UNIVERSITATEA „AL. I.

CUZA”
FACULTATEA DE FIZICĂ

Contribuții la studiul nanoparticulelor utilizate ca

agenți de contrast în imagistica medicală de
rezonanță nucleară

- Rezumat -

COORDONATOR ŞTIINŢIFIC:
Prof. Univ. Dr. Ovidiu Florin CĂLȚUN

DOCTORAND:
Cristin-Petrică CONSTANTIN

2013

1
2
 În atenția
..........................................................................................................................
UNIVERSITATEA “ALEXANDRU IOAN CUZA”, IAȘI

Vă face cunoscut că în ziua de 26 septembrie 2013, orele 1000, în Sala L1,

drd. Cristin-Petrică Constantin va susține, în ședința publică, teza de
doctorat:

„Contribuții la studiul nanoparticulelor utilizate ca agenți de contrast

în imagistica medicală de rezonanță nucleară”

în vederea obținerii titlului științific de doctorat în domeniul Fizica.

Comisia de doctorat are următoarea componentă:

Președinte:
Prof. univ. dr. Diana Mardare, Universitatea „Alexandru Ioan
Cuza” din Iași
Conducător științific:
Prof. univ. dr. Ovidiu-Florin Călțun, Facultatea de Fizică,
Universitatea „Alexandru Ioan Cuza” din Iași
Referenți:
Prof. univ. dr. Alexandra-Raluca Iordan, Facultatea de Chimie,
Universitatea „Alexandru Ioan Cuza” din Iași
Prof. univ. dr. Simion Simon, Facultatea de Fizică, Universitatea
“Babeș Bolyai” din Cluj Napoca
Prof. univ. dr. Ioan Poeată, Universitatea de Medicină și
Farmacie „Gr. T. Popa” Iași;

3
Cuprins

Introducere 6
Capitolul 1 Principiile de bază RMN 7
1.1.Rezonanța magnetică nucleară 7
1.2.Precesia Larmor 7
1.3. Timpii de relaxare. Ecuațiile Bloch 8
1.3.1.Timpul de relaxare T1 8
1.3.2. Timpul de relaxare T2 8
1.4.Ecuațiile Bloch 8
1.5.Transformata Fourier 9
1.6.Formarea imaginii în imagistica de rezonanță magnetică 9
1.7.Spațiul k 9
1.8.Artefactele în imagistica de rezonanță magnetică 9
Capitolul II Stadiul actual al cercetărilor în domeniul
agenților de contrast utilizați în imagistica RMN 10
2.1. Agenții de contrast 10
2.1.1.Agenți de contrast pentru secvența T1 10
2.1.2.Agenți de contrast pentru secvența T2 10
2.2.Agenții de contrast cu Gadoliniu 10
2.2.1.Omniscan 11
2.2.2.Multihance 11
2.2.3.Stadiul actual al cercetării în domeniul
agenților de contrast 11
2.3.Nanoparticule de ferite ca agenți de contrast 11
2.4.Oxizii de fier ca agenți de contrast 11
Capitolul III Nanoparticule magnetice și ferofluide
utilizate ca agenți de contrast 12
3.1.Metode de sinteză ale nanoparticulelor magnetice 12
3.1.1. Metoda sol-gel 12
3.1.2. Metoda coprecipitării 12
3.2.Metode de caracterizare structurală a nanopulberilor
12
3.2.1.Difracția de radiație X 12
3.2.2. Microscopia electronică prin
transmisie 12
3.2.3.Microscopia electronică de baleaj 13
3.3.Metode de caracterizare a dispersiilor de nanoparticule 13
3.3.1.Nanosight LM20 13
3.4.Metode de caracterizare magnetică 13
3.4.1.Magnetometrul cu probă vibrantă 13
3.5.Sinteza și caracterizarea nanoparticulelor magnetice 13

4
 3.5.1.Ferita de zinc 13
3.5.2.Ferita de cobalt 13
3.5.3.Ferita de zinc dopată cu nichel 13
3.5.4. Ferita de zinc dopată cu cobalt 15
Capitolul IV Rezultate experimentale de imagistică 17
4.1.Metode de obținere și prelucrare a imaginilor pe fantomuri 18
4.1.1.Ferite de tipul MFe2O4 ca agenți de
contrast 18
4.1.2. Nanoparticule din seriile CoxZn1-
xFe2O4 și NixZn1-xFe2O4 ca agenți de contrast 18
4.1.3.Studiul seriei CoxZn1-xFe2O4 ca agent
de contrast 20
4.2.Metode de prelucrare a imaginilor RMN a dispersiilor de
nanoparticule 22
4.3.Caracteristicile dispersiilor în diverse lichide 23
4.3.1.Ferita de zinc 23
4.3.2.Agentul de contrast Multihance 23
4.3.3.Agentul de contrast Omniscan 24
Capitolul V. Considerații cu privire la factorii care
influențează contrastul 25
5.1.Studiul influenței metodei de sinteză a nanoparticulelor de
ferită asupra imaginilor RMN 26
5.2.Studiul influenței microstructurii și dimensiunii medii de
particulă asupra contrastului imaginilor RMN 26
5.3.Studiul influenței magnetizației și a dimensiunilor medii de
particulă asupra imaginilor RMN 27
5.4.Studiul influenței susceptibilității asupra imaginilor RMN 28
Concluzii generale 28
Bibliografie 29
Lucrări în reviste cotate ISI 31
Lucrări in reviste non-ISI 33

5
Introducere

Rezonanța magnetică nucleară a cunoscut o vastă aplicație

în domeniul de cercetare cât și în cel medical, în special în scop de
diagnostic a unor patologii tumorale. Doarece țesutul tumoral și cel
patologic prezintă contrast asemănător în imagistica medicală de
rezonanță magnetică, s-a recurs la utilizarea de agenți de contrast.
Primii agenți de contrast utilizați sunt cei care au la bază
nanoparticule de gadoliniu, mai precis chelații de gadoliniu. Aceștia
sunt utilizați datorită proprietăților magnetice și biocompatibilității
cu țesutul uman. O altă categorie de agenți de contrast utilizați în
special în America sunt cei bazați pe nanoparticule de fier.
În ultimii ani cercetarea asupra agenților de contrast a
cunoscut o vastă dezvoltare, datorită și faptului că imagistica prin
rezonanță magnetică are aplicații din ce în ce mai ample. Tema de
cercetare a nanoparticulelor cu aplicație în imagistica medicală este
de actualitate internațională și prezintă multe arii de cercetare.
Această lucrare este structurată pe două părți: în prima
parte tratează fenomenul de rezonanță magnetică și stadiul actual al
cercetărilor agenților de contrast, iar în cea de a doua parte sunt
prezentate contribuțiile personale asupra studiului influenței
nanoparticulelor asupra contrastului în imagistica medicală de
rezonanță magnetică.
În Capitolul 1 sunt prezentate principiile de bază ale
fenomenului de rezonanță magnetică. De asemenea, sunt descrise
fenomenele de relaxare longitudinală și transversală a momentelor
magnetice supuse unui câmp magnetic, precum și principiul de
formare a imaginilor RMN.
În prima parte a Capitolului 2 este prezentat modul de
acțiune a agenților de contrast asupra momentelor magnetice ale
protonilor, iar în cea de a doua parte este detaliată o scurtă
prezentare a stadiului actual al cercetărilor asupra nanoparticulelor
utilizate ca agenți de contrast.
Capitolul 3 prezintă metodele de sinteză a nanoparticulelor
utilizate în studiul influenței asupra contrastului în imagistica
medicală. Sunt descrise proprietățile structurale și magnetice ale
feritei de zinc, cobalt și nichel, precum și a seriilor de ferită Co xZn1-

6
xFe2O4 și NixZn1-xFe2O4, cu x de la 0 la 1, sintetizate prin metoda
sol-gel autocombustie.
În Capitolul 4 sunt detaliate studiile realizate asupra
dispersiilor nanoparticulelor de ZnFe2O4, NiFe2O4, CoFe2O4 și
seriilor de ferită cu formula generală CoxZn1-xFe2O4 și NixZn1-
xFe2O4, (x de la 0 la 1) în fantomuri de agar. Din imaginile obținute
pentru aceste fantomuri s-au evidențiat contribuțiile momentelor
magnetice ale nanoparticulelor de ferită asupra timpilor de relaxare
longitudinali și transversali. În cazul feritei de zinc sintetizată prin
metoda sol-gel autocombutie s-a realizat un studiu al influenței
concentrației asupra contrastului în imagistica medicală.
Capitolul 5 conține un studiu comparativ al factorilor ce țin
de contrastul în imagistica medicală. Aici sunt prezentate comparații
între metodele de sinteză, agentul de combustie, dimensiunea medie
și morfologia nanoparticulelor și proprietățile magnetice.
În încheiere sunt prezentate Concluziile generale ale
acestui studiu.

Capitolul I. Principiile de bază RMN

1.1. Rezonanța magnetică nucleară

Conceptul de rezonanță magnetică a fost utilizat o dată cu

descoperirea spinului nuclear (George Uhlenbeck și Samuel
Goudsmit, 1925), urmat apoi de studiul interacțiunii dintre spin și
câmpul magnetic [1]. Fenomenul de rezonanță magnetică a fost
aplicat pentru prima dată în chimie și fizică în studiul moleculelor
[2]. Posibilitatea utilizării rezonanței magnetice în studiul țesutului
viu a crescut, în special atunci când s-a observat că țesuturile
normale și cele anormale pot fi diferențiate cu ajutorul acesteia.
Aproximativ patru decenii au trecut până la dezvoltatea unei
instalații de rezonanță magnetică, care a cunoscut un succes foarte
mare. Acest lucru a început din anul 1922, când Otto Stern și Walter
Gerlach au observat experimental cuantificarea spinului electronic.
În 1937, Isidor I. Rabi (premiul Nobel în Fizică, 1944) a observat
fenomenul de rezonanță magnetică nucleară (RMN) în fascicul
molecular.

7
1.2. Precesia Larmor

Ecuațiile Larmor descriu precesia magnetizației în procesul

de magnetizare și sunt deduse din teoria electromagnetismului
clasic. Utilizând relația momentului magnetic, momentul de torsiune
( ) este dat de produsul vectorial dintre momentul magnetic ( ) și
câmpul magnetic aplicat ( ) [3].

1.3 Timpii de relaxare. Ecuațiile Bloch

1.3.1. Timpul de relaxare T1

Magnetizația de echilibru ( ) se obține atunci când

vectorul magnetizație este aliniat de-a lungul câmpului magnetic
aplicat . Dacă asupra sistemului se acționează cu un câmp
magnetic sub forma unui puls de radiofrecvență, orientat sub un
unghi de 90o, atunci valoarea magnetizației Mz scade până la
valoarea 0. Energia pulsului RF trebuie să fie mai mare sau egal cu
energia dintre cele două stări energetice ale spinilor. Timpul necesar
ca magnetizația să revină la valoarea de echilibru se numește
timp de relaxare spin-rețea sau timp de relaxare longitudinal (T1).

1.3.2. Timpul de relaxare T2

După oprirea pulsului RF, are loc fenomenul invers –

magnetizația transversală Mxy descrește rapid, până la valoarea de
echilibru, fiind caracterizată de timpul de relaxare transversal T2 sau
timpul de relaxare spin-spin.

1.4. Ecuațiile Bloch

Până în prezent nu s-au luat în considerare interacțiunile

dintre spin și mediul în care se află. A fost discutat doar cazul ideal.
În practică, este necesar să se țină cont și de câmpurile magnetice și
electrice interne cauzate de aceste interacțiuni, deoarece acestea pot
induce mișcări adiționale magnetizației. Această problemă a fost

8
studiată de către Bloch [4]. Acesta a propus un set de ecuații care
descriu evoluția unui sistem de spini.

1.5. Transformata Fourier

Transformata Fourier conține informații despre partea reală

și cea imaginară pentru o fază bine definită. Pentru scurtarea
timpului în metoda Fourier, se scanează spațiul k pe jumătate și apoi
se reconstruește cealaltă jumătate utilizând proprietățile simetriei
Hermitiene a transformatei Fourier pentru semnalul RMN, S(-k) =
S*(k).

1.6. Formarea imaginii în imagistica de rezonanță magnetică

Pentru achiziția unei imagini RMN se excită o mică felie

din eșantion. Aceasta se poate face aplicând simultan un gradient de
câmp magnetic și un puls selectiv. Modularea amplitudinii în timp
este necesară pentru a excita doar o secțiune limitată din spectru de
frecvențe. În prezența unui gradient de câmp magnetic un astfel de
puls va excita doar o porțiune îngustă din probă (vom folosi
denumirea de slice pentru o secțiune mică din proba de scanat).
Grosimea slice-ului este proporțională cu lățimea spectrului. Acest
efect se poate observa pentru variația spațială a magnetizării, în
urma aplicării unui puls rectangular pe durata de timp, th, în prezența
gradientului pe aza z, Gz.

1.7. Spațiul k

Spațiul k este un concept deosebit în tehnica de imagistică

RMN, acesta fiind utilizat pentru achiziția datelor și reconstrucția
acestora pentru vizualizare. Spațiul k poate fi definit ca o platformă
abstractă pe care se achiziționează datele, poziționează și apoi sunt
transformate în imagine. Spațiul k trebuie să fie completat cu toate
datele înainte ca imaginea să fie reconstruită. [5].

1.8. Artefactele în imagistica de rezonanță magnetică

Artefactele sunt zgomote suprapuse peste semnalul dat de

relaxarea spinilor și pot afecta imaginea obținută. Artefactele depind
de mai mulți factori, cum ar fi artefactele datorate pacientului și cele

9
datorate tehnicii. Artefactele datorate pacientului țin strict de
mișcările voluntare sau de mișcările involuntare ale organelor
interne ale pacientului. Artefactele de tehnică provin de la alegerea
incorectă a parametrilor de scanare și/sau defecțiuni ale instalației
RMN [6].

1.9. Echipamentul RMN utilizat în diagnosticul medical

Instalația de rezonanță magnetică nucleară este formată din

următoarele componente: magnetul, sistemul de bobine care creează
gradienți de câmp magnetic, sistemele de detecție (antenele de
radiofrecvență), sistemul de recepție și computerul [7].

Capitolul II. Stadiul actual al cercetărilor în

domeniul agenților de contrast utilizați în imagistica
RMN

2.1. Agenții de contrast

Agenții de contrast joacă un rol important în imagistica

medicală de rezonanță magnetică nucleară. Produșii de contrast sunt
în principal utilizați pentru a crește contrastul imaginilor RMN.
Sunt mai multe tipuri de produși de contrast utilizați în prezent:
înglobați în fluidul extracelular (ECF), agenți intravenoși și agenți
specifici pentru anumite țesuturi sau organe.

2.1.1 Agenți de contrast pentru secvența T1

Agenți de contrast utilizați pentru secvența T1 sunt în

general ioni metalici paramagnetici. În prezent, cel mai utilizat ion
paramagnetic este gadoliniu (Gd). Acesta posedă 7 electroni
neîmperecheați ceea ce conduce la un moment magnetic mare a
fiecărei particule. Ionii metalici de Mn2+ și Fe2+ prezintă un bun
contrast în secvența T1 deoarece prezintă și ei momente magnetice
mari [8].

2.1.2 Agenți de contrast pentru secvența T2

Substanțele superparamagnetice sau cele feromagnetice,

induc neomogenități ale câmpului magnetic, acestea accelerând

10
defazajul protonilor, deci diminuând timpul de relaxare T2. De
multe ori este mai ușor să influențăm scăderea timpului de relaxare
spin-spin (T2) utilizând agenți superparamagnetici. Unele dintre
aceste substanțe de contrast sunt nanoparticule oxidice de fier,
magnetită (Fe3O4) sau maghemită (γ-Fe2O3) cu diametrul mediu
situat în intervalul 5-50 nm.

2.2. Agenții de contrast cu Gadoliniu

Gadoliniu este paramagnetic din punct de vedere magnetic.

Suspensiile de chelați de gadoliniu sunt utilizate ca agenți de
contrast în imagistica de rezonanță magnetică. Nanoparticulele de
chelați de Gd au dimensiuni cuprinse în intervalul 5-100 nm și sunt
dispersate într-o soluție injectabilă.

2.2.1 Omniscan

Agentul de contrast Omniscan conține 287 mg

gadodiamide dizolvată în soluție injectabilă și este utilizat în general
pentru diagnosticarea tumorilor sistemului nervos central.

2.2.2 Multihance

Fiecare mililitru de agent de contrast Multihance conține

0,529 g de gadobenate dimeglumină dizolvată în soluție injectabilă.

2.2.3 Stadiul actual al cercetării în domeniul agenților de

contrast

Numeroase articole, în special cele publicate în reviste din

domeniul medicină, descriu importanța agenților de contrast în
diagnosticarea diferitelor tumori sau leziuni vasculare, chiar și cele
de dimensiuni de ordinul milimetrilor [9].

2.3. Nanaoparticule de ferite ca agenți de contrast

Tendința în domeniul medical este de a dezvolta în

permanență aparatură și accesorii medicale pentru a vizualiza cât
mai bine regiunile anatomice, tumorile și infiltrațiile acestora. O

11
nouă gamă de agenți de contrast care sunt în prezent în cercetare și
dezvoltare sunt feritele.

2.4. Oxizii de fier ca agenți de constrast

Agenții pe bază de gadoliniu, de ferite și de oxizi de fier care au fost

studiați au efect asupra timpului de relaxare, ceea ce confirmă că
aceștia pot să fie utilizați în tehnica RMN. Pentru a fi utilizate ca
agent de contrast aceste substanțe trebuie să treacă testele de
biocompatibilitate cu organismul uman. Cu scopul de a obține o
biocompatibilitate ridicată o tehnică importantă este aceea a învelirii
lor în polimeri. Din cauza toxicității ridicate unele ferite pot fi
acceptate în cantități mici în corpul uman. Toate studiile descrise
mai sus s-au realizat în laboratoare, utilizând instalații RMN cu
intensități ale câmpului magnetic mare și diluând cantități diferite
de nanoparticule magnetice în apă.

Capitolul III. Nanoparticule magnetice și ferofluide utilizate ca

agenți de contrast

3.1. Metode de sinteză ale nanoparticulelor magnetice

3.1.1. Metoda sol-gel

Metoda de sinteză sol-gel este cea mai des utilizată în

sinteza nanostructurilor metalice oxidice. În sinteza sol-gel, pe lângă
procesele fizice și chimice întâlnite se mai asociază și fenomene
precum hidroliza, polimerizarea, gelifierea, condensarea, uscarea și
densificarea [10].

3.1.2 Metoda coprecipitării

Metoda coprecipitării este cea mai utilizată în sinteza

oxidului de fier (Fe3O4 sau γFe2O3) din soluție apoasă de sare de
Fe2+/Fe3+ adăugând o bază. Coprecipitarea este utilizată și în
medicină pentru a lega un antigen împreună cu un complex antigen-
anticorp [11].

3.2. Metode de caracterizare structurală a nanopulberilor

3.2.1. Difracția de radiație X

12
 Difracția de radiație X este o tehnică nedestructivă pentru
determinarea proprietăților structurale: parametrul de rețea,
dimensiunea grăunților, compoziția fazelor. Cu ajutorul acestei
metode se mai pot obține informații despre faza cristalină,
aranjamentul atomic și se poate măsura grosimea filmelor subțiri sau
a structurilor multi-strat [12].

3.2.2. Microscopia electronică prin transmisie

Microscopia electronică prin transmisie (TEM) oferă date

despre proprietățile structurale sau ultrastructurale ale structurii
interne a solidelor, ceea ce cu un microscop optic nu este posibil de
vizualizat.

3.2.3 Microscopia electronică de baleaj

Cu ajutorul tehnicii SEM se pot analiza probe de dimensiuni

mari, de ordinul milimetrilor. Probele trebuie să fie conductoare
electric, deoarece în cazul în care nu sunt în timpul procesului de
scanare se vor încărca electrostatic dând naștere unui potențial
negativ [13].

3.3. Metode de caracterizare a dispersiilor de nanoparticule

3.3.1 Nanosight LM20

În studiul dimensiunilor nanoparticulelor, cei de la NanoSight

au dezvoltat un instrument unic care permite urmărirea particulelor
aflate în mișcare Browniană într-o suspensie lichidă. Această
tehnică este o alternativă la tehnica DLS (Dynamic Light
Scattering). Tehnica de analiză a nanoparticulelor aflate în mișcare
(NTA – Nanoparticle Tracking Analysis) este o metodă directă de
vizualizare și analizare în timp real a nanoparticulelor. Mișcarea
Browniană a nanoparticulelor este analizată cu ajutorul unui
microscop iluminat cu un fascicol laser (30 mW, 635 nm), prevăzut
cu o cameră CCD. Cu ajutorului softului dedicat, se analizează
fiecare particulă în parte, permițând determinarea dimensiunii
nanoparticulelor (a diametrului hidrodinamic).

3.4. Metode de caracterizare magnetică

3.4.1 Magnetometrul cu probă vibrantă

13
 Magnetometrul cu probă vibrantă (VSM – Vibrating
Sample Magnetometer) a fost dezvoltat de către S. Foner în anul
1956. Cu ajutorul acestei instalații se pot măsura proprietățile
magnetice ale materialelor.

3.5. Sinteza și caracterizarea nanoparticulelor magnetice

3.5.1 Ferita de zinc

Nanoparticulele de ferită de zinc, cu formula generală,

ZnFe2O4, au fost sintetizate prin metoda sol-gel auto-combustie în
laboratorul Facultații de Chimie, Universitatea “Al. I. Cuza” Iași,
sub îndrumarea domnului Prof. Dr. Nicolae Palamaru. În acest sens,
s-au utilizat ca precursori nitrați metalici, iar ca agent chelator de
combustie acidul citric.
Din analiza difractogramelor XRD pentru proba tratată
termic la 900oC (Fig. 3.7) s-a observat că ferita de zinc este de tip
spinel.

Fig. 3.7. Difractograma XRD pentru proba tratată termic

la temperatura de 900oC [14].

3.5.2 Ferita de cobalt

Nanoparticulele de ferita de cobalt, cu formula generală,

CoFe2O4, au fost sintetizate prin procesul de combustie la
temperatură joasă, în laboratorul Facultații de Chimie, Universitatea
“Al. I. Cuza” Iași, sub îndrumarea dl. Prof. Dr. Nicolae Palamaru.
Parametrii de rețea obținuți din difractogramele XRD, Fig.
3.9, pentru pulberile de ferită de Co sunt a=8.3802 Å, aceștia fiind
in concordanță cu literatura de specialitate [15]. În urma

14
măsurătorilor de structură se constată că ferita de cobalt sintetizată
prin combustie prezintă o structură spinelică cubică cu fcc.
Măsurătorile magnetice ne arată că ferita de cobalt prezintă
proprietăți magnetice care recomandă utilizarea lor în aplicații
practice, Fig. 3.10. Tratamentul termic la care a fost supusă proba a
dus la creșterea dimensiunii medii de grăunte și scăderea valorii
câmpului coercitiv.

CoFe2O4
1.0 [311]

0.8
Intensity (au)

0.6

[440]
0.4 [511]
[220]
[400]
0.2
[422]
0.0

-0.2
20 30 40 50 60 70 80

theta (degree)

Fig.3.9. Difractograma XRD pentru ferita de cobalt tratată

la temperatura de 850oC[16].

100 CoFe2O4
125 CoFe2O4
75 100
75
50
50
M (emu/g)

M (emu/g)

25 25

0 0
-25
-25
-50
-50 -75

-75 -100
-125
-100
-8000 -4000 0 4000 8000 -4000 0 4000
H (Oe) H (Oe)
a) b)
Fig. 3.10. Curba de histerezis pentru CoFe2O4 calcinată la
temperatura de: a) 650oC și b) 850oC [16].

3.5.3 Ferita de zinc dopată cu nichel

Ferita de zinc dopată cu nichel a fost obținută prin metoda de

combustie sol-gel, utilizând ca agent de combustie acidul tartric, în
laboratorul Facultații de Chimie, Universitatea “Al. I. Cuza” Iași,
sub îndrumarea dl. Prof. Dr. Nicolae Palamaru. Formula generală

15
pentru ferita de zinc dopată cu nichel este: NixZn1-xFe2O4 (x=0, 0.2,
0.4, 0.6, 0.8, 1), notată cu ZF, NZF0.2, NZF0.4, NZF0.6, NZF0.8,
NF, unde ZF este ZnFe2O4 și NF este NiFe2O4 [17].
Difractogramele XRD pentru ferita de Ni-Zn sunt prezentate în
Fig. 3.11. Din analiza acestora se observă că picul cel mai înalt este
la valoarea 2θ=35o și se regăsește la toată seria de ferită. Acesta este
atribuit indicelui (311) și este tipic pentru faza de spinel. Toate
picurile din difractograme au fost identificate și sunt în concordanță
cu baza de date oferită de Centrul Internațional pentru date de
difracție (International Centre for Diffraction Data) [18].

Fig. 3.11. Difractograma XRD pentru NixZn1-xFe2O4

tratată la 700oC [17].

Fig. 3.12. Proba de ZF este paramagnetică, iar odată cu

creșterea concentrației de Ni, mangetizația crește până la valoarea de
55 emu/g. Aceasta ne sugerează că probele sunt un amestec de
particule ferimagnetice de dimensiuni mai mari decât dimesiunea
critică și particule cu dimensiuni mai mici decât dimensiunea critică
care se comportă superparamagnetic. Se observă o îmbunătățire
treptată a proprietăților magnetice odată cu creșterea concentrației
ionilor de Ni.

16
 Fig. 3.12. Curba de histerezis, la temperatura camerei
pentru pulberile de ferită NixZn1-xFe2O4, tratate termic la
temperatura de 700oC [17].

3.5.4 Ferita de zinc dopată cu cobalt

Ferita de zinc dopată cu cobalt a fost obținută prin metoda

de combustie sol-gel, utilizând ca agent de combustie acidul tartric,
în laboratorul Facultații de Chimie, Universitatea “Al. I. Cuza” Iași,
sub îndrumarea dl. Prof. Dr. Nicolae Palamaru. Formula generală
pentru ferita de zinc dopată cu cobalt este: CoxZn1-xFe2O4 (x=0, 0.2,
0.4, 0.6, 0.8, 1) [19].
Difractogramele XRD au evidenția formarea fazei spinelice
pure pentru toate probele. Picul cel mai intens și caracteristic pentru
structura de tipul spinelică s-a înregistrat la 2θ = 35o, Fig. 3.13.
Forma nanopaticulelor de ferita de zinc substituită cu cobalt este
cubică [19].

Fig. 3.13. Difractograma XRD pentru CoxZn1-xFe2O4 [8].

Variaţia magnetizaţiei probelor din seria CZF cu câmpul

magnetic aplicat (maxim 10 kOe), a fost studiată la temperatura
camerei şi reprezentată sub forma curbelor de magnetizare în Fig.
3.14. Se observă faptul că odată cu creşterea conţinutului de Co în
ferita de Zn creşte valoarea magnetizaţiei de saturaţie, iar trecerea de
la comportarea paramagnetică (probele ZF, CZF02) la cea
ferimagnetică (CZF04, CZF06, CZF08, CF) are loc sub influenţa
cationilor magnetici de Fe3+, respectiv de Co2+ din subreţeaua B,
care contribuie la creşterea magnetizării totale a probelor studiate.
Dimensiunea mică a nanoparticulelor şi existenţa unui număr mare
de monodomenii pot conduce la scăderea valorii magnetizaţiei de

17
saturaţie, această scădere fiind amplificată de mişcarea pereţilor
domeniilor de magnetizare [19].

Fig.3.14. Curbele de magnetizare pentru probele

din seria CZF.

Capitolul IV. Rezultate experimentale de imagistică

4.1. Metode de obținere și prelucrare a imaginilor pe

fantomuri
4.1.1 Ferite de tipul MFe2O4 (M = Co, Zn, Ni) ca agenți
de contrast

Studiul prezent și-a propus determinarea influenței

nanoparticulelor de ferită de zinc (ZnFe2O4), ferită de cobalt
(CoFe2O4) și ferită de nichel (NiFe2O4) asupra contrastului
imaginilor medicale RMN. Aceste nanoparticule au fost sintetizate
prin metoda sol-gel auto-combustie în laboratorul Facultații de
Chimie, Universitatea “Al. I. Cuza” Iași, sub îndrumarea domnului
Prof. Dr. Nicolae Palamaru. Rezultatele au fost comparate cu
rezultatele obținute în cazul utilizării a doi agenți de contrast,
existenți pe piața medicamentelor din România (Omniscan® și
Multihance®).
În acest scop au fost realizate un număr de 6 fantomuri
bazate pe agar care simulează țesutul uman și a cărui imagine în
imagistica de rezonanță magnetică este comparabilă cu cea a
țesutului uman. Pentru realizarea fantomurilor s-au utilizat 900 mL
apă distilată, 0.28 g clorură de nichel (NiCl2), 30 g agar, 5 g clorură
de sodiu (NaCl) și 0.25 g azidă. Clorura de sodiu se adaugă pentru a
crește conductivitatea fantomului [20].

18
 Compoziția realizată din materialele de mai sus a fost
împărțită în 6 părți egale, de 160mL fiecare. În primele 3 fantomuri
au fost introduse câte 0.5 g de ferită (CoFe2O4, ZnFe2O4, NiFe2O4).
În alte două fantomuri s-a introdus 1 mL de substanță de contrast,
Omniscan, respectiv Multihance, care conține 0.5 g de gadoliniu.
Acestea sunt formate din nanoparticule de chelați de gadoliniu (Gd):
gadodiamida (GdDPTPA-BMA) și acidul gadobenic. Ultimul
fantom este martorul, acesta conținând numai agar.
Fantomurile au fost scanate la o instalație RMN prevăzută
cu un magnet permanent, cu intensitatea câmpului magnetic de 0.4
T, folosind bobina de cap. În urma scanării fantomurilor la instalația
RMN au fost obținute imagini în secvențe T1 și T2. În Fig. 4.6 a)
sunt prezentate imaginile axiale, în secvența T1, obținute în urmă
scanării fantomurilor de agar cu dispersie de nanoparticule de ferită
de zinc, nichel și cobalt. Imaginile axiale ale acestor fantomuri
obținute în secvența T2 sunt prezentate în Fig. 4.6 b).
Din analiza imaginilor de mai sus, se observă că
fantomurile care conțin substanță de contrast paramagnetică (Gd)
prezintă contrast pozitiv în secvența T1 (Fig. 4.5), ceea ce confirmă
și rezultatele prezentate din literatură. Pe lângă acestea și
fantomurile cu feritele de Ni și Co prezintă contrast moderat în
secvența T1, apropiat de cele pe bază de Gd. Se demonstrează astfel
că feritele de Ni și Co pot fi o soluție de agenți de contrast pentru
secvențele T1, prin creșterea concentrației de nanoparticules sau
utilizarea de nanoparticule cu dimensiuni situate în intervalul 50-150
nm. Influența contrastului în imagistica de rezonanță magnetică este
dată și de proprietățile magnetice ale nanoparticulelor. Pentru ca
acestea să poată fi utilizate în imagistica medicală de rezonanță
magnetică, este necesară biocompatibilizarea lor, prin învelirea în
polimeri.
Ferita de Zn în secvența T1 nu prezintă contrast, imaginea
acesteia fiind întunecată. În schimb aceasta prezintă semnal intens în
secvența T2, având drept efect scurtarea timpului de relaxare T2,
Fig. 4.6. b) Ferite de cobalt, nichel și agenții cu Gd prezintă
imagine întunecată în secvența T2.
Ferita de Zn în secvența T1 nu prezintă contrast, imaginea
acesteia fiind întunecată. În schimb aceasta prezintă semnal intens în
secvența T2, având drept efect scurtarea timpului de relaxare T2,

19
Fig. 4.6. Ferite de cobalt, nichel și agenții cu Gd prezintă imagine
întunecată în secvența T2.

Fig 4.6. Reprezentarea imaginilor RMN: a) imagine în secvența T1,

b) imagine în secvența T2.

4.1.2. Nanoparticule din seriile CoxZnx-1Fe2O4 și NixZnx-

1Fe2O4 (x = 0; 0.2; 0.4; 0.6; 0.8; 1) ca agenți de contrast

Ne-am propus să studiem influența nanoparticulelor de

ferită de zinc dopată cu nichel și cobalt, pentru diferite concentrații,
asupra contrastului imaginilor de rezonanță magnetică nucleară.
Am urmărit să analizăm contribuția ionilor de cobalt și nichel asupra
contrastului în imagistica medicala de rezonanță magnetică, atunci
când substituie ionii de zinc.
În studiul influenței feritelor de CoxZnx-1Fe2O4 (x = 0; 0.2;
0.4; 0.6; 0.8; 1) și NixZnx-1Fe2O4 (x = 0; 0.2; 0.4; 0.6; 0.8; 1) asupra
contrastului imaginilor IRM s-a recurs la realizarea de fantomuri de
agar în care au fost dispersate nanoparticule de ferite și agenți de
contrast comerciali (utilizați ca și martori). Nanoparticule de ferită
de zinc dopate cu cobalt, respectiv nichel au fost sintetizate prin
metoda sol-gel auto-combustie în Laboratorul Facultații de Chimie,
Universitatea “Al. I. Cuza” Iași, sub îndrumarea domnului Prof. Dr.
Nicolae Palamaru, metodă de sinteză și caracterizare descrisă în
capitolul III.
Pentru realizarea fantomurilor s-au utilizat 2500 mL apă
distilată, 75 g agar, 12.5 g clorură de sodiu (NaCl) și 0.625 g azidă.
Soluţia obţinută prin amestecarea acestor materiale a fost împărţită

20
în 15 părţi egale a câte 160 mL fiecare. În două eşantioane s-a
introdus 0.1 mL de agent de contrast, Omniscan şi respectiv
Multihance, utilizate în imagistica de rezonanţă magnetică. În alte
16 eşantioane au fost introduse câte 0.5 g de ferită din seriile de mai
sus menționate. Ultimul fantom a fost considerat martorul; acesta
fiind constituit din agar, fără a dispersa nanoparticule sau alte
substanțe de contrast.
Acestea au fost scanate utilizând aceeași instalație RMN, la
fel ca și în cazul fantomurilor cu ferite de forma MFe2O4 (M = Co,
Zn, Ni).
Din analiza imaginilor din Fig. 4.13 a) și b) se observă că
în secvența T1, fantomul cu agent de contrast Omniscan și
Multihance prezintă contrast pozitiv, iar în secvența T2 acesta nu
mai prezintă contrast pozitiv. Aceste date sunt în concordanță cu
datele din literatură [21]. Fantomul care conține ferită CoxZn1-
xFe2O4 (x = 0) prezintă contrast pozitiv în secvența T2. Imaginea
fantomului în care au fost dispersate particule de ferită în care x = 2
prezintă în secvența T2 un contrast moderat pozitiv. O dată cu
creșterea concentrației de cobalt, intensitatea semnalului în secvența
T2 scade semnificativ. Așa cum am văzut în subcapitolul 4.1 și în
datele experimentale realizate și de alte echipe de cercetare, ferita de
zinc influențează timpul de relaxare T2, iar ferita de cobalt
influențează timpul de relaxare T1. În cazul feritei de zinc dopată cu
cobalt, aceasta nu mai prezintă influență asupra timpilor de relaxare
(T1, T2), în special pentru valori ale concentrațiilor x > 0.6.

a) b)
Fig. 4.13. Reprezentarea imaginilor fantomurilor în care
au fost dispersate nanoparticule din seria de ferită, scanate la o
instalație RMN de 0.4T: a) secvența T2 și b) secvența T1.

21
 4.1.3. Studiul seriei CoxZnx-1Fe2O4 ca agent de contrast

Următorul pas a constat în studiul influenței

nanoparticulelor de ferită cu formula chimică Co xZnx-1Fe2O4 (cu x=
0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1), sintetizate prin coprecipitare, asupra
contrastului imaginilor obținute în imagistica medicală de rezonantă
magnetică. Seria de ferită a fost sintetizată în cadrul
Departamentului de Chimie-Fizică, de la Universitatea Saarland,
Germania. Rezultatele au fost comparate cu rezultatele obținute
pentru ferita de zinc cu aceleași proprietăți, dar sintetizată prin
metoda sol-gel auto-combustie. Prepararea fantomurilor a fost
identică cu cele din paragrafele anterioare, inclusiv au fost folosite
aceleași concentrații de ferită și de agent de contrast. Fantomurile de
agar cu conținut de nanoparticule de ferită de CoxZnx-1Fe2O4 (cu x=
0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1), de Multihance (Braco), de Omniscan (GE) si
martorul (fantomul de agar) au fost scanate la aceeași instalație
RMN (Hitachi, Japonia), utilizând aceleași geometrii și parametri de
scanare. Imaginile obținute în secvențele T1 și T2 sunt prezentate în
Fig. 4.21.

Fig. 4.21. Prezentarea imaginilor scanate cu ajutorul instalației

RMN, pentru secvențele T1 și T2 [22].

În Fig. 4.21 s-a notat cu O imaginea pentru fantomul cu

agent de contrast Omniscan, martorul a fost notat cu M, iar fantomul
notat cu Mh este cel cu conținut de Multihance. Pentru seria de ferită
CoxZnx-1Fe2O4 s-a făcut notația fantomurilor în funcție de cantitatea
de dopant.
Din Fig. 4.21 se observă că fantomurile cu conținut de
Omniscan și Multihance prezintă contrat pozitiv în secvența T1,
ceea ce este în concordanță cu datele obținute în literatură [23] și
cele obținute și pentru ferita de zinc dopată cu cobalt, sintetizată prin
metoda sol-gel auto-combustie. Martorul prezintă semnal diferit în
cele două secvențe, acesta simulând țesutul sănătos [24].

22
4.2. Metode de prelucrare a imaginilor RMN a dispersiilor de
nanoparticule

Ne-am propus să realizăm un studiu asupra dispersiilor

nanoparticulelor de ferite în soluții apoase. În acest scop am utilizat
ferita de zinc, care determină contrast în secvența T2 și agent de
contrast Multihance, care are la bază chelați de gadoliniu și prezintă
contrast în secvența T1. Pentru realizarea dispersiilor s-au utilizat
diferite cantități de ferită de zinc: 0.003g, 0.006g, 0.015g, 0.03g,
0.06g, 0.15g, 0.3g. Acestea au fost dispersate în 10 mL apă
deionizată ultrapură. Și în cazul agentului de contrast, s-au dispersat
concentrații de 0.03 mL, 0.06 mL și 0.1 mL, în 10 mL apă
deionizantă. Un flacon cu conținut doar de apă deionizată a fost
utilizat ca martor.
Flacoanele preparate cu diluții au fost scanate la instalația
RMN Aperto 0.4T, utilizând aceeași parametri de scanare ca și
pentru celelalte fantomuri. Imaginile rezultate sunt prezentate în Fig.
4.22.

a) b)
Fig. 4.22. Imaginile fantomurilor conținând suspensiide ferită de
zinc și Multihance: a) secvența T2, b) secvența T1.

4.3. Caracteristicile dispersiilor în diverse lichide

4.3.1 Ferita de zinc
Dimensiunea medie a nanoparticulelor a fost determinată
prin metoda optică, cu ajutorul unui analizor (microscop) a
mișcărilor nanoparticulelor în lichid, Nanosight LM 20, din cadrul
Laboratorului de Fizica Stării Solide.
Determinarea dimensiunii medii a particulelor de ferită de
zinc, sintetizată prin metoda sol-gel autocombustie [22], s-a realizat

23
prin dispersarea feritei în ser fiziologic și introducerea suspensiei în
caseta de lucru. Experimentul s-a realizat la o temperatură de
26.15oC. Vâscozitatea dispersiei în timpul determinărilor a fost de
0.87 cP, iar concentrația de nanoparticule a fost determinată ca fiind
egală cu valoarea de 11.59×108 particule/mL. Timpul de înregistrare
a mișcărilor nanoparticulelor a fost de 60 secunde, particulele având
o viteză medie de mișcare de 2025 nm/s. Valorile de mai sus au fost
determinate dintr-un număr total de 1550 de particule pentru care au
fost detectate și determinată mișcarea completă. În Fig. 4.25 este
reprezentată histograma distribuțiilor dimensiunilor nanoparticulelor
de ferită de zinc în funcție de concentrația acestora în dispersie. Se
constată că dimensiune medie a nanoparticulelor de ferită de zinc
este de 61 nm, ceea ce este în concordanță cu valorile obținute din
TEM [22].

Fig. 4.25. Reprezentarea histogramei distribuțiilor

nanoparticulelor de ferită de zinc pe dimensiuni.

4.3.2. Agentul de contrast Multihance

Determinarea dimensiunilor nanoparticulelor agentului de
contrast Multihance a fost realizată cu ajutorul instalației Nanosight
LM 20. Pentru aceasta, s-a realizat o diluție formată din apă distilată
și Multihance în raport de 2:1. Măsurătorile au fost realizate la o
temperatură de 26.15oC. Vâscozitatea diluției în timpul
determinărilor a fost de 0.87 cP, iar timpii de achiziție a datelor au
fost de t = 10 și 100s. În Fig. 4.26 sunt prezentate concentrațiile
nanoparticulelor de chelat de gadoliniu în funcție de dimensiunea
acestora, pentru diferiți timpi de achiziție. Din analiza graficelor din
Fig. 4.26 se observă că o dată cu creșterea timpului de achiziție de la
10 la 100s, concentrația nanoparticulelor de gadoliniu din suspensie

24
scade de la 8*106 particule/ml la 4∙106 particule/mL. Pentru timpul
de achiziție t=10s, dimensiunea medie de particulă este aproximativ
egală cu 40 nm, iar la timpul de t=100s, dimensiunea medie de
particulă este de 34 nm. Timpii lungi de achiziție pun în evidență și
dimensiunile mari ale particulelor (900 nm), acestea fiind în general
datorate aglomerărilor de particule. Deoarece softul microscopului
realizează o mediere în timp a dimensiunilor nanoparticulelor, se
constată că la timpi lungi de înregistrare a mișcărilor
nanoparticulelor în suspensie, dimensiunea acestora scade.

a) b)
Fig. 4.26. Reprezentarea grafică a concentrației nanoparticulelor
din suspensie în funcție de dimensiunea acestora, pentru diferiți
timpi de achiziție: a) 10s, b) 100s.

4.3.3. Agentul de contrast Omniscan

Determinările dimensiunilor de nanoparticulă pentru

agentul de contrast Omniscan s-au realizat în aceleași condiții ca și
pentru Multihance, Fig. 4.28. La fel ca și la Multihance și î cazul
Omiscanului se constată că o dată cu creșterea timpului de achiziție
de la 10 la 100s, concentrația nanoparticulelor de gadoliniu din
suspensie scade de la 7.5∙106 particule/ml la 3∙106 particule/mL.

25
 Fig. 4.28. Reprezentarea grafică a concentrației nanoparticulelor
din suspensie în funcție de dimensiunea acestora, pentru diferiți
timpi de achiziție: a) 10s, b) 100s.

Pentru timpul de achiziție t=10s, primul pic vizibil este la

dimensiunea medie de particulă de 8 nm, urmat apoi de un pic
corespunzător dimensiunii de 25nm, iar la timpul de t=100s,
dimensiunea medie de particulă este de 25 nm. Următoarele valori
ale dimensiunilor nanoparticulor sunt doar multipli ai numărului 25
(50 nm, 75 nm, 100 nm). Acestea fiind aglomerări spontane a
nanoparticulelor cu dimensiuni de 25 nm.

Capitolul V. Considerații cu privire la factorii care influențează

contrastul

Contrastul imaginii este influențat de parametrii tehnici de

achiziție a imaginilor și de agenții de contrast. Parametrii tehnici de
achiziție a imaginilor care duc la modificarea contrastului sunt:
timpul de repetiție, timpul de ecou și raportul semnal-zgomot.
Agenții de contrast imbunătățesc contrastul imaginilor RMN dacă
aceștia sunt administrați corect (fiecarea agent să fie administrat
pentru afecțiunile și organele corespunzătoare) și dacă sunt
administrați în concentrație optimă.
În acest capitol sunt prezentate rezultele studiului
comparativ a proprietăților feritelor care au fost utilizate în
experimentele noastre ca agenți de contrast în imagistica medicală
de rezonanță magnetică. Astfel, s-a analizat influența metodei de
sinteză, a agentului de combustie, a dimensiunii medii de particulă
asupra magnetizației și susceptibilității nanoparticulelor în dorința
de a le corela cu modul în care influențează aceste contrastul
imaginilor RMN.

5.1. Studiul influenței metodei de sinteză a nanoparticulelor de

ferită asupra imaginilor RMN

În capitolul IV a fost discutată influența nanoparticulelor de

ferită, sintetizate prin diferite metode de sinteză, asupra contrastului
imaginilor medicale RMN. O parte dintre aceste nanoparticule au
fost sintetizate prin metoda sol-gel autocombustie, prin amabilitatea

26
grupului de cercetare din cadrul Facultății de Chimie de la
Univeristatea “Al. I. Cuza”, iar celelalte ferite au fost sintetizate prin
metoda coprecipitării, în cadrul Departamentului de Chimie-Fizică
de la Universitatea Saarland, Germania.
Din analiza imaginilor fantomurilor de agar cu dispersii de
nanoparticule de ferită, prezentate în capitolul IV, se constată că
metoda de sinteză reprezintă un important factor de influență asupra
proprietăților structurale și magnetice ale nanopaticulelor și în
consecință determină utilizarea acestora în imagistica medicală de
rezonanță magnetică. Nanoparticulele de ferită de zinc, cobalt,
nichel și cele de zinc dopate cu nichel și cobalt sintetizate prin
metoda sol-gel (autocombustie) și dispersate în fantomuri de agar și
scanate la instația RMN, au adus contribuții semnificative în
procesul relaxării momentelor magnetice nucleare. Spre exemplu,
ferita de zinc a prezentat contrast în secvența T2, pe când feritele de
nichel și cobalt au influențat contrastul imaginilor în secvența T1
[25]. Ferita de zinc dopată cu nichel și cobalt, cu formulele generale
NixZn1-xFe2O4 și CoxZn1-xFe2O4, cu valori ale lui x= 0, 0.2, 0.4, 0.6,
0.8, 1, au prezentat înfluență asupra contrastului în secvența T2
pentru x=0 și x=0.2. Odată cu creșterea cantității de nichel și
respectiv cobalt, în substituția zincului s-a observat că acestea nu
mai prezintă contribuție asupra procesului de relaxare a momentelor
magnetice nucleare și în același timp nici influență asupra
contrastului în cele două secvențe [26].
Feritele sintetizate prin metoda coprecipitării, în
Departamentul de Fizică-Chimie de la Universitatea Saarland au fost
și ele dispersate în fantomuri de agar și scanate în aceleași condiții
experimentale, utilizând aceiași parametri de scanare RMN. S-a
constatat că acestea nu au influențat relaxarea momentelor
magnetice nucleare și în consecință contrastul imaginilor RMN.

5.2. Studiul influenței microstructurii și dimensiunii medii de

particula asupra contrastului imaginilor RMN

Deoarece ferita de zinc determină un contrast foarte bun a

imaginilor RMN în secvența T2, s-a încercat un studiu al influenței
agentului de combustie asupra morfologiei nanoparticulelor [26]. Ca
agenți de combustie au fost utilizați: acidul citric, albușul de ou,
acidul tartric, glicina, glucoza și ureea.

27
 O contribuție majoră în studiul feritei de zinc ca agent de
contrast îl reprezintă și agentul de combustie. Din cei 6 agenți de
combustie utilizați pentru a obține nanoparticule de ferită de zinc,
cel care a prezentat un raport semnificativ în influența timpului de
relaxare îl reprezintă acidul tartric. Acest agent de combustie a fost
utilizat și în sinteza feritei de nichel și cobalt, studiate ca agent de
contrast [25]. Ferita de zinc sintetizată prin metoda sol-gel
autocombustie, utilizând ca agent de combustie albușul de ou, a
prezenta un slab contrast în secvența T2 – o minimă influență asupra
timpului de relaxare T2. Celelalte ferite de zinc, pentru care s-au
folosit ca agent de combustie glicina, glucoza, ureea și acidul citric,
nu au prezentat înfluență asupra timpului de relaxare a momentelor
magnetice.

5.3. Studiul influenței magnetizației și a dimensiunilor

medii de particulă asupra imaginilor RMN

Comparând dimensiunile medii ale nanoparticulelor

dispersate în fantomurile de agar, cu influența acestora asupra
contrastului în imagistica medicală de rezonanță magnetică, se
observă că nanoparticulele cu dimensiuni cuprinse în intervalul 30-
70 nm au influențat timpul de relaxare T1 și/sau T2. Acestea au fost
sintetizate prin metoda sol-gel autocombustie. În schimb,
nonoparticulele cu dimensiuni cuprinse în intervalul 7-20 nm,
sintetizate prin metoda coprecipitării nu prezintă influență asupra
timpilor de rexalare.

5.4. Studiul influenței suscetibilității asupra imaginilor

RMN

Efectele neomogenităților câmpului depind de perturbația

câmpului raportat la dimensiunea pixelilor. Efectele
susceptibilității sunt datorate defazării intravoxel (intravoxel
dephasing) și efectelor rezonanței închise (off-resonance effects).

a)

28
b)
Fig. 5.2. Ilustrarea efectului susceptibilităților diferite - deplasările
întravoxel: secvența T2 axial, b) secvența T2 coronal.

Defazarea intravoxel – perturbația are loc pe o mică

distanță relativă la dimensiunea voxelilor, efectul constând în
creșterea volumului voxelui. În cazul în care perturbația are loc pe o
distanță mai mare relativă la dimensiunea voxelilor, efectul constă în
înregistrarea semnalului defazat ca fiind aproximat constant cu
deplasarea sus sau jos față de valoarea de referință. Acest efect este
numit și efectul de rezonanță închisă [28].

CONCLUZII GENERALE

Scopul principal al acestei teze a fost de a studia influența

particulelor de ferită cu structură spinelică asupra contrastului în
imagistica medicală de rezonanță magnetică. În acest sens s-a studiat
influența momentelor magnetice a feritelor cu structură spinelică
asupra timpilor de relaxare longitudinali și transversali. Ca și
materiale de studiu au fost utilizate nanoparticule de ZnFe 2O4,
NiFe2O4, CoFe2O4, NixZn1-xFe2O4, CoxZn1-xFe2O4, MnxFe1-xFe2O4,
CoxFe1-xFe2O4, ZnxMn1-xFe2O4.
Având în vedere obiectivul nostru, un prim pas a constat în
dispersia nanoparticulelor de ferită cu structură spinelică în geluri de
agar, care au fost scante la o instalație RMN, cu câmp magnetic de
0.4T. Pentru comparație s-au utilizat agenți de contrast care au în
componență chelați de gadoliniu. Acesția prezintă comportament
paramagnetic și au proprietatea de a influența timpul de relaxare
trasversal. Ferita de zinc a influențat relaxarea momentelor
magnetice a hidroniului și s-a evidențiat contrast pozitiv în secvența
T2. Momentele magnetice ale feritelor de cobalt și nichel au
influențat timpul de relaxare tranversal, acestea prezentând contrast
în secvența T1.

29
 Nanoparticulele din seriile NixZn1-xFe2O4 și CoxZn1-xFe2O4
(cu x= 0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1) sintetizate prin metoda sol-gel auto-
combustie, au prezentat un comportament paramagentic pentru x=0
și x=0.2 și ferimagnetic pentru x= 0.4, 0.6, 0.8, 1. Nanoparticulele
cu comportament paramagneti au contribuit la relaxarea mai lentă a
momentelor magnetice, rezultând un timp de relaxare londitudinal
mai lung, implicit cotrast în secvența T2. Pentru nanoparticulele de
ferită cu comportament ferimagnetic, valorile timpului de relaxare
transversal fiind foarte mici. Acestea nu au prezentat contrast în
secvența T1.
Nanoparticulele sintetizate prin metoda coprecipitării și
dispersate în geluri de agar, cu dimensiuni cuprinse în intervalul 8-
18 nm, nu au contribuit la creșterea valorilor timpilor de ralaxare
longitudinali sau tranversali. Semnalul RMN fiind de intensitate
foarte slabă.
Un al doilea pas în studiul nostru a constat în analiza
dispersiilor de ferită de zinc și agent de contrast Multihance pentru
diferite concentrații. Astfel au fost realizate diluții în apă deionizată
ultrapură și scanate la instalația RMN.
Dispersiile de nanoparticule în soluții apoase au evidențiat
că momentele magnetice ale feritei de zinc influențează timpul de
relaxare longitudinal. Această influență este direct proporțională cu
creșterea numărului de momente magnetice din concentrația de
ferită. Pentru concentrații ridicate ale feritei de zinc din soluțiile
apoase (0.06-0.3 g) se înregistrează un palier constant a nivelului
nuanțelor de gri – un număr de momente magnetice mic prezintă
înfluență mare asupra timpului de relaxare longitudinal. Pentru
agentul de contrast Multihance, o dată cu creșterea concentrație
momentelor magnetice de gadoliniu se evidențiază un timp de
relaxare transversal mare. Această creștere a timpului de relaxare
este proporțională cu concentrația momentelor magnetice din
agentul de contrast.
În cea de a treia parte a cercetării ne-am ocupat cu analiza
influenței metodei de sinteză, a dimensiunilor medii de particulă și a
magnetizației acestora.
Nanoparticulele sintetizate prin metoda coprecipitării și
sol-gel autocombustie prezintă influență asupra contrastului în
imagistica medicală. Nanoparticule sintetizate prin metoda
coprecipitării, cu dimensiuni medii de cristalit situate în intervalul 8-

30
18 nm, nu influențează timpul de relaxare longitudinal sau
tranversal. Nanoparticulele obținute prin metoda sol-gel
autocombustie, cu dimensiuni de până la 70 nm, influențează timpii
de relaxare longitudinali și transversali. Metoda de sinteză,
dimensiunea și proprietățile magnetice ale nanoparticulelor utilizate,
prezintă o importantă influență asupra contrastului în imagistica
medicala.
Agentul de combustie a prezentat un rol important în
studiul contrastului în imagistica medicală. Pentru sinteza feritei de
zinc s-au utilizat ca agenți de combustie acidul citric, albuș de ou,
acid tartaric, glicină, glucoză și urea. Influență asupra timpului de
relaxare T2 l-a prezentat ferita de zinc sintetizată cu acid tartaric și
albuș de ou, acestea prezentând comportament paramagnetic sub
acțiunea unui câmp magnetic.
Susceptibilitatea magnetică reprezintă un factor important
în imagistica medicală prin apariția efectelor de susceptibilizare
atunci când două zone apropiate prezintă variații mari ale
susceptibilității. Acestea sunt traduse prin artefacte și se evidențiază
prin zone fără semnal pe imaginea RM sau distorsiunii ale regiunii
examinate. Aceste artefacte nu pot fi înlăturate, dar efectul lor
asupra imaginii poate fi diminuate.

Bibliografie

[1] J. M. D. Coey, Magnetism and magnetic materials, Cambridge

University Press, The Edinburgh Building, Cambridge CB2 8RU, UK,
2009.
[2] K. Krzysztof, M. Kretowski, Virtual magnetic resonance imagign –
parallel implementation in a cluster computing environment, Biocybernetics
and Biomedical Engineering, 29(3) (2009) 31-46.
[3] G. E. Sarty, MRI physics for life science researchers, University of
Saskatchewan, Canada, 2005.
[4] K. Kopinga, Basics of magnetic resonance imaging, IRTG wokshop,
2004.
[5] A. O. Rodriguez, Principles of magnetic resonances imaging, Revista
mexicana de fisica, 50(3) (2004) 272-286.
[6] T. B. Smith, K. S. Nayak, MRI artifacts and correction strategies,
Imaging Med. 2(4) (2010) 445-457.
[7] S. Clare, Functional MRI: Methods and applications, University of
Nottingham, Anglia 1997.

31
[8] Carlos Barcena, Amandeep K. Sra, Girija S. Chaubey, Chalermchai
Khemtong, J. Ping Liub and Jinming Gao, Zinc ferrite nanoparticle as MRI
contrast agents, ChemComm, pp. 2224-2226, 2008.
[9] Alan Jasanoff, MRI contrast agents for functional molecular imaging of
brain activity, Current opinion in neurobiology, 2007;
[10] S. Laurent, D. Forge, M. Port, A. Roch, C. Robic, L. V. Elst, R. N.
Muller, Magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, stabilization,
vectorization, physicochemical characterizations and biological
applications, Chem. Rev. 108(2008) 2064-2110.
[11] An-Hui Lu, E. L. Salabas, F. Schuth, Magnetic nanoparticle: synthesis,
protection, functionalization and applicaton, Angew. Chem. Int. Ed.
(46)(2007) 1222-1244.
[12] J. R. Connolly, Introduction to X-ray power diffraction, Spring, 2012.
[13] V. Pop, I. Chicinas, N. Jumate, Fizica materialelor. Metode
experimentale. Presa Universitara Clujeana, 2001.
[14] T. Slătineanu, E. Diana, V. Nica, V. Oancea, O. F. Caltun, A. R.
Iordan, M. N. Palamaru, The influence of chelating-combustion agents on
the structural characteristics and magnetic properties of zinc ferrite, Cent.
Eur. J. Chem. 10 (2012) 1799-1807;
[15] A.S. Parakash, A. M. Khadar, Journal of Materials Synthesis and
Processing, 10(3) (2002);
[16] M. N. Palamaru, A. R. Iordan, C. D. Aruxandei, I. A. Gorodea, I.A.
Perianu, I. Dumitru, M. Feder, O. F. Călțun, The synthesis of doped
manganese cobalt ferrites by auto combustion tehnique, Journal of
optoelectronics and advanced materials, 7 (10) (2008) 1853-1856;
[17] T. Slătineanu, A. R. Iordan, M. N. Palamaru, O.F. Călțun, V. Gafton,
L. Leontie, Synthesis and characterization of nanocrystalline Zn ferrites
substituted with Ni, Materials research bulletin, 46 (2011) 1455-1460.
[18] Bază de date 52-0278 ICDD, 2002 JCPDS;
[19] T. Slătineanu, A. R. Iordan, V. Oancea, M. Palamaru, I. Dumitru, C. P.
Constantin, O. F. Calțun, Magnetic and dielectric properties of Co-Zn
ferrite, Materials Science and Engineering: B, 178(16) (2013) 1040-1047.
[20] G. J. Strijkers ș.a., Anti-cancer agents in medicinal chemistry, pp. 291-
305, 2007.
[21] S. Aime, C. Cabella, S. Colombatto, C. Geninatti, E. Gianolio, F.
Maggioni, Insights into the use of paramagnetic Gd(III) complexes in MR-
molecular imaging investigations. J. Magn. Reson. Imaging, 2002.
[22] A. Doagă, A. M. Cojocariu, C. P. Constantin, R. Hempelmann, O. F.
Călțun, Magnetic nanoparticles for medical applications: progress and
challanges, AIP Proceed – trimis spre publicare.
[23] D. H. Carr, J. Brown, G. M. Bydder, R. E. Steiner, H. J. Weinmann, U.
Speck, A. S. Hall, I. R. Young, Gadolinium-DTPA as a constrast Agent in
MRI: initial clinical experience in 20 patients, AJR 143(1984) 215-224;

32
[24] B. Ebrahini, S. D. Swanson, B. Masadegh, T. E. Chupp, A perfusion
phantom for quantitative medical imaging, Physiscs of Medical Imaging,
6913 (2008).
[25] C. P. Constantin, A. Doaga, A. M. Cojocariu, I. Dumitru, O. F. Caltun,
Improved contrast agents for magnetic nuclear resonance medical imaging,
Journal of Advanced Research in Physics 2(2) (2011) 011106.
[26] C. P. Constantin, T. Slătineanu, M. Palamaru, A. Iordan, O. F. Călțun,
CoxZnx-1Fe2O4 nanoparticles ferrite series as magnetic resonance imaging
contrast agents, Digest Journal of Nanomaterial and Biostructures, 7(4)
(2012) 1793-1798.
[27] T. Slătineanu, E. Diana, V. Nica, V. Oancea, O. F. Călțun, A. R.
Iordan, M. N. Palamaru, The influence of the chelating/combustion agents
on the structure and magnetic properties of zinc ferrite, Cent. Eur. J. Chem
10(6) (2012) 1799-1807.
[28] A. Bjornerud, The physics of magnetic resonance imaging, University
of Oslo, 2008.

Lucrări în reviste cotate ISI:

1.C. P. Constantin, T. Slătineanu, M. Palamaru, A. Iordan, O.

F. Călțun, CoxZnx-1Fe2O4 nanoparticles ferrite series as magnetic
resonance imaging contrast agents, Digest Journal of Nanomaterial
and Biostructures, 7(4) (2012) 1793-1798.
2.Tamara Slatineanu, Alexandra Raluca Iordan, Victor Oancea,
Mircea Nicolae Palamaru, Ioan Dumitru, Cristin Petrica
Constantin, Ovidiu Florin Caltun, Magnetic and dielectic
properties of Co-Zn, Materials Science and Engineering: B 16(178)
(2013) 1040-1047.
3. .A. Doagă, A. M. Cojocariu, C. P. Constantin, R.
Hempelmann, O. F. Călțun, Magnetic nanoparticles for medical
applications: progress and challanges, AIP Proceed – acceptat spre
publicare.

Lucrări în alte reviste:

1.C. P. Constantin, A. Doaga, A. M. Cojocariu, I. Dumitru, O.
F. Caltun, Improved contrast agents for magnetic nuclear resonance
medical imaging, Journal of Advanced Research in Physics 2(2)
(2011) 011106.
2.Anamaria Doagă, Cristin P. Constantin, Alina Cojocariu,
Iordana Astefanoaei, Ioan Dumitru, Ovidiu F. Călțun,

33
Phenomenological study of thermal field generated by nanoparticles
arrays in hypertermia as treatment method, Journal of Advanced
Research in Physics 2(1) (2011) 011110.

Participări la conferințe naționale și internaționale

 20 de participări

34