
(de la Robbins-Cotran; Baza patologică a bolii)
În funcție de compoziția exudatului putem distinge câteva tipuri: exudat seros, fibrinos,
hemoragic, purulent, putrid.
Exudate serice – conține până la 3% proteine cu greutate moleculară mică (predominant
albumine), puține neutrofile, acestea determinând proprietățile sale fizice – vâscozitate scăzută
(apoasă), fluid (curge ușor), aproape transparent. Este frecvent întâlnită în inflamația seroasă
(peritonită, pericardită, pleurită).
Inflamația seroasă este marcată de exudarea lichidului sărac în celule în spațiile create de
vătămarea celulară sau în cavitățile corpului căptușite de peritoneu, pleură sau pericard. De
obicei, lichidul în inflamația seroasă nu este infectat de organisme distructive și nu conține un
număr mare de leucocite. În cavitățile corpului, fluidul poate fi derivat din plasmă (ca urmare a
creșterii permeabilității vasculare) sau din secrețiile celulelor mezoteliale (ca urmarea iritației
locale); acumularea de lichid în aceste cavități se numește efuziune. (Epuziile apar și în
afecțiuni non-inflamatorii, cum ar fi fluxul redus de sânge în insuficiență cardiacă sau nivelurile
de proteine plasmatice reduse în unele boli ale rinichilor și ficatului.) Blisterul pielii rezultat în
urma unei arsuri sau infecții virale reprezintă acumularea de lichid seros în interiorul sau
imediat sub epiderma deteriorată a pielii.
Exudatul fibrinos – conține proteine cu greutate moleculară mare (globuline) și fibrinogen,
ultimul fiind transformat în fibrină, care provoacă coagularea exudatului, care are o consistență
în gel și se atașează la țesuturi, blocând drenajul (ex: pericardită fibrinoasă adezivă) .
Inflamație fibrinoasă. Odată cu creșterea mai mare a permeabilității vasculare, molecule mari,
cum ar fi fibrino genulies din sânge, iar fibrina este formată și depusă în spațiul extracelular. Un
‹exudat fibrinos se dezvoltă atunci când scurgerile vasculare sunt mari sau există un stimul
procoagulant local (de exemplu, celule canceroase). Un exudat fibrinos este caracteristic
inflamației în mucoasa cavităților corpului, cum ar fi meningele, pericardul și pleura.
Histologic, fibrina apare ca o rețea eozinofilă a firelor sau uneori ca un coagulamorf. Exudatele
fibrinoase pot fi dizolvate prin fibrinoliză și curățate de macrofage. În cazul în care fibrina nu
este îndepărtată, în timp, aceasta poate stimula înglobarea fibroblastelor și vaselor de sânge și
poate duce la cicatrizare. Conversia exudatului fibrinos înțesut cicatricial (organizare) în sacul
pericardic duce la îngroșarea fibroasă opacă a pericardului și epicardului în zona exudării și,
dacă fibroza este extinsă, eliminarea spațiului pericardic.
Exudatul hemoragic - apare ca urmare a creșterii permeabilității vaselor, conține eritrocite care
eliberează vasele prin diapedeză, făcând aspect caracteristic acestui tip de exudat.
Exudat purulent - conține o cantitate mare de neutrofile moarte și degenerate, care a realizat
fagocitoza (corpuri purulente) și o cantitate mare de microorganisme moarte și vii și produsele
lor de activitate vitală (exotoxine, endotoxine, antigene), produse ale leziunilor tisulare proprii
(enzime lizozomiale, K +, H +).
Inflamatii purulente (supurative). Abces. Inflamația purulentă se caracterizează prin producerea
de puroi, un exudat format din neutrofile, resturile lichefiate ale celulelor necrotice și lichidul de
edem. Cea mai frecventă cauză a inflamației purulente (numite și supurative) este infecția cu
bacteriile care determină necroza țesutului lichefiant, cum ar fi stafilococii; acești agenți
patogeni sunt denumiți ca bacterii piogene (care produc producția de împingere). Un exemplu
obișnuit de inflamație supurativă acută este apendicita acută. Abcesele sunt colecții localizate de
țesut inflamator purulent cauzate de supurație îngropată într-un țesut, un organ sau un spațiu
conectat. Sunt produse prin însămânțarea bacteriilor piogene într-un țesut. Abcesele au o
regiune centrală care apare ca o masă de leucocite necrotice și celule tisulare. De obicei, există
o zonă de neutrofile conservate în jurul acestui focar necrotic, iar în afara acestei regiuni poate
exista dilatație vasculară și proliferare parenchimată și fibroblastică, care indică inflamația și
repararea cronică. În timp, abcesul poate fi închis și în final în locuit de țesut conjunctiv.
Rolul biologic al exudatului nu este lipsit de echivoc: acesta conține mediatori inflamatori, care
mențin inflamația, factori de protecție specifici și nespecifici (anticorpi, fagocite, limfocite
sensibilizate, complement, lizozim), iar, pe de altă parte, exudatul conține enzime proteolitice,
fragmente de complement activat, factorul Hageman, toate acestea provocând alterarea
țesuturilor secundare.
REACȚIILE LEUCOCITELOR ÎN INFLAMAȚIE
Așa cum am menționat anterior, o funcție critică a inflamației este de a livra leucocitele la locul
accidentării și de a activa leucocitele pentru a elimina agenții infractori. Cele mai importante
leucocite din reacțiile inflamatorii tipice sunt cele capabile de fagocitoză și anume neutrofile și
macrofage. Aceste leucocite omoară bacteriile și alți microbi și elimină țesutul necrotic
șisubstanțelestrăine. Leucocitele produc și factori de creștere care ajută la regenerare. Un preț
care se plătește pentru potența defensivă a leucocitelor este că, atunci când sunt activate
puternic, acestea pot induce deteriorarea țesuturilor și pot prelungi inflamația, deoarece
produsele de leucocite care distrug microbii și țesuturile necrotice pot răni și țesuturile gazdă
normale.
Procesele care implică leucocite în inflamație constau în: recrutarea lor din sânge în țesuturile
extravasculare, recunoașterea microbilor și a țesuturilor necrotice și îndepărtarea agentului
infractor.
Recrutarea leucocitelor în locurile de infecție și leziune
Migrarea leucocitelor de la lumenul vasului la țesutul interstițial, numită extravasare, poate fi
împărțită în următoarele etape (Fig.12):
1. În lumen: marginea, rularea și aderența la endoteliu. Endoteliul vascular în starea normală,
neactivată, nu leagă celulele care circulă și nu împiedică trecerea lor. În inflamație, endoteliul
este activat și poate lega leucocitele, ca preludiu la ieșirea lor din vasele de sânge.
2. Migrația peste endoteliu și peretele vasului
3. Migrația în țesuturi către un stimul chemiotactic
Fig. 12. Procesul multistep al migrației leucocitelor prin vasele de sânge, prezentat aici pentru
neutrofile. Leucocitele se rostogolesc mai întâi, apoi se activează și aderă la endoteliu, apoi se
trans migrează pe endoteliu, se străpung membrana subsolului și se migrează spre
chimioatractanții emanați de sursa leziunii. Diferite molecule joacă roluri predominante în
diferite etape ale acestui proces – selectine în rulare; chemokine (de obicei afișate legate la
proteoglicani) în activarea neutrofilelor pentru a creștea viditatea integrinelor; integrine în
aderență fermă; și CD31 (PECAM-1) în transmigrare. Neutrofilele exprimă niveluri scăzute de
L-selectină; se leagă de celulele endoteliale predominant prin selective P și E. ICAM-1,
molecula 1 de adeziune intercelulară; TNF, factor de necroză tumorală.
(de la Robbins-Cotran; Baza patologică a bolii).
Tab.4. Molecule de adeziune endoteliale-leucocite

MoleculeEndoteliale Leucocite Rol Major
P-selectin Proteine modificate de Rulare (neutrofile, monocite,

Sialyl-Lewis X limfocite T)
E-selectin Proteine modificate de Rulare și aderență (neutrofile,

Sialyl-Lewis X monocite, limfocite T)
GlyCam-1, CD34 L-selectin[*] Rulare (neutrofile, monocite)
ICAM-1 (familia CD11/CD18 (β2) integrine Aderență, arestare, transmigrare

imunoglobulinei) (LFA-1, Mac-1) (neutrofile, monocite, limfocite)
VCAM-1 (familia VLA-4 (β1) integrin Aderența (eozinofile, monocitele,

imunoglobulinei) limfocitele)
L-selectina este exprimată slab pe neutrofile. Este implicat în legarea limfocitelor T circulante
devenulele endoteliale ridicate în ganglionii limfatici și în țesuturile limfoide mucosae.
Fig. 13. Reglarea expresiei moleculelor de adeziune endoteliale și leucocite.

A, Redistribuirea selectinei P din depozitele intracelulare la suprafața celulelor. B, Expresie
crescută de suprafață a selectinelor și liganzilor pentru integrine la activarea citochininei
endoteliului. C, aviditate de legare crescută a integrinelor induse de chemokine. Gruparea
integrinelor contribuie la creșterea avidității lor de legare (nu este prezentată). IL-1,
interleukina-1; TNF, factor de necroză tumorală. (de la Robbins și Cotran; Baza patologică a
bolii)
Aceste interacțiuni slabe de rulare încetinesc leucocitele și le oferă posibilitatea de a se lega mai
ferm de endoteliu. Aderența fermă este mediată de o familie de proteine de suprafață leucocite
heterodimerice numite integrine. TNF și IL-1 induc expresia endotelială a liganzilor pentru
integrine, în principal molecula de adeziune a celulelor vasculare 1 și molecula de adeziune
intercelulară-1 (ICAM-1). Leucocitele exprimă în mod normal integrine într-o stare de afinitate
scăzută. Între timp, chemokinele care au fost produse la locul accidentării intră în vasul de
sânge, se leagă de proteoglicanele cu celule endoteliale și sunt afișate la concentrații mari pe
suprafața endotelială. Aceste chemokine se leagă și activează leucocitele de rulare. Una dintre
consecințele activării este transformarea integrinelor pe leucocite într-o stare de afinitate
ridicată. Combinarea expresiei induse de citokine a liganzilor de integrină pe endoteliu și
activarea integrinelor pe leucocite are ca rezultat legarea fermă a leucocitelor la endoteliul
mediată de integrină la locul inflamării. Leucocitele nu mai rulează, citoscheletul lor este
reorganizat și se răspândesc pe suprafața endotelială.
Migrarea leucocitelor prin endoteliu.
Următorul pas în procesul de recrutare a leucocitelor este migrarea leucocitelor prin endoteliu,
numită transmigrare sau diapedeză. Transmigrarea leucocitelor are loc mai ales în venulele
post-capilare. Chemokinele acționează asupra leucocitelor aderente și stimulează celulele să
migreze prin spațiile inter endoteliale spre gradientul de concentrație chimică, adică spre locul
de leziune sau infecție în care sunt produse chemokine. Mai multe molecule de adeziune
prezente în joncțiunile intercelulare între celulele endoteliale sunt implicate în migrarea
leucocitelor. Aceste molecule includ un membru al super familiei de imunoglobulină numită
PECAM-1 (molecula de adeziune a celulelor endoteliale plachetare) sau CD31 și mai multe
molecule de adeziune joncțională. După traversarea endoteliului, leucocitele străpunge
membrana subsolului, probabil prin secretarea colagenazelor, și intră în țesutul extravascular.
Celulele migrează apoi spre gradientul chimiotactic creat de chemokine și se acumulează în
situsul extravascular. În țesutul conjunctiv, leucocitele sunt capabile să adere la matricea
extracelulară în virtutea integrinelor și a legării CD44 la proteinele matriceale. Astfel,
leucocitele sunt păstrate la locul unde sunt necesare.
Chimiotaxia leucocitelor

După ieșirea din circulație, leucocitele emigrează în țesuturi către locul accidentării printr-un
proces numit chimiotaxie, care este definit ca locomoție orientată de-a lungul unui gradient
chimic. Atât substanțele exogene, cât și cele endogene pot acționa ca substanțe
chimioatractante. Cei mai comuni agenți exogeni sunt produsele bacteriene, inclusiv peptide
care posedă un aminoacid terminal N-formilmetionină și unele lipide (chimioatractanțiexogeni).
Chemoatractanții endogeni includ mai mulți mediatori chimici: (1) citokine, în special pe cei ai
familiei chemokine (de exemplu, IL-8); (2) componente ale sistemului de complement, în
special C5a; și (3) metaboliți ai acidului arahidonic (AA), în principal leucotriene B4 (LTB4).
Toți acești agenți chimiotactici se leagă de receptori specifici cuplate cu proteine G cuplate pe
suprafața leucocitelor. Semnalele inițiate de la acești receptori au ca rezultat activarea celui de-
al doilea mesager care crește calciu citosolic și activează micosfanoza zaguanozină!, precum și
numeroase kinaze. Aceste semnale induc polimerizarea actinei, ceea ce duce la creșterea
cantităților de actină polimerizată la marginea de frunte a celulei și localizarea filamentelor de
miozină în spate. Leucocitul se mișcă extinzând filopodia care trage partea din spate a celulei în
direcția de extindere, la fel cum un automobil cu tracțiune din față este tras de roțile din față.
Rezultatul este că leucocitele migrează spre stimulul inflamator în direcția gradientului
chimioatractanților produși local.
Natura infiltratului de leucocite variază în funcție de vârsta răspunsului inflamatorși de tipul de
stimul. În majoritatea formelor de inflamație acută predomină neutrofilele în infiltratul
inflamator în primele 6 până la 24 de ore și sunt înlocuite de monocite în 24 până la 48 de ore.
Câteva motive explică apariția timpurie a neutrofilelor: sunt mai numeroase în sânge, răspund
mai rapid la chemokine și se pot atașa mai ferm de moleculele de adeziune care sunt rapid
induse pe celule endoteliale, cum ar fi selectinele P și E. După intrarea în țesuturi, neutrofilele
sunt de scurtă durată; suferă de apoptoză și dispar după 24 până la 48 de ore. Monocitele nu
numai că supraviețuiesc mai mult, dar pot prolifera în țesuturi, devenind astfel populația
dominantă în reacțiile inflamatorii cronice. Există, totuși, excepții de la acest tipar de infiltrare
celulară. În anumite infecții, de exemplu, cele produse de bacteriile Pseudomonas, infiltratul
celular este dominat de neutrofile recrutate continuu timp de câte vazile; în infecțiile virale,
limfocitele pot fi primele celule care ajung; în unele reacții de hipersensibilitate, eozinofilele pot
fi principalul tip de celule.

Fig. 14. Natura leucocitelor se infiltrează în reacțiile inflamatorii.
Fotomicrografele sunt reprezentați a infiltratelor celulare timpurii (neutrofile) (A) și mai târziu
(mononucleare) celulare (B) observate într-o reacție inflamatorie în miocard în urma necrozei
ischemice (infarct). Cinetica edemului și a infiltrării celulare (C) sunt aproximări. (de la
Robbins-Cotran; Baza patologică a bolii).
Înțelegerea moleculară a recrutării și migrației leucocitelor a furnizat un număr mare de ținte
terapeutice potențiale pentru controlul inflamației dăunătoare. Agenții care blochează TNF, una
dintre citokinele majore în recrutarea leucocitelor, sunt printre cele mai de succes terapeutice
dezvoltate vreo dată pentru boli inflamatorii cronice, iar antagoniști ai integrinelor leucocitelor,
selectinelor și chemokinelor sunt aprobate pentru boli inflamatorii sau în studiile clinice.
Recunoașterea microbilor și a țesuturilor moarte
Odată ce leucocitele (neutrofile și monocitele) au fost recrutate pe un loc de infecție sau moarte
celulară, acestea trebuie activate pentru a-și îndeplini funcțiile. Răspunsurile leucocitelor
constau în două seturi secvențiale de evenimente: (1) recunoașterea agenților infractori, care
transmit semnale care (2) activează leucocitele pentru a ingera și distruge agenții infractori și
amplifica reacția inflamatorie.
Leucocitele exprimă mai mulți receptori care recunosc stimuli externiși transmit semnale de
activare (Fig. 15).
Receptori pentru recunoașterea produselor microbiene (Fig. 15):
Receptorii Toll (TLRs) recunosc componente ale diferitelor tipuri de microbi. Până în prezent
au fost identificate 10 TLR-uri de mamifere și fiecare pare să fie necesar pentru răspunsuri la
diferite clase de agenți patogeni infecțioși. Diferite TLR-uri joacă roluri esențiale în
răspunsurile celulare la lipopolisacharida! bacteriană (LPS, sau endotoxina), la alte
proteoglicane și lipide bacteriene și la nucleotidele CpG ne simetilate, toate abundente în
bacterii, precum și la ARN dublu-catenar, care este produs de unii viruși. TLR-urile sunt
prezente pe suprafața celulară și în veziculele endosomale ale leucocitelor (și multe alte tipuri
de celule), astfel încât sunt capabili să simtă produsele microbilor extracelulari și ingerate.
Acești receptori funcționează prinkinazele asociate cu receptorii pentru a stimula producerea de
substanțe microbicide și citokine de către leucocite (Fig.2).
Receptorii cuplati de proteine G gasiti pe neutrofile, macrofage si majoritatea celorlalte tipuri de
leucocite recunosc peptide bacteriene scurte care contin resturi de N-formilmetionil. Deoarece
toate proteinele bacteriene și puține proteine de mamifere (doar cele sintetizate în mitocondrii)
sunt inițiate de N-formilmetionina, acest receptor permite neutrofilelor să detecteze și să
răspundă la proteinele bacteriene. Alți receptori cuplați de proteine G recunosc chemokine,
produse de descompunere a complementului cum ar fi C5a și mediatori ai lipidelor, inclusiv
factorul de activare a trombocitelor, prostaglandinele și leucotrienele, toate acestea fiind
produse ca răspuns la microbi și leziuni celulare. Legarea liganzilor, cum ar fi produsele
microbiene și mediatorii, la receptorii cuplati de proteina G induce migrarea celulelor din sânge
prin endoteliu și producerea de substanțe microbicide prin activarea exploziei respiratorii.
Receptori pentru opsonine (receptori fagocitari): Leucocitele exprimă receptori pentru
proteinele care acoperă microbii. Procesul de acoperire a unei particule, cum ar fi un microb,
pentru a-l viza pentru ingestie (fagocitoză) se numește opsonizare, iar substanțele care fac acest
lucru sunt opsonine. Aceste substanțe includ anticorpi, proteine complementare și lectine. Unul
dintre cele mai eficiente moduri de îmbunătățire a fagocitozei particulelor este acoperirea
particulelor cu anticorpi IgG specifici pentru particule, care sunt apoi recunoscute de
receptorulFcγ de înaltăafinitate al fagocitelor, numitFcγRI. Componentele sistemului
complementului, în special fragmentele proteinei C3b a complementului, sunt, de asemenea,
opsonine puternice, deoarece aceste fragmente se leagă de microbi și fagocite exprimă un
receptor, numit receptor de complement tip 1 (CR1), care recunoaște produsele de
descompunere a C3. Lectinele plasmatice se leagă, de asemenea, de bacteriiși le
livreazăleucocitelor. Legarea particulelor opsonizate la receptorii leucocitelor Fc sau C3b
promovează fagocitoza particulelor și activează celulele.
Receptori pentru citokine: Leucocitele exprimă receptori pentru citokine care sunt produse ca
răspuns la microbi. Unul dintre cele mai importante dintre aceste citokine este interferonul-y
(IFN-γ), care este secretat de celulele ucigașe naturale care reacționează la microbiși de
limfocitele T activate de antigen în timpul răspunsurilor imune adaptive. IFN-y este citokina
principală care activează macrofagele.

Fig. 15. Receptorii și răspunsurile leucocitelor.
Diferite clase de receptori ai leucocitelor de suprafață celulară recunosc diferiți stimuli.
Receptorii inițiază răspunsuri care mediază funcțiile leucocitelor. Doar unii receptori sunt
descriși (vezi textul pentru detalii). IFN-y, interferon-y; LPS, lipopolizaharide (e). (De la
Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)
Eliminarea agenților infractori
Recunoașterea microbilor sau a celulelor moarte de către receptorii descriși mai sus induce mai
multe răspunsuri în leucocitele care se referă la activarea leucocitelor. Activarea rezultă din
căile de semnalizare care sunt declanșate în leucocite, ducând la creșteri ale citosolicului Ca2 +
și activarea enzimelor precum proteinakinaza C și a fosfolipazei A2. Răspunsurile funcționale
care sunt cele mai importante pentru distrugerea microbilor și a altor infractori sunt fagocitoza
și uciderea intracelulară. Mai multe alte răspunsuri ajută în funcțiile defensive ale inflamațieiși
pot contribui la consecințele ei dăunătoare.
Fagocitoză
Fagocitoza implică trei etape secvențiale: (1) recunoașterea și atașarea particulei care trebuie
ingerată de leucocit; (2) înglobarea sa, cu formarea ulterioară a unui vacuol fagocitar; și (3)
uciderea sau degradarea materialului ingerat.
• Recunoașterea și atașarea particulei care trebuie ingerată de leucocit

Receptorii mannozei, receptorii epiderme și receptorii pentru opsonine toate funcționează
pentru a lega și ingera microbii. Receptorul de manoaza macrofag este o lectină care leagă
reziduurile de manoză și fucoză terminale ale glicoproteinelor și glicolipidelor. Aceste zaharuri
fac parte de obicei din moleculele găsite pe pereții celulelor microbiene, în timp ce
glicoproteinele și glicolipidele mamifere conțin acid sialic terminal sau N-acetilgalactosamină.
Prin urmare, receptorul de manoză recunoaște microbii și nu celulele gazdă. Receptorii
Scavenger au fost inițial definiți ca molecule care se leagă și mediază endocitoza particulelor
oxidate sau acetilate de lipoproteină de densitate joasă (LDL) care nu mai pot interacționa cu
receptorii LDL convenționali. Receptorii scavengerului macrofag leagă o varietate de microbi
în plus față de particulele LDL modificate.
Eficiența fagocitozei este mult sporită atunci când microbii sunt opsonizați de proteine specifice
(opsonine) pentru care fagocitele exprimă receptori cu afinitate ridicată. Așa cum s-a descrismai
sus, opsoninele majore sunt anticorpii IgG, produsul de descompunere a C3b a complementului
și anumite lectine plasmatice, în special lectina care leagă manană,! Toate fiind recunoscute de
receptorii specifici asupra leucocitelor.
• Acapararea
După ce o particulă este legată de receptorii fagocitelor, extensii lecitoplasmei (pseudopode)
curg în jurul ei, iar membrana plasmatică se prinde pentru a forma o vezicule (fagozom) care
înglobează particula. Fagosomul fuzionează apoi cu un granul lisosomal, rezultând descărcarea
conținutului granulei în fagolizozom (Fig.16). În timpul acestui proces, fagocitul poate elibera
conținutul granulelor în spațiul extracelular. Procesul fagocitozei este complex și presupune
integrarea multor semnale inițiate de receptori pentru a duce la remodelarea membranei și
modificări cito-scheletice. Fagocitoza este dependentă de polimerizarea filamentelor de actină;
prin urmare, nu este surprinzător faptul că semnalele care declanșează fagocitoza sunt multe
dintre aceleași care sunt implicate în chimiotaxie.
• Uciderea și degradarea
Ultima etapă în eliminarea agenților infecțioși și a celulelor necrotice este uciderea și
degradarea lor în neutrofile și macrofage, care apar cel mai eficient după activarea fagocitelor.
Uciderea microbiană se realizeazăîn mare parte prin specii de oxigen reactiv (ROS, numite și
intermediari de oxigen reactiv) și specii de azot reactiv, derivate în principal din oxidul nitric
(mecanisme dependente de oxigen). Generarea de ROS se datorează asamblării și activării
rapide a unei oxidază multi componentă (NADPH oxidază, denumită și fagocitoxidaza), care
oxidează NADPH (fosfatfosfat de nicotinamidă-adenină redusă) și, în acest proces, reduce
oxigenul la anionulsuperoxid (O2 -). În neutrofile, această reacție oxidativă rapidă este
declanșată prin activarea semnalelor și însoțește fagocitoza și este denumită explozie
respiratorie. Phagocyta oxidase este un complex enzimatic format din cel puțin șapte proteine.
În neutrofile de repaus, diferite componente ale enzimei sunt localizate în membrana plasmatică
și în citoplasmă. Ca răspuns la stimularea activării, componentele proteice citosolice se
translează în membrana fagozomală, unde se asamblează și formează complexul enzimatic
funcțional. Astfel, ROS-urile sunt produse în lizozomul în care substanțele ingerate sunt
segregate, iar organulele celulare sunt protejate de efectele dăunătoare ale
ROS. O2- este apoi transformat în peroxid de hidrogen (H2O2) sub influența SOD (superoxid
dismutaza), mai ales prin dismutarea spontană. H2O2 nu este capabil să omoare eficient
microbii singuri. Cu toate acestea, granulele azurofile ale neutrofilelor conțin enzima
mieloperoxidază (MPO), care, în prezența unei halogenuri, cum ar fi Cl-, transformă H2O2 în
hipoclorit (OCl •), (ingredientul activ în înălbitorul casnic). Acesta din urmăeste un agent
antimicrobian puternic care distrugemicrobiiprinhalogenare (în care halogenul este legat
covalent de constituenții celulari) sau prin oxidarea proteinelor și lipidelor (peroxidarea
lipidelor). Sistemul de halogenuri H2O2-MPO este cel mai eficient sistem bactericid al
neutrofilelor. H2O2 este, de asemenea, convertit în radical hidroxil (• OH), un alt agent
distructivputernic (Fig. 16).
NO, produs din arginină prin acțiunea oxidului sintazic (NOS), participă, de asemenea, la
uciderea microbiană. NO reacționează cu superoxidul (O2-) pentru a genera peroxinitritul
radical liber extrem de reactiv (ONOO •). Acești radicali liberi obținuți din oxigen și azotata că
și deteriorează lipidele, proteinele și acizii nucleici ai microbilor, așa cum se întâmplă cu
macromoleculele gazdă. Speciile reactive de oxigen și azot au acțiuni suprapuse.

Fig. 16. Fagocitoza și distrugerea intracelulară a microbilor.
Fagocitoza unei particule (de exemplu, bacterie) implică legarea la receptorii de pe membrana
leucocitelor, înglobarea și fuziunea lizozomilor cu vacuole fagocitare. Aceasta este urmată de
distrugerea particulelor ingerate din fagolizozomi de enzimele lizozomale și de speciile reactive
de oxigen și azot. Produsele microbicide generate din superoxid (O2-) sunt hipoclorit (HOCl •)
și radical hidroxil (• OH), iar din oxidul nitric (NO) este peroxinitrit (OONO •). În timpul
fagocitozei, conținutul de granule poate fi eliberat în țesuturile extracelulare (nu este prezentat).
MPO, mieloperoxidază; iNOS, sintazainductibilă. (de la Robbins și Cotran; Baza patologică a
bolii)
Uciderea microbiană poate avea loc și prin acțiunea altor substanțe din granulele de leucocite
(mecanism independent de oxigen). Granulele neutrofile conțin multe enzime, cum ar fi
elastaza, care contribuie la uciderea microbianelor. Alte conținuturi de granule microbicide
includ defensine, peptide de granule bogate în arginină cationică care sunt toxice pentru
microbi; cathelicidine, proteine antimicrobiene găsite în neutrofile și alte celule; lizozima, care
hidrolizează legătura acidului muramic-N-acetilglucozamină,

Găsit în stratul glicopeptid al tuturor bacteriilor; lactoferrina, o proteină de legare a fierului
prezentă în granule specifice; proteină de bază majoră, o proteină cationică a eozinofilelor, care
are activitate bactericidă limitată
Dar este citotoxic pentru mulți paraziți; și proteină care crește permeabilitatea / permeabilitatea,
care leagă endotoxina bacteriană și se crede că este importantă în apărarea împotriva unor
bacterii gram-negative.
Eliberarea de produse de leucocite și leziunea țesutului mediat de leucocite

Leucocitele sunt cauze importante ale rănirii celulelor și țesuturilor normale în mai multe
circumstanțe:
• Ca parte a unei reacții normale de apărare împotriva microbilor infecțioși, atunci când
țesuturile adiacente suferă „daune colaterale”. În unele infecții dificil de eradicat, cum ar fi
tuberculoza și anumite boli virale, răspunsul gazdelor prelungite contribuie mai mult la
patologie decât microbul în sine.
• Când răspunsul inflamator este îndreptat în mod necorespunzător împotriva țesuturilor gazdă,
ca în anumite boli autoimune.
• Când gazda reacționează excesiv împotriva substanțelor de mediu inofensive, de obicei
inofensive, ca în cazul bolilor alergice, inclusiv astmului.
În toate aceste situații, mecanismele prin care leucocitele afectează țesuturile normale sunt
aceleași ca și mecanismele implicate în apărarea antimicrobiană, deoarece, odată activate
leucocitele, mecanismele lor efectoare nu fac distincție între infractor și gazdă. În timpul
activării și fagocitozei, neutrofilele și macrofagele eliberează microbicidele și alte produse nu
numai în interiorul fagolizozomului, ci și în spațiul extracelular. Cele mai importante dintre
aceste substanțe sunt enzimele lizozomale, prezente în granule și specii reactive de oxigen și
azot. Aceste substanțe eliberate sunt capabile să dăuneze celulelor normale și endoteliului
vascular și pot astfel amplifica efectele agentului vătămător inițial. De fapt, dacă nu este bifat
sau direcționat necorespunzător împotriva țesuturilor gazdă infiltratul de leucocite devine
infractor și astfel leziunea țesutului dependentă de leucocite stă la baza multor boli umane acute
și cronice.
Conținutul granulelor lizozomiale este secretat de leucocite în mediul extracelular prin mai
multe mecanisme. Secreția controlată a conținutului granulelor este un răspuns normal al
leucocitelor activate. Dacă fagocitele se întâlnesc cu materiale care nu pot fi ușor ingerate, cum
ar fi complexe imune depuse pe suprafețe plane imobile (membranaglomerulară a subsolului),
incapacitatea leucocitelor de a înconjura și ingera aceste substanțe (fagocitoză frustrată)
declanșează o activare puternică și eliberarea de cantități mari de enzime lizozomiale în mediul
extracelular. Fagocitoza substanțelor care afectează membrana, cum ar fi cristalele de urat,
poate răni membrana fagolizozomului și poate duce, de asemenea, la eliberarea conținutului
granulelor lizozomale.
Alte răspunsuri funcționale ale leucocitelor activate
Pe lângă eliminarea microbilor și a celulelor moarte, leucocitele activate joacă alte câteva roluri
în apărarea gazdelor. Important de important, aceste celule, în special macrofage, produc o serie
de factori de creștere care stimulează proliferarea celulelor endoteliale și a fibroblastelor și
sinteza de colagen și enzime care remodelează țesuturile conjunctive. Aceste produse conduc
procesul de reparație după rănirea țesutului. Un concept emergent este acela că macrofagele pot
fi activate pentru a îndeplini funcții diferite. Macrofagele „activate în mod clasic” răspund la
produsele microbiene și citokine cu celule T, cum ar fi IFN-y și au o activitate microbicidă
puternică, în timp ce macrofagele „activate” alternativ răspund la citokine precum IL-4 și IL-13
(de obicei, produsele din Subsetul de celule T) și sunt implicați în principal în repararea
țesuturilor și fibroza (Fig.17). Diferiți stimuli activează leucocitele pentru a secreta mediatori ai
inflamației, precum și inhibitori ai răspunsului inflamator și astfel servesc atât pentru
amplificarea și controlul reacției. Aceasta poate fi o altă distincție între macrofagele activate
clasic și alternativ – primele inflamații declanșatoare și cele din urmă funcționează pentru a
limita reacțiile inflamatorii.
Fig. 17. Subseturi de macrofage activate.

Diferiți stimuli activează monocitele / macrofagele pentru a se dezvolta în populații distincte
funcționale. Macrofagele activate clasic sunt induse de produsele microbiene și de citokine, în
special IFN-y, și sunt microbicide și sunt implicate în inflamații potențial dăunătoare.
Macrofagele activate în mod alternativ sunt induse de alte citokine și ca răspuns la helminți (nu
sunt prezentate) și sunt importante în repararea țesuturilor și în rezolvarea inflamației (și pot
juca un rol în apărarea împotriva paraziților helmintici, de asemenea nu sunt arătate). (De la
Robbins și Cotran; Baza patologică a bolii)
TERMINAREA RĂSPUNSULUI INFLAMATOR ACUT
Este previzibil că un sistem atât de puternic de apărare a gazdei, cu capacitatea sa inerentă de a
provoca leziuni tisulare, are nevoie de controale stricte pentru a minimiza daunele. În parte,
inflamația scade pur și simplu deoarece mediatorii inflamației sunt produși în explozii rapide,
doar atât timp cât stimulul persistă, au perioade de înjumătățire scurte și sunt degradate după
eliberare. Neutrofilele au, de asemenea, perioade scurte de în jumătățire în țesuturi și mor prin
apoptoză în câteva ore după ieșirea din sânge. În plus, pe măsură ce inflamația se dezvoltă,
procesul declanșează, de asemenea, o varietate de semnale de oprire care servesc la în cetarea
activă a reacției. Aceste mecanisme de încetare active includ un (1) schimbător în tipul de
metabolit al acidului arahidonic produs, de la leucotrienele pro-inflamatorii la lipoxineanti
inflamatorii; (2) eliberarea de citokineanti inflamatorii, incluzând factorul de creștere
transformant-β (TGF-β) și IL-10, de la macrofage (M2) și alte celule (Fig. 17); (3) producția de
mediatori anti-inflamatori ai lipidelor, numiți rezinine și proteine, obținute din acizi grași
polinesaturați; și (4) impulsuri neuronale (descărcare colinergică) care inhibă producerea de
TNF în macrofage.
Proliferare și regenerare în focar inflamator
A treia etapă a procesului inflamator reprezintă proliferarea și recuperarea structurilor lezate
prin regenerare. Proliferarea reprezintă înmulțirea și acumularea în focarul inflamator al
celulelor de origine mezenchimală. Proliferarea se realizează din mai multe surse celulare. Una
dintre sursele celulare sunt celulele stem hematopoietice, care emigrează din fluxul sanguin și
dau naștere unui număr mare de monocite, care fagocitează nu numai microorganismele, ci și
celulele moarte proprii. Celulelor, care decurg din proliferarea și diferențierea celulelor stem,
asociază alte celule care emigrează din vasele de sânge - monocite, limfocite T și B, plasmocite.
În același timp, în focarul inflamator proliferează fibroblaste locale, celule cambiale epiteliale.
În atenția inflamatorie, fibroblastele produc glucosaminoglicani, care fac parte din substanța
fundamentală, formează fibrele țesutului conjunctiv (colagen, fibre elastice), care sunt în
continuare maturizate la fibrocite - este format un țesut conjunctiv matur.

Regenerarea reprezintă procesul de recuperare a structurii vătămate în focarul inflamator și este
direct proporțională cu volumul de distrugereși cu capacitatea de regenerare a organului afectat.
În funcție de aceste condiții, regenerarea poate fi completă sau incompletă.
În organele cu potențial de regenerare ridicat, există recuperare completă a structurilor lezate
(atât, structuri specifice, cât și nespecifice) – regenerare completă, restituire.
În organele cu capacitate redusă de regenerare și combinate cu distrugeri extinse, recuperarea
completă a structurilor vătămate cu țesut specific este imposibilă, motiv pentru care defectul
structural este acoperit cu țesut conjunctiv nespecific. Acest tip de regenerare se numește –
regenerare incompletă, substituire, scleroză (vezi fibroza; procese petologice psihologice).
Rezultatele inflamației acute
Deși, așa cum s-arputea aștepta, multe variabile pot modifica procesul de bază al inflamației,
inclusiv natura și intensitatea leziunii, a site-uluiși a țesutului afectat și a receptivității gazdei,
toate reacțiile inflamatorii acute pot avea unul dintre cele trei rezultate:
• Rezoluție completă. Într-o lume perfectă, toate reacțiile inflamatorii, odată ce au reușit să
neutralizeze și să elimine stimulul dăunător, ar trebui să se încheie cu refacerea normală a
locului inflamației acute. Aceasta se numește rezoluție și este rezultatul obișnuit atunci când
accidentarea este limitată sau de scurtă durată sau cânda existat o distrugere tisulară mica și
celulele parenchimate deteriorate se pot regenera. Rezolvarea presupune eliminarea resturilor
celulare și a microbilor prin macrophage și resorbția lichidului de edem de către limfatici.
• Vindecarea prin înlocuirea țesutului conjunctiv (fibroză). Aceasta se produce după distrugerea
substanțială a țesuturilor, când leziunea inflamatorie implică țesuturi incapabile de regenerare
sau când există o exudare abundentă de fibrin în țesuturi sau cavități seroase (pleura, peritoneu)
care nu pot fi eliminate în mod adecvat. În toate aceste situații, țesutul conjunctiv crește în zona
de deteriorare sau exudat, transformându-l într-o masă de țesut fibros – process numit și o
rganizare.
• Progresia răspunsului la inflamația cronică. Aceasta poate urmări inflamații acute sau
răspunsul poate fi cronic de la început. Tranziția acută la cronică apare atunci când răspunsul
inflamator acut nu poate fi rezolvat, fie ca urmare a persistenței agentului vătămător, fie a unei
interferențe cu procesul normal de vindecare. De exemplu, infecția bacteriană a plămânului
poate începe ca un focal al inflamației acute (pneumonie), dar eșeculei de a rezolva poate duce
la distrugerea extensivă a țesuturilor și formarea unei cavități în care inflamația continua să se
uite, ducând în cele din urmă la un plămân cronic. abces. Un alt exemplu de inflamație cronică
cu un stimul persistent este ulcerul peptic al duodenului sau stomacului. Ulcerele peptice pot
persista luni sau ani și se manifestă atât prin reacții inflamatorii acute, cât și cronice.
Fig. 18. Rezultatele inflamației acute: rezoluție, vindecare prin fibroză sau inflamație cronică.
Sunt enumerate componentele diferitelor reacții și rezultatele lor funcționale.
(de la Robbins șiCotran; Baza patologică a bolii)
Efectele sistemice ale inflamației
Oricine a suferit o durere severă în gât sau o infecție respiratorie a cunoscut manifestările
sistemice ale inflamației acute. Modificările sistemice asociate cu inflamația acută sunt numite
colectiv răspunsul în fază acută sau sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS). Aceste
modificări sunt reacții la citokine a căror producție este stimulată de produse bacteriene precum
LPS și de alți stimuli inflamatori. Răspunsul acut în fază constă din mai multe modificări clinice
și patologice:
• Febra, caracterizată printr-o creștere a temperaturii corpului, de obicei cu 1 ° până la 4 ° C,
este una dintre cele mai proeminente manifestări ale răspunsului în fază acută, mai ales când
inflamația este asociată cu infecția. Febra este produsă ca răspuns la substanțele numite pirogeni
care acționează stimulând sinteza prostaglandinei în celulele vasculare și perivasculare ale
hipotalamusului. Produsele bacteriene, cum ar fi LPS (numiți pirogeni exogeni), stimulează
leucocitele să elibereze citokine precum IL-1 și TNF (numiți pirogeni endogeni) care cresc
enzimele (ciclooxigenaze) care transformă AA în prostaglandine. În hipotalamus,
prostaglandinele, în special PGE2, stimulează producerea de neurotransmițători, cum ar fi
adenozin aminofosfat, care funcționează pentru a reseta punctul de temperature stabilit la un
nivel mairidicat. AINS, inclusive aspirina, reduc febra prin inhibarea sintezei prostaglandinei.
S-a demonstrate că temperature corporală ridicată ajută amfibienii să elimine infecțiile
microbiene și se presupune că febra face la fel pentru mamifere, deși mecanismul nu este
cunoscut. O ipoteză este că febra poate induce proteine de șoc termic care îmbunătățesc
răspunsurile limfocitelor la antigenele microbiene.
• Proteinele în fază acută sunt proteine plasmatice, majoritatea sintetizate în ficat, ale căror
concentrații plasmatice pot crește de câteva sute de ori ca parte a răspunsului la stimuli
inflamatori. Trei dintre cele mai cunoscute dintre acesteproteine sunt proteina C-reactive (CRP),
fibrinogenul și serul amiloid A (SAA).
Sinteza acestor molecule de către hepatocyte este reglată de citokine, în special IL-6 (pentru
CRP și fibrinogen) și IL-1 sau TNF (pentru SAA). Multe proteine în fază acută, cum ar fi CRP
și SAA, se leagă de pereții celulelor microbiene și pot acționa ca opsonine și complement de
fixare. De asemenea, se leagă de cromatină, ajutând eventual la curățarea nucleelor celulelor
necrotice. În timpul răspunsului acut înfază, proteina SAA înlocuiește apolipoproteina A, o
componentă a particulelor de lipoproteină de în altă densitate. Acest lucru poate modifica
direcționarea lipoproteinelor de în altă densitate de la celulele hepatice către macrofage, care
pot utiliza aceste particule ca sursa de lipide producătoare de energie. Fibrinogenul se leagă de
celulele roșii și le determină să formeze stive (rouleaux) care sedimentează mai rapid la
greutatea unității decât celulele roșii individuale. Aceasta este baza pentru măsurarea ratei de
sedimentare a eritrocitelor (ESR) ca un test simplu pentru răspunsul inflamator sistemic, cauzat
de orice stimul. Proteinele în fază acută au efecte benefice în timpul inflamației acute, dar,
producția prelungită a acestor proteine (în special SAA) în stări de inflamație cronică provoacă
amiloidoză secundară. Nivelurile serice crescute de CRP au fost propuse ca marker pentru
creșterea riscului de infarct miocardic la pacienții cu boală coronariană. Se postulează că
inflamația care implică plăci aterosclerotice în arterele coronare poate predispune la tromboză și
infarct ulterior, iar CRP este produsă în timpul inflamației. O altă peptidă a cărei producție este
crescută în răspunsul în faza acută este hepcidina peptidă care reglează fierul. Concentrațiile
plasmatice crescute cronic de hepcidină reduc disponibilitatea fierului și sunt responsabile
pentru anemia asociată inflamațieic ronice.
• Leucocitoza este o caracteristică comună a reacțiilor inflamatorii, în special a celor induse de
infecții bacteriene. Numărul de leucocite urcă de obicei la 15.000 sau 20.000 celule / µL, dar
uneori poate ajunge la niveluri extraordinar de mari de 40.000 până la 100.000 celule / μL.
Aceste creșteri extreme sunt denumite reacții leucemoide, deoarece sunt similare cu numărul de
celule albe observate în leucemie și trebuie diferențiate de leucemie. Leucocitoza apare inițial
din cauza eliberării accelerate a celulelor din rezerva postmitotică a măduvei osoase (cauzată de
citokine, inclusiv TNF și IL-1) și, prin urmare, este asociată cu o creștere a numărului de
neutrofile mai imature în sânge (trecerea la stânga). Infecția prelungită induce, de asemenea,
proliferarea precursorilor în măduva osoasă, cauzată de creșterea producției de factori de
stimulare a coloniei. Astfel, producția de leucocite a măduvei osoase este crescută pentru a
compensa pierderea acestor celule în reacția inflamatorie. Majoritatea infecțiilor bacteriene
induc o creștere a numărului de neutrofile din sânge, numită neutrofilie. Infecțiile virale, cum ar
fi mononucleoza infecțioasă, oreionul și rujeola germană, determină o creștere absolută a
numărului de limfocite (limfocitoză). În astmul bronșic, alergie și infestări parazitare, există o
creștere a numărului absolut de eozinofile, creând o eozinofilie. Anumite infecții (febră tifoidă
și infecții cauzate de unii virusuri, rickettsiae și anumite protozoare) sunt asociate cu un număr
redus de celule albe circulante (leucopenie). Leucopenia se întâlnește, de asemenea, în infecții
care copleșesc pacienții debilitați prin cancer diseminat, tuberculoză rampantă sau alcoolism
sever.
• Alte manifestări ale răspunsului în faza acută includ pulsul crescut și tensiunea arterială;
scăderea transpirației, în principal din cauza redirecției fluxului de sânge de la cutanate la paturi
vasculare profunde, pentru a reduce la minimum pierderea de căldură prin piele; rigori (tremur),
frisoane (căutare de căldură), anorexie, somnolență și stare de rău, probabil din cauza acțiunilor
citokinelor asupra celulelor creierului.
• În infecțiile bacteriene severe (sepsis), cantitățile mari de organisme și LPS din sânge
stimulează producerea unor cantități enorme de mai multe citokine, în special TNF și IL-1. Ca
urmare, nivelurile circulante ale acestor citokine cresc și natura răspunsului gazdă se modifică.
Nivelurile ridicate de citokine provoacă diverse manifestări clinice, cum ar fi dislocarea
intravasculară diseminată, insuficiența cardiovasculară și tulburarea metabolică, care sunt
descrise drept șoc septic.
Interacțiunea dintre reacția inflamatorie și reactivitatea organismului
Deși procesul inflamator este localizat în anumite organe, evoluția și intensitatea acestuia
depind nu numai de proprietățile factorului patogen, volumul și caracterul modificării, dar și de
reactivitatea organismului. Reactivitatea generală a corpului și, indirect, intensitatea procesului
inflamator sunt modulate de mai multe sisteme ale corpului, dar în principal de sistemul nervos
central și de glandele endocrine. Influențele asupra procesului inflamator pot fi stimulante (pro-
inflamatorii) și inhibitoare (antiinflamatorii). Modulatoarele inflamatorii viguroase, care pot
amplifica sau diminua reacția inflamatorie, sunt neurotransmițătorii, hormonii, sistemul
imunitar, țesutul conjunctiv, particularitățile metabolismului etc. Acești factori determină
caracterul cantitativ al inflamației.
Din influențele endocrine vor fi menționați hormonii glandei tiroide, mineralocorticoizi
(hormoni pro-inflamatori), insulină și glucocorticoizi (hormoni antiinflamatori).

Factorii nervoși și endocrini influențează procesul inflamator - reacții vasculare, exudare,
emigrare, proliferare și regenerare.
Din structurile sistemului nervos cu influență certă asupra procesului inflamator se poate
menționa sistemul nervos vegetativ. Deci, efectele vegetative asupra structurilor tisulare și
vasculare au un impact asupra procesului inflamator (ex. Efectele simpatice ale vasoconstricției
atenuează reacția vasculară în focul inflamator). De la efectorii finali ai inflamației, răspunsul
organismului la inflamație poate fi numărat microvessels, leucocite, structuri mezenchimale,
țesuturi specifice sensibile la mediatori inflamatori. Spectrul și intensitatea acestui răspuns vor
depinde atât de proprietățile și speciile mediatorului inflamator, cât și de reactivitatea
individuală a organismului (sex, vârstă etc.).
Influențele endocrine asupra procesului de inflamație au un caracter pro-inflamator (ex.
Mineralocorticoizi) sau antiinflamatorii (glucocorticoizi).
Reacția inflamatorie adecvată corespunde factorului etiologic cantitativ și calitativ. Deci,
intensitatea reacției inflamatorii corespunde provocării forțelor și cantității de răni cauzate de
acestea. Între timp, depinde de specii și de reactivitatea individuală, precum și de caracteristicile
morfo-fiziologice ale organului în care se dezvoltă inflamația.
Reacția inflamatorie adecvată are un caracter protector optim, care, împreună cu alterarea
cuprinde reacții fiziologice, cu scopul de a elimina factorul patogen din organism, de a restabili
integritatea structurilor vătămate și homeostazia funcțională. De-a lungul procesului de evoluție,
au supraviețuit doar organismele capabile să răspundă la agresiune printr-o reacție inflamatorie
adecvată, adecvată factorilor patogeni, suficienți pentru anihilarea și restabilirea homeostaziei.
Se numește o reacție inflamatorie corespunzătoare care corespunde factorului patogen, calitativ
și cantitativ - inflamație normoergică; cu unele particularități individuale neesențiale (vârstă,
sex, ereditate, constituție etc.); este caracteristic pentru majoritatea membrilor unei specii
biologice.
Reacția inflamatorie inadecvată la factorul etiologic, se manifestă, cantitativ, prin insuficiență
(sau absență) reacției inflamatorii, dezvoltată ca urmare a acțiunii agenților nocivi, precum și
prin reacții inflamatorii excesive, care depășesc volumul forțelor excitante și leziunilor.
Reacția inflamatorie care are o intensitate inferioară acțiunii agresive a factorului patogen și a
volumului de leziuni este denumită inflamație hipoergică (inflamație defectă). Se dezvoltă lent,
trece frecvent la forma cronică, cu predominanță a alterării, are tendința de a se generaliza
(diseminarea, septicemia), este insuficientă pentru confruntarea agresiunii și restabilirea
homeostazei structurale. Inflamarea defectuoasă are ca rezultat, în general, o sensibilitate
crescută la infecții, deoarece răspunsul inflamator este o componentă centrală a mecanismelor
de apărare timpurie pe care imunologii le numesc imunitate înnăscută. De asemenea, este
asociat cu vindecarea întârziată a rănilor, deoarece inflamația este esențială pentru curățarea
țesuturilor și a resturilor deteriorate și oferă stimulul necesar pentru a începe procesul de
reparație.
Se numește reacția inflamatorie, care are o intensitate exagerată (exacerbarea) - inflamație
hiperergică (inflamație excesivă). Se caracterizează prin caracterul excesiv al tuturor reacțiilor
inflamatorii (alterare, reacții vasculare, exudare), care depășesc frontiera rezonabilă pentru
măsurile de protecție și provoacă ele însele alterații secundare masive, având consecințe
dezastruoase, uneori fatale, pentru organism. Inflamarea excesivă este baza multor tipuri de boli
umane. Alergiile, în care indivizii montează răspunsuri imunitare nereglementate împotriva
antigenelor de mediu întâlnite în mod obișnuit și a bolilor autoimune, în care răspunsurile
imune se dezvoltă împotriva auto-antigenelor tolerate normal, sunt tulburări în care cauza
fundamentală a leziunii tisulare este inflamația. În plus, așa cum am menționat la început,
studiile recente indică un rol important al inflamației într-o mare varietate de boli umane care nu
sunt în primul rând tulburări ale sistemului imunitar. Acestea includ ateroscleroza și boala
cardiacă ischemică, precum și unele boli neurodegenerative, precum boala Alzheimer.
Inflamarea prelungită și fibroza care o însoțește sunt, de asemenea, responsabile pentru o mare
parte din patologie în multe boli infecțioase, metabolice și alte.
Sarcina medicinii practice în ceea ce privește reacția inflamatorie necorespunzătoare este
ajustarea sa la o formă adecvată (normoergică) prin stimularea procesului inflamator în caz de
hipoxie și atenuare în caz de hiperergie. În acest scop, au fost produse medicamente
antiinflamatorii și pro-inflamatorii, capabile să modifice artificial reacția inflamatorie, să o
ajusteze la volumul și caracterul leziunilor și să confere un caracter adecvat. Aceste
medicamente sunt atât naturale, cât și sintetice.
Din medicamentele antiinflamatoare pot fi luate în considerare: anti-enzime (antitripsină), anti-
mediatori (colino-blocante, antihistaminice, agenți anti-serotonină), vasoconstrictoare,
stabilizatoare de celule mastocitare, imunosupresoare, glucocorticoizi, inhibitori antiinflamatori
nesteroizi de ciclooxigenază (COX) (aspirină), blocante ale receptorilor leucotrienelor. Pentru
corecția patogenă a inflamației se utilizează efectul mediatorilor inflamatori intrinseci. Deci,
aspirina și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene inhibă COX, astfel inhibă sinteza
prostaglandinei, atenuează procesul inflamator, reduc durerea și febra, inhibă agregarea
trombocitelor, blochează sinteza TxA2. Efectul antiinflamator al glucocorticoizilor se explică
prin inhibarea A2 a fosfolipazei și scăderea sintezei de eicosanoide. Numai după 4 ore după
aplicarea experimentală a agentului flogogen, în exudatele inflamatorii s-au găsit PGE2, PGF1
și PGF2α. Este de menționat că medicamentele antiinflamatoare irită mucoasa gastrică, având
efect ulcerogen. Aceasta se explică prin faptul că în organism există două enzime care participă
la sinteza prostaglandinei - prostaglandin-sintaza 1, care sintetizează prostaglandina la nivelul
mucoasei gastrice având un rol de protecție împotriva acțiunii agresive a HCl și prostaglandin-
sintaza 2, care sintetizate prostaglandine cu efecte pro-inflamatorii, precum și efecte pirogenice
și algice. Aspirina, împreună cu sinteza prostaglandinelor pro-inflamatorii inhibă sinteza
prostaglandinei protectoare în mucoasa gastrică.
Acțiunea pro-inflamatoare are, de asemenea, stimulare antigenă specifică, agenți de stimulare a
imunității și agenți pirogeni (induce creșterea temperaturii corpului - febră artificială).

Limbă

Principalii Apărători Ai Organismului Împotriva Invadatorilor Străini Sunt Proteinele Plasmatice

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Principalii Apărători Ai Organismului Împotriva Invadatorilor Străini Sunt Proteinele Plasmatice

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

V. Suport de curs.

Fig. 1. Componentele răspunsurilor inflamatorii acute și cronice: celule și proteine circulante,

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 3

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 4

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 6

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 7

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 9

Fig. 4. Clasificarea mediatorilor inflamatori.

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 12

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 15

Tab. 1. Acțiuni inflamatorii principale ale metaboliților acidului arahidonic (eicosanoizi)

Vasoconstricția Tromboxan A2, leukotriene C4, D4, E4

Permeabilitatea Leukotriene C4, D4, E4

Chimiotaxie, Leukotriene B4, HETE

hidroxioicosatetraenoic; PGI2 etc., prostaglandină I2 etc.

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 16

Fig. 6. Funcții leoxidului nitric (NO) în vasele de sânge și macrofage.

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 18

TNF Macrofage, mastocite, limfocite T Stimulează expresia moleculelor de

IL-6 Macrofage, alte celule Efecte sistemice (răspuns în fază acută)

Chimiochine Macrofage, celuleendoteliale, Recrutarea leucocitelor în locurile de

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 19

IL-12 Celule dendritice, macrofage Creșterea producției de IFN-γ

IFN-γ Limfocite T, celule NK Activarea macrofagelor (capacitate

IL-17 Limfocite T Recrutarea de neutrofile și monocite

Tab.3. Acțiunile principalilor mediatori ai inflamației

Mediator SurselePrincipale Acțiune

Histamina Mastocite, bazofile, Vasodilatație, permeabilitate vasculară

Serotonin Trombocite Vasodilatație, permeabilitate vasculară

Prostaglandins Mastocite, leucocite Vasodilatație, durere, febră

Leukotrienes Leucocite, mastocite Creșterea permeabilității vasculare, a

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 20

Reactive oxygen Leucocite Uciderea microbilor, deteriorarea țesuturilor

Oxid Nitric Endoteliu, macrofage Relaxarea musculaturii netede vasculare,

Citochine (TNF, IL- Macrofage, celule Activare endotelială locală (expresia

Chemokines Leucocite, macrofage Chimiotaxie, activarea leucocitelor

PROTEINĂ DE PLASMĂ – DERIVATĂ

Complement Plasma (produsă in Chimiotaxie și activare a leucocitelor,

Chinine Plasma (produsăînficat)

IL-1, interleucina-1; MAC, complex de membrană; TNF, necroză tumorală facto

Factorul de necroză tumorală și interleucina-1

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 22

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 23

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 24

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 26

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 28

Rolul în Inflamație Mediatori

Permeabilitatea vasculară crescută Histamina și serotonina

C3a și C5a (prin eliberarea de amine vasoactive din

Leucotriene C4, D4, E4

Chimiotaxie, recrutarea și activarea TNF, IL-1

(Produse bacteriene, de exemplu, N-formilmetil

Febră IL-1, TNF

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 29

Leziune de țesut Enzime lizozomale ale leucocitelor

Specii reactive de oxigen

REACȚIILE VASELOR DE SANGE ÎN INFLAMAȚIA ACUTĂ

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 31

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 32

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 33

Fig. 11. Formarea de transudate și exudate.

V. SUport de curs . Inflamatia tot 2 sem 1 36