Opdivo Epar Product Information

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
OPDIVO 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine nivolumab 10 mg.

Un flacon a 4 ml conţine nivolumab 40 mg.
Nivolumab este produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului
recombinant.
Excipient cu efect cunoscut

Fiecare ml de concentrat conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).
Soluţie limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal, care poate conţine câteva particule
uşoare. Soluţia are un pH de aproximativ 6,0 şi osmolalitate de aproximativ 340 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Melanom
OPDIVO este indicat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul melanomului în
stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulţi.
În comparație cu monoterapia cu nivolumab, o creștere a supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) şi a

supravieţuirii generale (SG) pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab este stabilită numai la pacienții
cu expresie tumorală redusă a PD-L1 (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Tratament adjuvant al melanomului
OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al melanomului extins la ganglionii
limfatici sau metastazat, la adulții la care s-a efectuat rezecție completă (vezi pct. 5.1).
Cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung cancer)
OPDIVO în asociere cu ipilimumab și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este

indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici
metastazat, la adulții ale căror tumori nu prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK.
OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu
celule mici local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi.
2
Mezoteliom pleural malign (MPM, malignant pleural mesothelioma)
OPDIVO în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului
pleural malign nerezecabil, la adulți.
Carcinom renal (RCC, renal cell carcinoma)
OPDIVO este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie
anterioară, la adulți.
OPDIVO în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului
renal avansat cu prognostic intermediar/nefavorabil, la adulți (vezi pct. 5.1).
OPDIVO în asociere cu cabozantinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului
renal avansat, la adulți (vezi pct. 5.1).
Limfom Hodgkin clasic (LH clasic)
OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul limfomului Hodgkin clasic recidivat sau
refractar după transplant autolog de celule stem (TACS) şi tratament cu brentuximab vedotin la adulţi.
Cancer scuamos de cap şi gât (SCCHN, squamous cell cancer of the head and neck)
OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât recurent sau
metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină
(vezi pct. 5.1).
Carcinom urotelial
OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial nerezecabil local
avansat sau metastazat, la adulţi, după eşecul terapiei anterioare pe bază de săruri de platină.
Cancer colorectal (CRC, colorectal cancer) cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR,
mismatch repair deficient) sau cu instabilitate microsatelită de grad înalt (MSI-H, microsatellite
instability-high)
OPDIVO în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat cu
deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelită de grad înalt, după
chimioterapie anterioară pe bază de asocieri de fluoropirimidine, la adulți (vezi pct. 5.1).
Carcinom scuamos esofagian (OSCC, oesophageal squamous cell carcinoma)
OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului scuamos esofagian avansat,
nerezecabil, recurent sau metastazat, după chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în
asociere cu săruri de platină, la adulți.
Tratament adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică (OC, oesophageal cancer sau
GEJC, gastro-oesophageal junction cancer)
OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de
joncțiune eso-gastrică, la pacienții adulți care prezintă boală patologică reziduală după tratament
neoadjuvant anterior cu chimioradioterapie (vezi pct. 5.1).
Adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică (GEJ, gastro-oesophageal junction) sau esofagian
OPDIVO în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină este

indicat pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric, de joncțiune eso-gastrică sau
3
esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ, la pacienții adulți ale căror tumori prezintă expresie
PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.
Testare PD-L1
Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu OPDIVO pe baza
expresiei tumorale a PD-L1 trebuie confirmată printr-un test validat (vezi pct. 4.1, 4.4 și 5.1).
Doze
OPDIVO în monoterapie
Doza recomandată de OPDIVO este fie de 240 mg nivolumab la fiecare 2 săptămâni, sau 480 mg la
fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1), în funcţie de indicaţie, după cum este prezentat în Tabelul 1.
Tabelul 1: Doza recomandată şi durata perfuziei pentru administrarea

intravenoasă de nivolumab în monoterapie
Indicaţie* Doza recomandată şi durata perfuziei
Melanom (în stadiu avansat sau 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute
pentru tratament adjuvant) sau
Carcinom renal 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute
240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute
Cancer esofagian sau de sau
joncțiune eso-gastrică 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute,
(tratament adjuvant) pentru primele 16 săptămâni, urmat de 480 mg la
fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute
Cancer bronho-pulmonar altul
decât cel cu celule mici
Limfom Hodgkin clasic
Cancer scuamos de cap și gât
Carcinom urotelial
Carcinom scuamos esofagian
*Conform indicaţiei pentru monoterapie de la pct. 4.1.
Dacă pacienții cu melanom, RCC sau cu OC sau GEJC trebuie să fie schimbați de la doza de tratament
de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de
480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. În schimb, dacă pacienții
trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la
fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză
de 480 mg.
OPDIVO în asociere cu ipilimumab
Melanom
Doza recomandată este de nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, administrată
intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în
care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 240 mg la fiecare
2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, după cum este prezentat în Tabelul 2. În
faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:
 La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă
se utilizează doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau
se utilizează doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.
4
Tabelul 2: Dozele recomandate şi duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de
nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru melanom
Faza de asociere, la
fiecare 3 săptămâni
Faza de monoterapie
pentru 4 cicluri de
tratament
1 mg/kg, pe durata a
Nivolumab sau
30 minute
Ipilimumab -
90 minute
Mezoteliom pleural malign

Doza recomandată este de 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare
3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare
6 săptămâni. Tratamentul se continuă până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.
Carcinom renal și cancer colorectal dMMR sau MSI-H

Doza recomandată este de nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată
intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în
care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 240 mg la fiecare
2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni (numai pentru RCC), așa cum este prezentat
în Tabelul 3. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:
se utilizează doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau
se utilizează doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni (numai pentru RCC).
Tabelul 3: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de

nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru RCC și pentru CRC dMMR sau
MSI-H
Faza de asociere, la
fiecare 3 săptămâni
Faza de monoterapie
pentru 4 cicluri de
tratament
3 mg/kg, pe durata a sau
Nivolumab
30 minute 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute
(numai pentru RCC)
Ipilimumab -
30 minute
OPDIVO în asociere cu cabozantinib
Carcinom renal
Doza recomandată este fie nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau nivolumab 480 mg la fiecare
4 săptămâni, administrat pe cale intravenoasă, în asociere cu cabozantinib 40 mg în fiecare zi,
administrat pe cale orală.
5
Tabelul 4: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de
nivolumab în asociere cu administrarea orală de cabozantinib pentru RCC
Faza de asociere
240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau

Nivolumab
Cabozantinib 40 mg o dată pe zi
OPDIVO în asociere cu ipilimumab și chimioterapie
Cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici

Doza recomandată este de 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare
3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare
6 săptămâni și chimioterapie pe bază de săruri de platină administrată la fiecare 3 săptămâni. După
finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continuă cu 360 mg nivolumab administrat
intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumab la fiecare 6 săptămâni.
Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la
pacienții fără progresia bolii.
OPDIVO în asociere cu chimioterapie
Adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian

Doza recomandată este de 360 mg nivolumab, administrată intravenos pe durata a 30 minute în
asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină administrată la fiecare
3 săptămâni sau de 240 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu
chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină administrată la fiecare 2 săptămâni (vezi
pct. 5.1). Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă
sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.
Durata tratamentului
Tratamentul cu OPDIVO, fie sub formă de monoterapie sau în asociere cu ipilimumab, trebuie
continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient (și până
la durata maximă a terapiei, dacă este specificată pentru o indicație).
În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu OPDIVO este de 12 luni.
În cazul administrării de OPDIVO în asociere cu cabozantinib, tratamentul cu OPDIVO trebuie

continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia
bolii. Tratamentul cu cabozantinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate
inacceptabilă. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru cabozantinib.
S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau
leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La
pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă
continuarea tratamentului cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, până la
confirmarea progresiei bolii.
Nu se recomandă creşterea sau scăderea dozelor pentru OPDIVO administrat în monoterapie sau în
asociere cu alți agenți terapeutici. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în
funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. Recomandările privind oprirea definitivă
sau întreruperea temporară a dozelor sunt prezentate în Tabelul 5. Recomandările detaliate privind
conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun sunt prezentate la pct. 4.4. Atunci când
nivolumab este administrat în asociere cu alți agenți terapeutici, se va consulta RCP-ul acestor alți
agenți terapeutici administrați în asociere pentru informații privind dozele.
6
Tabelul 5: Recomandări privind modificarea tratamentului cu OPDIVO sau cu OPDIVO în
asociere
Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului

mediată imun
Pneumonită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar
doza/dozele până la rezoluția
simptomelor, până la îmbunătăţirea
Pneumonită mediată
modificărilor radiologice şi până la
imun
încheierea corticoterapiei
Pneumonită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

Diaree sau colită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar
simptomelor şi până la încheierea
corticoterapiei, dacă a fost necesară
Diaree sau colită de grad 3

- OPDIVO în monoterapie Se întrerupe/întrerup temporar
Colită mediată imun
corticoterapiei
- OPDIVO+ipilimumaba Se oprește definitiv tratamentul
Diaree sau colită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Hepatită mediată imun Creştere de grad 2 a aspartat Se întrerupe/întrerup temporar
aminotransferazei (AST), alanin doza/dozele până la revenirea la nivelul
NOTĂ: pentru aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei iniţial a valorilor testelor de laborator şi
pacienții cu RCC tratați totale până la încheierea corticoterapiei, dacă
cu OPDIVO în a fost necesară
asociere cu
cabozantinib, care Creştere de grad 3 sau 4 a AST, ALT Se oprește definitiv tratamentul
prezintă creșteri ale sau bilirubinei totale
valorilor serice ale
enzimelor hepatice,
vezi recomandările
privind dozele în
continuarea acestui
tabel.
Creştere de grad 2 sau 3 a creatininei Se întrerupe/întrerup temporar

doza/dozele până la revenirea
Nefrită şi disfuncţie creatininei la nivelul iniţial şi până la
renală mediate imun încheierea corticoterapiei
Creştere de grad 4 a creatininei Se oprește definitiv tratamentul

Hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită Se întrerupe/întrerup temporar
simptomatice de grad 2 sau 3 doza/dozele până la rezoluția
Insuficienţă suprarenală de grad 2 simptomelor şi până la încheierea
Diabet zaharat de grad 3 corticoterapiei (dacă a fost necesară
Endocrinopatii mediate
pentru ameliorarea simptomelor
imun
inflamaţiei acute). Tratamentul trebuie
continuat concomitent cu terapia de
substituţie hormonalăb în condiţiile
absenţei simptomelor
7
Tabelul 5: Recomandări privind modificarea tratamentului cu OPDIVO sau cu OPDIVO în
asociere
Hipotiroidism de grad 4
Hipertiroidism de grad 4
Hipofizită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul
Insuficiență suprarenală de grad 3 sau 4
Diabet zaharat de grad 4
Erupții cutanate tranzitorii de grad 3 Se întrerupe/întrerup temporar
corticoterapiei
Reacții adverse cutanate
mediate imun
Erupții cutanate tranzitorii de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul
Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau Se oprește definitiv tratamentul (vezi

necroliză epidermică toxică (NET) pct. 4.4)
Miocardită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar
Miocardită simptomelor și până la încheierea
mediată imun corticoterapieic
Miocardită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

De grad 3 (primul eveniment) Se întrerupe/întrerup temporar
doza/dozele
De grad 4 sau recurente de grad 3; de

Alte reacţii adverse
grad 2 sau 3 persistente în pofida
mediate imun
modificării tratamentului;
Se oprește definitiv tratamentul
imposibilitatea scăderii dozei de
corticosteroid la 10 mg prednison sau
echivalent pe zi
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente
Adverse ale Institutului Naţional de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events) Versiunea 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a
În timpul administrării celei de-a doua faze de tratament (monoterapie cu nivolumab) în urma
tratamentului asociat, se oprește definitiv tratamentul în cazul în care survin diaree sau colită de grad 3.
b
Recomandarea pentru utilizarea terapiei de substituție hormonală este prezentată la pct. 4.4.
c
Siguranța reinițierii tratamentului cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab la pacienții
care au avut anterior miocardită mediată imun nu este cunoscută.
Tratamentul cu OPDIVO în monoterapie sau în asociere cu alți agenți terapeutici trebuie oprit definitiv
în caz de:
• Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3;
• Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice.
Pacienților tratați cu OPDIVO trebuie să li se înmâneze Cardul de atenționare pentru pacient și să li se

aducă la cunoştinţă riscurile administrării OPDIVO (vezi, de asemenea, prospectul).
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar
administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt
medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea
fie a tratamentului asociat sau a OPDIVO în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului.
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru
celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informații privind dozele. Nu se recomandă
creşterea sau scăderea dozelor pentru OPDIVO. Dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia
dintre medicamente, se poate continua administrarea celorlalte medicamente. Dacă se reia utilizarea
după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, a
8
OPDIVO în monoterapie sau a tratamentului numai cu chimioterapie, pe baza evaluării individuale a
pacientului.
OPDIVO în asociere cu cabozantinib pentru tratamentul RCC

Atunci când OPDIVO este utilizat în asociere cu cabozantinib, modificările tratamentului prezentate
mai sus în Tabelul 5 se aplică, de asemenea, și pentru OPDIVO ca parte a tratamentului. În plus, în
cazul creșterii valorilor serice ale enzimelor hepatice, la pacienții cu RCC cărora li se administrează
OPDIVO în asociere cu cabozantinib:
• Dacă ALT sau AST > 3 ori LSVN, însă ≤ 10 ori LSVN, fără o creștere concomitentă a bilirubinei
totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu OPDIVO cât și cel cu cabozantinib trebuie întrerupte,
până când aceste reacții adverse se remediază până la gradele 0-1. Poate fi luată în considerare
corticoterapia. După remediere, poate fi luată în considerare reluarea administrării unui singur
medicament sau reluarea administrării ambelor medicamente. Dacă se reia administrarea
cabozantinib, se va consulta RCP-ul pentru cabozantinib.
• Dacă ALT sau AST > 10 ori LSVN sau > 3 ori LSVN, cu o creștere concomitentă a bilirubinei
totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu OPDIVO cât și cel cu cabozantinib trebuie oprite
definitiv și poate fi luată în considerare corticoterapia.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea OPDIVO la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile
date.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Pe baza rezultatelor de farmacocinetică (FC) populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienţii cu
insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la
această grupă de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Pe baza rezultatelor de FC populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de
pacienţi. OPDIVO trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată
(bilirubină totală > 1,5 × până la 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a
AST) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a AST).
Mod de administrare
OPDIVO este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie

intravenoasă pe durata a 30 sau 60 minute, în funcţie de doză (vezi Tabelele 1, 2, 3 şi 4). Perfuzia
trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi
dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.
OPDIVO nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
Doza totală de OPDIVO necesară poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi
diluată prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a
soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile (vezi pct. 6.6).
Când se administrează în asociere cu ipilimumab și/sau chimioterapie, OPDIVO trebuie administrat

primul urmat de administrarea ipilimumab (dacă este cazul) și apoi de chimioterapie în aceeași zi.
Pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi şi filtre pentru perfuzie diferite.
9
Pentru instrucţiuni privind pregătirea şi manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi
pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului
medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Evaluarea statusului PD-L1

La evaluarea statusului PD-L1 al tumorii, este important să fie utilizată o metodologie bine validată și
robustă.
Reacții adverse mediate imun

Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte
medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate
imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu
ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Reacţiile adverse mediate imun au
survenit cu o frecvenţă similară atunci când OPDIVO a fost administrat în asociere cu cabozantinib,
comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Prin urmare, recomandările de mai jos privind
reacțiile adverse mediate imun sunt aplicabile pentru OPDIVO ca parte a tratamentului în asociere, cu
excepția cazurilor în care se menționează specific. Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun s-au
ameliorat sau au ajuns la rezoluție prin conduită terapeutică adecvată, inclusiv iniţierea corticoterapiei
şi modificarea tratamentului (vezi pct. 4.2).
Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul terapiei asociate s-au raportat, de asemenea, reacţii adverse cardiace şi pulmonare, inclusiv
embolie pulmonară. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu pentru depistarea reacţiilor adverse
cardiace şi pulmonare, dar şi a semnelor clinice, simptomelor şi rezultatelor anormale ale testelor de
laborator sugestive pentru dezechilibre electrolitice şi deshidratare înainte de iniţierea tratamentului şi
periodic pe durata acestuia. Tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit în cazul
reacțiilor adverse cardiace și pulmonare care pun viața în pericol sau al reacțiilor severe recurente
(vezi pct. 4.2).
Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze)
deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab
poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze,
trebuie efectuată o evaluare adecvată. În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu
nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi
corticosteroizi. În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu
rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia întreruperea treptată a corticoterapiei
timp de cel puţin o lună. Întreruperea rapidă poate duce la agravarea sau recurența reacţiei adverse. Se
va adăuga terapie imunosupresoare fără corticosteroizi dacă reacțiile adverse se agravează sau nu se
ameliorează în pofida utilizării corticosteroizilor.
Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab nu trebuie reluat în timpul

imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienţii la care se
administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni
infecţiile oportuniste.
10
Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul
recurenței oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată
imun care pune viaţa în pericol.
Pneumonită mediată imun

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au
observat cazuri severe de pneumonită sau boală pulmonară interstiţială, inclusiv decese (vezi pct. 4.8).
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită,
cum sunt modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat,
infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu

ipilimumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 2-4 mg/kg și
zi de metilprednisolon.
În cazul pneumonitei de grad 2 (simptomatice), administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere

cu ipilimumab trebuie întreruptă temporar şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 mg/kg și zi
de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în
asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o
agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de
corticosteroid până la o doză echivalentă cu 2-4 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu
nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv.

observat cazuri severe de diaree sau colită (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus
sau sânge în materiile fecale. A fost raportată reactivare/infecție cu citomegalovirus (CMV) la
pacienții cu colită mediată imun refractară la corticoterapie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și alte
tipuri de cauze ale diareei, prin urmare trebuie efectuate teste de laborator adecvate și examinări
suplimentare. Dacă se confirmă diagnosticul de colită mediată imun refractară la corticoterapie,
trebuie avută în vedere asocierea altui medicament imunosupresor la corticoterapie sau înlocuirea
corticoterapiei.
În cazul diareei sau colitei de grad 4, trebuie oprit definitiv tratamentul cu nivolumab sau cu
nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg
și zi de metilprednisolon.
În cazul diareei sau colitei de grad 3, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab în
monoterapie şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon. După
ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab în monoterapie după întreruperea treptată a
corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida
iniţierii corticoterapiei, monoterapia cu nivolumab trebuie oprită definitiv. În cazul diareei sau colitei
de grad 3 observată în asociere cu tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, trebuie oprit
definitiv tratamentul şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de
metilprednisolon.
În cazul diareei sau colitei de grad 2, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a
nivolumab în asociere cu ipilimumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează
corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate
relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a
corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio
ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză
echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în
asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv.
11
Hepatită mediată imun
observat cazuri de hepatită severă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea
semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor şi bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei
totale, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv şi
trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.
În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale,
trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab. În
cazul unor creșteri persistente ale acestor valori de laborator, trebuie utilizată corticoterapie în doză
echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea
nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei,
dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida
iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu
1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu
ipilimumab trebuie oprit definitiv.
Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun

observat cazuri de nefrită severă şi de disfuncţie renală severă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită sau disfuncţie renală.
Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei.
Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab sau cu
nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză
echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.
În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie întreruptă temporar
administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în
doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua
administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a
corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida
iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu
1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu
ipilimumab trebuie oprit definitiv.
Endocrinopatii mediate imun

observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală
(inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară), hipofizită (inclusiv hipopituritarism), diabet
zaharat şi cetoacidoză diabetică (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariţia semnelor și simptomelor endocrinopatiilor şi a

hiperglicemiei, dar și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe
parcursul tratamentului și aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de
oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, durere abdominală, modificări ale tranzitului intestinal
şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum
metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie
considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a

nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni,
după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie întreruptă temporar
12
administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu
medicație antitiroidiană, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi
de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei
tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu
ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei
tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.
Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul
hipertiroidismului sau al hipotiroidismului care pune viața în pericol.
În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice de grad 2, trebuie întreruptă temporar administrarea

nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie
fiziologică, după cum este necesar. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu
ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul insuficienței suprarenale severe (grad 3) sau care pune viața
în pericol (grad 4). Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormoni trebuie
continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroizi.
În cazul hipofizitei simptomatice de grad 2 sau 3, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab
sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie hormonală, după
cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon trebuie
avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate
relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a
corticoterapiei, dacă a fost necesară. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu
ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul hipofizitei care pune viața în pericol (grad 4). Monitorizarea
funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei
adecvate de substituţie hormonală.
În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a
nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu insulină, după cum este
necesar. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de
substituţie cu insulină. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie
oprit definitiv în cazul diabetului zaharat care pune viața în pericol.
Reacții adverse cutanate mediate imun

În cazul tratamentului cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi, mai puţin frecvent, în cazul
tratamentului cu nivolumab în monoterapie, s-au observat cazuri severe de erupții cutanate tranzitorii
(vezi pct. 4.8). Administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întreruptă
temporar în cazul erupțiilor cutanate tranzitorii de grad 3, iar în cazul erupțiilor cutanate tranzitorii de
grad 4 administrarea trebuie oprită. În cazul erupțiilor cutanate tranzitorii severe, conduita terapeutică
necesită administrarea corticoterapiei în doze mari, echivalente cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.
S-au observat cazuri rare de SSJ și NET, unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome
sau semne de SSJ sau NET, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab
trebuie oprit și pacientul trebuie direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament.
Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu
ipilimumab, se recomandă oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.2).
Este necesară precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la un pacient care a avut
anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior
cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
Alte reacţii adverse mediate imun

Următoarele reacții adverse mediate imun au fost raportate la mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi
cu diferite doze de nivolumab în monoterapie sau de nivolumab în asociere cu ipilimumab în studiile
clinice pentru multiple tipuri de tumori: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună
(inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrom
miastenic, meningită aseptică, encefalită, gastrită, sarcoidoză, duodenită, miozită, miocardită şi
13
rabdomioliză. După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-Koyanagi-Harada,
hipoparatiroidism și cistită non-infecțioasă (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze,
trebuie efectuată o evaluare adecvată. În funcție de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu
nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt temporar şi administrați
corticosteroizi. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere
cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab sau cu
nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse
mediată imun severe, cât și în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol.
Au fost raportate cazuri de miotoxicitate (miozită, miocardită și rabdomioliză), unele cu evoluție

letală, la tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab. Dacă pacientul
prezintă semne și simptome de miotoxicitate, trebuie efectuată o monitorizare atentă și pacientul
trebuie direcționat fără întârziere către un medic specialist pentru evaluare și tratament. În funcție de
severitatea miotoxicității, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab
trebuie întrerupt temporar sau oprit (vezi pct. 4.2) și trebuie instituit un tratament adecvat.
Diagnosticul miocarditei necesită un grad înalt de suspiciune. Pacienții cu simptome cardiace sau
cardio-pulmonare trebuie evaluați pentru posibila apariție a miocarditei. În cazul în care se suspectează
miocardita, trebuie iniţiată imediat o doză mare de steroizi (prednison 1-2 mg/kg și zi sau
metilprednisolon 1-2 mg/kg și zi) și trebuie efectuat cu promptitudine un consult cardiologic cu teste
de diagnostic în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. După stabilirea unui diagnostic de
miocardită, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt
temporar sau oprit definitiv (vezi pct. 4.2).
Ulterior introducerii pe piață, a fost raportat rejetul de transplant de organ solid la pacienții tratați cu
inhibitori ai PD-1. Tratamentul cu nivolumab poate crește riscul de rejet la primitorii de transplant de
organ solid. La acești pacienți trebuie analizat beneficiul tratamentului cu nivolumab, raportat la riscul
posibil de rejet de organ.
Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH) a fost observată în relație cu utilizarea de nivolumab în

monoterapie și cu utilizarea de nivolumab în asociere cu ipilimumab. Se recomandă precauție în cazul
în care nivolumabul este administrat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab. Dacă HLH este
confirmată, trebuie întreruptă administrarea de nivolumab sau de nivolumab în asociere cu ipilimumab
și trebuie început tratamentul pentru HLH.
Reacții legate de administrarea perfuziei

În studiile clinice efectuate cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, au fost
raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). În cazul unei reacții severe sau
care pune viața în pericol legată de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab sau
cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții
adverse uşoare sau moderate legate de administrarea perfuziei pot fi trataţi cu nivolumab sau cu
nivolumab în asociere cu ipilimumab sub supraveghere atentă şi utilizarea de premedicație conform cu
ghidul local pentru profilaxia reacțiilor legate de administrarea perfuziei.
Precauții specifice afecțiunii
Melanom în stadiu avansat

Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale active sau metastaze leptomeningeale,
boală autoimună şi pacienţii cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare înainte de
înrolarea în studiu au fost excluşi din studiile clinice pivot efectuate cu nivolumab sau cu nivolumab în
asociere cu ipilimumab (vezi pct. 4.5 și 5.1). Pacienții cu melanom ocular/uveal au fost excluși din
studiile clinice pivot efectuate pe melanom. În plus, din studiul CA209037 au fost excluşi pacienţii
care au prezentat o reacţie adversă de grad 4 corelată cu tratamentul anti-CTLA-4 (vezi pct. 5.1).
Pacienții cu scor inițial de performanță egal cu 2, care au fost tratați pentru metastaze leptomeningeale,
pacienții cu melanom ocular/uveal, boală autoimună și pacienții care au prezentat o reacție adversă de
grad 3-4 corelată cu tratamentul anti-CTLA-4 anterior au fost incluși în studiul CA209172 (vezi
14
pct. 5.1). În absența datelor pentru pacienții cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare
înainte de înrolarea în studiu și pentru pacienții cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale active,
nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului
potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
În comparație cu monoterapia cu nivolumab, o creștere a SFP pentru asocierea nivolumab cu

ipilimumab este stabilită numai la pacienții cu expresie tumorală redusă a PD-L1. Îmbunătăţirea SG a
fost similară între braţul tratat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi cel tratat cu nivolumab în
monoterapie la pacienţii cu nivel înalt de expresie a PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%). Înainte de iniţierea
tratamentului asociat, medicii sunt sfătuiţi să evalueze cu atenție caracteristicile individuale ale
pacientului şi ale tumorii, luând în considerare beneficiile observate și toxicitatea terapiei asociate
comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea nivolumab la pacienții cu melanom care progresează rapid

Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului nivolumab, înainte de inițierea
tratamentului la pacienții cu afecțiune care progresează rapid (vezi pct. 5.1).

Nu există date referitoare la tratamentul adjuvant la pacienții cu melanom care prezintă următorii
factori de risc (vezi pct. 4.5 și 5.1):
• pacienți cu antecedente de boală autoimună sau orice afecțiune ce necesită tratament sistemic fie
cu corticosteroizi (≥ 10 mg prednison zilnic sau echivalent) sau cu altă medicație
imunosupresoare,
• pacienți tratați anterior pentru melanom (cu excepția pacienților care au fost supuși intervenției
chirurgicale, celor care au fost tratați cu radioterapie adjuvantă după rezecția neurochirurgicală a
leziunilor sistemului nervos central și celor care au încheiat un tratament adjuvant cu interferon cu
cel puțin 6 luni înainte de randomizare),
• pacienți cărora li s-a administrat anterior terapie cu anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2,
anti-CD137 sau anti-CTLA-4 (inclusiv ipilimumab sau orice alt anticorp sau medicament care
acționează specific asupra co-stimulării celulelor T sau pe calea punctelor de control),
• subiecți cu vârsta sub 18 ani.
În absența datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea
atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Tratamentul de primă linie al NSCLC
Pacienții cu boală autoimună activă, boală pulmonară interstițială simptomatică, afecțiuni medicale ce
necesită imunosupresie sistemică, metastaze cerebrale active (netratate), care au primit tratament
sistemic anterior pentru boală avansată sau care au avut mutații sensibilizante EGFR sau translocații
ALK au fost excluși din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al NSCLC (vezi pct. 4.5 și 5.1).
La pacienții vârstnici (≥ 75 ani) sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.1). La acești pacienți,
nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie trebuie utilizat cu precauție după evaluarea
atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
Tratamentul NSCLC după chimioterapie anterioară

Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale active sau boală autoimună, boală
pulmonară interstiţială simptomatică şi pacienții cărora li s-a administrat sistemic terapie
imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu au fost excluşi din studiile clinice pivot efectuate pe
NSCLC (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Pacienții cu scor inițial de performanță egal cu 2 au fost incluși în studiul
CA209171 (vezi pct. 5.1). În absența datelor pentru pacienții cu boală autoimună, boală pulmonară
interstițială simptomatică, metastaze cerebrale active și pacienții cărora li s-a administrat sistemic
terapie imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste
grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în
parte.
tratamentului la pacienții cu factori de prognostic mai rezervat și/sau cu boală agresivă. În cazul
NSCLC non-scuamos, a fost observat un număr mai mare de decese în cazul tratamentului cu
15
nivolumab comparativ cu terapia cu docetaxel, pe parcursul a 3 luni. Factorii asociați cu decesele
timpurii au fost factorii de prognostic mai rezervat și/sau boala mai agresivă, asociate cu prezența
scăzută sau absența expresiei tumorale a PD-L1 (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu mezoteliom primitiv al peritoneului, pericardului, testiculelor sau al tunicii vaginale, boală
pulmonară interstițială, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie
sistemică și cei cu metastaze cerebrale (cu excepția cazului în care, înainte de includerea în studiu,
metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică și nu s-a
observat nicio evoluție a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluși din studiul pivot pentru
tratamentul de primă linie al MPM (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, nivolumab în asociere cu
ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului
potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
Carcinom renal
Nivolumab sau nivolumab în asociere cu ipilimumab
Pacienții cu orice antecedente de sau cu metastaze cerebrale prezente, boală autoimună activă sau
afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiile clinice efectuate cu
nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor,
nivolumab sau nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de
pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
Nivolumab în asociere cu cabozantinib

Pacienții cu orice metastaze cerebrale active, boală autoimună sau afecțiuni medicale ce necesită
imunosupresie sistemică au fost excluși din studiile clinice efectuate cu nivolumab în asociere cu
cabozantinib (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, nivolumab în asociere cu cabozantinib trebuie
utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial
beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
Atunci când nivolumab se administrează în asociere cu cabozantinib, au fost raportate creșteri de

gradele 3 și 4 ale valorilor serice ale ALT și AST cu o frecvență mai mare, comparativ cu utilizarea
nivolumab în monoterapie la pacienții cu RCC avansat (vezi pct. 4.8). Valorile serice ale enzimelor
hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului și periodic pe toată durata acestuia.
Trebuie urmate recomandările privind conduita terapeutică pentru ambele medicamente (vezi pct. 4.2
și consultați RCP-ul pentru cabozantinib).

Pacienţii cu boală autoimună activă şi boală pulmonară interstiţială simptomatică au fost excluşi din
studiile clinice efectuate pe LH clasic (vezi pct. 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu
precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru
fiecare pacient în parte.
Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TACSH) în limfomul Hodgkin
clasic
Din monitorizarea pacienților cu LH clasic la care s-a efectuat TACSH după expunerea anterioară la
nivolumab, s-au observat cazuri de maladie acută grefă contra gazdă (MGCGa) și mortalitate asociată
transplantului (MAT). Trebuie să se facă o analiză atentă a potențialelor beneficii ale TCSH și
posibilului risc crescut de complicații asociate transplantului de la caz la caz (vezi pct. 4.8).
După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu nivolumab după TACSH a fost raportată instalarea rapidă
a MGCG şi cazuri severe de MGCG, unele cu evoluţie letală. Tratamentul cu nivolumab poate creşte
riscul de MGCG severă şi de deces la pacienţi la care s-a efectuat anterior TACSH, în special la cei cu
MGCG în antecedente. La aceşti pacienţi trebuie analizat beneficiul tratamentului cu nivolumab
comparativ cu riscul posibil (vezi pct. 4.8).
16
Cancer de cap şi gât
Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală
autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau carcinom de rinofaringe
sau de glande salivare ca localizări tumorale primare au fost excluşi din studiul clinic privind SCCHN
(vezi pct. 4.5 şi 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de
pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

tratamentului la pacienții cu factori de prognostic mai rezervat și/sau cu boală agresivă. La pacienţii cu
cancer de cap şi gât, a fost observat un număr mai mare de decese în cazul tratamentului cu nivolumab
comparativ cu terapia cu docetaxel, pe parcursul a 3 luni. Factorii asociați cu decesele timpurii au fost
valoarea scorului de performanţă ECOG, boala cu progresie rapidă sub tratamentul anterior cu săruri
de platină şi nivel înalt de încărcătură a tumorii.
Carcinom urotelial
Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală
autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluşi din
studiile clinice efectuate pe carcinom urotelial (vezi pct. 4.5. şi 5.1). În absenţa datelor, nivolumab
trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial
Cancer colorectal dMMR sau MSI-H

Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală
autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din
studiul clinic pentru CRC metastazat dMMR sau MSI-H (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor,
nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după
evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Majoritatea datelor clinice disponibile pentru carcinomul scuamos esofagian provin de la pacienți de
origine asiatică (vezi pct. 5.1).
Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, cu metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care
au necesitat tratament, cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de
exemplu, artera aortă sau tractul respirator), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită
imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru OSCC (vezi pct. 4.5 și 5.1). În
absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea
atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

tratamentului la pacienții cu OSCC. A fost observat un număr mai mare de decese pe parcursul a
2,5 luni după randomizare în cazul tratamentului cu nivolumab comparativ cu chimioterapia. Nu au
putut fi identificați factori specifici asociați cu decesele timpurii (vezi pct. 5.1).
Tratament adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică

Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, cei cărora nu li s-a efectuat chimioradioterapie (CRT)
concomitentă înainte de intervenția chirurgicală, cei cu boală în stadiul IV rezecabilă, boală autoimună
activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic
pentru cancer esofagian și de joncțiune eso-gastrică (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab
trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial

Pacienții care au avut scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, metastaze la nivelul sistemului nervos
central netratate, boală autoimună activă confirmată sau suspectată, sau afecțiuni medicale ce necesită
imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru adenocarcinom gastric, de GEJ sau
esofagian (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie
17
utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial
Studiul CA209649 a exclus pacienții cu status HER2-pozitiv confirmat. Pacienților cu status

nedeterminat li s-a permis înrolarea în studiu și au reprezentat 40,3% dintre pacienți (vezi pct. 5.1).
Pacienţi care urmează o dietă cu restricţie de sodiu

Fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține
10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml,
ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de
OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Card de atenționare pentru pacient

Toți medicii care prescriu OPDIVO trebuie să fie familiarizați cu informațiile pentru medic și
recomandările privind conduita terapeutică. Medicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul
riscurile terapiei cu OPDIVO. Pacientului i se va înmâna cardul de atenționare pentru pacient cu
fiecare prescripție.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nivolumab este un anticorp monoclonal uman, astfel încât nu s-au efectuat studii privind interacţiunile
farmacocinetice. Deoarece anticorpii monoclonali nu sunt metabolizaţi de enzimele citocromului P450
(CYP) sau de alte enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor, nu se anticipează ca efectul
inhibitor sau inductor asupra acestor enzime al medicamentelor administrate concomitent să
influenţeze profilul farmacocinetic al nivolumab.
Alte forme de interacţiune
Terapie imunosupresoare sistemică

Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul
iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea
farmacodinamică. Cu toate acestea, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi
utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun.
Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea
tratamentului cu nivolumab nu pare să excludă răspunsul la nivolumab.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date din utilizarea nivolumab la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte
toxice embriofetale (vezi pct. 5.3). Se ştie că IgG4 umană traversează placenta, iar nivolumab este o
IgG4; prin urmare, există posibilitatea ca nivolumab să fie transferat de la mamă la fătul aflat în
dezvoltare. Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu
utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul
potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la
administrarea ultimei doze de nivolumab.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă nivolumab se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente, inclusiv
anticorpii, pot fi excretate în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în
vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii privind efectul nivolumab asupra fertilităţii. Asfel, nu se cunoaşte efectul
tratamentului cu nivolumab asupra fertilităţii la cele două sexe.
18
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nivolumab sau nivolumab în asociere cu ipilimumab poate avea o influență mică asupra capacității de
a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este
fatigabilitatea (vezi pct. 4.8), pacienţilor trebuie să li se recomande precauţie atunci când conduc
vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu
îi afectează negativ.
4.8 Reacţii adverse
Nivolumab în monoterapie (vezi pct. 4.2)
Rezumatul profilului de siguranţă

În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în monoterapie pentru multiple tipuri de
tumori (n = 3771), perioada minimă de monitorizare variind între 2,3 şi 28 luni, cele mai frecvente
reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (46%), durerea musculo-scheletică (31%),
diareea (26%), greața (24%), tusea (24%), erupţiile cutanate tranzitorii (24%), dispneea (18%),
pruritul (18%), scăderea apetitului alimentar (18%), constipația (17%), durerea abdominală (16%),
infecțiile tractului respirator superior (16%), artralgia (15%), febra (14%), vărsăturile (14%),
cefaleea (13%) și edemul (11%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1
sau 2). Pentru o perioadă de monitorizare de minim 63 luni în NSCLC, nu au fost identificate noi
semnale de siguranță.
Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate în setul de date cumulat pentru pacienții tratați cu nivolumab în
monoterapie (n = 3771) sunt prezentate în Tabelul 6. Aceste reacţii sunt prezentate în funcție de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum
urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piaţă). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
19
Tabelul 6: Reacţii adverse pentru nivolumab în monoterapie
Nivolumab în monoterapie
Infecţii şi infestări
Foarte frecvente infecţii ale tractului respirator superior
Frecvente pneumoniea, bronşită
Rare meningită asepticăi
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare limfadenită histiocitară necrotizantă (limfadenită Kikuchi)
Tulburări hematologice și limfatice
Mai puțin frecvente eozinofilie
Cu frecvență limfohistiocitoză hemofagocitară
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente reacție legată de administrarea perfuzieic, hipersensibilitate (inclusiv reacție
anafilactică)c
Mai puţin frecvente sarcoidoză
Cu frecvență rejetul transplantului de organ solidh
necunoscută
Tulburări endocrine
Frecvente hipotiroidism, hipertiroidism, tiroidită
Mai puţin frecvente insuficienţă suprarenalăl, hipopituitarism, hipofizită, diabet zaharat
Rare cetoacidoză diabetică, hipoparatiroidismi
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente scădere a apetitului alimentar
Frecvente deshidratare
Mai puțin frecvente acidoză metabolică
Cu frecvență sindrom de liză tumoralăi
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente cefalee
Frecvente neuropatie periferică, ameţeli
Mai puțin frecvente polineuropatie, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi
abducens)
Rare sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, encefalităa,c,m
Tulburări oculare
Frecvente vedere încețoșată, xeroftalmie
Mai puţin frecvente uveită
Cu frecvenţă sindrom Vogt-Koyanagi-Haradah
necunoscută
Tulburări cardiace
Frecvente tahicardie, fibrilație atrială
Mai puțin frecvente afecțiuni pericardicej, aritmii (inclusiv aritmie ventriculară)d
Rare miocardităa,f
Tulburări vasculare
Frecvente hipertensiune arterială
Rare vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente dispneea, tuse
Frecvente pneumonităa,c, revărsat pleural
Mai puțin frecvente infiltrat pulmonar
Tulburări gastrointestinale
20
Foarte frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală,constipație
Frecvente colităa, stomatită, xerostomie
Mai puţin frecvente pancreatită, gastrită
Rare ulcer duodenal
Tulburări hepatobiliare
Mai puțin frecvente hepatităc; colestază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitoriie, prurit
Frecvente vitiligo, xerodermie, eritem, alopecie
Mai puţin frecvente eritem polimorf, psoriazis, rozacee, urticarie
Rare necroliză epidermică toxicăa,f, sindrom Stevens-Johnsona,f
Cu frecvenţă lichen scleros, alte afecțiuni lichenoide
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente durere musculo-scheleticăg, artralgie
Frecvente artrită
Mai puțin frecvente polimialgie reumatică
Rare sindrom Sjogren, miopatie, miozită (inclusiv polimiozită)a,f, rabdomiolizăa,f
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente insuficienţă renală (inclusiv leziuni renale acute)a,c
Mai puțin frecvente nefrită tubulointerstițială
Rare cistită non-infecțioasăi
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente fatigabilitate, febră, edemn
Frecvente durere, durere toracică
Investigaţii diagnosticeb
Foarte frecvente limfopenie, hiperglicemiec, anemiek, creştere a valorii serice a AST,
hiponatremie, hipoalbuminemie, creştere a valorii fosfatazei alcaline, creștere a
valorii creatininei, creștere a valorii serice a ALT, creștere a valorii lipazei,
hiperpotasemie, creștere a valorii amilazei, hipocalcemie, leucopenie,
hipomagneziemie, neutropeniea,b, trombocitopenie, hipopotasemie, hipoglicemie,
hipercalcemie
Frecvente creştere a valorii bilirubinei totale, hipernatremie, hipermagneziemie, scădere în
greutate
Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse să nu fie pe deplin atribuibile numai nivolumab, ci pot să includă
contribuții ale afecțiunii de fond.
a
Au fost raportate cazuri letale în studii clinice încheiate sau aflate în desfășurare.
b
Frecvenţele termenilor care redau rezultatele de laborator reflectă procentul de pacienţi care a prezentat o
agravare faţă de momentul iniţial a valorilor parametrilor de laborator. Vezi mai jos “Descrierea reacţiilor
adverse selectate; valori anormale ale testelor de laborator”.
c
Au fost raportate cazuri ce pot pune viața în pericol în studii clinice încheiate sau aflate în desfășurare.
d
Frecvența reacţiilor adverse în cadrul tulburărilor cardiace în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și
organe, indiferent de cauză, a fost mai mare la grupul tratat cu nivolumab comparativ cu grupul tratat cu
chimioterapie pentru populația cu melanom metastazat după tratament cu inhibitor CTLA4/BRAF. Ratele
incidenței per 100 ani-persoană de expunere au fost de 9,3 versus 0; evenimente cardiace grave au fost
raportate la 4,9% pacienți din grupul tratat cu nivolumab versus 0 în grupul selectat de investigator.
Frecvența reacţiilor adverse cardiace a fost mai mică în grupul tratat cu nivolumab comparativ cu grupul
tratat cu dacarbazină în cazul melanomului metastazat la pacienții care nu au fost trataţi anterior.
Investigatorii au considerat că aceste evenimente adverse, exceptând aritmiile (fibrilație atrială, tahicardie
și aritmie ventriculară), nu au fost legate de tratamentul cu nivolumab.
e
Erupțiile cutanate tranzitorii reprezintă un termen compus care include erupții cutanate maculopapulare,
erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate pruriginoase, erupții cutanate foliculare, erupții cutanate
maculare, erupții cutanate morbiliforme, erupții cutanate papulare, erupții cutanate pustulare, erupții
cutanate papuloscuamoase, erupții cutanate veziculare, erupții cutanate generalizate, erupţie cutanată
exfoliativă, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită alergică, dermatită atopică, dermatită buloasă,
dermatită exfoliativă, dermatită psoriaziformă, erupții medicamentoase și pemfigoid.
21
f
Raportate și în studiile din afara setului de date cumulate. Frecvența se bazează pe expunerea la nivelul
întregului program.
g
Durerea musculo-scheletică reprezintă un termen compus care include dorsalgia, durerea osoasă, durerea
musculo-scheletică toracică, disconfortul musculo-scheletic, mialgia, mialgia intercostală, durerea
cervicală, durerea la nivelul extremităţilor şi durerea la nivelul coloanei vertebrale.
h
Eveniment după punerea pe piaţă (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
i
A fost raportat în studiile clinice și ulterior introducerii pe piață.
j Afecțiunile pericardice reprezintă un termen compus care include pericardită, revărsat pericardic,
tamponadă cardiacă și sindrom Dressler.
k
Anemia reprezintă un termen compus care include, printre alte cauze, anemie hemolitică și anemie
autoimună, scăderea valorii hemoglobinei, anemie feriprivă și scăderea numărului de celule roșii din
sânge.
l
Include insuficiență suprarenală și insuficienţă corticosuprarenală secundară.
m
Include encefalită și encefalită limbică.
n
Include edem generalizat, edem periferic, tumefiere periferică și tumefiere.
Nivolumab în asociere cu ipilimumab (vezi pct. 4.2)
Rezumatul profilului de siguranţă

Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu ipilimumab, se va consulta RCP-ul pentru
ipilimumab înainte de iniţierea tratamentului. Pentru informaţii suplimentare privind profilul de
siguranță al ipilimumab în monoterapie, vă rugăm consultați RCP-ul pentru ipilimumab.
Melanom
În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab
3 mg/kg la pacienţi cu melanom (n = 448), perioada minimă de monitorizare variind între 6 şi 28 luni,
cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost erupţiile cutanate tranzitorii (52%),
fatigabilitatea (46%), diareea (43%), pruritul (36%), greaţa (26%), febra (19%), scăderea apetitului
alimentar (16%), hipotiroidismul (16%), colita (15%), vărsăturile (14%), artralgia (13%), durerea
abdominală (13%), cefaleea (11%) şi dispneea (10%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare
până la moderate (grad 1 sau 2).
În rândul pacienţilor trataţi cu nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg în studiul

CA209067, la 154/313 (49%) dintre aceștia primul debut al reacţiilor adverse de grad 3 sau 4 a avut
loc pe durata fazei iniţiale de administrare asociată. Dintre cei 147 pacienţi din acest grup care au
continuat tratamentul în faza de administrare a unui singur medicament, 47 (32%) au prezentat cel
puţin o reacţie adversă de grad 3 sau 4 pe durata fazei de administrare a unui singur medicament.
Pentru o perioadă de monitorizare de minim 60 luni a pacienților din studiul CA209067, nu au fost
identificate noi semnale de siguranță.
RCC și CRC dMMR sau MSI-H

În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab
1 mg/kg pentru multiple tipuri de tumori (n = 666), perioada minimă de monitorizare variind între
17,5 și 27,6 luni, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (58%),
diareea (41%), durerea musculo-scheletică (39%), erupțiile cutanate tranzitorii (38%), pruritul (35%),
greața (30%), tusea (29%), febra (29%), durerea abdominală (22%), artralgia (22%), scăderea
apetitului alimentar (22%), infecțiile tractului respirator superior (21%), vărsăturile (21%),
cefaleea (19%), dispneea (19%), hipotiroidismul (18%), constipația (18%), edemul (inclusiv edemul
periferic) (16%), amețelile (14%), hipertiroidismul (12%), xerodermia (11%), hipertensiunea
arterială (10%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2).
În rândul pacienţilor trataţi cu nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, la

194/666 (29%) dintre aceștia primul debut al reacţiilor adverse de grad 3 sau 4 a avut loc pe durata
fazei iniţiale de administrare asociată. Dintre cei 474 pacienți din acest grup care au continuat
tratamentul în faza de administrare a unui singur medicament, 168 (35%) au prezentat cel puțin o
reacție adversă de grad 3 sau 4 pe durata fazei de administrare a unui singur medicament.
22
MPM
În setul de date provenit din administrarea nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la
pacienți cu MPM (n = 300), perioada minimă de monitorizare fiind de 22,1 luni, cele mai frecvente
reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (43%), diareea (31%), erupțiile cutanate
tranzitorii (30%), durerea musculo-scheletică (27%), greața (24%), scăderea apetitului
alimentar (24%), pruritul (21%), constipația (19%) și hipotiroidismul (13%). Majoritatea reacţiilor
adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2).
Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate în setul de date cumulat pentru pacienții tratați cu nivolumab 1 mg/kg în
asociere cu ipilimumab 3 mg/kg pentru melanom (n = 448), pentru pacienții tratați cu nivolumab
3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg pentru RCC și pentru CRC dMMR sau MSI-H (n = 666)
și pentru pacienții tratați cu nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg pentru MPM
(n = 300) sunt prezentate în Tabelul 7. Aceste reacţii sunt prezentate în funcție de clasificarea pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);
rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile după punerea pe piață). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
23
Tabelul 7: Reacții adverse pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab
Nivolumab 1 mg/kg în Nivolumab 3 mg/kg în Nivolumab 3 mg/kg în
asociere cu ipilimumab asociere cu ipilimumab asociere cu ipilimumab
3 mg/kg în melanom* 1 mg/kg în RCC și în 1 mg/kg în MPM***
CRC dMMR sau
MSI-H**
Foarte frecvente infecţii ale tractului
respirator superior
Frecvente pneumonie, infecţii ale pneumonie, bronșită,
tractului respirator conjunctivită
superior
Mai puţin bronşită meningită aseptică
frecvente
Cu frecvență meningită asepticăh
necunoscută
Frecvente eozinofilie
Mai puţin eozinofilie
frecvente
Cu frecvență limfohistiocitoză limfohistiocitoză
necunoscută hemofagocitară hemofagocitară
Frecvente reacție legată de reacţie legată de reacţie legată de
administrarea perfuziei, administrarea perfuziei, administrarea perfuziei,
hipersensibilitate hipersensibilitate hipersensibilitate
Mai puţin sarcoidoză sarcoidoză
frecvente
Cu frecvență rejetul transplantului de
necunoscută organ solidh
Foarte frecvente hipotiroidism hipotiroidism, hipotiroidism
hipertiroidism
Frecvente insuficienţă suprarenală, insuficiență suprarenalăc, hipertiroidism,
hipopituitarism, hipofizită, hipofizităc, tiroidită, diabet insuficiență suprarenală,
hipertiroidism, tiroidită zaharatc hipofizită, hipopituitarism
c
Mai puţin cetoacidoză diabetică , cetoacidoză diabeticăc, tiroidită
frecvente diabet zaharatc hipopituitarism
Cu frecvență hipoparatiroidismh hipoparatiroidismh
necunoscută
Foarte frecvente scădere a apetitului scădere a apetitului scădere a apetitului
alimentar alimentar alimentar
Frecvente deshidratare deshidratare
Mai puţin acidoză metabolică
frecvente
Cu frecvență sindrom de liză tumoralăi
necunoscută
Foarte frecvente cefalee cefalee, ameţeli
Frecvente neuropatie periferică, neuropatie periferică
ameţeli
24
Mai puţin sindrom Guillain-Barré, polineuropatie, neuropatie encefalită
frecvente polineuropatie, nevrită, autoimună (inclusiv pareza
paralizie a nervului nervilor facial și
peronier, neuropatie abducens), miastenia
autoimună (inclusiv pareza gravisc, encefalită
nervilor facial şi
abducens), encefalităc
Tulburări oculare
Frecvente uveită, vedere încețoșată vedere încețoșată
Mai puţin uveită
frecvente
Cu frecvență sindrom
necunoscută Vogt-Koyanagi-Haradah
Tulburări cardiace
Frecvente tahicardie tahicardie
Mai puţin aritmii (inclusiv aritmie aritmii (inclusiv aritmie miocardită
frecvente ventriculară)a,d, fibrilație ventriculară), miocardităc
a,f
atrială, miocardită
Cu frecvență afecțiuni pericardicej
necunoscută
Foarte frecvente hipertensiune arterială
Frecvente hipertensiune arterială
Foarte frecvente dispnee dispnee, tuse
Frecvente pneumonităa,c, embolie pneumonită, revărsat pneumonită
pulmonarăa, tuse pleural
Mai puţin revărsat pleural
frecvente
Foarte frecvente colităa, diaree, vărsături, diaree, vărsături, greaţă, diaree, greață, constipație
greaţă, durere abdominală durere abdominală,
constipație
Frecvente stomatită, pancreatită, colită, stomatită, colită, pancreatită
constipaţie, xerostomie pancreatită, xerostomie,
gastrită
a
Mai puţin perforaţie intestinală ,
frecvente gastrită, duodenită
Frecvente hepatităc hepatităc hepatită
Foarte frecvente erupţii cutanate erupţii cutanate erupţii cutanate
tranzitoriie, prurit tranzitoriie, prurit, tranzitoriie, prurit
xerodermie
Frecvente vitiligo, xerodermie, eritem, alopecie, urticarie
eritem, alopecie, urticarie
Mai puţin psoriazis sindrom Stevens-Johnson,
frecvente vitiligo, eritem polimorf,
psoriazis
Rare necroliză epidermică
toxicăa,f, sindrom
Stevens-Johnsonf
Cu frecvență lichen scleros, alte lichen scleros, alte lichen scleros, alte
necunoscută afecțiuni lichenoide afecțiuni lichenoide afecțiuni lichenoide
25
Foarte frecvente artralgie durere durere musculo-scheleticăg
musculo-scheleticăg,
artralgie
Frecvente durere musculo-scheleticăg artrită, spasme musculare, artrită
slăbiciune musculară
Mai puţin spondiloartropatie, polimialgie reumatică, miozită
frecvente sindrom Sjogren, artrită, miozită (inclusiv
miopatie, miozită (inclusiv polimiozită), rabdomioliză
polimiozită)a,e,
rabdomiolizăa,f
Frecvente insuficienţă renală insuficienţă renală leziuni renale acute,
(inclusiv leziuni renale (inclusiv leziuni renale insuficienţă renală
acute)a,c acute)c
Mai puţin nefrită tubulointerstiţială, nefrită tubulointerstiţială, cistită non-infecțioasăi
frecvente cistită non-infecțioasăi cistită non-infecțioasăi
Foarte frecvente fatigabilitate, febră fatigabilitate, febră, edem fatigabilitate
(inclusiv edem periferic)
Frecvente edem (inclusiv edem durere, durere toracică,
periferic), durere frisoane
Mai puţin durere toracică
frecvente
Investigaţii diagnosticeb
Foarte frecvente creştere a valorii serice a creștere a valorii serice a creștere a valorii serice a
AST, creştere a valorii AST, creștere a valorii AST, creștere a valorii
serice a ALT, creştere a serice a ALT, creștere a serice a ALT, creștere a
valorii bilirubinei totale, valorii bilirubinei totale, valorii fosfatazei alcaline,
creştere a valorii fosfatazei creștere a valorii fosfatazei creștere a valorii lipazei,
alcaline, creștere a valorii alcaline, creștere a valorii creștere a valorii amilazei,
lipazei, creștere a valorii lipazei, creștere a valorii creștere a valorii
amilazei, creştere a valorii amilazei, creștere a valorii creatininei,
creatininei, hiperglicemiec, creatininei, hiperglicemiec, hiperglicemiec,
hipoglicemie, limfopenie, hipoglicemie, limfopenie, limfopenie, anemiek,
leucopenie, neutropenie, leucopenie, neutropeniec, hipercalcemie,
trombocitopenie, anemiek, trombocitopenie, anemiek, hipocalcemie,
hipocalcemie, hipercalcemie, hiperpotasemie,
hiperpotasemie, hipocalcemie, hipopotasemie,
hipopotasemie, hiperpotasemie, hiponatremie,
hipomagneziemie, hipopotasemie, hipomagneziemie
hiponatremie hipomagneziemie,
hiponatremie
Frecvente hipercalcemie, hipermagneziemie, creștere a valorii
hipermagneziemie, hipernatremie, scădere în bilirubinei totale,
hipernatremie, scădere în greutate hipoglicemie, leucopenie,
greutate neutropeniec,
trombocitopenie,
hipernatremie,
hipermagneziemie
* nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru primele 4 doze urmate apoi de monoterapia cu nivolumab
pentru tratamentul melanomului.
** nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru primele 4 doze urmate apoi de monoterapia cu nivolumab
pentru tratamentul RCC și CRC dMMR sau MSI-H.
*** nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul MPM.
a
Au fost raportate cazuri letale în studii clinice încheiate sau aflate în desfășurare.
26
b
agravare faţă de momentul iniţial a valorilor parametrilor de laborator. Vezi mai jos “Descrierea reacţiilor
c
Au fost raportate cazuri ce pot pune viața în pericol în studii clinice încheiate sau aflate în desfășurare.
d
Frecvența reacţiilor adverse în cadrul tulburărilor cardiace în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și
organe, indiferent de cauză, a fost mai mare la grupul tratat cu nivolumab comparativ cu grupul tratat cu
chimioterapie pentru populația cu melanom metastazat după tratament cu inhibitor CTLA4/BRAF. Ratele
incidenței per 100 ani-persoană de expunere au fost de 9,3 versus 0; evenimente cardiace grave au fost
raportate la 4,9% pacienți din grupul tratat cu nivolumab versus 0 în grupul selectat de investigator.
Frecvența reacţiilor adverse cardiace a fost mai mică în grupul tratat cu nivolumab comparativ cu grupul
tratat cu dacarbazină în cazul melanomului metastazat la pacienții care nu au fost trataţi anterior.
Investigatorii au considerat că aceste evenimente adverse, exceptând aritmiile (fibrilație atrială, tahicardie
și aritmie ventriculară), nu au fost legate de tratamentul cu nivolumab.
e
erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate pruriginoase, erupții cutanate foliculare, erupții cutanate
maculare, erupții cutanate morbiliforme, erupții cutanate papulare, erupții cutanate pustulare, erupții
cutanate papuloscuamoase, erupții cutanate veziculare, erupții cutanate generalizate, erupţie cutanată
exfoliativă, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită alergică, dermatită atopică, dermatită buloasă,
dermatită exfoliativă, dermatită psoriaziformă, erupții medicamentoase și pemfigoid.
f
Raportate și în studiile din afara setului de date cumulate. Frecvența se bazează pe expunerea la nivelul
întregului program.
g
musculo-scheletică toracică, disconfortul musculo-scheletic, mialgia, durerea cervicală, durerea la nivelul
extremităţilor şi durerea la nivelul coloanei vertebrale.
h
Eveniment după punerea pe piaţă (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
i
j Afecțiunile pericardice reprezintă un termen compus care include pericardită, revărsat pericardic,
tamponadă cardiacă și sindrom Dressler.
k
Anemia reprezintă un termen compus care include, printre alte cauze, anemie hemolitică și anemie
autoimună.
Nivolumab în asociere cu alți agenți terapeutici (vezi pct. 4.2)
Rezumatul profilului de siguranță

Atunci când nivolumab este administrat în asociere, înainte de inițierea tratamentului se va consulta
RCP-ul pentru componentele respective ale terapiei asociate.
În setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la
fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie la pacienți cu adenocarcinom gastric, de GEJ sau
esofagian (n = 782), perioada minimă de monitorizare fiind de 12,1 luni, cele mai frecvente reacții
adverse au fost neuropatia periferică (53%), greața (48%), fatigabilitatea (44%), diareea (39%),
vărsăturile (31%), scăderea apetitului alimentar (29%), durerea abdominală (27%), constipația (25%),
durerea musculo-scheletică (20%), febra (19%), erupțiile cutanate tranzitorii (18%), stomatita (17%),
sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (13%), tusea (13%), edemul (inclusiv edemul periferic)
(12%), cefaleea (11%) și infecțiile tractului respirator superior (10%). Incidențele reacțiilor adverse de
grad 3-5 au fost de 76% pentru nivolumab în asociere cu chimioterapie și de 64% pentru tratamentul
numai cu chimioterapie. Durata mediană a terapiei a fost de 6,75 luni (IÎ 95%: 6,11, 7,36) pentru
nivolumab în asociere cu chimioterapie și de 4,86 luni (IÎ 95%: 4,47, 5,29) pentru chimioterapie.
În setul de date provenit din administrarea nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu
ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și 2 cicluri de chimioterapie în NSCLC (n = 358), perioada
minimă de monitorizare fiind de 6,5 luni, cele mai frecvente reacții adverse au fost fatigabilitatea
(36%), greața (26%), erupțiile cutanate tranzitorii (25%), diareea (20%), pruritul (18%), scăderea
apetitului alimentar (16%), hipotiroidismul (15%) și vărsăturile (13%). Majoritatea reacțiilor adverse
au fost ușoare până la moderate (grad 1 sau 2). Durata mediană a terapiei a fost de 6,1 luni
(IÎ 95% 4,93, 7,06) pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie și de 2,4 luni
(IÎ 95% 2,30, 2,83) pentru chimioterapie.
27
În Tabelul 8 sunt prezentate reacțiile adverse raportate în setul de date pentru pacienții tratați cu
nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu
chimioterapie pentru adenocarcinom gastric, de GEJ sau esofagian (n = 782) și pentru pacienții tratați
cu nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni
și 2 cicluri de chimioterapie în NSCLC (n = 358). Aceste reacţii sunt prezentate în funcție de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum
urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piaţă). În cadrul fiecărei
grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
28
Tabelul 8: Reacții adverse pentru nivolumab în asociere cu alți agenți terapeutici
Nivolumab în asociere cu Nivolumab în asociere cu
chimioterapie ipilimumab și chimioterapie
Foarte frecvente infecții ale tractului respirator
superior
Frecvente pneumonie conjunctivită, pneumonie, infecţii ale
tractului respirator
Frecvente neutropenie febrilă, eozinofilie neutropenie febrilă
Mai puțin eozinofilie
frecvente
Frecvente hipersensibilitate, reacție legată de reacție legată de administrarea
administrarea perfuziei perfuziei, hipersensibilitate
Foarte frecvente hipotiroidism
Frecvente hipotiroidism, hipertiroidism hipertiroidism, insuficienţă
suprarenală, hipofizită, tiroidită
Mai puțin hipopituitarism, insuficienţă hipopituitarism, hipoparatiroidism
frecvente suprarenală, hipofizită, diabet zaharat
Foarte frecvente scădere a apetitului alimentar scădere a apetitului alimentar
Frecvente deshidratare, hipoalbuminemie,
hipofosfatemie
Foarte frecvente neuropatie periferică, cefalee
Frecvente parestezie, amețeli neuropatie periferică, ameţeli
Mai puțin sindrom Guillain-Barré polineuropatie, neuropatie autoimună
frecvente (inclusiv pareza nervilor facial şi
abducens), encefalită
Tulburări oculare
Frecvente xeroftalmie, vedere încețoșată xeroftalmie
Mai puțin uveită vedere încețoșată, episclerită
frecvente
Tulburări cardiace
Frecvente tahicardie
Mai puţin miocardită tahicardie, fibrilaţie atrială, bradicardie
frecvente
Frecvente tromboză, hipertensiune arterială
Mai puțin hipertensiune arterială
frecvente
Foarte frecvente tuse
Frecvente pneumonită, dispnee pneumonită, dispnee, tuse
Mai puțin revărsat pleural
frecvente
Foarte frecvente diaree, stomatită, vărsături, greaţă, greaţă, diaree, vărsături
durere abdominală, constipaţie
Frecvente colită, xerostomie constipaţie, stomatită, durere
abdominală, colită, xerostomie,
pancreatită
29
Mai puțin pancreatită
frecvente
Frecvente hepatită
Mai puțin hepatită
frecvente
Foarte frecvente sindrom de eritrodisestezie erupţii cutanate tranzitoriia, prurit
palmo-plantară, erupţii cutanate
tranzitoriia
Frecvente prurit, hiperpigmentare cutanată, alopecie, xerodermie, eritem, urticarie
alopecie, xerodermie, eritem
Mai puțin psoriazis, sindrom Stevens-Johnson,
frecvente vitiligo
Cu frecvență lichen scleros, alte afecțiuni lichenoide
necunoscută
Foarte frecvente durere musculo-scheleticăb
Frecvente artralgie, slăbiciune musculară durere musculo-scheleticăb, artralgie,
artrită
Mai puțin slăbiciune musculară, spasme
frecvente musculare, polimialgie reumatică
Frecvente insuficienţă renală insuficienţă renală (inclusiv leziuni
renale acute)
Mai puțin nefrită, cistită non-infecțioasăe nefrită, cistită non-infecțioasăe
frecvente
Foarte frecvente fatigabilitate, febră, edem (inclusiv fatigabilitate
edem periferic)
Frecvente febră, edem (inclusiv edem periferic)
Mai puțin frisoane, durere toracică
frecvente
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente anemiec,d, trombocitopeniec, anemiec,d, trombocitopeniec,
leucopeniec, limfopeniec, neutropeniec, leucopeniec, limfopeniec, neutropeniec,
creştere a valorii seritransaminazelorc, creştere a valorii fosfatazei alcalinec,
creştere a valorii bilirubinei totalec, creştere a valorii seritransaminazelorc,
creştere a valorii creatinineic, creştere a valorii creatinineic, creştere a
hipernatremiec, hiponatremiec, valorii amilazeic, creştere a valorii
hiperpotasemiec, hipopotasemiec, lipazeic, hipopotasemiec,
hipocalcemiec, hipoglicemiec, hipomagneziemiec, hiponatremiec
hiperglicemiec, creştere a valorii
lipazei, creştere a valorii fosfatazei
alcaline, creştere a valorii amilazei
Frecvente hipercalcemiec creştere a valorii bilirubinei totalec,
creştere a valorii hormonului de
stimulare tiroidiană
Mai puțin creştere a valorii gamma-
frecvente glutamiltransferazei
a
erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate pruriginoase, erupții cutanate maculare, erupții cutanate
morbiliforme, erupții cutanate papulare, erupții cutanate generalizate, dermatită, dermatită acneiformă,
dermatită alergică, dermatită atopică, dermatită buloasă, erupții medicamentoase și erupţie cutanată
exfoliativă, erupție cutanată nodulară, erupții cutanate veziculare.
30
b
musculo-scheletică toracică, mialgia, durerea cervicală, durerea la nivelul extremităţilor, durerea la
nivelul coloanei vertebrale și disconfortul musculo-scheletic.
c
agravare faţă de momentul iniţial a valorilor parametrilor de laborator.
d
Anemia reprezintă un termen compus care include anemie feriprivă și scăderea valorii hemoglobinei.
e
Nivolumab în asociere cu cabozantinib (vezi pct. 4.2)
Rezumatul profilului de siguranță

Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu cabozantinib, se va consulta RCP-ul pentru
cabozantinib înainte de inițierea tratamentului. Pentru informații suplimentare privind profilul de
siguranță al cabozantinib în monoterapie, vă rugăm consultați RCP-ul pentru cabozantinib.
RCC
În setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni în asociere cu
cabozantinib 40 mg o dată pe zi la pacienți cu RCC (n =320), perioada minimă de monitorizare fiind
de 16,0 luni, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost diareea (64,7%), fatigabilitatea
(51,3%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (40,0%), stomatita (38,8%), durerea
musculo-scheletică (37,5%), hipertensiunea arterială (37,2%), erupțiile cutanate tranzitorii (36,3%),
hipotiroidismul (35,6%), scăderea apetitului alimentar (30,3%), greața (28,8%), durerea abdominală
(25,0%), disgeuzia (23,8%), infecțiile tractului respirator superior (20,6%), tusea (20,6%), pruritul
(20,6%), artralgia (19,4%), vărsăturile (18,4%), disfonia (17,8%), cefaleea (16,3%), dispepsia
(15,9%), amețelile (14,1%), constipația (14,1%), febra (14,1%), edemul (13,4%), spasmul muscular
(12,2%), dispneea (11,6%), proteinuria (10,9%) și hipertiroidismul (10,0%). Majoritatea reacțiilor
adverse au fost ușoare până la moderate (grad 1 sau 2).

Reacțiile adverse raportate în setul de date pentru pacienții tratați cu nivolumab 240 mg în asociere cu
cabozantinib 40 mg (n = 320) sunt prezentate în Tabelul 9. Aceste reacții sunt prezentate în funcție de
clasificarea pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvența este definită după cum
urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin
frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile după punerea pe piaţă). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
31
Tabelul 9: Reacții adverse pentru nivolumab în asociere cu cabozantinib
Infecții și infestări
Foarte frecvente infecții ale tractului respirator superior
Frecvente pneumonie
Frecvente eozinofilie
Frecvente hipersensibilitate (inclusiv reacție anafilactică)
Mai puțin reacție de hipersensibilitate legată de administrarea perfuziei
frecvente
Foarte frecvente hipotiroidism, hipertiroidism
Frecvente insuficiență suprarenală
Mai puțin hipofizită, tiroidită
frecvente
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente scădere a apetitului alimentar
Frecvente deshidratare
Foarte frecvente disgeuzie, amețeli, cefalee
Frecvente neuropatie periferică
Mai puțin encefalită autoimună, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic
frecvente
Tulburări acustice și vestibulare
Frecvente tinitus
Tulburări oculare
Frecvente xeroftalmie, vedere încețoșată
Mai puțin uveită
frecvente
Tulburări cardiace
Frecvente fibrilație atrială, tahicardie
Mai puțin miocardită
frecvente
Foarte frecvente hipertensiune arterială
Frecvente trombozăa
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Foarte frecvente disfonie, dispnee, tuse
Frecvente pneumonită, embolie pulmonară, revărsat pleural, epistaxis
Foarte frecvente diaree, vărsături, greață, constipație, stomatită, durere abdominală, dispepsie
Frecvente colită, gastrită, durere la nivelul cavității bucale, xerostomie, hemoroizi
Mai puțin pancreatită, perforație a intestinului subțireb, glosodinie
frecvente
Frecvente hepatită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, erupții cutanate tranzitoriic, prurit
Frecvente alopecie, xerodermie, eritem, modificare a culorii părului
Mai puțin psoriazis, urticarie
frecvente
32
Cu frecvență lichen scleros, alte afecțiuni lichenoide
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte frecvente durere musculo-scheleticăd, artralgie, spasm muscular
Frecvente artrită
Mai puțin miopatie, osteonecroză de maxilar, fistulă
frecvente
Tulburări renale și ale căilor urinare
Foarte frecvente proteinurie
Frecvente insuficiență renală, leziuni renale acute
Mai puțin nefrită
frecvente
Rare cistită non-infecțioasăf
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente fatigabilitate, febră, edem
Frecvente durere, durere toracică
Investigații diagnosticee
Foarte frecvente anemie, trombocitopenie, leucopenie, limfopenie, neutropenie, creștere a valorii
fosfatazei alcaline, creștere a valorii serice a ALT, creștere a valorii serice a AST,
creștere a valorii bilirubinei totale, creștere a valorii creatininei, creștere a valorii
amilazei, creștere a valorii lipazei, hipopotasemie, hipomagneziemie,
hiponatremie, hipocalcemie, hipercalcemie, hipoglicemie, hipofosfatemie,
hiperglicemie, hiperpotasemie, hipermagneziemie, hipernatremie, scădere în
greutate
Frecvente creștere a valorii colesterolemiei, hipertrigliceridemie
Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 9 să nu fie pe deplin atribuibile numai
nivolumab, ci pot să includă contribuții ale afecțiunii de fond sau ale medicamentelor utilizate în asociere.
a
Tromboza reprezintă un termen compus care include tromboză venoasă portală, tromboză venoasă
pulmonară, tromboză pulmonară, tromboză aortică, tromboză arterială, tromboză venoasă profundă,
tromboză venoasă pelvină, tromboză a venei cave, tromboză venoasă, tromboză venoasă la nivelul
membrelor.
b
Au fost raportate cazuri letale.
c
Erupțiile cutanate tranzitorii reprezintă un termen compus care include dermatită, dermatită acneiformă,
dermatită alergică, dermatită atopică, dermatită buloasă, erupție cutanată exfoliativă, erupții cutanate
eritematoase, erupții cutanate foliculare, erupții cutanate maculare, erupții cutanate maculo-papulare,
erupții cutanate papulare, erupții cutanate morbiliforme, erupții cutanate pruriginoase și erupții
medicamentoase.
d
Durerea musculo-scheletică reprezintă un termen compus care include dorsalgia, durerea osoasă,
durerea musculo-scheletică toracică, disconfortul musculo-scheletic, mialgia, durerea cervicală, durerea
la nivelul extremităților, durerea la nivelul coloanei vertebrale.
e
Frecvențele termenilor care redau rezultatele de laborator reflectă procentul de pacienți care a prezentat
o agravare față de momentul inițial a valorilor parametrilor de laborator (cu excepția scăderii în
greutate, creșterii valorii colesterolemiei și hipertrigliceridemiei). Vezi mai jos “Descrierea reacțiilor
f
Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu alți agenți terapeutici este asociat cu reacţii
adverse mediate imun. În urma terapiei medicale adecvate, reacţiile adverse mediate imun au ajuns
la rezoluție în majoritatea cazurilor. Oprirea definitivă a tratamentului a fost necesară la un procent
mai mare de pacienţi trataţi cu nivolumab în asociere cu ipilimumab sau cu cabozantinib comparativ
cu cei trataţi cu nivolumab în monoterapie. Tabelele 10 și 11 prezintă procentul de pacienți cu reacții
adverse mediate imun pentru care a fost necesară oprirea definitivă a tratamentului, în funcție de
schema de tratament utilizată. În plus, pentru pacienții care au prezentat un eveniment, Tabelele 10
și 11 prezintă procentul de pacienți pentru care a fost necesară corticoterapia în doze mari (echivalente
cu cel puțin 40 mg prednison zilnic), în funcție de schema de tratament utilizată. Recomandările
privind conduita terapeutică pentru aceste reacţii adverse sunt descrise la pct. 4.4.
33
Tabelul 10: Reacții adverse mediate imun care au condus la oprirea definitivă a tratamentului
sau care au necesitat corticoterapie în doze mari, în funcție de schema de tratament
utilizată (nivolumab în monoterapie sau nivolumab în asociere cu ipilimumab)
Nivolumab Nivolumab Nivolumab Nivolumab
3 mg/kg sau 1 mg/kg în 3 mg/kg în 3 mg/kg în
240 mg în asociere cu asociere cu asociere cu
monoterapie ipilimumab ipilimumab ipilimumab
3 mg/kg în 1 mg/kg în 1 mg/kg în
% melanom RCC și în CRC MPM
% dMMR sau %
MSI-H
%
Reacții adverse mediate imun care au condus la oprirea definitivă a tratamentului
Pneumonită 1,4 2,0 2,3 2,3
Colită 1,0 16 3,6 5,0
Hepatită 0,9 9 4,5 3,7
Nefrită şi disfuncţie renală 0,2 1,1 1,4 1,3
Endocrinopatii 0,3 2,7 2,9 0,3
Reacții cutanate 0,6 0,9 1,2 0,7
Hipersensibilitate/Reacție 0,1 0 0 1,7
legată de administrarea
perfuziei
Reacții adverse mediate imun care au necesitat corticoterapie în doze maria,b
Pneumonită 67 63 58 70
Colită 13 46 24 33
Hepatită 20 46 36 42
Nefrită şi disfuncţie renală 24 17 26 40
Endocrinopatii 7 27 24 10
Reacții cutanate 3 7 8 8
Hipersensibilitate/Reacție 18 6 12 17
perfuziei
a
echivalente cu cel puțin 40 mg prednison zilnic
b
frecvența se bazează pe numărul de pacienți care au prezentat reacția adversă mediată imun
Tabelul 11: Reacții adverse mediate imun care au condus la oprirea definitivă a tratamentului
sau care au necesitat corticoterapie în doze mari, în funcție de schema de tratament utilizată
(nivolumab în asociere cu alți agenți terapeutici)
Nivolumab 240 mg Nivolumab 360 mg Nivolumab 240 mg
sau 360 mg în în asociere cu în asociere cu
asociere cu ipilimumab 1 mg/kg cabozantinib 40 mg
chimioterapie și chimioterapie în în RCC
% NSCLC %
%
Reacții adverse mediate imun care au condus la oprirea definitivă a tratamentului
Pneumonită 1,9 2,2 2,5
Colită 2,8 4,2 2,5
Hepatită 1,2 3,4 4,1
Nefrită şi disfuncţie renală 1,2 1,4 0,6
Endocrinopatii 0,4 2,0 1,3
Reacții cutanate 1,4 1,1 2,2
Hipersensibilitate/Reacție 3,3 0,6 0
perfuziei
34
Reacții adverse mediate imun care au necesitat corticoterapie în doze maria,b
Pneumonită 65 68 56
Colită 8 20 8
Hepatită 8,9 29 23
Nefrită şi disfuncţie renală 15,4 24 9
Endocrinopatii 5,6 8 4,2
Reacții cutanate 6,5 10 8
Hipersensibilitate/Reacție 23,4 29 0
perfuziei
a
echivalente cu cel puțin 40 mg prednison zilnic
b
frecvența se bazează pe numărul de pacienți care au prezentat reacția adversă mediată imun
Pneumonită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa pneumonitei, inclusiv a bolii
pulmonare interstiţiale şi infiltratului pulmonar, a fost de 3,4% (128/3771). Majoritatea cazurilor au
avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 0,8% (31/3771) și, respectiv, 1,8% (67/3771) dintre
pacienți. Cazuri de grad 3 și grad 4 au fost raportate la 0,7% (27/3771) și, respectiv, < 0,1% (1/3771)
dintre pacienți. Cazuri de grad 5 au fost raportate la < 0,1% (2/3771) dintre pacienţi în cadrul acestor
studii. Intervalul median până la debut a fost de 3,2 luni (interval: 0,2-19,6). Rezoluția s-a obţinut la
88 pacienţi (68,8%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 6,6 săptămâni
(interval: 0,1+-96,7+);+ denotă o observație cenzurată.
La pacienţii cărora li s-a administrat cu nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg pentru
tratamentul melanomului, incidenţa pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstiţiale, a fost de
7,8% (35/448). Cazuri de grad 2, grad 3 şi grad 4 au fost raportate la 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) şi,
respectiv, 0,2% (1/448) dintre pacienţi. Unul dintre cazurile de pneumonită de grad 3 s-a agravat pe
durata a 11 zile, ducând la deces. Intervalul median până la debut a fost de 2,6 luni (interval: 0,7-12,6).
Rezoluția s-a obţinut la 33 pacienţi (94,3%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de
6,1 săptămâni (interval: 0,3-35,1).
La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg pentru
tratamentul RCC și CRC dMMR sau MSI-H, incidenţa pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare
interstiţiale, a fost de 6,5% (43/666). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 3,3% (22/666) și,
respectiv, 1,1% (7/666) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 2,7 luni
(interval: 0,25-56,8). Rezoluția s-a obținut la 39 pacienţi (90,7%), intervalul median până la obţinerea
rezoluției fiind de 6,1 săptămâni (interval: 0,7-110,3+).
tratamentul MPM, incidenţa pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstiţiale, a fost
de 6,7% (20/300). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 5,3% (16/300) și,
(interval: 0,3-20,8). Rezoluția s-a obținut la 16 pacienți (80%), intervalul median până la obţinerea
La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab 240 mg sau 360 mg în asociere cu chimioterapie
pentru tratamentul adenocarcinomului gastric, de GEJ sau esofagian, incidenţa pneumonitei, inclusiv a
bolii pulmonare interstiţiale, a fost de 5,1% (40/782). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost
raportate la 2,3% (18/782), 1,4% (11/782) și, respectiv, 0,4% (3/782) dintre pacienți. Intervalul median
până la debut a fost de 23,9 săptămâni (interval: 1,6-96,9). Rezoluția s-a obținut la 28 pacienți (70%),
intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 10,1 săptămâni (interval: 0,3+-121,3+).
La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu

ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie în NSCLC, incidența pneumonitei,
inclusiv a bolii pulmonare interstițiale, a fost de 5,3% (19/358). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au
fost raportate la 2,2% (8/358), 1,1% (4/358) și, respectiv, 0,6% (2/358) dintre pacienți. Intervalul
35
median până la debut a fost de 18,1 săptămâni (interval: 0,6-52,4). Rezoluția s-a obținut la 14 pacienți
(74%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 4,3 săptămâni (interval: 0,7-27,9+).
La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab 240 mg în asociere cu cabozantinib 40 mg pentru

tratamentul RCC, incidenţa pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstiţiale, a fost de
5,6% (18/320). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 1,9% (6/320) și, respectiv, 1,6% (5/320)
dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 26,9 săptămâni
(interval: 12,3-74,3 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la 14 pacienți (77,8%), intervalul median până la
obţinerea rezoluției fiind de 7,5 săptămâni (interval: 2,1-60,7+ săptămâni).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa diareei, colitei sau
defecaţiilor frecvente a fost de 15,0% (566/3771). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de
grad 1 sau 2, raportate la 9,7% (364/3771), și, respectiv, 3,9% (146/3771) dintre pacienți. Cazuri de
grad 3 și 4 au fost raportate la 1,5% (55/3771) și, respectiv, < 0,1% (1/3771) dintre pacienţi. Intervalul
median până la debut a fost de 1,8 luni (interval: 0,0-26,6). Rezoluția s-a obținut la 503 pacienţi
(89,8%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 2,3 săptămâni (interval: 0,1-124,4+).
La pacienţii cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg pentru
tratamentul melanomului, incidenţa diareei sau colitei a fost de 46,7% (209/448). Cazuri de grad 2,
grad 3 şi grad 4 au fost raportate la 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) şi, respectiv, 0,4% (2/448) dintre
pacienţi. Intervalul median până la debut a fost de 1,2 luni (interval: 0,0-22,6). Rezoluția s-a obținut la
(interval: 0,1-159,4+).
tratamentul RCC și CRC dMMR sau MSI-H, incidența diareei sau colitei a fost de 27,9% (186/666).
Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 9,6% (64/666) și, respectiv, 4,7% (31/666) dintre
pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 1,4 luni (interval: 0,0-48,9). Rezoluția s-a obținut la
170 pacienți (92,4%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 2,2 săptămâni
(interval: 0,1-117,0+).
tratamentul MPM, incidența diareei sau colitei a fost de 22,0% (66/300). Cazuri de grad 2 și grad 3 au
fost raportate la 7,3% (22/300) și, respectiv, 5,3% (16/300) dintre pacienți. Intervalul median până la
debut a fost de 3,9 luni (interval: 0,0-21,7). Rezoluția s-a obținut la 62 pacienți (93,9%), intervalul
median până la obținerea rezoluției fiind de 3,1 săptămâni (interval: 0,1-100,0+).
pentru tratamentul adenocarcinomului gastric, de GEJ sau esofagian, incidența diareei sau colitei a fost
de 33,5% (262/782). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 10,2% (80/782), 4,9%
(38/782) și, respectiv, 0,6% (5/782) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de
4,3 săptămâni (interval: 0,1-93,6). Rezoluția s-a obținut la 228 pacienți (87,4%), intervalul median
până la obținerea rezoluției fiind de 1,6 săptămâni (interval: 0,1-117,6+).

ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie în NSCLC, incidența diareei sau colitei a
fost de 22,3% (80/358). Cazuri de grad 2, grad 3, grad 4 și grad 5 au fost raportate la 7% (25/358), 5%
(18/358), 0,3% (1/358) și, respectiv, 0,3% (1/358) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a
fost de 5,1 săptămâni (interval: 0,1-53,6). Rezoluția s-a obținut la 70 pacienți (87,5%), intervalul
median până la obţinerea rezoluției fiind de 1,4 săptămâni (interval: 0,1-76,9+).

tratamentul RCC, incidența diareei, colitei, defecaţiilor frecvente sau enteritei a fost de
59,1% (189/320). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 25,6% (82/320) și, respectiv,
6,3% (20/320) dintre pacienți. Cazuri de grad 4 au fost raportate la 0,6% (2/320). Intervalul median
până la debut a fost de 12,9 săptămâni (interval: 0,3-110,9 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la
36
143 pacienți (76,1%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 12,9 săptămâni
(interval: 0,1-139,7+ săptămâni).
Hepatită mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab monoterapie, incidenţa rezultatelor anormale ale
testelor funcţiei hepatice a fost de 7,3% (277/3771). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de
grad 1 sau 2, raportate la 4,0% (150/3771) și, respectiv, 1,6% (62/3771) dintre pacienți. Cazuri de
grad 3 și grad 4 au fost raportate la 1,5% (55/3771) și, respectiv, 0,3% (10/3771) dintre pacienţi.
Intervalul median până la debut a fost de 2,3 luni (interval: 0,0-27,6). Rezoluția s-a obţinut la
(interval: 0,1-126,4+).
tratamentul melanomului, incidenţa rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost de
29,5% (132/448). Cazuri de grad 2, grad 3 şi grad 4 au fost raportate la 6,7% (30/448), 15,4% (69/448)
şi, respectiv, 1,8% (8/448) dintre pacienţi. Intervalul median până la debut a fost de 1,5 luni
(interval: 0,0-30,1). Rezoluția s-a obţinut la 124 pacienţi (93,9%), intervalul median până la obţinerea
rezoluției fiind de 5,1 săptămâni (interval: 0,1-106,9).
tratamentul RCC și CRC dMMR sau MSI-H, incidenţa rezultatelor anormale ale testelor funcţiei
hepatice a fost de 19,8% (132/666). Cazuri de grad 2, grad 3 şi grad 4 au fost raportate la 4,8%
(32/666), 7,4% (49/666) şi, respectiv, 1,5% (10/666) dintre pacienţi. Intervalul median până la debut a
fost de 2,1 luni (interval: 0,3-36,6). Rezoluția s-a obținut la 112 pacienți (84,8%), intervalul median
până la obținerea rezoluției fiind de 6,3 săptămâni (interval: 0,1+-175,9+).
tratamentul MPM, incidenţa rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost
de 12,0% (36/300). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 1,7% (5/300), 4,3% (13/300)
și, respectiv, 1,0% (3/300) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 1,8 luni
(interval: 0,5-20,3). Rezoluția s-a obținut la 31 pacienți (86,1%), intervalul median până la obținerea
pentru tratamentul adenocarcinomului gastric, de GEJ sau esofagian, incidenţa rezultatelor anormale
ale testelor funcţiei hepatice a fost de 26% (203/782). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la
9,0% (70/782) și, respectiv, 3,7% (29/782) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de
7,9 săptămâni (interval: 0,1-61,3). Rezoluția s-a obținut la 156 pacienți (78%), intervalul median până
la obținerea rezoluției fiind de 10,1 săptămâni (interval: 0,4-150,6+).

ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie în NSCLC, incidența rezultatelor
anormale ale testelor funcției hepatice a fost de 13,4% (48/358). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au
fost raportate la 3,1% (11/358), 3,4% (12/358) și, respectiv, 1,1% (4/358) dintre pacienți. Intervalul
median până la debut a fost de 10,6 săptămâni (interval: 1,1-68,3). Rezoluția s-a obținut la 37 pacienți
(80,4%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 5 săptămâni (interval: 0,3+-45,0+).

tratamentul RCC, incidența rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost de
41,6% (133/320). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 14,7% (47/320),
8,3 săptămâni (interval: 0,1-107,9 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la 101 pacienți (75,9%), intervalul
median până la obținerea rezoluției fiind de 9,6 săptămâni (interval: 0,1-89,3+ săptămâni).
Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa nefritei sau disfuncţiei
renale a fost de 2,3% (87/3771). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la
37
1,3% (49/3771) și, respectiv, 0,6% (24/3771) dintre pacienți. Cazuri de grad 3 și grad 4 au fost
raportate la 0,3% (13/3771) și, respectiv, < 0,1% (1/3771) dintre pacienţi. Intervalul median până la
debut a fost de 2,6 luni (interval: 0,0-18,2). Rezoluția s-a obţinut la 55 pacienţi (66,3%), intervalul
tratamentul melanomului, incidenţa nefritei sau disfuncţiei renale a fost de 5,1% (23/448). Cazuri de
grad 2, grad 3 şi grad 4 au fost raportate la 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) şi, respectiv, 0,7% (3/448)
dintre pacienţi. Intervalul median până la debut a fost de 2,6 luni (interval: 0,5-21,8). Rezoluția s-a
obţinut la 21 pacienţi (91,3%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 2,1 săptămâni
(interval: 0,1-125,1+).
tratamentul RCC și CRC dMMR sau MSI-H, incidenţa nefritei sau disfuncţiei renale a fost de
8,6% (57/666). Cazuri de grad 2, grad 3 şi grad 4 au fost raportate la 3,8% (25/666), 0,6% (4/666) şi,
respectiv, 0,8% (5/666) dintre pacienţi. Intervalul median până la debut a fost de 2,1 luni
(interval: 0,0-34,8). Rezoluția s-a obținut la 45 pacienţi (78,9%), intervalul median până la obţinerea
rezoluției fiind de 10,0 săptămâni (interval: 0,1+-106,0+).
tratamentul MPM, incidenţa disfuncţiei renale a fost de 5,0% (15/300). Cazuri de grad 2 și grad 3 au
fost raportate la 2,0% (6/300) și, respectiv, 1,3% (4/300) dintre pacienți. Intervalul median până la
debut a fost de 3,6 luni (interval: 0,5-14,4). Rezoluția s-a obținut la 12 pacienți (80,0%), intervalul
pentru tratamentul adenocarcinomului gastric, de GEJ sau esofagian, incidenţa nefritei sau disfuncţiei
renale a fost de 3,3% (26/782). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 1% (8/782),
12,4 săptămâni (interval: 1,7-59,4). Rezoluția s-a obținut la 19 pacienți (73,1%), intervalul median
până la obţinerea rezoluției fiind de 3,1 săptămâni (interval: 0,1-42,4+).

ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie în NSCLC, incidența nefritei sau
disfuncției renale a fost de 7% (25/358). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 2,2%
(8/358), 1,7% (6/358) și, respectiv, 0,6 (2/358) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost
de 10,6 săptămâni (interval: 0,1-51,3). Rezoluția s-a obținut la 14 pacienți (56%), intervalul median
până la obţinerea rezoluției fiind de 6,3 săptămâni (interval: 0,1+-82,9+).

tratamentul RCC, incidenţa nefritei, nefritei mediate imun, insuficienței renale, leziunilor renale acute,
creșterii valorii creatininei serice sau creșterii valorii ureei serice a fost de 10,0% (32/320). Cazuri de
grad 2 și grad 3 au fost raportate la 3,4% (11/320) și, respectiv, 1,3% (4/320) dintre pacienți. Intervalul
median până la debut a fost de 14,2 săptămâni (interval: 2,1-87,1 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la
Endocrinopatii mediate imun

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa tulburărilor tiroidiene,
inclusiv hipotiroidism sau hipertiroidism, a fost de 12,0% (451/3771). Majoritatea cazurilor au avut o
severitate de grad 1 sau 2, raportate la 5,8% (217/3771) și, respectiv, 6,0% (227/3771) dintre pacienți.
Tulburări tiroidiene de grad 3 au fost raportate la 0,2% (7/3771) dintre pacienți. Au fost raportate
hipofizită (3 cazuri de grad 1, 5 cazuri de grad 2, 7 cazuri de grad 3 și 1 caz de grad 4), hipopituitarism
(5 cazuri de grad 2 şi 1 caz de grad 3), insuficienţă suprarenală (inclusiv insuficienţă
corticosuprarenală secundară și insuficiență corticosuprarenală acută) (1 caz de grad 1, 15 cazuri de
grad 2 și 8 cazuri de grad 3), diabet zaharat (inclusiv diabet zaharat de tip 1) (1 caz de grad 1, 4 cazuri
de grad 2 şi 2 cazuri de grad 3) şi cetoacidoză diabetică (2 cazuri de grad 3). Intervalul median până la
38
debutul acestor endocrinopatii a fost de 2,7 luni (interval: 0,3-29,1). Rezoluția s-a obţinut la
239 pacienţi (48,7%). Intervalul de timp până la obţinerea rezoluției a variat între
0,4 şi 150,0+ săptămâni.
tratamentul melanomului, incidenţa tulburărilor tiroidiene a fost de 25,2% (113/448). Tulburări
tiroidiene de grad 2 şi grad 3 au fost raportate la 14,5% (65/448) şi, respectiv, 1,3% (6/448) dintre
pacienți. Hipofizita de grad 2 şi grad 3 (inclusiv hipofizită limfocitară) a survenit la 5,8% (26/448) şi,
respectiv, 2,0% (9/448) dintre pacienți. Hipopituitarismul de grad 2 şi grad 3 a survenit la
0,4% (2/448) şi, respectiv, 0,7% (3/448) dintre pacienți. Insuficienţa suprarenală de grad 2, grad 3 şi
grad 4 (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară) a survenit la 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) şi,
respectiv, 0,2% (1/448) dintre pacienți. Diabetul zaharat de grad 1, grad 2, grad 3 şi grad 4 şi
cetoacidoza diabetică de grad 4 au fost raportate fiecare la 0,2% (1/448) dintre pacienți. Intervalul
median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 1,9 luni (interval: 0,0-28,1). Rezoluția s-a
obţinut la 64 pacienţi (45,4%). Intervalul de timp până la obţinerea rezoluției a variat între
0,4 şi 155,4+ săptămâni.
tratamentul RCC și CRC dMMR sau MSI-H, incidenţa tulburărilor tiroidiene a fost de
26,9% (179/666). Tulburări tiroidiene de grad 2 şi grad 3 au fost raportate la 15,3% (102/666) şi,
respectiv, 1,7% (11/666) dintre pacienți. Hipofizita a survenit la 3,9% (26/666) dintre pacienți. Cazuri
de grad 2, grad 3 şi grad 4 au fost raportate la 0,8% (5/666), 2,3% (15/666) şi, respectiv, 0,3% (2/666)
dintre pacienţi. Hipopituitarismul de grad 2 a survenit la 0,5% (3/666) dintre pacienți. Insuficienţa
suprarenală de grad 2, grad 3 şi grad 4 (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară) a survenit
la 3,5% (23/666), 2,0% (13/666) şi, respectiv, 0,3% (2/666) dintre pacienți. Au fost raportate diabet
zaharat (inclusiv diabet zaharat de tip 1) (2 cazuri de grad 2, 1 caz de grad 3 și 2 cazuri de grad 4) și
cetoacidoză diabetică (1 caz de grad 4). Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost
de 2,1 luni (interval: 0,0-27,2). Rezoluția s-a obţinut la 89 pacienţi (41,4%). Intervalul de timp până la
obţinerea rezoluției a variat între 0,4 şi 257,1+ săptămâni.
tratamentul MPM, incidenţa tulburărilor tiroidiene a fost de 14% (43/300). Tulburări tiroidiene de
grad 2 şi grad 3 au fost raportate la 9,3% (28/300) și, respectiv, 1,3% (4/300) dintre pacienți.
Hipofizita a survenit la 2% (6/300) dintre pacienți. Cazuri de grad 2 au fost raportate la 1,3% (4/300)
dintre pacienți. Hipopituitarismul de grad 2 şi grad 3 a survenit la 1,0% (3/300) și, respectiv,
1,0% (3/300) dintre pacienți. Insuficienţa suprarenală de grad 2 și grad 3 a survenit la 1,7% (5/300) și,
respectiv, 0,3% (1/300) dintre pacienți. Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost
de 2,8 luni (interval: 0,5-20,8). Rezoluția s-a obținut la 17 pacienți (32,7%). Intervalul de timp până la
obţinerea rezoluției a variat între 0,3 și 144,1+ săptămâni.
pentru tratamentul adenocarcinomului gastric, de GEJ sau esofagian, incidenţa tulburărilor tiroidiene a
fost de 12,3% (96/782). Tulburare tiroidiană de grad 2 a fost raportată la 6% (47/782) dintre pacienți.
Hipofizita de grad 3 a survenit la 0,1% (1/782) dintre pacienți. Hipopituitarismul de grad 2 și grad 3 a
survenit la 0,3% (2/782) și, respectiv, 0,3% (2/782) dintre pacienți. Insuficiența suprarenală de grad 2
și grad 3 a survenit la 0,4% (3/782) și, respectiv, 0,1% (1/782) dintre pacienți. Cazuri de grad 2 și
grad 3 de diabet zaharat, inclusiv diabet zaharat de tip 1, au fost raportate la 0,3% (2/782) dintre
pacienți. Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 15,0 săptămâni
(interval: 2,0-124,3). Rezoluția s-a obținut la 46 pacienți (43%). Intervalul de timp până la obţinerea
rezoluției a variat între 0,4 și 139,1+ săptămâni.

ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie în NSCLC, incidența tulburărilor
tiroidiene a fost de 24% (86/358). Tulburări tiroidiene de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 12,3%
(44/358) și, respectiv, 0,3% (1/358) dintre pacienți. Hipofizita a survenit la 1,4% (5/358) dintre
pacienți. Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 0,6% (2/358) și, respectiv, 0,8% (3/358) dintre
pacienți. Hipopituitarismul de grad 2 a survenit la 0,3% (1/358) dintre pacienți. Insuficiența
39
suprarenală de grad 2 și grad 3 a survenit la 1,7% (6/358) și, respectiv, 1,4% (5/358) dintre pacienți.
Nu a fost raportat diabet zaharat, inclusiv diabet zaharat de tip 1. Intervalul median până la debutul
acestor endocrinopatii a fost de 12,1 săptămâni (interval: 1,9-58,3). Rezoluția s-a obţinut la 30 pacienți
(35,3%). Intervalul de timp până la obţinerea rezoluției a variat între 1,4 și 72,4+ săptămâni.

tratamentul RCC, incidenţa tulburărilor tiroidiene a fost de 43,1% (138/320). Tulburări tiroidiene de
grad 2 și grad 3 au fost raportate la 23,1% (74/320) și, respectiv, 0,9% (3/320) dintre pacienți.
Hipofizita a survenit la 0,6% (2/320) dintre pacienți, în toate cazurile fiind de grad 2. Insuficiența
suprarenală (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară) a survenit la 4,7% (15/320) dintre
pacienți. Cazuri de insuficiență suprarenală de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 2,2% (7/320) și,
respectiv, 1,9% (6/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost
de 12,3 săptămâni (interval: 2,0-89,7 săptămâni). Rezoluția s-a obţinut la 50 pacienți (35,2%).
Intervalul de timp până la obţinerea rezoluției a variat între 0,9 și 132,0+ săptămâni.
Reacții adverse cutanate mediate imun

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidența erupțiilor cutanate tranzitorii
a fost de 28,4% (1072/3771). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1, raportate la
21,7% (818/3771) dintre pacienți. Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 5,4% (204/3771) și,
(interval: 0,0-27,9). Rezoluția s-a obţinut la 677 pacienţi (63,7%), intervalul median până la obținerea
tratamentul melanomului, incidenţa erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 65,0% (291/448). Cazuri de
grad 2 și grad 3 au fost raportate la 20,3% (91/448) şi, respectiv, 7,6% (34/448) dintre pacienți.
Intervalul median până la debut a fost de 0,5 luni (interval: 0,0-19,4). Rezoluția s-a obţinut la
(interval: 0,1-150,1+).
tratamentul RCC și CRC dMMR sau MSI-H, incidenţa erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de
47,7% (318/666). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 13,7% (91/666) şi, respectiv,
3,9% (26/666) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 1,0 luni (interval: 0,0-33,8).
Rezoluția s-a obținut la 228 pacienţi (71,9%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de
12,1 săptămâni (interval: 0,1-268,7+).
tratamentul MPM, incidenţa erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 36,0% (108/300). Cazuri de grad 2
și grad 3 au fost raportate la 10,3% (31/300) și, respectiv, 3,0% (9/300) dintre pacienți. Intervalul
median până la debut a fost de 1,6 luni (interval: 0,0-22,3). Rezoluția s-a obținut la
(interval: 0,4-146,4+).
pentru tratamentul adenocarcinomului gastric, de GEJ sau esofagian, incidenţa erupțiilor cutanate
tranzitorii a fost de 27,4% (214/782). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 7% (55/782) și,
respectiv, 3,3% (26/782) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 9,6 săptămâni
(interval: 0,1-97,4). Rezoluția s-a obținut la 124 pacienți (57,9%), intervalul median până la obţinerea

ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie în NSCLC, incidența erupțiilor cutanate
tranzitorii a fost de 37,7% (135/358). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 11,5%
(41/358), 4,2% (14/358) și, respectiv, 0,3% (1/358) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a
fost de 3,3 săptămâni (interval: 0,1-83,1). Rezoluția s-a obţinut la 96 pacienți (71,6%), intervalul
median până la obţinerea rezoluției fiind de 9,4 săptămâni (interval: 0,1+-84,1+).
40
tratamentul RCC, incidenţa erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 62,8% (201/320). Cazuri de grad 2
și grad 3 au fost raportate la 23,1% (74/320) și, respectiv, 10,6% (34/320) dintre pacienți. Intervalul
median până la debut a fost de 6,14 săptămâni (interval: 0,1-104,4 săptămâni). Rezoluția s-a obţinut la
Au fost observate cazuri rare de SSJ și NET, unele dintre acestea cu evoluție letală (vezi
pct. 4.2 și 4.4).
Reacții legate de administrarea perfuziei

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidența reacțiilor de
hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 3,8% (144/3771), inclusiv 7 cazuri de
grad 3 și 3 cazuri de grad 4.
tratamentul melanomului, incidenţa reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a
fost de 3,8% (17/448), toate cu severitate de grad 1 sau 2. Cazuri de grad 2 au fost raportate la
2,2% (10/448) dintre pacienți.
tratamentul RCC și CRC dMMR sau MSI-H, incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de
administrarea perfuziei a fost de 3,8% (25/666), toate cu severitate de grad 1 sau 2. Cazuri de grad 2
au fost raportate la 2,4% (16/666) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 0,7 luni
(interval: 0,0-22,6). Rezoluția s-a obţinut la 23 pacienți (92,0%), intervalul median până la obţinerea
tratamentul MPM, incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de
12% (36/300); Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 5,0% (15/300) și, respectiv, 1,3% (4/300)
dintre pacienți.
pentru tratamentul adenocarcinomului gastric, de GEJ sau esofagian, incidența reacțiilor de
hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 14,2% (111/782). Cazuri de grad 2, grad 3
și grad 4 au fost raportate la 8,8% (69/782), 1,9% (15/782) și, respectiv, 0,3% (2/782) dintre pacienți.

ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie în NSCLC, incidența reacțiilor de
hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 4,7% (17/358). Cazuri de grad 2, grad 3 și
grad 4 au fost raportate la 2,2% (8/358), 0,3% (1/358) și, respectiv, 0,3% (1/358) dintre pacienți.

tratamentul RCC, incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de
2,5% (8/320). Pentru toți cei 8 pacienți, severitatea a fost de grad 1 sau 2. Cazuri de grad 2 au fost
raportate la 0,3% (1/320) dintre pacienți.
Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TACSH) în limfomul Hodgkin
clasic
Debutul rapid al MGCG a fost raportat în cazul utilizării de nivolumab înainte și după TACSH (vezi
pct. 4.4).
La 62 pacienți evaluați în cadrul a două studii pentru LH clasic, la care s-a efectuat TACSH după
oprirea monoterapiei cu nivolumab, a fost raportată MGCG acută de grad 3 sau 4 la 17/62 pacienți
(27,4%). MGCG hiperacută, definită ca MGCG acută survenită în primele 14 zile după perfuzia de
celule stem, a fost raportată la patru pacienți (6%). A fost raportat sindrom febril care a necesitat
corticoterapie, fără a fi identificată o cauză infecțioasă, la șase pacienți (12%) în decursul a
41
6 săptămâni după transplant. Corticoterapia a fost utilizată la patru pacienți, iar trei pacienți au răspuns
la corticoterapie. Boala hepatică veno-ocluzivă a survenit la doi pacienți, dintre care unul a decedat
prin MGCG și insuficiență multiplă de organ. Nouăsprezece din 62 pacienți (30,6%) au decedat ca
urmare a complicațiilor TACSH după nivolumab. Cei 62 pacienți au avut o durată mediană de
monitorizare ulterioară TACSH de 38,5 luni (interval: 0-68 luni).
Creșterea valorilor serice ale enzimelor hepatice atunci când nivolumab este utilizat în asociere cu
cabozantinib pentru tratamentul RCC
În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienți cu RCC netratați anterior, cărora li s-a administrat
nivolumab în asociere cu cabozantinib, au fost observate cu incidență mai mare creșteri de grad 3 și 4
ale valorilor serice ale ALT (10,1%) și ale valorilor serice ale AST (8,2%), comparativ cu utilizarea
nivolumab în monoterapie la pacienții cu RCC avansat. La pacienții cu creșteri de grad ≥2 ale valorilor
serice ale ALT sau AST (n=85): intervalul median până la debut a fost de 10,1 săptămâni (interval: 2,0
până la 106,6 săptămâni), 26% dintre pacienți au utilizat corticosteroizi pentru o durată mediană de
1,4 săptămâni (interval: 0,9 până la 75,3 săptămâni), iar rezoluția până la gradele 0-1 a survenit la 91%
dintre pacienți, intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 2,3 săptămâni (interval: 0,4 până
la 108,1+ săptămâni). În rândul celor 45 pacienți cu creșteri de grad ≥2 ale valorilor serice ale ALT sau
AST, la care s-a reluat administrarea în monoterapie fie a nivolumab (n=10) sau a cabozantinib
(n=10), sau la care s-a reluat administrarea ambelor medicamente (n=25), recurența creșterilor de grad
≥2 ale valorilor serice ale ALT sau AST a fost observată la 3 pacienți tratați cu OPDIVO, 4 pacienți
tratați cu cabozantinib și la 8 pacienți tratați atât cu OPDIVO cât și cu cabozantinib.
Valori anormale ale testelor de laborator

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, procentul de pacienţi care a prezentat
o modificare faţă de momentul iniţial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de
grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 4,1% pentru anemie (în toate cazurile fiind de grad 3), 0,8%
pentru trombocitopenie, 0,8% pentru leucopenie, 10,3% pentru limfopenie, 1,0% pentru neutropenie,
1,9% pentru creşterea valorii fosfatazei alcaline, 2,6% pentru creşterea valorii serice a AST, 2,3%
pentru creşterea valorii serice a ALT, 1,0% pentru creşterea valorii bilirubinei totale, 0,6% pentru
creşterea valorii creatininei, 2,7% pentru hiperglicemie, 1,2% pentru hipoglicemie, 3,5% pentru
creșterea valorii amilazei, 6,7% pentru creșterea valorii lipazei, 5,3% pentru hiponatremie, 1,4%
pentru hiperpotasemie, 1,5% pentru hipopotasemie, 1,3% pentru hipercalcemie, 0,6% pentru
hipermagneziemie, 0,4% pentru hipomagneziemie, 0,7% pentru hipocalcemie, 0,9% pentru
hipoalbuminemie și < 0,1% pentru hipernatremie.
tratamentul melanomului, procentul de pacienţi care a prezentat o agravare faţă de momentul iniţial a
rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 2,8%
pentru anemie (în toate cazurile fiind de grad 3), 1,2% pentru trombocitopenie, 0,5% pentru
leucopenie, 6,7% pentru limfopenie, 0,7% pentru neutropenie, 4,3% pentru creşterea valorii fosfatazei
alcaline, 12,4% pentru creşterea valorii serice a AST, 15,3% pentru creşterea valorii serice a ALT,
1,2% pentru creşterea valorii bilirubinei totale, 2,4% pentru creşterea valorii creatininei, 5,3% pentru
hiperglicemie, 8,7% pentru creșterea valorii amilazei, 19,5% pentru creșterea valorii lipazei, 1,2%
pentru hipocalcemie, 0,2% pentru fiecare dintre hipernatremie şi hipercalcemie, 0,5% pentru
hiperpotasemie, 0,3% pentru hipermagneziemie, 4,8% pentru hipopotasemie şi 9,5% pentru
hiponatremie.
tratamentul RCC și CRC dMMR sau MSI-H, procentul de pacienți care a prezentat o agravare față de
momentul inițial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum
urmează: 4,3% pentru anemie (în toate cazurile fiind de grad 3), 0,8% pentru trombocitopenie, 0,5%
pentru leucopenie, 5,3% pentru limfopenie, 1,1% pentru neutropenie, 2,8% pentru creșterea valorii
fosfatazei alcaline, 6,7% pentru creșterea valorii serice a AST, 7,8% pentru creșterea valorii serice a
ALT, 1,8% pentru creșterea valorii bilirubinei totale, 2,3% pentru creșterea valorii creatininei, 7,2%
pentru hiperglicemie, 2,2% pentru hipoglicemie, 11,1% pentru creșterea valorii amilazei, 20,2%
pentru creșterea valorii lipazei, 0,5% pentru hipocalcemie, 1,2% pentru hipercalcemie, 2,2% pentru
42
hiperpotasemie, 0,9% pentru hipermagneziemie, 0,3% pentru hipomagneziemie, 2,2% pentru
hipopotasemie și 9,2% pentru hiponatremie.
tratamentul MPM, procentul de pacienți care a prezentat o agravare față de momentul inițial a
rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 2,4%
pentru anemie, 1,0% pentru fiecare dintre trombocitopenie și leucopenie, 8,4% pentru limfopenie,
1,3% pentru neutropenie, 3,1% pentru creșterea valorii fosfatazei alcaline, 7,1% pentru fiecare dintre
creșterea valorii serice a AST și creșterea valorii serice a ALT, 1,7% pentru creșterea valorii
bilirubinei totale, 0,3% pentru creșterea valorii creatininei, 2,8% pentru hiperglicemie, 5,4% pentru
creșterea valorii amilazei, 12,8% pentru creșterea valorii lipazei, 0,7% pentru hipernatremie, 8,1%
pentru hiponatremie, 4,1% pentru hiperpotasemie, 2,0% pentru hipopotasemie și 0,3% pentru
hipocalcemie.
pentru tratamentul adenocarcinomului gastric, de GEJ sau esofagian, procentul de pacienți care a
prezentat o agravare față de momentul inițial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de
grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 13,9% pentru anemie, 6,8% pentru trombocitopenie, 11,8%
serice a AST, 3,4% pentru creșterea valorii serice a ALT, 3,0% pentru creșterea valorii bilirubinei,
1,0% pentru creșterea valorii creatininei, 0,5% pentru hipernatremie, 6,3% pentru hiponatremie, 1,4%
pentru hiperpotasemie, 6,5% pentru hipopotasemie, 0,3% pentru hipercalcemie, 1,6% pentru
hipocalcemie, 4,2% pentru hiperglicemie și 0,7% pentru hipoglicemie.

ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie în NSCLC, procentul de pacienți care a
prezentat o agravare față de momentul inițial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de
grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 9,2% pentru anemie, 4,3% pentru trombocitopenie, 9,8%
fosfatazei alcaline, 3,5% pentru creșterea valorii serice a AST, 4,3% pentru creșterea valorii serice a
ALT, 0% pentru creșterea valorii bilirubinei totale, 1,2% pentru creșterea valorii creatininei, 7,1 %
pentru hiperglicemie, 0% pentru hipoglicemie, 6,7% pentru creșterea valorii amilazei, 11,9% pentru
creșterea valorii lipazei, 1,4% pentru hipocalcemie, 1,2% pentru hipercalcemie, 1,7% pentru
hiperpotasemie, 0,3% pentru hipermagneziemie, 1,2% pentru hipomagneziemie, 3,5% pentru
hipopotasemie și 10,7% pentru hiponatremie.

tratamentul RCC, procentul de pacienți care a prezentat o agravare față de momentul inițial a
rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează:
3,5% pentru anemie (în toate cazurile fiind de grad 3), 0,3% pentru trombocitopenie, 0,3% pentru
leucopenie, 7,5% pentru limfopenie, 3,5% pentru neutropenie, 3,2% pentru creșterea valorii fosfatazei
alcaline, 8,2% pentru creșterea valorii serice a AST, 10,1% pentru creșterea valorii serice a ALT,
1,3% pentru creșterea valorii bilirubinei totale, 1,3% pentru creșterea valorii creatininei, 11,9% pentru
creșterea valorii amilazei, 15,6% pentru creșterea valorii lipazei, 3,5% pentru hiperglicemie, 0,8%
pentru hipoglicemie, 2,2% pentru hipocalcemie, 0,3% pentru hipercalcemie, 5,4% pentru
hiperpotasemie, 4,2% pentru hipermagneziemie, 1,9% pentru hipomagneziemie,
3,2% pentru hipopotasemie, 12,3% pentru hiponatremie și 21,2% pentru hipofosfatemie.
Imunogenitate
Dintre cei 3224 pacienţi trataţi cu nivolumab în monoterapie în doză de 3 mg/kg sau 240 mg la fiecare
2 săptămâni şi care au putut fi evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor anti-medicament asociați
tratamentului, 286 pacienţi (8,9%) au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-medicament, cu un
număr de șaisprezece pacienţi (0,5%) cu rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizanţi.
Administrarea concomitentă cu chimioterapie nu a afectat imunogenitatea nivolumab. În rândul
pacienților tratați cu nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în
asociere cu chimioterapie și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-medicament
43
asociați tratamentului, 8,8% au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-medicament, cu un procent
de 0,3% dintre pacienți cu rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizanți.
În rândul pacienţilor trataţi cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi care au putut fi evaluați pentru
prezenţa anticorpilor anti-nivolumab, incidența anticorpilor anti-nivolumab a fost de 26,0% pentru
tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, de 25,7% pentru
tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni
și de 37,8% pentru tratamentul cu nivolumab 1 mg/kg și ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni.
Incidența anticorpilor neutralizanți anti-nivolumab a fost de 0,8% pentru tratamentul cu nivolumab
3 mg/kg și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, de 0,7% pentru tratamentul cu nivolumab
3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și de 4,6% pentru
tratamentul cu nivolumab 1 mg/kg și ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni. În rândul pacienților
care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-ipilimumab, incidența anticorpilor
anti-ipilimumab a variat între 6,3 și 13,7%, iar anticorpii neutralizanți anti-ipilimumab au variat între
0 și 0,4%.
În rândul pacienţilor tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie și care au putut fi

evaluați pentru prezența anticorpilor anti-nivolumab sau a anticorpilor neutralizanți anti-nivolumab,
incidența anticorpilor anti-nivolumab a fost de 33,8%, iar incidența anticorpilor neutralizanți a fost de
2,6%. În rândul pacienţilor tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie și care au
putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-ipilimumab sau a anticorpilor neutralizanți
anti-ipilimumab, incidența anticorpilor anti-ipilimumab a fost de 7,5%, iar a anticorpilor neutralizanți
a fost de 1,6%.
Deşi clearance-ul nivolumab a crescut cu 20% în prezenţa anticorpilor anti-nivolumab, nu au existat

dovezi de pierdere a eficacității sau de modificare a profilului de toxicitate în prezenţa anticorpilor
anti-nivolumab în urma analizelor farmacocinetice și a celor de tip expunere-răspuns atât în cazul
monoterapiei cât și al tratamentului asociat.
Vârstnici
Nu au fost raportate diferențe privind siguranța între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și cei mai tineri
(< 65 ani). Datele provenite de la pacienţii cu SCCHN, de la cei care urmează tratament adjuvant
pentru melanom și de la pacienții care urmează tratament adjuvant pentru OC sau GEJC, cu vârsta de
75 ani sau peste, sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această
grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1). Datele provenite de la pacienţii cu CRC dMMR sau MSI-H cu vârsta
de 75 ani sau peste sunt limitate (vezi pct. 5.1). Datele provenite de la pacienţii cu LH clasic cu vârsta
de 65 ani sau peste sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această
grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).
La pacienții cu MPM s-a observat o rată mai mare de reacții adverse grave și o rată mai mare de oprire
a tratamentului din cauza reacțiilor adverse, la pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste (68% și,
respectiv, 35%), comparativ cu toți pacienții care au primit nivolumab în asociere cu ipilimumab (54%
și, respectiv, 28%).
Pentru pacienții tratați cu nivolumab în asociere cu cabozantinib, datele provenite de la pacienții cu
RCC cu vârsta de 75 ani sau peste sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii
referitoare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Insuficiență hepatică sau renală

În studiul clinic pentru NSCLC nonscuamos (CA209057), profilul de siguranță al pacienților cu
insuficiență renală sau hepatică inițială a fost comparabil cu cel al populației generale. Aceste rezultate
trebuie să fie interpretate cu atenție având în vedere numărul mic de subiecţi din subgrupuri.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
44
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, nu au fost raportate cazuri de supradozaj. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reacţii adverse şi se va institui
imediat tratamentul simptomatic adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC:

L01XC17.
Mecanism de acţiune
Nivolumab este un anticorp monoclonal uman (HuMAb, human monoclonal antibody) de tip
imunoglobulină G4 (IgG4), care se leagă de receptorul 1 cu rol în controlul morţii celulare programate
(PD-1) şi blochează interacţiunea acestuia cu liganzii PD-L1 şi PD-L2. Receptorul PD-1 este un factor
negativ de reglare a activităţii celulelor T, care s-a demonstrat că este implicat în controlul
răspunsurilor imune mediate de celulele T. Legarea PD-1 de liganzii acestuia PD-L1 şi PD-L2, care
sunt exprimaţi în celule de tip antigen și pot fi exprimaţi la nivel tumoral sau de alte celule din
micromediul tumoral, duce la inhibarea proliferării celulelor T şi a secreţiei de citokine. Nivolumab
potenţează răspunsurile mediate de celulele T, inclusiv răspunsurile anti-tumorale, prin blocarea
exercitată asupra legării PD-1 de cei doi liganzi PD-L1 şi PD-L2. În modelele murine singenice,
blocarea activităţii PD-1 a dus la reducerea creşterii tumorale.
Inhibarea mediată de utilizarea în asociere a nivolumab (anti-PD-1) şi ipilimumab (anti-CTLA-4)

determină obţinerea unor răspunsuri anti-tumorale mai bune la pacienţii cu melanom metastazat. În
modelele tumorale murine singenice, blocada dublă a PD-1 şi CTLA-4 a dus la activitate anti-tumorală
sinergică.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Pe baza modelării relaţiilor dintre doză/expunere şi eficacitea şi siguranţa medicamentului, nu există

diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa între o doză de nivolumab de
240 mg administrată la fiecare 2 săptămâni sau de 3 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni. De
asemenea, conform acestor relaţii, nu au existat diferenţe semnificative clinic între o doză de
nivolumab de 480 mg administrată la fiecare 4 săptămâni sau de 3 mg/kg administrată la fiecare
2 săptămâni pentru tratamentul adjuvant al melanomului, tratamentul melanomului în stadiu avansat și
al RCC avansat.
Melanom
Tratamentul melanomului în stadiu avansat
Studiu randomizat de fază 3 comparativ cu dacarbazină (CA209066)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat
(nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb
(CA209066). Studiul a înrolat pacienţi adulți (cu vârsta de18 ani sau peste) netrataţi anterior, cu
melanom confirmat, în stadiul III sau IV, cu status BRAF negativ şi un scor de performanţă ECOG de
0 sau 1. Pacienţii cu boală autoimună activă, melanom ocular sau metastaze cerebrale sau
leptomeningeale active au fost excluşi din studiu.
În total, 418 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra nivolumab (n = 210) intravenos pe
durata a 60 minute în doză de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau dacarbazină (n = 208) în doză de
1000 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de statusul tumoral al
PD-L1 şi de stadiul M (M0/M1a/M1b şi M1c). Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul
45
clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Continuarea tratamentului după
progresia bolii a fost permisă pentru pacienţii care au prezentat un beneficiu clinic şi care nu au avut
evenimente adverse semnificative la medicamentul de studiu, conform evaluării de către investigator.
Evaluările tumorii, conform Criteriilor pentru Evaluarea Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST,
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), versiunea 1.1, au fost efectuate la 9 săptămâni după
randomizare şi continuate la fiecare 6 săptămâni în primul an şi la fiecare 12 săptămâni ulterior.
Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de
eficacitate au fost SFP şi rata de răspuns obiectiv (RRO), conform evaluării de către investigator.
Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 65 ani
(interval: 18-87), 59% dintre pacienţi au fost de sex masculin, iar 99,5% au fost caucazieni.
Majoritatea pacienţilor au avut un scor de performanţă ECOG de 0 (64%) sau 1 (34%). Un procent de
61% dintre pacienţi a avut boală în stadiul M1c la înrolarea în studiu. Un procent de 74% dintre
pacienţi a avut melanom cutanat şi 11% melanom la nivelul mucoaselor; 35% dintre pacienţi au avut
melanom PD-L1 pozitiv (>5% expresie la nivelul membranei celulelor tumorale). La un procent de
16% dintre pacienți s-a administrat anterior terapie adjuvantă; cel mai frecvent tratament adjuvant a
fost interferon (9%). Un procent de 4% dintre pacienţi a avut antecedente de metastaze cerebrale, iar
37% dintre pacienţi au avut un nivel iniţial al lactat dehidrogenazei (LDH) mai mare decât LSVN la
înrolarea în studiu.
Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 1.
Figura 1: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209066)

Probabilitatea de supravieţuire
Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc
Nivolumab
210 185 150 105 45 8 0
Dacarbazină
208 177 123 82 22 3 0
──∆─── Nivolumab (evenimente: 50/210), valoare mediană şi IÎ 95%: N.A.

- - -- - - Dacarbazină (evenimente: 96/208), valoare mediană şi IÎ 95%: 10,84 (9,33, 12,09)
Beneficiul observat privind SG a fost demonstrat constant pentru subgrupuri de pacienţi stabilite în
funcţie de scorul de performanţă ECOG iniţial, de stadiul M, de antecedentele de metastaze cerebrale
şi de valoarea iniţială a LDH. Beneficiul privind supraviețuirea a fost observat indiferent dacă
pacienții au avut tumori clasificate ca PD-L1 negativ sau PD-L1 pozitiv (valoarea limită a expresiei la
nivelul membranei tumorale de 5% sau 10%).
46
Datele disponibile indică faptul că debutul efectului nivolumab este întârziat astfel încât poate dura
2-3 luni până la apariția beneficiului nivolumab superior chimioterapiei.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 12.
Tabelul 12: Rezultatele privind eficacitatea (CA209066)

nivolumab dacarbazină
(n = 210) (n = 208)
Supravieţuirea generală
Evenimente 50 (23,8%) 96 (46,2%)
Riscul relativ 0,42
IÎ 99,79% (0,25, 0,73)
IÎ 95% (0,30, 0,60)
Valoarea p < 0,0001
Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă 10,8 (9,33, 12,09)

Rata (IÎ 95%)
La 6 luni 84,1 (78,3, 88,5) 71,8 (64,9, 77,6)
La 12 luni 72,9 (65,5, 78,9) 42,1 (33,0, 50,9)
Supravieţuirea fără progresia
bolii
Evenimente 108 (51,4%) 163 (78,4%)
Riscul relativ 0,43
IÎ 95% (0,34, 0,56)
Valoarea p < 0,0001
Valoarea mediană (IÎ 95%) 5,1 (3,48, 10,81) 2,2 (2,10, 2,40)
Rata (IÎ 95%)
La 6 luni 48,0 (40,8, 54,9) 18,5 (13,1, 24,6)
La 12 luni 41,8 (34,0, 49,3) Nu este disponibilă
Răspunsul obiectiv 84 (40,0%) 29 (13,9%)

(IÎ 95%) (33,3, 47,0) (9,5, 19,4)
Raportul probabilităţilor (OR, 4,06 (2,52, 6,54)
odds ratio) (IÎ 95%)
Valoarea p < 0,0001
Răspuns complet (RC) 16 (7,6%) 2 (1,0%)

Răspuns parţial (RP) 68 (32,4%) 27 (13,0%)
Boală stabilă (BS) 35 (16,7%) 46 (22,1%)
Durata mediană a
răspunsului
Luni (interval) Nu a fost (0+-12,5+) 6,0 (1,1-10,0+)
atinsă
Intervalul median până la

obţinerea răspunsului
Luni (interval) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6)
“+” denotă o observație cenzurată.
Studiu randomizat de fază 3 comparativ cu chimioterapia (CA209037)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab în doză de 3 mg/kg pentru tratamentul melanomului în stadiu
avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis
(CA209037). Studiul a înrolat pacienţi adulţi care au prezentat progresia bolii în timpul tratamentului
cu ipilimumab sau ulterior acestuia, iar în cazul pacienţilor cu mutaţia BRAF V600, aceştia au
prezentat, de asemenea, progresia bolii în timpul tratamentului cu un inhibitor al kinazei BRAF sau
47
ulterior acestuia. Pacienţii cu boli autoimune active, melanom ocular, metastaze cerebrale sau
leptomeningeale active sau istoric documentat de reacţii adverse de grad înalt legate de tratamentul cu
ipilimumab (grad 4 conform CTCAE v4.0), cu excepţia cazurilor care au ajuns la rezoluție de greaţă,
fatigabilitate, reacţii legate de administrarea perfuziei sau endocrinopatii au fost excluşi din studiu.
În total, 405 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie tratament cu nivolumab (n = 272)
administrat intravenos pe durata a 60 minute în doză de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, fie
chimioterapie (n = 133) care a constat, în funcţie de decizia investigatorului, fie din dacarbazină
(1000 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni), fie din carboplatină (ASC 6 la fiecare 3 săptămâni) şi paclitaxel
(175 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni). Randomizarea a fost stratificată în funcţie de BRAF şi statusul
tumoral al PD-L1 şi de cel mai bun răspuns la terapia anterioară cu ipilimumab.
Parametrii rezultatului co-principal de eficacitate la primii 120 pacienți tratați cu nivolumab au fost
RRO confirmată, determinată de către Comitetul Independent de Recenzie a Evaluărilor Radiologice
(IRRC, Independent Radiology Review Committee) folosind criteriile RECIST, versiunea 1.1 şi
evaluarea comparativă a SG pentru nivolumab şi chimioterapie. Parametrii suplimentari ai acestui
rezultat au inclus durata şi momentul apariţiei răspunsului.
Vârsta mediană a fost de 60 ani (interval: 23-88). Un procent de 64% dintre pacienţi a fost de sex
masculin şi 98% au fost caucazieni. Scorurile de performanţă ECOG au fost de 0 la 61% dintre
pacienţi şi de 1 la 39% dintre aceştia. Majoritatea pacienţilor (75%) au avut, la înrolarea în studiu,
boală în stadiul M1c. Un procent de 73% dintre pacienţi a avut melanom cutanat şi 10% melanom la
nivelul mucoaselor. Numărul de scheme terapeutice sistemice administrate anterior a fost de 1 la 27%
dintre pacienţi, 2 la 51% dintre pacienţi şi > 2 la 21% dintre pacienţi. Un procent de 22% dintre
pacienţi a avut tumori la care s-a identificat status pozitiv pentru mutaţia BRAF şi 50% dintre pacienţi
au avut tumori care au fost considerate cu status PD-L1 pozitiv. Un procent de 64% dintre pacienţi nu
a avut anterior niciun beneficiu clinic (RC/RP sau BS) în timpul tratamentului cu ipilimumab.
Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între grupuri, cu excepţia procentului de pacienţi cu
antecedente de metastaze cerebrale (19% şi 13% în grupul de tratament cu nivolumab şi, respectiv,
chimioterapie) şi a celor cu valori ale LDH peste LSVN la momentul iniţial (51% şi, respectiv, 35%).
La momentul acestei analize finale a RRO, au fost examinate rezultatele provenite de la 120 pacienţi
care au fost trataţi cu nivolumab şi de la 47 pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie
monitorizați timp de minimum 6 luni. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 13.
Tabelul 13: Cel mai bun răspuns global, intervalul de timp până la obţinerea răspunsului şi
durata răspunsului (CA209037)
nivolumab chimioterapie
(n = 120) (n = 47)
Răspunsul obiectiv confirmat 38 (31,7%) 5 (10,6%)
(IRRC)
(IÎ 95%) (23,5, 40,8) (3,5, 23,1)
Răspuns complet (RC) 4 (3,3%) 0

Boală stabilă (BS) 28 (23,3%) 16 (34,0%)
Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) Nu a fost atinsă 3,6 (Nu este
disponibilă)

Luni (interval) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1)
Datele disponibile indică faptul că debutul efectului nivolumab este întârziat astfel încât pot trece
2-3 luni până la apariția beneficiului nivolumab superior chimioterapiei.
48
Analiza actualizată (perioadă de monitorizare de 24 luni)
La nivelul tuturor pacienţilor randomizaţi, RRO a fost de 27,2% (IÎ 95%: 22,0, 32,9) în grupul tratat cu
nivolumab şi de 9,8% (IÎ 95%: 5,3, 16,1) în grupul cu chimioterapie. Duratele mediane ale răspunsului
au fost de 31,9 luni (interval: 1,4+-31,9) şi, respectiv, de 12,8 luni (interval: 1,3+-13,6+). Riscul relativ
aferent SFP pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 1,03 (IÎ 95%: 0,78, 1,36). RRO
şi SFP au fost evaluate de IRRC conform criteriilor RECIST versiunea 1.1.
Nu au fost diferențe semnificative statistic între tratamentul cu nivolumab și chimioterapie în cadrul

analizei finale privind SG. Analiza principală privind SG nu a fost ajustată pentru terapiile ulterioare,
54 (40,6%) dintre pacienţii din braţul cu chimioterapie fiind tratați ulterior cu anti-PD1. Rezultatele
privind SG pot fi afectate de renunţarea la tratament, terapii subsecvente neechilibrate şi diferenţele
existente între factorii iniţiali. În braţul de tratament cu niviolumab, au fost mai mulţi pacienţi cu
factori de prognostic nefavorabil (concentrație crescută a LDH şi metastaze cerebrale) decât în braţul
tratat cu chimioterapie.
Eficacitatea în funcţie de statusul mutaţiei BRAF: Răspunsurile obiective la nivolumab (conform

definiției criteriului final co-principal) au fost observate la pacienţii cu melanom cu sau fără mutaţie
BRAF. RRO în subgrupul cu mutaţii BRAF a fost de 17% (IÎ 95%: 8,4, 29,0) pentru pacienţii trataţi
cu nivolumab şi de 11% (IÎ 95%: 2,4, 29,2) pentru pacienţii trataţi cu chimioterapie, iar în subgrupul
cu status BRAF negativ a fost de 30% (IÎ 95%: 24,0, 36,7) şi, respectiv, de 9% (IÎ 95%: 4,6, 16,7).
Riscul relativ aferent SFP pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 1,58
(IÎ 95%: 0,87, 2,87) în cazul pacienţilor cu mutaţie BRAF şi de 0,82 (IÎ 95%: 0,60, 1,12) în cazul
pacienţilor fără mutaţie BRAF. Riscul relativ aferent SG pentru nivolumab, comparativ cu
chimioterapia a fost de 1,32 (IÎ 95%: 0,75, 2,32) în cazul pacienţilor cu mutaţie BRAF şi de
0,83 (IÎ 95%: 0,62, 1,11) în cazul pacienţilor cu status BRAF negativ.
Eficacitatea în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii: Au fost observate răspunsuri obiective la
tratamentul cu nivolumab indiferent de expresia PD-L1 la nivelul tumorii. Rolul acestui biomarker
(expresia PD-L1 la nivelul tumorii) nu a fost, însă, complet elucidat.
La pacienţii cu nivel al expresiei PD-L1 ≥1% la nivelul tumorii, RRO a fost de 33,5% pentru
nivolumab (n = 179; IÎ 95%: 26,7, 40,9) şi de 13,5% pentru chimioterapie (n = 74; IÎ 95%: 6,7, 23,5).
În cazul pacienţilor cu nivel al expresiei PD-L1 <1% la nivelul tumorii, RRO conform evaluării IRRC
a fost de 13,0% (n = 69; IÎ 95%: 6,1, 23,3) şi, respectiv, de 12,0% (n = 25; IÎ 95%: 2,5, 31,2).
Riscul relativ aferent SFP pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de

0,76 (IÎ 95%: 0,54, 1,07) la pacienţii cu expresie PD-L1 ≥1% la nivelul tumorii şi de
1,92 (IÎ 95%: 1,05, 3,5) la pacienţii cu nivel al expresiei PD-L1 <1% la nivelul tumorii.
Riscul relativ aferent SG pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de

0,69 (IÎ 95%: 0,49, 0,96) la pacienţii cu expresie PD-L1 ≥1% la nivelul tumorii şi de
1,52 (IÎ 95%: 0,89, 2,57) la pacienţi cu nivel al expresiei PD-L1 <1% la nivelul tumorii.
Aceste analize la nivel de subgrup trebuie interpretate cu prudenţă, având în vedere dimensiunea
redusă a subgrupurilor şi lipsa unei diferenţe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce
priveşte SG la nivelul populaţiei randomizate totale.
Studiu de fază 1, deschis, de creştere a dozei (MDX1106-03)

Siguranţa şi profilul de tolerabilitate al nivolumab au fost investigate într-un studiu de fază 1, deschis,
de creştere a dozei care a înrolat pacienţi cu tipuri tumorale diferite, inclusiv melanom malign. Dintre
cei 306 pacienţi trataţi anterior înrolaţi în studiu, 107 au avut melanom şi au fost trataţi cu nivolumab
în doză de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg sau 10 mg/kg timp de maxim 2 ani. În cadrul
acestei populaţii de pacienţi, răspunsul obiectiv a fost raportat la 33 pacienţi (31%) cu o durată
mediană a răspunsului de 22,9 luni (IÎ 95%: 17,0, NR). SFP mediană a fost de
3,7 luni (IÎ 95%: 1,9, 9,3). SG mediană a fost de 17,3 luni (IÎ 95%: 12,5, 37,8), iar ratele estimate ale
49
SG au fost de 42% (IÎ 95%: 32, 51) la 3 ani, de 35% (IÎ 95%: 26, 44) la 4 ani şi de
34% (IÎ 95%: 25, 43) la 5 ani (perioadă de monitorizare de minimum 45 luni).
Studiu de fază 2 cu un singur braț de tratament (CA209172)

Studiul CA209172 a fost un studiu cu un singur braț de tratament, deschis, efectuat cu nivolumab în
monoterapie la pacienți cu melanom metastazat în stadiul III (nerezecabil) sau stadiul IV, după
tratamentul anterior cu o schemă terapeutică ce conține un anticorp monoclonal anti-CTLA-4.
Siguranța a fost criteriul final principal, iar eficacitatea a fost un criteriu final secundar. Dintre cei
1008 pacienți tratați, 103 (10%) au avut melanom ocular/uveal, 66 (7%) au avut un scor de
performanță ECOG egal cu 2, 165 (16%) au avut metastaze SNC asimptomatice, incluzând pacienți
tratați și netratați pentru metastazele SNC, 13 (1,3%) au fost pacienți tratați pentru metastaze
leptomeningeale, 25 (2%) au avut boală autoimună și 84 (8%) au prezentat evenimente adverse (EA)
mediate imun de grad 3-4 la tratamentul anti-CTLA-4 anterior. Nu au fost identificate noi semnale de
siguranță în cadrul tuturor pacienților tratați, iar profilul general de siguranță al nivolumab a fost
similar pentru subgrupuri. Rezultatele privind eficacitatea, bazate pe ratele de răspuns la săptămâna 12
conform evaluării de către investigator, sunt prezentate mai jos în Tabelul 14.
Tabelul 14: Rata de răspuns la săptămâna 12 - toți pacienții care au putut fi evaluați pentru
răspuns și în funcție de subgrup (CA209172)
Total Melanom SP ECOG 2 Metastază Boală EAmi de
ocular/ SNC autoimună grad 3-4 la
uveal anti-CTLA-4
N 161/588 4/61 4/20 20/73 3/16 13/46
(%)a (27,4) (6,6) (20,0) (27,4) (18,8) (28,3)
a
Răspunsurile au fost evaluate conform criteriilor RECIST 1.1 pentru 588/1008 (58,3%) dintre pacienții
care au continuat tratamentul până la săptămâna 12 și care au efectuat o analiză imagistică de
monitorizare la săptămâna 12.
Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab sau nivolumab în

monoterapie comparativ cu ipilimumab în monoterapie (CA209067)
Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab3 mg/kg sau a nivolumab
3 mg/kg comparativ cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul melanomului în stadiu
avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb
(CA209067). Diferențele dintre cele două grupuri cu nivolumab au fost evaluate descriptiv. Studiul a
înrolat pacienţi adulți cu melanom confirmat, nerezecabil, în stadiul III sau IV. A fost necesar ca
pacienţii să aibă un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Au fost înrolaţi pacienţi cărora nu li s-a
administrat anterior terapie antineoplazică sistemică pentru melanomul nerezecabil sau metastazat.
Tratamentul adjuvant sau neoadjuvant anterior a fost permis în cazul în care a fost încheiat cu cel puţin
6 săptămâni înainte de randomizare. Pacienţi cu boală autoimună activă, melanom ocular/uveal sau
metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost excluşi din studiu.
În total, 945 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra nivolumab în asociere cu

ipilimumab (n = 314), nivolumab în monoterapie (n = 316) sau ipilimumab în monoterapie (n = 315).
Pacienţilor din braţul de tratament cu terapie asociată li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg pe durata a
60 minute şi ipilimumab 3 mg/kg pe durata a 90 minute, administrate intravenos la fiecare 3 săptămâni
pentru primele 4 doze, urmate de nivolumab 3 mg/kg în monoterapie la fiecare 2 săptămâni.
Pacienţilor din braţul de tratament cu nivolumab în monoterapie li s-a administrat nivolumab 3 mg/kg
la fiecare 2 săptămâni. Pacienţilor din braţul comparator li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg şi
placebo similar nivolumab intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze urmate de placebo la
fiecare 2 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de nivelul expresiei PD-L1 (≥ 5%
comparativ cu < 5% expresie la nivelul membranei celulelor tumorale), de statusul mutaţiei BRAF şi
de stadiul M conform sistemului de stadializare AJCC (American Joint Committee on Cancer,
Comitetul American Comun pentru Cancer). Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul
clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorii au fost efectuate
la 12 săptămâni după randomizare şi ulterior la fiecare 6 săptămâni pe durata primului an şi la fiecare
12 săptămâni ulterior. Parametrii rezultatului principal au fost supravieţuirea fără progresia bolii şi SG.
RRO şi durata răspunsului au fost de asemenea evaluate.
50
Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între cele trei grupuri de tratament. Vârsta mediană a fost de
61 ani (interval: 18-90 ani), 65% dintre pacienţi au fost de sex masculin, iar 97% au fost caucazieni.
Scorul de performanţă ECOG a fost 0 (73%) sau 1 (27%). Majoritatea pacienţilor au avut boală în
stadiul IV AJCC (93%); 58% au avut boală M1c la momentul intrării în studiu. La un procent de 22%
dintre pacienţi s-a administrat anterior terapie adjuvantă. Un procent de 32% dintre pacienţi a avut
melanom cu mutaţie BRAF; 26,5% dintre pacienți au avut expresie celulară membranară la nivelul
tumorii a PD-L1 ≥ 5%. Un procent de 4% dintre pacienţi a avut antecedente de metastaze cerebrale, iar
36% au avut un nivel iniţial al LDH mai mare decât LSVN la intrarea în studiu. Printre pacienții cu
expresie tumorală cuantificabilă a PD-L1, distribuția a fost echilibrată între cele trei grupuri de
tratament. Expresia tumorală a PD-L1 a fost determinată prin utilizarea testului
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
La analiza primară (perioadă minimă de monitorizare de 9 luni), SFP mediană a fost de 6,9 luni la
grupul tratat cu nivolumab comparativ cu 2,9 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,57,
IÎ 99,5%: 0,43, 0,76; p < 0,0001). SFP mediană a fost de 11,5 luni la grupul tratat cu nivolumab în
asociere cu ipilimumab, comparativ cu 2,9 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,42,
IÎ 99,5%: 0,31, 0,57; p < 0,0001).
Rezultatele privind SFP din analiza descriptivă (cu o perioadă minimă de monitorizare de 60 luni) sunt
prezentate în Figura 2 (toată populația randomizată), Figura 3 (la valoarea limită a PD-L1 de 5%) și
Figura 4 (la valoarea limită a PD-L1 de 1%).
51
Figura 2: Supravieţuirea fără progresia bolii (CA209067)
Probabilitatea de supraviețuire fără progresia

bolii
Supraviețuire fără progresia bolii conform evaluării investigatorului (luni)

Număr de subiecți la risc
Nivolumab + ipilimumab
314 174 136 124 110 101 95 90 82 76 45 2 0
Nivolumab
316 151 120 106 97 84 78 73 68 65 40 1 0
Ipilimumab
315 78 46 34 31 28 21 18 17 15 11 1 0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 182/314), valoare mediană și IÎ 95%: 11,50 (8,74, 19,32).
Rata de SFP la 12 luni și IÎ 95%: 49% (44, 55), rata de SFP la 60 luni și IÎ 95%: 36% (32, 42)
──∆─── Nivolumab (evenimente: 203/316), valoare mediană și IÎ 95%: 6,93 (5,13, 10,18).
- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 261/315), valoare mediană și IÎ 95%: 2,86 (2,79, 3,15).
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,42 (0,35, 0,51)

Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,53 (0,44, 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,79 (0,64, 0,96)
52
Figura 3: Supravieţuirea fără progresia bolii în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare
limită 5% (CA209067)
Expresia PD-L1 < 5%

bolii
Supraviețuire fără pregresia bolii (luni)

210 113 87 78 71 64 59 55 52 49 33 2 0
Nivolumab
208 91 73 66 60 50 48 45 40 38 23 1 0
Ipilimumab
202 45 26 19 18 16 14 13 12 10 6 0 0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 123/210), valoare mediană și IÎ 95%: 11,17 (7,98, 17,51)
──∆─── Nivolumab (evenimente: 136/208), valoare mediană și IÎ 95%: 5,39 (2,96, 7,13)
- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 171/202), valoare mediană și IÎ 95%: 2,83 (2,76, 3,02)

Expresia PD-L1 ≥ 5%
bolii
Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

68 44 35 33 28 27 26 25 22 19 7 0 0
Nivolumab
80 52 41 36 33 30 27 25 25 24 15 0 0
Ipilimumab
75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 1 0
53
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 36/68), valoare mediană și IÎ 95%: 22,11 (9,72, N.A.)

54
Figura 4: Supravieţuirea fără progresia bolii în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare
limită 1% (CA209067)
Expresia PD-L1 < 1%

bolii

123 65 51 46 41 38 36 33 30 28 21 1 0
Nivolumab
117 44 35 33 30 25 23 20 17 15 8 0 0
Ipilimumab
113 20 12 9 9 7 5 5 4 3 3 0 0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 73/123), valoare mediană și IÎ 95%: 11,17 (6,93, 22,18)
bolii

155 92 71 65 58 53 49 47 44 40 19 1 0
Nivolumab
171 99 79 69 63 55 52 50 48 47 30 1 0
Ipilimumab
164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 8 1 0
55
- - -*- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 86/155), valoare mediană și IÎ 95%: 16,13 (8,90, 39,06)

56
Analiza finală (primară) a SG a fost realizată în momentul în care toţi pacienţii fuseseră monitorizați
pe o perioadă minimă de 28 luni. La 28 luni, SG mediană nu a fost atinsă la grupul tratat cu
nivolumab, comparativ cu 19,98 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,63, IÎ 98%: 0,48, 0,81;
valoarea p: < 0,0001). SG mediană nu a fost atinsă la grupul tratat cu nivolumab în asociere cu
ipilimumab, comparativ cu grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,55, IÎ 98%: 0,42, 0,72; valoarea
p: < 0,0001).
Rezultatele privind SG la o analiză descriptivă suplimentară efectuată la o perioadă minimă de

monitorizare de 60 luni, arată rezultate compatibile cu analiza primară inițială. Rezultatele privind SG
după această analiză de monitorizare, sunt prezentate în Figura 5 (toată populația randomizată),
Figura 6 și Figura 7 (la valoarea limită a PD-L1 de 5% și 1%).
Analiza SG nu a fost ajustată în funcţie de terapiile administrate ulterior. La 34,7% dintre pacienţii din
braţul cu terapie asociată, 48,1% dintre pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie şi 65,7%
dintre pacienţii din braţul cu terapie cu ipilimumab s-a administrat ulterior terapie sistemică. La 17,5%
dintre pacienţii din braţul cu terapie asociată, 33,2% dintre pacienţii din braţul cu nivolumab în
monoterapie şi 47,3% dintre pacienţii din braţul cu terapie cu ipilimumab s-a administrat ulterior
imunoterapie (inclusiv terapie cu anticorpi anti-PD1, anti-CTLA-4 sau alte tipuri de imunoterapie).
Figura 5: Supravieţuirea generală (CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 60 luni

Probabilitatea de supraviețuire generală
Supraviețuire generală (luni)

Nivolumab+ipilimumab
314 265 227 210 199 187 179 169 163 157 150 14 0
Nivolumab
316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 130 14 0
Ipilimumab
315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 73 12 0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 152/314), valoare mediană și IÎ 95%: N.A. (38,18, N.A.)
Rata de SG și IÎ 95% la 12 luni: 73% (68, 78), 24 luni: 64% (59, 69), 36 luni: 58% (52, 63) și la 60 luni: 52% (46,
57)
──∆─── Nivolumab (evenimente: 176/316), valoare mediană și IÎ 95%: 36,93 luni (28,25, 58,71)
50)
- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 230/315), valoare mediană și IÎ 95%: 19,94 luni (16,85, 24,61)
31)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,63 (0,52, 0,76)

Nivolumab vs ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,52 (0,42, 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,83 (0,67, 1,03)
57
Figura 6: Supraviețuirea generală în funcție de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 5%
(CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 60 luni
Expresia PD-L1 < 5%

210 178 146 139 130 123 116 109 106 103 101 9 0
Nivolumab
208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 82 9 0
Ipilimumab
202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 45 5 0
──∆─── Nivolumab (evenimente: 117/208), valoare mediană și IÎ 95%: 35,94 luni (23,06, 59,24.)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,50 (0,39, 0,65)
Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,62 (0,49, 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,81 (0,62, 1,06)

68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 33 2 0
Nivolumab
80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 5 0
Ipilimumab
75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 5 0
Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 30/68), valoare mediană și IÎ 95%: N.A. (39,06, N.A.)
- - -*- - - -
──∆─── Nivolumab (evenimente: 41/80), valoare mediană și IÎ 95%: 61,57 luni (33,64, N.A.)

58
Figura 7: Supravieţuirea generală în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 1%
(CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 60 luni
Expresia PD-L1 < 1%

123 102 82 79 74 70 65 63 62 61 59 6 0
Nivolumab
117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 5 0
Ipilimumab
113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 3 0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 62/123), valoare mediană și IÎ 95%: 61,44 (26,45, N.A.)
──∆─── Nivolumab (evenimente: 74/117), valoare mediană și IÎ 95%: 23,46 luni (13,01, 36,53)


155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 75 5 0
Nivolumab
171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 82 9 0
Ipilimumab
164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 40 7 0
──∆─── Nivolumab (evenimente: 84/171), valoare mediană și IÎ 95%: 66,99 luni (39,00, N.A.)

59
Perioada minimă de monitorizare pentru analiza RRO a fost de 60 luni. Răspunsurile au fost
sumarizate în Tabelul 15.
Tabelul 15: Răspunsul obiectiv (CA209067)

nivolumab +
ipilimumab nivolumab ipilimumab
(n = 314) (n = 316) (n = 315)
Răspunsul obiectiv 183 (58%) 141 (45%) 60 (19%)
(IÎ 95%) (52,6, 63,8) (39,1, 50,3) (14,9, 23,8)
Raportul probabilităţilor (OR, odds 6,35 3,5
ratio) (vs. ipilimumab)
(IÎ 95%) (4,38, 9,22) (2,46, 5,10)
Răspuns complet (RC) 69(22%) 60 (19%) 18 (6%)
Răspuns parțial (RP) 114 (36%) 81 (26%) 42 (13%)
Boală stabilă (BS) 38 (12%) 30 (10%) 69 (22%)
Durata răspunsului
N.A. N.A. 14,39
Valoare mediană (interval), luni
(0-65,2) (0-63,3) (0-61,9)
Procent cu durată a răspunsului 67% 71% 47%
≥12 luni
Procent cu durată a răspunsului 57% 55% 36%
≥24 luni
RRO (IÎ 95%) în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii
56% (48,7, 62,5) 43% (36, 49,8) 18% (12,8, 23,8)
<5% n = 210 n = 208 n = 202
72% (59,9, 82,3) 58% (45,9, 68,5) 21% (12,7, 32,3)
≥5% n = 68 n = 80 n = 75
54% (44,4, 62,7) 36% (27,2, 45,3) 18% (11,2, 26,0)
<1% n = 123 n = 117 n = 113
65% (56,4, 72) 54% (46,6, 62) 20% (13,7, 26,4)
≥1% n = 155 n = 171 n = 164
Ambele brațe de tratament care au inclus nivolumab au demonstrat un beneficiu semnificativ în

privința SFP și SG mai mare comparativ cu ipilimumab singur. Rezultatele observate privind SFP la
18 luni de monitorizare şi rezultatele privind RRO şi SG la 28 luni de monitorizare au fost
demonstrate constant în subgrupurile de pacienţi, stabilite în funcţie de valoarea iniţială a scorului de
performanţă ECOG, statusul mutaţiei BRAF, stadiul M, vârstă, antecedente de metastaze cerebrale şi
nivel iniţial al LDH. Aceeaşi observaţie s-a menţinut şi în cazul rezultatelor privind SG după o
perioadă minimă de monitorizare de 60 luni.
La cei 131 pacienţi care au oprit tratamentul asociat din cauza unei reacţii adverse după o perioadă de
monitorizare de 28 luni, RRO a fost de 71% (93/131), un procent de 20% (26/131) obţinând un
răspuns complet, iar SG mediană nu a fost atinsă.
Ambele braţe de tratament care au inclus nivolumab au demonstrat rate mai mari de răspuns obiectiv
decât ipilimumab indiferent de nivelurile expresiei PD-L1. Valorile RRO au fost mai mari pentru
asocierea nivolumab cu ipilimumab raportat la utilizarea nivolumab în monoterapie pentru toate
nivelurile expresiei tumorale a PD-L1 (Tabelul 15) după 60 luni de monitorizare, cel mai bun răspuns
total fiind reprezentat de un răspuns complet, acesta corelându-se cu o îmbunătăţire a supravieţuirii.
După 60 luni de monitorizare, duratele mediane ale răspunsului pentru pacienţii cu nivel de expresie
tumorală a PD-L1 ≥5% nu au fost atinse (interval: 18,07-N.A.) în braţul cu terapie asociată, nu au fost
atinse (interval: 26,71-N.A.) în braţul cu nivolumab în monoterapie și au fost de 31,28 luni
(interval: 6,08-N.A.) în braţul de tratament cu ipilimumab. La un nivel de expresie tumorală a PD-L1
60
<5%, duratele mediane ale răspunsului nu au fost atinse (interval: 40,08-N.A.) în brațul cu terapie
asociată, nu au fost atinse (interval: 50,43-N.A.) în brațul cu nivolumab în monoterapie și au fost de
12,75 luni (interval: 5,32-53,65) în brațul de tratament cu ipilimumab în monoterapie.
Nu se poate stabili o valoare limită clară pentru expresia PD-L1 când se iau în considerare rezultatele
clinice relevante cum este răspunsul tumoral, SFP şi SG. Rezultatele analizelor post-hoc, exploratorii,
multivariate au identificat caracteristici ale pacientului şi ale tumorii (cum ar fi scorul de performanţă
ECOG, stadiul M, LDH iniţial, statusul mutaţiei BRAF, expresia PD-L1 şi sexul) care pot contribui la
rezultatul privind supravieţuirea.
Eficacitatea în funcţie de statusul mutaţiei BRAF:

După 60 luni de monitorizare, pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi cei cu status BRAF negativ
randomizaţi pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab au avut o SFP mediană de
16,76 luni (IÎ 95% : 8,28, 32,0) şi, respectiv, 11,7 luni (IÎ 95%: 7,0, 18,14), în timp ce pacienţii din
braţul cu nivolumab în monoterapie au avut o SFP mediană de 5,6 luni (IÎ 95%: 2,79, 9,46) şi,
respectiv, 8,18 luni (IÎ 95%: 5,13, 19,55). Pacienții cu mutație BRAF[V600] și cei cu status BRAF
negativ randomizați pentru a li se administra ipilimumab în monoterapie au avut o SFP mediană de
3,38 luni (IÎ 95%: 2,79, 5,19) și, respectiv, 2,83 luni (IÎ 95%: 2,76, 3,06).
După 60 luni de monitorizare, pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi cei cu status BRAF negativ
randomizaţi pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab au avut o RRO de 67,0%
(IÎ 95%: 57,0, 75,9; n = 103) şi, respectiv, 54,0% (IÎ 95%: 47,1, 60,9; n = 211), în timp ce pacienţii din
braţul cu nivolumab în monoterapie au avut o RRO de 37,87% (IÎ 95%: 28,2, 48,1; n = 98) şi,
respectiv, 47,7% (IÎ 95%: 40,9, 54,6; n = 218). Pacienții cu mutație BRAF[V600] și cei cu status
BRAF negativ randomizați pentru a li se administra ipilimumab în monoterapie au avut o RRO de
23,0% (IÎ 95%: 15,2, 32,5; n = 100) și, respectiv, 17,2% (IÎ 95%: 12,4, 22,9; n = 215).
După o perioadă de monitorizare de 60 luni, la pacienții cu mutație BRAF [V600], SG mediană nu a
fost atinsă în brațul cu terapie asociată și a fost de 45,5 luni în brațul cu nivolumab în monoterapie. SG
mediană pentru pacienții cu mutație BRAF [V600] în brațul de tratament cu ipilimumab în
monoterapie a fost de 24,6 luni. La pacienții cu status BRAF negativ, SG mediană a fost de 39,06 luni
în brațul cu terapie asociată, 34,37 luni în brațul cu nivolumab în monoterapie și de 18,5 luni în brațul
de tratament cu ipilimumab în monoterapie. Ratele de risc relativ aferente SG pentru nivolumab în
asociere cu ipilimumab comparativ cu nivolumab în monoterapie au fost de 0,70 (IÎ 95%: 0,46, 1,05)
pentru pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi de 0,89 (IÎ 95%: 0,69, 1,15) pentru cei cu status BRAF
negativ.
Studiu randomizat de fază 2 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi ipilimumab

(CA209069)
Studiul CA209069 a fost un studiu de fază 2, randomizat, dublu-orb care a comparat asocierea
nivolumab și ipilimumab cu ipilimumab utilizat singur la 142 pacienţi cu melanom în stadiu avansat
(nerezecabil sau metastazat), având criterii de includere similare celor din studiul CA209067 și analiza
primară la pacienţi cu melanom cu status BRAF negativ (77% dintre pacienți). RRO evaluată de
investigator a fost de 61% (IÎ 95%: 48,9, 72,4) pentru brațul terapie asociată (n = 72) comparativ cu
11% (IÎ 95%: 3,0, 25,4) pentru braţul cu ipilimumab (n = 37). Ratele estimate ale SG la 2 și 3 ani au
fost de 68% (IÎ 95%: 56, 78) și, respectiv, 61% (IÎ 95%: 49, 71) pentru braţul cu terapie asociată
(n = 73) și de 53% (IÎ 95%: 36, 68) și, respectiv, 44% (IÎ 95%: 28, 60) pentru braţul cu ipilimumab
(n = 37).
Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab, comparativ cu ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

Siguranța și eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul pacienților cu melanom
rezecat complet au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (CA209238). Studiul a
înrolat pacienți adulți, având un scor de performanță ECOG de 0 sau 1, cu melanom în stadiul IIIB/C
sau în stadiul IV (conform sistemului de stadializare AJCC ediția a 7-a) confirmat histologic și rezecat
chirurgical complet. Conform sistemului de stadializare AJCC ediția a 8-a, aceste stadii corespund
pacienților cu melanom extins la ganglionii limfatici sau metastazat. Pacienţii au fost înrolaţi
indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienții cu antecedente de boală autoimună, sau orice
61
afecțiune ce necesită tratament sistemic fie cu corticosteroizi (≥ 10 mg prednison zilnic sau echivalent)
sau cu altă medicație imunosupresoare, precum și pacienții tratați anterior pentru melanom (cu
excepția pacienților care au fost supuși intervenției chirurgicale, celor care au fost tratați cu
radioterapie adjuvantă după rezecția neurochirurgicală a leziunilor sistemului nervos central și celor
care au încheiat un tratament adjuvant cu interferon cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare) și
pacienții cărora li s-a administrat anterior terapie cu anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2,
anti-CD137 sau anti-CTLA-4 (inclusiv ipilimumab sau orice alt anticorp sau medicament care
acționează specific asupra co-stimulării celulelor T sau pe calea punctelor de control) au fost excluși
din studiu.
În total, 906 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab 3 mg/kg (n = 453) la
fiecare 2 săptămâni sau ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) la fiecare 3 săptămâni, pentru primele 4 doze,
și apoi la fiecare 12 săptămâni, începând din săptămâna 24 și până la 1 an. Randomizarea a fost
stratificată în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (≥ 5% comparativ cu < 5%/nedeterminată)
și de stadiul bolii conform sistemului de stadializare AJCC. Evaluările tumorii au fost efectuate la
fiecare 12 săptămâni în primii 2 ani, și, ulterior, la fiecare 6 luni. Criteriul final principal a fost
supraviețuirea fără recidivă (SFR). SFR, evaluată de către investigator, a fost definită ca un interval de
timp dintre data randomizării și data primei recidive (recidivă locală, regională sau metastază la
distanță), a primei apariții a unui nou melanom primar sau data survenirii morții din orice cauză,
oricare dintre acestea a avut loc prima.
Caracteristicile iniţiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de
55 ani (interval: 18-86), 58% dintre pacienți au fost de sex masculin, iar 95% au fost caucazieni.
Scorul inițial de performanță ECOG a fost 0 (90%) sau 1 (10%). Majoritatea pacienților au avut boală
în stadiu III AJCC (81%) și 19% dintre pacienți au avut boală în stadiu IV. Patruzeci și opt la sută
dintre pacienți au avut ganglioni limfatici vizualizați macroscopic, iar 32% au avut ulcerații ale
tumorii. Patruzeci și doi la sută dintre pacienți au prezentat mutația BRAF V600, în timp ce 45% au
fost fără mutație BRAF și 13% au fost cu status BRAF necunoscut. În ceea ce privește expresia PD-L1
la nivelul tumorii, 34% dintre pacienți au avut o expresie PD-L1 ≥ 5%, iar 62% au avut o expresie
PD-L1 < 5%, conform determinării prin testare în studiul clinic. Distribuția pacienților cu expresie
tumorală a PD-L1 cuantificabilă a fost echilibrată între cele două grupe de tratament. Expresia PD-L1
la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
La o analiză interimară primară predefinită (perioadă minimă de monitorizare de 18 luni), a fost

demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic a SFR pentru nivolumab, comparativ cu
ipilimumab, RR fiind de 0,65 (IÎ 97,56%: 0,51, 0,83; p<0,0001 pe baza unui test logrank stratificat).
La o analiză actualizată descriptivă a SFR, cu o perioadă minimă de monitorizare de 24 luni, a fost
confirmată îmbunătățirea SFR, RR fiind de 0,66 (IÎ 95%: 0,54, 0,81; p<0,0001), iar SG nu a fost
concludentă. Rezultatele privind eficacitatea, cu o perioadă minimă de monitorizare de 36 luni (analiza
finală predefinită a SFR) și de 48 luni (analiza finală predefinită a SG), sunt prezentate în Tabelul 16 și
în Figura 8 și Figura 9 (toată populația randomizată).

nivolumab ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453) (n = 453)
Analiza finală predefinită
Supraviețuirea fără recidivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 36 luni
Evenimente 188 (41,5%) 239 (52,8%)
Riscul relativa 0,68
IÎ 95% (0,56, 0,82)
Valoarea p p<0,0001
Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă (38,67, nu a 24,87 (16,62, 35,12)
(luni) fost atinsă)
62
Supraviețuirea fără recidivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni
Evenimente 212 (46,8%) 253 (55,8%)
IÎ 95% (0,60, 0,86)
Valoarea mediană (IÎ 95%) 52,37 (42,51, nu a fost atinsă) 24,08 (16,56, 35,09)
(luni)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 70,4 (65,9, 74,4) 60,0 (55,2, 64,5)
Rata (IÎ 95%) la 18 luni 65,8 (61,2, 70,0) 53,0 (48,1, 57,6)
Rata (IÎ 95%) la 24 luni 62,6 (57,9, 67,0) 50,2 (45,3, 54,8)
Rata (IÎ 95%) la 36 luni 57,6 (52,8, 62,1) 44,4 (39,6, 49,1)
Rata (IÎ 95%) la 48 luni 51,7 (46,8, 56,3) 41,2 (36,4, 45,9)
Analiza finală predefinită
Supraviețuirea generală, cu o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni
Evenimente 100 (22,1%) 111 (24,5%)
IÎ 95,03% (0,66, 1,14)
Valoarea p 0,3148
Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă Nu a fost atinsă

(luni)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 96,2 (93,9, 97,6) 95,3 (92,8, 96,9)
Rata (IÎ 95%) la 18 luni 91,9 (88,9, 94,1) 91,8 (88,8, 94,0)
Rata (IÎ 95%) la 24 luni 88,0 (84,6, 90,7) 87,8 (84,4, 90,6)
Rata (IÎ 95%) la 36 luni 81,7 (77,8, 85,1) 81,6 (77,6, 85,0)
Rata (IÎ 95%) la 48 luni 77,9 (73,7, 81,5) 76,6 (72,2, 80,3)
a Derivat dintr-un model de riscuri proporționale stratificat.
Pentru o perioadă minimă de monitorizare de 36 luni, studiul a demonstrat o îmbunătățire

semnificativă statistic a SFR la pacienții randomizați pentru brațul de tratament cu nivolumab,
comparativ cu brațul de tratament cu ipilimumab 10 mg/kg. Beneficiul privind SFR a fost demonstrat
în mod constant în cadrul subgrupurilor stabilite în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii,
statusul BRAF și stadiul bolii. Pentru o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni, așa cum este
prezentat în Figura 8, studiul a continuat să demonstreze îmbunătățirea SFR în brațul de tratament cu
nivolumab, comparativ cu brațul de tratament cu ipilimumab. Beneficiul privind SFR a fost constant în
cadrul tuturor subgrupurilor.
63
Figura 8: Supraviețuirea fără recidivă (CA209238)
Probabilitatea de supraviețuire fără recidivă
Supraviețuire fără recidivă (luni)

Nivolumab
453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0
Ipilimumab
453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0
- - - ∆- - - Nivolumab ──── Ipilimumab
64
Figura 9: Supraviețuirea generală (CA209238)

Nivolumab
453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0
Ipilimumab
453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0
- - - ∆- - - Nivolumab ──── Ipilimumab
Pentru o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni, așa cum este prezentat în Figura 9, SG mediană
nu a fost atinsă în niciunul dintre grupuri (RR = 0,87, IÎ 95,03%: 0,66, 1,14; valoarea p: 0,3148).
Datele privind supraviețuirea generală sunt afectate de efectele terapiilor anti-cancer ulterioare eficace.
Terapia sistemică ulterioară a fost administrată la 33% dintre pacienții din brațul de tratament cu
nivolumab și la 42% dintre pacienții din brațul de tratament cu ipilimumab. Imunoterapia ulterioară
(inclusiv terapie cu anticorpi anti-PD1, anti-CTLA-4 sau alte tipuri de imunoterapie) a fost
administrată la 23% dintre pacienții din brațul de tratament cu nivolumab și la 34% dintre pacienții din
brațul de tratament cu ipilimumab.
Calitatea vieții (QoL, quality of life) s-a menținut stabilă și aproape de valorile inițiale pe parcursul
tratamentului cu nivolumab, conform evaluării efectuate utilizând chestionare valide și fiabile precum
chestionarul QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului (EORTC,
European Organization for Research and Treatment of Cancer) și indicele de utilitate și scala vizuală
analogă (VAS, Visual Analog Scale) ale chestionarului EQ-5D.
Tratamentul de primă linie al NSCLC
Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și 2 cicluri de

chimioterapie pe bază de săruri de platină, comparativ cu 4 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri
de platină (CA2099LA)
65
Siguranța și eficacitatea nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg
la fiecare 6 săptămâni și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină au fost evaluate într-un
studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA2099LA). Studiul a înrolat pacienți (cu vârsta de 18 ani sau
peste) cu NSCLC confirmat histologic, scuamos sau non-scuamos, în stadiul IV sau recurent (conform
celei de-a 7-a clasificări a Asociației Internaționale pentru Studiul Cancerului Pulmonar), cu scor de
performanță ECOG de 0 sau 1 și netratați anterior cu terapie antineoplazică (inclusiv inhibitori EGFR
și ALK). Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1.
Pacienții cu mutații sensibilizante EGFR sau translocații ALK, metastaze cerebrale active (netratate),
meningită carcinomatoasă, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale ce necesită
imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu. Pacienții care au fost tratați pentru metastaze
cerebrale au fost eligibili în cazul în care au revenit la nivelul inițial din punct de vedere neurologic cu
cel puțin 2 săptămâni înainte de înrolare și fie nu mai erau trataţi cu corticosteroizi, fie erau trataţi cu o
doză stabilă sau în scădere echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic. Randomizarea a fost stratificată în
funcție de histologie (scuamos comparativ cu non-scuamos), nivelul expresiei tumorale a PD-L1
(≥ 1% comparativ cu < 1%) și sex (masculin comparativ cu feminin).
În total, 719 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu
ipilimumab și chimioterapie pe bază de săruri de platină (n = 361), sau chimioterapie pe bază de săruri
de platină (n = 358). Pacienții din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și
chimioterapie pe bază de săruri de platină au primit nivolumab 360 mg, administrat intravenos pe
durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni, în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrat intravenos
pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni, și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină,
administrate la fiecare 3 săptămâni. Pacienții din brațul de tratament cu chimioterapie au primit
4 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină, administrate la fiecare 3 săptămâni; pacienții cu
NSCLC non-scuamos au putut să primească opțional terapie de întreținere cu pemetrexed.
Chimioterapia pe bază de săruri de platină a constat fie în carboplatină (ASC 5 sau 6) și pemetrexed
500 mg/m2; fie în cisplatin 75 mg/m2 și pemetrexed 500 mg/m2 pentru NSCLC non-scuamos; sau în
carboplatină (ASC 6) și paclitaxel 200 mg/m2 pentru NSCLC scuamos.
Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la
începerea acestuia. Tratamentul a putut fi continuat și după progresia bolii dacă pacientul a fost stabil
din punct de vedere clinic şi investigatorul a considerat că pacientul obține un beneficiu clinic ca
urmare a tratamentului. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unui eveniment advers
asociat cu ipilimumab li s-a permis continuarea monoterapiei cu nivolumab. Evaluările tumorilor au
fost efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament studiat în primele 12 luni, apoi la
fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului studiat.
Caracteristicile inițiale ale studiului CA2099LA au fost în general echilibrate între toate grupurile de
tratament. Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 26-86), 51% având vârsta ≥ 65 ani și
10% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost caucazieni (89%) și de sex masculin (70%). Statusul de
performanță ECOG inițial a fost de 0 (31%) sau 1 (68%), 57% dintre pacienți au avut PD-L1 ≥ 1%, iar
37% au avut PD-L1 < 1%, 31% au avut histologie scuamoasă, iar 69% non-scuamoasă, 17% au avut
metastaze cerebrale, iar 86% erau foști/actuali fumători. Nici un pacient nu a fost tratat anterior cu
imunoterapie.
Parametrul rezultatului principal de eficacitate pentru studiul CA2099LA a fost SG. Parametrii
suplimentari de eficacitate au fost SFP, RRO și durata răspunsului, conform evaluării de către BICR.
Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG, SFP și RRO în
cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab și
chimioterapie pe bază de săruri de platină comparativ cu monoterapia cu chimioterapie pe bază de
săruri de platină, la analiza interimară predefinită, când au fost observate 351 evenimente (87% din
numărul de evenimente planificate pentru analiza finală). Perioada minimă de monitorizare pentru SG
a fost de 8,1 luni.
66
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Figura 10 (analiza SG actualizată cu o perioadă
minimă de monitorizare de 12,7 luni) și Tabelul 17 (analiza primară cu o perioadă minimă de
monitorizare de 8,1 luni).
O analiză actualizată a eficacității a fost efectuată în momentul în care toți pacienții fuseseră
monitorizați pe o perioadă minimă de 12,7 luni (vezi Figura 10). La momentul acestei analize, riscul
relativ pentru SG a fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,55, 0,80), iar riscul relativ pentru SFP a fost de 0,68 (IÎ
95%: 0,57, 0.82).
Figura 10: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA2099LA)

Probabilitatea de supraviețuire

Nivolumab + ipilimumab + chimioterapie
361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0
Chimioterapie
358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0
Nivolumab + ipilimumab + chimioterapie (evenimente: 190/361), valoare mediană și IÎ 95%: 15,64

(13,93, 19,98)
Chimioterapie (evenimente: 242/358), valoare mediană și IÎ 95%: 10,91 (9,46, 12,55)
Tabelul 17: Rezultatele privind eficacitatea (CA2099LA)

nivolumab + ipilimumab +
chimioterapie
chimioterapie
(n = 358)
(n = 361)
Supraviețuirea generală
Evenimente 156 (43,2%) 195 (54,5%)
Riscul relativ 0,69
(IÎ 96,71%)a (0,55, 0,87)
Valoarea p pe baza unui test
0,0006
log-rank stratificatb
Valoarea mediană (luni) 14,1 10,7
(IÎ 95%) (13,24, 16,16) (9,46, 12,45)
67
Tabelul 17: Rezultatele privind eficacitatea (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chimioterapie
chimioterapie
(n = 358)
(n = 361)
Rata (IÎ 95%) la 6 luni 80,9 (76,4, 84,6) 72,3 (67,4, 76,7)
Supraviețuirea fără progresía bolii

Evenimente 232 (64,3%) 249 (69,6%)
Riscul relativ 0,70
(IÎ 97,48%)a (0,57, 0,86)
0,0001
log-rank stratificatc
Valoarea mediană (luni)d 6,83 4,96
(IÎ 95%) (5,55, 7,66) (4,27, 5,55)
Rata (IÎ 95%) la 6 luni 51,7 (46,2, 56,8) 35,9 (30,5, 41,3)
Rata generală de răspunse 136 (37,7%) 90 (25,1%)

(IÎ 95%) (32,7, 42,9) (20,7, 30,0)
0,0003
CMH stratificatf
Răspuns parțial (RP) 129 (35,7%) 87 (24,3%)
Durata răspunsului
Valoarea mediană (luni) 10,02 5,09
(IÎ 95%)d (8,21, 13,01) (4,34, 7,00)
% cu durata ≥ 6 lunig 74 41
a
Bazat pe un model stratificat de riscuri proporționale Cox.
b
Valoarea p este comparată cu alfa 0,0329 alocat pentru această analiză interimară.
c
d
Estimare Kaplan-Meier.
e
Procent cu răspuns complet sau parțial; IÎ bazat pe metoda Clopper și Pearson.
f
g
Pe baza estimărilor Kaplan-Meier ale duratei răspunsului.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Terapia sistemică ulterioară a fost administrată la 28,8% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată
și la 41,1% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie. Imunoterapia ulterioară (inclusiv anti-PD-1,
anti-PD-L1 și anti-CTLA4) a fost administrată la 3,9% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată și
la 27,9% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie.
În studiul CA2099LA, analiza descriptivă de subgrup în raport cu chimioterapia, a arătat o

îmbunătățire a SG la pacienții tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie cu
histologie scuamoasă (RR [IÎ 95%] 0,65 [0,46, 0.93], n = 227) și la pacienții cu histologie
non-scuamoasă (RR [IÎ 95%] 0,72 [0,55, 0,93], n = 492).
Tabelul 18 sumarizează rezultatele privind eficacitatea ale SG, SFP și RRO în funcție de expresia
tumorală a PD-L1, în analize pe subgrup predefinite.
Tabelul 18: Rezultatele privind eficacitatea în funcție de expresia tumorală a PD-L1 (CA2099LA)
nivolumab nivolumab nivolumab nivolumab
+ + + +
chimio- chimio- chimio- chimio-
ipilimumab ipilimumab ipilimumab ipilimumab
terapie terapie terapie terapie
+ + + +
chimioterapie chimioterapie chimioterapie chimioterapie
68
PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1% PD-L1 ≥ 1% până la 49% PD-L1 ≥ 50%
(n = 264) (n = 406) (n = 233) (n = 173)
Riscul
relativ 0,65 0,67 0,69 0,64
aferent SG (0,46, 0,92) (0,51, 0,89) (0,48, 0,98) (0,41, 1,02)
a
(IÎ 95%)
Riscul
relativ 0,77 0,67 0,71 0,59
aferent SFP (0,57, 1,03) (0,53, 0,85) (0,52, 0,97) (0,40, 0,86)
a
(IÎ 95%)
RRO % 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9

a
Risc relativ bazat pe modelul nestratificat de riscuri proporționale Cox.
În total, 70 pacienți cu NSCLC cu vârsta ≥ 75 ani au fost înrolați în studiul CA2099LA (37 pacienți în
brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie și 33 pacienți în brațul cu
chimioterapie). Un RR de 1,36 (IÎ 95%: 0,74, 2,52) în SG și un RR de 1,12 (IÎ 95%: 0,64, 1,96) în SFP
a fost observat pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie comparativ cu
chimioterapie în cadrul acestui subgrup al studiului. RRO a fost de 27,0% în brațul cu nivolumab în
asociere cu ipilimumab și chimioterapie și de 15,2% în brațul cu chimioterapie. Patruzeci și trei la sută
dintre pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au oprit tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și
chimioterapie. Datele cu privire la siguranță și eficacitate pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab
și chimioterapie sunt limitate în cazul acestui grup de pacienți.
Într-o analiză de subgrup, a fost observat un beneficiu redus în ceea ce privește supraviețuirea
pacienților care nu au fumat niciodată și au fost tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și
chimioterapie comparativ cu chimioterapie. Totuși, datorită numărului redus de pacienți, nu pot fi
formulate concluzii definitive pe baza acestor date.
Tratamentul NSCLC după chimioterapie anterioară

NSCLC scuamos
Studiu randomizat de fază 3 comparativ cu docetaxel (CA209017)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul NSCLC scuamos
avansat sau metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209017).
Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii în timpul sau
după un regim de chimioterapie anterior bazat pe dublete ale platinei şi un scor de performanţă ECOG
de 0 sau 1. Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienţii cu boală
autoimună activă, boală pulmonară interstiţială simptomatică sau cei cu metastaze cerebrale active au
fost excluşi din studiu. Pacienţii care au fost trataţi pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul
în care au revenit la nivelul iniţial din punct de vedere neurologic cu cel puţin 2 săptămâni înainte de
înrolare şi fie nu mai erau trataţi cu corticosteroizi, fie erau trataţi cu o doză stabilă sau în scădere
echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic.
În total, 272 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra intravenos nivolumab 3 mg/kg
(n = 135) pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni sau docetaxel (n = 137) în doză de 75 mg/m2 la
fiecare 3 săptămâni. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau
până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorii, conform Criteriilor pentru Evaluarea
Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST), versiunea 1.1, au fost efectuate la 9 săptămâni după
randomizare şi continuate la fiecare 6 săptămâni ulterior. Parametrul rezultatului principal de
eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de eficacitate au fost, conform evaluării
de către investigator, RRO şi SFP. În plus, ameliorarea simptomatologiei şi starea generală de sănătate
au fost evaluate folosind indicele de evaluare a impactului mediu al simptomelor LCSS (Lung cancer
symptom score, Scorul pentru simptome în cancerul pulmonar) şi, respectiv, Scala Vizuală Analogă
EQ-5D (EQ-VAS, Visual Analogue Scale).
69
63 ani (interval: 39-85), 44% având vârsta ≥65 ani şi 11% ≥75 ani. Majoritatea pacienţilor au fost
caucazieni (93%) şi de sex masculin (76%). La un procent de 31% dintre pacienţi progresia bolii a fost
raportată drept cel mai bun răspuns la schema de tratament anterioară cea mai recentă, iar 45% au fost
au trataţi cu nivolumab în interval de 3 luni după încheierea tratamentului anterior cel mai recent.
Scorul de performanţă ECOG la momentul iniţial a fost 0 (24%) sau 1 (76%).


Nivolumab 3 mg/kg
135 113 86 69 52 31 15 7 0
Docetaxel
137 103 68 45 30 14 7 2 0
──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 86/135), valoare mediană şi IÎ 95%: 9,23 (7,33,
13,27)
- - -- - - Docetaxel (evenimente: 113/137), valoare mediană şi IÎ 95%: 6,01 (5,13, 7,33)
Beneficiul observat privind SG a fost demonstrat constant pentru subgrupuri de pacienţi. Beneficiul
privind supraviețuirea a fost observat indiferent dacă pacienții au avut tumori clasificate ca PD-L1
negativ sau PD-L1 pozitiv (valoarea limită a expresiei la nivelul membranei tumorale de 1%, 5% sau
10%). Cu toate acestea, nu a fost în totalitate elucidat rolul acestui biomarker (expresia PD-L1 la
nivelul tumorii). Pentru o perioadă de monitorizare de minim 62,6 luni, beneficiul privind SG rămâne
demonstrat în mod constant în cadrul subgrupurilor.
Studiul CA209017 a înrolat un număr limitat de pacienți cu vârsta ≥ 75 ani (11 pacienți în grupul de
tratament cu nivolumab și 18 pacienți în grupul de tratament cu docetaxel). Din punct de vedere
numeric, nivolumab a avut un impact mai mic asupra SG (RR 1,85; IÎ 95%: 0,76, 4,51), SFP
(RR = 1,76; IÎ 95%: 0,77, 4,05 ) și RRO (9,1% comparativ cu 16,7%). Din cauza dimensiunii reduse a
eşantionului, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.
70
nivolumab docetaxel
(n = 135) (n = 137)
Analiza primară
Perioada minimă de monitorizare: 10,6 luni
Evenimente 86 (63,7%) 113 (82,5%)
Riscul relativ 0,59
IÎ 96,85% (0,43, 0,81)
Valoarea p 0,0002
(luni)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 42,1 (33,7, 50,3) 23,7 (16,9, 31,1)

(IÎ 95%) (13,6, 27,7) (4,6, 14,8)
Valoarea p 0,0083
Răspuns complet (RC) 1 (0,7%) 0

Boală stabilă (BS) 39 (28,9%) 47 (34,3%)

Luni (interval) Nu a fost atinsă (2,9-20,5+) 8,4 (1,4+-15,2+)

Luni (interval) 2,2 (1,6-11,8) 2,1 (1,8-9,5)

bolii
Evenimente 105 (77,8%) 122 (89,1%)
Riscul relativ 0,62
IÎ 95% (0,47, 0,81)
Valoarea p < 0,0004
(luni)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 20,8 (14,0, 28,4) 6,4 (2,9, 11,8)
Analiza actualizată
Supravieţuirea generalăa
Evenimente 110 (81,4%) 128 (93,4%)
Riscul relativ 0,62
IÎ 95% (0,47, 0,80)
Rata (IÎ 95%) la 24 luni 22,9 (16,2, 30,3) 8 (4,3, 13,3)
Răspunsul obiectiv confirmat 20,0% 8,8%

(IÎ 95%) (13,6, 27,7) (4,6, 14,8)

Luni (interval) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4+-18,0+)
71
bolii
Rata (IÎ 95%) la 24 luni 15,6 (9,7, 22,7) Toți pacienții fie au avut progresie,
fie au fost cenzurați sau au fost
pierduți din monitorizare
Supraviețuirea generalăa
Evenimente 118 (87,4%) 133 (97,1%)
Riscul relativ 0,62
IÎ 95% (0,48, 0,79)
Rata (IÎ 95%) la 60 luni 12,3 (7,4, 18,5) 3,6 (1,4, 7,8)

(IÎ 95%) (13,6, 27,7) (4,6, 14,8)

Luni (interval) + + +
25,2 (2,9-70,6 ) 7,5 (0,0 -18,0 )
Supraviețuirea fără progresia

bolii
Rata (IÎ 95%) la 60 luni 9,4 (4,8, 15,8) Toți pacienții fie au avut progresie,
fie au fost cenzurați sau au fost
pierduți din monitorizare
a
Șase pacienți (4%) randomizați pentru tratamentul cu docetaxel au trecut pe tratament cu nivolumab
indiferent de moment.
“+” Denotă o observație cenzurată.
Rata de ameliorare a simptomatologiei asociate bolii, determinată conform LCSS, a fost similară între
grupul de tratament cu nivolumab (18,5%) şi cel în care s-a administrat docetaxel (21,2%). Valoarea
medie conform EQ-VAS a crescut în timp pentru ambele grupuri de tratament, indicând o stare
generală de sănătate mai bună pentru pacienţii care au continuat tratamentul.
Studiu de fază 2 cu un singur braţ de tratament (CA209063)

Studiul CA209063 a fost un studiu cu un singur braț de tratament, deschis, efectuat la 117 pacienți cu
NSCLC scuamos local avansat sau metastazat după 2 sau mai multe linii de terapie; altfel, s-au aplicat
criterii de includere similare cu cele din studiul CA209017. Nivolumab 3 mg/kg a arătat o RRO de
14,5% (IÎ 95%: 8,7,22,2%), o SG mediană de 8,21 luni (IÎ 95%: 6,05,10,9) și o SFP mediană de
1,87 luni (IÎ 95%: 1,77,3,15). SFP a fost evaluată conform criteriilor RECIST, versiunea 1.1. Rata de
supraviețuire estimată la 1 an a fost de 41%.
Studiu de fază 2 cu un singur braț de tratament (CA209171)

Studiul CA209171 a fost un studiu cu un singur braț de tratament, deschis, efectuat cu nivolumab în
monoterapie la pacienți cu NSCLC scuamos avansat sau metastazat, tratați anterior. Siguranța a fost
criteriul final principal, iar eficacitatea a fost un criteriu final secundar. Dintre cei 811 pacienți tratați,
103 (13%) au avut un scor de performanță ECOG egal cu 2, 686 (85%) au avut vârsta < 75 ani și
125 (15%) au avut vârsta ≥ 75 ani. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță în cadrul tuturor
pacienților tratați, iar profilul general de siguranță al nivolumab a fost similar pentru subgrupuri.
Rezultatele privind eficacitatea, bazate pe RRO conform evaluării de către investigator, sunt
prezentate mai jos în Tabelul 20.
72
Tabelul 20: RRO bazate pe pacienții care au putut fi evaluați pentru răspuns – total și în
funcție de subgrup (CA209171)
Rezultate Total SP ECOG 2 < 75 ani ≥ 75 ani
N pacienți responsivi/ N pacienți 66/671 1/64 55/568 11/103
care au putut fi evaluația
(%) (9,8) (6,1) (9,7) (10,7)
IÎ 95%b (7,7, 12,3) (0,0, 8,4) (7,4, 12,4) (5,5, 18,3)

a
include răspunsuri confirmate și neconfirmate, analizele imagistice au fost obligatorii numai la săptămâna
8/9 și săptămâna 52.
b
RC+RP, interval de încredere bazat pe metoda Clopper și Pearson
NSCLC nonscuamos
Studiu randomizat de fază 3 comparativ cu docetaxel (CA209057)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul NSCLC altul decât cel
scuamos avansat sau metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis
(CA209057). Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii
în timpul sau după un regim de chimioterapie anterior bazat pe dublete ale platinei care ar fi putut
include și terapie de întreținere şi un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. A fost permisă o linie
suplimentară de terapie ITK pentru pacienții cu mutație EGFR cunoscută sau translocație ALK.
Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienţii cu boală autoimună activă,
boală pulmonară interstiţială simptomatică sau cei cu metastaze cerebrale active au fost excluşi din
studiu. Pacienţii care au fost trataţi pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul în care au
revenit la nivelul iniţial din punct de vedere neurologic cu cel puţin 2 săptămâni înainte de înrolare şi
fie nu mai erau trataţi cu corticosteroizi, fie erau trataţi cu o doză stabilă sau în scădere echivalentă cu
< 10 mg prednison zilnic.
(n = 292) pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni sau docetaxel în doză de 75 mg/m2 la fiecare
3 săptămâni (n = 290). Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau
până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorii au fost efectuate conform criteriilor
RECIST versiunea 1.1. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai
rezultatului secundar de eficacitate au fost, conform evaluării de către investigator, RRO şi SFP. În
plus, analizele subgrupului predefinit au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea expresiei tumorale a
PD-L1 la niveluri predefinite de 1%, 5% și 10%. Evaluările conform expresiei PD-L1 cu intervale
discrete nu au fost incluse în analizele predefinite având în vedere dimensiunile mici ale probelor
dintre intervale.
Specimenele de țesut tumoral utilizate înaintea studiului au fost sistematic colectate anterior
randomizării pentru a putea efectua analizele de eficacitate prestabilite conform expresiei tumorale a
PD-L1. Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul
Vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 21-85), 34% având vârsta ≥65 ani şi 7% ≥75ani. Majoritatea
pacienţilor au fost caucazieni (92%) şi de sex masculin (55%). Scorul de performanţă ECOG la
momentul iniţial a fost 0 (31%) sau 1 (69%). Un procent de 79% pacienți erau foști/actuali fumători.
73

Nivolumab 3 mg/kg
292 232 194 169 146 123 62 32 9 0
Docetaxel
290 244 194 150 111 88 34 10 5 0
──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 190/292), valoare mediană şi IÎ 95%: 12,19 (9,66, 14,98)
- - -- - - Docetaxel (evenimente: 223/290), valoare mediană şi IÎ 95%: 9,36 (8,05, 10,68)
Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG pentru pacienții randomizați pentru

tratamentul cu nivolumab comparativ cu docetaxel, în cazul analizei interimare predefinite, când au
fost observate 413 evenimente (93% din numărul de evenimente planificate pentru analizele finale).

nivolumab docetaxel
(n = 292) (n = 290)
Analiza interimară predefinită
Evenimente 190 (65,1%) 223 (76,9%)
(IÎ 95,92%) (0,59, 0,89)
Valoarea pb 0,0015
Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 12,19 (9,66, 14,98) 9,36 (8,05, 10,68)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 50,5 (44,6, 56,1) 39,0 (33,3, 44,6)

(IÎ 95%) (14,8, 24,2) (8,8, 16,8)
Raportul probabilităților (IÎ 95%) 1,68 (1,07, 2,64)
Valoarea p 0,0246

Boală stabilă (BS) 74 (25,3%) 122 (42,1%)

Luni (interval) 17,15 (1,8-22,6+) 5,55 (1,2+-15,2+)
74
Intervalul median până la obţinerea
răspunsului
Luni (interval) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3)
Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 234 (80,1%) 245 (84,5%)
Riscul relativ 0,92
IÎ 95% (0,77, 1,11)
Valoarea p 0,3932
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 18,5 (14,1, 23,4) 8,1 (5,1, 12,0)
Supravieţuirea generalăc
Evenimente 228 (78,1%) 247 (85,1%)
Riscul relativ a 0,75
(IÎ 95%) (0,63, 0,91)
Rata (IÎ 95%) la 24 luni 28,7 (23,6, 34,0) 15,8 (11,9, 20,3)

(IÎ 95%) (14,8, 24,2) (8,8, 16,8)

Luni (interval) 17,2 (1,8-33,7+) 5,6 (1,2+-16,8)

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 11,9 (8,3, 16,2) 1,0 (0,2, 3.3)
Supraviețuirea generalăd
Evenimente 250 (85,6%) 279 (96,2%)
(IÎ 95%) (0,58, 0,83)
Rata (IÎ 95%) la 60 luni 14,0 (10,2, 18,3) 2,1 (0,9, 4,4)

(IÎ 95%) (15,1, 24,5) (8,8, 16,8)

Luni (interval) 17,2 (1,8-70,4+) 5,6 (0,0+-33,4)

Rata (IÎ 95%) la 60 luni 7,5 (4,5, 11,4) Toți pacienții fie au avut
progresie, fie au fost cenzurați sau
au fost pierduți din monitorizare
a
Derivat dintr-un model de riscuri proporționale stratificat.
b
Valoarea p este derivată dintr-un test log-rank stratificat în funcție de terapia prealabilă de întreținere și
linia de tratament; nivelul de eficacitate O’Brien-Fleming corespunzător este 0,0408.
c
Șaisprezece pacienți (6%) randomizați pentru tratamentul cu docetaxel au trecut pe tratament cu
nivolumab indiferent de moment.
d
Șaptesprezece pacienți (6%) randomizați pentru tratamentul cu docetaxel au trecut pe tratament cu
nivolumab indiferent de moment.
“+” Denotă o observație cenzurată.
Expresia PD-L1 la nivelul tumorii cuantificabilă a fost măsurată la 79% pacienți din grupul cu
nivolumab și la 77% pacienți din grupul cu docetaxel. Nivelurile expresiei tumorale a PD-L1 au fost
echilibrate între cele două grupuri de tratament (nivolumab comparativ cu docetaxel) la fiecare dintre
75
nivelurile expresiei tumorale a PD-L1 predefinite ≥1% (53% comparativ cu 55%), ≥ 5% (41%
comparativ cu 38%), sau ≥ 10% (37% comparativ cu 35%).
Pacienții cu expresia PD-L1 la nivelul tumorii au demonstrat la toate nivelurile de expresie predefinite
o probabilitate mai mare de îmbunătățire a supraviețuirii la grupul cu nivolumab, comparativ cu
docetaxel, în timp ce la pacienții cu expresie tumorală a PD-L1 scăzută sau absentă supraviețuirea a
fost asemănătoare cu a pacienților cu docetaxel. În ceea ce privește RRO, creșterea expresiei PD-L1 a
fost asociată cu RRO mai mare. Comparativ cu populația generală, durata mediană a răspunsului a fost
crescută pentru nivolumab comparativ cu docetaxel pentru pacienții fără expresia PD-L1 (18,3 luni
comparativ cu 5,6 luni) și pentru pacienții cu expresia PD-L1 (16,0 luni comparativ cu 5,6 luni).
Tabelul 22 sumarizează rezultatele RRO și SG în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii.
76
Tabelul 22: RRO și SG determinate de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (CA209057)
Expresia PD-L1 nivolumab docetaxel
RRO determinată de expresia PD-L1 la nivelul tumorii
Raportul
probabilităților (IÎ 95%)
< 1% 10/108 (9,3%) 15/101 (14,9%) 0,59 (0,22, 1,48)
IÎ 95%: 4,5, 16,4 IÎ 95%: 8,6, 23,3
≥ 1% 38/123 (30,9%) 15/123 (12,2%) 3,22 (1,60, 6,71)
IÎ 95%: 22,9, 39,9 IÎ 95%: 7,0, 19,3
≥ 1% şi < 10%a 6/37 (16,2%) 5/44 (11,4%) 1,51 (0,35, 6,85)

IÎ 95%: 6,2, 32,0 IÎ 95%: 3,8, 24,6
≥ 10% şi < 50%a 5/20 (25,0%) 7/33 (21,2%) 1,24 (0,26, 5,48)
IÎ 95%: 8,7, 49,1 IÎ 95%: 9,0, 38,9
≥ 50%a 27/66 (40,9%) 3/46 (6,5%) 9,92 (2,68, 54,09)

IÎ 95%: 29,0, 53,7 IÎ 95%: 1,4, 17,9
SG determinată de expresia PD-L1 la nivelul tumorii

Numărul de evenimente (număr de pacienți) Riscul relativ
nestratificat (IÎ 95%)
< 1% 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66, 1,24)
≥ 1% 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43, 0,82)
a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79, 2,24)
≥ 1% şi <10%
≥ 10% şi < 50%a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30, 1,23)
≥ 50%a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20, 0,53)
< 1% 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67, 1,22)
≥ 1% 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47, 0,83)
< 1% 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66, 1,16)
≥1% 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42, 0,73)
a
Analiză Post-hoc; rezultatele trebuie interpretate cu precauție deoarece subgrupurile sunt de dimensiuni mici
și, la momentul analizei, testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nu a fost validat din punct de vedere analitic la
niveluri ale expresiei de 10% sau 50%.
Un procent mai mare de pacienți a prezentat deces în primele 3 luni în brațul de tratament cu
nivolumab (59/292, 20,2%) comparativ cu brațul cu docetaxel (44/290, 15,2%). Rezultatele unei
analize exploratorii multivariate post-hoc au indicat faptul că pacienții tratați cu nivolumab având
caracteristici de prognostic mai redus și/sau boală agresivă când este asociată cu expresie tumorală a
PD-L1 scăzută (de exemplu, < 50%) sau absentă pot prezenta un risc mai mare de deces în primele
3 luni.
77
În analizele de subgrup, beneficiul privind supraviețuirea comparativ cu docetaxel nu a fost evidențiat
pentru pacienții care nu au fost niciodată fumători sau ale căror tumori aveau mutații activatoare de
EGFR; oricum, din cauza numărului scăzut de pacienți, nu se pot formula concluzii definitive pe baza
acestor date.
Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu

chimioterapie (CA209743)
Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg
la fiecare 6 săptămâni au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209743).
Studiul a înrolat pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu mezoteliom pleural malign confirmat
histologic și netratat anterior, cu histologie epitelioidă sau non-epitelioidă, având un scor de
performanță ECOG de 0 sau 1 și care nu efectuaseră radioterapie paliativă în ultimele 14 zile dinaintea
primei administrări a medicamentului de studiu. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral
al PD-L1.
Pacienții cu mezoteliom primitiv al peritoneului, pericardului, testiculelor sau al tunicii vaginale, boală
pulmonară interstițială, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie
sistemică și cei cu metastaze cerebrale (cu excepția cazului în care, înainte de includerea în studiu,
metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică și nu s-a
observat nicio evoluție a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost
stratificată în funcție de histologie (subtipul histologic epitelioid comparativ cu subtipurile histologice
sarcomatoide sau mixte) și sex (masculin comparativ cu feminin).
ipilimumab (n = 303), sau chimioterapie (n = 302). Pacienții din brațul de tratament cu nivolumab în
asociere cu ipilimumab au primit nivolumab 3 mg/kg, administrat în perfuzie intravenoasă pe durata a
30 minute la fiecare 2 săptămâni, în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrat în perfuzie
intravenoasă pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni, timp de până la 2 ani. Pacienții din brațul de
tratament cu chimioterapie au primit până la 6 cicluri de chimioterapie (fiecare ciclu a fost de 21 zile).
Chimioterapia a constat fie în cisplatin 75 mg/m2 și pemetrexed 500 mg/m2 sau în carboplatină 5 ASC
și pemetrexed 500 mg/m2.
Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la
începerea acestuia. Tratamentul a putut fi continuat și după progresia bolii dacă pacientul a fost stabil
din punct de vedere clinic şi investigatorul a considerat că pacientul obține un beneficiu clinic ca
urmare a tratamentului. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse
asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea monoterapiei cu nivolumab. Evaluările tumorilor au
fost efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament studiat în primele 12 luni, apoi la
fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului studiat.
Caracteristicile inițiale ale studiului CA209743 au fost în general echilibrate între toate grupurile de
tratament. Vârsta mediană a fost de 69 ani (interval: 25-89), 72% având vârsta ≥ 65 ani și
26% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost caucazieni (85%) și de sex masculin (77%). Statusul de
performanță ECOG inițial a fost de 0 (40%) sau 1 (60%), 80% dintre pacienți au avut PD-L1 ≥ 1%, iar
20% au avut PD-L1 < 1%, 75% au avut histologie epitelioidă, iar 25% non-epitelioidă.
Criteriul principal de evaluare a eficacității pentru studiul CA209743 a fost SG. Parametrii secundari
cheie de evaluare a eficacității au fost SFP, RRO și durata răspunsului, conform evaluării de către
Blinded Independent Central Review (BICR, Analiză Centrală Independentă Oarbă), utilizând criteriile
RECIST modificate pentru mezoteliomul pleural. Analizele descriptive pentru acești parametri
secundari sunt prezentate în Tabelul 23.
Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG în cazul

pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu
chimioterapia, la analiza interimară predefinită, când au fost observate 419 evenimente (89% din
78
numărul de evenimente planificate pentru analiza finală). Perioada minimă de monitorizare pentru SG
a fost de 22 luni.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Figura 13 și Tabelul 23.


303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0
Chimioterapie
302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0
--○-- Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 200/303), valoare mediană și IÎ 95%: 18,07 (16,82,
21,45)
--+-- Chimioterapie (evenimente: 219/302), valoare mediană și IÎ 95%: 14,09 (12,45, 16,23)

nivolumab + ipilimumab chimioterapie
(n = 303) (n = 302)
Evenimente 200 (66%) 219 (73%)
Riscul relativ 0,74
a (0,60, 0,91)
(IÎ 96,6%)
0,002
log-rank stratificatb
Valoarea mediană (luni)c 18,1 14,1
(IÎ 95%) (16,8, 21,5) (12,5, 16,2)
Rata (IÎ 95%) la 24 lunic 41% (35,1, 46,5) 27% (21,9, 32,4)

Evenimente 218 (72%) 209 (69%)
Riscul relativ 1,0
(IÎ 95%)a (0,82, 1,21)
(IÎ 95%) (5,6, 7,4) (6,9, 8,1)
79
Rata generală de răspuns 40% 43%
(IÎ 95%) (34,1, 45,4) (37,1, 48,5)
Răspuns complet (RC) 1,7% 0
Răspuns parțial (RP) 38% 43%
Durata răspunsului
(IÎ 95%) (8,1, 16,5) (5,3, 7,1)
a Model stratificat de riscuri proporționale Cox.
b Valoarea p este comparată cu alfa 0,0345 alocat pentru această analiză interimară.
c Estimare Kaplan-Meier.
Terapia sistemică ulterioară a fost administrată la 44,2% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată
și la 40,7% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie. Imunoterapia ulterioară (inclusiv anti-PD-1,
anti-PD-L1 și anti-CTLA4) a fost administrată la 3,3% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată și
la 20,2% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie.
Tabelul 24 sumarizează rezultatele privind eficacitatea ale SG, SFP și RRO în funcție de histologie, în
analize pe subgrup predefinite.
Tabelul 24: Rezultatele privind eficacitatea în funcție de histologie (CA209743)

Epitelioidă Non-epitelioidă
(n = 471) (n = 134)
nivolumab chimioterapie nivolumab chimioterapie
+ (n = 235) + (n = 67)
ipilimumab ipilimumab
(n = 236) (n = 67)
Evenimente 157 164 43 55
Riscul relativ 0,85 0,46
(IÎ 95%)a (0,68, 1,06) (0,31, 0,70)
Valoarea mediană 18,73 16,23 16,89 8,80
(luni)
(IÎ 95%) (17,05, 21,72) (14,09, 19,15) (11,83, 25,20) (7,62, 11,76)
Rata (IÎ 95%) la 24 41,2 31,8 39,5 9,7
luni (34,7, 47,6) (25,7, 38,1) (27,5, 51,2) (3,8, 18,9)

(IÎ 95%)a (0,92, 1,41) (0,38, 0,90)
(luni)
(IÎ 95%) (5,49, 7,03) (7,03, 8,31) (3,84, 11,01) (5,13, 7,16)
Rata generală de
38,6% 47,2% 43,3% 26,9%
răspuns
(IÎ 95%)b (32,3, 45,1) (40,7, 53,8) (31,2, 56,0) (16,8, 39,1)
Durata răspunsului 8,44 6,83 24,02 4.21

Valoarea mediană
(luni) (7,16, 14,59) (5,59, 7,13) (8,31, N.A.) (2,79, 7,03)
(IÎ 95%)c
a Risc relativ bazat pe modelul nestratificat de riscuri proporționale Cox.
b Interval de încredere bazat pe metoda Clopper și Pearson
c Valoarea mediană calculată utilizând metoda Kaplan-Meier
Tabelul 25 sumarizează rezultatele privind eficacitatea ale SG, SFP și RRO în funcție de nivelul inițial
al expresiei tumorale a PD-L1, în analize pe subgrup predefinite.
80
Tabelul 25: Rezultatele privind eficacitatea în funcție de expresia tumorală a PD-L1 (CA209743)
PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1%
(n = 135) (n = 451)
nivolumab chimioterapie nivolumab chimioterapie
+ (n = 78) + (n = 219)
ipilimumab ipilimumab
(n = 57) (n = 232)
Evenimente 40 58 150 157
(IÎ 95%)a (0,62, 1,40) (0,55, 0,87)
(luni)
(IÎ 95%)b (10,1, 24,3) (13,4, 20,5) (16,8, 21,5) (11,6, 15,4)
Rata (IÎ 95%) la 24 38,7 24,6 40,8 28,3
luni (25,9, 51,3) (15,5, 35,0) (34,3, 47,2) (22,1, 34,7)

(IÎ 95%)a (1,21, 2,64) (0,64, 1,01)
(luni)
(IÎ 95%)b (2,7, 5,6) (7,0, 11,1) (5,8, 8,5) (6,2, 7,6)
Rata generală de
21,1% 38,5% 43,5% 44,3%
răspuns
(IÎ 95%)c (11,4, 33,9) (27,7, 50,2) (37,1, 50,2) (37,6, 51,1)
a Risc relativ bazat pe modelul nestratificat de riscuri proporționale Cox.
b Valoarea mediană calculată utilizând metoda Kaplan-Meier.
c Interval de încredere bazat pe metoda Clopper și Pearson.
În total, 157 pacienți cu MPM cu vârsta ≥ 75 ani au fost înrolați în studiul CA209743 (78 pacienți în
brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și 79 pacienți în brațul cu chimioterapie). Un
RR de 1,02 (IÎ 95%: 0,70, 1,48) în SG a fost observat pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab
comparativ cu chimioterapie în cadrul acestui subgrup al studiului. S-a observat o rată mai mare de
reacții adverse grave și o rată mai mare de oprire a tratamentului din cauza reacțiilor adverse, la
pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu toți pacienții care au primit nivolumab în
asociere cu ipilimumab (vezi pct. 4.8). Totuși, datorită naturii exploratorii a acestei analize de subgrup,
nu pot fi formulate concluzii definitive.
Carcinom renal
Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în monoterapie comparativ cu everolimus

(CA209025)
Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul RCC avansat cu
componentă cu celule clare au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209025).
după 1 sau 2 regimuri terapeutice antiangiogenice anterioare și nu mai mult de 3 regimuri terapeutice
sistemice anterioare. Pacienții era necesar să aibă un scor de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky
Performance Score) ≥ 70%. Acest studiu a înrolat pacienți indiferent de statusul tumoral al PD-L1.
Pacienții cu antecedente de sau cu metastaze cerebrale prezente, tratament anterior cu inhibitori ai
țintei rapamicinei la mamifere (mTOR, mammalian target of rapamycin), boală autoimună activă sau
afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu.
(n = 410) pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni sau everolimus (n = 411) în doză de 10 mg
zilnic, administrat oral. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau
81
până când terapia nu a mai fost tolerată. Primele evaluări ale tumorii s-au desfășurat la 8 săptămâni
după randomizare și au continuat ulterior la fiecare 8 săptămâni în primul an, și apoi la fiecare
12 săptămâni până la progresie sau oprirea tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu.
Evaluările tumorii au continuat după oprirea tratamentului la pacienții ale căror motive de oprire au
fost altele decât progresia. Continuarea tratamentului după progresia inițială, evaluată de către
investigator și definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a
prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către
investigator. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii secundari de
eficacitate au fost, conform evaluării de către investigator, RRO și SFP.
Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de
62 ani (interval: 18-88), 40% având vârsta ≥ 65 ani și 9% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de
sex masculin (75%) și caucazieni (88%), au fost reprezentate toate grupurile de risc Memorial Sloan
Kettering Cancer Center (MSKCC), și 34% și 66% pacienți au avut un scor KPS inițial de 70 până
la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Majoritatea pacienților (72%) au fost tratați cu o terapie
antiangiogenică anterioară. Durata mediană de timp de la diagnosticarea inițială până la randomizare a
fost de 2,6 ani atât în grupul de tratament cu nivolumab, cât și în grupul de tratament cu everolimus.
Durata mediană a tratamentului a fost de 5,5 luni (interval: 0-29,6+ luni) la pacienții tratați cu
nivolumab și de 3,7 luni (interval: 6 zile-25,7+ luni) la pacienții tratați cu everolimus.
Nivolumab a fost continuat și după progresie la 44% dintre pacienți.


Nivolumab
410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0
Everolimus
411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0
Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 183/410), valoare mediană şi IÎ 95%: 25,00 (21,75, N.A.)
Everolimus 10 mg (evenimente: 215/411), valoare mediană şi IÎ 95%: 19,55 (17,64, 23,06)
Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG pentru pacienții randomizați la

nivolumab comparativ cu everolimus, în cazul analizei interimare predefinite, când au fost observate
398 evenimente (70% din numărul de evenimente planificate pentru analiza finală) (Tabelul 26 și
Figura 14). S-a observat un beneficiu privind SG indiferent de nivelul expresiei tumorale a PD-L1.
82

nivolumab everolimus
(n = 410) (n = 411)
Evenimente 183 (45%) 215 (52%)
Riscul relativ 0,73
IÎ 98,52% (0,57, 0,93)
Valoarea p 0,0018
Valoarea mediană (IÎ 95%) 25,0 (21,7, NE) 19,6 (17,6, 23,1)
Rata (IÎ 95%)
La 6 luni 89,2 (85,7, 91,8) 81,2 (77,0, 84,7)
La 12 luni 76,0 (71,5, 79,9) 66,7 (61,8, 71,0)
Răspunsul obiectiv 103 (25,1%) 22 (5,4%)

(IÎ 95%) (21,0, 29,6) (3,4, 8,0)
Raportul probabilităților 5,98 (3,68, 9,72)
(IÎ 95%)
Valoarea p < 0,0001

Boală stabilă (BS) 141 (34,4%) 227 (55,2%)
Durata mediană a
răspunsului
Luni (interval) 11,99 (0,0-27,6+) 11,99 (0,0+-22,2+)

obținerea răspunsului
Luni (interval) 3,5 (1,4-24,8) 3,7 (1,5-11,2)

bolii
Evenimente 318 (77,6%) 322 (78,3%)
Riscul relativ 0,88
IÎ 95% (0,75, 1,03)
Valoarea p 0,1135
NE = care nu poate fi estimat
Intervalul median până la apariția răspunsului obiectiv a fost de 3,5 luni (interval: 1,4-24,8 luni) de la
începerea tratamentului cu nivolumab. Un număr de 49 pacienți responsivi (47,6%) au avut răspunsuri
în curs de desfășurare cu o durată în intervalul 0,0-27,6+ luni.
Supraviețuirea generală ar putea fi însoțită de o îmbunătățire în timp a simptomelor asociate bolii și a

QoL nespecifică afecțiunii conform evaluării efectuate utilizând chestionare valide și fiabile precum
Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms
(FKSI-DRS) și EuroQoL EQ-5D. Îmbunătățirea aparent semnificativă a simptomelor (la un punct de
schimbare MID = 2 a scorului FKSI-DRS; p < 0,001) și intervalul de timp până la îmbunătățire
(RR = 1,66 (1,33, 2,08); p < 0,001) au fost semnificativ mai bune la pacienții brațului căruia i s-a
administrat nivolumab. Cu toate că în ambele brațe ale studiului s-a administrat terapie activă, datele
83
privind QoL ar trebui interpretate în contextul unui studiu deschis și, prin urmare, luate în considerare
cu precauție.
Studiu de fază 3b/4 privind siguranța (CA209374)

Sunt disponibile date suplimentare privind siguranța și date descriptive privind eficacitatea din studiul
CA209374, un studiu deschis de fază 3b/4 privind siguranța monoterapiei cu nivolumab (administrat
în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni) pentru tratamentul pacienților cu RCC avansat sau
metastazat (n = 142), inclusiv 44 pacienți cu histologie fără componentă cu celule clare.
La subiecții cu histologie fără componentă cu celule clare, după o perioadă minimă de monitorizare de
aproximativ 16,7 luni, RRO și durata mediană a răspunsului au fost de 13,6% și, respectiv, 10,2 luni.
Activitatea clinică a fost observată indiferent de statusul de expresie tumorală a PD-L1.
Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu sunitinib

(CA209214)
Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg pentru tratamentul
RCC avansat/metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209214).
Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu carcinom renal avansat sau metastazat cu
componentă cu celule clare, netratat anterior. Populația principală de eficacitate a inclus acei pacienți
cu prognostic intermediar/nefavorabil care au prezentat cel puțin 1 sau mai mulți dintre cei 6 factori de
risc pentru prognostic conform criteriilor stabilite de Baza de Date a Consorțiului Internațional pentru
RCC Metastazat (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium) (mai puțin de un an de
la diagnosticarea inițială a carcinomului renal până la randomizare, scor de performanță Karnofsky
<80%, nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, calcemie corectată
mai mare de 10 mg/dl, nivelul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale și
nivelul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale). Acest studiu a
înrolat pacienți indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienții cu un scor de performanță Karnofsky
< 70% și pacienții cu orice antecedente de sau cu metastaze cerebrale prezente, boală autoimună activă
sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu. Pacienții au fost
stratificați în funcție de scorul de prognostic IMDC și de regiunea geografică.
În total, 1096 pacienți au fost randomizați în cadrul acestui studiu, dintre care 847 pacienți au avut
RCC cu prognostic intermediar/nefavorabil și li s-a administrat fie nivolumab 3 mg/kg (n = 425)
administrat intravenos pe durata a 60 minute în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos
pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze, urmate apoi de monoterapie cu nivolumab
3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, sau sunitinib (n = 422) 50 mg zilnic, administrat oral pentru
4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni de pauză, pentru fiecare ciclu de tratament. Tratamentul a fost
continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată.
Primele evaluări ale tumorii s-au desfășurat la 12 săptămâni după randomizare și au continuat ulterior
la fiecare 6 săptămâni în primul an, și apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresie sau oprirea
tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu. Continuarea tratamentului după progresia
inițială, evaluată de către investigator și definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost
permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform
determinării de către investigator. Parametrii rezultatului principal de eficacitate au fost SG, RRO și
SFP, conform evaluării de către BICR, la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil.
61 ani (interval: 21-85), 38% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 8% dintre pacienți având
vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (73%) și caucazieni (87%), iar 31% și
69% dintre pacienți au avut un scor inițial de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance
Status) de 70 până la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Durata mediană de timp de la
diagnosticarea inițială până la randomizare a fost de 0,4 ani atât în grupul de tratament cu nivolumab
3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, cât și în grupul de tratament cu sunitinib. Durata mediană
a tratamentului a fost de 7,9 luni (interval: 1 zi-21,4+ luni) la pacienții tratați cu terapie asociată
nivolumab cu ipilimumab și de 7,8 luni (interval: 1 zi-20,2+ luni) la pacienții tratați cu sunitinib.
Terapia asociată nivolumab cu ipilimumab a fost continuată și după progresie la 29% dintre pacienți.
84
Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG (cu o perioadă minimă de monitorizare de 24 luni) la
pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil sunt prezentate în Figura 15.
Figura 15: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu prognostic

intermediar/nefavorabil (CA209214)

425 399 372 348 332 317 306 282 257 201 102 33 4 0
Sunitinib
422 387 352 316 288 253 233 216 196 147 87 36 3 0
Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 166/425), valoare mediană și IÎ 95,0%: NA (32,49,
NA)
Sunitinib (evenimente: 209/422), valoare mediană și IÎ 95,0%: 26,97 (22,08, 34,83)
La pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil, beneficiul privind SG a fost observat în brațul de

tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu sunitinib indiferent de expresia
tumorală a PD-L1. SG mediană pentru o expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1% nu a fost atinsă pentru
tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și a fost de 19,61 luni în brațul de tratament cu
sunitinib (RR = 0,52; IÎ 95%: 0,34, 0,78). Pentru o expresie tumorală a PD-L1 < 1%, SG mediană a
fost de 34,7 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și de 32,2 luni în brațul de
tratament cu sunitinib (RR = 0,70; IÎ 95%: 0,54, 0,92).
În studiul CA209214 au fost, de asemenea, randomizați 249 pacienți cu prognostic favorabil conform
criteriilor IMDC pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab (n = 125) sau sunitinib
(n = 124). Acești pacienți nu au fost evaluați ca parte a populației principale de eficacitate. SG la
pacienții cu prognostic favorabil tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu
sunitinib a prezentat un risc relativ de 1,13 (IÎ 95%: 0,64, 1,99; p = 0,6710).
Nu există date privind utilizarea nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul de primă
linie al RCC la pacienții care prezintă doar o histologie fără componentă cu celule clare.
85
Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil (perioadă minimă de
monitorizare de 17,5 luni) sunt prezentate în Tabelul 27.
Tabelul 27: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil

(CA209214)
nivolumab + ipilimumab sunitinib
(n = 425) (n = 422)
Evenimente 140 (33%) 188 (45%)
IÎ 99,8% (0,44, 0,89)
Valoarea pb, c < 0,0001
Valoarea mediană (IÎ 95%) NE (28,2, NE) 25,9 (22,1, NE)

Rata (IÎ 95%)
La 6 luni 89,5 (86,1, 92,1) 86,2 (82,4, 89,1)
La 12 luni 80,1 (75,9, 83,6) 72,1 (67,4, 76,2)
bolii
Evenimente 228 (53,6%) 228 (54,0%)
IÎ 99,1% (0,64, 1,05)
Valoarea pb,h 0,0331

(BICR)
(IÎ 95%) (36,9, 46,5) (22,4, 31,0)
Diferența între RRO (IÎ 95%)d 16,0 (9,8, 22,2)
Valoarea pe,f < 0,0001

Boală stabilă (BS) 133 (31,3%) 188 (44,5%)
Durata mediană a
răspunsuluig
Luni (interval) NE (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+)

Luni (interval) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0)
a
Pe baza unui model de riscuri proporționale stratificat.
b
Pe baza unui test log-rank stratificat.
c
Valoarea p este comparată cu alfa 0,002 pentru a obține semnificaţie statistică.
d
Diferenţă ajustată în funcție de stratificare.
e
Pe baza testului DerSimonian-Laird stratificat.
f
g
Calculată utilizând metoda Kaplan-Meier.
h
“+” denotă o observaţie cenzurată.
O analiză actualizată a SG a fost efectuată în momentul în care toți pacienții fuseseră monitorizați pe o
perioadă minimă de 24 luni (vezi Figura 15). La momentul acestei analize, riscul relativ a fost de 0,66
(IÎ 99.8%: 0,48-0,91), cu 166/425 evenimente în brațul de tratament cu terapie asociată și 209/422
86
evenimente în brațul de tratament cu sunitinib. La 18 luni, rata de SG a fost de 74,3 (IÎ 95%:
69,8-78,2) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și de 59,9 (IÎ 95%: 54,9-64,5)
pentru tratamentul cu sunitinib. La 24 luni, rata de SG a fost de 66,5 (IÎ 95%: 61,8-70,9) pentru
tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și de 52,9 (IÎ 95%: 47,9-57,7) pentru tratamentul
cu sunitinib.
În studiul CA209214, pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au reprezentat 8% dintre toți pacienții cu prognostic
intermediar/nefavorabil, iar terapia asociată nivolumab cu ipilimumab a avut un impact mai mic din
punct de vedere numeric asupra SG (RR 0,97, IÎ 95%: 0,48-1,95) la acest subgrup comparativ cu
populația generală. Având în vedere dimensiunea redusă a acestui subgrup, nu se pot formula
concluzii definitive pe baza acestor date.
Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu cabozantinib, comparativ cu

sunitinib (CA2099ER)
Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 240 mg în asociere cu cabozantinib 40 mg pentru tratamentul de
primă linie al RCC avansat/metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis
(CA2099ER). Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu RCC avansat sau metastazat
cu componentă cu celule clare, scor de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance Status)
≥ 70% și boală măsurabilă conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, indiferent de statusul PD-L1 sau
de grupul de prognostic IMDC. Studiul a exclus pacienții cu boală autoimună sau alte afecțiuni
medicale ce necesită imunosupresie sistemică, pacienții care au utilizat anterior tratament cu un
anticorp anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 sau anti-CTLA-4, pacienții cu hipertensiune
arterială controlată necorespunzător în pofida terapiei antihipertensive, metastaze cerebrale active și pe
cei cu insuficiență suprarenală necontrolată. Pacienții au fost stratificați în funcție de scorul de
prognostic IMDC, expresia PD-L1 la nivelul tumorii și de regiunea geografică.
În total, 651 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg (n = 323), cu
administrare intravenoasă la fiecare 2 săptămâni în asociere cu cabozantinib 40 mg administrat oral o
dată pe zi, fie sunitinib (n = 328) 50 mg zilnic, administrat oral timp de 4 săptămâni, urmate de
2 săptămâni de pauză. Tratamentul a continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate
inacceptabilă, cu administrarea de nivolumab până la 24 luni. Continuarea tratamentului după
progresia inițială a bolii, evaluată de către investigator şi definită conform criteriilor RECIST
versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul
de studiu, conform determinării de către investigator. Prima evaluare a tumorii, după evaluarea
inițială, a fost efectuată la 12 săptămâni (± 7 zile) după randomizare. Evaluări ulterioare ale tumorii au
fost efectuate la fiecare 6 săptămâni (± 7 zile) până în săptămâna 60, și apoi la fiecare 12 săptămâni
(± 14 zile) până la progresia radiologică, confirmată de către BICR. Criteriul principal de evaluare a
eficacității a fost SFP, conform determinării de către un BICR. Criteriile suplimentare de evaluare a
eficacității au inclus SG și RRO ca parametri secundari cheie.
61 ani (interval: 28-90), 38,4% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 9,5% dintre pacienți având
vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (73,9%) și caucazieni (81,9%). Opt la
sută dintre pacienți au fost asiatici, 23,2% și 76,5% dintre pacienți au avut un scor inițial de
performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance Status) de 70 până la 80% și, respectiv, de
90 până la 100%. Distribuția pacienților în funcție de categoriile de prognostic IMDC a fost 22,6% cu
prognostic favorabil, 57,6% cu prognostic intermediar și 19,7% cu prognostic nefavorabil. În ceea ce
privește expresia tumorală a PD-L1, 72,5% dintre pacienți au avut o expresie a PD-L1 < 1% sau
nedeterminată, iar 24,9% dintre pacienți au avut o expresie a PD-L1 ≥ 1%. 11,5% dintre pacienți au
avut tumori cu caracteristici sarcomatoide. Durata mediană a tratamentului a fost de 14,26 luni
(interval: 0,2-27,3 luni) la pacienții tratați cu terapie asociată nivolumab cu cabozantinib și de
9,23 luni (interval: 0,8-27,6 luni) la pacienții tratați cu sunitinib.
Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFP, SG și RRO în
cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu cabozantinib,
comparativ cu grupul de tratament cu sunitinib. Rezultatele privind eficacitatea din analiza primară
87
(perioadă minimă de monitorizare de 10,6 luni; perioadă mediană de monitorizare de 18,1 luni) sunt
prezentate în Tabelul 28.
Tabelul 28: Rezultatele privind eficacitatea (CA2099ER)

nivolumab + cabozantinib sunitinib
(n = 323) (n = 328)
bolii
Evenimente 144 (44,6%) 191 (58,2%)
IÎ 95% (0,41, 0,64)
Valoarea pb, c < 0,0001
Valoarea mediană (IÎ 95%)d 16,59 (12,45, 24,94) 8,31 (6,97, 9,69)
Evenimente 67 (20,7%) 99 (30,2%)
IÎ 98,89% (0,40, 0,89)
Valoarea pb,c,e 0,0010
Valoarea mediană (IÎ 95%) N.E. N.E. (22,6, N.E.)
Rata (IÎ 95%)

La 6 luni 93,1 (89,7, 95,4) 86,2 (81,9, 89,5)

(BICR)
(IÎ 95%)f (50,1, 61,2) (22,4, 32,3)
Diferența între RRO (IÎ 95%) g 28,6 (21,7, 35,6)
Valoarea ph < 0,0001

Boală stabilă (BS) 104 (32,2%) 138 (42,1%)
Durata mediană a
răspunsuluid
Luni (interval) 20,17 (17,31, N.E.) 11,47 (8,31, 18,43)

Luni (interval) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3)
a
Model stratificat de riscuri proporționale Cox. Riscul relativ este pentru asocierea de nivolumab și
cabozantinib, comparativ cu sunitinib.
b
Test log-rank stratificat în funcție de scorul de prognostic de risc IMDC (0, 1-2, 3-6), expresia PD-L1 la
nivelul tumorii (≥1% comparativ cu <1% sau nedeterminată) și de regiunea geografică (SUA/Canada/Europa
de vest/Europa de nord, Restul lumii) conform datelor înregistrate în IRT.
c
Valori p bilaterale dintr-un test log-rank standard stratificat.
d
Pe baza estimărilor Kaplan-Meier.
e
Nivelul pentru semnificație statistică este valoarea p <0,0111.
f
IÎ bazat pe metoda Clopper și Pearson.
g
Diferență între rata de răspuns obiectiv (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) ajustată în funcție de
stratificare, pe baza testului DerSimonian și Laird.
h
Valoare p bilaterală dintr-un test CMH.
Analiza primară a SFP a inclus cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer (Tabelul 28).
Rezultatele pentru SFP cu și fără cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer au fost constante.
88
Beneficiul privind SFP a fost observat în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu cabozantinib,
comparativ cu brațul de tratament cu suntinib, indiferent de categoria de prognostic IMDC. SFP
mediană pentru grupul cu prognostic favorabil nu a fost atinsă pentru tratamentul cu nivolumab în
asociere cu cabozantinib și a fost de 12,81 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,60; IÎ 95%:
0,37, 0,98). SFP mediană pentru grupul cu prognostic intermediar a fost de 17,71 luni pentru
tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 8,38 luni în brațul de tratament cu sunitinib
(RR = 0,54; IÎ 95%: 0,41, 0,73). SFP mediană pentru grupul cu prognostic nefavorabil a fost de
12,29 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 4,21 luni în brațul de
tratament cu sunitinib (RR = 0,36; IÎ 95%: 0,23, 0,58).
Beneficiul privind SFP a fost observat în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu cabozantinib,
comparativ cu brațul de tratament cu suntinib, indiferent de expresia tumorală a PD-L1. SFP mediană
pentru o expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1% a fost de 13,08 luni pentru tratamentul cu nivolumab în
asociere cu cabozantinib și de 4,67 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,45;
IÎ 95%: 0,29, 0,68). Pentru o expresie tumorală a PD-L1 < 1%, SFP mediană a fost de 19,84 luni
pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 9,26 luni în brațul de tratament cu
sunitinib (RR = 0,50; IÎ 95%: 0,38, 0,65).
O analiză actualizată a SFP și a SG a fost efectuată în momentul în care toți pacienții fuseseră
monitorizați pe o perioadă minimă de 16,0 luni și o perioadă mediană de 23,5 luni (vezi
Figurile 16 și 17). Riscul relativ pentru SFP a fost de 0,52 (IÎ 95%: 0,43, 0,64). Riscul relativ pentru
SG a fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,50, 0,87). Datele de eficacitate actualizate (SFP și SG), în subgrupurile
pentru categoriile de prognostic IMDC și nivelurile expresiei PD-L1, au confirmat rezultatele
originale. O dată cu analiza actualizată, SFP mediană este atinsă pentru grupul cu prognostic favorabil.
89
Figura 16: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP (CA2099ER)
Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii
Supraviețuire fără progresia bolii conform evaluării BICR (luni)

Nivolumab + cabozantinib
323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0
Suntinib
328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0
Nivolumab + cabozantinib (evenimente: 175/323), valoare mediană și IÎ 95,0%: 16,95 (12,58,
19,38)
Sunitinib (evenimente: 206/328), valoare mediană și IÎ 95,0%:8,31 (6,93, 9,69)
90
Figura 17: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA2099ER)

Nivolumab + cabozantinib
323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0
Sunitinib
328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0
Nivolumab + cabozantinib (evenimente: 86/323), valoare mediană și IÎ 95%: NE
Sunitinib (evenimente: 116/328), valoare mediană și IÎ 95%: 29,47 (28,35, NE)
Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul LH clasic recidivat sau
refractar după TACS au fost evaluate în două studii multicentrice, deschise, cu un singur braţ de
tratament (CA209205 şi CA209039).
CA209205 este un studiu de fază 2, deschis, cu mai multe cohorte, cu un singur braţ de tratament, cu
nivolumab în LH clasic. Acesta include 243 pacienți care au avut TACS; Cohorta A a inclus 63 (26%)
pacienți cărora nu li s-a administrat brentuximab vedotin; Cohorta B a inclus 80 (33%) pacienți cărora
li s-a administrat brentuximab vedotin după eșecul TACS; și Cohorta C a inclus 100 (41%) pacienți
cărora li s-a administrat brentuximab vedotin înainte și / sau după TACS, dintre care 33 (14%) pacienți
cărora li s-a administrat bentuximab vedotin numai înainte de TACS. Toți pacienții au primit
nivolumab 3 mg/kg în monoterapie, administrat intravenos pe durata a 60 minute la interval de
2 săptămâni, după TACS şi tratament cu brentuximab vedotin. Primele evaluări ale tumorii s-au
desfășurat la 9 săptămâni după iniţierea tratamentului şi au continuat ulterior până la progresia bolii
sau oprirea tratamentului. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost RRO determinată de un
IRRC. Parametrii suplimentari de eficacitate au inclus durata răspunsului, SFP și SG.
CA209039 este un studiu de fază 1b, deschis, multicentru, cu creştere a dozei şi în care se utilizează
mai multe doze, efectuat cu nivolumab în malignităţi hematologice recidivate/refractare, inclusiv
23 pacienţi cu LH clasic trataţi cu nivolumab 3 mg/kg în monoterapie; dintre aceştia, 15 pacienţi au
91
primit anterior tratament cu brentuximab vedotin ca terapie de salvare după TACS, similar Cohortei B
din studiul CA209205. Primele evaluări ale tumorii s-au desfășurat la 4 săptămâni după iniţierea
tratamentului şi au continuat ulterior până la progresia bolii sau oprirea tratamentului. Evaluările
eficacităţii au inclus RRO evaluată de investigator, evaluată retrospectiv de un IRRC şi durata
răspunsului.
Au fost cumulate datele provenite de la 80 pacienţi din Cohorta B a studiului CA209205 şi de la cei
15 pacienţi din studiul CA209039 care au primit tratament anterior cu brentuximab vedotin după
TACS. Au fost prezentate și date suplimentare de la 100 pacienți din grupul CA209205 Cohorta C
cărora li s-a administrat brentuximab înainte și / sau după TACS. Caracteristicile iniţiale au fost
similare între cele două studii și cohorte (vezi mai jos Tabelul 29).
Tabelul 29: Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor din Cohorta B, Cohorta C a studiului
CA209205 şi din studiul CA209039
Cohorta B a Cohorta B a Studiul Cohorta Cba
studiului studiului CA209039 Studiului
CA209205 şi CA209205 a (n = 15) CA209205
studiul (n = 80) (n = 100)
CA209039
(n = 95)
Vârsta mediană, ani 37,0 (18–72) 37,0 (18–72) 40,0 (24–54) 32,0 (19-69)
(interval)
Sexul 61 (64%) M 51 (64%) M 10 (67%) M 56 (56%) M
34 (36%) F 29 (36%) F 5 (33%) F 44 (44%) F
Scorul de performanţă
ECOG
0 49 (52%) 42 (52,5%) 7 (47%) 50 (50%)
1 46 (48%) 38 (47,5%) 8 (53%) 50 (50%)
≥ 5 linii anterioare de 49 (52%) 39 (49%) 10 (67%) 30 (30%)
terapie sistemică
Radioterapie 72 (76%) 59 (74%) 13 (87%) 69 (69%)
anterioară
TACS anterior
1 87 (92%) 74 (92,5%) 13 (87%) 100 (100%)
≥2 8 (8%) 6 (7,5%) 2 (13%) 0 (0%)
Intervalul de timp 3,5 (0,2–19,0) 3,4 (0,2–19,0) 5,6 (0,5–15,0) 1,7 (0,2-17,0)
(ani) între cel mai
recent transplant şi
prima doză de
medicament de studiu
administrată, mediana
(min-max)
a
18/80 (22,5%) dintre pacienţii din Cohorta B a studiului CA209205 au prezentat simptome B la momentul
iniţial.
b
25/100 (25%) dintre pacienții din Cohorta C a studiului CA209205 au prezentat simptome B la momentul
inițial.
Pentru ambele studii, eficacitatea a fost evaluată de acelaşi IRRC. Rezultate sunt prezentate în
Tabelul 30.
92
Tabelul 30: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu limfom Hodgkin clasic recidivat/refractar
Cohorta B a studiului Cohorta B a studiului CA209039
CA209205a şi studiul CA209205a
CA209039
Numărul (n)/monitorizarea minimă (luni) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0)
Rata de răspuns obiectiv, n (%); (IÎ 95%) 63 (66%); (56, 76) 54 (68%); (56, 78) 9 (60%); (32, 84)
Rezoluția completă (RC),n (%); (IÎ 95%) 6 (6%); (2, 13) 6 (8%); (3, 16) 0 (0%); (0, 22)
Rezoluția parţială (RP), n (%); (IÎ 95%) 57 (60%); (49, 70) 48 (60%); (48, 71) 9 (60%); (32, 84)
22 (23) 17 (21) 5 (33)
Boală stabilă, n (%)
Durata răspunsului (luni)b
13.1 (9,5, NE) 13,1 (8,7, NE) 12 (1,8, NE)
Valoarea mediană (IÎ 95%) 0,0+-23,1+ 0,0+-14,2+ 1,8-23,1+
Interval
răspunsului (luni)
2,0(0,7, 11,1) 2,1(1,6, 11,1) 0,8(0,7, 4,1)
Luni (interval)
Durata mediană a monitorizării
15,8(1,9–27,6) 15,4(1,9–18,5) 21,9(11,2–27,6)
Luni (interval)
Supravieţuirea fără progresia bolii
57(45, 68) 55(41, 66) 69(37, 88)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni
“+”
denotă o observație cenzurată.
a
Monitorizarea era încă în derulare la momentul transmiterii datelor
b
Datele sunt instabile din cauza duratei limitate a răspunsului pentru Cohorta B în urma cenzurării.
Rezultatele actualizate privind eficacitatea provenite din datele obținute dintr-o perioadă mai lungă de
monitorizare a Cohortei B (minim 68,7 luni) și Cohortei C (minim 61,9 luni) din studiul CA209205
sunt prezentate mai jos în Tabelul 31.
93
Tabelul 31: Rezultatele actualizate privind eficacitatea la pacienții cu limfom Hodgkin clasic
recidivat/refractar provenite dintr-o perioadă mai lungă de monitorizare a
studiului CA209205
Cohorta B a studiului Cohorta C a studiului CA209205
CA209205
Numărul (n)/monitorizarea minimă(luni) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9)a
Rata de răspuns obiectiv, n (%); (IÎ 95%) 57 (71%); (60, 81) 75 (75%); (65, 83)
Rezoluția completă (RC), n (%); (IÎ 95%) 11 (14%); (7, 23) 21 (21%); (14, 30)
Rezoluția parţială (RP), n (%); (IÎ 95%) 46 (58%); (46, 69) 54 (54%); (44, 64)
Boală stabilă, n(%) 14 (18%) 12 (12%)

Durata răspunsului la toți pacienții responsivi
(luni)b
Interval 0,0+-71,0+ 0,0+-59,8+
Durata răspunsului în RC (luni)

Valoarea mediană (IÎ 95%) 30,3 (2,4, NE) 26,4 (7,1, NE)
Interval 0,7+-50,0+ 0,0+-55,7+
Durata răspunsului în RP (luni)

Interval 0,0+-67,9+ 0,0+-55,9+

răspunsului
Luni (interval) 2,2 (1,6-11,1) 2,1 (0,8, 17,9)
Durata mediană a monitorizării

Luni (interval) 58,5 (1,9-74,3) 53,5 (1,4-70,4)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 52 (39, 63) 53 (42, 64)
Rata (IÎ 95%) la 24 luni 36 (24, 48) 37 (25, 48)
Rata (IÎ 95%) la 60 luni 16 (6, 29) 15 (6, 28)
Valoarea mediană Nu a fost atinsă Nu a fost atinsă
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 95 (87, 98) 90 (82, 94)
Rata (IÎ 95%) la 24 luni 87 (77, 93) 86 (77, 91)
Rata (IÎ 95%) la 60 luni 72 (60, 81) 67 (56, 75)
a
Pacienții din Cohorta C (n = 33) cărora li s-a administrat brentuximab vedotin numai înainte de TACS au
avut RRO de 73% (ÎI 95%: 55,87), RC de 21% (ÎI 95%: 9,39), RP de 52% (ÎI 95%: 34, 69). Durata
mediană a răspunsului a fost de 13,5 luni (ÎI 95%: 9,4, 30,9).
b
Determinate pentru subiecții cu RC sau RP.
Simptomele B au fost prezente la 22% (53/243) dintre pacienți înrolați în studiul CA209205 la
momentul inițial. Tratamentul cu nivolumab a dat rezultat în rezoluția rapidă a simptomelor B la
88,7% (47/53) dintre pacienți, cu un interval median până la rezoluție de 1,9 luni.
Într-o analiză post-hoc a celor 80 pacienţi din Cohorta B a studiului CA209205, s-a constatat că 37 nu
au prezentat răspuns la terapia anterioară cu brentuximab vedotin. La aceştia, tratamentul cu
nivolumab a dus la obţinerea unei RRO de 62,2% (23/37). Durata mediană a răspunsului este de
25,6 luni (10,6, 56,5) pentru 23 pacienți responsivi la nivolumab și care au avut eșec în obținerea
răspunsului cu tratament anterior cu brentuximab vedotin.
94
Cancer scuamos de cap şi gât
Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul SCCHN metastazat sau
recurent au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209141). Studiul a înrolat
pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu SCCHN (cavitate bucală, faringe, laringe) recurent sau
metastazat, confirmat histologic, în stadiul III/IV, care nu răspunde la terapie locală cu scop curativ
(intervenție chirurgicală sau radioterapie cu sau fără chimioterapie), și care au prezentat progresia bolii
în timpul sau în interval de 6 luni după o schemă terapeutică bazată pe săruri de platină şi un scor de
performanţă ECOG de 0 sau 1. Schema terapeutică anterioară pe bază de săruri de platină a fost
administrată în context adjuvant, neo-adjuvant, primar, recurent sau metastazat. Pacienţii au fost
înrolaţi indiferent de statusul expresiei tumorale a PD-L1 sau al infecţiei cu papiloma virus uman
(HPV). Pacienţii cu boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie, carcinom
de rinofaringe recurent sau metastazat, carcinom scuamos cu histologie primară necunoscută, de
glande salivare sau cu histologie non-scuamoasă (de exemplu, melanom la nivelul mucoaselor) sau cu
metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost excluşi din studiu. Pacienţii care au fost tratați
pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul în care au revenit la nivelul iniţial din punct de
vedere neurologic cu cel puțin 2 săptămâni înainte de înrolare și fie nu mai erau tratați cu
corticosteroizi, fie erau tratați cu o doză stabilă sau în scădere echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic.
În total, 361 pacienţi au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament fie cu nivolumab 3 mg/kg (n = 240)
administrat intravenos pe durata a 60 minute la interval de 2 săptămâni, fie cu opţiunea
investigatorului constând din cetuximab (n = 15) 400 mg/m2 doză de încărcare, urmată de 250 mg/m2
săptămânal sau metotrexat (n = 52) în doză între 40 şi 60 mg/m2 săptămânal sau docetaxel (n = 54) în
doză între 30 şi 40 mg/m2 săptămânal. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de utilizarea în
antecedente a terapiei cu cetuximab. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost
observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorii, conform Criteriilor
RECIST versiunea 1.1, au fost efectuate la 9 săptămâni după randomizare şi continuate ulterior la
interval de 6 săptămâni. Continuarea tratamentului după progresia inițială a bolii, evaluată de către
investigator şi definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă la pacienţii trataţi cu
nivolumab dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic şi a tolerat tratamentul cu medicamentul de
studiu, conform determinării de către investigator. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a
fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de eficacitate au fost SFP şi RRO. S-au efectuat
analize suplimentare predefinite de subgrup pentru a evalua eficacitatea în funcţie de expresia
tumorală a PD-L1 la niveluri predefinite de 1%, 5% şi 10%.
Probele tisulare tumorale prelevate anterior studiului au fost colectate sistematic înainte de
randomizare pentru a efectua analize pre-planificate ale eficacităţii în funcţie de expresia tumorală a
PD-L1. Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată folosind testul
60 ani (interval: 28-83), 31% dintre pacienţi având vârsta ≥ 65 ani şi 5% ≥ 75 ani, 83% dintre pacienţi
au fost de sex masculin, iar 83% au fost caucazieni. Valoarea iniţială a scorului de performanţă ECOG
a fost 0 (20%) sau 1 (78%), 77% fuseseră fumători/erau actuali fumători, 90% au avut boală în stadiul
IV, 66% au prezentat două sau mai multe leziuni, 45%, 34% şi 20% au primit 1, 2 sau 3 sau, respectiv,
mai multe linii anterioare de terapie sistemică, iar 25% au avut status pozitiv pentru HPV-16.
Având o perioadă minimă de monitorizare de 11,4 luni, studiul a demonstrat o creştere semnificativă
statistic a SG la pacienţii randomizaţi pentru a utiliza tratament cu nivolumab comparativ cu cei tratați
cu opţiunea investigatorului. Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 18.
95

Nivolumab
240 169 132 98 76 45 27 12 3
Opţiunea investigatorului
121 88 51 32 22 9 4 3 0
Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 184/240), valoare mediană şi IÎ 95%: 7,72 (5,68, 8,77)
Opţiunea investigatorului (evenimente: 105/121), valoare mediană şi IÎ 95%: 5,06 (4,04, 6,24)
96
nivolumab opţiunea investigatorului
(n = 240) (n = 121)
Evenimente 184 (76,7%) 105 (86,8%)
(IÎ 95%) (0,55, 0,90)
Valoarea pb 0,0048
Rata (IÎ 95%) la 6 luni 56,5 (49,9, 62,5) 43,0 (34,0, 51,7)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 34,0 (28,0, 40,1) 19,7 (13,0, 27,3)
Rata (IÎ 95%) la 18 luni 21,5 (16,2, 27,4) 8,3 (3,6, 15,7)
Evenimente 204 (85,0%) 104 (86,0%)
Riscul relativ 0,87
IÎ 95% (0,69, 1,11)
Valoarea p 0,2597
Rata (IÎ 95%) la 6 luni 21,0 (15,9, 26,6) 11,1 (5,9, 18,3)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 9,5 (6,0, 13,9) 2,5 (0,5, 7,8)
c
(IÎ 95%) (9,3, 18,3) (2,4, 11,6)
Boală stabilă (BS) 55 (22,9%) 43 (35,5%)
răspunsului
Luni (interval) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6)
Luni (interval) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+)
a
Derivat dintr-un model de riscuri proporționale stratificat.
b
Valoarea p este derivată dintr-un test log-rank stratificat în funcție de terapia prealabilă cu cetuximab;
nivelul limită de eficacitate O’Brien-Fleming corespunzător este 0,0227.
c
În grupul de tratament cu nivolumab au existat doi pacienţi care au obţinut RC şi şapte pacienţi cu RP
care au avut expresie tumorală a PD-L1 < 1%.
Expresia PD-L1 la nivelul tumorii cuantificabilă a fost determinată la 67% dintre pacienţii din grupul
de tratament cu nivolumab şi la 82% dintre pacienţii din grupul de tratament cu opţiunea
investigatorului. Valorile expresiei tumorale a PD-L1 au fost echilibrate între cele două braţe de
tratament (nivolumab comparativ cu opţiunea investigatorului) pentru fiecare dintre nivelurile
predefinite ale expresiei tumorale a PD-L1 ≥ 1% (55% comparativ cu 62%), ≥ 5% (34% comparativ cu
43%) sau ≥ 10% (27% comparativ cu 34%).
În grupul de tratament cu nivolumab, pacienţii cu expresie tumorală a PD-L1, indiferent de nivelurile

predefinite, au demonstrat o probabilitate mai mare de creştere a supravieţuirii, comparativ cu cei
tratați cu opţiunea investigatorului. Amploarea beneficiului privind SG a fost constantă pentru
nivelurile de expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1%, ≥ 5% sau ≥ 10% (vezi Tabelul 33).
97
Tabelul 33: SG în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (CA209141)
Expresia PD-L1 nivolumab opţiunea
investigatorului
SG în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii
Număr de evenimente (număr de pacienți) Riscul relativ
nestratificat (IÎ 95%)
< 1% 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54, 1,29)
≥ 1% 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37, 0,77)
≥ 5% 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32, 0,80)
≥ 10% 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34, 0,95)
Într-o analiză exploratorie post-hoc, care a utilizat un test nevalidat, atât expresia PD-L1 la nivelul
celulelor tumorale, cât și expresia PD-L1 la nivelul celulelor imunitare asociate tumorii (TAIC,
tumour-associated immune cell) au fost analizate raportat la amploarea efectului terapeutic
corespunzător nivolumab, comparativ cu opţiunea investigatorului. Această analiză a demonstrat că nu
numai expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale, dar și expresia PD-L1 la nivelul TAIC par că se
asociază cu beneficiul oferit de nivolumab, raportat la opţiunea investigatorului (vezi Tabelul 34). Din
cauza numărului mic de pacienţi din subgrupuri şi naturii exploratorii a analizei, nu se pot formula
concluzii definitive pe baza acestor date.
Tabelul 34: Eficacitate în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale şi al TAIC
(CA209141)
SG medianăa (luni) SFP medianăa (luni) RRO (%)
b b
RR (IÎ 95%) RR (IÎ 95%) (IÎ 95%)c
nivolumab opţiunea nivolumab opţiunea nivolumab opţiunea
investigatorului investigatorului investigatorului
PD-L1 ≥ 1%, 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0
TAIC PD-L1+ în
cantitate mared 0,43 (0,28, 0,67) 0,48 (0,31, 0,75) (10,6, 31,8) (0, 7,5)
(61 nivolumab,
47 opţiunea
investigatorului)
PD-L1 ≥ 1%, 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1
TAIC PD-L1+ rared
(27 nivolumab, 0,89 (0,44, 1,80) 0,93 (0,46, 1,88) (2,4, 29,2) (0,2, 33,9)
14 opţiunea
investigatorului)
PD-L1 < 1%, 11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0
TAIC PD-L1+ în
cantitate mared 0,67 (0,38, 1,18) 0,96 (0,55, 1,67) (8,4, 33,4) (2,5, 31,2)
(43 nivolumab,
25 opţiunea
investigatorului)
PD-L1 < 1%, 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0
TAIC PD-L1+ rared
(27 nivolumab, 1,09 (0,50, 2,36) 1,91 (0,84, 4,36) (< 0,1, 19,0) (0,3, 44,5)
10 opţiunea
investigatorului)
a
SG şi SFP au fost estimate folosind metoda Kaplan-Meier.
b
Riscul relativ în fiecare subgrup derivat dintr-un model Cox al riscului proporţional în care tratamentul a
fost singura covariabilă.
c
Intervalul de încredere pentru RRO calculat folosind metoda Clopper-Pearson.
d
TAIC PD-L1+ în micromediul tumoral au fost evaluate calitativ şi clasificate ca „numeroase“, „număr
mediu“ şi „rare“ în funcţie de raportul anatomopatologic. Categoriile „numeroase“ şi „număr mediu“ au
fost combinate pentru a defini categoria „în cantitate mare“.
98
Pacienţii cu cancer de rinofaringe ca localizare primară evaluat de investigator au fost testaţi pentru
depistarea HPV (determinare prin imunohistochimie [IHC] p16). Beneficiul privind SG a fost observat
indiferent de statusul HPV (HPV-pozitiv: RR = 0,63; IÎ 95%: 0,38, 1,04, HPV-negativ: RR = 0,64;
IÎ 95%: 0,40, 1,03 şi status HPV necunoscut: RR = 0,78; IÎ 95%: 0,55, 1,10).
Rezultatele raportate de către pacient (PRO, Patient-reported outcomes) au fost evaluate folosind
chestionarele EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 şi EQ-5D cu 3 niveluri. Pe durata a
15 săptămâni de monitorizare, pacienţii trataţi cu nivolumab au prezentat PRO stabile, în timp ce cei
repartizaţi pentru a utiliza opţiunea investigatorului au prezentat reduceri semnificative ale
funcţionalităţii (de exemplu, status fizic, îndeplinire a rolurilor sociale, status social) şi stării de
sănătate, dar şi agravarea simptomatologiei (de exemplu, fatigabilitate, dispnee, pierderea apetitului
alimentar, durere, probleme senzoriale, probleme de interacţiune socială). Datele privind PRO trebuie
interpretate în contextul protocolului deschis al studiului și, prin urmare, este necesară precauţie.
Carcinom urotelial
Studiu de fază 2 deschis (CA209275)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab în doză de 3 mg/kg, administrat ca medicament unic pentru
tratamentul pacienţilor cu diagnostic de carcinom urotelial avansat local sau metastazat a fost evaluat
în cadrul unui studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu un singur braţ (CA209275).
ulterior chimioterapiei pe bază de săruri de platină pentru boală avansată sau metastazată sau care au
prezentat progresia bolii în interval de 12 luni după tratamentul adjuvant sau neoadjuvant cu
chimioterapie pe bază de săruri de platină. Pacienţii aveau un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1 şi
au fost înrolaţi indiferent de expresia PD-L1 la nivelul tumorii. Pacienţii cu metastaze cerebrale sau
leptomeningeale active, cu boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie
sistemică au fost excluşi din studiu. Pacienţii tratați cu mai mult de 2 scheme de chimioterapie anterior
şi care prezentau metastaze hepatice au fost excluşi.
În total, 270 pacienţi care au fost tratați cu nivolumab în doză de 3 mg/kg pe cale intravenoasă pe
parcursul a 60 minute, o dată la 2 săptămâni şi care au fost monitorizați pe o perioadă de minimum
8,3 luni au fost evaluabili pentru criteriul de eficacitate. Tratamentul a fost continuat atât timp cât
beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Primele evaluări ale
tumorii s-au desfășurat la 8 săptămâni după inițierea tratamentului şi au continuat ulterior la fiecare
8 săptămâni până în săptămâna 48, şi apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau oprirea
tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu. Evaluările tumorale au fost continuate şi
după oprirea tratamentului la pacienţii care au oprit tratamentul din alte motive decât progresia bolii.
Continuarea tratamentului după progresia iniţială, evaluată de către investigator și definită conform
criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic, nu a
avut o progresie rapidă a bolii şi a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către
investigator. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost RRO, conform evaluării de către
BICR. Parametrii suplimentari de eficacitate au inclus durata răspunsului, SFP şi SG.
Vârsta mediană a pacienţilor înrolaţi a fost de 66 ani (interval: 38-90), 55% dintre aceştia având vârsta
≥65 ani şi 14% având vârsta ≥75 ani. Majoritatea pacienţilor erau caucazieni (86%) şi de sex masculin
(78%). Scorul inițial de performanţă ECOG era de 0 (54%) sau 1 (46%).
99
Tabelul 35: Rezultatele privind eficacitatea (CA209275)a
nivolumab
(n = 270)
Răspunsul obiectiv confirmat 54 (20,0%)
(IÎ 95%) (15,4, 25,3)
Răspuns complet (RC) 8 (3,0%)
Răspuns parţial (RP) 46 (17,0%)
Boală stabilă (BS) 60 (22,2%)
Durata mediană a răspunsuluib
Luni (interval) 10,4 (1,9+-12,0+)
Intervalul median până la obţinerea răspunsului
Luni (interval) 1,9 (1,6, 7,2)
Evenimente (%) 216 (80%)
Valoare mediană (IÎ 95%) luni 2,0 (1,9, 2,6)
Rata (IÎ 95%) la 6 luni 26,1 (20,9, 31,5)
Supravieţuirea generalăc
Evenimente (%) 154 (57%)
Valoare mediană (IÎ 95%) luni 8,6 (6,05, 11,27)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 41,0 (34,8, 47,1)
Nivelul expresiei PD-L1 la nivelul tumorii

< 1% ≥ 1%
Răspunsul obiectiv confirmat
(IÎ 95%)
16% (10,3, 22,7) 25% (17,7, 33,6)
n = 146 n = 124

Luni (interval)
10,4 (3,7, 12,0+) Nu a fost atins (1,9+, 12,0+)

Valoare mediană (IÎ 95%) luni 1,9 (1,8, 2,0) 3,6 (1,9, 3,7)
Rata (IÎ 95%) la 6 luni 22,0 (15,6, 29,2) 30,8 (22,7, 39,3)
Valoare mediană (IÎ 95%) luni 5,9 (4,37, 8,08) 11,6 (9,10, NE)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 34,0 (26,1, 42,1) 49,2 (39,6, 58,1)
“+” denotă o observaţie cenzurată.
a
Perioadă mediană de monitorizare de 11,5 luni.
b
Datele sunt instabile din cauza duratei limitate a răspunsului
c
A inclus 4 decese asociate administrării medicamentului: 1 caz de pneumonită, 1 caz de insuficienţă
respiratorie acută, 1 caz de insuficienţă respiratorie şi 1 caz de insuficienţă cardiovasculară.
NE: care nu poate fi estimat
Rezultatele analizelor post-hoc exploratorii indică faptul că, în cazul pacienţilor cu nivel scăzut al
expresiei PD-L1 (de exemplu, <1%) sau fără expresie PD-L1 la nivelul tumorii, alte caracteristici ale
pacienţilor (cum sunt metastazele hepatice, metastazele viscerale, valoarea inițială a
hemoglobinei <10g/dl şi scorul de performanţă ECOG = 1) pot influenţa rezultatul clinic.
Studiu de fază 1/2 deschis (CA209032)

CA209032 a fost un studiu de fază 1/2 deschis, cu mai multe cohorte, care a inclus o cohortă de
78 pacienţi (dintre care la 18 subiecţi s-a administrat tratamentul alternativ planificat reprezentat de
100
terapia asociată cu nivolumab 3 mg/kg şi ipilimumab 1 mg/kg) înrolaţi pe baza unor criterii similare de
includere ca și în studiul CA209275, care au fost trataţi cu nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru
carcinom urotelial. După o perioadă de monitorizare de minimum 9 luni, RRO confirmată, evaluată de
investigator, a fost de 24,4% (IÎ 95%: 15,3, 35,4). Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă
(interval: 4,4-16,6+ luni). SG mediană a fost de 9,7 luni (IÎ 95% :7,26, 16,16) şi ratele estimate ale SG
au fost de 69,2% (IÎ: 57,7, 78,2) la 6 luni şi de 45,6% (IÎ: 34,2, 56,3) la 12 luni.
Cancer colorectal dMMR sau MSI-H
Siguranța și eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg pentru tratamentul

CRC metastazat dMMR sau MSI-H au fost evaluate într-un studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu
un singur braț de tratament (CA209142).
Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu status dMMR sau MSI-H determinat local,
care au prezentat progresia bolii în timpul sau după terapie anterioară cu fluoropirimidine și
oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară. Pacienții cărora li s-a
administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii
în timpul chimioterapiei adjuvante sau în decurs de 6 luni de la finalizarea acesteia. Pacienții au avut
un scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și au fost înrolați indiferent de expresia PD-L1 la nivelul
tumorii. Pacienții cu metastaze cerebrale active, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale
ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu.
În total, 119 pacienți au fost tratați cu nivolumab 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 minute
în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 minute la fiecare 3 săptămâni
pentru 4 doze, urmate apoi de monoterapie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul
a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost
tolerată. Evaluările tumorilor, conform RECIST versiunea 1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni
în primele 24 săptămâni și la fiecare 12 săptămâni ulterior. Criteriul principal de evaluare a fost RRO
conform evaluării de către investigator. Criteriile secundare de evaluare au fost RRO conform
evaluării de către BICR și rata de control al bolii. Analiza RRO a inclus durata răspunsului și
intervalul de timp până la obținerea răspunsului. Criteriile exploratorii de evaluare au inclus SFP și
SG.
Vârsta mediană a fost de 58 ani (interval: 21-88), 32% având vârsta ≥ 65 ani și 9% ≥ 75 ani,
59% dintre pacienți au fost de sex masculin și 92% au fost caucazieni. Statusul de performanță ECOG
inițial a fost de 0 (45%) sau 1 (55%), 25% dintre pacienți au avut mutații BRAF, 37% au avut mutații
KRAS, iar 12% au fost cu status mutațional necunoscut. Dintre cei 119 pacienți tratați, 109 au primit
chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în context de boală metastazată, iar 9 în context
adjuvant. Dintre cei 119 pacienți tratați, 118 (99%) au primit fluorouracil, 111 (93%) au primit
oxaliplatină, 87 (73%) au primit irinotecan, înainte de înrolarea în studiu, ca parte a terapiilor
anterioare; 82 (69%) au primit tratament anterior cu fluoropirimidine, oxaliplatină și irinotecan.
Douăzeci și trei la sută, 36%, 24% și 16% au primit 1, 2, 3 sau, respectiv, 4 sau mai multe terapii
anterioare, iar 29% dintre pacienți au primit un inhibitor EGFR.
Rezultatele privind eficacitatea (perioadă minimă de monitorizare de 46,9 luni; perioadă mediană de
monitorizare de 51,1 luni) sunt prezentate în Tabelul 36.
101
Tabelul 36: Rezultatele privind eficacitatea (CA209142)*
nivolumab + ipilimumab
(n = 119)
Răspunsul obiectiv confirmat, n (%) 77 (64,7)
(IÎ 95%) (55,4, 73,2)
Răspuns complet (RC), n (%) 15 (12,6)
Răspuns parțial (RP), n (%) 62 (52,1)
Boală stabilă (BS), n (%) 25 (21,0)
Durata răspunsului
Valoare mediană (interval) luni NR (1,4, 58,0+)
Intervalul median până la obținerea
răspunsului
Luni (interval) 2,8 (1,1, 37,1)
* conform evaluării de către investigator
NR = nu a fost atinsă
RRO conform evaluării de către BICR a fost de 61,3% (IÎ 95%: 52,0, 70,1), incluzând o rată de RC de
20,2% (IÎ 95%: 13,4, 28,5), o rată de RP de 41,2% (IÎ 95%: 32,2, 50,6) și boală stabilă raportată la
22,7% dintre pacienți. Evaluările de către BICR au fost în general constante cu evaluarea de către
investigator. Au fost observate răspunsuri confirmate indiferent de statusul mutației BRAF sau KRAS
și de nivelurile expresiei tumorale a PD-L1.
Dintre cei 119 pacienți, 11 (9,2%) pacienți au avut vârsta ≥ 75 ani. RRO conform evaluării de către
investigator la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani a fost de 45,5% (IÎ 95%: 16,7, 76,6).
Siguranța și eficacitatea nivolumab 240 mg în monoterapie pentru tratamentul carcinomului scuamos

esofagian (OSCC) avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, au fost evaluate într-un studiu de
fază 3, randomizat, controlat cu comparator activ, deschis (ONO-4538-24/CA209473). Studiul a
înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 20 ani sau peste) care au fost refractari sau care nu au tolerat cel
puțin o schemă terapeutică pe bază de fluoropirimidine în asociere cu săruri de platină, iar pacienții au
fost înrolați indiferent de nivelul expresiei tumorale a PD-L1. Pacienții care au fost refractari sau care
nu au tolerat terapie cu taxani, cei care au avut metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care
au necesitat tratament, cei care au avut boală autoimună activă, cei cu afecțiuni medicale ce necesită
imunosupresie sistemică și pacienții cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent
esofagului (de exemplu, artera aortă sau tractul respirator) au fost excluși din studiu.
În total, 419 pacienți au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg
administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 2 săptămâni (n = 210), sau chimioterapie cu
taxani conform opțiunii investigatorului: fie docetaxel (n = 65) 75 mg/m2 intravenos, la fiecare
3 săptămâni, sau paclitaxel (n = 144) 100 mg/m2 intravenos, o dată pe săptămână timp de 6 săptămâni
urmate de 1 săptămână de pauză. Randomizarea a fost stratificată în funcție de localizarea geografică
(Japonia comparativ cu restul lumii), numărul de organe cu metastaze (≤1 comparativ cu ≥2) și de
expresia PD-L1 la nivelul tumorii (≥1% comparativ cu <1% sau nedeterminată). Tratamentul a
continuat până la progresia bolii, evaluată de către investigator conform criteriilor RECIST
versiunea 1.1, sau până la toxicitate inacceptabilă. Evaluările tumorii au fost efectuate la fiecare
6 săptămâni timp de 1 an și apoi la fiecare 12 săptămâni. Continuarea tratamentului după progresia
inițială evaluată de către investigator a fost permisă la pacienții cărora li se administra nivolumab care
nu prezentau progresie rapidă, cu beneficiu clinic conform evaluării de către investigator, care au
tolerat tratamentul, cu scor de performanță stabil și pentru care continuarea tratamentului după
progresie nu ar fi întârziat o intervenție iminentă necesară pentru a preveni complicații grave asociate
cu progresia bolii (de exemplu, metastaze cerebrale). Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost
SG. Criteriile secundare cheie de evaluare a eficacității au fost RRO și SFP, conform evaluării de către
investigator. Suplimentar s-au efectuat analize de subgrup predefinite pentru a evalua eficacitatea în
102
funcție de expresia tumorală a PD-L1 la un nivel predefinit de 1%. Expresia PD-L1 la nivelul tumorii
a fost determinată folosind testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
65 ani (interval: 33-87), 53% dintre pacienți având vârsta ≥65 ani, 10% având vârsta ≥75 ani, 87%
dintre pacienți au fost de sex masculin, 96% dintre pacienți au fost asiatici, iar 4% au fost caucazieni.
Valoarea inițială a indicelui de performanță ECOG a fost 0 (50%) sau 1 (50%).
Având o perioadă minimă de monitorizare de 17,6 luni, studiul a demonstrat o creștere statistic
semnificativă a SG la pacienții randomizați pentru a utiliza tratament cu nivolumab comparativ cu cei
tratați cu chimioterapie cu taxani conform opțiunii investigatorului. Rezultatele privind eficacitatea
sunt prezentate în Tabelul 37 și Figura 19.
Un procent mai mare de pacienți a prezentat deces în primele 2,5 luni în brațul de tratament cu
nivolumab (32/210, 15,2%) comparativ cu brațul cu chimioterapie (15/209, 7,2%). Nu au putut fi
identificați factori specifici asociați cu decesele timpurii.
Tabelul 37: Rezultatele privind eficacitatea (ONO-4538-24/CA209473)

nivolumab opțiunea investigatorului
(n = 210) (n = 209)
Supraviețuirea generalăa
Evenimente 160 (76%) 173 (83%)
b 0,77 (0,62, 0,96)
Riscul relativ (IÎ 95%)
c 0,0189
Valoarea p
d,e 33 (19,3%) 34 (21,5%)
Rata de răspuns obiectiv
(IÎ 95%) (13,7, 26,0) (15,4, 28,8)
Răspuns complet 1 (0,6%) 2 (1,3%)
Răspuns parțial 32 (18,7%) 32 (20,3%)
Boală stabilă 31 (18,1%) 65 (41,1%)
Durata mediană a răspunsului (IÎ 95%) (luni) 6,9 (5,4, 11,1) 3,9 (2,8, 4,2)
Supraviețuirea fără progresia boliia
Evenimente 187 (89%) 176 (84%)
Riscul relativ (IÎ 95%)b 1,1 (0,9, 1,3)
a
Pe baza analizei populației în intenție de tratament (ITT, intention to treat).
b
Pe baza unui model de riscuri proporționale stratificat.
c
Pe baza unui test log-rank stratificat.
d
Pe baza analizei setului de pacienți care au putut fi evaluați pentru răspuns (RES, response evaluable set),
n=171 în grupul tratat cu nivolumab și n=158 în grupul tratat cu opțiunea investigatorului.
e
Nesemnificativ, valoarea p 0,6323.
103
Figura 19: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (ONO-4538-24/CA209473)
Probabilitatea de supraviețuire generală (%)

Nivolumab
210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0
Opțiunea investigatorului
209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0
──── Nivolumab - - - - - - Opțiunea investigatorului
Dintre cei 419 pacienți, 48% au avut expresie tumorală a PD-L1 ≥1%. Restul de 52% dintre pacienți
au avut expresie tumorală a PD-L1 <1%. Riscul relativ (RR) pentru SG a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,51,
0,94), cu o supraviețuire mediană de 10,9 și 8,1 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab și,
respectiv, pentru brațul de tratament cu chimioterapie cu taxani conform opțiunii investigatorului, la
subgrupul cu expresie tumorală PD-L1 pozitivă. La subgrupul de pacienți cu OSCC cu expresie
tumorală PD-L1 negativă, RR pentru SG a fost de 0,84 (IÎ 95%: 0,62, 1,14), cu o supraviețuire
mediană de 10,9 și 9,3 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, pentru brațul de
tratament cu chimioterapie.
Tratament adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică
Siguranța și eficacitatea nivolumab în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian

sau de joncțiune eso-gastrică au fost evaluate într-un studiu de fază 3, multicentric, randomizat,
controlat cu comparator placebo, dublu-orb (CA209577). Studiul a înrolat pacienți adulți cărora li s-a
efectuat CRT, urmată de rezecția chirurgicală completă a carcinomului, în decurs de 16 săptămâni
înainte de randomizare, și care au prezentat boală patologică reziduală confirmată de către
investigator, în stadiu cel puțin ypN1 sau ypT1. Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, cei cărora
nu li s-a efectuat CRT concomitentă înainte de intervenția chirurgicală, cei cu boală în stadiul IV
rezecabilă, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost
excluși din studiu. Pacienții au fost înrolați indiferent de nivelul expresiei tumorale a PD-L1.
În total, 794 pacienți au fost randomizați 2:1 pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg (n = 532)
sau placebo (n = 262). Pacienților li s-a administrat nivolumab intravenos pe durata a 30 minute, la
fiecare 2 săptămâni, timp de 16 săptămâni, urmat de o doză de 480 mg perfuzată pe durata a
30 minute, la fiecare 4 săptămâni, începând din săptămâna 17. Pacienților li s-a administrat placebo pe
104
durata a 30 minute, folosind același program de dozaj ca pentru nivolumab. Randomizarea a fost
stratificată în funcție de statusul tumoral al PD-L1 (≥1% comparativ cu <1% sau nedeterminat sau care
nu poate fi evaluat), statusul patologic al ganglionilor limfatici (pozitiv ≥ypN1 comparativ cu negativ
ypN0) și de histologie (scuamos comparativ cu adenocarcinom). Tratamentul a continuat până la
recidiva bolii, toxicitate inacceptabilă, sau până la 1 an de durată totală de tratament. Criteriul
principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără semne de boală (SFB), conform evaluării
de către investigator, definită ca un interval de timp dintre data randomizării și data primei recidive
(recidivă locală, regională sau la distanță față de localizarea tumorii primare rezecate) sau data
survenirii morții din orice cauză, oricare dintre acestea a avut loc prima. Pacienții pe tratament au
efectuat investigaţii imagistice pentru depistarea recidivei tumorii la fiecare 12 săptămâni timp de
2 ani și cel puțin o scanare imagistică la fiecare 6 până la 12 luni în anul 3 până la 5.
62 ani (interval: 26-86), 36% având vârsta ≥ 65 ani și 5% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost
caucazieni (82%) și de sex masculin (85 %). Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (58%)
sau 1 (42%).
La analiza interimară primară predefinită (perioadă minimă de monitorizare de 6,2 luni și o perioadă
mediană de monitorizare de 24,4 luni), studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de
vedere statistic a SFB în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab comparativ
cu placebo. SFB mediană, conform determinării de către investigator, a fost de 22,41 luni (IÎ 95%:
16,62, 34,00) pentru nivolumab comparativ cu 11,04 luni (IÎ 95%: 8,34, 14,32) pentru placebo, RR
0,69 (IÎ 96,4%: 0,56, 0,86), valoarea p < 0,0003. Analiza primară a SFB a inclus cenzurare pentru un
nou tratament anti-cancer. Rezultatele pentru SFB cu și fără cenzurare pentru un nou tratament
anti-cancer au fost constante. Îmbunătățirea SFB a fost confirmată într-o analiză actualizată
descriptivă a SFB, cu o perioadă minimă de monitorizare de 14 luni și o perioadă mediană de
monitorizare de 32,2 luni. Rezultatele privind eficacitatea din această analiză secundară descriptivă
sunt prezentate în Tabelul 38 și Figura 20.

nivolumab placebo
(n = 532) (n = 262)
Supraviețuirea fără semne de boalăa, cu o perioadă minimă de monitorizare de 14 lunic
Evenimente 268 (50%) 171(65%)

b 0,67 (0,55, 0,81)
Riscul relativ (IÎ 96,4%)
Rata (IÎ 95%) la 6 luni 72,6 (68,5, 76,3) 61,5 (55,3, 67,1)
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 61,8 (57,4, 65,8) 45,5 (39,3, 51,4)
Rata (IÎ 95%) la 24 luni 48,3 (43,7, 52,8) 36,0 (29,9, 42,0)
a
Bazat pe toți pacienții randomizați.
b
Bazat pe un model stratificat de riscuri proporționale cox.
c
Analiză descriptivă bazată pe data limită de analiză a datelor:18-Feb-2021.
Figura 20: Curbele Kaplan-Meier pentru SFB (CA209577)
105
Probabilitatea de supraviețuire fără semne de boală
Supraviețuire fără semne de boală (luni)

Nivolumab
532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0
Placebo
262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0
Nivolumab (evenimente: 268/532), valoare mediană și IÎ 95%: 22,41 (16,95, 33,64)

Placebo (evenimente: 171/262), valoare mediană și IÎ 95%: 10,35 (8,31, 13,93)
Bazat pe data limită de analiză a datelor:18-Feb-2021, perioadă minimă de monitorizare de 14 luni
S-a observat un beneficiu privind SFB indiferent de histologie și expresia PD-L1.
Siguranța și eficacitatea administrării dozei de nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau a dozei de
360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie (doza și programul de dozaj selectate
pentru nivolumab depinzând de regimul de chimioterapie utilizat, vezi mai jos) au fost evaluate într-un
studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209649). Studiul a înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 18 ani
sau peste) cu adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică (GEJ) sau esofagian, avansat sau
metastazat, netratat anterior, cărora nu li s-a administrat tratament sistemic anterior (inclusiv cu
inhibitori HER2) și cu scor de performanță ECOG de 0 sau 1. Pacienții au fost înrolați indiferent de
statusul PD-L1 al celulelor tumorale, iar expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale a fost
determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. A fost efectuată o redeterminare retrospectivă
a scorului pentru statusul tumoral al PD-L1 al pacienților utilizând CPS, pe specimenele tumorale
marcate pentru testare PD-L1 folosite la randomizare. Pacienții cu tumori HER2-pozitive confirmate,
cei care au avut scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, metastaze la nivelul sistemului nervos central
netratate sau cei care au avut boală autoimună activă confirmată sau suspectată, sau afecțiuni medicale
ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiu. În total, 643 pacienți cu status HER2-
nedeterminat (40,3% din populația de studiu) au fost incluși în studiu. Randomizarea a fost stratificată
106
în funcție de statusul PD-L1 al celulelor tumorale (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminat),
regiunea geografică (Asia, comparativ cu SUA, comparativ cu restul lumii), statusul de performanță
ECOG (0 comparativ cu 1) și regimul de chimioterapie. Chimioterapia a constat în FOLFOX
(fluorouracil, leucovorină și oxaliplatină) sau CapeOX (capecitabină și oxaliplatină).
chimioterapie, sau chimioterapie. Dintre aceștia, 955 pacienți au avut CPS PD-L1 ≥ 5; 473 în brațul de
tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie și 482 în brațul cu chimioterapie. Pacienților din
brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie li s-a administrat fie nivolumab 240 mg,
în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute, în asociere cu FOLFOX (oxaliplatină 85 mg/m2,
leucovorină 400 mg/m2 și fluorouracil 400 mg/m2, administrate intravenos în ziua 1, și fluorouracil
1200 mg/m2 , administrat intravenos în perfuzie continuă pe durata a 24 ore, zilnic sau, conform
standardului local, în zilele 1 și 2), la fiecare 2 săptămâni sau nivolumab 360 mg, în perfuzie
intravenoasă pe durata a 30 minute, în asociere cu CapeOX (oxaliplatină 130 mg/m2, administrată
intravenos în ziua 1, și capecitabină 1000 mg/m2, administrată oral de două ori pe zi în zilele 1-14), la
fiecare 3 săptămâni. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până
la 24 luni numai pentru nivolumab. La pacienții randomizați în grupul cu administrare de nivolumab în
asociere cu chimioterapie care au necesitat oprirea administrării chimioterapiei, a fost permisă
administrarea de nivolumab în monoterapie, în doze de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, 360 mg la
fiecare 3 săptămâni sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni, până la 24 luni de la inițierea tratamentului.
Evaluările tumorilor au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni până în săptămâna 48 inclusiv, iar ulterior
la fiecare 12 săptămâni.
Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. La pacienții cu

CPS PD-L1 ≥ 5, vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 18-90), 11% având vârsta ≥ 75 ani, 71%
dintre pacienți au fost de sex masculin, 25% au fost asiatici și 69% au fost caucazieni. Statusul de
performanță ECOG inițial a fost de 0 (42%) sau 1 (58%). Localizările tumorilor au fost distribuite
între localizare gastrică (70%), la nivelul GEJ (18%) și esofagiană (12%).
Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP (conform evaluării de către BICR) și SG
analizate la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 pe baza testului PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Parametrii
secundari, conform analizei ierarhice predefinite, au fost SG la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 1 și la toți
pacienții randomizați; parametrii suplimentari au inclus RRO (conform evaluării de către BICR) la
pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 și la toți pacienții randomizați. La analiza primară predefinită, cu o
perioadă minimă de monitorizare de 12,1 luni, studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din
punct de vedere statistic a SG și a SFP în cazul pacienților cu CPS PD-L1 ≥ 5. SG mediană a fost de
14,4 luni (IÎ 95%: 13,1, 16,2) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie,
comparativ cu 11,1 luni (IÎ 95%: 10,0, 12,1) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,71;
IÎ 98,4%: 0,59, 0,86; valoarea p <0,0001). SFP mediană a fost de 7,69 luni (IÎ 95%: 7,03, 9,17) pentru
tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 6,05 luni (IÎ 95%: 5,55, 6,90)
pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,68; IÎ 98%: 0,56, 0,81; valoarea p <0,0001). RRO a fost
de 60% (IÎ 95%: 55, 65) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu
45% (IÎ 95%: 40, 50) pentru tratamentul cu chimioterapie.
La o analiză actualizată descriptivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 19,4 luni, s-a observat
că îmbunătățirea SG a fost constantă cu analiza primară. Rezultatele privind eficacitatea sunt
prezentate în Tabelul 39 și Figurile 21 și 22.
Tabelul 39: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 (CA209649)

nivolumab + chimioterapie chimioterapie
(n = 473) (n = 482)
Perioadă minimă de monitorizare de 19,4 lunia
Evenimente 344 (73%) 397 (82%)
Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,69 (0,60, 0,81)
107
Tabelul 39: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 (CA209649)
nivolumab + chimioterapie chimioterapie
(n = 473) (n = 482)
(luni)c
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 57,3 (52,6, 61,6) 46,4 (41,8, 50,8)
boliid
Evenimente 342 (72,3%) 366 (75,9%)
Riscul relativ (IÎ)b 0,68 (0,59, 0,79)
(luni)c
Rata (IÎ 95%) la 12 luni 36,3 (31,7, 41,0) 21,9 (17,8, 26,1)
d,e
Rata de răspuns obiectiv, n 227/378 (60%) 176/390 (45%)
(IÎ 95%) (54,9, 65,0) (40,1, 50,2)
Răspuns complet 12,2% 6,7%
Răspuns parțial 47,9% 38,5%
Durata răspunsuluid,e
(luni)c
a
Analiză descriptivă bazată pe data limită de analiză a datelor: 04-Ian-2021.
b
Bazat pe un model stratificat de riscuri proporționale long Cox.
c
Estimare Kaplan-Meier.
d
Confirmată de către BICR.
e
Pe baza pacienților cu boală măsurabilă la momentul inițial.
108
Figura 21: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 (CA209649)

Nivolumab + chimioterapie
473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0
Chimioterapie
482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0
Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 344/473), valoare mediană și IÎ 95%: 14,42 (13,14,
16,26)
Perioadă minimă de monitorizare de 19,4 luni
109
Figura 22: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 (CA209649)
Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Nivolumab + chimioterapie
473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0
Chimioterapie
482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0
Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 342/473), valoare mediană și IÎ 95%: 8,31 (7,03,
9,26)
Perioadă minimă de monitorizare de 19,4 luni
Siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici

Nu au fost raportate diferențe privind siguranța sau eficacitatea între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și cei
mai tineri (< 65 ani). Datele provenite de la pacienţii cu SCCHN, de la cei care urmează tratament
adjuvant pentru melanom și de la pacienții care urmează tratament adjuvant pentru OC sau GEJC, cu
vârsta de 75 ani sau peste, sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la
această grupă de pacienţi. Datele provenite de la pacienţii cu LH clasic cu vârsta de 65 ani sau peste
sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
Datele provenite de la pacienții cu MPM au arătat o rată mai mare de reacții adverse grave și o rată
mai mare de oprire a tratamentului din cauza reacțiilor adverse, la pacienții cu vârsta de 75 ani sau
peste (68% și, respectiv, 35%), comparativ cu toți pacienții care au primit nivolumab în asociere cu
ipilimumab (54% și, respectiv, 28%).
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu nivolumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul tumorilor
solide maligne, ale neoplasmelor maligne de ţesut limfoid şi neoplasmelor maligne ale sistemului
nervos central (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
110
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic (FC) al nivolumab este linear în intervalul de doze 0,1 şi 10 mg/kg. Media
geometrică a clearance-ului (Cl), timpul de înjumătăţire plasmatică terminal şi expunerea medie la
starea de echilibru corespunzătoare dozei de nivolumab de 3 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni
au fost de 7,9 ml/oră, 25,0 zile şi, respectiv, 86,6 μg/ml conform unei analize de FC populaţională.
Cl nivolumab la pacienții cu LH clasic a fost cu aproximativ 32% mai mic decât cel la pacienții cu
NSCLC. În comparație cu pacienții cu melanom în stadiu avansat, la pacienții care urmează tratament
adjuvant pentru melanom Cl inițial al nivolumab a fost cu aproximativ 40% mai mic, iar Cl nivolumab
la starea de echilibru a fost cu aproximativ 20% mai mic. Luând în considerare datele de siguranță
disponibile, aceste scăderi ale Cl nu au fost semnificative din punct de vedere clinic.
Calea metabolică a nivolumab nu a fost caracterizată. Se aşteaptă ca nivolumab să fie degradat în

peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi pe căi catabolice în manieră similară IgG endogene.
Nivolumab în asociere cu ipilimumab

Atunci când nivolumab 1 mg/kg a fost administrat în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, Cl nivolumab a
crescut cu 29% și Cl ipilimumab a crescut cu 9%, modificări ce nu au fost considerate a fi relevante
din punct de vedere clinic. Atunci când nivolumab 3 mg/kg a fost administrat în asociere cu
ipilimumab 1 mg/kg, Cl nivolumab a crescut cu 1% și Cl ipilimumab a scăzut cu 1,5%, modificări ce
nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic.
În cazul administrării în asociere cu ipilimumab, Cl nivolumab a crescut cu 20% în prezenţa

anticorpilor anti-nivolumab, iar Cl ipilimumab a crescut cu 5,7% în prezența anticorpilor
anti-ipilimumab. Aceste modificări nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic.
Nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie

Atunci când nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni a fost administrat în asociere cu ipilimumab
1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și cu 2 cicluri de chimioterapie, Cl nivolumab a scăzut cu aproximativ
10%, iar Cl ipilimumab a crescut cu aproximativ 22%, modificări ce nu au fost considerate a fi
relevante din punct de vedere clinic.
Grupe speciale de pacienţi
O analiză de FC populaţională a sugerat că nu există nicio diferenţă în ceea ce priveşte Cl nivolumab

în funcţie de vârstă, sex, rasă, tipul tumorii solide, dimensiunea tumorii şi de gradul insuficienţei
hepatice. Deși scorul de performanţă ECOG, valoarea iniţială a ratei de filtrare glomerulară (RFG),
albumina, greutatea corporală și insuficienţa hepatică uşoară au avut efect asupra Cl nivolumab,
efectul nu a fost semnificativ din punct de vedere clinic.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra Cl nivolumab a fost evaluat la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară
(RFG < 90 şi ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), moderată (RFG < 60 şi ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179)
sau severă (RFG < 30 şi ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală
(RFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) în analizele de FC populaţională. Nu s-au identificat diferenţe
semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte Cl nivolumab între pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Datele provenite de la pacienții cu
insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la
această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
Efectul insuficienţei hepatice asupra Cl nivolumab a fost evaluat la pacienţi cu insuficienţă hepatică
uşoară (bilirubină totală 1,0 × până la 1,5 × LSVN sau AST > LSVN definită folosind criteriile
Institutului Naţional pentru Cancer [National Cancer Institute] pentru evaluarea disfuncţiei hepatice;
n = 92) comparativ cu cei cu funcţie hepatică normală (bilirubina totală şi AST ≤ LSVN; n = 804) în
111
analizele de FC populaţională. Nu s-au identificat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în
ceea ce priveşte Cl nivolumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică
normală. Nivolumab nu a fost investigat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina
totală > 1,5 × până la 3 × LSVN şi orice valoare a AST) sau severă (bilirubina totală > 3 × LSVN şi
orice valoare a AST) (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat în modele gestaţionale murine că blocarea semnalizării pe calea PD-L1 afectează
toleranţa faţă de făt şi creşte incidenţa cazurilor de pierdere fetală. Efectele nivolumab asupra
dezvoltării prenatale şi postnatale au fost evaluate la maimuţe tratate cu nivolumab de două ori pe
săptămână de la începutul organogenezei în primul trimestru până la naştere, la niveluri de expunere
de 8 sau 35 de ori mai mari decât cele observate pentru doza clinică de 3 mg/kg de nivolumab (pe baza
ASC). S-a observat o creştere dependentă de doză a pierderilor fetale şi mortalitate neonatală crescută
începând cu al treilea trimestru.
Restul puilor născuţi din femele tratate cu nivolumab au supravieţuit până la avortul programat, fără
semne clinice, afectarea dezvoltării normale, efecte asupra greutăţii organelor sau modificări
patologice voluminoase şi microscopice asociate tratamentului. Rezultatele asociate indicilor de
creştere, dar şi parametrilor teratogeni, neurocomportamentali, imunologici şi clinici pe durata
perioadei postnatale de 6 luni au fost comparabile cu grupul de control. Cu toate acestea, pe baza
mecanismului de acţiune, expunerea fetală la nivolumab poate creşte riscul de apariţie a tulburărilor
mediate imun sau de modificare a răspunsului imun şi tulburări mediate imun au fost raportate la
şoarecii cu inactivarea genei care codifică pentru PD-1.
Nu s-au efectuat studii privind efectul nivolumab asupra fertilităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Citrat de sodiu dihidrat

Clorură de sodiu
Manitol (E421)
Acid pentetic (acid dietilentriaminopentaacetic)
Polisorbat 80 (E433)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea nivelului de pH)
Acid clorhidric (pentru ajustarea nivelului de pH)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente. OPDIVO nu trebuie perfuzat concomitent în aceeaşi linie intravenoasă cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis
3 ani
După deschidere
Din punct de vedere microbiologic, după deschidere, medicamentul trebuie perfuzat sau diluat şi
perfuzat imediat.
112
După pregătirea soluţiei perfuzabile
Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării, din momentul pregătirii, a fost demonstrată după cum
urmează (intervalele de timp includ perioada de administrare):
Stabilitatea în timpul utilizării

Păstrare la 2ºC până Păstrare la temperatura
Pregătirea soluţiei perfuzabile
la 8ºC, protejat de camerei (≤ 25°C) și în condițiile
lumină de iluminare a camerei
Nediluată sau diluată cu soluție de
24 ore
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) 30 zile
(din totalul de 30 zile de păstrare)
pentru preparate injectabile
Diluată cu soluție de glucoză
8 ore
50 mg/ml (5%) pentru preparate 24 ore
(din totalul de 24 ore de păstrare)
injectabile
Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă pregătită, indiferent de solvent, trebuie
administrată imediat. Dacă nu poate fi administrată imediat, intervalele de timp și condițiile de
păstrare în timpul utilizării, înainte de administrare, sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod
normal, nu sunt mai mari de 24 ore la 2°C până la 8°C sau de 8 ore (din totalul de 24 ore de păstrare)
la temperatura camerei (≤ 25°C), cu excepția cazului în care pregătirea soluției perfuzabile a avut loc
în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C–8°C).

A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Flaconul sigilat poate fi păstrat la o temperatură controlată a camerei de până la 25°C, cu lumină în
încăpere, timp de până la 48 de ore.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după pregătirea soluţiei perfuzabile, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
4 ml de concentrat în flacon a 10 ml (sticlă de tip I) cu dop (butil-cauciuc) şi capac de siguranţă

detaşabil de culoare albastru închis (aluminiu). Cutie cu 1 flacon.
detaşabil de culoare gri (aluminiu). Cutie cu 1 flacon.
detaşabil de culoare roşu mat (aluminiu). Cutie cu 1 flacon.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pregătirea trebuie efectuată de personal instruit în conformitate cu regulile de bună practică, în special
în ceea ce priveşte condiţiile aseptice.
Pregătirea şi administrarea
Calcularea dozei
Pentru administrarea dozei totale la un pacient, poate fi necesar mai mult de un flacon de OPDIVO
concentrat.
113
Doza prescrisă pentru pacient este de 240 mg sau 480 mg în funcţie de indicaţie, indiferent de
greutatea corporală (vezi pct. 4.2).
Nivolumab în asociere cu ipilimumab

Doza prescrisă pentru pacient este exprimată în mg/kg. Pe baza acestei doze prescrise, se calculează
doza totală care trebuie administrată.
 Doza totală de nivolumab exprimată în mg = greutatea pacientului exprimată în kg × doza

prescrisă exprimată în mg/kg.
 Volumul de OPDIVO concentrat pentru pregătirea dozei (ml) = doza totală exprimată în mg,
împărţită la 10 (concentraţia OPDIVO concentrat este de 10 mg/ml).
Nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul MPM

Doza prescrisă pentru pacient este de 360 mg, administrată indiferent de greutatea corporală.
Nivolumab în asociere cu chimioterapie

Doza prescrisă pentru pacient este de 360 mg sau 240 mg, administrată indiferent de greutatea
corporală.
Nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie

Nivolumab în asociere cu cabozantinib

Doza prescrisă pentru pacient este nivolumab 240 mg sau 480 mg, administrată indiferent de greutatea
corporală.

Pregătirea soluţiei perfuzabile se face prin respectarea tehnicilor de asepsie.
OPDIVO poate fi utilizat pentru administrare intravenoasă:

 fără diluare, după transferul într-un recipient pentru perfuzare folosind o seringă sterilă adecvată;
sau
 după diluare, conform instrucţiunilor următoare:
 concentraţia soluţiei perfuzabile finale trebuie să fie între 1 şi 10 mg/ml.
 volumul total al soluţiei perfuzabile nu trebuie să depăşească 160 ml. În cazul pacienţilor cu
greutatea corporală mai mică de 40 kg, volumul total al soluţiei perfuzabile nu trebuie să
depăşească 4 ml pe kilogram de greutate corporală a pacientului
Concentratul OPDIVO poate fi diluat cu:

 soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile; sau
 soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
PASUL 1
 Inspectaţi concentratul OPDIVO pentru depistarea particulelor sau a modificărilor de culoare. Nu
agitaţi flaconul. Concentratul OPDIVO este un lichid limpede până la opalescent, incolor până la
galben pal. Aruncați flaconul dacă soluția este tulbure, decolorată, sau conține alte particule decât
câteva particule alb-translucide.
 Extrageţi volumul necesar de concentrat OPDIVO folosind o seringă sterilă adecvată.
PASUL 2
 Transferaţi concentratul într-o sticlă sterilă goală sau recipient steril pentru soluţie intravenoasă,
gol (din PVC sau poliolefină).
 Dacă este cazul, diluaţi cu volumul necesar de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru
preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. Pentru
ușurința preparării, concentratul poate fi transferat direct într-o pungă preumplută care conține
114
volumul adecvat de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau
soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
 Amestecaţi încet soluţia perfuzabilă prin mişcări manuale de rotaţie. Nu agitaţi.
Administrarea
Perfuzia cu OPDIVO nu trebuie administrată în bolus intravenos sau injectabil.
Perfuzia cu OPDIVO se administrează intravenos pe durata a 30 sau 60 minute, în funcţie de doză.
Perfuzia cu OPDIVO nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente folosind aceeaşi linie
intravenoasă. Se foloseşte o altă linie perfuzabilă în vederea administrării.
Se utilizează un set perfuzabil şi un filtru încorporat, steril, apirogen, cu afinitate redusă pentru
proteine (dimensiunea porilor între 0,2 μm şi 1,2 μm).
Soluţia perfuzabilă OPDIVO este compatibilă cu recipiente din PVC și poliolefină, flacoane din sticlă,
seturi pentru perfuzie din PVC și filtre încorporate cu membrane din polietersulfonă cu dimensiunea
porilor între 0,2 μm şi 1,2 µm.
După administrarea dozei de nivolumab, spălaţi linia cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
Eliminarea
Nu păstraţi în vederea reutilizării cantităţile neutilizate de soluţie perfuzabilă. Orice medicament
neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EU/1/15/1014/001
EU/1/15/1014/002
EU/1/15/1014/003
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 19 Iunie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 Aprilie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
115
ANEXA II
A. FABRICANȚII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANȚII

RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI
B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA
C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE

PIAŢĂ
D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ŞI

EFICACE A MEDICAMENTULUI
116
A. FABRICANȚII SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI FABRICANTUL
RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI
Numele şi adresa fabricanților substanţei biologic active
Bristol-Myers Squibb Company

6000 Thompson Road
East Syracuse, New York 13057
SUA
Lonza Biologics, Inc.

101 International Drive
Portsmouth, New Hampshire 03801
SUA
Samsung Biologics Co. Ltd.

300, Songdo Bio Way (Daero)
Yeonsu-gu, Incheon, 21987
Coreea
Swords Laboratories t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics

Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlanda
Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei

Dublin 15, D15 H6EF
Irlanda
B. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA
Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul

caracteristicilor produsului, pct. 4.2).
C. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
• Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS)
Cerințele pentru depunerea RPAS pentru acest medicament sunt prezentate în lista de date de referință
și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menţionată la articolul 107c alineatul (7)
din Directiva 2001/83/CE şi orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe portalul web european
privind medicamentele.
D. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGURĂ ŞI EFICACE A

MEDICAMENTULUI
• Planul de management al riscului (PMR)
Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activităţile şi intervenţiile

de farmacovigilenţă necesare detaliate în PMR aprobat şi prezentat în modulul 1.8.2 al autorizaţiei de
punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR.
O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:

• La cererea Agenţiei Europene pentru Medicamente;
117
 La modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de
informaţii noi care pot duce la o schimbare semnificativă în raportul beneficiu/risc sau ca
urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a
riscului).
• Măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscului
DAPP trebuie să se asigure că în fiecare Stat Membru în care OPDIVO este comercializat, toţi
profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii/aparţinătorii care se aşteaptă să prescrie şi să utilizeze
OPDIVO au acces la/li se pune la dispoziţie cardul de atenţionare pentru pacient.
• Cardul de atenţionare pentru pacient trebuie să conţină următoarele informații esențiale:
• Faptul că tratamentul cu OPDIVO poate creşte riscul de:

o Pneumonită mediată imun
o Colită mediată imun
o Hepatită mediată imun
o Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun
o Endocrinopatii mediate imun
o Reacții adverse cutanate mediate imun
o Alte RA mediate imun
• Semne sau simptome ale problemelor referitoare la siguranţă şi când să solicite asistenţă unui
profesionist în domeniul sănătăţii
• Detaliile de contact ale prescriptorului OPDIVO
• Obligaţii pentru îndeplinirea măsurilor post-autorizare
DAPP trebuie să finalizeze, în intervalul de timp specificat, următoarele măsuri:
Descriere Data de finalizare

1. Studiu de eficacitate post-autorizare (SEPA): Pentru a elucida în 30 Iunie 2022
continuare contribuția ipilimumab la eficacitatea și toxicitatea terapiei
asociate nivolumab cu ipilimumab, DAPP trebuie să efectueze și să depună
rezultatele unui studiu clinic randomizat care compară eficacitatea și
siguranța utilizării asocierii nivolumab și ipilimumab cu utilizarea
nivolumab în monoterapie la pacienții adulți cu carcinom renal avansat cu
prognostic intermediar/nefavorabil, netratați anterior, și care cuprinde un
spectru adecvat de niveluri de expresie a PD-L1. Acest studiu trebuie
efectuat conform unui protocol aprobat.
2. Studiu de eficacitate post-autorizare (SEPA): Pentru a caracteriza în Până la 30
continuare eficacitatea nivolumab ca tratament adjuvant al cancerului Septembrie 2024
esofagian sau de joncțiune eso-gastrică, la pacienții adulți, DAPP trebuie să
depună datele privind SG din cea de-a doua analiză interimară și analiza
finală privind SG pentru studiul de fază III CA209577.
118
ANEXA III
ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL
119
A. ETICHETAREA
120
INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR
CUTIE
OPDIVO 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

nivolumab
2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE
Fiecare ml de concentrat conţine nivolumab 10 mg.

Fiecare flacon a 4 ml conţine nivolumab 40 mg.
3. LISTA EXCIPIENŢILOR
Excipienţi: citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, manitol (E421), acid pentetic,
polisorbat 80 (E433), hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
A se vedea prospectul pentru mai multe informaţii.
4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
40 mg/4 ml
100 mg/10 ml
240 mg/24 ml
1 flacon
5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE
A se citi prospectul înainte de utilizare.

Administrare intravenoasă
Pentru utilizare unică.
6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR
A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.
7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
121
8. DATA DE EXPIRARE
EXP
9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE
A se păstra la frigider.
A nu se congela.
10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Plaza 254
Dublin 15, D15 T867
Irlanda
EU/1/15/1014/001 flacon a 40 mg
EU/1/15/1014/002 flacon a 100 mg
EU/1/15/1014/003 flacon a 240 mg
13. SERIA DE FABRICAŢIE
Lot
14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE
Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.
17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL
cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.
122
18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE
PC
SN
NN
123
INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR
ETICHETA FLACONULUI
OPDIVO 10 mg/ml concentrat steril

nivolumab
2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE
Fiecare ml de concentrat conţine nivolumab 10 mg.

3. LISTA EXCIPIENŢILOR
Excipienţi: citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu, manitol (E421), acid pentetic,
polisorbat 80 (E433), hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL
Concentrat steril
240 mg/24 ml
5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Administrare i.v.
6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR
A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.
7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
8. DATA DE EXPIRARE
EXP
9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE
A se păstra la frigider.
124
A nu se congela.
10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Plaza 254
Dublin 15, D15 T867
Irlanda
EU/1/15/1014/003
Lot
14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE
Justificare acceptată pentru neincluderea informaţiei în Braille.
17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL
18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE
125
MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE
MICI
ETICHETA FLACONULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE

ADMINISTRARE
OPDIVO 10 mg/ml concentrat steril

nivolumab
Administrare i.v.
2. MODUL DE ADMINISTRARE

3. DATA DE EXPIRARE
EXP
Lot
5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ
40 mg/4 ml
100 mg/10 ml
6. ALTE INFORMAŢII
126
B. PROSPECTUL
127
Prospect: Informaţii pentru utilizator
OPDIVO 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

nivolumab
Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament
deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.
- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Este important să păstrați cu dumneavoastră cardul de atenționare pentru pacient pe parcursul
tratamentului.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.
- Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice
posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.
Ce găsiţi în acest prospect
1. Ce este OPDIVO şi pentru ce se utilizează

2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi OPDIVO
3. Cum să utilizaţi OPDIVO
4. Reacţii adverse posibile
5. Cum se păstrează OPDIVO
6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii
1. Ce este OPDIVO şi pentru ce se utilizează
OPDIVO este un medicament utilizat în tratamentul:

 melanomului avansat (un tip de cancer de piele) la adulți
 melanomului după rezecție completă la adulți (tratamentul după intervenția chirurgicală este
denumit tratament adjuvant)
 cancerului de plămân altul decât cel cu celule mici în stadiu avansat (un tip de cancer pulmonar) la
adulți
 mezoteliomului pleural malign (un tip de cancer care afectează învelișul plămânului) la adulți
 carcinomului renal avansat (cancer de rinichi avansat) la adulți
 formei clasice a limfomului Hodgkin, care a revenit sau nu a răspuns la tratamentele anterioare,
inclusiv un transplant autolog de celule stem (un transplant cu celule proprii care se ocupă de
producţia de componente ale sângelui) la adulți
 formelor avansate de cancer de cap şi gât la adulţi
 carcinomului urotelial avansat (cancer de vezică şi tract urinar) la adulţi
 cancerului colorectal (cancer de colon sau rect) avansat la adulți
 cancerului esofagian (cancer de esofag) avansat la adulți
 cancerului esofagian (cancer de esofag) sau de joncțiune eso-gastrică, cu boală patologică
reziduală după chimioradiație urmată de intervenție chirurgicală, la adulți
 adenocarcinomului gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian (cancer de stomac sau esofag)
avansat, la adulți.
Conţine substanţa activă nivolumab, care este un anticorp monoclonal, adică un tip de proteină
concepută pentru a recunoaşte şi a se lega de o substanță ţintă specifică din organism.
Nivolumab se leagă de o proteină ţintă denumită receptorul 1 al morţii celulare programate (PD-1)
care poate opri activitatea celulelor T (un tip de celule albe din sânge care sunt parte a sistemului
imunitar, mecanism natural de apărare al organismului). Prin legarea de PD-1, nivolumab blochează
acțiunea acestuia și previne oprirea activităţii celulelor T. Aceasta ajută la creşterea activităţii lor
împotriva celulelor melanomului, celulelor canceroase din plămân, rinichi, ţesutul limfoid, de la
nivelul capului și gâtului, vezicii urinare, colonului, rectului, stomacului, esofagului sau joncțiunii
eso-gastrice.
128
OPDIVO poate fi administrat în asociere cu alte medicamente anti-cancer. Este important să citiţi şi
prospectul acestor alte medicamente. Dacă aveţi întrebări cu privire la aceste medicamente, adresaţi-vă
medicului dumneavoastră.
2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi OPDIVO
Nu trebuie să vi se administreze OPDIVO

 dacă sunteţi alergic la nivolumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui
medicament (enumerate la pct. 6 "Conţinutul ambalajului şi alte informaţii"). Discutaţi cu
medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur.
Atenţionări şi precauţii
Înainte să utilizaţi OPDIVO, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, deoarece ar putea determina:
 Probleme ale inimii dumneavoastră, cum sunt o modificare a ritmului sau frecvenței bătăilor
inimii sau un ritm anormal al bătăilor inimii.
 Probleme ale plămânilor dumneavoastră cum sunt respiraţie dificilă sau tuse. Acestea pot fi
semne ale inflamaţiei plămânilor (pneumonită sau boală pulmonară interstiţială).
 Diaree (scaune apoase, nelegate sau moi) sau orice simptome care indică o inflamaţie a
intestinelor (colită), cum sunt durere de stomac şi prezenţa de mucus sau sânge în scaun.
 Inflamaţie a ficatului (hepatită). Semnele şi simptomele hepatitei pot include rezultate
neobișnuite ale testelor de evaluare a funcţiei ficatului, colorarea în galben a albului ochiului sau a
pielii (icter), durere în partea dreaptă a abdomenului sau oboseală.
 Inflamaţie sau probleme la nivelul rinichilor dumneavoastră. Semnele şi simptomele pot
include rezultate neobișnuite ale testelor de evaluare a funcţiei rinichilor sau scăderea volumului
de urină.
 Probleme ale glandelor dumneavoastră producătoare de hormoni (inclusiv glanda pituitară,
tiroidă, paratiroidă şi glandele suprarenale) care pot afecta funcţionarea acestora. Semnele şi
simptomele care indică faptul că aceste glande nu funcţionează corect pot include fatigabilitate
(oboseală extremă), modificări ale greutăţii corporale sau durere de cap, scăderea concentrațiilor
plasmatice ale calciului şi tulburări de vedere.
 Diabet zaharat (simptomele includ senzaţie excesivă de sete, eliminarea unei cantităţi mult mai
mari de urină, creşterea poftei de mâncare însoţită de scădere în greutate, senzaţie de oboseală,
somnolenţă, slăbiciune, depresie, iritabilitate şi stare generală de rău) sau cetoacidoză diabetică
(prezenţa de acid în sânge din cauza diabetului zaharat).
 Inflamație a pielii care poate duce la reacție severă la nivelul pielii (cunoscută ca necroliză
epidermică toxică și sindrom Stevens-Johnson). Semnele și simptomele reacției adverse severe la
nivelul pielii pot include erupții trecătoare pe piele, mâncărime și descuamare a pielii (posibil
letală).
 Inflamație a mușchilor cum este miocardita (inflamație a mușchiului inimii), miozita (inflamație
a mușchilor) și rabdomioliza (rigiditate a mușchilor și articulațiilor, spasm muscular). Semnele și
simptomele pot include durere musculară, rigiditate, slăbiciune, durere în piept sau oboseală
severă.
 Rejetul transplantului de organ solid.
 Maladia grefă contra gazdă.
 Limfohistiocitoză hemofagocitară. O boală rară în care sistemul nostru imunitar produce prea
multe celule, care în mod obișnuit combat infecțiile, numite histiocite și limfocite. Printre
simptome se pot număra ficat mărit și/sau splină mărită, erupție pe piele, mărire a ganglionilor
limfatici, probleme la respirație, vânătăi care apar cu ușurință, anomalii ale rinichilor și probleme
cardiace.
Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă aveţi oricare dintre aceste semne sau simptome sau
dacă acestea se agravează. Nu încercaţi să vă trataţi singur simptomele cu alte medicamente. Este
posibil ca medicul dumneavoastră
 să vă recomande alte medicamente pentru a preveni apariţia complicaţiilor şi pentru a vă ameliora
simptomele,
 să nu vă administreze următoarea doză de OPDIVO,
129
 sau să oprească definitiv tratamentul cu OPDIVO.
Trebuie să ştiţi faptul că aceste semne şi simptome apar uneori cu întârziere şi că pot apărea la câteva
săptămâni sau luni după ultima doză administrată. Înainte de începerea tratamentului, medicul
dumneavoastră vă va verifica starea generală de sănătate. De asemenea, pe durata tratamentului vi se
vor efectua analize de sânge.
Verificaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistenta medicală înainte de a vi se administra

OPDIVO dacă:
 aveţi o boală autoimună (o boală în care organismul îşi atacă celulele proprii);
 aveţi melanom la nivelul ochiului;
 vi s-a administrat anterior tratament cu ipilimumab, un alt medicament utilizat pentru tratarea
melanomului, şi aţi avut reacţii adverse grave din cauza acestuia;
 vi s-a spus că prezentaţi extinderea la nivelul creierului a cancerului pe care îl aveți;
 aţi mai avut în trecut inflamaţie a plămânilor;
 aţi luat medicamente care suprimă sistemul dumneavoastră imunitar.
Complicații ale transplantului de celule stem care utilizează celule stem de la donator (alogen)
după tratamentul cu OPDIVO. Aceste complicații pot fi severe și pot conduce la deces. Medicul vă
va monitoriza pentru apariția semnelor de complicații în cazul în care aveți un transplant alogen de
celule stem.
OPDIVO nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
OPDIVO împreună cu alte medicamente

Înainte de a vi se administra OPDIVO, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi orice
medicamente care suprimă sistemul dumneavoastră imunitar, cum sunt corticosteroizii, deoarece
aceste medicamente pot interfera cu efectul OPDIVO. Cu toate acestea, după ce primiţi tratament cu
OPDIVO, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă dea corticosteroizi pentru a diminua orice
reacţii adverse care pot apărea pe durata tratamentului, iar aceasta nu va influenţa în niciun fel efectul
medicamentului.
Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente. Nu luaţi
orice alte medicamente în timpul tratamentului fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră.
Sarcina şi alăptarea
Dacă sunteţi gravidă sau credeți că ați putea fi gravidă, dacă intenţionaţi să rămâneţi gravidă sau dacă
alăptaţi, spuneţi medicului dumneavoastră.
Nu utilizaţi OPDIVO dacă sunteţi gravidă decât dacă medicul dumneavoastră vă spune în mod
specific acest lucru. Nu se cunosc efectele tratamentului cu OPDIVO la gravide, însă este posibil ca
substanţa activă, nivolumab, să aibă efecte dăunătoare asupra copilului nenăscut.
 Trebuie să utilizaţi metode eficiente de contracepţie pe durata tratamentului cu OPDIVO și timp
de cel puțin 5 luni de la ultima doză de OPDIVO, dacă sunteţi femeie aflată în perioada fertilă.
 Dacă rămâneţi gravidă pe durata utilizării OPDIVO spuneţi medicului dumneavoastră.
Nu se ştie dacă OPDIVO trece în laptele matern. Nu se poate exclude riscul pentru un sugar alăptat.
Întrebaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă puteţi alăpta pe durata tratamentului cu OPDIVO sau
după încheierea acestuia.
Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

OPDIVO sau OPDIVO în asociere cu ipilimumab poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a
conduce vehicule și de a folosi utilaje; cu toate acestea, fiţi precauţi când efectuaţi aceste activităţi
până vă asiguraţi că OPDIVO nu vă afectează negativ.
OPDIVO conţine sodiu

Spuneţi medicului dumneavoastră dacă urmaţi o dietă cu restricţie de sodiu (cu un conţinut redus de
sare) înainte de a vi se administra OPDIVO. Acest medicament conţine 2,5 mg sodiu (componenta
130
principală a sării de bucătărie/de masă) în fiecare ml de concentrat. OPDIVO conține 10 mg sodiu pe
flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este
echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25% sau 3% din maximul recomandat pentru consumul zilnic de
sodiu pentru un adult.
Veți găsi informațiile esenţiale din acest prospect și pe cardul de atenționare pentru pacient care v-a
fost înmânat de către medicul dumneavoastră. Este important să păstrați acest card de atenționare
pentru pacient și să îl arătați partenerului/partenerei dumneavoastră sau persoanelor care vă acordă
îngrijire.
3. Cum să utilizaţi OPDIVO
Ce doză de OPDIVO se administrează

Atunci când OPDIVO este administrat singur, doza recomandată este fie de 240 mg la fiecare
2 săptămâni sau de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcţie de indicaţie.
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul cancerului de
piele, doza recomandată de OPDIVO este de 1 mg nivolumab pe kilogram de greutate corporală
pentru primele 4 doze (faza administrării în asociere). Ulterior, doza recomandată de OPDIVO este de
240 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 480 mg la fiecare 4 săptămâni (faza administrării ca agent unic).
rinichi avansat, doza recomandată de OPDIVO este de 3 mg nivolumab pe kilogram de greutate
corporală pentru primele 4 doze (faza administrării în asociere). Ulterior, doza recomandată de
OPDIVO este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 480 mg la fiecare 4 săptămâni (faza
administrării ca agent unic).
colon sau rect avansat, doza recomandată de OPDIVO este de 3 mg nivolumab pe kilogram de
greutate corporală pentru primele 4 doze (faza administrării în asociere). Ulterior, doza recomandată
de OPDIVO este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni (faza administrării ca agent unic).
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul mezoteliomului
pleural malign, doza recomandată de OPDIVO este de 360 mg la fiecare 3 săptămâni.
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul

adenocarcinomului gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian avansat, doza recomandată de
OPDIVO este de 360 mg la fiecare 3 săptămâni sau de 240 mg la fiecare 2 săptămâni.
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu ipilimumab și chimioterapie pentru tratamentul
cancerului de plămân altul decât cel cu celule mici în stadiu avansat, doza recomandată de OPDIVO
este de 360 mg la fiecare 3 săptămâni. După finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, OPDIVO se
administrează în asociere cu ipilimumab, doza recomandată de OPDIVO fiind de 360 mg la fiecare
3 săptămâni.
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu cabozantinib pentru tratamentul cancerului de
rinichi avansat, doza recomandată de OPDIVO este de 240 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni sau
de 480 mg, administrată la fiecare 4 săptămâni.
În funcţie de doza dumneavoastră, cantitatea necesară de OPDIVO va fi diluată cu soluţie de clorură

de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru
preparate injectabile înainte de utilizare. Este posibil să se utilizeze mai mult de un flacon de OPDIVO
pentru obţinerea dozei necesare.
131
Cum se administrează OPDIVO
Vi se va administra tratamentul cu OPDIVO într-un spital sau într-o clinică, sub supravegherea unui
medic cu experienţă.
OPDIVO vi se va administra sub formă de perfuzie într-o venă (intravenos) pe durata a 30 sau
60 minute, la fiecare 2 săptămâni sau la fiecare 4 săptămâni, în funcţie de doza care vă este
administrată. Medicul dumneavoastră va continua să vă administreze OPDIVO atât timp cât veţi avea
beneficii ale tratamentului sau până când nu îl mai toleraţi.
piele, al cancerului de rinichi avansat sau al cancerului de colon sau rect avansat, vi se va administra o
perfuzie cu durata de 30 minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze (faza administrării în
asociere). Ulterior, va fi administrat sub formă de perfuzie cu durata de 30 sau 60 minute, la fiecare
2 săptămâni sau la fiecare 4 săptămâni, în funcţie de doza care vă este administrată (faza administrării
ca agent unic).
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul mezoteliomului
pleural malign, vi se va administra o perfuzie cu durata de 30 minute, la fiecare 3 săptămâni.
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul

adenocarcinomului gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian avansat, vi se va administra o
perfuzie cu durata de 30 minute, la fiecare 3 săptămâni sau la fiecare 2 săptămâni, în funcție de doza
care vă este administrată.
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu ipilimumab și chimioterapie pentru tratamentul
cancerului de plămân altul decât cel cu celule mici în stadiu avansat, vi se va administra o perfuzie cu
durata de 30 minute, la fiecare 3 săptămâni.
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu cabozantinib, vi se va administra o perfuzie cu

durata de 30 minute sau de 60 minute, la fiecare 2 săptămâni sau la fiecare 4 săptămâni, în funcţie de
doza care vă este administrată.
Dacă omiteţi o doză de OPDIVO

Este foarte important să vă prezentaţi la toate programările pentru administrarea OPDIVO. Dacă nu vă
prezentaţi la o programare, întrebaţi medicul dumneavoastră când să programeze administrarea dozei
următoare.
Dacă încetaţi să utilizaţi OPDIVO

Oprirea tratamentului poate opri manifestarea efectului medicamentului. Nu opriţi tratamentul cu
OPDIVO, cu excepţia cazului în care aţi discutat cu medicul dumneavoastră.
Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la tratamentul dumneavoastră sau cu privire la acest
medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.
Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu alte medicamente anti-cancer, vi se va administra
mai întâi OPDIVO urmat de celălalt medicament.
Vă rugăm să citiţi prospectul acestor alte medicamente pentru a înţelege modul în care se utilizează
aceste medicamente. Dacă aveţi întrebări cu privire la acestea, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.
4. Reacţii adverse posibile
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate
persoanele. Medicul dumneavoastră va discuta despre acestea cu dumneavoastră şi vă va explica
riscurile şi beneficiile tratamentului dumneavoastră.
132
Fiţi atenţi la simptomele importante care indică prezenţa unei inflamaţii. OPDIVO acţionează
asupra sistemului dumneavoastră imunitar şi poate cauza inflamaţie în anumite părţi ale organismului
dumneavoastră. Inflamaţia poate provoca o afectare gravă a organismului dumneavoastră şi unele
afecţiuni inflamatorii pot pune viaţa în pericol şi necesită tratament sau oprirea utilizării OPDIVO.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru OPDIVO în monoterapie:
Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)

 Infecţii ale căilor respiratorii superioare
 Diaree (scaune apoase, nelegate sau moi), vărsături, greaţă, constipație, durere abdominală
 Erupţii trecătoare pe piele, uneori cu vezicule, mâncărimi
 Senzaţie de oboseală sau slăbiciune, febră, edem (umflare)
 Scăderea poftei de mâncare
 Durere de cap
 Scurtare a respirației (dispnee), tuse
 Durere la nivelul muşchilor, oaselor (durere musculo-scheletică) şi articulaţiilor (artralgie)
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)

 Infecții pulmonare grave (pneumonie), bronșită
 Reacţie alergică, reacții legate de administrarea în perfuzie a medicamentului, inclusiv reacție
alergică ce pune în pericol viaţa
 Activitate insuficientă a glandei tiroide (care poate provoca oboseală sau creştere în greutate),
activitate prea intensă a glandei tiroide (care poate cauza accelerarea bătăilor inimii, transpiraţie şi
scădere în greutate), creştere în dimensiuni a glandei tiroide
 Inflamaţie a nervilor (care cauzează amorţeală, slăbiciune, furnicături sau durere intensă la nivelul
mâinilor şi picioarelor), ameţeli
 Valori crescute ale tensiunii arteriale (hipertensiune arterială)
 Inflamaţie a plămânilor (pneumonită, caracterizată prin tuse şi respiraţie dificilă), prezenţa de
lichid în jurul plămânilor
 Inflamaţie a intestinelor (colită), ulceraţii la nivelul gurii şi afte (stomatită), uscăciune a gurii
 Modificare a culorii pielii în pete (vitiligo), uscăciune a pielii, înroşire a pielii, cădere sau subţiere
neobişnuită a părului
 Inflamaţie a articulaţiilor (artrită)
 Durere, durere în piept
 Vedere înceţoşată, uscăciune a ochilor
 Deshidratare
 Ritm rapid al bătăilor inimii
 Insuficienţă renală (inclusiv pierdere bruscă a funcţiei rinichilor)
Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)

 Creșteri ale unor celule albe din sânge
 Scăderea secreţiei de hormoni produşi de glandele suprarenale (glande situate deasupra rinichilor),
funcţie insuficientă (hipopituitarism) sau inflamaţie (hipofizită) a glandei pituitare situate la baza
creierului, diabet zaharat
 Creșteri ale nivelurilor de acid în sânge
 Afectare a nervilor cauzând amorțeli și slăbiciune (polineuropatie), inflamaţie a nervilor
determinată de atacul organismului împotriva structurilor proprii, care provoacă amorţeală,
slăbiciune, senzaţie de furnicături sau durere intensă (neuropatie autoimună)
 Inflamaţie a ochiului (care provoacă durere şi înroşire)
 Inflamație a învelișului inimii și acumularea de lichid în jurul inimii (afecțiuni pericardice), ritm
anormal al bătăilor inimii, modificări ale ritmului sau frecvenţei bătăilor inimii
 Prezenţa de lichid în plămâni
 Inflamaţie a pancreasului (pancreatită), inflamație a stomacului (gastrită)
 Inflamație a ficatului (hepatită), blocare a căilor biliare
 O boală a pielii care se manifestă prin plăci de piele îngroşată şi roşie, adesea acoperite de scuame
de culoare albă (psoriazis), o problemă la nivelul pielii feţei care se manifestă prin înroşirea
neobişnuită a nasului şi obrajilor (rozacee), urticarie (erupţie trecătoare în relief pe piele însoţită de
133
mâncărimi), afecțiune severă la nivelul pielii care determină apariția unor pete roșii, adesea
însoțită de mâncărime, similară cu erupția din pojar, care începe pe membre și uneori pe față și
restul corpului (eritem polimorf)
 Inflamație la nivelul mușchilor care determină durere sau rigiditate (polimialgie reumatică)
 Inflamaţie a rinichilor
 Boli cronice asociate cu acumularea de celule inflamatorii în diferite organe și țesuturi, mai
frecvent în plămâni (sarcoidoză)
Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane)

 O boală care cauzează inflamaţia sau creşterea în volum a unui ganglion limfatic (limfadenită
Kikuchi)
 Acid în sânge, produs din cauza diabetului zaharat (cetoacidoză diabetică)
 O inflamaţie temporară a nervilor care provoacă durere, slăbiciune şi paralizie a extremităţilor
(sindrom Guillain-Barré); dispariţia învelişului protector din jurul nervilor (demielinizare); o
problemă medicală în care muşchii devin slabi şi obosesc uşor (sindrom miastenic)
 Inflamaţie a creierului
 O inflamație neinfecțioasă temporară și reversibilă a membranelor protectoare care înconjoară
creierul și măduva spinării (meningită aseptică)
 Scăderea funcției glandei paratiroide
 Inflamație a mușchiului inimii
 Afecțiune inflamatorie a vaselor de sânge
 Ulcer al intestinului subțire
 Descuamare a pielii severă și posibil letală (necroliză epidermică toxică sau sindrom
Stevens-Johnson)
 Boală în care sistemul imunitar atacă glandele care produc lichide necesare organismului, cum
sunt lacrimile şi saliva (sindrom Sjogren), durere la nivelul muşchilor, sensibilitate sau slăbiciune
la nivelul muşchilor, care nu este provocată de exerciţiile fizice (miopatie), inflamație la nivelul
mușchilor (miozită), rigiditate la nivelul mușchilor și articulațiilor, spasm muscular (rabdomioliză)
 Inflamație a vezicii urinare, semnele și simptomele pot include urinări frecvente și/sau dureroase,
nevoia imperioasă de a urina, sânge în urină, durere sau presiune în abdomenul inferior
Alte reacții adverse care au fost raportate cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile):
 Rejetul transplantului de organ solid
 Un grup de complicații metabolice care apar după tratamentul anti-cancer, caracterizat de
concentrații crescute de potasiu și fosfat în sânge și concentrații scăzute de calciu în sânge
(sindrom de liză tumorală)
 O tulburare inflamatorie (cel mai probabil de origine autoimună) care afectează ochii, pielea și
membranele de la nivelul urechilor, creierului și măduvei spinării (sindrom
Vogt-Koyanagi-Harada)
 Modificări la nivelul oricărei suprafețe a pielii și/sau zonei genitale care sunt asociate cu
uscăciune, subțiere, mâncărimi și durere (lichen scleros sau alte afecțiuni lichenoide)
 O afecțiune în care sistemul imunitar produce prea multe celule care combat infecțiile, numite
histiocite și limfocite, putând provoca diverse simptome (numită limfohistiocitoză
hemofagocitară)
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru OPDIVO în asociere cu alte medicamente
anti-cancer (frecvența și severitatea reacțiilor adverse pot varia în funcție de combinația de
medicamente anti-cancer primită):
Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)

 Activitate insuficientă a glandei tiroide (care poate determina oboseală sau creştere în greutate),
activitate excesivă a glandei tiroide (care poate determina o frecvență cardiacă rapidă, transpirații
și scădere în greutate), infecții ale tractului respirator superior
 Scăderea poftei de mâncare, modificare a simțului gustului
 Inflamație a nervilor (care provoacă amorțeală, slăbiciune, senzație de furnicături sau durere
intensă la nivelul mâinilor și picioarelor), durere de cap, ameţeli
134
 Valori crescute ale tensiunii arteriale (hipertensiune arterială)
 Sunet anormal al vocii (disfonie)
 Dificultăți de respirație (dispnee), tuse
 Inflamaţie a intestinelor (colită), diaree (scaune apoase, nelegate sau moi), constipație, vărsături,
greaţă, durere de stomac, ulcerații la nivelul gurii și afte (stomatită)
 Erupţii trecătoare pe piele, uneori cu vezicule, mâncărimi, durere la nivelul palmelor sau al tălpilor
însoțită de erupții sau înroșire la nivelul pielii palmelor sau tălpilor, uscăciune a pielii, senzație de
furnicături și sensibilitate, care evoluează până la înroșire simetrică, umflare și durere, în principal
la nivelul palmei și al tălpii (sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară)
 Durere de articulaţii (artralgie), durere la nivelul mușchilor și oaselor (durere musculo-scheletică),
spasm muscular
 Exces de proteine în urină
 Senzaţie de oboseală sau slăbiciune, febră, edem (umflare)
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)

 Infecții grave la nivelul plămânilor (pneumonie), bronșită, inflamaţia ochiului (conjunctivită)
 Creșteri ale valorilor unor celule albe din sânge, scăderea valorii neutrofilelor cu febră
 Reacţie alergică, reacții legate de administrarea în perfuzie a medicamentului
 Scăderea secreţiei de hormoni produşi de glandele suprarenale (glande situate deasupra rinichilor),
activitate insuficientă (hipopituitarism) sau inflamaţie (hipofizită) a glandei pituitare situate la
baza creierului, umflarea glandei tiroide, diabet zaharat
 Deshidratare, scăderea nivelurilor de albumină și fosfat din sânge
 Senzații precum amorţeală și furnicături (parestezie), perceperea unui sunet persistent în urechi, în
absența unui sunet din exterior (tinitus)
 Inflamaţie a ochiului (care provoacă durere şi înroşire), vedere înceţoşată, uscăciune a ochilor
 Ritm rapid al bătăilor inimii, ritm anormal al bătăilor inimii, inflamație a mușchiului inimii
 Formarea unui cheag de sânge într-un vas de sânge (tromboză)
 Inflamaţie a plămânilor (pneumonită, caracterizată prin tuse şi respiraţie dificilă), prezența de
lichid în jurul plămânilor, cheaguri de sânge, sângerări nazale
 Inflamație a pancreasului (pancreatită), uscăciune a gurii, inflamație a stomacului (gastrită), durere
la nivelul gurii, hemoroizi
 Inflamaţie a ficatului
 Modificare a culorii pielii în pete (inclusiv vitiligo), înroşire a pielii, cădere sau subţiere
neobişnuită a părului, modificare a culorii părului, urticarie (erupţie trecătoare în relief pe piele
însoţită de mâncărimi)
 Inflamația articulațiilor (artrită), slăbiciune musculară, durere la nivelul mușchilor
 Insuficienţă renală (inclusiv pierdere bruscă a funcţiei rinichilor)
 Durere, durere în piept, frisoane
Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)

 Inflamația neinfecțioasă temporară și reversibilă a membranelor protectoare care înconjoară
creierul și măduva spinării (meningită aseptică)
 Boli cronice asociate cu acumularea de celule inflamatorii în diferite organe şi ţesuturi, mai
frecvent în plămâni (sarcoidoză)
 Niveluri crescute de acid în sânge
 Prezenţa de acid în sânge produs din cauza diabetului zaharat (cetoacidoză diabetică)
 Scăderea funcției glandei paratiroide
 O inflamaţie temporară a nervilor care provoacă durere, slăbiciune şi paralizie la nivelul
extremităţilor (sindrom Guillain-Barré); leziuni ale nervilor care provoacă amorţeală şi slăbiciune
(polineuropatie); inflamaţie a nervilor; lipsa de control asupra piciorului (paralizia nervului
peronier); inflamaţie a nervilor determinată de atacul organismului împotriva structurilor proprii,
care provoacă amorţeală, slăbiciune, senzaţie de furnicături sau durere intensă (neuropatie
autoimună); slăbiciune musculară și oboseală fără atrofie (miastenia gravis sau sindrom miastenic)
 Inflamaţie a creierului
 Modificări ale ritmului sau frecvenţei bătăilor inimii, ritm lent al bătăilor inimii
 Perforaţie intestinală, inflamaţie a duodenului, senzație de arsură sau de durere la nivelul limbii
(glosodinie)
135
 O boală a pielii cu zone de piele îngroşată şi roşie, adesea cu scuame argintii (psoriazis), afecțiune
severă la nivelul pielii care determină apariția unor pete roșii, adesea însoțită de mâncărime,
similară cu erupția din pojar, care începe pe membre și uneori pe față și restul corpului (eritem
polimorf)
 Descuamare a pielii severă și posibil letală (sindrom Stevens-Johnson)
 Boală cronică a articulațiilor (spondiloartropatie), boală în care sistemul imunitar atacă glandele
care produc lichide necesare organismului, cum sunt lacrimile şi saliva (sindrom Sjogren),
sensibilitate sau slăbiciune la nivelul muşchilor, care nu este provocată de exerciţiile fizice
(miopatie), inflamație la nivelul mușchilor (miozită), rigiditate la nivelul mușchilor și
articulațiilor, spasm muscular (rabdomioliză), inflamație la nivelul mușchilor care determină
durere sau rigiditate (polimialgie reumatică), deteriorare a osului de la nivelul maxilarului,
comunicare anormală între două părți ale corpului, cum ar fi între un organ sau un vas de sânge și
o altă structură (fistulă)
 Inflamaţie a rinichilor; inflamație a vezicii urinare, semnele și simptomele pot include urinări
frecvente și/sau dureroase, nevoia imperioasă de a urina, sânge în urină, durere sau presiune în
abdomenul inferior
Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane)

 Descuamare a pielii severă și posibil letală (necroliză epidermică toxică)
Alte reacții adverse care au fost raportate cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată
din datele disponibile):
 Rejetul transplantului de organ solid
 Un grup de complicații metabolice care apar după tratamentul anti-cancer, caracterizat de
concentrații crescute de potasiu și fosfat în sânge și concentrații scăzute de calciu în sânge
(sindrom de liză tumorală)
 O tulburare inflamatorie (cel mai probabil de origine autoimună) care afectează ochii, pielea și
membranele de la nivelul urechilor, creierului și măduvei spinării (sindrom
Vogt-Koyanagi-Harada)
 Inflamație a învelișului inimii și acumularea de lichid în jurul inimii (afecțiuni pericardice)
 Modificări la nivelul oricărei suprafețe a pielii și/sau zonei genitale care sunt asociate cu
uscăciune, subțiere, mâncărimi și durere (lichen scleros sau alte afecțiuni lichenoide)
 O afecțiune în care sistemul imunitar produce prea multe celule care combat infecțiile, numite
histiocite și limfocite, putând provoca diverse simptome (numită limfohistiocitoză
hemofagocitară)
Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă apar oricare dintre reacţiile adverse enumerate mai
sus. Nu încercaţi să vă trataţi singur simptomele cu alte medicamente.
Modificări ale rezultatelor analizelor

OPDIVO administrat singur (în monoterapie) sau în asociere poate determina modificări ale
rezultatelor analizelor efectuate de către medicul dumneavoastră. Acestea includ:
 Rezultate neobișnuite ale testelor de evaluare a funcţiei ficatului (creşterea concentraţiilor din
sânge ale enzimelor hepatice aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza, gamma-
glutamiltransferaza sau fosfataza alcalină, concentraţii crescute în sânge ale produsului de
degradare denumit bilirubină)
 Rezultate neobișnuite ale testelor de evaluare a funcţiei rinichilor (creşterea valorilor creatininei în
sânge)
 Creşterea (hiperglicemie) sau scăderea (hipoglicemie) concentrațiilor de zahăr din sânge
 Scăderea numărului de celule roşii din sânge (care transportă oxigen), de celule albe din sânge
(importante pentru a lupta împotriva infecţiilor) sau de trombocite (celule care ajută la coagularea
sângelui)
 Creşterea concentraţiei enzimei care descompune grăsimile şi a enzimei care descompune
amidonul
 Valori crescute sau scăzute de calciu sau potasiu
 Valori crescute sau scăzute de magneziu sau sodiu în sânge
 Scăderea greutății corporale
136
 Valori crescute ale hormonului de stimulare tiroidiană
 Creștere a concentrațiilor de trigliceride din sânge
 Creștere a concentrațiilor de colesterol din sânge
Raportarea reacţiilor adverse

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Acestea includ orice
reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin
intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile
adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
5. Cum se păstrează OPDIVO
Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.
Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta flaconului după
EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
A se păstra la frigider (2°C–8°C).

A nu se congela.

6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii
Ce conţine OPDIVO
 Substanţa activă este nivolumab.
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 10 mg de nivolumab.
Fiecare flacon conţine fie 40 mg (în 4 ml), 100 mg (în 10 ml) sau 240 mg (în 24 ml) de nivolumab.
 Celelalte componente sunt citrat de sodiu dihidrat, clorură de sodiu (vezi pct. 2 "OPDIVO conţine
sodiu"), manitol (E421), acid pentetic, polisorbat 80 (E433), hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi
apă pentru preparate injectabile.
Cum arată OPDIVO şi conţinutul ambalajului

OPDIVO concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril) este un lichid limpede până la
opalescent, incolor până la galben pal, care poate conţine câteva particule uşoare.
Este disponibil în ambalaje care conţin fie 1 flacon a 4 ml, 1 flacon a 10 ml sau 1 flacon a 24 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Plaza 254
Dublin 15, D15 T867
Irlanda
137
Fabricantul
Dublin 15, D15 H6EF
Irlanda
Acest prospect a fost revizuit în
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
Medicamente: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii:
Pregătirea şi administrarea OPDIVO
Pregătirea trebuie efectuată de personal instruit în conformitate cu regulile de bună practică, în special
în ceea ce priveşte condiţiile aseptice.
Calcularea dozei
Pentru a administra doza completă la un pacient, poate fi necesar mai mult de un flacon de OPDIVO
concentrat.
Nivolumab în monoterapie:
Doza prescrisă pentru pacient este de 240 mg sau 480 mg în funcţie de indicaţia terapeutică, indiferent
de greutatea corporală.
Nivolumab în asociere cu ipilimumab:

Doza prescrisă pentru pacient este exprimată în mg/kg. Pe baza acestei doze prescrise, se calculează
doza totală care trebuie administrată.
 Doza totală de nivolumab exprimată în mg = greutatea pacientului exprimată în kg × doza

prescrisă exprimată în mg/kg.
 Volumul de OPDIVO concentrat pentru pregătirea dozei (ml) = doza totală exprimată în mg,
împărţită la 10 (concentraţia OPDIVO concentrat este de 10 mg/ml).
Nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul MPM:

Nivolumab în asociere cu chimioterapie:

Doza prescrisă pentru pacient este de 360 mg sau 240 mg, administrată indiferent de greutatea
corporală.
Nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie:

Nivolumab în asociere cu cabozantinib:

Doza prescrisă pentru pacient este nivolumab 240 mg sau 480 mg, administrată indiferent de greutatea
corporală.

Pregătirea soluţiei perfuzabile se face prin respectarea tehnicilor aseptice.
OPDIVO poate fi utilizat pentru administrare intravenoasă:

 fără diluare, după transferul într-un recipient pentru perfuzare folosind o seringă sterilă adecvată;
138
sau
 după diluare conform instrucţiunilor următoare:
 concentraţia soluţiei perfuzabile finale trebuie să fie între 1 şi 10 mg/ml.
 volumul total al soluţiei perfuzabile nu trebuie să depăşească 160 ml. În cazul pacienţilor cu
greutatea corporală mai mică de 40 kg, volumul total al soluţiei perfuzabile nu trebuie să
depăşească 4 ml pe kilogram de greutate corporală a pacientului.
 Concentratul OPDIVO poate fi diluat cu:

 soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile; sau
 soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
PASUL 1
 Inspectaţi concentratul OPDIVO pentru depistarea particulelor sau a modificărilor de culoare. Nu
agitaţi flaconul. Concentratul OPDIVO este un lichid limpede până la opalescent, incolor până la
galben pal. Aruncați flaconul dacă soluția este tulbure, decolorată, sau conține alte particule decât
câteva particule alb-translucide.
 Extrageţi volumul necesar de concentrat OPDIVO folosind o seringă sterilă adecvată.
PASUL 2
 Transferaţi concentratul într-o sticlă sterilă goală sau recipient steril pentru soluţie intravenoasă,
gol (din PVC sau poliolefină).
 Dacă este cazul, diluaţi cu volumul necesar de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru
preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile. Pentru
ușurința preparării, concentratul poate fi transferat direct într-o pungă preumplută care conține
volumul adecvat de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau
soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
 Amestecaţi încet soluţia perfuzabilă prin mişcări manuale de rotaţie. Nu agitaţi.
Administrarea
Perfuzia cu OPDIVO nu trebuie administrată în bolus intravenos sau injectabil.
Perfuzia cu OPDIVO se administrează intravenos pe durata a 30 sau 60 minute, în funcţie de doză.
Perfuzia cu OPDIVO nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente folosind aceeaşi linie
intravenoasă. Se foloseşte o altă linie perfuzabilă în vederea administrării.
Se utilizează un set perfuzabil şi un filtru încorporat, steril, apirogen, cu afinitate redusă pentru
proteine (dimensiunea porilor între 0,2 μm şi 1,2 μm).
Soluţia perfuzabilă OPDIVO este compatibilă cu:

 Recipiente din PVC
 Recipiente din poliolefină
 Recipiente din sticlă
 Seturi pentru perfuzie din PVC
 Filtre încorporate cu membrane din polietersulfonă cu dimensiunea porilor între 0,2 μm şi 1,2 µm.
După administrarea dozei de nivolumab, spălaţi linia cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză de 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
Condiţiile de păstrare şi perioada de valabilitate

Flacon nedeschis
OPDIVO trebuie păstrat la frigider (2°C-8°C). Flacoanele trebuie păstrate în ambalajul original
pentru a fi protejate de lumină. OPDIVO nu trebuie congelat.
Nu utilizaţi OPDIVO după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta flaconului după EXP. Data
de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
139
Perfuzia cu OPDIVO
Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării, din momentul pregătirii, a fost demonstrată după cum
urmează (intervalele de timp includ perioada de administrare):
Stabilitatea în timpul utilizării

Păstrare la 2ºC până Păstrare la temperatura
la 8ºC, protejat de camerei (≤ 25°C) și în condițiile
lumină de iluminare a camerei
Nediluată sau diluată cu soluție de
24 ore
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) 30 zile
(din totalul de 30 zile de păstrare)
pentru preparate injectabile
Diluată cu soluție de glucoză
8 ore
50 mg/ml (5%) pentru preparate 24 ore
(din totalul de 24 ore de păstrare)
injectabile
Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă pregătită, indiferent de solvent, trebuie
administrată imediat. Dacă nu poate fi administrată imediat, intervalele de timp și condițiile de
păstrare în timpul utilizării, înainte de administrare, sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod
normal, nu sunt mai mari de 24 ore la 2°C până la 8°C sau de 8 ore (din totalul de 24 ore de păstrare)
la temperatura camerei (≤ 25°C), cu excepția cazului în care pregătirea soluției perfuzabile a avut loc
în condiții aseptice controlate și validate.
Eliminarea
140

Opdivo Epar Product Information

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Opdivo Epar Product Information

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

OPDIVO 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine nivolumab 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

4.1 Indicaţii terapeutice

În comparație cu monoterapia cu nivolumab, o creștere a supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) şi a

Tratament adjuvant al melanomului

OPDIVO în asociere cu ipilimumab și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este

Carcinom renal (RCC, renal cell carcinoma)

Limfom Hodgkin clasic (LH clasic)

Carcinom scuamos esofagian (OSCC, oesophageal squamous cell carcinoma)

Adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică (GEJ, gastro-oesophageal junction) sau esofagian

OPDIVO în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină este

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.

Tabelul 1: Doza recomandată şi durata perfuziei pentru administrarea

OPDIVO în asociere cu ipilimumab

Mezoteliom pleural malign

Carcinom renal și cancer colorectal dMMR sau MSI-H

Tabelul 3: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de

OPDIVO în asociere cu cabozantinib

240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau

OPDIVO în asociere cu ipilimumab și chimioterapie

Cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici

OPDIVO în asociere cu chimioterapie

Adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian

În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu OPDIVO este de 12 luni.

În cazul administrării de OPDIVO în asociere cu cabozantinib, tratamentul cu OPDIVO trebuie

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului

Pneumonită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

Diaree sau colită de grad 3

- OPDIVO+ipilimumaba Se oprește definitiv tratamentul

Diaree sau colită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Creştere de grad 2 sau 3 a creatininei Se întrerupe/întrerup temporar

Creştere de grad 4 a creatininei Se oprește definitiv tratamentul

Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau Se oprește definitiv tratamentul (vezi

Miocardită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

De grad 4 sau recurente de grad 3; de

Pacienților tratați cu OPDIVO trebuie să li se înmâneze Cardul de atenționare pentru pacient și să li se

OPDIVO în asociere cu cabozantinib pentru tratamentul RCC

Grupe speciale de pacienţi

OPDIVO este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie

OPDIVO nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

Când se administrează în asociere cu ipilimumab și/sau chimioterapie, OPDIVO trebuie administrat

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Evaluarea statusului PD-L1

Reacții adverse mediate imun

Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab nu trebuie reluat în timpul

Pneumonită mediată imun

În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu

În cazul pneumonitei de grad 2 (simptomatice), administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere

Colită mediată imun

Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun

Endocrinopatii mediate imun

Pacienții trebuie monitorizați pentru apariţia semnelor și simptomelor endocrinopatiilor şi a

În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a

În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice de grad 2, trebuie întreruptă temporar administrarea

Reacții adverse cutanate mediate imun

Alte reacţii adverse mediate imun