Cap. X.

Oncogeneza

Orice hipertrofie* localizată a unui ţesut, poartă denumirea de tumoră *.

*
Schimbările tisulare normale sunt:
- hiperplazia (sunt produse mai multe celule decât cele pierdute: de exemplu, hiperplazia sânului în timpul
sarcinii);
- metaplazia (producerea unui tip diferit de celule, de exemplu, ţesutul bronşic al fumătorilor, unde se
diferenţiază celule squamoase în locul celor tipice ale epiteliului respirator);
- displazia (celule nediferenţiate sau parţial diferenţiate apar alături de cele diferenţiate).

Hipertrofia poate fi determinată de o proliferare celulară sau de inflamaţie. O tumoră cauzată de

proliferarea celulară se numeşte neoplasm (creştere nouă).
Neoplazia este o creştere anormală a celulelor produsă de schimbări multiple în expresia genelor, ce
tulbură echilibrul între proliferarea celulară şi moarte, generând o populaţie de celule ce invadează
ţesuturile învecinate şi metastazează la distanţă, producând morbiditatea şi moartea gazdei. Neoplaziile s-
au descris la toate încrengăturile de organisme (cnidari, echinoderme, cefalopode, amfibieni, păsări), cu
excepţia nematodelor şi rotiferilor.
Neoplasmele neinvazive rămân localizate la locul formării şi se numesc benigne. Celulele benigne se
aseamănă cu celulele normale, atât din punct de vedere structural cât şi funcţional.
Tumorile benigne sunt înconjurate de o capsulă fibroasă şi sunt uşor eliminate prin excizie
chirurgicală. In nomenclatura clinică, tumorile sunt notate cu sufixul oma: lipoma (ale ţesutului gras),
neuroma (ale ţesutului nervos), adenoma (ale ţesutului glandular), angioma (ale celulelor vasculare
sanguine şi limfatice), fibroma (ale fibroblastelor ţesutului conjunctiv), condroma (ale celulelor
cartilaginoase). Tumorile benigne pun viaţa în pericol, numai dacă sunt foarte voluminoase sau dacă
secretă în exces substanţe active (de exemplu, hormoni).
Tumorile maligne sunt letale în mod direct. Masa tumorală este dezorganizată şi rareori delimitată de
capsula fibroasă. Tumorile sunt invazive, adică invadează şi distrug arhitectura normală a ţesuturilor
învecinate. Melanoamele şi neoplaziile celulelor hematopoetice nu au variante benigne.
*
Creşterea tumorală invadantă observată prin examinarea postmortem a pacienţilor în Grecia antică, se
aseamănă cu picioarele unui crab şi de aici a derivat denumirea de cancer (cancer, lb. latină = crab).
Celule invadante, izolate sau în grup, migrează la distanţă de situsul de origine şi iniţiază noi centre de
proliferare. Diseminarea celulelor tumorale şi constituirea unor focare de creştere şi multiplicare
secundară se numeşte metastazare (schimbare a localizării).
Diferenţierea celulelor tumorale realizează un gradient, de la celulele stem (nediferenţiate), până la
celule mature (diferenţiate). Tumorile ale căror celule au un grad scăzut de diferenţiere (celule anaplazice)
sunt mai agresive (malignitate de nivel înalt).
Celulele tumorale sunt imature, nediferenţiate, pentru că derivă din celule precursoare (stem) şi nu din
celule tisulare mature.
Celulele tumorale păstrează o oarecare asemănare cu tipul celular normal de origine şi de aceea este
posibilă clasificarea lor după raportul cu ţesutul normal.
Tumorile care îşi au originea în celulele epiteliale ectodermice sau endodermice sunt denumite
carcinoame (tumori ale epiteliilor stratificate squamoase) sau adenocarcinoame (tumori maligne de
origine epitelială glandulară), iar cele originare în celulele mezenchimale se numesc sarcoame
(osteosarcom = tumoră a ţesutului conjunctiv osos; rabdomiosarcom = tumoră malignă a muşchilor
scheletici sau tendoanelor).
Denumirea de blast se foloseşte pentru tumorile foarte maligne ale vârstei copilăriei, cu o evoluţie
rapidă. Celulele sunt nediferenţiate şi se aseamănă cu celulele (blastocite) ale stadiului de blastulă.
In categoria blastoamelor intră neuroblastoma (originară din neuroblaste), retinoblastoma (din celule
embrionare ale retinei - retinoblaste), nefroblastoma (din celulele embrionare renale – tumora Wilms).

10.3.Genele supresoare ale oncogenelor

 Genele supresoare ale oncogenelor (genele supresoare ale creşterii tumorale- GST) sau
antioncogenele constituie cea de a II-a clasă de gene implicate în dezvoltarea neoplaziilor. Genele
supresoare ale oncogenelor codifică proteine ce funcţionează ca reglatori negativi (factori inhibitori) ai
creşterii şi diviziunii celulare sau ca reglatori ai morţii celulare.
Genele supresoare ale protooncogenelor, după ce suferă mutaţii (punctiforme, metilare punctiformă,
deleţie parţială sau completă), care anulează efectele supresoare ale moleculelor codificate, sunt implicate
în transformarea malignă.
Datorită caracterului diploid al celulelor, mutaţia unei singure GST nu este suficientă pentru
transformarea malignă, deoarece gena normală continuă să codifice proteina reglatoare a GST. Dacă este
inactivată şi a II-a copie a GST, fenomenul se numeşte pierderea heterozigoţiei (LOH = Lost of
heterozygosity) şi creează un risc predispozant extrempentru apariţia tumorii.
S-au descris circa 18 GST, ale căror mutaţii (punctiforme, prin deleţie, translocaţie sau prin inserţia
genelor virale) determină sinteza unor proteine mutante, care le transformă în antigene tumorale. În
celulele neoplazice, antioncogenele suferă mutaţii, iar proteinele codificate îşi pierd funcţia fiziologică:
p53, RB (retinoblastoma), BRCA1 (breast cancer), p16, APC (adenomatous polyposis coli).
Cele mai cunoscute proteine codificate de genele supresoare ale oncogenelor sunt Rb şi p53. Ambele
suntciclinecarecontrolează intrarea celulelor în ciclul de diviziune.
Unele neoplazii au caracter ereditar (retinoblastomul, neuroblastomul, tumora Wilms -tumoră renală
fetală, polipii multipli familiali ai colonului), iar altele apar la indivizi cu defecte genetice ale
mecanismelor reparatorii ale leziunilor ADN şi astfel devin mai sensibili la agenţii carcinogeni.
Neoplazia este iniţiată prin transformarea unei celule somatice sau a unei celule germinative. Celulele
somatice sunt cele ce nu sunt destinate să devină celule sexuale. Totdeauna evenimentul transformării
maligne are loc în celule cu potenţial înalt de diviziune, care păstrează caracteristici funcţionale ale
celulelor stem.
Evenimentul declanşator al malignizării celulare este mutaţia. Alterarea mutaţională a ADN este
cauza fundamentală a malignizării. Un argument indirect al rolului mutaţiilor este creşterea incidenţei
tumorilor, odată cu vârsta, fapt explicabil prin necesitatea acumulării mutaţiilor în celulele somatice,
înainte de producerea malignizării.

Factorii declanşatori ai neoplaziilor hematopoetice

Cauzele declanşatoare ale malignizării leucocitelor sunt ipotetice:
- un rol esenţial în procesul malignizării se acordă predispoziţiei genetice;
- expunerea la radiaţiile ionizante, argumentată de incidenţa crescută a leucemiilor la supravieţuitorii
bombardamentelor atomice);
- diferiţi agenţi chimici: expunerea profesională la benzen şi la alte hidrocarburi a lucrătorilor din
industria pielăriei şi a cauciucului. Benzenul (hidrocarbură aromatică) se absoarbe prin tegument, iar
vaporii se absorb prin plămâni şi se acumulează în ţesutul adipos şi în ţesutul nervos. Toxicitatea este
dependentă de doză. Riscul leucemic este crescut la doze de peste 130 ppm;
- inhalarea ierbicidelor;
- fumatul:prin arderea tutunului rezultă circa 4000 de compuşi, dintre care circa 60 sunt carcinogeni şi
leucemogeni. Cele mai importante dintre cele cu efect malignizant sunt hidrocarburile policiclice
aromatice (PAH): benzantracen, benzo(a)piren, benzofluorantren, benzofenantren etc.;
- terapia cu agenţi alkilanţi, după 3-5 ani induce pierderea completă sau deleţii ale braţului lung al
cromosomilor 5 sau 7 sau ale ambilor cromosomi.

Neoplazii ale celulelor hematopoetice

Măduva osoasă are cea mai înaltă rată de generare a celulelor stem hematopoetice şi de productivitate
a celulelor noi, dată fiind durata scurtă de viaţă a majorităţii celulelor sanguine. Malignizarea se poate
produce în celulele oricărei linii -mieloidă, limfoidă, eritroidă, în orice stadiu de diferenţiere în care
celulele au încă potenţial de diviziune.
În funcţie de localizarea celulelor de origine ale malignităţii şi de tabloul clinic dominant al
malignităţii se disting:
- mieloame (tumori ale plasmablastelor);
- limfoame Hodgkin şi non-Hodgkin;
- leucemii acute şi cronice;
- rareori, neoplazii ale histiocitelor şi ale celulelor dendritice.
De cele mai multe ori, transformarea malignă a celulelor hematopoetice are loc în celulele stem sau în
celulele progenitoare, cu potenţial crescut de diviziune.
În măduva osoasă, diviziunea necontrolată a plasmablastului malignizat generează mielomul multiplu.
Plasmablastele malignizate aderă de celulele stromei medulare prin molecule de aderenţă (VCAM,
ICAM). Rareori celulele maligne trec în sânge.
Limfoamele îşi au originea în limfocite mature cu potenţial înalt de diviziune (blaste), care au un
fenotip asemănător CSH. Malignităţile limfocitelor mature sunt rezultatul translocaţiilor care survin în
procesul rearanjării genelor pentru receptorul de antigen (Ig sau RCT). Neoplazia se iniţiază în centrii
germinativi din organele limfoide secundare, dar adeseori trec în sânge şi se manifestă ca leucemii.
Leucemiile sunt proliferări ale celulelor stem sau progenitoare ale leucocitelor în măduva osoasă, dar
curând celulele maligne trec în sânge. În funcţie de gradul de diferenţiere al celulei de origine, leucemiile
se manifestă în forma acută sau cronică.

Mielomul multiplu
Denumirea de mielom derivă din mielos (lb. greacă) = măduvă. Mieloamele sunt proliferări iniţiate în
măduva osoasă, ale unei singure clone de plasmocite, care sintetizează o proteină monoclonală care poate
fi identificatӑ pe electroforegramӑ ȋn zonele α2, β1, β2 și γ-globulinelor ( Broome, 2013).
Neoplazia medulară perturbă grav hematopoeza şi primul semn clinic este anemia.
Celula de origine a mielomului este plasmablastul, celula cu potenţial de diviziune în curs de
diferenţiere spre plasmocit, după activarea limfocitului B sub acţiunea antigenului în structurile limfoide
periferice.
Clona malignă a mielomului multiplu evoluează dintr-un limfocit B la nivelul de diferenţiere al celulei
de memorie sau de plasmablast.
Mielomul multiplu este o malignitate clonală a plasmablastelor care migrează din centrul post-
germinal, în măduva osoasă.

Mielom multiplu. Aspirat medular colorat May-Grünwald Giemsa cu plasmablaste, x 100.

 Mielomul multiplu este prototipul malignităţilor celulelor B plasmatice diferenţiate, cu creştere lentă şi
localizare în măduva osoasă.
Dezvoltarea mielomului se iniţiază în măduva osoasă, dar ulterior poate avea localizări tisulare
multiple.
Celulele de mielom din măduva osoasă au capacitate limitată de proliferare şi autoreînnoire. În masa
tumorală a mielomului predomină plasmocitele, dar în malignitate sunt implicate şi alte celule limfoide.
De cele mai multe ori, proteina patologică este IgM, IgA, rareori este IgD sau IgE. O situaţie
particulară este mielomul multiplu care secretă dimeri de lanţ L, denumite proteine Bence Jones.
În 90% dintre cazuri, mielomul multiplu este diseminat în mai multe focare ale măduvei hematogene,
de unde derivă denumirea generică de mielom multiplu. În 5% dintre cazuri, mielomul multiplu este
solitar (un singur focar malign medular).
Alte 5% dintre mieloame sunt extramedulare cu localizare în regiunea tractului respirator superior, în
cavitatea nazală, nazofaringe, laringe, tractul gastrointestinal, în organe limfoide secundare, ca un limfom.
Deşi este dependent de măduva osoasă, mielomul multiplu se poate extinde uneori în ţesuturi
extramedulare: ficat, splină. Mieloamele extramedulare sunt mai agresive.
Proliferarea necontrolată a plasmablastelor este însoţită, de cele mai multe ori (95% din cazuri), de
sinteza unor cantităţi mari de γ- globuline monoclonale sau proteine de mielom (proteine M
-paraproteine).
Proteinele M sunt molecule identice biochimic şi ca sarcină electrică, deoarece tumorile de mielom
sunt clonale, adică descendente ale unei singure celule producătoare de anticorpi. Fiecare tumoră de
mielom sintetizează propria γ-globulină monoclonală, de dimensiuni mai mici, care se acumulează în
mediul intern, devine nefrotoxică şi produce insuficienţă renală.
*
γ-globulinele monoclonale au aceeași secvenţă de aminoacizi şi au fost utilizate în studiile cu privire la structura
moleculei de anticorp.

Imunoglobulina monoclonală este nefuncţională şi, ca urmare, creşte riscul infecţiilor oportuniste.
Proteinele M pot să reprezinte până la 95% din totalul γ-globulinelor plasmatice. Proteinele M se
deosebesc de Ig normale: nu au specificitate de legare cu antigenul.

Limfoame

Limfoamele sunt un grup de malignităţi originare într-un limfocit care a suferit mutaţii ce-i conferă
avantajul ratei de creştere şi diviziune, comparativ cu celulele normale. Neoplazia se iniţiază într-un
ganglion sau în ţesutul limfoid diseminat în alte ţesuturi (limfom extraganglionar).

Bazele celulare şi moleculare ale limfoamelor

Limfoamele pot fi considerate ca expansiuni clonale ale compartimentelor funcţionale ale sistemului
imunitar: sunt tumori solide alcătuite din mase de limfocite mature, rezultate din proliferarea malignă a
limfocitelor necirculante din organele limfoide secundare (ganglioni limfatici, plăci Peyer, splină, timus).
Dintre limfocitele normale, numai o proporţie foarte mică (2%) recirculă în unitatea de timp, pe traseul
sânge ---- ganglioni limfatici ---- limfă ---- canal toracic ---- sânge, iar restul rămân în organele limfoide
secundare.
Limfocitele cu cea mai înaltă rată a recirculării sunt celulele T de memorie. Limfocitele T şi B
neangajate, recirculă cu o rată mult mai scăzută între sânge şi limfă (odată la 12-24 de ore), până întâlnesc
antigenul.
La momentul diagnosticării, limfomul poate fi localizat sau diseminat.
Unele malignităţi (limfomul Burkitt) există în formă solidă şi lichidă şi se comportă simultan, ca
limfoame şi leucemii. Ambele tipuri de neoplazii, solidă sau în varianta lichidă, au origine limfoidă.
 Celulele maligne ale limfoamelor adeseori îşi păstrează proprietăţile funcţionale şi caracteristicile de
migrare ale limfocitelor normale.
Celula de origine a unui limfom, în orice localizare, poate fi:
- un limfocit B care suferă un eveniment mutaţional într-un stadiu timpuriu de diferenţiere spre
plasmocit, dar mutaţiile ulterioare sunt compatibile cu diferenţierea până la stadiul final de plasmocit;
- un limfocit T;
- o celulă NK.
Mieloamele, limfoamele şi leucemiile limfoide sunt clonale: toate celulele malignităţii derivă dintr-o
singură celulă.
Clasificarea limfoamelor

Limfoamele se clasifică în funcţie de celula de origine (limfocitul B, limfocitul T sau celula NK), în
funcţie de tabloul antigenelor membranare, de aspectul histopatologic, de modificarea citogenetică (în
special t(11;14), de markeri imunocitochimici, de localizarea specifică.
În funcţie de histologia masei celulare patologice, limfoamele se clasifică în hodgkiniene (LH) şi non-
hodgkiniene (LNH), dar sunt mai multe subtipuri de limfoame non-Hodgkin ce diferă prin morfologia
celulară, prin răspunsul la chimioterapie, prognostic.
Majoritatea limfoamelor non-hodgkiniene (88%) au celule asemănătoare genotipic cu limfocitele B
normale, iar celelalte sunt alcătuite din celule asemănătoare genotipic cu limfocitele T sau cu celulele NK.

Limfomul Hodgkin
Limfomul Hodgkin este cel mai comun (12,5% dintre limfoame), descris de Thomas Hodgkin (1832),
cu etiologie necunoscută, prototipul neoplaziilor vindecabile. Incidenţa maximă se înregistrează la 20-29
de ani şi la 60 de ani. Raportul pacienţilor bărbaţi - femei este 1,4/l.
Limfomul Hodgkin se iniţiază în ganglionii limfatici, în special ai regiunii supradiafragmatice şi se
poate confunda cu o reacţie inflamatorie tipică ce însoţeşte mononucleoza infecţioasă sau administrarea
fenitoinei.
Ulterior, diseminarea este ganglionară sistemică şi cuprinde întregul sistem limfoid, dar şi
extralimfatică.
În masa ganglionară se găseşte un procent mic (0,1-1%) de celule tumorale, de dimensiuni mari:
- celule mononucleate, denumite celule Hodgkin;
- celule multinucleate, denumite celule Hodgkin- Reed-Sternberg (HRS).
Celulele tumorale sunt înconjurate de o populaţie mare de celule aparent nemaligne: limfocite T, B,
histiocite, eozinofile, neutrofile şi plasmocite.

EBV are, probabil, capacitatea să transforme limfocitele B şi poate să determine limfomul

Hodgkin (LH).
Gazdele naturale ale VEB sunt omul şi câteva primate. Circa 90% din populaţia adultă este infectată
cu VEB, care rămâne latent pentru tot restul vieţii în limfocitele B şi individul elimină virus progen prin
salivă. Genomul VEB este mai frecvent asociat cu limfomul Hodgkin la copii şi la vârstnici, iar la adulţii
tineri neoplaziile Hodgkin pozitive pentru VEB au o frecvenţă mai mică.
Celulele Hodgkin-Reed-Sternberg (HRS) au markeri membranari ai limfocitelor B, sugerând că sunt
limfocite B maligne.
 Reprezentarea schematică a celulelor din ganglionul cu limfom Hodgkin. Celulele Hodgkin Reed Sternberg (HRS)
se pot disemina numai în lanţul ganglionar limfatic. Ele par să treacă prin vasele limfatice, secvenţial, de la un
ganglion la altul, într-o catenă anatomică. Citokinele acumulate într-un ganglion neoplazic determină migrarea
celulelor prin vasul limfatic eferent în ganglionul următor. Citokinele alterează condiţiile în noul ganglion şi
recrutează infiltratul reactiv. In stadiile finale ale neoplaziei, celulele HRS suferă procese mutaţionale suplimentare,
dobândesc independenţă de citokine şi de infiltratul celular reactiv şi se diseminează fără continuitate, în alţi
ganglioni la distanţă, invadând organe şi ţesuturi nelimfoide.

12.4.Limfoamele non-Hodgkin
Limfoamele non-Hodgkin (3-5% din totalul malignităţilor umane), sunt de 2 ori mai frecvente la
bărbaţi. Vârsta medie a pacienţilor este 65 de ani, mai mare decât a pacienţilor cu limfom Hodgkin.
Limfoamele non-Hodgkin sunt neoplasme derivate din celule limfoide mature, ceea ce le deosebeşte
de celulele maligne derivate din celule imature ale liniei limfoide (precursori limfoizi, de exemplu,
celulele leucemiei limfoide acute -LLA).
Deşi au origine comună – în celulele limfoide mature – limfoamele non-Hodgkin sunt un grup
heterogen de neoplazii:
- pot să derive din limfocite B sau T;
- au particularităţi patobiologice în funcţie de mecanismele moleculare care le generează.
In limfoamele non-Hodgkin, spre deosebire de neoplaziile Hodgkin, masa tumorii constă aproape în
întregime din limfocite maligne. Clona malignă derivă, de obicei, din limfocite B periferice (circulante),
de dimensiuni mici (85% din cazuri), din plasmablaste, dar uneori, din limfociteT periferice.
În toate cazurile de limfom non-Hodgkin, celulele transformate pot să migreze în sânge şi să se
manifeste sub forma unor leucemii, dar pentru unele, implicarea leucemică este tardivă.
Spre d eosebire de limfomul Hodgkin, limfomul non-Hodgkin nu se diseminează secvenţial pe catena
ganglionară: celulele maligne pot migra din ganglionul malignizat iniţial şi trec pe cale sanguină şi
limfatică la alţi ganglioni, situaţi la distanţă.

Leucemii
Denumirea ”leukaemia” (lb. greacă =sânge alb) a fost folosită de Virchow (anii 1860) pentru a
desemna neoplaziile celulelor sanguine, datorită creşterii, uneori de sute de ori, a numărului de leucocite.
Leucemiile nu au variante benigne. Neoplaziile leucemice sunt rezultatul unor mutaţii dobândite într-o
celulă multipotentă (celulă stem) sau într-o celulă progenitoare într-un stadiu timpuriu al angajării pe linia
de diferenţiere. Celulele clonei în expansiune necontrolată sunt blocate în diferite stadii de diferenţiere şi
nu ajung la stadiul matur de celulă funcţională. Foarte adesea, mai ales în leucemiile acute, diferenţierea
este blocată într-un stadiu timpuriu.
 Evenimentele genetice care determină malignizarea sunt mutaţii punctiforme sau modificări
mutaţionale ample (translocaţii, inversii, deleţii, duplicaţii cromosomale - trisomii), care determină
modificări ale expresiei genelor.
Diviziunea celulelor leucemice este o trăsătură constitutivă, comună tuturor neoplaziilor, dar nu în
mod necesar cu o rată mai mare decât a celulelor normale.

Leucemii mieloide
- un grup heterogen de neoplazii din punct de vedere genetic şi citologic. Heterogenitatea este
conferită de diversitatea evenimentelor genetice care determină transformarea şi de stadiul de diferenţiere
a celulei.
Celula somatică mutantă care stă la originea expansiunii malignităţii hematopoetice îşi păstrează o
relativă capacitate de diferenţiere şi maturare a liniilor sanguine descendente. Modificările
comportamentului liniilor descendente sunt variate: de la cele minime, până la cele severe. De exemplu,
în policitemia vera şi în trombocitemie, celulele sunt funcţional normale, dar numeric sunt excesive.

Leucemii mieloide acute

formează un grup foarte heterogen de dezordini neoplazice, caracterizate prin proliferarea şi
acumularea unei mari densităţi de celule mieloide imature în măduva osoasă şi în sânge, ce păstrează
capacitatea de diviziune, dar nu se diferenţiază în celule sanguine mature.
Celulele neoplaziei mieloide acute rezultă prin transformarea şi expansiunea unei celule stem
mieloide –blaste nediferenţiate sau a unei celule progenitoare cu diferite grade de diferenţiere pe linia
neutrofilelor, a monocitelor sau a megakariocitelor. În multe cazuri, celula transformată ar fi o celulă stem
hematopoetică sau una imediat descendentă în ierarhia hematopoetică, înainte de a se angaja pe o linie de
diferenţiere.
Mutaţia iniţială, declanşatoare a malignizării, influenţează profund capacitatea de diferenţiere, dar
celula păstrează capacitatea de diviziune.
Celula hematopoetică mutantă are avantajul supravieţuirii în raport cu celulele normale. Hematopoeza
normală este inhibată şi numărul celulelor normale (eritrocite, neutrofile, plachete) scade. Se instalează
anemia, cu paloare şi scăderea capacităţii fizice. Trombocitopenia (circa 50000 plachete/ mm 3), rezultată
atât din scăderea ratei producerii, cât şi din diminuarea duratei de viaţă, predispune la hemoragie
spontană, de obicei tegumentară, iar neutropenia şi monocitopenia întârzie vindecarea leziunilor
tegumentare.
Leucemia mieloidă acută se deosebeşte de leucemia limfoidă acută prin aceea că blastele circulante,
prezente aproape totdeauna, au markeri ai liniei mieloide.
Dezvoltarea LMA este un proces multistadial ce rezultă dintr-o succesiune de schimbări genetice într-
o celulă precursoare a liniei mieloide de diferenţiere a neutrofilelor *.
Progresia la leucemia mieloidă acută începe cu expansiunea clonală a unei celule stem sau a unei
celule progenitoare care a suferit o schimbare genetică ce duce la creşterea anarhică şi oprirea
diferenţierii. Celulele neoplazice nu-şi urmează programul de diferenţiere şi nu activează programul
morţii apoptotice, dar se divid, de cele mai multe ori, cu o rată înaltă.
Celulele maligne clonale se acumulează în măduva osoasă, copleşesc prin densitate celulele normale şi
procesul patologic evoluează la insuficienţă medulară.
Leucemia mieloidă cronică
Leucemia mieloidă cronică (LMC) este cea mai comună neoplazie hematopoetică clonală a CSH
pluripotente, caracterizată clinic prin hiperplazie mieloidă, leucocitoză, cu bazofilie şi splenomegalie şi
reprezintă 15-20% dintre leucemii.
Leucemia mieloidă cronică este originară într-o celulă stem primitivă, comună pentru toate celulele
liniei mieloide (granulocite, eritrocite, megakariocite, monocite).
 Citologic, măduva osoasă şi sângele pacienţilor cu LMC se caracterizează prin creşterea numărului de
celule ale liniei mieloide: megakariocite, precursori eritrocitari, ai monocitelor, ai eozinofilelor, ai
bazofilelor şi uneori ai limfocitelor B şi chiar T.

Citogenetică
Celulele leucemiei mieloide cronice sunt clonale, caracter evidenţiat prin prezenţa cromosomului
Philadelphia, un marker cromosomal distinct: cromosomul Phildelphia (cromosomul 22), rezultat prin
translocaţia 9:22 la 85-90% dintre cazuri, este mai scurt. Dovada propriu-zisă a clonalităţii a fost expresia
uniformă a G6PD în celulele LMC, ca urmare a inactivării aceluiaşi cromosom X. Celulele neoplazice ale
pacienţilor care trec în faza blastică limfoidă (5% cazuri) sunt multilineare.
Pacienţii LMC au o deleţie a braţului lung al cromosomului 22. Translocaţia 9 :22 este un eveniment
cheie, care iniţiază şi menţine caracterul neoplazic al LMC.

Stânga. Reprezentarea schematică a translocaţiei reciproce a unei părţi a braţului lung al cromosomului 9 pe
cromosomul 22. Dreapta. Cromosomul Philadelphia este cromosomul mai scurt al perechii 22, după translocaţia
unui fragment al braţului lung pe braţul lung al cromosomului 9. De cele mai multe ori, translocaţia este nereciprocă.