• GASTROENTEROLOGIE 2021 • Coordonatori științifici: Dan L.

Dumitrașcu, Teodora Surdea-Blaga

GASTROENTEROLOGIE 2021
Microbii din aparatul digestiv:
dușmani și prieteni
Coordonatori științifici:
Dan L. Dumitrașcu,
Teodora Surdea-Blaga

Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2021

 GASTROENTEROLOGIE 2021
Microbii din aparatul digestiv: dușmani și prieteni
Coordonatori științifici:
Prof. dr. Dan L. Dumitrașcu,
Șef lucrări dr. Teodora-Surdea Blaga
Coordonator editorial:
Dan Dumitru Mihalache

Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2021

Teodora-Gabriela Alexescu, Oana-Bogdana Bărboi, Simona Bățagă, Ioana Berindan-Neagoe, Alina Boeriu, Ștefania Bunduc,
Anca Dana Buzoianu, Cristina Cijevschi Prelipcean, Lidia Ciobanu, Irina Ciortescu, Cosmin Andrei Cismaru, Ioana Colosi,
Carmen Costache, Liliana David, Mihai Mircea Diculescu, Daniela Dobru, Mihaela Dranga, Vasile Liviu Drug, Diana Dudea,
Dan L. Dumitrașcu, Andrei Dumitru, Eugen Dumitru, Carmen Fierbinţeanu-Braticevici, Otilia Gavrilescu, Cristian Gheorghe,
Liana Gheorghe, Georgiana-Emmanuela Gîlcă-Blanariu, Irina Gîrleanu, Simona Grad, Alexandru Grațian Grecu,
Speranța Iacob, Erzsebet Kalman, Ionuț Lupescu, Mihaela Lupșe, Naomi Macaru, Daniela Matei, Corina Meianu,
Voicu Mercea, Cătălina Mihai, Dora Carmen Moldovan, Alexandru Moldoveanu, Maria Adriana Neag, Vlad Neculicioiu,
Roxana Nemțeanu, Andreea-Mihaela Nuțu, Alina Pleșa, Alexandra Popov, Amanda Rădulescu, Maria Rus, Andrada Seicean,
Șerban Seicean, Cristina Sfrijan, Ana-Maria Sîngeap, Teodora Surdea-Blaga, Gabriela Ștefănescu, Alina Ioana Tanțău,
Marcel Tanțău, Cristina Tocia, Anca Trifan

Redactor: Dr. Mariana Minea

DTP: Gina Manciu
Coperta 1: Andrei Popescu
Publicitate: Nadine Dumitrescu

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Gastroenterologie : microbii din aparatul digestiv:
duşmani şi prieteni / coord. şt.: prof. dr. Dan L.
Dumitraşcu, şef lucrări dr. Teodora Surdea-Blaga ; coord.
ed.: Dan Dumitru Mihalache. - Bucureşti : Viaţa medicală :
Medichub Media, 2021
Conţine bibliografie
ISBN 978-606-94854-7-7
ISBN 978-606-95037-6-8
I. Dumitraşcu, Dan Lucian (coord. şt.)
II. Surdea-Blaga, Teodora (coord. şt.)
III. Mihalache, Dan Dumitru (ed.)
616
 CUPRINS
Microbiota aparatului digestiv – cuvânt introductivv
Dan L. Dumitrașcu și Teodora Surdea-Blaga....................... 7
Microbiomul intestinal – de dorit, o alianţă pe viaţă
Carmen Costache, Vlad Neculicioiu,
Ioana Colosi........................................................................... 8
Abordarea moleculară în studiul microbiotei intestinale
Cosmin Andrei Cismaru, Andreea-Mihaela Nuțu, Ioana
Berindan-Neagoe.................................................................12
Flora orofaringiană
Alexandru Grațian Grecu, Carmen Costache,
Diana Dudea........................................................................18
Microbiota esofagiană
Lidia Ciobanu, Voicu Mercea..............................................25
Managementul infecției cu Helicobacter pylori
Andrei Dumitru, Cristina Tocia,
Eugen Dumitru.....................................................................28
Probioticele în tratamentul bolilor gastroduodenale
Simona Grad .......................................................................35
Microbiota în bolile inflamatorii intestinale
Mihai Mircea Diculescu, Corina Meianu............................40
Antibioticele în bolile inflamatorii intestinale: indicații,
contraindicații
Alina Boeriu, Daniela Dobru................................................43
Probioticele și boala inflamatorie intestinală –
„Everything you use, use it right”
Cristina Cijevschi Prelipcean, Mihaela Dranga, Otilia
Gavrilescu, Cătălina Mihai..................................................48
Popularea bacteriană intestinală
Teodora Surdea-Blaga, Liliana David.................................51
Microbiota în intestinul iritabil
Irina Ciortescu, Oana-Bogdana Bărboi,
Vasile Liviu Drug..................................................................57
Infecția cu Clostridioides difficile
Mihaela Lupșe.....................................................................61
Diareea călătorilor
Amanda Rădulescu, Erzsebet Kalman...............................66
Infecțiile nosocomiale intestinale, altele decât cu
Clostridioides difficile
Liliana David........................................................................ 71
Diverticulitele
Daniela Matei, Teodora-Gabriela Alexescu,
Alina Ioana Tanțău, Marcel Tanțău..................................... 74
Farmacologia antibioticelor în tubul digestiv
Anca Dana Buzoianu, Maria Adriana Neag........................80
Ce antibiotice administrăm pentru infecțiile intestinale
bacteriene?
Dan L. Dumitrașcu..............................................................84
Transplantul de microbiotă fecală
Georgiana-Emmanuela Gîlcă-Blanariu, Irina Gîrleanu,
Ana-Maria Sîngeap, Gabriela Ștefănescu, Anca Trifan......86
Microbiota intestinală și cardiopatia ischemică
Dora Carmen Moldovan, Alexandra Popov,
Dan L. Dumitrașcu..............................................................93
Encefalopatia hepatică: rolul patogenetic și terapeutic al
microbilor
Liana Gheorghe, Ionuț Lupescu, Speranța Iacob..............98
Microbiota și ficatul gras
Naomi Macaru, Simona Bățagă...................................... 106
Abcesele hepatice
Carmen Fierbinţeanu-Braticevici, Alexandru
Moldoveanu...................................................................... 112
Colecistitele bacteriene
Alina Pleșa, Cristina Sfrijan, Roxana Nemțeanu..............116
Angiocolitele, colangita sclerozantă primitivă și
colangita biliară primitivă
Ștefania Bunduc, Cristian Gheorghe............................... 120
Microbiota în bolile pancreatice
Andrada Seicean, Maria Rus, Șerban Seicean............... 125
 Microbiota aparatului digestiv –
cuvânt introductiv
Dan L. Dumitrașcu și Teodora Surdea-Blaga

V
olumul dedicat gastroenterologiei de anul acesta, Abordările succe-
editat de Viața Medicală, are ca subiect „Microbii sive din acest volum
din aparatul digestiv: dușmani și prieteni”. Con- sunt plasate în ordi-
siderăm că este un subiect bine ales, având în vedere do- ne logică, prezentând
meniul extrem de frecventat de medici, nu doar gastro- patologia legată de
enterologi, sub aspect științific, dar și practic. În ultimul tubul digestiv, apoi
deceniu au fost depuse eforturi mari privind determina- cea hepatobiliară și
rea justă a rolului microbiotei asupra stării de sănătate a pancreatică, dar nu-
tubului digestiv, precum și asupra organelor anexe și, în mai după ce aspecte-
general, întregului organism. le de microbiologie și
În figura 1 prezentăm dinamica studiilor despre micro- farmacologie au fost
biota intestinală indexate pe Pubmed. Se observă nivelul înfățișate. Pentru
de atenție care se acordă acestui domeniu în prezent. prima dată la o carte
Este firesc, astfel, că și Viața Medicală, principala de gastroenterologie,
publicație a personalului medical din țara noastră, să îi am invitat coautori
acorde o atenție deosebită. Pentru acest volum am hotă- din Stomatologie și Fig. 2. Antoni van Leeuwenhoek (1632-
rât să solicităm nu doar gastroenterologi, ci și specialiști din domeniul îngriji- 1723) (acvaforte de epocă)
din alte domenii: microbiologi, farmacologi, infecționiști, rilor medicale medii.
epidemiologi, nursing, interniști, și chiar stomatologi. În Sperăm că toate
fond, problemele legate de microbiotă sunt multidiscipli- aceste capitole, ce re-
nare și interdisciplinare. Autorii sunt reputați specialiști prezintă contribuții
în domeniul pe care îl reprezintă. de tip didactic, dar
Într-adevăr, microbii intervin în patologia, dar și în incluzând date ști-
funcția ecosistemului uman în fiecare organ. Dacă după ințifice recente, vor
descoperirea microbilor de către Leeuwenhoek (Fig. 2), atrage interesul me-
accentul a fost pus pe infecțiile intestinale și flora in- dicilor practicieni, și
testinală (Mecinikov, Fig. 3), în anii ‘90 interesul a fost mai ales al medicilor
cel trezit de descoperirea Helicobacter pylori. În prezent, rezidenți de gastro- Fig. 3. Ilia Mecinikov (1845-1916) (foto-
focalizarea este pe microbiota intestinală, dar sunt stu- enterologie. Colegi- gravură de epocă)
dii care se adresează microbilor din cavitatea bucală și lor interniști și gene-
chiar din esofag. Iar rolul microbilor în patogeneza he- raliști, precum și studenților, sperăm că le vom pune de
patobiliară și pancreatică cunoaște o nouă perioadă de asemenea la îndemână un instrument util.
interes. Vă dorim tuturor lectură plăcută și spornică!

Fig.1. Articole despre microbiotă publicate de Pubmed din 1977 până în aprilie 2021

|| 7
Microbiomul intestinal –
de dorit, o alianţă pe viaţă
Carmen Costache, Vlad Neculicioiu, Ioana Colosi
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca,
Disciplina de Microbiologie, Spitalul Clinic Județean de Urgență Cluj-Napoca
M
icrobiomul uman reprezintă totalitatea micro-
organismelor (bacterii, virusuri, fungi, bacte-
riofagi, protozoare) care populează organismul
uman și genomul acestora. Dintre constituenții microbio-
mului, proporția majoră este alcătuită din bacterii, restul
categoriilor de microorganisme găsindu-se în proporții
reduse. Compoziția microbiomului este o consecință a co-
municării diferitelor situsuri anatomice cu mediul extern,
perturbările în alcătuirea microbiomului fiind definite ca
disbioză (1).
Termenul de microbiom se utilizează frecvent pentru
a defini genomul compus al microorganismelor, în timp ce
termenul de microbiotă se referă mai specific la microor-
ganismele propriu-zise. În realitate, cel mai adesea cei doi
termeni sunt utilizați interschimbabil.
Organismul uman este populat de mii de specii di-
ferite de microorganisme, o parte dintre ele găsindu-se
într-o relație sinergică permanentă, altele fiind prezente
doar tranzitoriu. Din punct de vedere al organizării, exis-
tă diferențe de compoziție între diferitele situsuri anato-
mice (tegumentar, tract urogenital, tract respirator, tract
intestinal), dar și diferențe în cadrul aceluiași situs (ex.:
microbiomul tegumentar al scalpului este diferit de cel al
trunchiului). Ca și număr de microorganisme și variabi-
litate a compoziției, microbiomul intestinal este cel mai
populat (1-8).
MODALITĂȚI DE STUDIERE A
MICROBIOMULUI
Studierea microbiomului se axează momentan în prin-
cipal pe componenta bacteriană a acestuia și se face prin
tehnici moleculare, tehnicile bazate pe cultură fiind în
mare parte abandonate. Actual există multiple tehnici
pentru cuantificarea morfologică sau funcțională a mi-
crobiomului, precum: tehnici bazate pe ADN (amplificare
16S), pe ARN (metatranscriptomică), pe proteine (meta-
proteomică) și pe metaboliți (metabolomică) (2).
Deși sunt din ce în ce mai accesibile, aceste tehnici
moleculare sunt costisitoare, laborioase, consumatoare
de timp și necesită laboratoare dotate corespunzător, mo-
tiv pentru care nu se utilizează încă de rutină în situații
clinice, fiind rezervate în special scenariilor de cercetare.
Microbiomul uman este format din peste 100 de mi-
liarde de microorganisme, majoritatea găsindu-se la ni-
velul tubului digestiv. Aceste microorganisme formează
un ecosistem complex, cu variații inter- și intraindividu-
ale, găsindu-se în raport de 10:1 cu celulele organismului
8 ||
uman (7). Conceptual, este considerat că microbiomul și
organismul uman formează un supraorganism simbiotic
(3,4).
ACHIZIȚIA MICROBIOMULUI
Până relativ recent a fost considerat că fătul se dezvol-
tă într-un mediu steril, iar achiziția microbiomului începe
după naștere, fiind determinată în special de modalitatea
nașterii. Ultimele dovezi au stabilit faptul că începutul
colonizării bacteriene se realizează chiar din timpul vieții
intrauterine, prin microbiomul specific al placentei și al
lichidului amniotic, urmând să fie influențat ulterior de
multipli factori. Deși sursa colonizării bacteriene a pla-
centei și a meconiului nou-născutului nu este cunoscută,
cel mai probabil aceasta se realizează din multiple origini
materne (vaginal, oral, intestinal). În cadrul dezvoltării
intrauterine, microbiomul placentei și cel al lichidului
amniotic prezintă anumite similarități, și anume, o diver-
sitate scăzută și o abundență crescută de Proteobacterii
în comparație cu alte situsuri materne sau fetale (5).
După naștere și expunerea la mediul extern, coloni-
zarea cu microorganisme a nou-născutului se realizează
într-o manieră situs specifică. Sunt cunoscuți multipli
factori care pot influența microbiomul nou-născutului,
metoda nașterii și alimentația fiind printre cei mai im-
portanți (5).
Modalitatea nașterii influențează compoziția microbi-
omului nou-născutului prin colonizare cu microorganis-
me dependente de situsul nașterii. Astfel, prin nașterea
pe cale vaginală se realizează o colonizare preponderentă
cu bacterii de la nivel vaginal, iar nașterea prin cezaria-
nă realizează o colonizare preponderentă cu bacterii de
la nivelul tegumentului mamei. În cazul nașterii prin ce-
zariană, s-a observat o diversitate și un număr redus de
bacterii benefice, în special lactobacili. (5).
Alimentația nou-născutului va determina achiziția
microbiomului, existând diferențe între alimentarea la
sân și alimentarea artificială. Laptele matern asigură pro-
tecție nou-născutului împotriva infecțiilor respiratorii
și gastrointestinale și este asociat cu riscuri scăzute de
patologii inflamatorii precum astm, atopie, diabet și obe-
zitate. Multipli factori bioactivi vor fi transferați nou-năs-
cutului prin alimentația la sân, precum imunoglobuline,
citokine, chemokine, hormoni, microorganisme benefice
și oligozaharide. Laptele matern nu este steril, conți-
nând aproximativ 1.000 CFU (unități formatoare de co-
lonii)/mL. Compoziția microbiană a laptelui matern este

influențată de multipli factori, precum alimentația, sta-
tusul metabolic, statusul hormonal și altele. Printre bac-
teriile cel mai frecvent identificate în laptele matern se
numără genurile Staphylococcus, Streptococcus, Bifidobac-
terium, Lactobacillus, Propionibacteria, Enterococcus (5,6).
Bacteriile nu sunt singurele microorganisme care se
transmit prin laptele matern nou-născutului, existând
dovezi și ale transmiterii virusurilor (în special bacteri-
ofagi), care cel mai probabil contribuie la dezvoltarea mi-
crobiomului intestinal al nou-născutului (6).
Prin laptele matern se transmit și oligozaharide (HMO
– human milk oligosaccharides). Structural, acestea sunt
carbohidrați complecși care nu pot fi digerați de nou-năs-
cut. Oligozaharidele prezintă multiple roluri, precum:
probiotic, inhibarea aderenței patogenilor la epiteliul in-
testinal, direct antimicrobian și rol de modulare imun și a
răspunsului celulelor epiteliale intestinale (6).
La vârsta de 2 ani, microbiomul intestinal al copilului
tinde să se stabilizeze și să preia o configurație asemănă-
toare cu cea a adultului. Astfel, primii ani de viață devin
esențiali pentru formarea microbiomului intestinal și im-
plicit în ce privește riscul pentru dezvoltarea patologiilor
ulterioare (5).
COMPOZIȚIA MICROBIOMULUI INTESTINAL
Din punctul de vedere al numărului de microorganisme
și al diversității acestora, tractul intestinal este cel mai
populat situs anatomic, distribuția constituenților cres-
când semnificativ de la nivelul stomacului către colon.
Astfel, luând în considerare doar compoziția bacteria-
nă, în timp ce la nivelul stomacului se găsesc estimativ
10-102 CFU/ml, acest număr crește în segementele intesti-
nului subțire la 104-108 CFU/ml, atingând valori maxime
la nivelul colonului: 1010-1012 CFU/ml (10).
Deși microbiomul intestinal este alcătuit prepon-
derent din bacterii, există multiple alte categorii de mi-
croorganisme care intră în alcătuirea acestuia: virusuri,
fungi, archaea și protozoare (11). Numărul vast de micro-
organisme de la nivel intestinal determină o dimensiune
crescută a genomului microbiomului, acesta continând de
150 de ori mai multă informație genetică comparativ cu
genomul uman (12).
Compoziția bacteriană a microbiomului este diferită
în funcție de etajul tubului digestiv (stomac, intestin sub-
țire, colon). În tabelul 1 sunt prezentate punctual cele mai
frecvent izolate genuri bacteriene la nivelul microbiomu-
lui tubului digestiv. Din punctul de vedere al compoziției,
bacteriile care se găsesc la nivelul colonului fac parte din
multiple încrengături, cele mai abundente fiind Firmi-
cutes si Bacterioidetes: Firmicutes (<50%), Bacterioide-
tes (<40%), Actinobacteria (<10%), Proteobacteria (<2%),
Fusobacteria (<2%), Verrucomicrobia (<3%) (9) În aceste
încrengături sunt descrise estimativ 500-1.000 de specii
bacteriene distincte (13).
Deși microbiomul este marcat de o variabilitate intra-
și interindividuală, se poate vorbi despre o componentă
funcțională genetică de bază a microbiomului (core func-
tional microbiome), care poate fi descrisă ca fiind comună
în gazdele umane. Acest element comun funcțional este
Microbiomul intestinal – de dorit, o alianţă pe viaţă
Carmen Costache, Vlad Neculicioiu, Ioana Colosi
format prin contribuția genetică a multiplelor genuri și
specii bacteriene. Deși structura comunităților microbi-
ene este variabilă, căile metabolice comune rămân rela-
tiv constante, fapt care arată că genurile și speciile care
intră în alcătuirea microbiomului sunt interschimbabile,
îndeplinind aceleași roluri (13,14).
Relativ recent s-a demonstrat existența a trei clustere
comune de microorganisme care intră în alcătuirea mi-
crobiomului. Aceste enterotipuri sunt: tipul 1 (abundență
crescută de Bacteriodes și niveluri reduse de Prevotella,
identificat la persoane cu o dietă specific vestică, bogată
în proteine animale și lipide saturate); tipul 2 (abundență
crescută de Prevotella și niveluri reduse de Bacteriodes,
asociat cu o dietă bogată în produse vegetale și fibre); și
tipul 3 (abundență crescută de bacterii din genul Rumino-
coccus, încrengătura Firmicutes) (15).
Deși componenta bacteriană a microbiomului este
cea mai abundentă, bacteriile nu sunt singurele microor-
ganisme care intră în alcătuirea microflorei intestinale.
Viromul intestinal (totalitatea virusurilor care se găsesc
la nivel intestinal) este format în principal din bacterio-
fagi (virusuri ale bacteriilor). Viromul se dezvoltă în para-
lel cu componenta bacteriană a microbiomului, ajungând
la o structură stabilă în primii ani de viată. Estimativ,
tractul intestinal uman conține aproximativ 1015 VLP (vi-
rus like particles). Din punct de vedere morfologic, marea
majoritate a particulelor virale sunt încadrate în ordinul
Caduovirales, incluzând familiile Myoviridae, Siphoviri-
dae, Podoviridae (16).
Microbiomul intestinal (totalitatea fungilor care se
găsesc la nivel intestinal) este alcătuit în mare parte din
levuri încadrate în genurile Candida (C. albicans, C. tro-
picalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei) și în familia
Dipodascaceae (genurile Galactomyces, Geotrichum, Sa-
prochaete). Relativ frecvent au fost identificați și alți fungi
la nivel intestinal. Dintre aceștia, o parte au un rol poten-
țial de colonizare intestinal (levuri din genul Malassezia
și fungi filamentoși din genul Cladosporium), iar o parte
provin din alimentație sau mediul extern (fungi filamen-
toși din genul Penicillium și Aspergillus, levuri din genul
Debaryomyces și Saccharomyces cerevisiae) (17).
Actualmente sunt cunoscute puține detalii des-
pre componenta parazitară a microbiomului intestinal.
Deși un număr semnificativ de paraziți izolați la nivel
intestinal se prezintă frecvent ca infecții asimptomatice,
majoritatea acestora provoacă îmbolnăviri (ex. Ascaris
lumbricoides, Giardia duodenalis etc.). Blastocystis hominis
este parțial o excepție de la aceasta regulă, fiind izolat
frecvent (dar nu ubicuitar) din probe de scaun. Capacita-
tea de a provoca infecții a acestui protozoar este depen-
dentă de echilibrul dintre factorii de patogenitate ai para-
zitului și mecanismele de apărare ale gazdei (18).
Studiul componentei parazitare a microbiomului
este încă la început. Pentru moment se pot trage anu-
mite concluzii, precum existența unei relații bidirecțio-
nale între microbiomul intestinal și potențiali paraziți.
Astfel, microbiomul intestinal poate oferi o protecție
împotriva colonizării tractului intestinal de către pa-
raziți și, prin extensie, modularea microbiomului către
o diversitate crescută poate scădea riscul colonizării cu
|| 9
Microbiomul intestinal – de dorit, o alianţă pe viaţă
Carmen Costache, Vlad Neculicioiu, Ioana Colosi
diferiți paraziți. În plus, paraziții vor induce modificări ale
microbiomului intestinal odată ce colonizează tractul
digestiv (19,20).
ROLURILE MICROBIOMULUI
Microbiomul intestinal are multiple roluri în procesele
fiziologice ale organismului și în menținerea homeosta-
ziei acestuia. Printre cele mai importante roluri ale mi-
crobiomului se numără: metabolismul nutrienților (pro-
ducere de acizi grași cu catenă scurtă, impact pozitiv pe
metabolismul lipidelor, biotransformarea flavonoidelor),
sinteză de vitamine (vitamina K și B), metabolismul xe-
nobioticelor (reducerea capacităţii de metabolizare hepa-
tică a acetaminofenului printr-un metabolit p-crezol, in-
activarea digoxinului), protecție antimicrobiană (sinteză
proteine cu rol antimicrobian – sinteză imunoglobuline
locale IgA prin influența asupra mucoasei intestinale),
imunomodularea (sistem imun nespecific și specific) și
menținerea integrității barierei intestinale (21).
FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ
MICROBIOMUL
Compoziția microbiomului intestinal poate fi in-
fluențată de numeroși factori, atât cantitativ, cât și ca-
litativ. Printre factorii cei mai importanți care-i pot
modifica compoziția sunt: factori nespecifici ai gazdei
(IgA, mucus, peptide antimicrobiene produse de celulele
intestinale epiteliale), factori specifici ai gazdei (MiRNAs
– micro ARN), vârsta, modalitatea nașterii, alimentația și
antibioticele.
Consumul de antibiotice exercită un efect important
asupra microbiomului intestinal, distrugând pe de o parte
bacteriile patogene, dar și constituenții normali ai florei,
provocând disbioză intestinală. Vancomicina este frec-
vent utilizată în tratamentul infecțiilor cu Clostridium di-
fficile, dar prin disbioza produsă poate conduce la infecții
recurente cu această bacterie (22).
PATOLOGII ASOCIATE DISBIOZEI
INTESTINALE
Actual, sunt cunoscute multiple patologii care sunt
asociate disbiozei microbiomului intestinal: boli infla-
matorii intestinale (colită ulcerativă și boala Crohn), co-
lită persistentă asociată consumului de antibiotice, astm
atopic, tulburări psihiatrice (patologii din spectrul autist,
depresie), obezitate, diabet zaharat tip 2, patologii cardio-
vasculare, patologii autoimune, neoplasme (7,23,24).
TEHNICI DE DIAGNOSTIC ÎN
GASTROENTERITELE INFECȚIOASE
În prezent, metodele de studiu al microbiomului sunt
încă rezervate cercetării, nefiind utilizate de rutină în
practica clinică. Aceste metode sunt costisitoare și con-
sumatoare de timp. Deși studiul microbiomului intestinal
a progresat exponențial în ultimii ani, aceste rezultate
sunt încă în mare parte netraduse în elemente concrete
10 ||
de practică clinică. Odată cu trecerea timpului, din ce în
ce mai multe tehnici noi rezultate din studiul microbio-
mului sunt adaptate la practica clinică, cum este cazul
transplantului fecal în infecțiile cu C. difficile (25).
Momentan, informațiile accesibile despre microbiom
se referă în special la componenta bacteriană a acestuia,
elementele virale, fungice și parazitare fiind în mare par-
te necunoscute.
Deși nu se mai utilizează în studiul microbiomului,
coprocultura prezintă o importanță deosebită în diagnos-
ticul gastroenteritelor bacteriene. Până relativ recent,
coprocultura a fost una dintre singurele metode diagnos-
tice de rutină a infecțiilor intestinale, utilizată în special
pentru izolarea bacteriilor din genul Shigella și Salmonella
(26,27). Posibilitatea identificării anumitor agenți etiolo-
gici variază în funcție de mediile de cultură utilizate în
coprocultură.
În funcție de dotarea laboratorului și a analizelor
cerute, printre microorganismele care se pot identifica în
coproculturi de rutină sau extinse se numără: bacterii din
genurile Shigella, Salmonella, E. coli (patotipuri diareige-
ne, EPEC), Aeromonas, Plesiomonas, Campylobacter, Yer-
sinia și levuri. E important de informat laboratorul dacă,
pe baza semnelor și simptomelor pacientului, un anumit
patogen este suspectat a fi egentul etiologic, pentru a se
alege mediul de cultură, temperatura, timpul și condiți-
ile de incubație (aerob, anaerob, microaerofil) adecvate
(7,27). De exemplu, Campylobacter necesită un mediu de
cultură înalt selectiv, condiții de microaerofilie, incubare
la 42°C; C. difficile are nevoie de condiții de anaerobioză
etc. (26,27).
Diagnosticul infecțiilor provocate de C. difficile se
poate realiza prin multiple metode de laborator, precum:
cultură bacteriană anaerobă (48-72 de ore), metode imu-
noenzimatice și tehnici moleculare (29). Cel mai frecvent
în practică este utilizată metoda imunoenzimatică, prin
care se evidențiază prezența enzimei GDH (glutamat de-
hidrogenaza) și a toxinelor A/B (27,28).
Dat fiind faptul că infecțiile gastrointestinale pre-
zintă o etiologie infecțioasă variată (bacterii, virusuri,
fungi sau paraziți), în unele situații etiologia acestora nu
va putea fi precizată prin intermediul unei coproculturi
(26,27). Sunt disponibile și alte metode de diagnostic a
acestor infecții: determinarea din scaun a unor antigene
virale (ex. Rotavirus, Adenovirus, virus Norwalk), anti-
gene parazitare (ex. Giardia), antigene bacteriene – mai
ales în cazul bacteriilor a căror cultivare este mai dificilă
(Helicobacter pylori, C. difficile).
Pe măsură ce tehnicile moleculare sunt din ce în ce
mai accesibile, sunt disponibile truse comerciale de tip
multiplex automat pentru detectarea din materii fecale a
acizilor nucleici ai germenilor cel mai frecvent implicați
în etiologia infecțiilor digestive (bacterii, virusuri, para-
ziți). Avantajele acestor tehnici moleculare: sensibilitatea
mai mare decât a culturii bacteriene, rapiditatea rezulta-
tului (câteva ore), posibilitatea determinării unor agenți
etiologici microbieni necultivabili sau greu cultivabili;
dezavantaj – costul ridicat (7).
Posibilitatea de a cultiva bacterii în laborator rămâne
un instrument important de diagnostic, în multe cazuri
 Microbiomul intestinal – de dorit, o alianţă pe viaţă
Carmen Costache, Vlad Neculicioiu, Ioana Colosi

Tabel 1. Compoziția bacteriană în diferite etaje ale tubului digestiv (preluat și adaptat din 9)
Stomac Intestin subțire Colon
Firmicutes Streptococcus Streptococcus Clostridium Anaerostipes
Gemella Lactobacillus Eubacterium Faecalibacterium
Coprococcus Ruminococcus Lachnospira
Megasphaera Roseburia Subdoligranulum
Brevibacillus Butyrivibrio Lachnospira
Veillonella Coprococcus Lactobacillus
Gemella Dorea Enterococcus
Blautia Streptococcus

Bacterioidetes Porphyromonas Porphyromonas Bacteroides Prevotella

Prevotella Prevotella Parabacteroides Alistipes
Porphyromonas
Actinobacteria Rothia Atopobium Bifidobacterium Adlercreutzia
Atopobium Atopobium Slackia
Collinsella Eggerthella
Fusobacteria Fusobacterium Leptotrichia Fusobacterium
Fusobacterium
Proteobacteria Helicobacter Neisseria Escherichia Desulfovibrio
Haemophilus Enterobacter Bilophila
Citrobacter
Verrucomicrobia Akkermansia

16. Carding SR, Davis N, Hoyles L. Review article: the human intestinal virome in health
fiind, cel puțin deocamdată, principala (uneori singura) and disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(9):800-815
metodă de identificare a agentului etiologic bacterian, 17, Hallen-Adams HE, Suhr MJ. Fungi in the healthy human gastrointestinal tract. Viru-
avantajul major al obținerii de culturi bacteriene fiind po- lence. 2017;8(3):352-358
18, Kurt Ö, Doğruman Al F, Tanyüksel M. Eradication of Blastocystis in humans: Really
sibilitatea de a testa sensibilitatea la antibiotice a bacteri- necessary for all? Parasitol Int. 2016;65(6 Pt B):797-801
ei izolate din diverse infecții. n 19, Dheilly NM, Martínez Martínez J, Rosario K, Brindley PJ, Fichorova RN, Kaye JZ, Kohl
KD, Knoll LJ, Lukeš J, Perkins SL, Poulin R, Schriml L, Thompson LR. Parasite microbi-
ome project: Grand challenges. PLoS Pathog. 2019;15(10):e1008028
Bibliografie
20, Vitetta L, Saltzman ET, Nikov T, Ibrahim I, Hall S. Modulating the Gut Micro-Environ-
1. Goering R, Dockrell H, Zuckerman M, Chiodini P. Mims’ Medical Microbiology and Im-
ment in the Treatment of Intestinal Parasites. J Clin Med. 2016;5(11):102
munology. 6th ed. Elsevier; 2019
21, Jandhyala SM, Talukdar R, Subramanyam C, Vuyyuru H, Sasikala M, Nageshwar Reddy
2. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Division on Earth and
D. Role of the normal gut microbiota. World J Gastroenterol. 2015;21(29):8787-803
Life Studies; Board on Life Sciences; Board on Environmental Studies and Toxicology;
Committee on Advancing Understanding of the Implications of Environmental-Che- 22, Hasan N, Yang H. Factors affecting the composition of the gut microbiota, and its
mical Interactions with the Human Microbiome. Environmental Chemicals, the Hu- modulation. PeerJ. 2019;7:e7502
man Microbiome, and Health Risk: A Research Strategy [Internet]. Washington (DC): 23, Durack J, Lynch SV. The gut microbiome: Relationships with disease and opportuni-
National Academies Press (US); 2017. Chapter 4, Current Methods for Studying the ties for therapy. J Exp Med. 2019;216(1):20-40
Human Microbiome. [cited 23.02.2020]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.
gov/books/NBK481559/ 24, Weiss GA, Hennet T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell Mol
Life Sci. 2017;74(16):2959-2977
3. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The human
microbiome project. Nature. 2007;449(7164):804-10 25, Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, Rajilić-Stojanović M, Kump P, Satokari R, et al; Eu-
ropean FMT Working Group. European consensus conference on faecal microbiota
4. Sender R, Fuchs S, Milo R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of transplantation in clinical practice. Gut. 2017;66(4):569-580
Bacterial to Host Cells in Humans. Cell. 2016;164(3):337-40
26, Buiuc D, Neguț D. Tratat de microbiologie clinică. 3rd ed. București: Editura Medicală;
5. D’Argenio V. Human Microbiome Acquisition and Bioinformatic Challenges in Metage- 2009. Capitol 19, Diagnosticul de laborator în sindromul diareic infecțios; p. 327-362
nomic Studies. Int J Mol Sci. 2018;19(2):383
27, Procop GW, Deirdre CL, Hall GS, Janda WM, Koneman EW, Schreckenberger PC et al.
6. Le Doare K, Holder B, Bassett A, Pannaraj PS. Mother’s Milk: A Purposeful Contribu- Koneman WE. Koneman’s Color Atlas and Texbook of Diagnostic Microbiology. 7th ed.
tion to the Development of the Infant Microbiota and Immunity. Front Immunol. Wolters Kluwer, Philadelphia, 2017
2018;9:361
28, Centrul National de Supraveghere si Control al Bolilor Transmisibile. Ghid diagnostic,
7. Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Medical Microbiology. 8th ed. Elsevier, Philade- tratament si prevenire Clostridium difficile. 2016 Available from: https://www.cnscbt.
lphia, 2016 ro/index.php/ghiduri-si-protocoale/ghiduri/520-ghid-diagnostic-tratament-si-pre-
8. Murray P. Basic medical microbiology / Patrick R. Murray. 1st ed. Philadelphia, PA: venire-clostridium-difficile/file
Elsevier; 2018 29, Bagdasarian N, Rao K, Malani PN. Diagnosis and treatment of Clostridium difficile in
9. Haller D, editor. The Gut Microbiome in Health and Disease. Cham: Springer Interna- adults: a systematic review. JAMA. 2015;313(4):398-408
tional Publishing; 2018
10. Cresci GA, Bawden E. Gut Microbiome: What We Do and Don’t Know. Nutr Clin Pract.
2015;30(6):734-46
11. Scarpellini E, Ianiro G, Attili F, Bassanelli C, De Santis A, Gasbarrini A. The human
gut microbiota and virome: Potential therapeutic implications. Digestive and Liver
Disease. 2015;47(12):1007-1012
12. Zhu B, Wang X, Li L. Human gut microbiome: the second genome of human body.
Protein Cell. 2010;1(8):718-25
13. Kim S, Jazwinski SM. The Gut Microbiota and Healthy Aging: A Mini-Review. Geron-
tology. 2018;64(6):513-520
14. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the heal-
thy human microbiome. Nature. 2012;486(7402):207-14
15. Hills RD Jr, Pontefract BA, Mishcon HR, Black CA, Sutton SC, Theberge CR. Gut Micro-
biome: Profound Implications for Diet and Disease. Nutrients. 2019;11(7):1613

|| 11
Abordarea moleculară în studiul
microbiotei intestinale
Cosmin Andrei Cismaru, Andreea-Mihaela Nuțu, Ioana Berindan-Neagoe
Centrul de Cercetări pentru Genomică Funcțională, Biomedicină și Medicină translațională,
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
D
ezvoltarea în ultimele trei decenii a tehnicilor de
medicină moleculară a dus la cunoașterea și înțe-
legerea rolului microbiotei intestinale în funcțio-
narea sistemului digestiv și a interacțiunilor acesteia cu
sistemele organismului. Tehnicile de analiză în cultură și
evaluare fenotipică (biotipare, serotipare, rezistotipare,
bacteriocinotipare, antibiotipare) au reprezentat standar-
dul de aur pentru identificarea speciilor bacteriene de la
nivelul microbiotei intestinale până acum câteva decenii.
Începând cu anul 1990 însă, odată cu introducerea teh-
nicilor moleculare de analiză a filogeniei și de cuantifi-
care independentă de cultură, caracterizarea nișei de la
nivelul microbiotei intestinale a cunoscut progrese fără
precedent, care au permis atât o analiză a diversității
microbiene, cât și o apreciere calitativă și cantitativă a
speciilor bacteriene, bazate pe secvențierea subunității
mici a ARN-ului ribosomal 16S (1,2). Între aceste tehnici
se remarcă electroforeza în gel prin gradient denaturant
(DGGE), analiza polimorfismelor de lungime a fragmen-
tului terminal de restricție (T-RFLP), hibridizarea prin
fluorescență in situ (FISH), analiza ADN-ului prin mi-
croarray sau analiza prin secvențierea de nouă generație
a genei ARNr 16S și a ampliconilor ei, o genă intens con-
servată la nivelul ARN-ului ribozomal bacterian ce conți-
ne o regiune variabilă cu utilitate în stabilirea filogeniei.
Amploarea datelor rezultate din aceste analize molecula-
re poate fi copleșitoare pentru cercetătorul clinician, ce
ar putea întâmpina dificultăți în a alege metoda potrivi-
tă pentru cercetarea clinică desfășurată, pentru cohorta
de pacienți selectată sau pentru patologia studiată. Din
acest considerent vor fi prezentate avantajele și limitările
tehnicilor actuale de determinare a microbiotei intestina-
le și contextul cel mai potrivit pentru utilizarea fiecăreia
dintre acestea.
Microbiota intestinală poate avea particularități di-
ferite în funcție de tipul probei analizate. Majoritatea
studiilor prezentate în literatură sunt bazate pe analiza
microbiotei din probe de scaun, însă noile abordări, ce
presupun analiza mostrelor de fragment intestinal obți-
nut prin biopsie, pot oferi informații mai relevante pentru
practica clinică. Aceasta, deoarece există diferențe mar-
cate între microbiota de la nivelul mucoasei intestinale
și cea de la nivelul conținutului intestinal, care în mod
ideal pot fi analizate în paralel și corelate, ele reprezen-
tând nișe distincte (3-5). Procesarea imediată a probelor
va oferi o imagine mult mai fidelă a microbiotei intestina-
le în comparație cu procesarea probelor conservate prin
înghețare, ținând cont că anumite populații bacteriene
12 ||
pot fi diminuate în urma procesului de înghețare (6). Teh-
nicile de prelevare a probelor pentru evaluarea microbi-
otei intestinale sunt diverse și presupun utilizarea unui
eșantion cât mai reprezentativ, care să permită o evaluare
detaliată a populațiilor bacteriene prezente la nivel intes-
tinal (7) (Tabel 1).
Tehnicile clasice bazate pe izolarea și caracterizarea
fenotipică a populațiilor bacteriene din microbiota intes-
tinală au fost prezentate într-un articol semnat de dr. Do-
rina Tatu-Chițoiu în septembrie 2012 din Viața Medicală
în contextul bolii diareice acute (8). În următoarele para-
grafe ne vom concentra atenția asupra tehnicilor molecu-
lare de determinare a microbiotei intestinale, prezentând
punctat utilitatea acestora în practica curentă.
REACȚIA DE POLIMERIZARE ÎN LANȚ
CANTITATIVĂ ÎN TIMP REAL
Reacția de polimerizare în lanț cantitativă în timp real
(RT-qPCR) este cea mai precisă tehnică de măsurare a în-
cărcăturii microbiene de la nivelul microbiotei intestinale
în afara culturii. Prin această metodă se poate amplifica
selectiv o secvență scurtă de ARN a cărei structură nu-
cleotidică este cunoscută. Amplificarea este considerabilă
(de miliarde de ori) și rapidă (între 1-2 ore), permițând ob-
ținerea unei cantități suficiente de material genetic pen-
tru a fi confirmată și analizată cantitativ prin fluorescen-
ță. Amplificarea selectivă in vitro a unui fragment de ARN
cu secvență cunoscută se realizează pe baza principiului
extensiei unei amorse (primer sau amplimer). Tehnica
folosește două oligonucleotide de sinteză care reproduc
o secvență de 15-25 de nucleotide situate la capătul 3’ al
segmentului de ARN. Ele sunt numite amorse deoarece
declanșează sinteza ADN, după „matrița” fragmentului
ARN inițial. Reacția necesită, evident, prezența ADN po-
limerazei, enzima care adaugă prin complementaritate
baze azotate pentru a obține ADN complementar. Kiturile
RT-qPCR sunt disponibile comercial și pot fi utilizate în
laboratoarele dotate cu dispozitive PCR care nu au acces
la celelalte metode de determinare a microbiotei intesti-
nale. Designul amorselor pentru PCR, deși este unul la-
borios din punct de vedere tehnic, poate acoperi multiple
clase ale dezvoltării filogenetice bacteriene sau doar anu-
mite specii. Datele obținute prin RT-qPCR referitoare la
compoziția microbiotei intestinale au arătat variații ale
acesteia în funcție de vârstă, sex sau patologii intestina-
le asociate (13-15). Utilizarea RT-qPCR combinată cu alte
metode semicantitative (ex. DGGE sau ADN microarray)

Cosmin Andrei Cismaru, Andreea-Mihaela Nuțu, Ioana Berindan-Neagoe
poate oferi informații mai detaliate asupra diversității și
abundenței microbiotei intestinale decât utilizarea indi-
viduală a acestor tehnici (16). Principala limitare a utili-
zării RT-qPCR este reprezentată de inabilitatea de a de-
tecta alte specii bacteriene în afara celor pentru care se
utilizează amorse specifice (17).
TEHNICI DE AMPRENTARE ADN (DGGE ȘI
TGGE)
Amprentarea ADN permite analiza și compararea mai
multor fragmente de ADN dintr-o probă. În cazul unei
probe de scaun, electroforeza pe gel cu gradient dena-
turant (DGGE) permite separarea unor mixturi comple-
xe de amplimeri ai genei ARNr 16S cu aceleași lungimi,
dar cu secvențe diferite (18). Aici mixul de amplimeri
este aplicat pe un film de poliacrilamidă cu concentrații
progresive de agent denaturant (uree sau formaldehidă).
Prin aplicarea unor curenți de electroforeză, amplimerii
genei ARNr 16S migrează prin gel în funcție de greutatea
moleculară, fiind progresiv expuse la agentul denaturant.
Când denaturarea devine completă, migrarea încetează.
Variațiile în secvență determină oprirea migrării la dife-
rite niveluri corespunzătoare gradientelor de agent dena-
turant, ducând la separarea segmentelor și formarea de
benzi. Astfel se obține separarea diferitelor specii bacte-
riene în funcție de variațiile secvențelor și vizualizarea
lor după colorarea gelului. Mai departe benzile pot fi izo-
late pentru secvențiere sau hibridizare. Tehnica este rapi-
dă și permite analiza simultană a mai multor probe (19).
TGGE reprezintă o variantă a tehnicii care utilizează un
gradient liniar de temperatură pentru denaturare în locul
denaturantului chimic. Deși intensitatea benzilor poate fi
echivalată cu abundența speciilor analizate, tehnica este
una semicantitativă, și una dintre principalele limitări
este inabilitatea de a preciza în mod direct filogenia bac-
teriilor în absența utilizării complementare a secvențierii
sau hibridizării.
T-RFLP
Analiza polimorfismelor de lungime ale fragmentu-
lui terminal de restricție (T-RFLP) se bazează pe fracți-
onarea amplimerelor genei ARNr 16S prin intermediul
endonucleazelor de restricție, cu vizualizarea acestora în
benzi. Este o tehnică folosită pentru a evalua diversitatea
microbiană și variabilitatea acesteia la nivelul microbiotei
intestinale în scop comparativ, fiind o metodă semicanti-
tativă, ieftină și rapidă. Una din principalele limitări ale
tehnicii este inabilitatea unei identificări filogenetice a
speciilor, dar această limitare poate fi depășită prin com-
binarea tehnicii cu analiza bibliotecilor de clone ARNr
16S (20).
FISH
Hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) utilizează son-
de oligonucleotidice marcate fluorescent care hibridizea-
ză secvențe complementare de la nivelul genei ARNr 16S.
Sondele fluorescente utilizate se leagă doar de regiunile
Abordarea moleculară în studiul microbiotei intestinale
cu care prezintă complementaritate a secvențelor de baze
azotate. Microscopul cu fluorescență permite vizualiza-
rea regiunilor unde sondele s-au atașat prin complemen-
taritate. Tehnica poate fi aplicată direct pe probele de
scaun. Combinarea ei cu citometria în flux s-a dovedit a fi
o analiză de înaltă performanță a microbiotei intestinale
(21,22) Avantajul acestei tehnici este că reprezintă o me-
todă semicantitativă rapidă. Deși designul sondelor poate
identifica diferite specii bacteriene, principala limitare a
tehnicii constă în faptul că metoda nu permite identifica-
rea de specii bacteriene noi, altele decât cele pentru care
au fost concepute sondele. Tehnica FISH este utilizată în
gastroenterologie pentru a evalua comparativ microbiota
intestinală în diferite patologii cu cea de la persoanele să-
nătoase, în special în contextul evaluării unui număr mai
redus de specii microbiene.
ADN MICROARRAY
ADN microarray este o tehnică moleculară cu ca-
pacitate de analiză simultană a modificării nivelurilor
de expresie a mai multor gene evaluate, iar în cazul mi-
crobiotei permite o analiză a filogeniei bacteriene (23).
Aceasta permite evaluarea diferențelor de microbiotă în-
tre diferite populații (24). În acest sens au fost dezvoltate
instrumente de analiză bazate pe tehnica microarray de
tipul HITChip și Phyllocyp disponibile comercial (25,26).
Avantajele acestei tehnici semicantitative sunt reprezen-
tate de rapiditatea cu care pot fi analizate multiple probe
simultan pentru mai multe specii bacteriene. Limitările
tehnicii sunt reprezentate de posibilitatea hibridizării în-
crucișate (27) sau de detecția dificilă a unor niveluri scă-
zute pentru specii slab reprezentate la nivelul microbiotei
intestinale (23).
SECVENȚIEREA
Secvențierea reprezintă standardul de aur pentru
identificarea taxonomică bacteriană la nivel de specii și
necesită cunoașterea integrală a genei ARNr 16S, care cu-
prinde aprox. 1.500 de perechi de baze. Secvențierea este
realizabilă din punct de vedere practic doar pe baza unui
insert obținut dintr-o bibliotecă de clone. Baze de date
precum GeneBank conțin astfel de secvențe nucleotidice
cu care se pot compara secvențele obținute pentru confir-
marea identității genei care a mai fost secvențiată ante-
rior. Secvențierea se poate efectua fie direct de la nivelul
amplimerilor genei ARNr 16S, fie de la nivelul benzilor de
gel rezultate din tehnicile DGGE TGGE sau T-RFLP cu re-
amplificarea benzilor prin PCR.
Secvențierea ampliconilor genei ARNr 16S utilizează
metoda Sanger, ce permite o cuantificare și o identificare
filogenetică a microbiotei intestinale, fiind utilă pentru
analiza bacteriilor necultivate. Metoda este una scumpă
și laborioasă prin numărul mare de clone ce sunt genera-
te, manipulate și analizate (28).
Secvențierea de nouă generație (NGS) reprezintă teh-
nologia de secvențiere care permite obținerea de rezul-
tate rapide și se aplică ampliconilor ADN sau ADN-ului
total.
|| 13
Abordarea moleculară în studiul microbiotei intestinale
Cosmin Andrei Cismaru, Andreea-Mihaela Nuțu, Ioana Berindan-Neagoe

Secvențierea directă a ampliconilor genei ARNr 16S poate
realiza secvențierea a 500 de milioane de baze cu o acu-
ratețe de 99% sau mai mult într-o singură sesiune (29).
Suportă un volum de 2.000 de ori mai mare de date decât
secvențierea Sanger permițând, de asemenea identifica-
rea bacteriilor slab reprezentate (30). Avantajele acestei
tehnici constau în posibilitatea stabilirii filogeniei bacte-
riene, precum și identificarea de noi specii. Alte avantaje
sunt reprezentate de viteza și generarea unor date canti-
tative. Principala utilitate clinică o reprezintă posibilita-
tea de a compara microbiota în diferite stări funcționale
(ex. obezitate vs. subpondere) (31) pentru determinarea
efectului antibioticelor asupra microbiotei (32) sau pen-
tru a evalua microbiota intestinală în cazul unor afecțiuni
ale tractului digestiv (33).
Secvențierea tip shotgun și metagenomică aduce un
aport notabil în analiza microbiotei intestinale. Aborda-
rea este unică prin faptul că nu doar anumite fragmen-
te vor fi secvențiate, ci toate fragmentele ADN conținute
în probă. Secvențierea tip shotgun a microbiomului im-
plică secvențierea întregului conținut ADN în paralel și
implică fragmentarea materialului genetic, secvențierea
fragmentelor ADN, reconstrucția fragmentelor si supra-
punerea lor pentru a reconstitui secvența continuă. Avan-
tajul acestei tehnici este reprezentat de datele obținute cu
privire la diversitatea genetică și funcțională a microbi-
otei intestinale, spre deosebire de celelalte tehnici mole-
culare care analizează doar diversitatea genetică. Aceste
informații structurale și funcționale permit realizarea
de corelații între microbiotă și starea fiziologică sau pa-
tologică a organismului. Principalele limitări ale tehnicii
sunt reprezentate de costul ridicat și de amploarea date-
lor obținute, necesitând laboratoare specializate pentru
realizarea ei.
Pe lângă analiza metagenomică, există și alte abor-
dări omice care iau in calcul metaboliți, proteine și ARN.
Combinarea acestor metode poate oferi o imagine mai
complexă a interacțiunilor ce au loc la nivelul microbiotei
intestinale (34) (Fig. 1).
CONCLUZII
Tehnica potrivită de analiză a microbiotei intesti-
nale trebuie să țină cont de costul și de exhaustivitatea

Fig. 1. Tehnici
și metode
pentru studiul
microbiomu-
lui intestinal.

Figura 1 ilustrează microbiomul intestinal, a cărui identitate poate fi determinată prin intermediul mai multor tehnici complementare;
(A) Diferite tipuri de probe biologice utilizate în analiza microbiotei intestinale cu ajutorul tehnicilor dependente de cultură, cât și al
celor independente de cultură; (B) Tehnică tradițională de lucru actualizată, care oferă posibilitatea identificării noilor specii bacteriene
din microbiota intestinală. În primul rând, proba biologică (salivă sau fecale) se cultivă în diferite condiții, pentru a suprima populațiile
majoritare și promovarea unor microorganisme mai dificile. Se va analiza prin spectometrie de masă (MALDI-TOF), în urma căruia, dacă
se identifică specia, aceasta se va adăuga bazei de date, iar dacă nu, se va amplifica și identifica prin secvențiere ARNr 16S (35); (C)
Definirea compoziției și funcției comunității microbiene necultivate. În primă fază, ARN/ADN din proba biologică (fecale, sânge, urină,
salivă) este extras, iar speciile microbiene din probă sunt definite prin amplificarea și secvențierea ARNr 16S. Secvențele similare sunt
grupate în Unități Taxomice Operaționale (OTU) și sunt comparate cu baze de date pentru identificare și reconstruirea filogeniei. O metodă
alternativă de identificare a speciilor microbiene este secvențierea directă metagenomică a ADN-ului și compararea acestuia cu catalo-
age de gene (36); (D) Caracterizare de rezoluție înaltă a întregului profil al proteinelor microbiene într-o probă de biofluid sau țesut. Se
începe prin extracția bacteriilor, urmată de extracția și digestia proteinelor, apoi separarea, identificarea și cuantificarea peptidelor prin
LC-MS/MS în comparație cu bazele de date (37); (E) Fluxul de lucru în studiul metabolomic pentru determinarea interacțiunii microbiotei
intestinale. Probe biologice precum sânge, plasmă, fecale, urină sau salivă pot fi studiate utilizând abordări metabolomice, începând cu
extracția metaboliților, analiza acestora prin LC-MS, CE-MS, CG-MS, RMN pentru identificarea metaboliților, cunatificarea acestora și
în final determinarea compoziției metabolomului (10,11). Abrevieri: CG-MS – cromatografia de gaze cuplată cu spectrometria de masă;
LC-MS – cromatografie de lichide cuplată cu spectrometrie de masă; CE-MS – Electroforeză capilară cuplată cu spectrometria de masă;
RMN – rezonanță magnetică nucleară.

14 ||
 Abordarea moleculară în studiul microbiotei intestinale
Cosmin Andrei Cismaru, Andreea-Mihaela Nuțu, Ioana Berindan-Neagoe

Tabel 1 Tehnici și metode de prelevare a microbiotei intestinale

(adaptat după Fraher și colab., 2012) (7,9).
Metoda Tehnica Descrierea tehnicii
Fecale (7,10,11) Culturi Cultivarea și izolarea bacteriilor pe un mediu selectiv
RT-qPCR Amplificarea și cuantificarea ARNr 16S. Mixul de reacție conține un
Biopsie țesut compus care emite fluorescență atunci când se leagă de ADNdc.
DGGE/TGGE Separarea în gel a ampliconilor ARNr 16S folosind electroforeza gelu-
lui cu gradient de denaturare/temperatură
Perie lumială
T-RFLP Primerii marcați fluorescent sunt amplificați și apoi enzimele de re-
stricție sunt utilizate pentru a digera ampliconul ARNr 16S. Fragmente
Microdisecție de cap- digerate sunt separate prin electroforeză pe gel.
tare cu laser
FISH Sondele oligonucleotidice marcate fluorescent și hibridizează
secvențe de ARNr 16S țintă complementare. Când hibridizarea are
Aspirator de cateter loc, fluorescența poate fi cuantificată folosind citometria de flux.
DNA microarrays Sondele oligonucleotidice marcate fluorescent hibridizează cu
secvențe de nucleotide complementare, iar fluorescența este detec-
Capsulă inteligentă tată cu un laser.
Secvențierea genei ARNr Clonarea ampliconului ARNr 16S de lungime completă, secvențierea
Chirurgie 16S clonate Sanger și electroforeza capilară
Secvențierea directă a Amplificarea regiunilor hipervariabile ale genei ARNr 16S poate fi
ampliconilor 16S ARNr utilizată pentru determinarea compoziției microbiotei intestinale prin
Endoscopie
gruparea ampliconului citit în OTU sau prin determinarea variantelor
de secvență exacte. Exemplu: 454 Pyrosequencing® (Roche Diagnos-
tics GMBH Ltd, Mannheim, Germania)
Sânge (10,11)
Secvențierea „shotgun” a Secvențiere paralelă masivă a întregului genom (de ex. 454 Pyrosequ-
microbiomului encing® sau Illumina®, San Diego, CA, SUA) ce permite indetificarea
Urină (10,11) unei game variate de microorganisme (bacterii, fungi, virusuri și pro-
tiste)

Salivă (10,11) MALDI-TOF(10) Combinarea unei metode de ionizare ușoară (MALDI) cu spectrometrie
de masă, permițând identificarea proteinelor din punct de vedere al
masei și numărul lor de încărcare. Această tehnică se bazează pe
Plasmă (10,11) compararea spectrelor de masă proteică ale izolatului cu o bază de
date actualizată.
METANOMICĂ(12)
Metagenomică Investigarea profilului genomic al microbiotei intestinale la o rezoluție
mare, caracterizarea structurii genelor și microbiotei necultivate

Metatranscriptomică Secvențierea ARNm/ADNc pentru profilul expresiei genelor de înaltă

rezoluție. Se obțin informații directe ale activității comunităților mi-
crobiene (gene supra/subregulate; reglarea expresiei genice)
Metaproteomică Proteinele și peptidele sunt identificate pentru monitorizarea de înal-
tă rezoluție și oferă informații structurale și moleculare.
Metabolomică Metaboliții sunt analizați pentru profilul metabolic microbian al gazdei
prin spectometrie de masă sau spectometrie RMN.
Abrevieri: qPCR: Reacția de polimerizare în lanț cu detecție în timp real, TGGE: electroforeză pe gel cu gradient de temperatură, DGGE: electroforeză pe gel cu gradient de denaturare, T-RFLP:
Polimorfism de lungime a fragmentului de restricție terminal; FISH: Hibridizarea fluorescentă in situ; MALDI-TOF: ionizare ușoară combinată cu spectrometrie de masă (matrix-assisted laser
desorption/ionization coupled with time-of-flight mass spectrometry)

metodei folosite, iar tehnicile în afara culturii/indepen-
dente de cultură DGGE sunt utile pentru o evaluare rapidă
a compoziției microbiotei și permit o comparație de primă
mână a mai multor eșantioane. qPCR permite o măsurare
rapidă a încărcăturii bacteriene pentru eseurile validate
și disponibile în literatură de la nivelul microbiotei, însă
poate să reprezinte o provocare pentru analiza speciilor
bacteriene slab caracterizate. FISH este de asemenea utilă
pentru evaluarea speciilor deja caracterizate în literatură
pentru care sunt disponibile sonde caracteristice diferi-
telor specii bacteriene. Pirosecvențierea devine tot mai
accesibilă în laboratoarele de cercetare și permite analiza
unui număr impresionant de gene pentru determinarea
profilului microbiotei intestinale la nivel de filogenie și
gen. Alte metode de secvențiere de nouă generație per-
mit o analiză mai exhaustivă a microbiotei intestinale,
dar pentru un număr mai redus de probe. Hibridizarea în
cip prin analiza microarray este la momentul actual o me-
todă fiabilă, dar costisitoare, pentru analiza exhaustivă a
microbiotei intestinale. Cu toate că dezvoltarea tehnicilor
de secvențiere au permis explorarea mai bună a micro-
biotei intestinale, dintr-o perspectivă mai vastă și mai

|| 15
Abordarea moleculară în studiul microbiotei intestinale
Cosmin Andrei Cismaru, Andreea-Mihaela Nuțu, Ioana Berindan-Neagoe
detaliată, rezultatele studiilor clinice asupra microbiotei
sunt variabile chiar și în cadrul aceleiași patologii, ceea ce
complică stabilirea clară a diagnosticului și a tratamentu-
lui la acești pacienți. Pe măsură ce cunoștințele noastre
asupra diversității microbiotei intestinale și interacțiu-
nii ei cu organismul evoluează, metagenomica ne oferă
instrumentele necesare îmbunătățirii acestei înțelegeri
pentru diferite stări fiziologice și patologice, ducând la
îmbunătățirea strategiilor de prevenție și management a
patologiilor gastrointestinale. n
Bibliografie
1. Zoetendal, E. G.; Vaughan, E. E.; De Vos, W. M. A Microbial World within Us. Molecular
Microbiology. Mol Microbiol March 2006, pp 1639–1650
2. Rajilić-Stojanović, M.; Smidt, H.; De Vos, W. M. Diversity of the Human Gastrointestinal
Tract Microbiota Revisited. Environmental Microbiology. Environ Microbiol Septem-
ber 2007, pp 2125–2136
3. Eckburg, P. B.; Bik, E. M.; Bernstein, C. N.; Purdom, E.; Dethlefsen, L.; Sargent, M.; Gill,
S. R.; Nelson, K. E.; Relman, D. A. Microbiology: Diversity of the Human Intestinal
Microbial Flora. Science (80-. )., 2005, 308 (5728), 1635–1638
4. Zoetendal, E. G.; Von Wright, A.; Vilpponen-Salmela, T.; Ben-Amor, K.; Akkermans, A.
D. L.; De Vos, W. M. Mucosa-Associated Bacteria in the Human Gastrointestinal Tract
Are Uniformly Distributed along the Colon and Differ from the Community Recovered
from Feces. Appl. Environ. Microbiol., 2002, 68 (7), 3401–3407
5. Carroll, I. M.; Ringel-Kulka, T.; Keku, T. O.; Chang, Y. H.; Packey, C. D.; Balfour Sartor,
R.; Ringel, Y. Molecular Analysis of the Luminal- and Mucosal-Associated Intestinal
Microbiota in Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. Am. J. Physiol. - Gas-
trointest. Liver Physiol., 2011, 301 (5)
6. Claesson, M. J.; O’Sullivan, O.; Wang, Q.; Nikkilä, J.; Marchesi, J. R.; Smidt, H.; de Vos,
W. M.; Ross, R. P.; O’Toole, P. W. Comparative Analysis of Pyrosequencing and a Phylo-
genetic Microarray for Exploring Microbial Community Structures in the Human Dis-
tal Intestine. PLoS One, 2009, 4 (8)
7. Tang, Q.; Jin, G.; Wang, G.; Liu, T.; Liu, X.; Wang, B.; Cao, H. Current Sampling Methods
for Gut Microbiota: A Call for More Precise Devices. Frontiers in Cellular and Infection
Microbiology. Frontiers Media S.A. April 2020
8. Boala diareică acută o problemă majoră de sănătate publică - Viața Medicală https://
www.viata-medicala.ro/ars-medici/boala-diareica-acuta-o-problema-majora-de-sa-
natate-publica-5731 (accessed Apr 5, 2021)
9. Fraher, M. H.; O’Toole, P. W.; Quigley, E. M. M. Techniques Used to Characterize the Gut
Microbiota: A Guide for the Clinician. Nature Reviews Gastroenterology and Hepato-
logy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol June 2012, pp 312–322. https://doi.org/10.1038/
nrgastro.2012.44
10. Del Chierico, F.; Gnani, D.; Vernocchi, P.; Petrucca, A.; Alisi, A.; Dallapiccola, B.; No-
bili, V.; Lorenza, P. Meta-Omic Platforms to Assist in the Understanding of NAFLD Gut
Microbiota Alterations: Tools and Applications. International Journal of Molecular
Sciences. 2014, pp 684–711
11. Chen, M. X.; Wang, S. Y.; Kuo, C. H.; Tsai, I. L. Metabolome Analysis for Investigating
Host-Gut Microbiota Interactions. Journal of the Formosan Medical Association. Else-
vier B.V. March 2019, pp S10–S22
12. Rezasoltani, S.; Bashirzadeh, D. A.; Mojarad, E. N.; Aghdaei, H. A.; Norouzinia, M.;
Shahrokh, S. Signature of Gut Microbiome by Conventional and Advanced Analysis
Techniques: Advantages and Disadvantages. Middle East Journal of Digestive Disea-
ses. Shiraz University of Medical Sciences January 2020, pp 249–255
13. Mariat, D.; Firmesse, O.; Levenez, F.; Guimarăes, V. D.; Sokol, H.; Doré, J.; Corthier, G.;
Furet, J. P. The Firmicutes/Bacteroidetes Ratio of the Human Microbiota Changes with
Age. BMC Microbiol., 2009, 9
14. Bartosch, S.; Fite, A.; Macfarlane, G. T.; McMurdo, M. E. T. Characterization of Bacte-
rial Communities in Feces from Healthy Elderly Volunteers and Hospitalized Elderly
Patients by Using Real-Time PCR and Effects of Antibiotic Treatment on the Fecal
Microbiota. Appl. Environ. Microbiol., 2004, 70 (6), 3575–3581
15. Sokol, H.; Seksik, P.; Furet, J. P.; Firmesse, O.; Nion-Larmurier, I.; Beaugerie, L.; Cos-
nes, J.; Corthier, G.; Marteau, P.; Doraé, J. Low Counts of Faecalibacterium Prausnitzii
in Colitis Microbiota. Inflamm. Bowel Dis., 2009, 15 (8), 1183–1189
16. Zwielehner, J.; Liszt, K.; Handschur, M.; Lassl, C.; Lapin, A.; Haslberger, A. G. Combi-
ned PCR-DGGE Fingerprinting and Quantitative-PCR Indicates Shifts in Fecal Popu-
16 ||
lation Sizes and Diversity of Bacteroides, Bifidobacteria and Clostridium Cluster IV in
Institutionalized Elderly. Exp. Gerontol., 2009, 44 (6–7), 440–446
17. Sekirov, I.; Russell, S. L.; Caetano M Antunes, L.; Finlay, B. B. Gut Microbiota in Health
and Disease. Physiological Reviews. Physiol Rev July 2010, pp 859–904
18. Muyzer, G.; De Waal, E. C.; Uitterlinden, A. G. Profiling of Complex Microbial Po-
pulations by Denaturing Gradient Gel Electrophoresis Analysis of Polymerase Chain
Reaction-Amplified Genes Coding for 16S RRNA. Appl. Environ. Microbiol., 1993, 59
(3), 695–700
19. Muyzer, G. DGGE/TGGE a Method for Identifying Genes from Natural Ecosystems.
Curr. Opin. Microbiol., 1999, 2 (3), 317–322
20. Li, F.; Hullar, M. A. J.; Lampe, J. W. Optimization of Terminal Restriction Fragment
Polymorphism (TRFLP) Analysis of Human Gut Microbiota. J. Microbiol. Methods,
2007, 68 (2), 303–311
21. Zoetendal, E. G.; Ben-Amor, K.; Harmsen, H. J. M.; Schut, F.; Akkermans, A. D. L.; De
Vos, W. M. Quantification of Uncultured Ruminococcus Obeum-like Bacteria in Hu-
man Fecal Samples by Fluorescent in Situ Hybridization and Flow Cytometry Using
16S RRNA-Targeted Probes. Appl. Environ. Microbiol., 2002, 68 (9), 4225–4232
22. Moter, A.; Göbel, U. B. Fluorescence in Situ Hybridization (FISH) for Direct Visualiza-
tion of Microorganisms. Journal of Microbiological Methods. Elsevier 2000, pp 85–112
23. Palmer, C.; Bik, E. M.; Eisen, M. B.; Eckburg, P. B.; Sana, T. R.; Wolber, P. K.; Relman,
D. A.; Brown, P. O. Rapid Quantitative Profiling of Complex Microbial Populations.
Nucleic Acids Res., 2006, 34 (1)
24. Rajilić-Stojanović, M.; Maathuis, A.; Heilig, H. G. H. J.; Venema, K.; De Vos, W. M.;
Smidt, H. Evaluating the Microbial Diversity of an in Vitro Model of the Human Large
Intestine by Phylogenetic Microarray Analysis. Microbiology, 2010, 156 (11), 3270–
3281
25. Rajilić-Stojanović, M.; Heilig, H. G. H. J.; Molenaar, D.; Kajander, K.; Surakka, A.;
Smidt, H.; De Vos, W. M. Development and Application of the Human Intestinal Tract
Chip, a Phylogenetic Microarray: Analysis of Universally Conserved Phylotypes in the
Abundant Microbiota of Young and Elderly Adults. Environ. Microbiol., 2009, 11 (7),
1736–1751
26. DeAngelis, K. M.; Wu, C. H.; Beller, H. R.; Brodie, E. L.; Chakraborty, R.; DeSantis, T.
Z.; Fortney, J. L.; Hazen, T. C.; Osman, S. R.; Singer, M. E.; et al. PCR Amplification-In-
dependent Methods for Detection of Microbial Communities by the High-Density Mi-
croarray PhyloChip. Appl. Environ. Microbiol., 2011, 77 (18), 6313–6322
27. Spiegelman, D.; Whissell, G.; Greer, C. W. A Survey of the Methods for the Characte-
rization of Microbial Consortia and Communities. Canadian Journal of Microbiology.
Can J Microbiol May 2005, pp 355–386
28. Andoh, A.; Benno, Y.; Kanauchi, O.; Fujiyama, Y. Recent Advances in Molecular
Approaches to Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Curr. Pharm. Des.,
2009, 15 (18), 2066–2073
29. Voelkerding, K. V.; Dames, S. A.; Durtschi, J. D. Next-Generation Sequencing:From Ba-
sic Research to Diagnostics. Clinical Chemistry. Clin Chem April 1, 2009, pp 641–658
30. Rogers, Y. H.; Venter, J. C. Genomics: Massively Parallel Sequencing. Nature. Nature
Publishing Group September 15, 2005, pp 326–327
31. Turnbaugh, P. J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B. L.; Duncan, A.; Ley, R. E.;
Sogin, M. L.; Jones, W. J.; Roe, B. A.; Affourtit, J. P.; et al. A Core Gut Microbiome in
Obese and Lean Twins. Nature, 2009, 457 (7228), 480–484
32. Dethlefsen, L.; Huse, S.; Sogin, M. L.; Relman, D. A. The Pervasive Effects of an Antibi-
otic on the Human Gut Microbiota, as Revealed by Deep 16s RRNA Sequencing. PLoS
Biol., 2008, 6 (11), 2383–2400
33. Jeffery, I. B.; O’Toole, P. W.; Öhman, L.; Claesson, M. J.; Deane, J.; Quigley, E. M. M.;
Simrén, M. An Irritable Bowel Syndrome Subtype Defined by Species-Specific Altera-
tions in Faecal Microbiota. Gut, 2012, 61 (7), 997–1006
34. Zoetendal, E. G.; Rajilić-Stojanović, M.; De Vos, W. M. High-Throughput Diversity and
Functionality Analysis of the Gastrointestinal Tract Microbiota. Gut. Gut November
2008, pp 1605–1615
35. Lagier, J. C.; Dubourg, G.; Million, M.; Cadoret, F.; Bilen, M.; Fenollar, F.; Levasseur,
A.; Rolain, J. M.; Fournier, P. E.; Raoult, D. Culturing the Human Microbiota and Cul-
turomics. Nature Reviews Microbiology. Nature Publishing Group September 2018,
pp 540–550
36. Franzosa, E. A.; Morgan, X. C.; Segata, N.; Waldron, L.; Reyes, J.; Earl, A. M.; Giannou-
kos, G.; Boylan, M. R.; Ciulla, D.; Gevers, D.; et al. Relating the Metatranscriptome and
Metagenome of the Human Gut. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2014, 111 (22), E2329
37. Méndez-García, C.; Barbas, C.; Ferrer, M.; Rojo, D. Complementary Methodologies
to Investigate Human Gut Microbiota in Host Health, Working towards Integrative
Systems Biology. Journal of Bacteriology. American Society for Microbiology February
2018, pp 376–393
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

|| 17
Flora orofaringiană
Alexandru Grațian Grecu1, Carmen Costache2, Diana Dudea1
1. Facultatea de Stomatologie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
2. Disciplina de Microbiologie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
C
avitatea bucală, aparținând aparatului dento-ma-
xilar, reprezintă una dintre cele mai complexe en-
tități structurale și funcționale ale organismului,
intervenind în funcții ce asigură creșterea, dezvoltarea
și supraviețuirea acestuia (digestia bucală), precum și
comunicarea verbală (fonația) și nonverbală (fizionomia,
mimica), caracteristice ființei umane. Totodată, cavitatea
bucală este una dintre zonele de interfață ale organismului
cu mediul exterior, poartă de intrare, pe cale aeriană sau
digestivă, a unor microorganisme patogene. Starea de
sănătate a cavității bucale este indisolubil conectată cu
starea generală a organismului în cadrul unor mecanisme
fiziologice, biochimice, microbiologice, imunologice mul-
tiple (1).
Microbiomul oral este definit ca totalitatea micro-
organismelor prezente la nivelul cavității orale umane
și a extensiilor comunicante ale acesteia (până la limita
esofagului distal). Studiile indică o colonizare cu micro-
organisme distincte a diferitelor structuri și țesuturi ora-
le. Cavitatea orală include o serie de habitate microbiale
distincte, care cuprind: unitățile dentare, șanțul gingival,
mucoasa fixă alveolară, mucoasa fixă a palatului dur, mu-
coasa mobilă linguală, jugală, labială și cea a palatului
moale (2,3).
Cavitatea orală conține al doilea cel mai mare și mai
divers microbiom după intestin, adăpostind peste 700 de
tulpini diferite aparținând unui număr de aproximativ
300 de specii de bacterii, fungi, virusuri și protozoare. Pe
lângă rolul jucat în prima etapă a digestiei, microbiomul
oral este esențial în menținerea sănătății orale și generale
a organismului.
Cavitatea orală prezintă două categorii de suprafețe
care pot fi colonizate de bacterii: suprafețe moi și supra-
fețe dure. Dinții, limba, obrajii, sulcusul gingival, amig-
dalele, palatul dur și palatul moale reprezintă nișe favo-
rabile dezvoltării microorganismelor, astfel că suprafața
cavității orale este acoperită de o abundență de bacterii
numită biofilm bacterian. Formarea biofilmului bacterian
are loc în următoarele patru etape: formarea peliculei do-
bândite, colonizarea primară, coagregarea bacteriană și
stabilizarea biofilmului matur (4).
Temperatura medie de 37°C și pH-ul de 6,5-7 relativ
constante ale cavității orale reprezintă condiții ideale
pentru dezvoltarea bacteriilor. Pe lângă acestea, cavitatea
bucală asigură și hidratarea și nutrienții necesari micro-
organismelor (5).
Între microorganisme există o relație de simbioză la
nivelul cavității orale bazată pe beneficii mutuale. Flora
comensală nu este dăunătoare și are rol protector, ajută
răspunsul imun și împiedică dezvoltarea altor specii pa-
togene, care produc îmbolnăvirea organismului.
18 ||
Cele mai abundente genuri bacteriene sunt: Strep-
tococcus, Haemophilus, Prevotella și Veillonella (6) (Tabel
1). Virusurile sunt și ele prezente, iar majoritatea sunt
bacteriofagi specifici unui lizotip anume dintre bacteri-
ile orale (7). În biofilmele orale se găsesc un număr rela-
tiv mic de fungi. Dintre acestea, genul Candida este cel
mai important din punct de vedere al potențialului pa-
togen (8). Cu doar câteva excepții, afecțiunile orale sunt
cauzate de acțiunile combinate ale mai multor specii de
microorganisme din comunitățile polimicrobiene.
La naștere, cavitatea orală a fătului este sterilă, dar
în primele 24 de ore apare colonizarea cu Streptococcus
salivarius de la mamă sau din ambient, iar în primul an
de viață aceasta este populată cu alte bacterii aerobe,
microaerofile sau facultativ-anaerobe din genul Strepto-
coccus, Actinomyces, Lactobacillus, Neisseria și Veillonella.
Odată cu erupția dinților, flora se diversifică, apărând noi
genuri: Bifidobacterium, Propionobacterium (bacili Gram
pozitivi) și Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas, Fuso-
bacterium și Eikenella (bacili Gram negativi).
Comunitatea bacteriană prezentă în organismul uman
joacă un rol important în desfășurarea unor funcții-che-
ie, precum: digestia alimentelor și nutriție, metabolismul
energetic, diferențierea și maturarea mucoasei gazdă și
a sistemului său imunitar, controlul depozitelor lipidice
și reglarea metabolismului lipidic, detoxifierea organis-
mului, funcția de barieră a pielii și mucoaselor, întreți-
nerea sistemului imun și a balanței între fenomenele
proinflamatorii și antiinflamatorii, prevenirea invaziei
patogenilor și instalarea bolii (5).
Cavitatea bucală mai conține diverse forme de micro-
organisme precum protozoare, fungi și virusuri. Entamo-
eba gingivalis și Trichomonas tenax sunt cel mai frecvent
întâlnite protozoare din cavitatea orală, fiind în mare
parte saprofite. Dintre fungi, Candida este cel mai des
asociată cu cavitatea orală: într-un studiu pe 20 de gazde
sănătoase s-au identificat 85 de specii de fungi, principa-
lele specii fiind Candida, Cladosporium, Aureobasidium,
Saccharomycetales, Aspergillus, Fusarium și Cryptococcus
(9).
Microbiota umană este compusă din microorganisme
rezidente și tranzitorii. Flora rezidentă cuprinde specii
microbiene predominante care există în diferite organe
ale corpului în condiții normale, de sănătate, în timp ce
flora tranzitorie se dezvoltă ca răspuns la stilul de viață
și genotipul individual și este unică fiecărui individ (6).
Microbiomul oral poate prezenta schimbări mari și rapide
în compoziție și activitate, dezvoltarea lui fiind dinamică
și dependentă de gazdă. Aceste schimbări sunt rezulta-
tul multor factori, precum frecvența și tipul alimentați-
ei gazdei, răspunsul microorganismelor la schimbările

de pH, interacțiunile dintre microorganisme, mutațiile
genetice și transferul orizontal de material genetic, prin
care acestea dobândesc noi proprietăți.
Metodele tradiționale de identificare a microorga-
nismelor includ: metode de cultură, care au evoluat de la
cultivarea unei singure specii la cultivarea complexă in
vitro a mai multor comunități de specii, microscopia, tes-
te fenotipice și biochimice, utilizarea zaharilor, și testa-
rea sensibilității la antibiotice, dar actuala diversitate a
microbiotei orale nu poate fi complet relevată prin aceste
metode de cultură. Eforturile numeroșilor cercetători au
permis izolarea, cultivarea, identificarea și caracterizarea
a aproximativ 50% dintre cele 700 de specii microbiene
existente în prezent în cavitatea orală.
Metoda de identificare a microbiotei in vivo constă în
analiza expresiei individuale a unor gene relevante prin
metaanaliza genomică, acesta permițând analiza ADN-
ului, ARN-ului, proteinelor și metaboliților întregii co-
munități bacteriene. Această analiză oferă informații nu
numai despre tipul microorganismului prezent, ci și des-
pre potențialul funcțional al acestuia, prin secvențierea
ADN-ului dintr-o probă prelevată.
Din cauza faptului că mai mult de 99% din micro-
organismele din mediul înconjurător nu pot fi cultiva-
te cu ușurință, microbiologii au dezvoltat modalități
de studiere a acestora in situ prin secvențierea ARN-
ului ribozomal 16S, acesta fiind un marker taxonomic și
filogenetic pentru identificarea membrilor comunităților
microbiene. Tehnicile Next Generation Sequencing (NGS)
au revoluționat studiul diversității microbiene în ultimul
deceniu, secvențierea a mii de genomuri realizându-se
astfel în câteva zile sau chiar ore.
Microorganismele cu localizare oral sunt cauzatoare
de diverse patologii infecțioase orale: carii dentare, boală
parodontală, infecții endodontice, osteite alveolare sau
tonsilite. Totodată, bacteriile orale sunt relaționate cu o
serie de afecțiuni sistemice: patologia cardiovasculară,
accidentul vascular cerebral, nasterea prematură, diabe-
tul sau pneumonia (2).
BIOFILMUL ORAL ȘI IMPLICAȚIILE SALE
Biofilmul oral bacterian (placa bacteriană) reprezintă
o masă bacteriană densă, care prezintă un grad înalt de
aderență pe suprafața dentară. Atașamentul bacterian
la nivel dentar este mediat de receptori, aflați în pelicula
salivară fină care acoperă suprafețele dentare. Matrice-
le peliculei și ale biofilmului oral prezintă în compoziție
produse aparținând gazdei, precum și produse de origine
bacteriană.
Un determinant critic al colonizării bacteriene la orice
suprafață constă în capacitatea bacteriilor de a adera la
suprafața în cauză, mecanismele de adeziune fiind variate
și incluzând forțe nespecifice (legături de hidrogen ioni-
ce, hidrofobice și forțe van der Waals), și interacțiuni spe-
cifice (stereochimice) între adezinele bacteriene (protei-
ne bacteriene de suprafața specializate) și componentele
peliculare ale gazdei. Cea de-a doua clasă de interacți-
uni, similară interacțiunilor anticorp-antigen sau enzi-
mă-substrat, sunt determinate de recunoașterea formelor
Flora orofaringiană
Alexandru Grațian Grecu, Carmen Costache, Diana Dudea
moleculare de către proteine, cu grad crescut de selectivi-
tate. Receptorii complementari de pe suprafața gazdă pot
fi reprezentați de un motiv structural peptidic sau de un
carbohidrat, adeseori atașat unei proteine sau unei lipide.
Ulterior adeziunii bacteriene inițiale are loc matura-
rea plăcii bacteriene, influențată de adeziunea bacteriilor
salivare la bacteriile deja aderente pe suprafețele denta-
re (prin recunoașterea anumitor receptori moleculari ai
unor bacterii de către adezinele de pe suprafața altor bac-
terii), creșterea și multiplicarea bacteriană și dieta gazdei
(10,11).
IMPLICAȚIILE ETIOLOGICE ALE
MICROORGANISMELOR ÎN CARIA DENTARĂ
Caria dentară este definită sub forma unei distrucții
tisulare dentare localizate, cauzate de fermentarea bac-
teriană a carbohidraților de nutriție a gazdei. Totodată,
caria dentară este considerată o boală infecțioasă cronică
progresivă (12).
Procesul carios inițial se prezintă sub forma incipientă
a unor regiuni de demineralizare, de culoare albă, opacă
(pată albă cretoasă), localizate la nivelul smalțului den-
tar superficial; de la acest nivel, leziunea poate progresa,
prin distrucția dentinei, până la nivelul pulpei dentare.
Demineralizarea smalțului dentar este cauzată de acizi,
în special de acidul lactic, rezultați din fermentarea mi-
crobiană a carbohidraților alimentari (1). Suprafețele
dentare ce reprezintă nișele ecologice cu susceptibilitatea
cea mai crescută la carii sunt cele ocluzale și proximale,
care adăpostesc comunități microbiale acidogenice, capa-
bile de a rezista mediului acid (Fig. 1). În plus, compoziția
microbiomului dentar este influențată de localizarea din-
telui pe arcadă, proximitatea orificiilor salivare adiacen-
te, precum și de anatomia și fiziologia suprafețelor den-
tare și a gingiei înconjurătoare (13). Dată fiind variația
extremă a compoziției microbiene a plăcii supragingivale
colectate din același zonă și din aceeași cavitate orală în
diferite perioade de timp, este puțin probabil că inițierea
și progresia tuturor leziunilor carioase să fie asociată cu
tipuri de plăci identice sau chiar similare. Totuși, există
dovezi că anumite bacterii (Streptococcus mutans, Lacto-
bacillus și Actinomyces) prezintă importanță mai crescută
față de altele (10). Studii moleculare au indicat o asociere
între Streptococcus mutans, Dialister invisus, Atopobium
parvulum, Prevotella și Scardovia cu petele albe cretoase,
în timp ce o serie de specii Gram negative au fost relațio-
nate cu smalțul integru (sănătos) (Campylobacter, Fuso-
bacterium, Kingella, Capnocytophaga). Cariile de la nivelul
șanțurilor și fosetelor au fost corelate cu niveluri variabile
ale Streptococcus sanguinis și lactobacili (1).
Un impact major îl prezintă cariile pediatrice cu evo-
luție rapidă și extensivă, de la nivelul dinților frontali,
rezultate în urma alimentației prelungite și frecvente
cu biberonul. Acest tip de carii a fost corelat cu prezența
Streptococcus mutans, lactobacili, Actinomyces israelii,
Veillonella, Bifidobacterium, Scardovia wiggsiae, Slackia
exigua și Candida albicans, Parascardovia denticolens, une-
le dintre aceste microorganisme fiind prezente și la nive-
lul pulpei infectate a dinților temporari (1).
|| 19
Flora orofaringiană
Alexandru Grațian Grecu, Carmen Costache, Diana Dudea

La nivelul dentinei infectate, flora microbiană este

diversă și include bacterii Gram-pozitive aparținând
genurilor Actinomyces, Eubacterium, Lactobacillus sau
Parvimonas.
Microbiomul prezent în pulpa infectată, mergând
până în stadiul de cangrenă, consecutiv progresului cariei
dentare, cuprinde anaerobi pigmentați în negru (Prevote-
lla intermedia, Porphyromonas endodontalis, Porphyromo-
nas gingivalis), precum și specii de Paryimonas, Prevotella
dentalis sau Campylobacter sputorum.
În dezvoltarea parodontitelor apicale și a abceselor
dentare, consecutive proceselor infecțioase pulpare, a
traumatismelor, bolii parodontale sau a unor factori ia-
trogeni (14), au rol următoarele microorganisme: bacterii,
Fig. 2. Inflamație gingivală
fungi, archaea și virusuri. Speciile bacteriene includ: ge-
nuri strict anaerobe, streptococi anaerobi, specii de Fuso-
bacterium și anaerobi pigmentați în negru (Prevotella in-

Fig. 3. Procese carioase și inflamație gingivală

Fig. 1. Procese carioase ale dinților frontali

termedia, Prevotella nigrescens, Porphyromonas gingivalis,

Porphyromonas endodontalis). Dintre bacteriile facultativ
anaerobe pot fi amintite Streptotoccus mitis, Streptotoccus
oralis, Streptotoccus salivarius, Streptotoccus sanguinis și
Staphylococcus aureus (15-17).

IMPLICAȚIILE ETIOLOGICE ALE

MICROORGANISMELOR ÎN BOALĂ
PARODONTALĂ
Gingivita este definită ca inflamația țesuturilor epite-
liale și conjunctive adiacente suprafețelor dentare, fără a
implica pierderea atașamentului conjunctiv sau a osului
alveolar. Placa bacteriană de la acest nivel conține pro-
porții crescute de bacterii Gram negative și bacterii fila-
mentoase (Fusobacterium nucleatum, Selenomonas sputi-
gena, Haemophilus parainfluenzae, Prevotella intermedia)
(11) (Fig. 2, 3).
Boala parodontală reprezintă un ansamblu de infecții
multifactoriale, induse de un complex de specii bacterie-
ne, care interacționează cu țesuturile gazdă, determinând
distrucția structurilor parodontale, incluzând mucoasa
fixă, țesutul conjunctiv și fibrele de atașament, ligamen-
tele parodontale și osul alveolar (18,19) (Fig. 4). Totoda-
tă, este demonstrată influența unor afecțiuni sistemice
asupra creșterii ratei activității celulelor sistemului imun,
precum și asupra agravării stării clinice parodontale.
Peste 50 de specii bacteriene sunt implicate în etiologia
Fig. 4. Boala parodontală - aspect radiologic
afecțiunilor parodontale, de importanță majoră în paro-
dontitele agresive fiind: Aggregatibacter actinomycetem-
comitans, Prevotella intermedia, Pseudomonas aeruginosa
Bacteroidales, Selenomonas sputigena, Pseudoramibacter
alactolyticus, Porphyromonas endodontalis, Porphyromo-
nas gingivalis, Tannerella forsythia, Treponema denticola
(ultimele trei fiind atribuite în literatura „complexului
roșu”). Conform unor studii recente, trei specii bacteriene
pot fi considerate ca noi patogeni parodontali, cu dovezi
fundamentate: Desulfobulbus, Filifactoralocis, precum și
Saccharibacteria (sau TM7). Influența Candida albicans
în boală parodontală este, de asemenea, menționată în
studii (13,18).
IMPLICAȚII SISTEMICE ALE
MICROBIOMULUI ORAL
Relația dintre microflora orală și anumite pa-
tologii de ordin sistemic derivă din implicații adi-
ționale de ordin sistemic ale complicațiilor cariilor

20 ||

dentare și bolii parodontale și privește următoarele situații
patologice:
- afecțiunile de ordin pulmonar de tipul pneumoni-
ei sunt corelate cu igiena dentară deficitară, fiind sugerat
posibilul rol de mediator al microorganismelor orale între
afecțiunile orale și cele pulmonare. În cazul unor pacienți
cu pneumonie au fost identificate în produsul de aspirație
pulmonară următoarele microorganisme patogene: Fu-
sobacterium nucleatum, Campylobacter gracilis, Porphyro-
monas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans.
Totodată, terapia parodontală împreună cu îmbunătăți-
rea igienei orale au fost corelate cu scăderea incidenței
pneumoniei la copii și adulți spitalizați (20).
- afecțiuni cardiovasculare: în cazul bolii arteriale
coronariene (cardiopatiei ischemice), pot avea influen-
ță asupra acesteia ADN-ul sau fosfolipide mebranare ale
unor bacterii originare în cavitatea orală (21) sau antigeni
mediatori, precum vezicule de membrană exterioară sau
proteinele de șoc termic (22). Mediatorii bacterieni orali
cu impact asupra bolii arteriale coronariene includ: Strep-
tococcus, Actinomyces, Fusobacterium nucleatum, Trepone-
ma denticola, Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter
actinomycetemcomitans, Prevotella, Capnocytophaga și
Leptotrichia (21,23).
- endocardita infecțioasă: studiile au relevat o legă-
tură strânsă între bacteriile orale și endocardita infecți-
oasă, principalele microorganisme implicate în etiologia
endocarditei infecțioase fiind streptococi orali, entero-
coci și Staphyloccocus aureus. Totodată, este de subliniat
implicația infecțiilor orale, precum și a manoperelor sto-
matologice în apariția endocarditei infecțioase. Astfel, o
serie de manopere medicale dentare (detartrajul și alte
manopere de igienizare profesională, terapia endodonti-
că, extracția dentară, aplicarea implanturilor dentare sau
alte intervenții chirurgicale sângerânde) pot reprezenta
factori cauzatori ai endocarditei infecțioase. Ghidurile de
prevenție recomandă, în cazul populației cu risc crescut,
o igienă dentară strictă, controale periodice bianuale și
profilaxia antiobiotică înainte de manoperele dentare
menționate anterior (24,25).
- interacțiuni cu sarcina: există dovezi semnificati-
ve științific care sprijină asocierea bacteriilor patogenice
la nivel parodontal cu nașterea prematură și preeclam-
psia. O serie de bacterii patogene orale sunt considerate
cu rol de mediator în complicațiile sarcinii: Porphyromo-
nas gingivalis, Campylobacter rectus, Fusobacterium nu-
cleatum și Filifactor alocis. Astfel se consideră esențială
proxilaxia și terapia inițială a bolii parodontale în cazul
femeilor tinere atât înainte, cât și în timpul sarcinii, cu
scopul reducerii riscurilor implicate de această afecțiune
(26,27).
- ulcer gastric: Helicobacter pylori este considerat un
agent important implicat în dezvoltarea inflamației gas-
trice și a ulcerului gastric peptic. Transmiterea H. pylori
are loc pe cale oral-orală sau fecal-orală. Studii recente
indică rolul cavității orale pe post de rezervor principal
extra-gastric al H. pylori, astfel încât prezența sa în placa
bacteriană, precum și la nivel subgingival în boala paro-
dontală a fost în anumite cazuri corelată cu prezența sa în
cazul infecțiilor gastrice (28,29).
Flora orofaringiană
Alexandru Grațian Grecu, Carmen Costache, Diana Dudea
- diabetul zaharat de tip II: se consideră că există o
interrelație în dublu în sens între boala parodontală și di-
abetul zaharat de tip II (30). Boala parodontală poate re-
prezenta o consecință a diabetului, anumite studii, însă,
considerând parodontita severă, la rândul său, ca un fac-
tor de risc pentru terapia corectă a diabetului. Totodată a
fost demonstrat faptul că prevalența și severitatea unor
afecțiuni diabetice non-orale (incluzând retinopatie, ne-
uropatie diabetică sau complicații cardiovasculare) sunt
corelate cu gravitatea bolii parodontale (31). Dintre spe-
ciile bacteriene prezente în șanțul gingival al pacienților
diabetici prezentând boala parodontală, cel mai frecvent
întâlnite sunt Actinomyces și Capnocytophaga (30).
FLORA BACTERIANĂ ASOCIATĂ
MATERIALELOR ȘI DISPOZITIVELOR
Odată inserate în mediul cavității bucale, dispozitivele
implantare și protetice sunt, la fel ca suprafețele dentare,
inițial acoperite de un biofilm cu constituenți glicopro-
teici, fosfoproteici, lipidici și molecule anorganice cu ori-
gine salivară și/sau din lichidul crevicular gingival, care
va favoriza, în funcție de localizarea, materialul și carac-
teristicile de suprafață ale acestor dispozitive, fenomenul
de colonizare bacteriană și formarea microcoloniilor (1).
Cu timpul, agregatele bacteriene proliferează și formează
biofilmul matur, stabilizat (4,32,33), în care bacteriile co-
există sub forma unei comunități microbiene interdepen-
dente, cu metabolism integrat și în acest caz în cele patru
etape amintite anterior (4,34). Colonizarea bacteriană și
formarea plăcii bacteriene pe suprafața materialelor de
restaurare dentară sunt dependente de natura chimică a
materialului de restaurare, energia de suprafață, dar și de
gradul lor de rugozitate (1,4). Acești factori influențează
în ce măsură restaurările vor avea calități de inhibiție a
aderenței plăcii bacteriene sau, dimpotrivă, vor avea ca-
racteristici placofile, favorizând colonizarea bacteriană și
formarea plăcii bacteriene.
Topografia neregulată, rugoasă a suprafeței generează
o interfață favorabilă colonizării bacteriene și protejează
microorganismele de forțele de desprindere ce acționează
în timpul periajului dentar sau al clătirilor orale, mai ales
în etapele inițiale ale adeziunii acestora (4,35,36). Pentru
a nu genera un efect placofil, pragul de rugozitate accep-
tat pentru suprafețele materialelor restaurative este de
Ra= 0,2 microni) (37).
Suprafețele netede și lucioase se obțin diferit, pentru
clasele de materiale restaurative: tratament termic de gla-
zurare a ceramicii dentare pe bază de silicați, prelucrare
mecanică a aliajelor metalice, compozitelor de restaurare,
rășinilor polimerice și chiar a ceramicilor oxidice (oxidul
de zirconiu). Importanța prelucrării de suprafață pentru
obținerea unor suprafețe netede a fost demonstrată pen-
tru numeroase clase de materiale dentare: compozite de
restaurare directă și indirectă, mase ceramice, rășini po-
limerice (34,38,39).
Calitatea suprafeței este dependentă, pe lângă tehno-
logia de prelucrare a materialelor, și de dimensiunea par-
ticulelor ce le compun; cu cât aceste particule sunt mai
reduse, cu atât calitatea prelucrării va fi mai bună (40).
|| 21
Flora orofaringiană
Alexandru Grațian Grecu, Carmen Costache, Diana Dudea

Tabel I. Principalele grupe bacteriene intraorale și acțiunea lor

Grupul și Specia
Coci gram pozitivi faculta-
tiv-anaerobi: Viridans Strep-
tococcus
Coci gram pozitivi anaerobi/
facultativ-anaerobi: Micro-
coccaceae
Coci gram pozitivi anaerobi:
Pepto-streptococcus
Coci gram negativi anaerobi:
Veilonella
Bacili/cocobacili Gram pozi-
tivi strict anaerobi: Actinomy-
ces
Bacili Gram pozitivi facultativ
anaerobi: Lactobacillus
Bacili Gram negativi strict
anaerobi: Prevotella
Coccobacili (bacterii) Gram
negativi obligat anaerobi:
Porphyromonas
Coccobacili (bacterii) Gram
negativi facultativ anaerobi:
Aggregatibacter
Spirochete Gram negative
obligat anaerobe: Treponema
Bacterii Gram negative anae-
robe: Tannerella forsythia
Membri Localizare Patogenitate oro-dentară și generală
S. sanguinis biofilm supra- și formează biofilm la nivel dentar și pe dife-
sub- rite suprafețe ale implantului dentar,
gingival, suprafețe endocardită infecțioasă
dentare și ale im-
plantelor dentare
S. mitis mucoasa orală endocardită infecțioasă, septicemie
S. mutans suprafețe dentare inițierea cariilor dentare, produce acid lac-
tic, care demineralizează smalțul dinților;
endocardită infecțioasă
Rothia mucilaginosa mucoasa jugală, bacteriemie severă
fibromucoasa gin-
givală
P. micros, P. anaerobius biofilm subgingival, gingivite, parodontite, distrucția parodon-
locații anaerobe tală, abcese dentare
V. atypica, V. parvula, limba, mucoasa nepatogen, secreție biofilm oral
V. denticariosi, V. dispar orală, saliva
A. israelii, A. viscosis sulcus gingival, leziuni dentare și parodontale, leziuni
suprafața dentară amigdaliene
L. odontolyticus, L. sulcus gingival, patogenitate rară
acidophilus, L. casei, L. salivă
fermentum, L. salivarius
P. intermedia, P. nigres- biofilm subgingival, boala parodontală, abcese parodontale
cens, P. melaninogenica suprafețele im-plan-
telor dentare
P. gingivalis sulcusul gingival boala parodontală
Aggregatibacter acti- celule epiteliale boala parodontală agresivă, gingivită ul-
nomycetemcomitans orale, suprafața cero-necrotică
dentară
T. denticola sulcus gingival boala parodontală acută, gingivită ul-
cero-necrotică
Tannerella forsythia sulcus gingival boala parodontală, distrucție parodontală

Un alt factor este energia de suprafață, influențată de restaurare directă (având energie de suprafață mai redu-
gradul de umectabilitate și, implicit, de caracteristicile de să, dar capacitatea mai redusă de a obține, prin lustruire,
hidrofilie/hidrofobie a materialului respectiv). O energie suprafețe perfect netede), comparativ cu amalgamele
de suprafață mai redusă este asociată cu un grad mai re- dentare sau aliajele metalice (40) (Fig. 5).
dus de hidrofilie (4). Totuși, adesea, materiale cu energie Cimenturile glassionomere au capacitatea de a adera
de suprafață mare, formate din particule dense, cu struc- chimic la substratul dentar, precum și de a elibera fluor,
tură cristalină compactă și legături intermoleculare pu-
ternice (metale și aliaje metalice, ceramică) ajung să fie
mai puțin placofile, datorită posibilității de obținere, prin
prelucrare, a unor suprafețe netede și lucioase (40).
Compozitele de restaurare directă, deși au avantaje
evidente estetice și de adeziune la substratul dentar, au
dezavantajul de a fi placofile; cariile secundare apărute
la interfața acestor restaurări cu structurile dentare sunt
generate cel mai adesea de biofilmul de pe suprafața com-
pozitului (4,41). Factorii responsabili de placofilia acestor
materiale sunt influențate de dimensiunea, forma și dis-
tribuția particulelor anorganice, natura matricei organi-
ce și gradul de polimerizare al acesteia, proporția dintre
cele două clase de componente (4,38,42). Există studii
care atestă placofilia crescută a materialelor compozite de Fig. 5. Obturație ocluzală din material compozit, pe un molar

22 ||

recunoscut în efectul cariopreventiv. Pe lângă implicarea
în formarea cristalelor de fluorapatită, cariorezistente,
s-a dovedit că fluorul intervine și în modularea biofilmu-
lui bacterian, reducând proporția bacteriilor cariogene
din componența acestuia (Streptococcus mutans) (4). Un
alt avantaj derivă din faptul că eliberarea de fluor este
augmentată de pH-ul acid, generat de metabolismul bac-
terian (4,43). Din aceeași categorie de materiale elibera-
toare de fluor fac parte și giomerii.
Aliajele metalice utilizate în medicina dentară sunt
variate, clasificate în nobile (cu conținut ridicat în aur,
platină, paladiu), seminobile (cu conținut în argint, pa-
ladiu și cantități mai mici de aur) și nenobile (pe bază de
nichel, crom, cobalt, titan). Dintre acestea, aliajele nobile,
prin calitatea suprafeței și rezistența la coroziune, prezin-
tă efectele placofile cele mai reduse; aliajele nenobile nu
numai că sunt mai placofile, dar prezența plăcii bacterie-
ne favorizează procesul de coroziune care, la rândul său
va accelera formarea biofilmului bacterian (4).
Ceramica dentară are marele avantaj al posibilității de
obținere a unor suprafețe extrem de netede, lucioase, pu-
țin placofile (Fig. 6).
Fig. 6. Coroană ceramică
În cazul protezelor dentare mobilizabile, indiferent de
materialul acestora, există o diferență importantă între
caracteristicile florei bacteriene localizate pe suprafețele
expuse mediului oral, accesibile proceselor de igienizare
și autocurățirii, comparativ cu flora localizată pe suprafe-
țele protetice în contact cu mucoasa.
La purtătorii de proteze mobilizabile acrilice, parțiale
sau totale , realizate din rășini acrilice termopolimeriza-
bile (Fig. 7-9), apare, cu o frecvență crescută, candidoza
cronică eritematoasă, indusă de tulpini de Candida albi-
cans. Aceste leziuni sunt favorizate de igiena deficitară a
protezei, dar și de lipsa de adaptare corectă a acesteia pe
câmpul protetic și de porozitatea materialului protetic,
mai ales în condiții de tratament termic incorect al aces-
tuia. Aceste spații retentive de pe fața mucosală a protezei
constituie adevărate rezervoare care permit recoloniza-
rea și determină întreținerea inflamației cronice a mucoa-
sei, cel mai frecvent a celei palatinale. Adesea, stomatite-
le candidozice ale purtătorilor de proteze se asociază cu
cheilita angulară, în etiologia căreia, pe lângă tulpinile
fungice intervin și bacterii din clasa stafilococilor (1).
Flora orofaringiană
Alexandru Grațian Grecu, Carmen Costache, Diana Dudea
Fig. 7-9. Proteze
totale
Periimplantitele reprezintă afecțiuni inflamatorii de
natură infecțioasă ce afectează structurile osoase și țesu-
turile moi conjunctivo-epiteliale adiacente unui implant,
și care pot afecta integrarea și stabilitatea acestuia. Flora
bacteriană responsabilă de apariția și progresia acestor
afecțiuni este variată, existând diferențe față de micro-
organismele asociate cu boala parodontală (1). În ceea ce
privește factorii care influențează formarea filmului bact-
erian pe suprafața implantară, efectul rugozității acesteia
este controversat, deoarece pe de o parte favorizează co-
lonizarea osteoblastelor și, consecutiv, osteointegrarea,
pe de altă parte, însă, facilitează formarea biofilmului
bacterian (4,34,42). n
Bibliografie
1. Marsh P, Martin M. Marsh and Martin’s oral microbiology. 6th edition. Edinburgh: El-
sevier; 2016
2. Dewhirst FE, Chen T, Izard J, Paster BJ, Tanner ACR, Yu W-H, et al. The Human Oral
Microbiome. J Bacteriol. 2010;192(19):5002–17
3. Yamashita Y, Takeshita T. The oral microbiome and human health. J Oral Sci.
2017;59(2):201–6
4. Hao Y, Huang X, Zhou X, Li M, Ren B, Peng X, Cheng L. Influence of Dental Prosthesis
and Restorative Materials Interface on Oral Biofilms. Int J Mol Sci. 2018;19(10):3157
5. Deo PN, Deshmukh R. Oral microbiome: Unveiling the fundamentals. J Oral Maxillofac
Pathol. 2019;23(1):122–8
6. The Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the
healthy human microbiome. Nature. 2012;486(7402):207–14
7. Edlund A, Santiago-Rodriguez TM, Boehm TK, Pride DT. Bacteriophage and their po-
tential roles in the human oral cavity. J Oral Microbiol. 2015;7:27423
8. Diaz PI, Hong BY, Dupuy AK, Strausbaugh LD. Mining the oral mycobiome: Methods,
components, and meaning. Virulence. 2017;8(3):313-323
9. Ghannoum MA, Jurevic RJ, Mukherjee PK, Cui F, Sikaroodi M, Naqvi A, Gillevet PM.
Characterization of the oral fungal microbiome (mycobiome) in healthy individuals.
PLoS Pathog. 2010;6(1):e1000713
10. MacFarlane TW, Samaranayake LP. Clinical oral microbiology. London: Wright; 1989.
11. Lamont, Hajishengallis, Koo, Jenkinson, editors. Oral Microbiology and Immunology,
Third Edition. American Society of Microbiology; 2019.12. Jiang Q, Liu J, Chen L, Gan
N, Yang D. The Oral Microbiome in the Elderly With Dental Caries and Health. Front
Cell Infect Microbiol. 2019 Jan 4;8:442
13. Costalonga M, Herzberg MC. The oral microbiome and the immunobiology of perio-
dontal disease and caries. Immunol Lett. 2014 Dec;162(2):22–38
14. Siqueira JF, Rôças IN. Microbiology of Apical Periodontitis. In: Ørstavik D, editor. Es-
sential Endodontology. 1st ed. Wiley; 2019
15. Zakaria MN, Takeshita T, Shibata Y, Maeda H, Wada N, Akamine A, et al. Microbial
community in persistent apical periodontitis: a 16S rRNA gene clone library analysis.
Int Endod J. 2015;48(8):717–28
16. Shweta, Prakash SK. Dental abscess: A microbiological review. Dent Res J Isfahan.
2013;10(5):585–91
|| 23
Flora orofaringiană
Alexandru Grațian Grecu, Carmen Costache, Diana Dudea
17. Dahlén G. Microbiology and treatment of dental abscesses and periodontal-endodon-
tic lesions. Periodontol 2000. 2002;28:206–39
18. Patini R, Staderini E, Lajolo C, Lopetuso L, Mohammed H, Rimondini L, Rocchetti V,
Franceschi F, Cordaro M, Gallenzi P. Relationship between oral microbiota and peri-
odontal disease: a systematic review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22(18):5775-
5788
19. Pérez-Chaparro PJ, Gonçalves C, Figueiredo LC, Faveri M, Lobão E, Tamashiro N, et
al. Newly Identified Pathogens Associated with Periodontitis: A Systematic Review. J
Dent Res. 2014;93(9):846–58
20. Kumar PS. From focal sepsis to periodontal medicine: a century of exploring the role
of the oral microbiome in systemic disease. J Physiol. 2017;595(2):465–76
21. Chhibber-Goel J, Singhal V, Bhowmik D, Vivek R, Parakh N, Bhargava B, et al. Linkages
between oral commensal bacteria and atherosclerotic plaques in coronary artery di-
sease patients. Npj Biofilms Microbiomes. 2016;2(1):7
22. Pietiäinen M, Liljestrand JM, Kopra E, Pussinen PJ. Mediators between oral dysbiosis
and cardiovascular diseases. Eur J Oral Sci. 2018;126(S1):26–36
23. Menon T, Gopalakrishnan SN, Balasubramanian R, Justin SR. Characterisation of the
human oral microbiome in patients with coronary artery disease using next-gene-
ration sequencing of 16SrRNA amplicons. Indian J Med Microbiol. 2017;35(1):101–4
24. Haworth JA, Mears RG, Jenkinson HF, Kerrigan SW, Nobbs AH. Oral hygiene as a risk
factor in infective endocarditis. Dent Update. 2017;44(9):877–90
25. Xi R, Wang R, Wang Y, Xiang Z, Su Z, Cao Z, et al. Comparative analysis of the oral
microbiota between iron-deficiency anaemia (IDA) patients and healthy individuals
by high-throughout sequencing. BMC Oral Health. 2019;19(255)
26. Walia M, Saini N. Relationship between periodontal diseases and preterm birth: Re-
cent epidemiological and biological data. 2015;5(1):2-6
27. Cobb C, Kelly P, Williams K, Babbar S, Angolkar M, Derman R. The oral microbiome and
adverse pregnancy outcomes. Int J Womens Health. 2017;9:551–9
28. Yee JK. Helicobacter pylori colonization of the oral cavity: A milestone discovery.
World J Gastroenterol. 2016;22(2):641
29. Adler I. Helicobacter pylori and oral pathology: Relationship with the gastric infecti-
on. World J Gastroenterol. 2014;20(29):9922
30. Daniel R, Gokulanathan S, Shanmugasundaram M, Kavin T. Diabetes and periodontal
disease. J Pharm Bioallied Sci. 2012;4(Suppl 2):S280–2
24 ||
31. Preshaw PM, Alba AL, Herrera D, Jepsen S, Konstantinidis A, Makrilakis K, et al. Perio-
dontitis and diabetes: a two-way relationship. Diabetologia. 2012;55(1):21–31
32. Wang Z, Shen Y, Haapasalo M. Dental materials with antibiofilm properties. Dent Ma-
ter. 2014;30(2):e1-16
33. Teranaka A, Tomiyama K, Ohashi K, Miyake K, Shimizu T, Hamada N, Mukai Y, Hiraya-
ma S, Nihei T. Relevance of surface characteristics in the adhesiveness of polymicrobi-
al biofilms to crown restoration materials. J Oral Sci. 2018;60(1):129-136
34. Teughels W, Van Assche N, Sliepen I, Quirynen M. Effect of material characteristics
and/or surface topography on biofilm development. Clin Oral Implants Res. 2006;17
Suppl 2:68-81
35. Park JW, Song CW, Jung JH, Ahn SJ, Ferracane JL. The effects of surface roughness
of composite resin on biofilm formation of Streptococcus mutans in the presence of
saliva. Oper Dent. 2012;37(5):532-9
36. Song F, Koo H, Ren D. Effects of Material Properties on Bacterial Adhesion and Biofilm
Formation. J Dent Res. 2015;94(8):1027-34
37. Bollen CM, Lambrechts P, Quirynen M. Comparison of surface roughness of oral hard
materials to the threshold surface roughness for bacterial plaque retention: a review
of the literature. Dent Mater. 1997 Jul;13(4):258-69
38. Ionescu A, Wutscher E, Brambilla E, Schneider-Feyrer S, Giessibl FJ, Hahnel S. Influ-
ence of surface properties of resin-based composites on in vitro Streptococcus mutans
biofilm development. Eur J Oral Sci. 2012;120(5):458-65
39. Haralur SB. Evaluation of efficiency of manual polishing over autoglazed and
overglazed porcelain and its effect on plaque accumulation. J Adv Prosthodont.
2012;4(4):179-86
40. Nassar U, Meyer AE, Ogle RE, Baier RE. The effect of restorative and prosthetic mate-
rials on dental plaque. Periodontol 2000. 1995;8:114-24
41. Wennerberg A, Albrektsson T. Effects of titanium surface topography on bone integra-
tion: a systematic review. Clin Oral Implants Res. 2009;20(Suppl 4):172-84
42. Ottobelli M, Ionescu A, Cazzaniga G, Brambilla E. Influence of Light-curing Parame-
ters on Biofilm Development and Flexural Strength of a Silorane-based Composite.
Oper Dent. 2016;41(2):219-27
43. Moreau JL, Xu HH. Fluoride releasing restorative materials: Effects of pH on mechani-
cal properties and ion release. Dent Mater. 2010;26(11):e227-35
 Microbiota esofagiană
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca,
Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „O. Fodor” Cluj-Napoca
Î
n mod tradițional, microbiota esofagiană a fost con-
siderată tranzitorie, fiind translocată din orofaringe.
Primul studiu privind microbiota esofagiană, explorată
cu ajutorul culturilor bacteriene, a fost publicat în 1983 de
echipa condusă de Mannel (1). Studiul demonstra prezența
unei populații microbiene specifică esofagului, dominată de
Streptococcus viridans, Haemophilus influenzae, Neisseria ca-
tarrhalis, Streptococcus group B, Streptococcus faecalis și Kle-
bsiella pneumonia (1). În 1998, Gagliari et al. (2) demonstrau
că principala bacterie prezentă în culturile prelevate din
esofag este Streptococcus viridans, izolată de asemenea din
culturile orofaringiene. În acest studiu au mai fost izolate
următoarele bacterii: Streptococcus grup D, Enterococcus,
Staphylococcus aureus și Klebsiella. În 2013, un alt studiu
a arătat că populația bacteriană din esofagul superior este
similară cu cea din esofagul inferior (3). Utilizând biopsii
și probe obținute prin periere au fost identificate cele mai
frecvente specii bacteriene prezente în esofagul persoane-
lor fără patologie: Streptococcus viridans, Fusobacterium,
Neisseria, Haemophilus și Prevotella (3). Au urmat studii
genetice prin tehnica 16S rRNA PCR, care permite identi-
ficarea bacteriilor pe baza secvenței de acizi nucleici. Re-
zultatele au fost similare cu cele raportate de studiile care
utilizau culturile microbiene, cele mai frecvente specii bac-
teriene esofagiene fiind Streptococcus, Prevotella și Veillone-
lla (4,5). Astăzi se consideră că microbiota esofagiană este
în principal alcătuită din specii de Streptococcus, Haemophi-
lus, Neisseria, Prevotella și Veillonella.
Compoziția microbiotei esofagiene normale variază
în funcție de vârstă și dietă. Tratamentul cu inhibitori de
pompă de protoni pentru afecțiuni gastroduodenale poate,
de asemenea, să modifice microbiota esofagiană. Nu se cu-
noaște mecanismul exact pentru variația microbiotei eso-
fagiene normale în funcție de vârstă (6), dar se presupune
că scăderea acidității gastrice ar putea fi unul din motive.
Persoanele vârstnice au o populație mai redusă de Prevote-
lla (6). Dieta, în funcție de compoziția în fibre, poate de ase-
menea să modifice microbiota la nivelul esofagului. Consu-
mul crescut de fibre s-a asociat cu creșterea tulpinilor de
Firmicutes și reducerea bacteriilor Gram negative (7). Con-
sumul redus de fibre s-a dovedit că se însoțește de creșterea
numărului de bacterii Gram negative, respectiv de Prevote-
lla, Neisseria și Eikenella. În multe afecțiuni esofagiene se
cercetează rolul microbiotei în patogeneză. În subcapitolele
următoare vom prezenta succint cunoștințele actuale pri-
vind asocierea microbiotei cu patologia esofagiană.
BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN
ȘI MICROBIOTA ESOFAGIANĂ
Expunerea acidă a esofagului conduce la diminuarea
speciilor bacteriene. Pornind de la această observație, s-a
Lidia Ciobanu, Voicu Mercea
propus o clasificare a microbiotei în două categorii: tipul I,
pentru persoanele fără patologie de tub digestiv superior, în
care predomină bacteriile Gram pozitive din încrengătura
Firmicutes, și tipul II, dominate de bacterii Gram negative la
persoanele cu boală de reflux gastroesofagian și cu esofag
Barrett (8,9).
Mai multe studii au demonstrat că expunerea acidă,
prelungită, a esofagului se însoțește de reducerea număru-
lui de bacterii din încrengătura Firmicutes, respectiv de po-
pulațiile de Streptococ și de creșterea numărului de bacterii
din încrengăturile Haemophilus, Neisseria, Prevotella și Vei-
llonella (6,8). Unii cercetători s-au întrebat dacă nu există
o relație de cauzalitate între modificarea raportului dintre
Streptococus și Prevotella și dezvoltarea esofagului Barrett
(10). Cercetări efectuate pe un lot redus de pacienți au ară-
tat această posibilitate, dar fără a se putea trage concluzii
ferme (10). De asemenea, s-a evidențiat și prezența infecției
cu Helicobacter pylori la pacienții cu boală de reflux gastro-
esofagian, însă patogenitatea ei la acest nivel necesită mai
multe studii (11). Grupul de cercetare condus de Blackett a
evidențiat prezența infecției cu Campylobacter la pacienții
cu boală de reflux și esofag Barrett (12). Această infecție s-a
asociat cu creșterea interleukinei 18. Creșterea acestei in-
terleukine induce sinteza interferonului gamma, având un
rol în imunitatea înnăscută și în cea dobândită. Această ob-
servație nu explică un rol cauzal, dar atrage atenția asupra
existenței unei interrelații dintre microbiota esofagiană și
sistemul imun, care poate juca un rol în patologia bolii de
reflux și/sau a complicațiilor acestora.
ADENOCARCINOMUL ESOFAGIAN
ȘI MICROBIOTA
La pacienții cu adenocarcinom esofagian, a fost evi-
dențiată o scădere a diversității populațiilor bacteriene
esofagiene (13). Pe acest fond există o creștere a tulpi-
nilor de Lactobacillus fermentum, producătoare de acid
lactic (13).
Numărul studiilor despre rolul disbiozei esofagiene în
patogeneza adenocarcinomului esofagian este în creștere,
fiind căutate mecanismele moleculare. Dar numărul paci-
enților incluși în aceste studii este redus, iar dovezile sunt
încă limitate pentru a trage concluzii convingătoare (13).
Mecanismele moleculare exacte care sunt declanșate
de disbioza esofagiană și care ar putea conduce la carcino-
geneza nu sunt cunoscute. Mai mulți factori pot interveni
și modela această interacțiune: infecția gastrică cu He-
licobacter pylori, hernia hiatală, obezitatea, tratamentul
cu inhibitori de pompă de protoni și antibioterapia (14).
Disbioza esofagiană poate conduce la inflamație persis-
tentă, care poate declanșa procesele de carcinogeneză
(13). Dezechilibrul dintre imunitate și microbiotă poate
|| 25
Microbiota esofagiană
Lidia Ciobanu, Voicu Mercea
schimba compoziția moleculelor bacteriene și să conducă
la formarea așa numitelor căi moleculare asociate micro-
organismelor, MAMP (microorganism-associated molecu-
lar patterns). Pe aceste căi sunt activați receptori de tipul
TLR și NOD, care pot determina transcrierea unor gene,
ducând la eliberarea de citokine și interleukine, care sunt
responsabile de un răspuns inflamator. Microbiota eso-
fagiană de tipul II, caracteristică pacienților cu boală de
reflux gastroesofagian, bogată în bacterii Gram negative,
eliberează lipopolizaharide, care pot iniția de asemenea
procese inflamatorii și afectează funcționarea sfincteru-
lui inferior esofagian, contribuind la întreținerea refluxu-
lui gastroesofagian și la procesele de carcinogeneză (13).
Receptorii TLR4 recunosc lipopolizaharidele bacteriilor
Gram negative și au un rol în carcinogeneză, prin activa-
rea căii NF-κB (13). S-a dovedit că expresia receptorilor
TLR4 e crescută la pacienții cu esofag Barrett și cu adeno-
carcinom esofagian (15).
CANCERUL ESOFAGIAN DE TIP SCUAMOS
ȘI MICROBIOTA
Caracteristicile microbiotei esofagiene la pacienții cu
cancer scuamos esofagian este mai puțin cunoscută. Având
în vedere asocierea acestei neoplazii cu cancerele din sfera
ORL, este posibil ca o disbioză asemănătoare să fie implica-
tă în anumite mecanisme patogenetice comune. Un studiu
inițial de tip caz-martor a demonstrat că la pacienții cu car-
cinom scuamos esofagian predomină Prevotella , respectiv
Prevotella nanceiensis (16). Alte studii au arătat o abunden-
ță a bacteriilor din microbiota cavității bucale implicate în
diferite patologii stomatologice: Porphyromonas gingivalis,
Fusobacterium nucleatum (17,18). Alți cercetători au obser-
vat că la pacienții cu carcinom scuamos esofagian, prezența
Fusobacterium nucleatum în țesuturile neoplazice este aso-
ciată cu un prognostic nefavorabil (19,20).
ESOFAGITA EOZINOFILICĂ ȘI MICROBIOTA
ESOFAGIANĂ
Esofagita eozinofilică este o afecțiune cronică cu pato-
geneză mediată imun (alergică) care poate progresa în timp
de la un proces inflamator la fibroză cu stenoze manifeste
clinic. Este foarte probabil ca disbioza esofagiană să fie im-
plicată în patogeneza esofagitei eozinofilice. Rolul principal
revine de asemenea receptorilor de tip TLR, care sunt un
mediator-cheie în interacțiunea microbiotă–epiteliu esofa-
gian de suprafață. În esofagita eozinofilică, activarea recep-
torilor TLR conduce la „activarea” proceselor inflamatorii și
modifică funcția de barieră a epiteliului esofagian. Încă nu
există dovezi care să poată preciza daca modificările micro-
biotei sunt cauza sau consecința modificărilor inflamatorii
identificate în esofagita eozinofilică (21).
Studii efectuate pe populația pediatrică au identifi-
cat modificări ale microbiotei la copii cu forme active de
esofagită eozinofilică, respectiv o abundență a speciilor
de Haemophilus și de Proteobacteria (Neisseria și Coryne-
bacterium) (22,23). Dar numărul pacienților incluși a fost
limitat și, de asemenea, nu s-au utilizat teste de genetică
pentru identificarea speciilor bacteriene.
26 ||
Un studiu recent pe o populație adultă cu esofagită eo-
zinofilică nu a putut demonstra modificări ale microbiotei
la pacienții cu acest tip de patologie comparativ cu persoa-
nele fără patologie esofagiană (21). S-au utilizat teste ge-
netice din țesut bioptic prelevat de la mijlocul esofagului.
S-au cercetat de asemenea posibile corelații dintre micro-
biotă și manifestările clinice sau aspectele endoscopice,
dar nu s-a evidențiat nicio asociere semnificativă (21).
Acest domeniu este deschis cercetării, fiind disponibi-
le puține studii, efectuate pe loturi limitate, cu rezultate
contradictorii, deși ipoteza teoretică a asocierii patogene-
tice disbioză–esofagită eozinofilică este foarte plauzibilă.
CONCLUZII
Datorită dezvoltării tehnicilor de genetică moleculară
care permit identificarea speciilor bacteriene, studiul mi-
crobiotei a devenit un domeniu foarte activ. S-au identifi-
cat modificări ale microbiotei în diferite patologii esofagi-
ene, însă nu se poate preciza pe baza cercetărilor actuale
dacă disbioza este cauza sau consecința bolilor esofagiene
de tip inflamator sau neoplazic. n
Bibliografie
1. Mannell A, Plant M, Frolich J. The microflora of the oesophagus. Ann R Coll Surg Engl
1983;65:152-154
2. Gagliardi D, Makihara S, Corsi PR, et al. Microbial flora of the normal esophagus. Dis
Esophagus 1998;11:248-250
3. Norder Grusell E, Dahlén G, Ruth M, et al. Bacterial flora of the human oral cavity, and the
upper and lower esophagus. Dis Esophagus 2013;26:84-90
4. Pei Z, Bini EJ, Yang L, Zhou M, Francois F, Blaser MJ. Bacterial biota in the human distal
esophagus. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:4250-4255
5. Fillon SA, Harris JK, Wagner BD, et al. Novel device to sample the esophageal microbio-
me--the esophageal string test. PLoS One 2012;7:e42938
6. Deshpande NP, Riordan SM, Castaño-Rodríguez N, Wilkins MR, Kaakoush NO. Signatures
within the esophageal microbiome are associated with host genetics, age, and disease.
Microbiome 2018;6:227
7. Nobel YR, Snider EJ, Compres G, et al. Increasing dietary fiber intake is associated with a
distinct esophageal microbiome. Clin Transl Gastroenterol 2018;9:199
8. Yang L, Lu X, Nossa CW, Francois F, Peek RM, Pei Z. Inflammation and intestinal metaplasia
of the distal esophagus are associated with alterations in the microbiome. Gastroentero-
logy 2009;137:588-597
9. Park CH, Lee SK. Exploring Esophageal Microbiomes in Esophageal Diseases: A Systematic
Review. J Neurogastroenterol Motil. 2020;26:171-179
10. Gall A, Fero J, McCoy C, et al. Bacterial composition of the human upper gastrointesti-
nal tract microbiome is dynamic and associated with genomic instability in a Barrett’s
esophagus cohort. PLoS One 2015;10:e0129055
11. Liu N, Ando T, Ishiguro K, et al. Characterization of bacterial biota in the distal esopha-
gus of Japanese patients with reflux esophagitis and Barrett’s esophagus. BMC Infect Dis
2013;13:130
12. Blackett KL, Siddhi SS, Cleary S, et al. Oesophageal bacterial biofilm changes in gastro-oe-
sophageal reflux disease, Barrett’s and oesophageal carcinoma: association or causality?
Aliment Pharmacol Ther 2013;37:1084-1092
13. Lv J, Guo L, Liu JJ, Zhao HP, Zhang J, Wang JH. Alteration of the esophageal microbiota in
Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. World J Gastroenterol 2019; 25(18):
2149-2161
14. Neto AG, Whitaker A, Pei Z. Microbiome and potential targets for chemoprevention of
esophageal adenocarcinoma. Semin Oncol. 2016 Feb;43(1):86-96. doi: 10.1053/j.semi-
noncol.2015.09.005. Epub 2015 Sep 7
15. Yang L, Francois F, Pei Z. Molecular pathways: pathogenesis and clinical implications of
microbiome alteration in esophagitis and Barrett esophagus. Clinical cancer research: an
official journal of the American Association for Cancer Research. 2012;18(8):2138–2144
16. Peters BA, Wu J, Pei Z, et al. Oral microbiome composition reflects p spective risk for
esophageal cancers. Cancer Res 2017;77:6777-6787
17. Chen X, Winckler B, Lu M, et al. Oral microbiota and risk for e geal squamous cell carcino-
ma in a high-risk area of china. PLoS One 2015;10:e0143603
18. Lauritano D, Sbordone L, Nardone M, Iapichino A, Scapoli L, Carinci F. Focus on periodon-
tal disease and colorectal carcinoma. Oral Implantol (Rome) 2017;10:229-233.
19. Yamamura K, Baba Y, Nakagawa S, et al. Human microbiome F terium nucleatum in
esophageal cancer tissue is associated with prognosis. Clin Cancer Res 2016;22:5574-5581
20. Elliott DRF, Walker AW, O’Donovan M, Parkhill J, Fitzgerald RC. A non-endoscopic device
to sample the oesophageal microbiota: a case-control study. Lancet Gastroenterol Hepa-
tol 2017;2:32-42
21. Johnson J, Dellon ES, McCoy AN, Sun S, Jensen ET, Fodor AA, Keku TO. Lack of associati-
on of the esophageal microbiome in adults with eosinophilic esophagitis compared with
non-EoE controls. J Gastrointestin Liver Dis. 2021 Mar 12;30(1):17-24
22. Harris JK, Fang R, Wagner BD, et al. Esophageal microbiome in eosinophilic esopha-
gitis. PloS One 2015;10:e0128346. doi:10.1371/journal.pone.0128346
23. Benitez AJ, Hoffmann C, Muir AB, et al. Inflammation-associated microbiota in
pediatric eosinophilic esophagitis. Microbiome 2015;3:23. doi:10.1186/s40168-015-0085-
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

|| 27
Managementul infecției cu
Helicobacter pylori
Andrei Dumitru1,2, Cristina Tocia1,2, Eugen Dumitru1,2,3
1. Spitalul Clinic Județean de Urgență „Sf. Apostol Andrei” Constanța
2. Facultatea de Medicină, Universitatea „Ovidius” din Constanța
3. Centrul de Cercetare și Dezvoltare a Studiilor Morfologice și Genetice în Patologia Malignă
I
nfecția cu Helicobacter pylori (H. pylori) este una dintre
cel mai frecvent întâlnite infecții bacteriene cronice,
afectând aproximativ 4,4 miliarde de oameni din în-
treaga lume, cu o prevalență de 28% până la 84% în dife-
rite populații (1,2). În Europa, cele mai scăzute prevalențe
au fost raportate în regiunea de nord, iar valorile cele mai
mari, în Europa de Est și de Sud, ajungând până la 84% în
Portugalia și Polonia (3).
Infecția cu H. pylori este implicată în patogeneza gas-
tritei, ulcerului gastric și duodenal, a cancerului gastric și
a limfomului țesutului limfoid asociat mucoasei gastrice
(MALT) (4-7); eradicarea acesteia este recomandată atât
pentru tratamentul, cât și pentru prevenirea acestor afec-
țiuni (8,9). De asemenea, se recomandă testarea pacien-
ților cu dispepsie neinvestigată sau funcțională. Este im-
portant ca tuturor pacienților cu infecție activă, depistată
printr-un test pozitiv, să li se ofere tratament (10-12). Cu
toate acestea, tratamentul infecției cu H. pylori este unul
complicat și necesită administrări zilnice multiple de trei
sau patru medicamente diferite timp de 10 sau 14 zile. Mai
mult, eficacitatea multor scheme terapeutice a scăzut ca
urmare a creșterii rezistenței la antibiotice (13-17), ceea
ce face dificilă eradicarea infecției.
Organizația Mondială a Sănătății a inclus H. pylori
printre cele 12 specii bacteriene care necesită, cu priorita-
te ridicată, strategii pentru dezvoltarea de noi antibiotice
– fapt datorat în principal ratelor ridicate de rezistență
la claritromicină (18). Pentru a aborda această provocare
globală, mai multe grupuri de experți din SUA (10), Cana-
da (4) și Europa (7) au elaborat ghiduri terapeutice pen-
tru îmbunătățirea managementului infecției cu H. pylori.
Cu toate acestea, datele privind rezistența la antibiotice
a tulpinilor de H. pylori sunt deficitare. Acest lucru mo-
tivează necesitatea realizării unor eforturi concertate de
organizare a unor registre de supraveghere a rezistenței
bacteriene și a ratelor de succes terapeutic, cu scopul de a
constitui un ghid de tratament eficient (19). În plus, tes-
tarea susceptibilității antimicrobiene pe probele de bio-
psie gastrică nu este disponibilă în majoritatea centrelor
medicale din Europa și necesită endoscopie digestivă su-
perioară; metodele moleculare pentru identificarea muta-
țiilor genetice responsabile de rezistența la antibiotice nu
sunt aprobate în prezent (10,20).
În cele ce urmează vom discuta despre managementul
infecției cu H. pylori, cu accent pe testele diagnostice, in-
clusiv cultura și sensibilitatea antimicrobiană, tehnicile
28 ||
moleculare de testare a rezistenței antimicrobiene, cât și
noile opțiuni terapeutice, în curs de dezvoltare sau recent
aprobate.
TESTAREA INFECȚIEI CU H. PYLORI
În țările unde există rate ridicate ale cancerului gas-
tric, cum ar fi Japonia, Coreea, China și Taiwan, screenin-
gul infecției cu H. pylori fie a început, fie este în curs de
implementare (5,21-23). Există date care demonstrează că
screeningul și eradicarea H. pylori în cazul adulților tineri
din China duce la scăderea costurilor aferente îngrijirilor
medicale, ajutând la prevenirea cancerului gastric pen-
tru fiecare 1 din 4-6 cazuri (24). În Europa, screeningul
infecției cu H. pylori este recomandat în cadrul studiilor
clinice, dar nu și în afara acestora (25).
Cu toate acestea, există anumite situații în care tes-
tarea infecției cu H. pylori este recomandată, cum ar fi
prezența ulcerului peptic, activ sau în antecedente (dacă
vindecarea infecției nu a fost documentată), metaplazia
intestinală gastrică detectată incidental prin endoscopie,
limfomul gastric MALT, rezecția endoscopică a canceru-
lui gastric precoce în antecedente și dispepsia neinves-
tigată sau funcțională (10,11,26). De asemenea, există
dovezi care leagă H. pylori de anemia feriprivă, purpura
trombocitopenică idiopatică și deficitul de vitamina B12.
În aceste condiții, infecția cu H. pylori trebuie căutată și
eradicată, după evaluarea adecvată a cazului (10,27).
Ghidul Colegiului American de Gastroenterologie
(ACG) din 2017 privind tratamentul infecției cu H. pylori
recomandă testarea infecției și în cazul pacienților care
vor urma un tratament cronic cu aspirină sau antiin-
flamatoare nesteroidiene, de preferat înaintea iniție-
rii terapiei. Această atitudine duce la scăderea riscului
ulcerogenetic (10).
H. pylori poate fi detectat neinvaziv cu ajutorul tes-
telor serologice, testului respirator cu uree (UBT, urea
breath test) sau testului antigenului fecal. Deși testarea
serologică este disponibilă pe scară largă, ea nu mai este
recomandată în rândul populațiilor cu prevalență scăzu-
tă a infecției, din cauza valorii sale predictive pozitive
scăzute. Mai mult, testele serologice pot rămâne pozitive
după eradicarea cu succes a infecției (28). Cu toate acestea,
conform ghidului ACG, utilizarea testelor serologice este
acceptată în cazul pacienților cu antecedente documenta-
te de ulcer peptic (presupunând că nu au fost deja tratați

pentru infecție). În majoritatea celorlalte circumstanțe sunt
preferate testele care identifică infecția activă (10).
În ciuda acestor recomandări, studiile anterioare au
constatat că testele serologice au fost cea mai utilizată
metodă de testare în SUA (29,30). Testul respirator cu
uree și antigenul fecal sunt mai sensibile și mai specifi-
ce, detectează doar infecția activă, iar utilizarea lor este
aprobată atât pentru diagnosticul inițial, cât și pentru
confirmarea eradicării posttratament (10,21). Dacă se
efectuează o endoscopie, pot fi recoltate biopsii gastrice
înainte și după tratament pentru a determina statusul in-
fecției prin examen histologic și/sau prin testul rapid la
urează. Pentru a evita rezultatele fals negative, toate tes-
tele pentru confirmarea eradicării trebuie efectuate după
întreruperea inhibitorilor pompei de protoni (IPP) timp
de cel puțin două săptămâni și a antibioticelor și compu-
șilor care conțin bismut timp de patru săptămâni. Anta-
goniștii receptorilor de histamină H2 și antiacidele pot fi
folosite, fără a afecta precizia testului respirator cu uree
sau a antigenului fecal (21).
Metodele invazive de testare a infecției cu H. pylori
se bazează pe endoscopie, pentru a obține biopsii pentru
determinarea activității ureazei, examen histopatologic
sau culturi. Din cauza variației topografice a densității
H. pylori la nivelul stomacului, este important să se obți-
nă biopsii atât din corpul gastric, cât și din antru (31), în
special în cazul pacienților care au utilizat recent IPP.
Testele rapide la urează sunt utilizate pe scară largă
deoarece sunt simple, ieftine, ușor de realizat și precise
în cazul pacienților care nu utilizează IPP. Cu toate aces-
tea, pot apărea erori din cauza gradului de subiectivism
inter-observator, pot da rezultate echivoce și ar trebui
interpretate în contextul probabilității pre-testare și
prevalenței infecției cu H. pylori în populația respecti-
vă (28,32). De asemenea, sensibilitatea acestora poate fi
redusă prin prezența sângelui în stomac (33).
Examenul histopatologic pentru detectarea H. pylori
oferă o evaluare suplimentară a mucoasei gastrice, cum
ar fi prezența gastritei cronice active (inflamația mucoa-
sei, evidențiată în special prin prezența leucocitelor po-
limorfonucleare), a atrofiei gastrice, a metaplaziei intesti-
nale sau a displaziei. Sensibilitatea acestei metode poate
fi îmbunătățită cu ajutorul imunohistochimiei, mai ales
atunci când există o gastrită cronică activă (aceasta fiind
aproape patognomonică pentru infecția cu H. pylori) dar
bacteriile nu sunt evidente în piesa de biopsie (34).
Cultura H. pylori are o specificitate de 100% și permite
testarea rezistenței antimicrobiene. Cu toate acestea, ea
necesită condiții de transport stricte, durează câteva zile
și poate fi dificil de realizat chiar și de către specialiști ex-
perimentați. Eficiența sa este redusă suplimentar de tra-
tamentul recent cu IPP sau cu antibiotice. Prin urmare,
din păcate, acest test nu este disponibil pe scară largă în
Europa (10,34).
CULTURA ȘI TESTELE DE SENSIBILITATE
Spre deosebire de tratamentul obișnuit al unei infecții
bacteriene, în care alegerea antibioticului este orientată
de susceptibilitatea in vitro a microorganismului și/sau
Managementul infecției cu Helicobacter pylori
Andrei Dumitru, Cristina Tocia, Eugen Dumitru
de datele de rezistență locală, tratamentul infecției cu H.
pylori este încă în mare parte empiric. Odată cu creșterea
frecvenței eșecului terapeutic și cu apariția datelor care
sugerează că terapia ghidată prin cultură este asociată cu
rate mai mari de eradicare (35,36), experții au solicitat
testarea pe scară mai largă a rezistenței la antibiotice.
Ghidul Maastricht recomandă testarea rezistenței la
claritromicină în regiunile în care rezistența este mare,
înainte de a prescrie tripla terapie cu claritromicină sau
după eșecul tratamentului de linia a doua (7,21). Testarea
susceptibilității la antibiotice se poate face prin cultură
sau prin determinarea moleculară a rezistenței în funcție
de genotip, ambele necesitând biopsii gastrice – un impe-
diment major al adoptării pe scară largă a acestei strategii.
De asemenea, efectuarea endoscopiei având ca unic
scop obținerea biopsiilor face această abordare mai pu-
țin cost-eficientă. În ciuda acestor probleme, unii experți
susțin testarea precoce a susceptibilității la antibiotice
în detrimentul așteptării a două eșecuri terapeutice, în
principal din cauza creșterii rezistenței la levofloxacină, o
componentă a multor regimuri de linia a doua (19).
Deși ghidurile terapeutice recomandă cu tărie utili-
zarea datelor locale de susceptibilitate și rezistență pen-
tru selectarea terapiei de eradicare, aceste date lipsesc în
multe părți ale lumii (19). Deficitul acestor date în SUA
a fost un impediment pentru emiterea unor recomandări
de tratament puternice, bazate pe dovezi, în ghidul ACG
2017 privind tratamentul infecției cu H. pylori (10). În Eu-
ropa există un registru care păstrează date în timp real
despre tiparele de rezistență la antibiotice; acesta ar pu-
tea fi utilizat pentru a adapta viitoarele recomandări de
tratament (37).
În România există un singur studiu, publicat în anul
2020, care a avut ca scop detectarea rezistenței la anti-
biotice a Helicobacter pylori în regiunea de sud-est a țării
(38). Mutațiile genotipice ce oferă rezistență la claritro-
micină au fost detectate la 20% dintre pacienți, procentaj
care urcă la 30% în cazul fluorochinolonelor. Este necesa-
ră monitorizarea tiparelor de rezistență a H. pylori în Ro-
mânia pentru a furniza date care pot ghida tratamentul
empiric. Acest lucru presupune o mai mare disponibilitate
a culturilor și a testelor de analiză genotipică moleculară.
TESTAREA MOLECULARĂ ÎN INFECȚIA
CU H. PYLORI
Ca și alți agenți infecțioși, H. pylori poate dobândi
rezistență la diferite antibiotice. Prin urmare, testarea
susceptibilității este un instrument important pentru o
terapie eficientă. H. pylori capătă rezistență la antibioti-
ce prin mutații genotipice (34). Metodele tradiționale de
fenotipare prin cultură și testarea susceptibilității pot
fi aplicate și în cazul H. pylori. Cu toate acestea, testele
moleculare, cum ar fi reacția de polimerizare în lanț sau
hibridizarea fluorescentă in situ pentru identificarea mu-
tațiilor punctuale responsabile de apariția rezistenței, re-
prezintă metode mai simple și mai rapide de detectare a
rezistenței și de adaptare a tratamentului în consecință.
Testele moleculare pot detecta rezistența la claritro-
micină și levofloxacină cauzată de mutații punctuale, dar
|| 29
Managementul infecției cu Helicobacter pylori
Andrei Dumitru, Cristina Tocia, Eugen Dumitru
nu sunt utile pentru identificarea rezistenței la metroni-
dazol, aceasta putând să apară prin mecanisme multiple
(20,34). Pentru efectuarea acestor teste este necesară
prelevarea de biopsii gastrice prin endoscopie. Testarea
moleculară efectuată din materiile fecale, înainte de ini-
țierea tratamentului, ar elimina necesitatea endoscopiei
și ar permite o tranziție universală de la terapia empirică
la o terapie ghidată de rezistență, dar necesită dezvoltare
suplimentară.
Deși tulpinile de H. pylori sunt aproape întotdeauna
sensibile la amoxicilină, tetraciclină și rifabutină, regi-
murile terapeutice care conțin claritromicină sau fluoro-
chinolone sunt din ce în ce mai ineficiente pentru multe
populații de pacienți, din cauza ratei de rezistență în creș-
tere (13,19). Testarea susceptibilității individuale înainte
de începerea terapiei de primă linie este o abordare tera-
peutică atractivă, dar ar necesita disponibilitatea pe scară
largă a testării moleculare din probele de scaun. În pre-
zent însă, testele moleculare validate din biopsiile gastri-
ce sau probele de scaun nu sunt disponibile pe scară largă,
fiind în continuare în curs de dezvoltare (39,40).
TRATAMENT – ACCENT PE TERAPIILE
PRIMARE ȘI DE SALVARE
Toate ghidurile sunt de acord că cea mai bună abor-
dare terapeutică a infecției cu H. pylori este de a reuși
eradicarea de la prima încercare, evitând astfel un alt
tratament și selectarea tulpinilor rezistente și reducând
costurile și anxietatea pacienților (19). Deoarece datele
privind susceptibilitatea bacteriei la antibiotice nu sunt
de obicei disponibile, terapiile empirice de primă linie
trebuie să se bazeze pe antibioticele utilizate anterior de
către pacienți, pe prezența sau absența alergiei la penici-
lină și pe ratele de rezistență locală. Cvadrupla terapie cu
bismut, terapia concomitentă non-bismut și tripla terapie
cu claritromicină au fost recomandate ca scheme terape-
utice de primă linie în ghidul ACG 2017 (10).
Cu toate acestea, tripla terapie cu claritromicină tre-
buie utilizată numai în cazul pacienților care nu au fost
anterior expuși la macrolide și care provin din regiuni în
care rata de rezistență locală la claritromicină este sub
15%. Acest lucru limitează în mod substanțial aplicabi-
litatea triplei terapii cu claritromicină. De asemenea,
ghidul ACG sugerează utilizarea terapiilor secvențiale
non-bismut și hibrid non-bismut ca regimuri terapeutice
de primă linie, deși complexitatea acestora ar putea deter-
mina o complianță slabă a pacienților și o lipsă de adopție
din partea medicilor.
În România, cu precădere în regiunea de sud-est a
țării, cvadrupla terapie cu bismut este probabil cea mai
bună alegere empirică. Deoarece regimul nu conține cla-
ritromicină și amoxicilină, o posibilă rezistență la clari-
tromicină sau alergia la penicilină nu afectează în niciun
fel eficacitatea sa. Mai mult, deși rezistența la metroni-
dazol are un impact asupra eficacității cvadruplei terapii
cu bismut, acesta nu este la fel de profund ca acela al re-
zistenței la claritromicină în cazul triplei terapii cu cla-
ritromicină (41). Într-un studiu retrospectiv recent din
Rhode Island, cvadrupla terapie cu bismut a avut o rată
30 ||
de eradicare de 87% (42) – atât timp cât a inclus tetracicli-
na; rata de eradicare a fost mai mică în cazul pacienților
care au primit doxiciclină în locul tetraciclinei. O anali-
ză intermediară a datelor din Registrul European privind
managementul infecției cu H. pylori a constatat că adă-
ugarea bismutului la tripla terapie cu claritromicină, cu
durata de 14 zile, a obținut eradicarea în peste 90% dintre
cazuri (43). Aceasta poate reprezenta o terapie de primă
linie alternativă în regiunile cu rezistență moderată la
claritromicină, dar în care nu sunt disponibile date legate
de susceptibilitate. Bismutul are un efect sinergic cu mai
multe antibiotice, independent de rezistența la claritro-
micină și metronidazol.
În cazul pacienților la care prima încercare de eradi-
care eșuează, cvadrupla terapie cu bismut sau tripla te-
rapie cu levofloxacină reprezintă opțiuni de linia a doua
care evită reutilizarea claritromicinei; tripla terapie cu
levofloxacină poate fi utilizată ca terapie de linia a doua
doar dacă nu a fost utilizată în prima linie, dar în regiu-
nile cu rată crescută de rezistență la fluorochinolone, alte
opțiuni sugerate de ghidul ACG 2017 trebuie luate în con-
siderare. Amoxicilina și tetraciclina pot fi refolosite în li-
nia a doua datorită rezistenței scăzute a bacteriei la acești
agenți. De asemenea, metronidazolul, care are un efect
sinergic cu bismutul, poate fi reutilizat (19), presupunând
că pacienții îl pot tolera. Alergia la peniciline (inclusiv la
amoxicilină) poate fi un obstacol în tratamentul eficient
al infecției cu H. pylori. Deși 20% din populația adultă se
consideră „alergică” la penicilină, peste 90% dintre aceș-
tia pot primi scheme de eradicare cu amoxicilină în con-
diții de siguranță, dacă testul cutanat este negativ (44).
Prin urmare, ghidul ACG din 2017 recomandă testarea
alergiei la peniciline în cazul pacienților care au raportat
un istoric de alergie la penicilină, la care prima linie tera-
peutică a eșuat. Selectarea unei terapii de salvare devine
necesară după mai multe încercări de eradicare eșuate.
Ghidul Maastricht recomandă efectuarea unei culturi și
teste de susceptibilitate după eșecul tratamentului de li-
nia a doua. Atunci când această opțiune nu este disponi-
bilă, poate fi încercată cvadrupla terapie cu bismut sau un
regim terapeutic pe bază de levofloxacină, dacă nu a fost
utilizată o fluorochinolonă în prima linie. Principalele
ghiduri existente iau în considerare atât dubla terapia în
doză mare (amoxicilină și IPP), cât și schemele terapeuti-
ce bazate pe rifabutină (45,46), dar recomandarea de uti-
lizare a acestora este variabilă ca intensitate. (4,7,10,19).
PROGRESE RECENTE ÎN TRATAMENTUL
INFECȚIEI CU H. PYLORI
În absența accesului la teste fiabile de susceptibilitate
antimicrobiană și luând în considerare informațiile pre-
zentate anterior, cvadrupla terapie cu bismut reprezintă
o alegere empirică rațională pentru tratamentul infecției
cu H. pylori. De asemenea, un studiu din China a arătat
că această schemă terapeutică este la fel de eficientă ca
terapia țintită bazată pe testarea sensibilității la antibi-
otice (47). O metaanaliză sistematică efectuată de Yang
și colab. a arătat că atât cvadrupla terapie cu bismut,
cât și dubla terapie în doză mare au rate de eradicare și

aderență similare, cea din urmă având mai puține efecte
secundare (48).
Rezultatele promițătoare obținute folosind regimuri
duale în doze mari și regimuri cu rifabutină au stimulat
noi direcții terapeutice de cercetare. Raționamentul din
spatele terapiei duale cu doze mari de IPP și amoxicilină
este că H. pylori este foarte rar rezistent la amoxicilină,
iar efectul bactericid al amoxicilinei asupra H. pylori creș-
te la un pH gastric ridicat (49). Tratamentul cu doze mari
de IPP și cel puțin 3 g/zi de amoxicilină, timp de 14 zile, a
dus la o rată de eradicare de 70-89% în cazul pacienților
cu una sau mai multe tentative terapeutice eșuate (10,50).
Un alt progres este aprobarea în anul 2019, de către
FDA (USA), a unui produs combinat (Talicia®; RedHill
Biopharma, Raleigh, NC), care conține omeprazol, rifa-
butină și amoxicilină (51). Aceasta este prima și singura
terapie pentru infecția cu H. pylori pe bază de rifabutină
aprobată de FDA. Ea are potențialul de a îmbunătăți com-
plianța pacienților, tratamentul fiind relativ simplu de
administrat. În studiul „ERADICATE Hp2”, această com-
binație a eradicat cu succes H. pylori în 84% dintre cazuri,
comparativ cu o rată de eradicare de 58% obținută folo-
sind aceleași doze de omeprazol și amoxicilină, dar fără
rifabutină. Doza recomandată pentru acest produs este de
patru capsule luate de trei ori pe zi timp de 14 zile; do-
zele zilnice totale sunt: 120 mg de omeprazol, 150 mg de
rifabutină și 3 g de amoxicilină. Această schemă terape-
utică reprezintă o alternativă simplificată, cuprinzând 12
capsule identice dintr-un singur produs combinat, și nu
mai multe medicamente în doze variabile, ca majoritatea
terapiilor.
Mielotoxicitatea, o complicație rar întâlnită a trata-
mentului cu rifabutină, apare în general la doze mai mari
de 600 mg pe zi și/sau în cazul unei utilizări prelungite
(46). Ca atare, aceasta nu ar trebui să fie o problemă pen-
tru tratamentul cu Talicia®, având în vedere că doza tota-
lă de rifabutină este de 150 mg pe zi, timp de 14 zile.
Dezvoltarea agenților cu spectru îngust împotriva
unor ținte specifice din structura H. pylori rămâne o zonă
de cercetare activă și oferă oportunități ample, deoarece
numeroase genomuri ale H. pylori au fost secvențiate, re-
prezentând noi ținte potențiale (19,52). Dezvoltarea unor
tratamente noi, mai eficiente pentru infecția cu H. pylori
nu a fost un obiectiv major al industriei farmaceutice în
ultimii ani. Acest lucru reflectă faptul că infecția este cea
mai răspândită în țările mai sărace, mai puțin dezvoltate,
și că un tratament eficient trebuie să fie de scurtă durată
și prescris o singură dată, fără oportunitatea prescrierilor
repetate sau utilizărilor prelungite (53). Cu toate acestea,
odată cu apariția acestor abordări mai simple, acest lucru
se poate schimba, în cele din urmă.
SUPRIMAREA SECREȚIEI ACIDE CU
MEDICAMENTE ANTISECRETORII
POTASIU-COMPETITIVE
Vonoprazanul, primul și cel mai studiat P-CAB (po-
tassium-competitive acid blocker), are un efect mai pre-
coce, o durată mai lungă de acțiune și determină o supre-
sie acidă mai profundă decât IPP-urile (54). În anumite
Managementul infecției cu Helicobacter pylori
Andrei Dumitru, Cristina Tocia, Eugen Dumitru
studii clinice din Japonia s-a încercat înlocuirea IPP cu
vonoprazan. Acest lucru a dus în general la rate de era-
dicare cu 10-20% mai mari, atunci când a fost utilizată
tripla terapie cu claritromicină (55).
Dubla terapie cu vonoprazan și amoxicilină a produs,
de asemenea, rezultate promițătoare. Furuta și colab.
au raportat o rată de eradicare de 92,9% cu vonoprazan
20 mg x 2/zi și amoxicilină 500 mg x 3/zi, comparativ cu
91,9% cu vonoprazan 20 mg x 2/zi, claritromicină 200 mg
x 2/zi și amoxicilină 750 mg x 2/zi, ambele regimuri admi-
nistrate timp de 7 zile (56). În mod similar, într-un studiu
randomizat multicentric, Suzuki și colab. au raportat o
rată de eradicare de 84,5% cu schemă terapeutică duală
(vonoprazan 20 mg x 2/zi + amoxicilină 750 mg x 2/zi) și,
respectiv, de 89,2% cu schemă triplă (vonoprazan 20 mg x
2/zi + amoxicilină 750 mg x 2/zi + claritromicină 200 mg
x 2/zi) (57).
Gradul mai puternic și mai susținut de supresie acidă
produs de vonoprazan crește eficacitatea amoxicilinei și
ar putea înlătura necesitatea claritromicinei (19,58). În
momentul de față există un studiu clinic de fază 3 (PHAL-
CON-HP) în desfășurare, care studiază dubla și tripla te-
rapie cu vonoprazan în tratamentul infecției cu H. pylori.
Alte P-CAB sunt disponibile în unele țări asiatice, deși nu
sunt utilizate în mod curent în schemele de eradicare a in-
fecției (59). Și în cazul acestei clase terapeutice, la fel cum
s-a demonstrat și pentru IPP-uri, există mici diferențe în
ceea ce privește farmacodinamica (60).
ROLUL PROBIOTICELOR ÎN
MANAGEMENTUL INFECȚIEI CU H. PYLORI
Metaanalizele studiilor care au avut în vedere utiliza-
rea probioticelor cu una sau mai multe tulpini microbiene
pentru tratamentul infecției cu H. pylori nu au furnizat
destule dovezi cu privire la beneficiul acestora pentru îm-
bunătățirea ratelor de eradicare. Studiile incluse au fost,
în general, de calitate scăzută și cu un risc crescut de erori
ca urmare a designului lor și utilizării unor combinații și
concentrații de tulpini microbiene slab definite (61,62).
În ciuda acestor limitări, unele probiotice, care conțin mai
multe tulpini microbiene, pot îmbunătăți ratele de eradi-
care (54,55) și pot contribui la reducerea efectelor secun-
dare și, astfel, la îmbunătățirea complianței terapeutice
(61,62). În acest sens, probioticele au un potențial semni-
ficativ; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimenta-
re pentru a elucida influența acestora asupra eforturilor
actuale de eradicare a H. pylori.
DEZVOLTAREA UNUI VACCIN ANTI-H. PYLORI
Dezvoltarea unui vaccin eficient împotriva H. pylori ar
ocoli problema actuală a scăderii ratelor de eradicare și a
creșterii rezistenței la antibiotice și reprezintă o strategie
de management atractivă. Deși eforturile de a dezvolta un
astfel de vaccin au avut puțin succes în ultimele trei dece-
nii (19,63), un studiu mare de fază 3, recent desfășurat în
China, folosind un vaccin oral cu urează B recombinantă,
a asigurat o protecție de peste 70% împotriva infecției na-
turale cu H. pylori (64). Acest studiu de referință a reînnoit
|| 31
Managementul infecției cu Helicobacter pylori
Andrei Dumitru, Cristina Tocia, Eugen Dumitru
interesul pentru dezvoltarea unui vaccin anti-H. pylori
sigur și eficient, el putând fi o alternativă profilactică de
luat în considerare pentru reducerea utilizării schemelor
complexe de antibiotice pentru tratamentul infecției.
CONCLUZII
Scăderea eradicării H. pylori ca urmare a creșterii re-
zistenței la antibiotice la nivel mondial reprezintă o pro-
vocare globală semnificativă de sănătate publică. Infecția
cu H. pylori este un factor de risc important în patogenia
cancerului gastric, factor ce ar putea fi îndepărtat. De ase-
menea, infecția cu H. pylori este cea mai frecventă cauză
a ulcerului peptic, care, la rândul său, este cauza cea mai
frecventă de hemoragie digestivă superioară.
Cel mai recent ghid terapeutic din SUA sugerează cva-
drupla terapie cu bismut, timp de 14 zile, ca fiind cea mai
fiabilă terapie empirică de primă linie. Această schemă
terapeutică are însă unele limitări, precum complexita-
tea sa și disponibilitatea scazută a tetraciclinei generice.
Terapia concomitentă non-bismut reprezintă o alternati-
vă. În absența unui test de susceptibilitate la antibiotice,
acest lucru duce la utilizarea inadecvată a antibioticelor la
care tulpina de H. pylori poate fi deja rezistentă și la adă-
ugarea inutilă de metronidazol în tratamentul tulpinilor
sensibile la claritromicină. Aceasta reprezintă un mana-
gement slab al administrării antibioticelor.
Aprobarea recentă a regimului combinat cu omepra-
zol, rifabutină și amoxicilină va avea probabil un impact
major asupra managementului acestei infecții. Deși re-
gimurile pe bază de rifabutină nu au fost recomandate
pentru o utilizare de primă linie în ghidul ACG 2017, acel
document a fost redactat înainte ca rezultatele studiului
clinic din SUA să fie disponibile (51).
Testarea rezistenței la antibiotice, acolo unde este dis-
ponibilă, ar trebui luată în considerare după eșecul eradi-
cării infecției cu două regimuri de tratament diferite. Toți
pacienții, după efectuarea tratamentului, trebuie să con-
firme eradicarea infecției utilizând testul respirator cu
uree, testul antigenului fecal sau un test histologic (dacă
se efectuează endoscopie digestivă superioară pentru o
altă indicație). Testarea se recomandă să aibă loc după
cel puțin 4 săptămâni de la întreruperea administrării de
bismut și antibiotice și după cel puțin 2 săptămâni de la
întreruperea administrării de IPP-uri.
Încorporarea potențială a vonoprazanului sau a al-
tor P-CAB în schemele de eradicare este de mare interes.
Studii din Japonia și alte țări asiatice au produs rezultate
promițătoare în acest sens. Rezultatele studiului clinic
de fază 3, actual în desfășurare în SUA și în Europa, sunt
mult așteptate.
Deoarece este puțin probabil ca testarea susceptibili-
tății la antibiotice înainte de inițierea tratamentului (in-
clusiv prin teste moleculare din biopsiile gastrice sau pro-
bele de scaun) să fie disponibilă în curând pe scară largă,
eforturile coordonate pentru a obține date despre rezis-
tența și susceptibilitatea locală și regională la antibiotice
vor forma baza unei strategii terapeutice eficiente, sus-
ținând în același timp principiile de administrare a anti-
bioticelor. În absența posibilității de testare a rezistenței
32 ||
la antibiotice prin metode tradiționale sau moleculare,
terapia empirică de eradicare a H. pylori trebuie să se
bazeze, ori de câte ori este posibil, pe date regionale de
susceptibilitate la antibiotice, precum și pe cunoașterea
istoricului personal de tratament antibiotic al pacienților
și prezența alergiei dovedite la penicilină. Apariția regi-
murilor terapeutice de 14 zile mai simple și a produselor
combinate ar trebui să îmbunătățească practica actuală
și să simplifice schemele de tratament curente, greoaie.
Aceste eforturi de a îmbunătăți complianța pacienți-
lor ar trebui să ducă la creșterea ratelor de eradicare. Între
timp, un management eficient trebuie să cuprindă utiliza-
rea unor teste de diagnostic adecvate, evitarea schemelor
terapeutice ineficiente și confirmarea de rutină a eradică-
rii după finalizarea tratamentului. n
Bibliografie
1. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, Suen MMY, Underwood FE, Tanyingoh D, Malfertheiner P,
Graham DY, Wong VWS, Wu JCY, Chan FKL, Sung JJY, Kaplan GG, Ng SC. Global preva-
lence of helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis. Gastroen-
terology. 2017;153(2):420–429
2. Eusebi LH, Zagari RM, Bazzoli F. Epidemiology of helicobacter pylori infection. Helico-
bacter. 2014;19(Suppl 1):1–5
3. Venneman K, Huybrechts I, Gunter MJ, Vandendaele L, Herrero R, Van Herck K. The
epidemiology of Helicobacter pylori infection in Europe and the impact of lifestyle
on its natural evolution toward stomach cancer after infection: A systematic review.
Helicobacter. 2018 Jun;23(3):e12483
4. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, Fischbach L, Gisbert JP, Hunt RH, Jones NL, Render
C, Leontiadis GI, Moayyedi P, Marshall JK. The Toronto consensus for the treatment of
Helicobacter pylori infection in adults. Gastroenterology. 2016;151(1):51–69
5. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El-Omar EM, Miura S, et al. Kyoto global con-
sensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353–1367
6. Wang AY, Peura DA. The prevalence and incidence of Helicobacter pylori-associated
peptic ulcer disease and upper gastrointestinal bleeding throughout the world. Gas-
trointest Endosc Clin N Am. 2011;21(4):613–635
7. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, et al. Mana-
gement of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/florence consensus report.
Gut. 2017;66(1):6–30. 10.1136/gutjnl-2016-312288 The most recent European guide-
line and recommendations related to H. pylori infection
8. Hunt R, Fallone C, Veldhuyzan van Zanten S, Sherman P, Smaill F, Flook N, et al.
Canadian Helicobacter study group consensus conference: update on the manage-
ment of Helicobacter pylori--an evidence-based evaluation of six topics relevant to
clinical outcomes in patients evaluated for H pylori infection. Can J Gastroenterol.
2004;18(9):547–554
9. Ford AC, Yuan Y, Moayyedi P. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gas-
tric cancer: systematic review and meta-analysis. Gut 2020; in press Recently updated
systeamtic review and meta-analysis of trials showing a reduced risk of gastric cancer
through treatment of H. pylori infection in asymptomatic individuals and also confir-
ming the benefit of eradication of H. pylori infection in patients following endoscopic
resection of early gastric neoplastic lesions
10. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. ACG clinical guideline: treatment of
Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol. 2017;112(2):212–239
11. Moayyedi P, Lacy BE, Andrews CN, Enns RA, Howden CW, Vakil N. ACG and CAG clini-
cal guideline: management of dyspepsia. Am J Gastroenterol. 2017;112(7):988–1013
12. Chiba N, Van Zanten SJ, Sinclair P, Ferguson RA, Escobedo S, Grace E. Treating Heli-
cobacter pylori infection in primary care patients with uninvestigated dyspepsia: the
Canadian adult dyspepsia empiric treatment-helicobacter pylori positive (CADET-Hp)
randomised controlled trial. BMJ. 2002;324(7344):1012–1016
13. Savoldi A, Carrara E, Graham DY, Conti M, Tacconelli E. Prevalence of antibiotic
resistance in Helicobacter pylori: a systematic review and meta-analysis in World
Health Organization regions. Gastroenterology. 2018;155(5):1372–82 e17. 10.1053/j.
gastro.2018.07.007 Some of the most recent data on antimicrobial resistance rates
amongH. pylori strains geographically
14. Lahaie RG, Gaudreau C. Helicobacter pylori antibiotic resistance: trends over time.
Can J Gastroenterol. 2000;14(10):895–899
15. Saad RJ, Chey WD. Persistent Helicobacter pylori infection after a course of antimicro-
bial therapy-what’s next? Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(10):1086–1090
16. Megraud F, Coenen S, Versporten A, Kist M, Lopez-Brea M, Hirschl AM, Andersen LP,
Goossens H, Glupczynski Y, on behalf of the Study Group participants Helicobacter
pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consump-
tion. Gut. 2013;62(1):34–42
17. McMahon BJ, Hennessy TW, Bensler JM, Bruden DL, Parkinson AJ, Morris JM, et al. The
relationship among previous antimicrobial use, antimicrobial resistance, and treat-
ment outcomes for helicobacter pylori infections. Ann Intern Med. 2003;139(6):463–
469

18. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, Harbarth S, Mendelson M, Monnet DL, et al. Disco-
very, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibio-
tic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018;18(3):318–327
19. Fallone CA, Moss SF, Malfertheiner P. Reconciliation of recent Helicobacter pylori tre-
atment guidelines in a time of increasing resistance to antibiotics. Gastroenterology.
2019;157(1):44–53
20. Nishizawa T, Suzuki H. Mechanisms of Helicobacter pylori antibiotic resistance and
molecular testing. Front Mol Biosci. 2014;1:19
21. El-Serag HB, Kao JY, Kanwal F, Gilger M, LoVecchio F, Moss SF, et al. Houston consen-
sus conference on testing for Helicobacter pylori infection in the United States. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2018;16(7):992–1002
22. Lee YC, Chiang TH, Liou JM, Chen HH, Wu MS, Graham DY. Mass eradication of Heli-
cobacter pylorito prevent gastric cancer: theoretical and practical considerations. Gut
Liver. 2016;10(1):12–26
23. Asaka M, Mabe K, Matsushima R, Tsuda M. Helicobacter pylori eradication to elimina-
te gastric cancer: the Japanese strategy. Gastroenterol Clin N Am. 2015;44(3):639–648
24. Yeh J.M. Kuntz K.M. Ezzati M. et al. Exploring the cost-effectiveness of Helicobac-
ter pylori screening to prevent gastric cancer in China in anticipation of clinical trial
results
25. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infecti-
on. The Maastricht Consensus Report. European Helicobacter Pylori Study Group.
Gut 1997;41:8-13
26. Gupta S, Li D, El Serag HB, Davitkov P, Altayar O, Sultan S, et al. AGA clinical practice
guidelines on management of gastric intestinal metaplasia. Gastroenterology. 2019.
10.1053/j.gastro.2019.12.003 American Gastroenterological Association’s recommen-
dations for management of gastric intestinal metaplasia
27. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, Buchanan G, Cines DB, Cooper N, Cuker A, Despo-
tovic JM, George JN, Grace RF, Kühne T, Kuter DJ, Lim W, McCrae KR, Pruitt B, Shi-
manek H, Vesely SK. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune
thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(23):3829–3866
28. Siddique O, Ovalle A, Siddique AS, Moss SF. Helicobacter pylori infection: an upda-
te for the internist in the age of increasing global antibiotic resistance. Am J Med.
2018;131(5):473–479
29. Howden CW, Blume SW, de Lissovoy G. Practice patterns for managing Helico-
bacter pylori infection and upper gastrointestinal symptoms. Am J Manag Care.
2007;13(1):37–44
30. Theel ES, Johnson RD, Plumhoff E, Hanson CA. Use of the Optum Labs Data Warehou-
se to assess test ordering patterns for diagnosis of Helicobacter pylori infection in the
United States. J Clin Microbiol. 2015;53(4):1358–1360
31. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. Classification and grading of gastritis. The
updated Sydney system. International workshop on the histopathology of gastritis,
Houston 1994. Am J Surg Pathol. 1996;20(10):1161–1181
32. Uotani T, Graham DY. Diagnosis of Helicobacter pylori using the rapid urease test. Ann
Transl Med. 2015;3(1):9
33. Choi YJ, Kim N, Lim J, Jo SY, Shin CM, Lee HS, Lee SH, Park YS, Hwang JH, Kim JW,
Jeong SH, Lee DH, Jung HC. Accuracy of diagnostic tests for Helicobacter pylori in
patients with peptic ulcer bleeding. Helicobacter. 2012;17(2):77–85
34. Megraud F, Lehours P. Helicobacter pylori detection and antimicrobial susceptibility
testing. Clin Microbiol Rev. 2007;20(2):280–322
35. Wenzhen Y, Yumin L, Quanlin G, Kehu Y, Lei J, Donghai W, Lijuan Y. Is antimicro-
bial susceptibility testing necessary before first-line treatment for Helicobac-
ter pylori infection? Meta-analysis of randomized controlled trials. Intern Med.
2010;49(12):1103–1109
36. Lopez-Gongora S, Puig I, Calvet X, Villoria A, Baylina M, Munoz N, et al. Systematic
review and meta-analysis: susceptibility-guided versus empirical antibiotic treatment
for Helicobacter pylori infection. J Antimicrob Chemother. 2015;70(9):2447–2455
37. Bordin DS, Yanova OB, Abdulkhakov RA, Tsukanov VV, Livzan MA, Burkov SG, et al.
European Registry on the management of Helicobacter pylori infection (Hp-EuReg
protocol): the first results of Russian centers. Ter Arkh. 2016;88(2):33–38
38. Dumitru E, Alexandrescu L, Hanu AC, Tocia C, Cozaru GC, Mitroi AF, Brînzan C, Așchie
M, Dumitru IM. Genetic Antibiotic Resistance of Helicobacter pylori in South-Eastern
Romania. J Gastrointestin Liver Dis. 2020 Mar 13;29(1):19-25
39. Beckman E, Saracino I, Fiorini G, Clark C, Slepnev V, Patel D, Gomez C, Ponaka R,
Elagin V, Vaira D. A novel stool PCR test for Helicobacter pylori may predict cla-
rithromycin resistance and eradication of infection at a high rate. J Clin Microbiol.
2017;55(8):2400–2405
40. Iannone A, Giorgio F, Russo F, Riezzo G, Girardi B, Pricci M, Palmer SC, Barone M,
Principi M, Strippoli GFM, Leo AD, Ierardi E. New fecal test for non-invasive He-
licobacter pylori detection: a diagnostic accuracy study. World J Gastroenterol.
2018;24(27):3021–3029
41. Venerito M, Krieger T, Ecker T et al. Meta-analysis of bismuth quadruple therapy ver-
sus clarithromycin triple therapy for empiric primary treatment of Helicobacter pylori
infection. Digestion 2013;88:33–45
42. Alsamman MA, Vecchio EC, Shawwa K, Acosta-Gonzales G, Resnick MB, Moss SF. Re-
trospective analysis confirms tetracycline quadruple as best Helicobacter pylori regi-
men in the USA. Dig Dis Sci. 2019;64(10):2893–2898
43. McNicholl AG, Bordin DS, Lucendo A, Fadeenko G, Fernandez MC, Voynovan I, et al.
Combination of bismuth and standard triple therapy eradicates Helicobacter pylori
infection in more than 90% of patients. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(1):89–98
44. Castells M, Khan DA, Phillips EJ. Penicillin allergy. N Engl J Med. 2019;381(24):2338–
2351
Managementul infecției cu Helicobacter pylori
Andrei Dumitru, Cristina Tocia, Eugen Dumitru
45. Yang JC, Lin CJ, Wang HL, Chen JD, Kao JY, Shun CT, Lu CW, Lin BR, Shieh MJ, Chang
MC, Chang YT, Wei SC, Lin LC, Yeh WC, Kuo JS, Tung CC, Leong YL, Wang TH, Wong
JM. High-dose dual therapy is superior to standard first-line or rescue therapy for He-
licobacter pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(5):895–905
46. Gisbert JP, Calvet X. Review article: rifabutin in the treatment of refractory Helicobac-
ter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(2):209–221
47. Chen Q, Long X, Ji Y, Liang X, Li D, Gao H, Xu B, Liu M, Chen Y, Sun Y, Zhao Y, Xu G,
Song Y, Yu L, Zhang W, Liu W, Graham DY, Lu H. Randomised controlled trial: suscepti-
bility-guided therapy versus empiric bismuth quadruple therapy for first-line Helico-
bacter pylori treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(11):1385–1394
48. Yang X, Wang JX, Han SX, Gao CP. High dose dual therapy versus bismuth quadruple
therapy for Helicobacter pylori eradication treatment: a systematic review and me-
ta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019;98(7):e14396
49. Labenz J. Current role of acid suppressants in helicobacter pylori eradication therapy.
Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001;15(3):413–431
50. Miehlke S, Kirsch C, Schneider-Brachert W, Haferland C, Neumeyer M, Bastlein E, Pap-
ke J, Jacobs E, Vieth M, Stolte M, Lehn N, Ekkehard B. A prospective, randomized study
of quadruple therapy and high-dose dual therapy for treatment of Helicobacter pylori
resistant to both metronidazole and clarithromycin. Helicobacter. 2003;8(4):310–319
51. Graham DY, Canaan Y, Maher J, et al. Rifabutin-based triple therapy (RHB-105) for
Helicobacter pylori eradication: A double-blind, randomized, controlled trial. Ann
Intern Med 2020;172:795–802. Publication of the randomized controlled trial of the
rifabutin-amoxicillin-omeprazole combination product that was approved by the FDA
in late 2019
52. Pasala C, Chilamakuri CSR, Katari SK, Nalamolu RM, Bitla AR, Umamaheswari A. An in
silico study: novel targets for potential drug and vaccine design against drug resistant
H. pylori. Microb Pathog. 2018;122:156–161
53. Nelson R. Antibiotic development pipeline runs dry. New drugs to fight resistant orga-
nisms are not being developed, experts say. Lancet. 2003;362(9397):1726–1727
54. Ohkuma K, Iida H, Inoh Y, Kanoshima K, Ohkubo H, Nonaka T, Fujita K, Kusakabe A,
Inamori M, Nakajima A. Comparison of the early effects of vonoprazan, lansoprazole
and famotidine on intragastric pH: a three-way crossover study. J Clin Biochem Nutr.
2018;63(1):80–83
55. Jung YS, Kim EH, Park CH. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of vono-
prazan-based triple therapy on Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol
Ther. 2017;46(2):106–114
56. Furuta T, Yamade M, Kagami T, Uotani T, Suzuki T, Higuchi T, Tani S, Hamaya Y, Iwai-
zumi M, Miyajima H, Umemura K, Osawa S, Sugimoto K Dual therapy with vonoprazan
and amoxicillin is as effective as triple therapy with vonoprazan, amoxicillin and cla-
rithromycin for eradication of Helicobacter pylori. Digestion. 2019:1–9
57. Suzuki S, Gotoda T, Kusano C, Ikehara H, Ichijima R, Ohyauchi M, Ito H, Kawamura
M, Ogata Y, Ohtaka M, Nakahara M, Kawabe K. Seven-day vonoprazan and low-dose
amoxicillin dual therapy as first-line Helicobacter pylori treatment: a multicentre ran-
domised trial in Japan. Gut. 2020;69:1019–1026
58. Graham DY, Dore MP. Update on the use of vonoprazan: a competitive acid blocker.
Gastroenterology. 2018;154(3):462–466
59. Scarpignato C, Hunt RH. Editorial: potassium-competitive acid blockers for
acid-related diseases-tegoprazan, a new kid on the block. Aliment Pharmacol Ther.
2019;50(8):960–962
60. Graham DY, Tansel A. Interchangeable use of proton pump inhibitors based on relati-
ve potency. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(6):800–808
61. McFarland LV, Huang Y, Wang L, Malfertheiner P. Systematic review and meta-analy-
sis: multi-strain probiotics as adjunct therapy for Helicobacter pylori eradication and
prevention of adverse events. United Eur Gastroenterol J. 2016;4(4):546–561
62. Wang ZH, Gao QY, Fang JY. Meta-analysis of the efficacy and safety of lactobaci-
llus-containing and bifidobacterium-containing probiotic compound preparation in
Helicobacter pylori eradication therapy. J Clin Gastroenterol. 2013;47(1):25–32
63. Zhang S, Moise L, Moss SF. H. pylori vaccines: why we still don’t have any. Hum Vac-
cin. 2011;7(11):1153–1157
64. Zeng M, Mao XH, Li JX, Tong WD, Wang B, Zhang YJ, Guo G, Zhao ZJ, Li L, Wu DL, Lu
DS, Tan ZM, Liang HY, Wu C, Li DH, Luo P, Zeng H, Zhang WJ, Zhang JY, Guo BT, Zhu
FC, Zou QM. Efficacy, safety, and immunogenicity of an oral recombinant Helicobacter
pylori vaccine in children in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled,
phase 3 trial. Lancet. 2015;386(10002):1457–1464
|| 33
 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe
GE 32 2.0 06/2019/A-E-RO

The HyDOME® System

Sterile HYDOME® elevator module
yy
Secured positioning with a single click
yy
Enables brushing of the elevator wire channel
yy

KARL STORZ SE & Co. KG, Dr.-Karl-Storz-Straße 34, 78532 Tuttlingen/Germany

KARL STORZ Endoscopia Romania srl, Str. Prof. Dr. Anton Colorian, nr. 74, Sector 4, Bucuresti/Romania
34 ||
www.karlstorz.com
 Probioticele în tratamentul bolilor
gastroduodenale
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”,
Clinica Medicală II, Spitalul Clinic Județean de Urgență Cluj-Napoca
P
robioticele sunt definite ca „microorganisme vii
care, atunci când sunt administrate în cantități
adecvate, conferă gazdei un beneficiu pentru sănă-
tate” (1). Conceptul de consum oral al microorganisme-
lor ca mijloc de inducere a beneficiilor pentru sănătate a
intrigat oamenii de câteva secole. Termenul „probiotice”
a apărut pentru prima dată în acest context în 1974 și a
evoluat conceptual la definiția sa actuală.
În zilele noastre, probioticele constituie o industrie
în continuă creștere și sunt unele dintre cel mai frecvent
consumate suplimente alimentare la nivel mondial (2).
Inițial acestea au fost adăugate în iaurturi și produse lac-
tate; ulterior, sub diverse forme de capsule, comprimate,
pulberi. De asemenea, utilizarea probioticelor în produ-
sele comerciale a crescut, fiind prezente în mai multe ca-
tegorii de alimente, cum ar fi sucuri, batoane nutritive,
formule pentru sugari, gustări și condimente, îndulcitori,
ape, gumă, pastă de dinți și produse cosmetice (3).
Efectele probioticelor asupra organismului uman au
fost studiate pe larg, de zeci de ani, atât de oamenii de
știință din domeniul medical, cât și de cei din industria
alimentară și a medicamentelor. Probioticele sunt clasifi-
cate în general în funcție de genul lor (ex. Lactobacillus),
urmat de speciile lor (ex acidophilus) și, mai precis, tulpi-
na lor cu caracter alfanumeric (de exemplu, NCFM). Cele
șapte genuri de bază incluse în majoritatea probioticelor
sunt Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Strep-
tococcus, Enterococcus, Escherichia și Bacillus (4).
Efectele clinice ale probioticelor depind de mai mulți
factori, inclusiv de specia și tulpina probioticului. Diferite
tulpini din aceeași specie pot avea efecte clinice diferite.
În ciuda acestor heterogenități ale tulpinilor din aceeași
specie, totuși, tulpinile sunt rareori specificate pe ali-
mentele sau suplimentele alimentare cu probiotice. Com-
binații de diferite specii și tulpini de probiotice în aceeași
capsulă generează incertitudine suplimentară, întrucât
există puține studii și evidențe clinice în ceea ce privește
interacțiunea dintre diferite specii de probiotice.
Un alt aspect de care trebuie să se țină cont este fap-
tul că doza eficientă de probiotice variază în funcție de
specie și tulpină. Dozajul probioticelor se exprimă în uni-
tăți formatoare de colonii (UFC). Identificarea speciilor și
tulpinilor și specificarea dozelor sunt extrem de impor-
tante pentru a înțelege modul în care probioticele pot fi
eficiente sau sunt ineficiente pentru anumite patologii. În
final, pe eticheta probioticului trebuie specificată nu doar
specia, tulpina și doza, ci și puritatea probiotică, alături
de certificarea de către laborator.
Simona Grad
Astfel, rezultatele heterogene ale numeroaselor tria-
luri clinice se explică prin utilizarea diverselor probiotice,
diferite ca specie, tulpină, doză, puritate și durată de ad-
ministrare (5).
PROBIOTICELE ÎN PATOLOGIA GASTRICĂ
Dispepsia funcțională
Dispepsia funcțională (DF) face parte din categoria
tulburărilor funcționale gastrointestinale, fiind a doua ca
frecvență după intestinul iritabil (6). DF se caracterizea-
ză prin unul sau mai multe dintre următoarele simptome:
plenitudine postprandială, sațietate precoce, durere epi-
gastrică și arsură epigastrică care sunt inexplicabile după
o evaluare clinică de rutină.
Include două subcategorii:
- sindromul de distress postprandial (PDS), care
se caracterizează prin simptome dispeptice induse de
alimentație;
- sindromul durerii epigastrice (EPS), care nu apa-
re exclusiv postprandial. Cele două subgrupuri se pot
suprapune.
Conform criteriilor ROMA IV, pe lângă aceste simp-
tome (unul sau mai multe) trebuie excluse modificările
structurale (inclusiv prin endoscopie digestivă superioa-
ră) care ar putea explica apariția simptomelor. Criteriile
trebuie îndeplinite în ultimele trei luni, cu debutul simp-
tomelor cu cel puțin șase luni înainte de diagnostic (7).
DF este considerată o tulburare multifactorială în care
diferite mecanisme fiziopatologice joacă un rol și fiecare
ar putea contribui la toate subtipurile (8).
Mecanismele fiziopatologice care stau la baza DF sunt:
evacuarea gastrică întârziată, tulburări în acomodarea
gastrică postprandială, hipersensibilitatea viscerală, in-
flamație duodenală, sensibilitate duodenală la acizi (8),
precum și factori psihosociali, genetici și disbioza (9,10).
Numeroase studii sugerează că, la un procentaj
semnificativ de pacienți, microbiota joacă un rol im-
portant în apariția și exacerbarea simptomelor tul-
burărilor funcționale gastrointestinale. Date recente
sugerează că disbioza gastrică este implicată în pato-
geneza simptomelor dispeptice. De exemplu, în compa-
rație cu subiecții sănătoși, abundența Prevotella a fost
semnificativ mai mică în DF, în timp ce Bifidobacterium
și Clostridium IX, XI și XVIII au fost semnificativ mai
mari în DF. După tratamentul cu probiotice, numărul
Prevotella a crescut în paralel cu o scădere a frecvenței
simptomelor dispeptice (9).
|| 35
Probioticele în tratamentul bolilor gastroduodenale
Simona Grad
În plus, duodenul este colonizat cu bacterii „de tip
oral”, cum ar fi Streptococcus, atât la grupul de control,
cât și la pacienții cu DF, precum și cu unele bacterii anae-
robe. La pacienții cu DF, concentrația genurilor anaero-
be Prevotella, Veillonella și Actinomyces în duoden a fost
semnificativ mai mică în comparație cu martorii. Severi-
tatea simptomelor ca răspuns la o masă standardizată a
fost corelată pozitiv cu încărcătura bacteriană duodenală
(10). Disbioza ar putea induce o inflamație de grad redus
a mucoasei duodenale, modificări ale permeabilității in-
testinale și hipersensibilitate. Prin urmare, există câteva
date care sugerează rolul posibil al disbiozei gastrice și
duodenale în patogeneza DF.
Fiind o tulburare funcțională, scopul principal al tra-
tamentului în DF este ameliorarea simptomelor. Trata-
mentul farmacologic nu este întotdeauna eficient. Unul
dintre mijloacele ușor acceptabile pacienților pentru a ate-
nua simptomele ar fi așa-numita „dietă funcțională”, iar
probioticele s-ar putea încadra în această categorie (11).
Cercetătorii au urmărit efectele benefice ale diferitelor
probiotice asupra dispepsiei, fie la subiecții infectați cu H.
pylori, fie la voluntari sănătoși cu simptome intermiten-
te sau la pacienții cu DF. Aceștia au făcut unele cercetări
pe modele animale, încercând să determine mecanismele
care explică beneficiile utilizării probioticelor.
Într-un studiu, administrarea de Lactobacillus gasseri
OLL2716 (LG21) timp de 12 săptămâni a crescut abun-
dența Prevotella în stomac și a scăzut volumul de lichid
gastric. În paralel, simptomele sindromului de distress
postprandial s-au îmbunătățit. Volumul de lichid gastric
este un parametru utilizat ca marker indirect al golirii
gastrice. Prin urmare, un volum scăzut de lichid gastric
sugerează o golire gastrică mai rapidă. Aceste date suge-
rează că probioticele ar putea avea efecte benefice asupra
DF prin schimbarea microbiotei gastrice și îmbunătățirea
ratei de golire gastrică (9).
În alte studii, probiotice precum Bifidobacterium ani-
malis au scăzut hipersensibilitatea viscerală și distensia
colorectală, probabil prin restabilirea integrității barierei
intestinale, scăderea nivelului citokinelor inflamatorii
(12). Tulpinile Lactobacillus au reglat expresia receptori-
lor de durere (receptori -opioizi și canabinoizi) în celulele
epiteliale intestinale care au mediatizat funcțiile analge-
zice în intestin. Probioticele pot crește producția de mu-
cină, rezultând o protecție mai bună a mucoasei, iar unele
tulpini par să îmbunătățească golirea gastrică (13).
De asemenea administrarea de Bifidibacterium bifidum
YIT10347 a îmbunătățit simptomele gastrointestinale la
subiecți sănătoși (14).
În ceea ce privește efectul L. rhamnosus GG (LGG) asu-
pra durerilor abdominale la un grup de copii cu DF, s-a
ajuns la conlcuzia că LGG nu a influențat răspunsul la tra-
tament și nici frecvența durerii în DF (15).
Recent a fost publicată o metaanaliză legată de efec-
tele probioticelor în dispepsia funcțională (16). Au fost
incluse patru studii (n=310 pacienți) care au evaluat
probiotice (17-20), și rezultatul a arătat că probioticele
nu au avut niciun efect asupra ameliorării simptomelor
(RR = 1,13; IC 95% 0,99-1,28), deși autorii au recunoscut
că există o tendință către un efect benefic (16).
36 ||
Astfel, după aceste studii clinice și metaanalize, Sur-
dea-Blaga și colaboratorii au sintetizat într-un review
principalele efecte ale unor probiotice administrate 8-12
săptămâni, la pacienții cu DF (21):
Lactobacillus rhamnosus GG nu a influențat frecvența
durerii în DF;
Lactobacillus gasseri OLL2716 (LG21) a prezentat efecte
benefice în sindromul de distres postprandial:
• atenuarea durerii epigastrice la pacienții cu Hp ne-
gativ cu DF;
• ameliorarea plenitudinii postprandiale și balonării
la pacienții cu Hp pozitiv;
Bifidobacterium bifidum laptele fermentat YIT 10347 a
îmbunătățit scorurile de dispepsie la pacienții cu DF;
La subiecții cu simptome gastrice temporare Bifido-
bacterium bifidum YIT 10347 a ameliorat disconfortul
postprandial și scăderea scorului de durere epigastrică
postprandială.
Suplimentarea probiotică pare a avea valoare terapeu-
tică, deși datele clinice până în prezent rămân controver-
sate. În DF, utilizarea probioticelor nu este încă inclusă în
practica de zi cu zi. Totuși, probioticele par să aibă une-
le efecte favorabile asupra stomacului: cresc producția
de mucină, îmbunătățesc golirea gastrică, îmbunătățesc
disbioza gastrică. Prin urmare, administrarea probiotice-
lor ca adjuvant altor clase farmacologice la pacienții cu
DF poate fi o alegere rezonabilă, având în vedere natura
simptomelor persistente în DF, efectele secundare limi-
tate și preferința pacientului pentru „dieta funcțională”.
Pe baza datelor existente, două tulpini par eficiente în DF:
L. gasseri și B. bifidum. Probioticele trebuie administrate
zilnic, timp de 8-12 săptămâni.
Sunt necesare studii mai ample pentru a susține
utilizarea probioticelor în DF.
Infecția cu Helicobacter pylori
Deși majoritatea persoanelor infectate sunt clinic
asimptomatice, totuși acestea pot dezvolta ulcer gastric/
duodenal, gastrită cronică sau alte boli gastrointestinale,
1-3% dintre persoanele infectate cu H. pylori fiind expuse
riscului de a dezvolta cancer gastric (22). Astfel, ghidu-
rile recomandă terapia cu antibiotice ca o bună opțiune
pentru eradicarea H. pylori (23).
Probioticele cresc rata de eradicare cu 5-15% (24). Me-
canismele prin care probioticele ar putea contribui la era-
dicarea infecției cu H. pylori sunt clasificate în non-imune
și imune (25).
Mecanisme nonimune
Printre mecanismele principale nonimune se numă-
ră producția de substanțe antibacteriene, precum acidul
lactic, acizii grași cu lanț scurt, peroxid de hidrogen și
bacteriocină (26). Spre exemplu, Bifidobacteria și Lactoba-
cillus lactis BH5 produc bacteriocin, L. acidophilus 4356,
L. casei 393, L. salivarius WB1040 produc acid lactic, și L.
acidophilus LB produce o proteină antibacteriană stabilă
la căldură.
Un alt mecanism este competiția pentru adeziune: ade-
ziunea organismelor non-patogene la mucoasa gastrică
scade legarea H. pylori de aceasta. Studii in vitro au indicat

că L. johnsonii La1, L. salivarius, L. acidophilus, W. confu-
se scad adeziunea H. pylori la celulele gastrice tip MKN 45.
Dacă ne referim la competiția pentru nutrienți, s-a demon-
strat că prezența de Lactobacili scade cantitatea de nutri-
enți disponibilă pentru H. pylori, scăzând astfel capacitatea
de multiplicare a H. pylori. Menținerea funcției de barieră
este un alt mecanism nonimunologic identificat în preve-
nirea apariția cancerului. L. plantarum și L. Rhamnosus
stimulează secreția mucoasă prin creșterea expresiei gene-
lor MUC2 și MUC3, restabilind permeabilitatea mucoasei
gastrice și inhibând aderența bacteriilor patogene (25,26).
Mecanisme imune
Probioticele in vivo cresc activitatea macrofagelor prin
activarea mediatorilor inflamației, facilitând fagocitarea
H. pylori. De asemenea, cresc producția de IgA la nivel en-
teric si cresc numărul de celule secretoare de imunoglo-
buline, facilitând astfel scăderea inflamației. Numeroase
studii au arătat că tulpinile probiotice precum L. acidophi-
lus, L. bulgaricus și L. rhamnosus pot reduce expresia IL-8
în celulele infectate cu H. pylori (27).
Studii pe animale au arătat scăderea IgG specifici
anti-H. pylori și scăderea inflamației gastrice după
administrarea de L. Salivarius (28,29).
Într-un studiu in vitro efectuat pe L. pentosus LPS16,
Zheng și colaboratorii au arătat că acidul lactic poate
inhiba atât tulpinile de Hp sensibile la medicamente, cât
și pe cele rezistente la medicamente. De asemenea, acidul
lactic poate suprima activitatea ureazei H. pylori (30).
Boyanova și colab. au constatat că bacteriocina se-
cretată de șapte tulpini de L. bulgaricus a inhibat nu doar
creșterea tulpinilor de H. pylori sensibile la antibiotice,
dar și a tulpinilor rezistente la antibiotice (31). Pe lângă
aceste bacteriocine asemănătoare peptidelor, o substanță
antipatogenă nonpeptidică sintetizată de L. reuteri, nu-
mită reuterină, poate inhiba creșterea H. pylori și inhiba
expresia genelor de virulență vacA și flaA (32).
Probioticele pot împiedica colonizarea cu H. pylori
prin concurența pentru situsurile de legare sau pertur-
barea procesului de adeziune. Probioticele pot bloca co-
lonizarea cu bacterii patogene în celulele epiteliale gas-
trointestinale. S-a arătat că L. reuteri JCM1081, TM105
poate concura cu H. pylori pentru situsurile de legare din
epiteliul gastric, inhibând astfel colonizarea precoce a H.
pylori (33). Două tulpini de L. gasseri pot afecta coloniza-
rea H. pylori prin inhibarea expresiei genei de adeziune a
H. pylori sabA (34). Saccharomyces boulardii are activita-
te neuraminidază selectivă pentru acidul sialic al celulei
gazdă, eliminând astfel situsurile de legare a H. pylori (35)
Utilizarea probioticelor în monoterapie sau în combi-
nație cu antibiotice a fost raportată în multe studii clinice.
Terapia probiotică specifică nu doar îmbunătățește rata de
eradicare, ci reduce efectele adverse cauzate de antibiote-
rapie (36).
De asemenea, într-o metaanaliză în care au fost in-
cluse zece studii clinice, s-a arătat că rata de eradicare a
infecției cu H. pylori a fost mai crescută la grupurile de
pacienți cărora li s-a administrat L reuteri asociat cu an-
tibioterapie comparativ cu grupul căruia i s-a administrat
doar antibioterapie; cu excepția unui singur studiu (37).
Probioticele în tratamentul bolilor gastroduodenale
Simona Grad
Într-un alt studiu în care au fost incluși 86 de copii cu
infecție cu H. pylori s-a constatat că rata de eradicare prin
utilizarea L. casei DN114001 împreună cu terapia triplă a fost
de 84,6%, în timp ce doar pentru grupul de terapie triplă a
fost de 57,5%, iar suplimentarea probiotică a redus simultan
severitatea efectelor adverse ale antibioterapiei (38).
Terapia suplimentară cu probiotice poate îmbunătăți
nu numai rata de eradicare a H. pylori sensibil la antibioti-
ce, dar și pe cea a tulpinilor rezistente. Pentru tulpini re-
zistente la claritromicină, se utilizează L. lactis OLL2716
în combinație cu terapia triplă, întrucât s-a demonstrat că
a crescut rata de eradicare cu aproximativ 10% compara-
tiv cu tripla terapie fără probiotic (39).
Există unele studii care susțin că utilizarea probio-
ticelor pentru eradicarea infecției cu H. pylori nu are un
efect semnificativ (40).
Deși majoritatea studiilor arată un beneficiu cert în
coadministrarea de probiotice în tratamentul H. pylori,
efectul acestora asupra ratei de eradicare nu este cuantifi-
cat cu exactitate prin studii randomizate. Administrarea
de probiotice singure poate diminua încărcătura bacteri-
ană, în timp ce utilizarea de probiotice asociat cu antibi-
oticele poate îmbunătăți rata de eradicare și poate ate-
nua efectele secundare ale antibioterapiei. Doza optimă,
timpul de administrare, durata terapiei și mecanismele de
interacțiune dintre probioticele și antibiotic sunt încă in-
complete elucidate.
Cancerul gastric
Cancerele gastrointestinale sunt considerate ca fiind
boli multifactoriale; existând relații complexe între gene-
tică, imunitate, factorii de mediu, dieta și stilul de viață
care pot interacționa cu microbiota intestinală în timpul
genezei și creșterii tumorale (41).
Majoritatea studiilor legate de probiotice în cancerul
cancerul gastric sunt axate pe eradicarea infecției cu H.
pylori, considerat factor de risc major în cancerul gastric.
Tulpini specifice de bacterii sunt implicate în pato-
geneza cancerului (ex. Streptococcus bovis, Bacteroides,
Clostridia, și H. pylori). Dimpotrivă, unele tulpini bac-
teriene (ex. L. acidophilus și B. longum) inhibă creșterea
tumorilor în colon. Prin urmare, există un echilibru în-
tre „dăunător” și „benefic” în ceea ce privește implicarea
bacteriană în carcinogeneză (42,43).
Numeroase studii pe animale arată efectele pozitive
ale probioticelor asupra cancerelor gastrointestinale prin
diferite mecanisme: proprietăți anti-mutagene, modifica-
rea procesului de diferențiere în celulele tumorale, produ-
cerea de acizi grași cu lanț scurt, alterarea expresiilor ge-
nice ale tumorii, activarea sistemului imunitar al gazdei,
inhibarea bacteriilor care transformă pro-cancerigenii la
agenți cancerigeni, modificarea motilității colonului și a
timpului de tranzit intestinal, precum și reducerea pH-
ului intestinal pentru a reduce activitatea microbiană (44).
Mai multe studii au fost efectuate privind beneficiile
laptelui fermentat cu Lactobacillus casei și L. acidophilus,
iar rezultatele indică efectele pozitive ale acestor probi-
otice la creșterea apoptozei celulelor tumorale. Anterior,
studiile au indicat rolul antiproliferativ al L. rhamnosus GG
atât în cancerul gastric cât și în cancerul de colon (45,46).
|| 37
Probioticele în tratamentul bolilor gastroduodenale
Simona Grad
Un alt produs probiotic, numit Bifidobacterium adoles-
centis SPM0212, a inhibat proliferarea a trei linii celulare
în cancerul de colon, inclusiv HT-29, SW 480 și Caco-2
(47). Alte produse probiotice sau tulpini care au exercitat
activități antitumorale împotriva cancerului de colon la
om au inclus Bacillus polyfermenticus (48), L. acidophilus
606 (49), LGG/Bb12 (50) și LGG/Bifidobacterium animalis
subsp. lactis (51). În plus, Cousin și colab. a raportat că
laptele fermentat care conține Propionibacterium freuden-
reichii a crescut citotoxicitatea camptotecinei care a fost
folosită ca agent chimioterapeutic pentru cancerul gas-
tric (52).
Lactobacillus acidophilus CL1285 și Lactobacillus ca-
sei LBC80R (în prezența 5-FU) induc apoptoza celulor
colorectale umane (LS513) (53), în timp ce Lactobacillus
acidophilus
SNUL, Lactobacillus casei YIT9029 și Bifidobacterium
longum HY8001 au suprimat proliferarea celulelor colorec-
tale umane (SNUC2A) și a carcinomului gastric (SNU1) (54).
În ciuda rezultatelor promițătoare, acestea ar trebui
interpretate cu prudență, din cauza faptului că majorita-
tea studiilor au fost realizate pe animale, astfel că majo-
ritatea tumorilor au fost induse de diverși agenți chimici,
ceea ce este destul de diferit față de procesul natural de
carcinogeneză. Rezultatele cercetărilor confirmă eficaci-
tatea probioticelor numai pentru prevenirea potențială a
cancerului sau ca tratament adjuvant în timpul chimiote-
rapiei. Administrarea perioperatorie de probiotice reduce
în mod eficient complicațiile infecțioase postoperatorii.
În plus, se dovedește că anumite tulpini de probiotice
sunt utile în controlul diferitelor tulburări intestinale, in-
flamații postoperatorii, diaree virală și diaree asociată cu
antibiotice sau chimioterapie/radioterapie.
Studiile clinice sunt încă insuficiente pentru a confir-
ma fără echivoc potențialul probioticelor în prevenția și
dezvoltarea cancerelor gastrointestinale (55).
Probioticele la pacienții cu gastrectomie
Gastrectomia este utilizată pe scară largă pentru tra-
tamentul cancerului gastric, iar modificările ulterioare
fiziologice și disbioza au afectat starea de sănătate și ca-
litatea vieții pacienților. Astfel, corectarea disbiozei după
gastrectomie trebuie luată în calcul pentru reducerea
complicațiilor și ameliorarea calității vieții.
Rezultatele unui studiu efectuat pe 50 de pacienți
cu gastrectomie cărora li s-au administrat o combina-
ție de probiotice, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus
acidophilus, Enterococcus faecalis și Bacillus cereus, a indi-
cat că această combinație a redus semnificativ inflamația
(leucocite) (p<0.05), a ameliorat starea de nutriție (albu-
mina și proteinele totale) (p<0.05) comparativ cu grupul
de control (50 pacienți cu gastrectomie).
În plus, cancerul gastric a influențat diversitatea mi-
crobiană a stomacului prin intensificarea numărul de
agenți patogeni Streptococcus, Peptostreptococcus și Pre-
votella și reducerea concentrației de Bifidobacterium. Deși
gastrectomia parțială a modificat semnificativ microbi-
omul intestinal, administrarea combinației de probioti-
ce a redus foarte mult raportul Firmicutes/Bacteroidetes
în comparație cu pacienții care nu au luat probiotice.
38 ||
Combinația de probiotice a îmbunătățit semnificativ nu-
mărul bacteriilor probiotice Bacteroides, Faecalibacterium
și Akkermansia și a redus concentrația de Streptococcus.
Prin urmare, administrarea combinației de probiotice
îmbunătățește semnificativ răspunsul imun al pacien-
ților și reduce severitatea inflamației prin modificarea
microbiotei intestinale (56).
BOALA CELIACĂ
Boala celiacă (BC) este o enteropatie mediată imun, ini-
țiată prin expunerea la dieta cu gluten la persoanele care
poartă antigen leucocitar uman (HLA) DQ2 sau DQ8. Pier-
derea toleranței la gluten poate apărea în momentul intro-
ducerii acestuia în dietă sau în orice moment al vieții (57).
Microbiota intestinală poate avea un impact asupra
patogenezei BC în diferite moduri: (a) modulează digestia
peptidelor, (b) influențează permeabilitatea intestinală,
(c) promovează maturarea epiteliului mucoasei duode-
nale și (d) reglează activitatea sistemului imunitar prin
exprimarea citokinelor și peptidelor proinflamatorii sau
antiinflamatorii (58).
Conform unor dovezi științifice recente, microbiota
pacienților cu BC pare a fi caracterizată printr-o abunden-
ță crescută de Bacteroides spp., E. Coli, Proteobacteria și
Staphylococcus și o scădere a Bifidobacterium spp. și Lacto-
bacillus (59). Modificările microbiotei pot avea implicații
patogene, ducând la persistența simptomelor gastroin-
testinale, în ciuda dietei stricte fără gluten. S-a constatat
că pacienții cu BC care urmează regim fără gluten și care
sunt simptomatice au o dereglare a florei duodenale în
comparație cu pacienții asimptomatici (concentrație mai
mare de Proteobacterii și mai mică de Bacteroides și Fir-
micutes); demonstrându-se astfel că disbioza intestinală
poate fi responsabilă pentru persistența simptomelor, în
ciuda unui regim strict fără gluten (60).
Într-un studiu clinic randomizat, Olivares și colabo-
ratorii au demonstrat că administrarea de Bifidobacterium
longum CECT 7347 pentru trei luni la copii cu BC, asociat
cu dieta fără gluten, a determinat o concentrație mai mică
de limfocite T periferice CD3+ și niveluri ușor reduse de
TNF; în ciuda faptului că nu s-au observat ameliorări ale
simptomelor gastrointestinale (61).
În ciuda datelor încurajatoare derivate din studiile in
vitro, puține date in vivo sunt disponibile pentru utiliza-
rea probioticelor la pacienții cu BC.
Luând în considerare că majoritatea factorilor impli-
cați în BC nu pot fi modificați (ex. predispoziție genetică,
dieta fără gluten), singura variabilă cu care putem ope-
ra este microbiota intestinală. Prin urmare, restabilirea
echilibrului florei intestinale prin suplimentarea cu pro-
biotice ar putea fi o opțiune terapeutică rezonabilă (62).
În concluzie, există câteva rezultate promițătoare cu
privire la utilizarea probioticelor în tratamentul bolilor
gastroduodenale. Cu toate acestea, datele obținute până
în prezent provin din studii mici, dintre care unele având
dovezi reduse. Care tulpină se comportă cel mai bine, care
este doza adecvată, frecvența administrării și durata tra-
tamentului în diferite patologii sunt întrebări la care se
așteaptă răspuns. n

Bibliografie
1. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. The International Sci-
entific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and
appropriate use of the term probiotic. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology.
2014;11(8):506-14
2. Suez J, Zmora N, Segal E, Elinav E. The pros, cons, and many unknowns of probiotics.
Nature Medicine. 2019;25(5):716-29
3. Hoffmann DE, Fraser CM, Palumbo F, Ravel J, Rowthorn V, Schwartz J. Probiotics: achie-
ving a better regulatory fit. Food Drug Law J. 2014;69(2):237-72
4. Markowiak, P.; S´liz˙ewska, K. Effects of probiotics, prebiotics, and synbiotics on human
health. Nutrients 2017, 9, 1021
5. Elizabeth A. Parker Ph.D., R.D. Tina Roy B.S., Christopher R. D’Adamo Ph.D., L. Susan
Wieland Ph.D. Probiotics and gastrointestinal conditions: An overview of evidence from
the Cochrane Collaboration. Nutrition , 2017; 1-10
6. Oustamanolakis P, Tack J. Dyspepsia: organic versus functional. J Clin Gastroenterol
2012; 46:175-90
7. Stanghellini V, Francis K. L. Chan,F.K.L, William L. Hasler W.L. et al. Gastroduodenal
Disorders. Gastroenterology 2016; 150:1380–1392
8. Tack, J. et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1466–
1479
9. Nakae H, Tsuda A, Matsuoka T, Mine T, Koga Y. Gastric microbiota in the functional
dyspepsia patients treated with probiotic yogurt. BMJ Open Gastroenterol. 2016;3
10. Zhong L, Shanahan ER, Raj A, Koloski NA, Fletcher L, Morrison M, et al. Dyspepsia and
the microbiome: time to focus on the small intestine. Gut. 2017;66:1168-9
11. Gomi A, Yamaji K, Watanabe O, Yoshioka M, Miyazaki K, Iwama Y, et al. Bifidobacterium
bifidum YIT 10347 fermented milk exerts beneficial effects on gastrointestinal discom-
fort and symptoms in healthy adults: a double-blind, randomized, placebo-controlled
study. J Dairy Sci. 2018;101:4830-41
12. Martin R, Laval L, Chain F, Miquel S, Natividad J, Cherbuy C, et al. Bifidobacterium ani-
malis ssp. Lactis CNCM-I2494 restores gut barrier permeability in chronically low-grade
inflamed mice. Front Microbiol. 2016;7:608
13. Rousseaux C, Thuru X, Gelot A, Barnich N, Neut C, Dubuquoy L, et al. Lactobacillus
acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors.
Nat Med. 2007;13:35-7
14. Gomi A, Yamaji K, Watanabe O, Yoshioka M, Miyazaki K, Iwama Y, et al. Bifidobacterium
bifidum YIT 10347 fermented milk exerts beneficial effects on gastrointestinal discom-
fort and symptoms in healthy adults: a double-blind, randomized, placebo-controlled
study. J Dairy Sci. 2018;101:4830-41
15. Gawronska A, Dziechciarz P, Horvath A, Szajewska H. A randomized double-blind place-
bo-controlled trial of Lactobacillus GG for abdominal pain disorders in children. Aliment
Pharmacol Ther. 2007;25:177-84
16. Zhang J, Wu HM, Wang X, Xie J, Li X, Ma J, et al. Efficacy of prebiotics and probiotics for
functional dyspepsia: a systematic review and meta-analysis. Medicine. 2020;99:e19107
17. Takagi A, Yanagi H, Ozawa H, Uemura N, Nakajima S, Inoue K, et al. Effects of Lactoba-
cillus gasseri OLL2716 on Helicobacter pylori-associated dyspepsia: a multicenter rando-
mized double-blind controlled trial. Gastroenterol Res Pract. 2016
18. Ohtsu T, Takagi A, Uemura N, Inoue K, Sekino H, Kawashima A, et al. The ameliorating
effect of Lactobacillus gasseri OLL2716 on functional dyspepsia in Helicobacter pylori-u-
ninfected individuals: a randomized controlled study. Digestion. 2017;96:92-102
19. Navarro-Rodriguez T, Silva FM, Barbuti RC, Mattar R, Moraes-Filho JP, de Oliveira MN,
et al. Association of a probiotic to a Helicobacter pylori eradication regimen does not
increase efficacy or decreases the adverse effects of the treatment: a prospective, rando-
mized, double-blind, placebo-controlled study. BMC Gastroenterol. 2013;13:56
20. Kim LS, Hilli L, Orlowski J, Kupperman JL, Baral M, Waters RF. Efficacy of probiotics and
nutrients in functional gastrointestinal disorders: a preliminary clinical trial. Dig Dis
Sci. 2006;51:2134-44
21. Surdea-Blaga T, Chira A, Dumitrascu D.L. Treatment with probiotics in functional
dyspepsia. NeuroGastroLatam Rev. 2020;4(3):133-143
22. Bernardini, G.; Figura, N.; Ponzetto, A.; Marzocchi, B.; Santucci, A. Application of pro-
teomics to the study of Helicobacter pylori and implications for the clinic. Expert Rev.
Proteom. 2017, 14, 477–490
23. Malfertheiner, P.; Megraud, F.; O’Morain, C.A.; Gisbert, J.P.; Kuipers, E.J.; Axon, A.T.;
Bazzoli, F.; Gasbarrini, A.; Atherton, J.; Graham, D.Y.; et al. Management of Helicobacter
pylori infection-the Maastricht V/Florence consensus report. Gut 2017, 66, 6–30
24. Sachdeva A, Nagpal J. Effect of fermented milk-based probiotic preparations on Heli-
cobacter pylori eradication: a systematic review and meta-analysis of randomized-con-
trolled trials. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21:45-53
25. Ami Patel, Nihir Shah, J.B. Prajapati.Clinical application of probiotics in the treatment
of Helicobacter pylori infection-A brief review. Journal of Microbiology, Immunology
and Infection. 2014;24(5):429-437
26. Suez, J.; Zmora, N.; Segal, E.; Elinav, E. The pros, cons, and many unknowns of probio-
tics. Nat. Med. 2019; 25:716–729
27. Chen, Y.H.; Tsai, W.H.; Wu, H.Y.; Chen, C.Y.; Yeh, W.L.; Chen, Y.H.; Hsu, H.Y.; Chen,
W.W.; Chen, Y.W.;Chang, W.W.; et al. Probiotic Lactobacillus spp. act Against Helicobac-
ter pylori-induced Inflammation. J. Clin.Med. 2019; 8: 90-95
28. Homan, M.; Orel, R. Are probiotics useful in Helicobacter pylori eradication? World J.
Gastroenterol. 2015; 21:10644–10653
29. Qureshi, N.; Li, P.; Gu, Q. Probiotic therapy in Helicobacter pylori infection: A potential
strategy against a serious pathogen? Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019, 103: 1573–1588
30. Zheng, P.X.; Fang, H.Y.; Yang, H.B.; Tien, N.Y.; Wang, M.C.; Wu, J.J. Lactobacillus pen-
tosus strain LPS16 produces lactic acid, inhibiting multidrug-resistant Helicobacter
pylori. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2016; 49: 168–174
31. Boyanova, L.; Gergova, G.; Markovska, R.; Yordanov, D.; Mitov, I. Bacteriocin-like inhi-
bitory activities of seven Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus strains against
antibiotic susceptible and resistant Helicobacter pylori strains. Lett. Appl. Microbiol.
2017; 65:469–474
Probioticele în tratamentul bolilor gastroduodenale
Simona Grad
32. Urrutia-Baca, V.H.; Escamilla-Garcia, E.; de la Garza-Ramos, M.A.; Tamez-Guerra, P.;
Gomez-Flores, R.; Urbina-Rios, C.S. In Vitro antimicrobial activity and downregulation
of virulence gene expression on Helicobacter pylori by reuterin. Probiotics Antimicrob.
Proteins 2018; 10:168–175
33. Mukai, T.; Asasaka, T.; Sato, E.; Mori, K.; Matsumoto, M.; Ohori, H. Inhibition of bin-
ding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri.
Fems Immunol. Med Microbiol. 2002; 32:105–110
34. De Klerk, N.; Maudsdotter, L.; Gebreegziabher, H.; Saroj, S.D.; Eriksson, B.; Eriksson,
O.S.; Roos, S.; Lindén, S.; Sjölinder, H.; Jonsson, A.-B. Lactobacilli reduce Helicobacter
pylori attachment to host gastric epithelial cells by inhibiting adhesion gene expression.
Infect. Immun. 2016; 84: 1526–1535
35. Sakarya, S.; Gunay, N. Saccharomyces boulardii expresses neuraminidase activity selec-
tive for alpha2,3-linked sialic acid that decreases Helicobacter pylori adhesion to host
cells. APMIS 2014; 122: 941–950
36. Quigley, E.M.M. Prebiotics and probiotics in digestive health. Clin. Gastroenterol. He-
patol. 2019, 17, 333–344
37. Fonseca, J.D.; Fernandes, C.C.; Cunha, L.F.; Zung, S. E_cacy and Safety of Lactobacillus
reuteri in Helicobacter pylori Infection. Gastroenterology 2019, 156, S531–S532
38. Sykora, J.; Valeckova, K.N.; Amlerova, J.;et al. Effects of a specially designed fermented
milk product containing probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 and the eradication
of H-pylori in children-A prospective randomized double-blind study. J. Clin. Gastroen-
terol. 2005; 39: 692–698
39. Deguchi, R.; Nakaminami, H.; Rimbara, E.; Noguchi, N.; Sasatsu, M.; Suzuki, T.; Mat-
sushima, M.; Koike, J.;Igarashi, M.; Ozawa, H.; et al. E_ect of pretreatment with Lactoba-
cillus gasseri OLL2716 on first-line Helicobacter pylori eradication therapy. J. Gastroen-
terol. Hepatol. 2012; 27: 888–892
40. McNicholl, A.G.; Molina-Infante, J.; Lucendo, A.J.; et al. Probiotic supplementation with
Lactobacillus plantarum and Pediococcus acidilactici for Helicobacter pylori therapy: A
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Helicobacter 2018, 23, e12529
42. Kasmi G, Andoni R, Mano V, Kraja D, Muco E, Kasmi I. Streptococcus bovis isolated in
haemoculture a signal of malignant lesion of the colon. Clin Lab 2011;57:1007-1009
43. Chang JH, Shim YY, Cha SK, Reaney MJ, Chee KM. Effect of Lactobacillus acidophilus
KFRI342 on the development of chemically induced precancerous growths in the rat
colon. J Med Microbiol 2012;61:361-368
44. Javanmard A., Ashtari S, et al Probiotics and their role in gastrointestinal cancers pre-
vention and treatment; an overview Gastroenterol Hepatol Bed Bench 2018;11(4):284-
295
45. Orlando A, Messa C, Linsalata M, Cavallini A, Russo F. Effects of Lactobacillus rham-
nosus GG on proliferation and polyamine metabolism in HGC-27 human gastric and
DLD-1 colonic cancer cell lines. Immunopharmacol Immunotoxicol 2009;31:108-116
46. Orlando A, Refolo MG, Messa C, Amati L, Lavermicocca P, Guerra V, et al. Antiprolife-
rative and proapoptotic effects of viable or heat-killed Lactobacillus paracasei IMPC2.1
and Lactobacillus rhamnosus GG in HGC-27 gastric and DLD-1 colon cell lines. Nutr
Cancer 2012;64:1103-11
47. Kim Y, Lee D, Kim D, Cho J, Yang J, Chung M, et al. Inhibition of proliferation in colon
cancer cell lines and harmful enzyme activity of colon bacteria by Bifidobacterium ado-
lescentis SPM0212. Arch Pharm Res 2008;31:468-473
48. Ma EL, Choi YJ, Choi J, Pothoulakis C, Rhee SH, Im E. The anticancer effect of probiotic
Bacillus polyfermenticus on human colon cancer cells is mediated through ErbB2 and
ErbB3 inhibition. Int J Cancer 2010;127:780-790
49. Kim Y, Oh S, Yun HS, Oh S, Kim SH. Cell-bound exopolysaccharide from probiotic bac-
teria induces autophagic cell death of tumour cells. Lett Appl Microbio 2010;51:123-130
50. Borowicki A, Michelmann A, Stein K, Scharlau D, Scheu K, Obst U, et al. Fermented
wheat aleurone enriched with probiotic strains LGG and Bb12 modulates markers of
tumor progression in human colon cells. Nutr Cancer 2011;63:151- 160
51. Stein K, Borowicki A, Scharlau D, Schettler A, Scheu K, Obst U, et al. Effects of synbiotic
fermentation products on primary chemoprevention in human colon cells. J Nutr Bi-
ochem 2012;23:777-784
52. Cousin FJ, Jouan-Lanhouet S, Dimanche-Boitrel MT, Corcos L, Jan G. Milk fermented
by Propionibacterium freudenreichii induces apoptosis of HGT-1 human gastric cancer
cells. PloS One 2012;7:e31892
53. Baldwin, C.; Millette, M.; Oth, D.; Ruiz, M.T.; Luquet, F.M.; Lacroix, M. Probiotic Lacto-
bacillus acidophilus and L. casei mix sensitize colorectal tumoral cells to 5-fluorouraci-
linduced apoptosis. Nutr. Cancer. 2010; 62: 371–378
54. Lee, J.W.; Shin, J.G.; Kim, E.H.; Kang, H.E.; Yim, I.B.; Kim, J.Y.; Joo, H.G.;Woo, H.J. Immu-
nomodulatory and antitumor effects in vivo by the cytoplasmic fraction of Lactobacillus
casei and Bifidobacterium longum. J. Vet. Sci. 2004, 5, 41–48
55. Sli˙zewska K , Markowiak-Kope P, Sli˙zewska W. The Role of Probiotics in Cancer Preven-
tion. Cancers 2021, 13, 20; 1-22
56. Zheng C, Chen T, Yuqing W et al A randomised trial of probiotics to reduce severity of
physiological and microbial disorders induced by partial gastrectomy for patients with gas-
tric cancer. Journal of Cancer 2019, 10; 568-576
57. Green, P.H.; Cellier, C. Celiac disease. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 1731–1743
58. Cénit, M.C.; Olivares, M.; Codoner-Franch, P.; Sanz, Y. Intestinal microbiota and celiac
disease: Cause, consequence or coevolution? Nutrients 2015; 7: 6900–6923
59. Sanz, Y. Microbiome and gluten. Ann. Nutr. Metab. 2015; 2: 28–41
60. Wacklin, P.; Laurikka, P; et al. Altered duodenal microbiota composition in celiac disea-
se patients suffering from persistent symptoms on a long-term gluten-free diet. Am. J.
Gastroenterol. 2014; 109: 1933–1941
61. Olivares, M.; Castillejo, G.; Varea, V.; Sanz, Y. Double-blind, randomised, placebo-con-
trolled intervention trial to evaluate the effects of Bifidobacterium longum CECT 7347
in children with newly diagnosed celiac disease. Br. J. Nutr. 2014, 112, 30–40
62. Fernanda Cristofori , Flavia Indrio , Vito Leonardo Miniello, Maria De Angelis and
Ruggiero Francavilla . Probiotics in Celiac Disease Nutrients 2018; (10) 1824:1-13
|| 39
Microbiota în bolile inflamatorii
intestinale
Mihai Mircea Diculescu, Corina Meianu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila“ București,
Institutul Clinic Fundeni, București
B
olile inflamatorii intestinale (BII) sunt boli cronice,
idiopatice care afectează tubul digestiv – dar care
pot asocia și manifestări extraintestinale – și care
determină leziuni mucosale sau transmurale ale acestuia.
Există două forme ale BII: boala Crohn (BC) și rectocolita
ulcerohemoragică (RCUH). Acestea se diferențiază prin
manifestările clinice, localizare, răspuns la tratament și
pattern inflamator (1,2).
În ultimul timp, BII s-a remarcat ca fiind o problem
globală majoră pentru sistemul de sănătate, prin crește-
rea incidenței și a prevalenței acesteia. Cea mai mare rată
a incidenței a fost raportată în țările dezvoltate ca Ame-
rica de Nord, Europa, Australia, recent însă, incidența a
crescut în țarile în curs de dezvoltare ca Brazilia, Coreea
de Sud și China. În Europa de Est, România înregistrează
o prevalență scăzută a BII, cu 1,51 cazuri la 100.000 de
locuitori pentru BC, respectiv 2,42 de cazuri la 100.000
locuitori pentru RCUH (3,4).
Etiologia exactă a BII nu este cunoscută, dar existe
date care susțin că leziunile de tub digestiv apar secundar
unei reacții inflamatorii exagerate la interacțiunea siste-
mului imun cu factorii de mediu și microbiota intestinală,
într-un organism cu predispoziție genetică. Alterări ale
microbiotei în patogeneza BII sunt demonstrate, dar nu se
poate preciza dacă aceste modificări ale microbiotei induc
BII sau sunt o consecință a ei (5).
Microbiota intestinală umană este o entitate dinamică
și diversă și cuprinde mai mult de 1.000 de specii diferite
de bacterii comensale, fungi și virusuri. Mai mult de 90%
dintre speciile bacteriene se încadrează în patru specii:
Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria și Proteobacte-
ria, exisând o diversitate inter-individuală a celor patru
specii (6,7).
Microbiota intestinală este într-o relație de simbioză
cu gazda umană, în care gazda oferă un habitat bogat în
nutrienți, în timp ce microbiota îndeplinește numeroa-
se funcții, ca: procesul de fermentație a polimerilor po-
lizaharidici nedigerați, producerea acizilor grași cu lanț
scurt, sinteza unor vitamine, producerea de energie, asi-
gurarea integrității mucosale și apărarea împotriva mi-
crobilor patogeni (8).
DISMICROBISMUL INTESTINAL ȘI
PATOGENEZA BII
Anumite tipuri bacteriene au efecte specifice asupra
sistemului imun și contribuie la homeostazia acestuia.
Specii bacteriene din genul Clostridia și Bacteroides induc
40 ||
răspuns antiinflamator și răspunsul celulelor T regula-
toare (Treg). Unele studii au arătat că anumite antigene
bacteriene ca acidul retinoic produs de Clostridium cluster
IV și XIVa și polizaharidul A produs de Bacteroides fragilis
și Fecalibacterium prausnitzii induc răspuns inflamator și
acumularea celulelor Treg. Studii pe modele animale ara-
tă că microbiota intestinală este implicată în homeostazia
imunității mucosale intestinale, în special privind balan-
ța celulelor T helper (Th)/Treg, ceea ce este considerat un
factor dominant în reglarea inflamației colonice (9-12).
Disbioza este definită ca o schimbare în compoziția și
funcția microbiotei intestinale, cu alterarea la nivelul pro-
cesului de fermentație și la nivelul proceselor biochimice
cum ar fi echilibrul imunitar intestinal, ceea ce sugerează
o legătură între patogeneza BII și microbiotă (Fig.1). De
asemenea, în copilărie microbiota este săracă și repre-
zentată în principal de două enterotipuri: Actinobacteria
și Proteobacteria, urmând ca în jurul vârstei de 2-3 ani
microbiota să devină asemănătoare adultului. S-a demon-
strat ca influența factorilor externi asupra microbiotei în
primii 2 ani de viață, cum ar fi consumul de antibiotice sau
infecțiile, pot fi triggeri pentru apariția BII (13).
A fost confirmată o diferență semnificativă între
structura microbiotei intestinale la pacienții cu BII față
Fig.1. Factori
care influențează
microbiota intestinală
de populația sănătoasă. Modelul disbiozei asociat cu BII
este reprezentat de o scădere în diversitatea bacterii-
lor comensale din grupul Firmicutes (în special grupul
Clostridium), Lactobacillus și Eubacterium si Bacteroides
și o creștere bacteriană din grupul Enterobacteriaceae,
Proteobacteria (14,15). S-a demonstrat în unele studii o

reducere generală în numărul total de specii bacteriene și
o scădere în diversitatea microbiotei intestinale la paci-
enții cu BII, aceștia exprimând un procent de 25% genotip
bacterian față de indivizii sănătoși (Fig. 2) (6,16).
Fig. 2. Dismicrobismul intestinal în BII
Evidențe semnificative între relația de cauzalitate re-
ies din studiile pe model murin. În modelele animale mu-
rine, patternul inflamator colonic și ileal distal este simi-
lar cu cel uman. Populația bacteriană a fost semnificativ
mai mare la nivelul segmentelor colonic și ileal afectate
de boală și săracă în restul segmentelor digestive (17). De
asemenea, modele murine gnotobiotice cu colită indusa
chimic nu au dezvoltat BII în mediul steril, însă, expuși
ulterior la mediul convențional, au manifestat leziuni
specifice de BII (16).
SPECII BACTERIENE SPECIFICE IMPLICATE
ÎN BII
Există o prevalență crescută a speciilor de bacterii
patogene și comensale în BII. De exemplu, Bacteroides
fragilis, specie comensală, determină modificări inflama-
torii intestinale pe model murin. De asemenea, pe ace-
lași model, Klebsiella pneumoniae și Proteus mirabilis sunt
corelate cu gradul de inflamație colonică. Suprapopularea
cu Escherichia coli entero-invaziv (AIEC) a fost asociată
cu BC, aceasta regăsindu-se la 40% dintre pacienții cu BC
ileal comparativ cu populația generală. AIEC este prezen-
tă în flora populației sănătoase, acționând ca un patogen
în contextul unui organism cu predispoziție genetică.
Mycobacterium avium suspecia paratuberculosis (MAP),
bacterie patogenă aerobă, este supraexprimată la pacien-
ții cu BC, la acești pacienți identificându-se prezența de
anticorpi anti-MAP și de celule T reactive impotriva MAP,
fiind totodată asociată cu varianta genetică nucleotide
binding oligomerization domain-containg protein (NOD) 2
a bolii Crohn. Similar, prezența MAP la modele murine
cu alterări genetice ale ATG16L1, genă asociată cu BC,
susține rolul acesteia în generarea inflamației.
Implicarea Clostridium difficile în declanșarea BII este
controversată. C. difficile este cel mai probabil asociat cu
BII secundar predispoziției genetice, tratamentelor an-
tibiotice și celor imunosupresoare folosite la acești paci-
enți. Fecalibacterium prausniztii este corelat cu BC. O floră
săracă în această bacterie din grupul Firmicutes produ-
cătoare de butirat a fost asociată cu creșterea riscului de
recidivă postoperatorie în BC ileală. Mai mult, niveluri
scăzute de F. prausnitzii în scaun s-au dovedit a fi predic-
tive pentru apariția puseelor de activitate la BC în remi-
siune. F prausnitzii este asociat cu secreția de metaboliți
care blochează activarea a nuclear factor kappa-light-cha-
in-enchancer of activated B cells ( NF-κB) și producerea de
Microbiota în bolile inflamatorii intestinale
Mihai Mircea Diculescu, Corina Meianu
interleukine (IL)-8 la nivelul celulelor epiteliale intesti-
nale. F. prausnitzii produce o moleculă microbiană antiin-
flamatorie (MAM) și reglează producția de citokine prin
scăderea IL-12 și a interferonului (IFN)-γ și prin creșterea
nivelurilor de IL-10. De asemenea, F. prausnitzii s-a do-
vedit a avea un rol protector la modelele murine de colită
indusă (18,19).
Compoziția de virusuri și fungi este de asemenea mo-
dificată la pacienții cu BII. Microbiota pacienților cu BC
ileală prezintă o cantitate mai mare de fungi decât de
bacterii, în timp ce la pacienții cu RCUH și la cei cu BC
colonică diversitatea fungilor este redusă. Pacienții cu BII
prezintă un număr scăzut de Saccharomyces cerevisiae și
un număr crescut de Candida albicans, Candida tropicalis,
Clavispora lusitaniae, Cyberlindnera jadinii și Kluyveromy-
ces marxianus. De asemenea, există o creștere a raportului
Basidiomycota/ Ascomycota la pacienții cu BII activă față
de populația sănătoasă. Malassezia restricta, un fung care
se găsește în mod obișnuit la nivelul pielii, este abundent
în mucoasa intestinală a pacienților cu BC. Speciile Ma-
lassezia stimulează producerea de citokine proinflama-
torii ale sistemului imun umoral care prezintă mutații
pentru gena CARD9, asociată cu BII, determinînd exacer-
barea colitei pe modele murine.
Probele de scaun ale pacienților cu BII au arătat că la
nivelul viriomului enteric al acestora există o proliferare
semnificativă a bacteriofagilor din grupul Caudovirales.
Similar, biopsiile mucosale rectale la pacienții cu RCUH
au o cantitate crescută de bacteriofagi Caudovirales cu o
reducere a diversității bacteriene care se corelează cu gra-
dul de inflamație.
Câteva limitări trebuie luate în considerare în ceea ce
privește alterările și funcțiile microbiotei intestinale la
pacienții cu BII. În primul rând schimbările existente în
microbiotă la nivel mucosal nu sunt întotdeauna corela-
te cu cele întâlnite la nivel fecal. În al doilea rând, me-
tagenomica arată potențialul funcțional, dar care poate
să nu fie asociat cu activitatea funcțională reală. Apoi,
metatranscriptomica studiază expresia genică a micro-
bilor din mediile naturale, existând însă puține studii la
pacienții cu BII (20).
STRATEGII DE TRATAMENT CE VIZEAZĂ
MICROBIOTA ÎN BII
Probioticele
Pot fi încercate câteva abordări pentru modularea
microbiotei intestinale cu efect terapeutic în BII. Iden-
tificarea unui deficit în bacteriile cu rol relevant antiin-
flamator, ca F. prausnitzii, poate duce la administrarea de
medicamente ce conțin molecule bacteriene antiiflama-
toare produse de acesta, ca MAM.
Deși probioticele au demonstrat că pot modifica sis-
temul imun mucosal prin receptorii de tip Toll-like spre
a determina diferențierea celulelor Th1, că îmbunătățesc
funcția de barieră a epiteliului intestinal, cresc diversita-
tea bacteriană și scad populația de patogeni, rezultatele
utilizării acestora la pacienții cu BII nu au fost încuraja-
toare (21). Deși probioticele au avut câteva rezultate po-
zitive la pacienții cu RCUH, folosirea acestora în practica
|| 41
Microbiota în bolile inflamatorii intestinale
Mihai Mircea Diculescu, Corina Meianu
clinică a fost limitată de designul studiilor, de disponibi-
litatea reală a anumitor tulpini și de probleme legate de
controlul calității preparatelor probiotice.
Pe de altă parte, există dovezi în favoarea utilizării
probioticelor pentru prevenția primară și secundară a
pouchitei la pacienții cu coloprotectomie totală și pouch
ileal pentru RCUH. VSL#3 este un probiotic care conține
patru tulpini din specia Lactobacillus, trei tulpini din spe-
cia Bifidobacterium și Streptococcus salivarius și care creș-
te numărul de limfocite T regulatoare mucosale și scade
expresia mucosală citokinei proinflamatorii IL-1β care
produce mai degrabă un efect de toleranță a antigenelor
luminale (22). De asemenea, probioticele ar putea avea un
efect benefic la pacienții cu RCUH formă ușoară-modera-
tă. La pacienții cu BC acestea nu s-au dovedit eficiente.
De asemenea, există un subgrup de pacienți cu BII în re-
misiune care asociază patologie funcțională intestinală.
La acest grup selecționat tratamentul cu probiotice aduce
beneficii în practica clinică.
Antibioticele
Antibioticele fac parte din tratamentul BII în situații
specifice: BC perianală, prevenția recidivei postopera-
torii a BC și în tratamentul pouchitei. Ciprofloxacinul și
metronidazolul sunt cel mai frecvent utilizate în prac-
tică pentru aceste situații. Pentru vindecarea fistulelor
simple în BC perianală, ciprofloxacinul și metronidazolul
au dus similar la vindecarea fistuelor la zece săptămâni,
comparativ cu placebo (23). Alte studii clinice au evaluat
eficiența tratamentului cu metronidazol în prevenția re-
cidivei postoperatorii în BC ileală – eficiența nu este însă
superioară tratamentului biologic, iar efectul se pierde la
oprirea tratamentului.
Microbiota joacă un rol important în activarea infla-
mației la nivelul pouch-ului ileal dupa proctocolectomie
totală. Antibioterapia este tratamentul de primă intenție
în caz de pouchită, inflamația pouch-ului, una dintre cele
mai frecvente complicații (20).
Dieta
Efectuarea studiilor privind dieta la pacienții cu BII
a fost dificilă ca urmare a factorilor multipli asociați cu
confuzie și a toleranței pacienților. La populația pedi-
atrică, terapia nutrițională enterală exclusivă este la fel
de eficientă ca terapia cu corticosteroizi, limitările fiind
reprezentate de aderența scăzută a pacientului și de recă-
derea bolii după oprirea tratamentului, cu un rebound al
compoziției microbiotei intestinale la baseline.
La pacienții cu BC s-a încercat dieta săracă în carne
roșie și în carne procesată, dar nu au fost diferențe semni-
ficative privind activitatea bolii între aceștia și pacienții
cu dietă bogată în aceste alimente. De aici se poate deduce
că numai restricționări dietetice extreme pot avea bene-
ficii în BII, însă acestea nu sunt abordabile în practică din
cauza toleranței dificile (24,25).
CONCLUZII
Microbiota pacienților cu BII este alterată compara-
tiv cu a indivizilor sănătoși. Există dovezi puternice, în
42 ||
special pe modele animale, care susțin rolul microbiotei
în patogeneza și evoluția BII. Deși limitate, există date
care arată beneficiul intervențiilor terapeutice asupra
microbiotei în BII. Tratamentul cu antibiotice este folosit
pentru BC perianală, prevenția recidivei postoperatorii
în BC ileală și în managementul pouchitei. Anumite pro-
biotice pot ajuta la prevenția pouchitei și în tratamentul
RCUH ușoare-moderate.
Nutriția enterală are rezultate pozitive în BC în speci-
al în cazul utilizării nutriției enterale exclusive la popula-
ția pediatrică. Microbiota intestinală reprezintă un target
cu evoluție rapidă pentru diagnosticul, prognosticul și
tratamentul BII. n
Bibliografie
1. Mulder DJ, Noble AJ, Justinich CJ, Duffin JM. A tale of two diseases: The history of inflam-
matory bowel disease. J. Crohn’s Colitis. 2014
2. Zhang YZ, Li YY. Inflammatory bowel disease: Pathogenesis. World J Gastroenterol. 2014
3. Ng SC, Shi HY, Hamidi N, Underwood FE, Tang W, Benchimol EI, et al. Worldwide inci-
dence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic
review of population-based studies. Lancet. 2017
4. Thia KT, Loftus E V., Sandborn WJ, Yang SK. An update on the epidemiology of inflamma-
tory bowel disease in Asia. Am. J. Gastroenterol. 2008
5. Rosen CE, Palm NW. Navigating the Microbiota Seas: Triangulation Finds a Way Forward.
Cell Host Microbe. 2018
6. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, et al. A human gut microbial
gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010
7. Hoffmann C, Dollive S, Grunberg S, Chen J, Li H, Wu GD, et al. Archaea and Fungi of
the Human Gut Microbiome: Correlations with Diet and Bacterial Residents. PLoS One.
2013
8. Shreiner AB, Kao JY, Young VB. The gut microbiome in health and in disease. Curr. Opin.
Gastroenterol. 2015
9. Ni J, Wu GD, Albenberg L, Tomov VT. Gut microbiota and IBD: Causation or correlation?
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017
10. Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, Suda W, Nagano Y, Nishikawa H, et al. Treg inducti-
on by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota.
Nature. 2013
11. Lu Y, Li X, Liu S, Zhang Y, Zhang D. Toll-like receptors and inflammatory bowel disease.
Front. Immunol. 2018
12. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermúdez-Humarán LG, Gratadoux J-J, et
al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identi-
fied by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008
13. Kronman MP, Zaoutis TE, Haynes K, Feng R, Coffin SE. Antibiotic exposure and IBD
development among children: A population-based cohort study. Pediatrics. 2012
14. Frank DN, St. Amand AL, Feldman RA, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Molecu-
lar-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human in-
flammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007
15. Sartor RB. Microbial Influences in Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology.
2008
16. Khan I, Ullah N, Zha L, Bai Y, Khan A, Zhao T, et al. Alteration of gut microbiota in
inflammatory bowel disease (IBD): Cause or consequence? IBD treatment targeting the
gut microbiome. Pathogens. 2019
17. Bibiloni R, Mangold M, Madsen KL, Fedorak RN, Tannock GW. The bacteriology of bio-
psies differs between newly diagnosed, untreated, Crohn’s disease and ulcerative colitis
patients. J Med Microbiol. 2006
18. Goodhand JR, Alazawi W, Rampton D. Systematic review: clostridium difficile and IBD.
Gut. 2011
19. Weingarden AR, Vaughn BP. Intestinal microbiota, fecal microbiota transplantation, and
inflammatory bowel disease. Gut Microbes. 2017
20. Glassner KL, Abraham BP, Quigley EMM. The microbiome and inflammatory bowel di-
sease. J Allergy Clin Immunol. 2020
21. Petrof EO, Kojima K, Ropeleski MJ, Musch MW, Tao Y, De Simone C, et al. Probiotics
inhibit nuclear factor-κB and induce heat shock proteins in colonic epithelial cells
through proteasome inhibition. Gastroenterology. 2004
22. Kühbacher T, Ott SJ, Helwig U, Mimura T, Rizzello F, Kleessen B, et al. Bacterial and
fungal microbiota in relation to probiotic therapy (VSL#3) in pouchitis. Gut. 2006
23. Thia KT, Mahadevan U, Feagan BG, Wong C, Cockeram A, Bitton A, et al. Ciprofloxacin
or metronidazole for the treatment of perianal fistulas in patients with Crohn’s disease:
A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Inflamm Bowel Dis. 2009
24. Levine A, Wine E, Assa A, Sigall Boneh R, Shaoul R, Kori M, et al. Crohn’s Disease Exclu-
sion Diet Plus Partial Enteral Nutrition Induces Sustained Remission in a Randomized
Controlled Trial. Gastroenterology. 2019
25. Albenberg L, Brensinger CM, Wu Q, Gilroy E, Kappelman MD, Sandler RS, et al. A Diet
Low in Red and Processed Meat Does Not Reduce Rate of Crohn’s Disease Flares. Gas-
troenterology. 2019
 Antibioticele în bolile inflamatorii
intestinale: indicații, contraindicații
Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie „George Emil Palade” Târgu Mureș
Clinica Gastroenterologie, Spitalul Clinic Județean Mureș
M
anagementul bolilor inflamatorii intestinale
(BII) are la bază terapia individualizată, adapta-
rea dinamică a planului de tratament în funcție
de severitatea și de evoluția bolii. După cum s-a demon-
strat, terapia antiinflamatoare și terapia care modulează
sistemul imun joacă un rol determinant în inducerea și
menținerea remisiei bolii și în profilaxia recăderilor.
Deși tratamentul cu agenți biologici constituie un pas im-
portant în managementul BII, încă există un număr im-
portant de pacienți care răspund inadecvat la intervenții-
le terapeutice actuale. Pornind de la ipoteza patogenetică
a rolului florei intestinale în BII, manipularea microbio-
mului constituie o altă posibilă modalitate de abordare
terapeutică în aceste afecțiuni.
MICROBIOMUL – IMPLICAȚIILE
ÎN PATOGENEZA BII
Cercetările efectuate au arătat implicarea microbio-
mului în dezvoltarea BII. Răspunsul imun mucosal dena-
turat ca reacție la modificarea microbiotei intestinale în
cazul indivizilor cu susceptibilitate genetică poate con-
stitui o explicație a fenomenelor inflamatorii în BII (1).
În acest context, se pune întrebarea dacă putem identi-
fica noi ținte terapeutice (flora intestinală) și dacă putem
acționa și alte pârghii pentru a manipula mecanismele
complexe care promovează dezvoltarea și exacerbarea
inflamației.
Inflamația mucosală specifică bolilor inflamatorii se
asociază cu disbioza, care constă în reducerea diversității
bacteriilor protective asociate mucoasei, cu rol potenți-
al antiinflamator (Bacteroides, Firmicutes), precum și o
creștere a Enterobacteriaceae (Fusobacterium, Escherichia
coli). Nu se cunoaște încă triggerul bacterian care declan-
șează răspunsul imun aberant în BII. A fost studiată posi-
bila implicare a Mycobacterium avium paratuberculosis în
patogeneza bolii Crohn (2).
În boala Crohn s-a demonstrat o creștere a răspunsu-
lui imun la microbiota intestinală, cu identificarea unor
antigene care exacerbează reacțiile imune intestinale.
Au fost decelate niveluri serice crescute ale anticorpilor
circulanți pentru E. coli, Pseudomonas fluorescens, anti-
corpi antiflagelină (3). De asemenea, au fost identificate
bacterii mucolitice, care penetrează mucoasa intestina-
lă la pacienții cu BII, precum și bacterii la nivelul stra-
tului submucos (strat steril în mod normal) (4,5). Specii
de Escherichia coli aderent invazivă care invadează celu-
lele epiteliale și se replică în macrofage au fost izolate în
Alina Boeriu, Daniela Dobru
stratul submucos (6). Fusobacterium varium, identificat în
determinările serologice și în biopsiile colonice la paci-
enții cu colită ulcerativă (7), a indus leziuni de colită pe
modelele experimentale (8).
Devierea fluxului fecal s-a asociat cu o îmbunătăți-
re în boala Crohn, cu recăderea bolii în urma restabilirii
continuității digestive, ceea ce sugerează impactul florei
intestinale în patogeneza bolii (9). În diferite studii s-a
demonstrat asocierea disbiozei cu severitatea BII, cu evo-
luția și răspunsul la terapie. Astfel, depleția Firmicutes și
Bacteroides cu expansiunea Proteobacteria au fost corela-
te cu severitatea bolii Crohn într-un studiu pe o populație
pediatrică de peste 1.200 de copii (10). Pacienți pediatrici
cu colită ulcerativă non-responderi la corticoterapie au
prezentat scăderea diversității microbiomului intestinal,
față de cei steroid-responderi (11). Nivelurile circulante
de ADN bacterian s-au corelat cu activitatea bolii și răs-
punsul la terapia biologică (12).
ANTIBIOTICELE ÎN BII
Dacă modularea răspunsului imun mucosal aberant
a stat la baza tratamentului în BII, manipularea micro-
biomului intestinal prin diferite intervenții (dietă, anti-
biotice, probiotice, prebiotice, transplantul fecal) poa-
te constitui o altă modalitate de abordare terapeutică.
Antibioticele ar putea acționa favorabil în mecanismul
de promovare a inflamației mucosale specific BII, modi-
ficând compoziția florei intestinale, favorizând dezvol-
tarea bacteriilor „benefice” pentru organism. Antibioti-
cele intervin în procesele de aderare bacteriană, invazie
tisulară, translocare bacteriană și diseminare bacteriană
sistemică. Cercetările arată că antibioticele exercită un
efect imunomodulator, antagonizant asupra factorului de
necroză tumorală TNF alfa la nivelul celulelor epiteliale,
efect inhibitor asupra producției de oxid nitric, precum și
proprietăți antiinflamatoare (13-16).
Cu toate aceste efecte potențial benefice, trebuie luate
în considerare rezultatele nefavorabile ale antibioterapiei
prelungite. Un aspect nedorit al manipulării microbiomu-
lui prin antibioterapie este accentuarea disbiozei, cu favo-
rizarea dezvoltării fungilor. După o cură de antibiotice de
două săptămâni, care inițial a dus la scăderea încărcăturii
bacteriene, s-a raportat un fenomen de rebound la stopa-
rea terapiei, cu o creștere marcată a încărcării bacteriene,
comparativ cu pacienții netratați cu antibiotice, care se
menține până la peste cinci luni de la stoparea antibiote-
rapiei (17).
|| 43
Antibioticele în bolile inflamatorii intestinale: indicații, contraindicații
Alina Boeriu, Daniela Dobru
Dacă pe termen scurt expunerea la antibiotice poate
influența pozitiv inflamația mucosală, efectele pe termen
lung asupra florei intestinale ar putea fi nedorite. S-a ară-
tat că expunerea la antibiotice precoce în perioada copi-
lăriei se asociază cu creșterea riscului de dezvoltare a BII
(18,19). Expunerea la antibiotice la vârsta de sub 1 an a
fost corelată semnificativ cu dezvoltarea ulterioară a BII
(indice de risc 5,51) (20). Cu cât expunerea este mai mare,
cu atât riscul de a dezvolta BII este mai mare, la peste
șapte cure de antibioterapie indicele de risc crescând la
7,3 (21). Aceste raportări sugerează o relație de cauzali-
tate între expunerea precoce în copilărie la antibiotice
și dezvoltarea ulterioară a BII, dar o altă explicație po-
sibilă poate fi aceea că antibioticele au fost recomandate
pentru tratarea gastroenteritei cu Campylobacter sau cu
Salmonella, condiții în sine asociate cu riscul crescut de
dezvoltare ulterioară a BII (22,23).
Expunerea la antibiotice a pacienților cu BII se aso-
ciază cu pericolul selectării de germeni rezistenți: ente-
rococ rezistent la vancomicină (VRE), stafilococul auriu
meticilino-rezistent (MRSA), enterobacterii secretoare de
beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL) (24,25). Trebuie
menționat și riscul infecției cu Clostridium difficile după
antibioterapie, care imprimă o evoluție nefavorabilă BII.
Nu în ultimul rând, există efectele adverse specifice
unui anumit antibiotic, mai ales în cazul administrării
îndelungate. Astfel, efectele adverse potențiale adminis-
trarii de ciprofloxacin sunt inflamația și ruptura de ten-
don, fotosensibilitate, tulburări neurologice, prelungirea
intervalului QT, iar metronidazolul poate determina ma-
nifestări gastrointestinale și polineuropatie periferică în
cazul administrării prelungite.
Studiind literatura de specialitate pentru a primi
răspunsul la întrebarea „Care este locul antibioterapiei
în era imunomodulatoarelor și a terapiei biologice?”, se
poate remarca faptul că în lipsa criteriilor strandardi-
zate, a unor obiective finale clar formulate în diferitele
trialuri terapeutice (vindecarea mucosală, remisia cli-
nică steroid-free, scăderea ratei de recădere și a ratei de
spitalizare, scăderea necesității intervențiilor chirurgi-
cale, scăderea complicațiilor invalidante ale BII), puține
indicații sunt susținute pe baza argumentelor științifice,
deși practica clinică arată utilizarea antibioticelor în BII
în diferite circumstanțe. Terapia specifică antibacteriană
pentru germenii posibil implicați în patogeneza BII a fost
testată în variate trialuri terapeutice, cu rezultate dife-
rite: ciprofloxacin, aminoglicozide, rifaximin cu acțiune
asupra germenilor Gram negativi și a tulpinii Escherichia
coli aderent invaziv, metronidazolul împotriva anaerobi-
lor, tuberculostaticele pentru infecția cu Mycobacterium
avium paratuberculosis.
BOALA CROHN
Inducerea și menținerea remisiei
Trialurile terapeutice de inducere a remisiei în boala
Crohn (BC) au utilizat antibioterapie anti-MAP (Myco-
bacterium avium paratuberculosis) sau antibioterapie cu
spectru larg (metronidazol, ciprofloxacin), inclusiv di-
ferite combinații de antibiotice. Ca urmare a diversității
44 ||
antibioticelor utilizate, dozelor și duratei recomandate,
precum și asocierilor terapeutice, este greu să se ajungă
la concluzii unitare. Având ca obiectiv urmărirea para-
metrilor clinici (remisia clinică și recăderile), este posibil
ca rezultatele raportate să nu reflecte în fapt efectele an-
tibioterapiei asupra lezării mucoasei și asupra progresiei
inflamației, ci doar efectele benefice asupra simptomelor
induse de suprapopularea bacteriană sau simptomelor
de tip intestin iritabil, care fac parte din tabloul clinic
al BII (26,27).
Într-o metaanaliză a zece trialuri randomizate con-
trolate care au inclus peste 1.000 de pacienți cu BC activă,
s-a arătat că derivații de rifamicină singuri sau în com-
binație cu alte antibiotice, precum și clofazimina (agent
antimicobacterian) au un rol important în inducerea re-
misiei. Macrolidele nu au determinat inducerea remisiei
bolii (28). Alte studii nu au demonstrat beneficiul terapiei
antimicobacteriene în vindecarea endoscopică a mucoa-
sei sau asupra permeabilității intestinale (29,30).
Selby și colab. au studiat eficiența asocierii antibioti-
celor în BC (claritromicina, rifabutina, clofazimina) și au
arătat că rata remisiei la 16 săptămâni a fost mai mare
la grupul pe antibioterapie (66% versus 50%), cu tendin-
ță de reducere a recăderilor la 12 luni (39% versus 56%)
și la 24 de luni (26% versus 43%). Nu s-a demonstrat un
efect semnificativ la doi ani asupra scorului endoscopic și
a markerilor de inflamație (31).
Prantera și colab. au arătat într-un trial terapeutic
faptul că prin administrarea de rifaximin pacienților cu
niveluri crescute ale proteinei C reactive a crescut sem-
nificativ statistic rata de răspuns terapeutic la pacienții
tratați versus control (63% versus 21%), cu o rată de eșec
terapeutic de 0% versus 50% (32). Alte studii și raportări
au arătat eficiența terapiei antimicobacteriene, metroni-
dazolului sau ciprofloxacinei în inducerea remisiei clini-
ce, normalizarea parametrilor de inflamație (PCR, VSH,
calprotectina fecală) și a albuminei, sau vindecarea mu-
coasei în cazul pacienților cu leziuni endoscopice anterior
severe (33-35).
Aceste informații sugerează un potențial beneficiu te-
rapeutic al antibioticelor din punct de vedere clinic și un
posibil efect antiinflamator asociat, fără a se putea pre-
ciza cărui fenotip al BC i-ar corespunde mai bine această
abordare terapeutică, ce combinație de antibiotice ar fi re-
comandabilă și pentru cât timp (36). Conform ghidurilor
ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation), anti-
bioticele cu acțiune sistemică (metronidazol, ciprofloxa-
cin) nu sunt recomandate în BC luminală, nefiind destule
dovezi ale eficienței lor. Indicația de antibioterapie rămâ-
ne pentru controlul complicațiilor septice ale bolii, tera-
pia bolii perianale, pentru controlul simptomelor cauzate
de suprapopularea bacteriană (37). Combinația între flu-
orochinolone sau cefalosporine și metronidazol este re-
comandată în managementul abceselor de sub 3 cm, mai
ales la pacienții fără fistule asociate (38).
În ceea ce privește menținerea remisiei în BC, puține
studii au arătat eficiența terapiei antibiotice, în particu-
lar a terapiei anti-MAP pe o durată de 8-24 de luni (29).
Un număr de 1.205 pacienți care au primit antibiotice au
prezentat o scădere a riscului de recădere pe o perioadă de
 Antibioticele în bolile inflamatorii intestinale: indicații, contraindicații
urmărire de 60 de zile (39). Cu toate acestea, în contextul
riscurilor cunoscute de efecte adverse și a riscului de dez-
voltare a rezistenței la antibiotice, antibioterapia prelun-
gită nu reprezintă o opțiune în tratamentul de menținere
a remisiei în BC.
Profilaxia recăderilor postoperatorii
Studiile privind profilaxia recăderilor postoperatorii
au arătat rezultate diferite. Metronidazol a avut un efect
benefic în reducerea recurenței clinice și endoscopice, iar
rifaximin s-a asociat cu scăderea recurenței endoscopice
la trei luni postoperator (40,41). Monoterapia cu cipro-
floxacin, ca și asocierea de rifabutină și etambutol, nu și-
au dovedit eficacitatea în reducerea ratei de recurență a
bolii (42,43).
Administrarea antibioticelor pentru controlul sepsi-
sului împreună cu drenajul percutan al abceselor se im-
pun înaintea intervenției chirurgicale, pentru a preveni
complicațiile postoperatorii, dehiscența anastomozelor,
perpetuarea sepsisului abdominal (44). Chirurgia electivă
după tratamentul antibiotic al sepsisului și drenajul per-
cutan s-au asociat cu mai puține complicații operatorii,
rată mai scăzută a stomelor, durată mai mică de spitali-
zare, comparativ cu drenajul chirurgical și intervențiile
chirurgicale de urgență (45).
Boala Crohn perianală
Administrarea de ciprofloxacin sau metronidazol în
terapia fistulelor perianale a arătat o rată de remisie (în-
chiderea fistulei) sau de răspuns (reducerea cu cel puțin
50% a drenajului fistulei) la 10 săptămâni mai bună pentru
ciprofloxacin (fără diferențe semnificative statistic) (46).
Combinația ciprofloxacinului cu terapia biologică a de-
monstrat o eficacitate mai mare decât monoterapia cu bio-
logic: reducerea fistulei cu 50% la săptămâna 12 pentru 71%
dintre pacienții tratați cu Adalimumab și ciprofloxacin, ver-
sus 47% dintre cei tratați cu Adalimumab. Răspunsul clinic
la săptămâna 24 a fost de asemenea mai bun în grupul cu
dublă terapie (47). Asocierea ciprofloxacin-Infliximab s-a
dovedit superioară monoterapiei cu Infliximab: răspuns
clinic în 73% versus 39%, îmbunătățirea Perianal Disease
Activity Index (PDAI), îmbunătățirea aspectului la ultraso-
nografia tridimensională endoanală (48).
Prin adăugarea terapiei cu antibiotic (ciprofloxacin sau
metronidazol) terapiei cu azathioprină la 8 săptămâni,
s-a obținut de asemenea o îmbunătățire semnificativă
a PDAI la jumătate dintre pacienți (49). Aceste date de-
monstrează eficacitatea antibioticelor, ca terapie aso-
ciată tratamentului imunomodulator și biologic, în
managementul fistulelor perianale.
Conform ghidurilor ECCO, terapia cu antibiotice este
recomandată în controlul manifestărilor septice peria-
nale, înainte de administrarea terapiei imunosupresive.
Evidențele rezultate din diferite studii nu susțin efica-
citatea monoterapiei antibiotice în închiderea fistulelor
perianale (37).
Controlul suprapopulării bacteriene
Testarea hidrogenului în aerul expirat, în prezența
unor simptome clinice sugestive pentru suprapopularea
Alina Boeriu, Daniela Dobru
bacteriană la pacienții cu BC a arătat o normalizare a tes-
tului după terapia cu ciprofloxacin, metronidazol sau ri-
faximin. Cu toate acestea, după întreruperea terapiei cu
rifaximin testul respirator a redevenit pozitiv, sugerând
un efect tranzitor al antibioticului asupra suprapopulării
bacteriene (50).
RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGICĂ
Inducerea și menținerea remisiei în RCUH
Varietatea antibioticelor testate în diferite trialuri cli-
nice (tuberculostatice, chinolone, rifaximin, 5-nitroimi-
dazoli, macrolide) face ca interpretarea datelor să nu ofere
concluzii unitare. Într-o metaanaliză care a cuprins zece
trialuri clinice controlate se arată că antibioticele, admi-
nistrate ca terapie asociată terapiei convenționale în rec-
tocolita ulcero-hemoragică (RCUH), au determinat o rată
mai mare de remisie clinică (51).
Administrarea orală a unei combinații de 3-4 anti-
biotice (metronidazol, amoxicilină, doxiciclină, vanco-
micină) copiilor cu boală moderată/severă, refractară la
terapia imunosupresoare, cortico-dependentă sau corti-
co-rezistentă ori refractară la anti-TNF a fost benefică în
47% dintre cazuri (s-a obținut remisia clinică completă)
(52). Este posibil ca administrarea orală a antibioticelor
să aibă o eficacitate mai mare decât administrarea intra-
venoasă, prin reducerea încărcăturii microbiene la nivelul
mucoasei.
Unele trialuri clinice au arătat răspunsul favorabil la
antibiotice (amoxicilină, doxiciclină, metronidazol) în
colita acută severă steroid-refractară și în colita cronică
steroid-dependentă (53,54). Asocierea de antibiotice (în
principal ciprofloxacin și/sau metronidazol) terapiei cu
steroizi administrați intravenos a determinat o scădere a
necesității terapiei de salvare („rescue therapy”) în colita
ulceroasă (55).
Conform raportărilor lui Ohkusa și colab., admi-
nistrarea de antibiotice (amoxicilină, tetraciclină sau
metronidazol) pacienților cu RCUH activă prezentând
infecție cu Fusobacterium varium a determinat o descreș-
tere semnificativă a activității clinice, a scorurilor en-
doscopic și histologic până la 12-14 luni de la terminarea
terapiei (56).
În ceea ce privește menținerea remisiei în RCUH, ad-
ministrarea de ciprofloxacin 1-1,5 g/zi timp de 6 luni la
un număr de 83 de pacienți, tratați inițial cu doze des-
crescânde de prednisolon și 5-ASA, a prezentat o rată de
eșec terapeutic de 21%, față de 44% în grupul placebo (57).
Administrarea de metronidazol 0,6 g/zi sau sulfasalazi-
nă 2 g/zi ca terapie de menținere a remisiei a demonstrat
doar o ușoară superioritate a metronidazolului la un an
de terapie (58). Luând în considerare aceste date, ghi-
durile ECCO nu recomandă antibioterapia ca terapie de
menținere a remisiei în colita ulceroasă (59).
Tratamentul pouchitei
Antibioticele se utilizează în terapia pouchitei active,
acute sau cronice, descriindu-se diferite tipuri de răs-
puns: tipul responder, non-responder, respectiv pouchi-
ta refractară la antibiotice. Într-o analiză de evaluare a
|| 45
Antibioticele în bolile inflamatorii intestinale: indicații, contraindicații
Alina Boeriu, Daniela Dobru
patru trialuri controlate randomizate de terapie a pouchi-
tei acute s-a demonstrat un efect mai bun al ciprofloxa-
cin în inducerea remisiei comparativ cu metronidazol,
iar rifaximin nu și-a demonstrat eficiența (60). Rifaximin
s-a dovedit eficient ca terapie de menținere a remisiei, în
utilizare prelungită de 24 de luni (61). Conform ghiduri-
lor ECCO, combinația a două antibiotice este eficace în
pouchita cronică (62).
ANTIBIOTERAPIA ÎN INFECȚIILE
BACTERIENE DIN BII
Terapia imunomodulatoare și biologică crește riscul
infecțiilor bacteriene în BII. Managementul adecvat im-
pune screeningul pentru identificarea infecțiilor oportu-
niste, măsurile de profilaxie, terapia antibiotică țintită,
stoparea imunosupresoarelor.
În cazul puseelor de activitate a BII, detectarea pre-
coce și tratarea infecției Clostridium difficile (CD) duce la
prevenirea dezvoltăriii complicațiilor severe. Modalitatea
de detectare a infecției cu CD pare a avea impact terape-
utic, un raport recent arătând că pacienții cu toxina A/B
pozitivă (testare imunoenzimatică EIA enzyme immu-
noassay) au o rată mult mai bună de răspuns la antibio-
tice (vancomicina, metronidazol, fidaxomicin), cu șanse
mai mici de a necesita escaladarea terapiei specifice BII,
în comparație cu pacienții care prezintă toxina negativă,
dar cu test PCR pozitiv pentru CD (polymerase chain re-
action assay) (63).
CONCLUZII
Administrarea antibioticelor în BII nu și-a dovedit de
multe ori eficiența, deși identificarea triggerului bacteri-
an promotor al inflamației și terapia țintită constituie o
abordare în curs de evaluare. Conform ghidurilor inter-
naționale, luând în considerare studiile efectuate, reco-
mandările de antibioterapie se limitează la tratamentul
complicațiilor supurative (abcese), a fistulelor periana-
le, a pouchitei. Cercetările și trialurile clinice publicate
nu aduc date consistente care să susțină recomandarea
fermă de tratament antibiotic pentru controlul afectării
luminale în BII. Identificarea precoce și tratarea infec-
țiilor bacteriene se impun în cazul pacienților cu BII și
imunosupresie.
Manipularea florei intestinale pentru a modifica me-
canismul patogenic al inflamației reprezintă un subiect
de interes, iar studiile controlate randomizate vor trebui
să elucideze care este locul antibioticelor în acest demers
terapeutic. n
Bibliografie
1. Lane ER, Zisman TL, Suskind DL. The microbiota in inflammatory bowel disease:
current and therapeutic insights. J Inflamm Res 2017;10:63-73
2. Liverani E, Scaioli E, Cardamone C, et al. Mycobacterium avium subspecies paratuber-
culosis in the etiology of Crohn’s disease, cause or epiphenomenon? World J Gastro-
enterol 2014;20:13060-70
3. Loddes MJ, Cong Y, Elson CO, et al. Bacterial flaggelin is a dominant antigen in Crohn
disease. J Clin Invest. 2004;113(9):1296-1306
4. Liu Y, van Kruiningen HJ, West AB, et al. Immunocytochemical evidence of Listeria,
Escherichia coli, and Streptococcus antigens in Crohn’s disease. Gastroenterology
1995;108:1396-404
46 ||
5. Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, et al. Mucosal flora in inflammatory bowel disea-
se. Gastroenterology 2002;122:44-54
6. Subramanian S, Roberts CL, Hart CA, et al. Replication of Colonic Crohn’s Disease Mu-
cosal Escherichia coli Isolates within Macrophages and Their Susceptibility to Antibi-
otics. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:427-34
7. Ohkusa T, Sato N, Ogihara T, et al. Fusobacterium varium localized in the colonic mu-
cosa of patients with ulcerative colitis stimulates species-specific antibody. J Gastro-
enterol Hepatol 2002;17:849-53
8. Ohkusa T, Okayasu I, Ogihara T, et al. Induction of experimental ulcerative colitis by
Fusobacterium varium isolated from colonic mucosa of patients with ulcerative coli-
tis. Gut 2003;52:79-83
9. Flanagan PK, Campbell BJ, Rhodes JM. Lessons from diversion studies and antibacterial
interventions. Dig Dis 2012;30:347-50
10. Haberman Y, Tickle TL, Dexheimer PJ, et al. Pediatric Crohn disease patients exhibit
specific ileal transcriptome and microbiome signature. J Clin Invest 2014;124:3617-33
11. Michail S, Durbin M, Turner D, et al. Alterations in the gut microbiome of children
with severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1799-808
12. Gutiérrez A, Holler E, Zapater P, et al. Antimicrobial peptide response to blood trans-
location of bacterial DNA in Crohn’s disease is affected by NOD2/CARD15 genotype.
Inflamm Bowel Dis 2011;17:1641–50
13. Sartor RB. Review article: the potential mechanisms of action of rifaximin in
the management of inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther
2016;43Suppl1:27-36
14. Kolios G, Manousou P, Bourikas L, et al. Ciprofloxacin inhibits cytokine-induced nitric
oxide production in human colonic epithelium. Eur J Clin Invest 2006;36:720-9
15. Wan YC, Li T, Han YD, et al. Effect of Pregnane Xenobiotic Receptor Activation on
Inflammatory Bowel Disease Treated with Rifaximin. J Biol Regul Homeost Agents
2015;29:401-10
16. Labro MT. Antibiotics as anti-inflammatory agents. Curr Opin Investig Drugs
2002;3:61-8
17. Swidzinski A, Loening-Baucke V, Bengmark S, et al. Bacterial biofilm suppression with
antibiotics for ulcerative and indeterminate colitis: consequences of aggressive treat-
ment. Arch Med Res 2008;39:198-204
18. Virta L, Auvinen A, Helenius H, et al. Association of repeated exposure to antibiotics
with the development of pediatric Crohn’s disease-a nationwide, register-based fin-
nish case-control study. Am J Epidemiol 2012;175:775-84
19. Shaw SY, Blanchard JF, Bernstein CN. Association between the use of antibiotics
and new diagnoses of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Am J Gastroenterol
2011;106:2133-42
20. Kronman MP, Zaoutis TE, Haynes K, et al. Antibiotic exposure and IBD development
among children: a population-based cohort study. Pediatrics 2012;130:e794-803
21. Hviid A, Svanstrom H, Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in
childhood. Gut 2011;60:49-54
22. Porter CK, Tribble DR, Aliaga PA, et al. Infectious gastroenteritis and risk of deve-
loping
inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008;135:781-6
23.Gradel KO, Nielsen HL, Schonheyder HC, et al. Increased short- and long-term risk of
inflammatory bowel disease after salmonella or campylobacter gastroenteritis. Gas-
troenterology 2009;137:495-501
24. Nguyen GC. Tip of the iceberg? The emergence of antibiotic-resistant organisms in
the IBD population. Gut Microbes 2012;3:434-6
25. Leung W, Malhi G, Willey BM, et al. Prevalence and predictors of MRSA, ESBL, and
VRE colonization in the ambulatory IBD population. J Crohns Colitis 2012;6:743-9
26. Hoekman DR, Zeevenhooven J, D’Haens GR, et al. The prevalence of irritable bowel
syndrome-type symptoms in inflammatory bowel disease patients in remission. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2017;29:1086-90
27. Ricci JEJ, Chebli LA, Ribeiro TC, et al. Small-Intestinal Bacterial Overgrowth is Asso-
ciated With Concurrent Intestinal Inflammation But Not With Systemic Inflammation
in Crohn’s Disease Patients. J Clin Gastroenterol 2018;52:530-6
28. Khan KJ, Ullman TA, Ford AC, et al. Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease:
a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:661-73
29. Prantera C, Kohn A, Mangiarotti R, et al. Antimycobacterial therapy in Crohn’s disea-
se: results of a controlled, double-blind trial with a multiple antibiotic regimen. Am J
Gastroenterol 1994;89:513–18
30. Goodgame RW, Kimball K, Akram S, et al. Randomized controlled trial of clarithro-
mycin and ethambutol in the treatment of Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther
2001;15:1861–66
31. Selby W, Pavli P, Crotty B, et al. Antibiotics in Crohn’s Disease Study Group. Two-year
combination antibiotic therapy with clarithromycin, rifabutin, and clofazimine for
Crohn’s disease. Gastroenterology 2007;132:2313–19
32. Prantera C, Lochs H, Campieri M, et al. Antibiotic treatment of Crohn’s disease: re-
sults of a multicentre, double blind, randomized, placebo-controlled trial with rifaxi-
min. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1117–25
33. Levine A, Turner D. Combined azithromycin and metronidazole therapy is effective
in inducing remission in pediatric Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2011;5:222–26
34. Chamberlin W, Ghobrial G, Chehtane M, Naser SA. Successful treatment of a Crohn’s
disease patient infected with bacteremic Mycobacterium paratuberculosis. Am J Gas-
troenterol 2007;102:689–91
35. Elliott PR, Moore GT, Bell SJ, Connell WR. Severe recurrent Crohn’s disease of the
ileocolonic anastomosis disappearing completely with antibacterial therapy. Gut
2005;54:1818–19
 Antibioticele în bolile inflamatorii intestinale: indicații, contraindicații
36. Ledder O, Turner D. Antibiotics in IBD: Still a Role in the Biological Era? Inflamm
Bowel Dis 2018;24(8):1676-1688
37. Torres J, Bonovas S, Doherty G, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s
Disease: Medical Treatment. Journal of Crohn’s and Colitis 2020:4–22
38. de Groof EJ, Carbonnel F, Buskens CJ, Bemelman WA. Abdominal abscess in Crohn’s
disease: multidisciplinary management. Dig Dis 2014;32 (Suppl 1):103-109
39. Aberra FN, Brensinger CM, Bilker WB, et al. Antibiotic use and the risk of flare of
inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:459–65
40. Doherty G, Bennett G, Patil S, et al. Interventions for prevention of post-operative
recurrence of Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD006873
41. Campieri M. Combination of antibiotic and probiotic treatment is efficacious in pro-
phylaxis of post-operative recurrence of Crohn’s disease: a randomized controlled
study versus mesalazine. Gastroenterology 2000;118:A781
42. Herfarth HH, Katz JA, Hanauer SB, et al. Ciprofloxacin for the prevention of postope-
rative recurrence in patients with Crohn’s disease: a randomized, double-blind, place-
bo-controlled pilot study. Inflamm Bowel Dis 2013;19:1073–79
43. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Rifabutin and ethambutol do not help re-
current Crohn’s disease in the neoterminal ileum. J Clin Gastroenterol1992;15:24–28
44. Adamina M, Bonovas S, Raine T at al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s
Disease: Surgical Treatment. Journal of Crohn’s and Colitis 2020:155–168
45. Huang W, Tang Y, Nong L, Sun Y. Risk factors for postoperative intraabdominal septic
complications after surgery in Crohn’s disease: a metaanalysis of observational stu-
dies. J Crohns Colitis 2015;9:293–301
46. Thia KT, Mahadevan U, Feagan BG, et al. Ciprofloxacin or metronidazole for the
treatment of perianal fistulas in patients with Crohn’s disease: a randomized, dou-
ble-blind, placebo-controlled pilot study. Inflamm Bowel Dis 2009;15:17–24
47. Dewint P, Hansen BE, Verhey E, et al. Adalimumab combined with ciprofloxacin is
superior to adalimumab monotherapy in perianal fistula closure in Crohn’s disease:
a randomised, double-blind, placebo controlled trial (ADAFI). Gut 2014;63(2):292-9
48. West RL, van der Woude CJ, Hansen BE, et al. Clinical and endosonographic effect of
ciprofloxacin on the treatment of perianal fistulae in Crohn’s disease with infliximab:
a double-blind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1329–36
49. Dejaco C, Harrer M, Waldhoer T, et al. Antibiotics and azathioprine for the treatment
of perianal fistulas in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:1113–1120
50. Biancone L, Vernia P, Agostini D, Ferrieri A, Pallone F. Effect of rifaximin on intestinal
bacterial overgrowth in Crohn’s disease as assessed by the H2-Glucose Breath Test.
Curr Med Res Opin 2000;16:14-20
Alina Boeriu, Daniela Dobru
51. Rahimi R, Nikfar S, Rezaie A, Abdollahi M. A meta-analysis of antibiotic therapy for
active ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2007;52:2920–25
52. Turner D, Levine A, Kolho KL, et al. Combination of oral antibiotics may be effective in
severe pediatric ulcerative colitis: a preliminary report. J Crohns Colitis 2014;8:1464–
70
53. Kato K, Ohkusa T, Terao S, et al. Adjunct antibiotic combination therapy for ste-
roid-refractory or -dependent ulcerative colitis: an open-label multicentre study. Ali-
ment Pharmacol Ther 2014;39:949–56
54. Uehara T, Kato K, Ohkusa T, et al. Efficacy of antibiotic combination therapy in pati-
ents with active ulcerative colitis, including refractory or steroid-dependent cases. J
Gastroenterol Hepatol 2010;25(Suppl1):S62–S66
55. Gupta V, Rodrigues R, Nguyen D, et al. Adjuvant use of antibiotics with corticosteroids
in inflammatory bowel disease exacerbations requiring hospitalisation: a retrospecti-
ve cohort study and meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:52–60
56. Ohkusa T, Nomura T, Terai T, et al. Effectiveness of antibiotic combination therapy in
patients with active ulcerative colitis: a randomized, controlled pilot trial with long-
term follow-up. Scand J Gastroenterol 2005;40:1334–42
57. Present DH. Ciprofloxacin as a treatment for ulcerative colitis-not yet. Gastroentero-
logy 1998;115:1289-1291
58. Gilat T, Leichtman G, Delpre G, et al. A comparison of metronidazole and sulfasalazine
in the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis. Journal of Clinical
Gastroenterology 1989;11:392-395
59. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, et al. Third European Evidence-based Consen-
sus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management.
Journal of Crohn’s and Colitis 2017:769–784
60. Holubar SD, Cima RR, Sandborn WJ, Pardi DS. Treatment and prevention of pouchitis
after ileal pouch-anal anastomosis for chronic ulcerative colitis. Cochrane Database
Syst Rev 2010;(6): CD001176
61. Shen B, Remzi FH, Lopez AR, Queener E. Rifaximin for maintenance therapy in anti-
biotic-dependent pouchitis. BMC Gastroenterol 2008;8:26
62. Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, et al. Third European Evidence-based Consensus on
Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-in-
testinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch
Disorders. Journal of Crohn’s and Colitis 2017:649–670
63. Gupta A, Wash C, Wu Y, et al. Diagnostic Modality of Clostridioides difficile Infection
Predicts Treatment Response and Outcomes in Inflammatory Bowel Disease. Digesti-
ve Diseases and Sciences 2021;66:547–553
|| 47
Probioticele și boala inflamatorie
intestinală – „Everything you use,
use it right”
Cristina Cijevschi Prelipcean, Mihaela Dranga, Otilia Gavrilescu,
Cătălina Mihai
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași,
Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Spitalul „Sf. Spiridon”, Iași
M
icrobiota intestinală umană conține peste 1014
microorganisme (100 de miliarde), majoritatea
cantonate în colon, și este considerată a fi un ve-
ritabil „organ” într-un organ. Flora intestinală, sterilă la
naștere, este influențată plurifactorial (dietă, antibioti-
ce etc.). Are amprentă individuală („fingerprint”) și este
într-o continuă dinamică (1).
Microbiota intestinală are multiple funcții pentru gazdă
(2): metabolică (fermentare reziduuri alimentare nondige-
rabile, fermentarea constituenților endogeni și producerea
de acizi grași cu lanț scurt, importantă sursă de energie și
vitamine), trofică (stimularea angiogenezei intestinale și a
sistemului imun local), de barieră împotriva bacteriilor pa-
togene, în procesele de fermentație (scade pH-ul colonic,
prevenind proliferarea unor specii dăunătoare, favorizează
excreția carcinogenilor) și de prevenire a alergiilor.
Există patru tipuri de relație ale organismului cu flora
normală:
 mutualism – atât gazda, cât și microbiomul benefi-
ciază de această conviețuire;
 comensalism – doar unul dintre parteneri beneficia-
ză de pe urma celuilalt, dar fără a-i dăuna acestuia;
 parazitism – microbiomul beneficiază de pe urma
gazdei, cu efecte asupra acesteia de la ușoare la fatale;
 patogenism – microbiomul determină afectarea
gazdei.
În consecință, orice modificare a compoziției micro-
biotei, cunoscută sub numele de disbioză, produce mo-
dificări adesea ireversibile sau greu reversibile, în speci-
al dacă debutul este în copilărie. Afecțiunile care pot fi
mediate inclusiv prin disbioză sunt extrem de numeroa-
se. În această modulare sunt implicați factorii de mediu,
susceptibilitatea genetică și imunitatea gazdei (1). Impli-
carea disbiozei în diferite afecțiuni crește pe măsura cu-
noașterii tot mai profunde a rolului microbiotei (boli car-
diovasculare, hepatice, reumatismale, boală inflamatorie
intestinală, până la autism și depresie etc.) (3).
Cercetările fundamentale completate de cele clinice
au studiat rolul probioticelor, prebioticelor sau sinbioti-
celor în modularea microbiotei, scopul fiind prevenția și
tratamentul afecțiunilor organice și funcționale (4,5).
Probioticele („pentru viață”) sunt microorganisme vii
care, atunci când sunt administrate în condiții adecvate,
48 ||
conferă beneficii asupra sănătății gazdei. Termenul de
probiotic este introdus de Lilly și Stillwell, iar Roy Fuller
le definește ca fiind „supliment alimentar microbian viu
care afectează într-un mod pozitiv gazda, îmbunătățin-
du-i balanța microbiană intestinală”. Cele mai comune
specii de probiotice sunt Lactobacilus și Bifidobacterium,
urmate de Saccharomices cerevisiae, E. coli și Baccilus.
Probioticele acționează direct, intervenind în proce-
sul de digestie, cât și indirect, prin activarea sistemului
imun și stimularea activității enzimatice a bacteriilor
fecale, cu rol în prevenția carcinogenezei (1). Pentru a fi
eficiente, ele trebuie să îndeplinească anumite condiții:
să fie antagoniste ale bacteriilor patogene care ajung în
intestin, să aducă un număr suficient de microorganisme
viabile necesare pentru a-și exercita efectele benefice, să
fie rezistente la secreția gastrică, biliară și pancreatică, să
supraviețuiască suficient timp în lumenul intestinal, uti-
lizând pentru metabolismul lor substanțe active nutritive
de la acest nivel și să fie testate pentru uz uman (6).
Prebioticele sunt ingrediente dietetice care conțin
în general oligo- și polizaharide care determină modifi-
cări specifice ale compoziției și/sau activității intestinale,
conferind beneficii gazdei.
Sinbioticele sunt compuși care conțin atât probiotice,
cât și prebiotice (7).
Studiile clinice au demonstrat eficiența probioticelor
în numeroase afecțiuni digestive (prevenirea diareei pos-
tantibiotice, reducerea frecvenței recidivelor colitei cu
Clostridium difficile, inhibarea aderenței H. pylori la mu-
coasa gastrică, prevenirea encefalopatiei hepatice etc.).
Bolile inflamatorii intestinale (BII) se însoțesc de o
modificare profundă a microbiotei intestinale. Studiile
efectuate (în special examenul histopatologic al biopsii-
lor prelevate din mucoasa intestinală și analiza materiilor
fecale) au pus în evidență scăderea bacteriilor cu rol anti-
inflamator și creșterea celor cu rol proinflamator, scăde-
rea diversității speciilor bacteriene, în special anaerobe,
cu creșterea concomitentă a celor enteroaderente (2). În
BII s-a constatat scăderea de Bacteroides și Firmicutes (în
special în inflamația acută) – bacterii care sunt sursă de
energie pentru epiteliul colonic și întăresc bariera epite-
lială (8). Există o reducere a bacteriilor producătoare de
acizi grași cu catenă scurtă, Clostridium grup IV, XIV și
 Probioticele și boala inflamatorie intestinală – „Everything you use, use it right”
Cristina Cijevschi Prelipcean, Mihaela Dranga, Otilia Gavrilescu, Cătălina Mihai
XVII și Faecalibacterium prausnitzii, reducerea Firmicutes,
Lactobacillus, Bifidobacterium (în formele active de boală),
creșterea bacteriilor cu activitate mucolitică (Ruminococ-
cus torques și gravus, Bacteroides, Enterobacter, Enteroc-
cocus) sau a bacteriilor patogene – Escherichia coli (9).
Această asociere între microbiotă și patogenia BII a
determinat numeroase cercetări care au încercat să de-
monstreze posibilitatea folosirii probioticelor, prebioti-
celor și sinbioticelor în modificarea florei intestinale; s-a
încercat în acest fel să se influențeze – independent sau
alături de medicația tradițională (mesalazină, corticos-
teroizi, imunmodulatoare și agenți biologici) – evoluția
favorabilă în inducerea și menținerea remisiunii în BII
(10). Până în prezent cercetările nu au concretizat un me-
canism unanim acceptat al rolului probioticelor în trata-
mentul BII. Încercăm să sintetizăm în această prezentare
opinia actuală a societăților de profil în ceea ce privește
rolul probioticelor în BII.
PROBIOTICELE ȘI REMISIUNEA
ÎN BOALA CROHN
În „AGA Technical Revue on the Role of Probiotics in
Management of Gastrointenstinal Disorders”, după anali-
za studiilor publicate până în 2020, se ajunge la concluzia
că nu există evidențe care să sugereze efectul favorabil
al probioticelor în inducția sau menținerea remisiunii în
boala Crohn (BC), atât la adulți, cât și la copii (11).
Totuși, analiza subliniază că aceste concluzii au fost
obținute pe un număr mic de pacienți, cu loturi neomo-
gene, pe perioade scurte de timp, cu probiotice diferite.
În acest context, analiza statistică de evidențiere a efec-
telor semnificative este redusă și nu foarte explicită. Sunt
necesare în continuare studii care să aducă date noi, mai
precise, care să demonstreze dacă probioticele sunt sau
nu eficiente în inducerea și/sau menținerea remisiunii
în BC (11).
Ghidul britanic pentru BII, la rândul său, sublinia-
ză în capitolul „Alte terapii în BII” că până în prezent nu
există evidențe care să ateste în literatura curentă bene-
ficiile pe care administrarea de probiotice, sinbiotice sau
prebiotice le-ar aduce în tratamentul bolii (9).
Ghidul Asociației Americane de Gastroenterologie
(AGA) din 2020 recomandă la adulți și copii cu BC folo-
sirea de probiotice numai în contextul de trialuri clinice
pentru a evidenția și ulterior folosi anumite probiotice în
inducerea și menținerea remisiunii în BC (12).
Ghidul Societății Europene de Crohn și Coli-
tă (ECCO) subliniază că până în prezent niciun trial
nu a demonstrat efecte clinice măsurabile ale probi-
oticelor în BC (13). Se evidențiază un posibil efect de
prevenție a recurențelor în BC operată, la locul inter-
venției, dar fără a se reuși demonstrarea unui efect
endoscopic sau clinic (8).
PROBIOTICELE ȘI REMISIUNEA
ÎN COLITA ULCERATIVĂ
AGA Tehnical Revue, analizând inclusiv cele mai
recente date Cochrane asupra rolului probioticelor în
inducerea și menținerea remisiunii în colita ulcerativă
(CU), evidențiază următoarele (11):
 în formele ușoare și moderate de CU, asocierea probioti-
celor la terapiile convenționale aduce beneficii modeste în redu-
cerea activității bolii;
 în formele severe de CU, beneficiile probioticelor rămân
în prezent necunoscute.
Ghidul AGA, publicat în 2020, evidențiază un rol fa-
vorabil al combinației de opt tulpini (L. paracasei, L. plan-
tarum, L. acidophilus, L. delbruneckii subspecia Bulgaricus,
B. longum, B. breve, B. laguini subspecie Infantis și S. sal-
varices subspecia Thermophillus), dar, în final, nu se obțin
evidențe clare asupra rolului lor în menținerea remisiunii
la adult (12). Ca urmare, ghidul AGA recomandă folosirea
probioticelor la adultul cu CU numai în contextul trialu-
rilor, clinice (12).
Ghidul britanic, în capitolul „Alte terapii în BII”, după
analiza Cochrane din 2007 și apoi 2011 și a altor studii
care folosesc amestecul de opt tulpini, ajunge la concluzia
că datele obținute sunt insuficiente pentru a recomanda
terapia cu probiotice în inducția sau menținerea remisiu-
nii în CU (9,14,15).
Ghidul ECCO: trei studii randomizate care compară E.
coli Nissle cu 5 ASA în menținerea remisiunii în CU evi-
dențiază că E. coli Nissle nu este inferioară mesalazinei
în CU, fără a se semnala efecte secundare. Ghidul ECCO
subliniază totuși că nu au fost publicate alte probiotice cu
același efect de menținere a remisiunii în CU, iar folosirea
E. coli Nissle este limitată de disponibilitatea redusă (16).
PROBIOTICELE ÎN PREVENȚIA ȘI
MENȚINEREA REMISIUNII ÎN PAUCITĂ
Paucita (pouchita) acută și cronică, alături de recăde-
re, sunt cele mai frecvente complicații în CU complicată
sau refractară care necesită proctocolectomie cu anas-
tomoză ileo-anală (ileal pouch anal anastomosis, IPAA).
Conform studiilor de specialitate, în etiopatogeneza pau-
citei, disbioza intestinală are un rol important (17). Studii
multiple cu final discordant unele față de altele ne atrag
atenția în acest moment asupra rolului posibil pe care îl
pot juca probioticele în prevenția și menținerea remisiu-
nii în paucită (18-23). Între aceste probiotice s-a remarcat
în studii un rol aparte, benefic pentru VSL#3 (20).
Antibioterapia (metronidazol, ciprofloxacină) repre-
zintă tratamentul standard în paucita acută. Sunt studii
care arată rolul benefic, dar inferior comparativ cu mesa-
lazina, al probioticelor în prevenția primară (19). De ase-
menea, există evidențe privind rolul acestora în prevenția
secundară (23).
Ghidul AGA identifică o combinație de opt tulpini: L.
paracasei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbruneckii sub-
specia Bulgaricus, B. longum, B. breve, B. laguini subspecie
Infantis și S. salvarices subspecia Thermophillus care au
fost bine tolerate, dar cu rol minim în prevenția și menți-
nerea remisiunii paucitei (12).
Ghidul britanic, analizând studiile publicate până
în prezent asupra implicării probioticelor în prevenția
primară sau secundară din paucita acută sau cronică,
concluzionează că în această situație probioticele pot fi
|| 49
Probioticele și boala inflamatorie intestinală – „Everything you use, use it right”
Cristina Cijevschi Prelipcean, Mihaela Dranga, Otilia Gavrilescu, Cătălina Mihai
administrate, dar fără a exista suficiente evidențe care să
releve superioritatea acestora comparativ cu ciprofloxaci-
na, metronidazolul, rifaximina sau budesonidul (9). Stu-
diile efectuate sunt realizate pe loturi mici de pacienți,
neomogene și pe perioade scurte de timp.
În ghidul ECCO privind efectele probioticelor, se
menționează de asemenea un studiu recent care descrie
un efect benefic al VSL#3 la pacienții cu paucită acu-
tă și cronică (24). Datele sunt confirmate și de o anali-
ză Cochrane care susține faptul că VSL#3 este superior
placebo în menținerea remisiunii în paucită (22).
CONCLUZII
Probioticele reprezintă o alternativă care necesită în
continuare studii comparative cu medicația tradițională
pentru a putea susține folosirea lor în BII. S-au publicat
studii și metaanalize care au încercat să probeze benefici-
ile probioticelor în menținerea remisiunii dar rezultatele
acestora sunt contradictorii. Între aceste probiotice s-a
remarcat un rol aparte, benefic, pentru VSL#3.
Cu toate că nu sunt nocive și au accesibilitate largă și
prețuri mici, încă nu există un probiotic „universal” în
toate formele de BII, cu rol în inducția și menținerea re-
misiunii BII. Probioticele, în baza cunoștințelor actuale,
nu pot înlocui tratamentul clasic. Pot fi folosite ca terapie
adjuvantă, întrucât administrarea lor nu s-a însoțit de re-
acții adverse deosebite, dar niciodată nu trebuie adminis-
trate la pacienți în stare critică, imuncompromiși. Până în
prezent, niciun probiotic nu îndeplinește cerințele pentru
a fi catalogat medicament cu efecte preventive sau curativ
în BII (25). n
Bibliografie
1. Dorè MPJ, Marteau P. Le microbiote intestinal- un organe à part entiere.John Libbey
eurotext 2017
2. Hansen JJ, Sartor RB. Therapeutic manipulation of the microbiome in IBD: current
results and future approach. Curr Ther Option Gastroenterol 2015;13:105-120
3. MarteauP. Microbiote et MICI. POSTʹ U FMC-HGE2018: 131-135
4. Abraham BP, Quigley EMM. Probiotics in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol
Clin North Am. 2017 Dec;46(4):769-782
50 ||
5. Sanders ME, Akkermans LM, Haller Det al. Safety assessment of probiotics in human
use. Gut Microbes 2010; 1:164-185
6. Derwa Y, Gracie DJ, Hamlin PJ, Ford AC. Sistematic review with metaanalysis: The
efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther
2017;46:386-400
7. Grimoud J, Durand H, de Souza S et al. In vitro screening of probiotics and synbio-
tics according to anti-inflammatory and anti-proliferative effects. Int J Food Microbiol
2010;144:42-50
8. Ghouri YA, Richards DM, Rahimi EF, Krill JT, Jelinek KA, DuPont AW. Systematic review
of randomized controlled trials of probiotics, prebiotics, and synbiotics in inflamma-
tory bowel disease. Clin Exp Gastroenterol 2014 ;7:473-487
9. Lamb CA, Kennedy NA, Raine T, et al. British Society of Gastroenterology consen-
sus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults.Gut
2019;68:s1–s106
10. PicheT, Rampal P. Probiotique et affection digestives. Flore microbienne intestinale.
Physiologie et pathologie digestif.John Lebbey Eurotext 2004:201-240
11. Preidis GA, Weizman AV, Kashyap PC, Morgan RL. AGA Technical review on the
role of probiotics in the management of gastrointestinal disorders. Gastroenterology
2020;159:708–738
12. Su GL, Ko CW, Bercik P, Falck-Ytter Y, Sultan S, Weizman AV, Morgan RL. AGA Clinical
Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal
Disorders. Gastroenterology 2020;159(2):697-705
13. TorresJ, BonovasS, DohertyG, et al.ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Di-
sease: Medical Treatment. JCC 2020; 14(1):4–22
14. Mallon P, McKay D, Kirk S, et al. Probiotics for induction of remission in ulcerative
colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005573
15. Naidoo K, Gordon M, Fagbemi AO, et al. Probiotics for maintenance of remission in
ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2011;12:CD007443
16. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D et al. Third European Evidence/based Consen-
sus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management.
JCC 2017:28:769-784
17. Reshef L, Kovacs A, Ofer A et al.Pouch inflammation is associated with a decrease in
specific bacterial taxa.Gastroenterology 2015; 149: 718-727
18. Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U, et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic
therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003;124:1202–9
19. Scaioli E, Sartini A, Liverani E, et al. Sulfasalazine in prevention of pouchitis after
proctocolectomy with ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Dig Dis Sci
2017;62:1016–24
20. Mimura T, Rizzello F, Helwig U, et al. Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3)
for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut 2004;53:108–14
21. Machiels K, Sabino J, Vandermosten L, et al. Specific members of the predominant gut
microbiota predict pouchitis following colectomy and IPAA in UC. Gut 2017;66:79–88
22. Singh S, Stroud AM, Holubar SD, et al. Treatment and prevention of pouchitis after
ileal pouch-anal anastomosis for chronic ulcerative colitis. Cochrane Database Syst
Rev 2015;11:CD001176
23. Guandalini S, Sansotta N. Probiotics in the treatment of inflammatory bowel disease. Adv Exp
Med Biol.2019;1125:101-107
24. Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, et al. Third European Evidence-based Consensus on Dia-
gnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal
Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders.JCC
2017; 11 (6):649–670
25. Britton RA, Hoffmann DE, Khoruts A. Probiotics and the Microbiome—How Can We Help
Patients Make Sense of Probiotics? Gastroenterology 2021; 160 (2): 614-623
 Popularea bacteriană intestinală
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca
M
icrobiota intestinală și rolul ei în menținerea
unui bun echilibru funcțional, a stării de sănăta-
te, precum și implicațiile în diverse boli digestive
– boli inflamatorii intestinale (BII), sindromul de intestin
iritabil (SII)) și boli extradigestive (obezitate, diabet, boli
alergice) –, au făcut obiectul multor studii publicate în ul-
timii zece ani (1). În prezent, este general acceptată ide-
ea că o floră intestinală „sănătoasă” este responsabilă de
sănătatea tractului digestiv și de starea de bine a gazdei.
Microbiota intestinală se referă la totalitatea microorga-
nismelor care colonizează tubul digestiv, bacterii, fungi,
virusuri, protozoare, iar compoziția ei se dezvoltă în
timp, imediat după naștere. La vârsta de 3 ani compozi-
ția florei intestinale este asemănătoare cu a adultului, cu
variații pe parcursul vieții. Există și variații spațiale ale
microflorei, de la cavitatea bucală la rect. O serie de fac-
tori influențează cantitatea și compoziția microflorei in-
testinale, cu consecințe funcționale. În anumite situații,
dezechilibrul microflorei intestinale, cauzează simptome
digestive.
În acest capitol trecem în revistă câteva date despre
flora normală a intestinului, factorii care determină
variațiile ei, rolul microflorei intestinale, iar în final dis-
cutăm despre sindromul de suprapopulare bacteriană
a intestinului subțire (SBIS sau SIBO, small intestinal
bacterial overgrowth).
FLORA NORMALĂ A INTESTINULUI
Se estimează că microbiota sau microflora intestinală
umană colectivă conține peste 35.000 de specii bacterie-
ne. La persoanele sănătoase predomină bacteriile din în-
crengăturile (filumurile) Firmicutes, Bacteroidetes, urmate
de Actinobacteria și Verrucomicrobia. Concentrația și tipul
de germeni variază considerabil de-a lungul tractului
digestiv. Până la nivelul jejunului predomină bacteriile
Gram pozitive aerobe, iar concentrația normală a bacteri-
ilor nu depășește103-10 4 bacterii/ml, fiind cea mai mică la
nivelul stomacului. Genul Streptococus predomină în eso-
fag, duoden și jejun, în timp ce în stomac predomină ge-
nul Helicobacter, influențând prezența altor genuri – alte
genuri întâlnite în stomac sunt Streptococcus, Prevotella,
Veillonella și Rothia (1).
În ileon, se întâlnesc atât Gram pozitivi cât și Gram
negativi, iar numărul de bacterii crește la 105-108 bacte-
rii/ml. În colon predomină germenii Gram negativi, ger-
menii strict anaerobi sunt foarte frecvenți, iar numărul
de bacterii ajunge la 1012 bacterii/ml (2,3). În colonul
sănătos, majoritatea bacteriilor sunt din filumul Firmi-
cutes și Bacteroidetes, în timp ce numărul bacteriilor din
filumul Proteobacteria este foarte scăzut. Genurile predo-
minante în colonul sănătos sunt Bacteroides, Prevotella și
Teodora Surdea-Blaga, Liliana David
Ruminococcus. La nivelul colonului se găsesc și o serie de
bacterii patogene, dar în număr foarte mic: Campylobac-
ter jejuni, Salmonella enterica, Vibrio cholera și Escherichia
coli (E. coli). Alte genuri (Clostridium, Lactobacillus, Ente-
rococcus și Akkermansia) se găsesc în stratul de mucus și
în criptele mucoasei IS (4).
MetaHIT Consortium a propus clasificarea microflo-
rei în trei enterotipuri (5), dar nu s-au observat modificări
semnificative asociate anumitor afecțiuni. În Enterotipul
1 predomină Bacteroides, care posedă o serie de enzime
glucolitice și proteolitice, cel mai probabil în acest mod
generându-și nutrienții și energia necesară. De aseme-
nea, în acest enterotip s-a observat o cantitate mai mare
de Biotină (vitamina B7), riboflavină (vitamina B2) și acid
pantotenic (vitamina B5). În Enterotipul 2 predomină
Prevotella, aceste bacterii putând degrada mucusul și con-
tribuind la generarea unei cantități mai mari de tiamină
(vitamina B1) și folat. În Enterotipul 3 predomină Rumi-
nococcus, bacteriile find de asemenea implicate în de-
gradarea mucusului și în transportul transmembranar al
glucidelor (6).
FACTORII CARE INFLUENȚEAZĂ
MICROBIOTA INTESTINALĂ
Microflora intestinală este dinamică pe parcursul vie-
ții. O serie de factori, începând cu tipul de naștere (va-
ginală sau cezariană) sunt implicați în formarea florei
microbiene normale: alimentația în primii ani de viață
(copiii alăptați sau hrăniți cu formule de lapte praf au
floră microbiană diferită de cei hrăniți la sân), alimen-
tația vegetariană față de cea care include carne, utili-
zarea de antibiotice (1). Factorii care determină variații
ale microflorei intestinale normale sunt sintetizați în
tabelul 1. Prin modificarea în timp a compoziției microflo-
rei intestinale, se modifică și capacitatea de a sintetiza vi-
tamina B12, crește tendința de alterare a ADN-ului și apar
disfuncții imune (7).
Laptele matern conține o serie de compuși bioactivi
cu rol în digestia și absorbția nutrienților, protecția imu-
nă și apărarea antimicrobiană. Glicanii din laptele ma-
tern reprezintă o sursă de hrană pentru Bifidobacterii și
favorizează dezvoltarea preferențială a acestora. Aceste
bacterii fermentează oligozaharidele alimentare cu for-
marea de acizi grași cu lanț scurt (short chain fatty acids
– SCFA) și modulează formarea de IgG de către sistemul
imun (8). Modificări ale dietei, chiar de scurtă durată, in-
fluențează compoziția, diversitatea și numărul bacteriilor
intestinale. Există variații geografice care, evident, țin de
stilul de viață și de dietă.
De asemenea, administrarea de antibiotice are efecte
de scurtă durată, dar și de lungă durată asupra microflorei
|| 51
Popularea bacteriană intestinală
Teodora Surdea-Blaga, Liliana David

Tabelul 1. Factorii care determină variații ale microflorei intestinale normale.

Factori Principalele modificări ale microflorei și consecințele lor funcționale
Vârsta - primul meconiu conține bacterii, sugerând colonizarea intestinului încă din viața intrauterină
- la 3 ani, 60% din microflora copiilor este similară cu cea observată la adult;
- la copii și adolescenți există proporții variabile de Bacteroides și Bifidobacterium, diferite de
cele observate la adult (1)
- microflora intestinală este relativ stabilă între 20 și 60 de ani, cu o tendință de scădere a
unor genuri (Bifidobacteria, Firmicutes) și cu creșterea numărului de E. coli, Proteobacteria și
Staphylococcus odată cu înaintarea în vârstă (10)
Tipul de naștere - intestinul copiilor născuți pe cale vaginală este colonizat cu bacterii din genul Lactobacillus
și Prevotella (care se găsesc în vaginul mamei), în timp ce la copiii născuți prin cezariană pre-
domină flora de tip cutanat: Streptococcus, Corynebacterium, și Propionibacterium (11)
Dieta
Lapte matern față de lapte - microflora intestinală a nou-născutului și copilului mic diferă în funcție de tipul de alimenta-
praf ție
- laptele matern conține glicani ce susțin dezvoltarea bifidobacteriilor care genereză SCFA* și
modulează sistemul imun (8)
Dietă bogată în fructe, - diversitate mare a microorganismelor intestinale din încrengătura Firmicutes (Ruminococcus
legume comparativ cu die- bromii, Roseburia, Eubacterium rectale), care pot metaboliza carbohidrații neabsorbabili
ta de tip vestic (cu conținut - numărul bacteriilor din genul Prevotella este crescut în dieta bogată în vegetale, în timp ce la
crescut de carne, grăsimi, persoane cu dietă de tip vestic predomină bacteriile din genul Bacteroides (12)
dulciuri rafinate)
Antibioticele (1) - reduc diversitatea bacteriană, după o săptămână de tratament, modificările putând persista
2 ani
- speciile bacteriene pot transfera gene de rezistență bacteriană altor specii, existând riscul
de formare a unui rezervor intestinal de gene rezistente
- cu acțiune pe bacterii - alterează numărul și diversitatea de Bacteroides
anaerobe
- claritromicina - reduce diversitatea de Actinobacteria
- ciprofloxacina - reduce pentru scurtă durată cantitatea de Ruminococcus
- ciprofloxacina + - reduc diversitatea bacteriană cu 25%
beta-lactami - crește raportul Bacteroidetes/Firmicutes
*short chain fatty acids (acizi grași cu lanț scurt)

intestinale (1). Bacteriile unei microflore echilibrate, „să-
nătoase”, au rol competitiv de excludere, împiedicând
dezvoltarea unor bacterii patogene cum sunt Salmonella
sau Clostridium. Administrarea unor antibiotice alterea-
ză această rețea protectoare interbacteriană, favorizează
formare de acid sialic, care favorizează dezvoltarea speci-
ilor Salmonella typhimurium și Clostridium difficile (9).
METODE DE IDENTIFICARE A MICROBIOTEI
INTESTINALE
Prin metode convenționale, cum ar fi cultură efectuată
din scaun, se pot identifica un număr restrâns de micro-
organisme care intră în compoziția microflorei, deoarece
majoritatea bacteriilor intestinale sunt anaerobe și dificil
de cultivat. Cele mai numeroase microorganisme aparțin
genurilor Bacteroides, Clostridium și Bifidobacterium (1).
Cele mai multe informații despre compoziția micro-
florei au fost obținute folosind tehnologia de secvențiere
genetică, care presupune analiza ADN-ului ce codifică
16S rARN. Regiunea 16S este mică și prezintă 9 locusuri
hipervariabile a căror identificare este suficientă pentru
diferențierea speciilor bacteriene (13).
În plus, metabolomica, ce studiază moleculele mici
implicate în relația gazdei cu metabolismul bacterian,
oferă cele mai clare dovezi privind implicarea microflorei
în anumite boli, precum și contribuția unei microflore
normale la starea de sănătate a gazdei (1). Metodele de
identificare a microbotei intestinale sunt prezentate pe
larg în alt capitol.
ROLURILE MICROBIOTEI INTESTINALE
Majoritatea microorganismelor care intră în compozi-
ția microbiotei intestinale sunt ne-patogene, comensale,
având o relație simbiotică cu enterocitele. Aceste bacte-
rii ajută la prevenirea colonizării cu bacterii patogene,
în menținerea integrității barierei intestinale, precum și
în metabolizarea micronutrienților și a medicamentelor.
Multiplele roluri ale microbotei intestinale sunt sinteti-
zate în figura 1.
Nutrienții microflorei intestinale provin din nutrienții
gazdei și din celulele ajunse în lumenul intestinal. Bac-
teriile intestinale posedă o serie de enzime cu rol în me-
tabolizarea glucidelor, lipidelor și proteinelor. În tabelul 2
sunt sintetizate principalele acțiuni metabolice ale florei
intestinale.
Microbiota intestinală normală are rol în protecția
antimicrobiană față de patogeni. La nivelul intestinului
gros, stratul de mucus din profunzime este dens și face
parte din bariera antimicrobiană. Mucusul de la suprafa-
ță conține glicani, ce reprezintă sursă de energie pentru

52 ||
 Popularea bacteriană intestinală
Teodora Surdea-Blaga, Liliana David

și în menținerea structurii și funcției gastrointestinale.

Fig. 1. Rolul microbiotei intestinale
bacteriile de la acest nivel. La nivelul intestinului subțire,
stratul de mucus este discontinuu, iar rolul microbiotei
este mai important. Bacteriile de la acest nivel induc sin-
teza de proteine antibacteriene (spre exemplu lectine și
pro-defensine) de către ceulele Paneth intestinale, prin-
tr-un mecanism mediat de recunoașterea receptorilor,
care este activat de anumite modele moleculare asocia-
te microbilor (MMA). MMA sunt implicate în degradarea
structurilor de la suprafața bacteriilor. Speciile implicate
în generarea de MMA sunt mai ales Bacteroides thetaiota-
omicron și Lactobacillus innocu. Speciile de Lactobacillus
produc acid lactic, ce lezează membrana bacteriană, cres-
când eficiența lizozimului gazdei (19). Microbiota intesti-
nală are rol și în limitarea proliferării speciilor patogene.
În acest sens, speciile de Bacteroides activează celulele
dendritice intestinale, care induc celulele plasmatice in-
testinale să exprime IgA secretor. Aceste mecanisme îm-
piedică translocarea bacteriană intestinală (1).
Există o serie de dovezi că bacteriile intestinale au rol
în menținerea integrității barierei intestinale, precum
Spre exemplu, Bacteroides thetaiotaomicron induce expre-
sia unei proteine necesare pentru menținerea desmozo-
milor de la nivelul vililor (20). Lactobacillus rhamnosus
GG produce proteine care previn apoptoza indusă de ci-
tokine a celulelor epiteliale intestinale. Studiile pe ani-
male necontaminate („germ-free”) au arătat că bacteriile
intestinale contribuie la dezvoltarea microvascularizației
intestinale, a vililor și a peristaltismului intestinal (1).
Microbiota intervine în metabolizarea medicamente-
lor și xenoboticelor, influențând atât eficacitatea, cât și
toxicitatea acestora. Pe de o parte bacteriile intestinale
contribuie la transformarea unor prodroguri în substan-
țe active, prin prezența unor reductaze bacteriene. În
această categorie sunt substanțele pe bază de acid 5-ami-
nosalicilic, care în prezența unor azo- și nitro-reductaze
sunt transformate în metaboliți activi biologic. Prin re-
ducerea nitrazepamului sau bromazepamului se formează
metaboliți teratogeni.
Alte medicamente metabolizate reductiv de către bac-
teriile intestinale sunt omeprazolul, antagoniștii recep-
torilor H 2, risperidona, unele chimioterapice. Anumite
tulpini de E. lenta sunt implicate în metabolizarea digoxi-
nului, metabolizarea fiind mai redusă în cazul unei diete
hiperproteice (21). În prezența unor bacterii intestinale,
unele medicamente suferă procese de demetilare, deami-
nare, dehidroxilare, deacilare sau de oxidare. Prin deami-
nare, 5-fluorocitozina este transformată în 5-fluorouracil
(21). Prin procese de decarboxilare, Levodopa este me-
tabolizată, reducându-se astfel biodisponibilitatea me-
dicamentului. La nivel intestinal se formează dopamină,
care nu poate trece însă bariera hematoencefalică și este
responsabilă de o serie de efecte adverse (22).
Microbiota intestinală are și rol imunomodulator, influ-
ențând dezvoltarea țesutului limfoid asociat mucoasei in-
testinale. Bacteriile intestinale stimulează celulele den-
dridice să secrete TGF-β și proteina de activare a celulelor
B, ce determină producerea de IgA (1). Celulele limfoide
înnăscute, care provin din precursori limfoizi, în prezen-
ța metabolitului bacterian indol-3-aldehidă sintetizează

Tabelul 2. Bacteriile intestinale și rolul lor în metabolizarea nutrienților

Bacteriile intestinale
Oxalobacter formigenes, Lactobacillus
species, și speciile de Bifidobacterium
Bacteroides thetaiotaomicron
Lactobacillus reuteri
Genul Bacteroides
Bacteroides intestinalis,
Bacteroides fragilis și E. coli
Alte roluri ale bacteriilor intestinale
Roluri în metabolizarea nutrienților
- contrabalansează oxalatul rezultat din fermentarea carbohidraților și metabolis-
mului bacterian, împiedicând astfel formarea de calculi renali (14)
- crește eficiența hidrolizei lipidelor, intervenind astfel în metabolismul lipidic prin
stimularea producției unei colipaze necesare activității lipazei pancreatice (15)
- rol în metabolizarea proteinelor, influențând imunitatea mucoasei gazdei
- rol în formarea de histamină, ce suprimă formarea de TNF, deci are rol indirect
antiinflamator (16)
- posedă o varietate mare de enzime care metabolizează glucidele, cu formare de
acizi grași cu lanț scurt (butiratul, propionatul și acetatul); acești acizi sunt surse
de energie pentru gazdă (1)
- butiratul previne acumularea de metabliți toxici, cum este D-lactatul
- sintetizează acidul linoleic, care are efecte antiaterogenice, antidiabetice (17)
- convertesc acizii biliari primari în acizi biliari secundari (18)
- sinteza vitaminei K și a unor vitamine din grupul B
- rol în metabolizarea polifenolilor (1)

|| 53
Popularea bacteriană intestinală
Teodora Surdea-Blaga, Liliana David
IL22 (23). Macrofagele din lamina proprie exprimă pro-
IL1β, ce ajută la producerea de IL1β ca răspuns la patoge-
nii invazivi. Mecanisme dependente de MyD88 (o genă cu
rol central în inflamație), indusă de flora comensală, sunt
esențiale în acest proces (24).
SUPRAPOPULAREA BACTERIANĂ
A INTESTINULUI SUBȚIRE
Așa cum am menționat anterior, o serie de factori con-
tribuie la menținerea echilibrului cantitativ și calitativ
al microbiotei. Tulburările de motilitate intestinală, care
pot fi determinate chiar și de anumite medicamente cum
sunt narcoticele, staza conținutului intestinal (prin pre-
zența de diverticuli sau stenoze), alterarea barierei intes-
tinale și a imunității locale (întâlnite spre exemplu în BII
sau ciroza hepatică), pot favoriza dezvoltarea excesivă a
bacteriilor intestinale și apariția sindromului de suprapo-
pulare bacteriană a intestinului subțire (SBIS) (25). Acest
sindrom este recunoscut ca și cauză de malabsorbție și
se poate manifesta prin durere abdominală, balonare,
flatulență, diaree, steatoree și scădere ponderală (26).
Principalii factori de risc pentru SBIS au fost recent
sintetizați într-un review (25) și sunt rezumați mai jos.
1) modificările anatomice ce favorizează staza sau
contactul cu bacteriile colonice (de exemplu, prezența di-
verticulilor jejunali);
2) hipoclorhidria, inclusiv indusă de folosirea antise-
cretoarelor gastrice. O metaanaliză recentă a arătat că
inhibitorii de pompă de protoni determină o creștere mo-
derată a riscului de SBIS (OR 1.71, interval de încredere
95% 1.20–2.43) (27);
3) tulburările de motilitate ileo-colonice (scleroder-
mie, absența complexului migrator motor);
4) deficitele imune (infecția cu HIV, neuropatia vaga-
lă, hipogamaglobulinemia);
5) bolile intestinului subțire – boala celiacă, enterita
de iradiere și BII;
6) pancreatita cronică;
7) ciroza hepatică – SBIS a fost descrisă în relație cu
encefalopatia hepatică și peritonita bacteriană spontană;
8) sindromul de intestin iritabil – o metaanaliză pe
această temă a arătat că prevalența SBIS în SII este de
38%, SBIS fiind mai frecventă la femei și în SII cu pre-
dominența diareei. De asemenea, metoda de diagnostic
folosită pentru diagnosticarea SBIS (cultură din aspira-
tul jejunal față de test respirator) a influențat prevalența
(28). Unii experți consideră însă că SBIS are relevanță mai
ales la pacienții cu SII postinfecțios (25).
Relația dintre SBIS și o serie de alte boli (obezitate,
diabet zaharat, steatoza hepatică și steatohepatita nonal-
coolică, boala Parkinson, scleroza multiplă, colectomia
parțială sau colecistectomia) este încă neclară (25).
1. Definirea sindromului de suprapopulare
bacteriană a intestinului subțire
Tradițional, SBIS era definit prin creșterea număru-
lui de bacterii, mai ales anaerobe, din intestinul subțire
≥105/ml fluid intestinal, pentru diagnosticarea SBIS fiind
necesară obținerea de lichid jejunal. Această definiție
54 ||
este imperfectă având în vedere că modificările florei
intestinale în SBIS nu sunt doar cantitative, ci și calita-
tive, și nu este acceptată de toți autorii. În plus, micro-
biota intestinului subțire este în mod fiziologic foarte
variată, posibilitățile de a cultiva aspiratul intestinal sunt
limitate, probele se pot contamina în esofag sau în cavi-
tatea bucală. În prezent se consideră că nu există încă o
metodă de diagnosticare a SBIS care să poată fi conside-
rată standard de aur (26). Mai probabil, funcțiile bacteri-
ene și, implicit, modificarea compoziției florei intestinale
sunt cel puțin la fel de importante în SBIS ca și creșterea
numărului de bacterii, speranța fiind că metabolomica ar
putea aduce în viitor o mai bună definire și diagnosticare
a SBIS (25).
2. Diagnosticarea SBIS
Având în vedere că aspiratul jejunal se obține dificil,
prin metode invazive, procesarea lichidului obținut fiind
ulterior dificilă, în practică se folosesc testele respira-
torii ca metode neinvazive de diagnosticare a SBIS (29).
Aceste teste se bazează pe metabolizarea unui substrat
(acizi biliari, xiloză, glucoză, lactuloză) de către enzimele
bacteriene, cu formarea unor metaboliți (H 2, CO2-marcat
cu C14 sau C13, CH4) detectați în aerul expirat. Creșterea
concentrațiilor acestor metaboliți în aerul expirat repre-
zintă un semn indirect de activitate bacteriană la nivelul
intestinului subțire.
Cele mai folosite teste respiratorii sunt cele cu H2,
având ca substrat glucoza (50-60g) sau lactuloza (10-12 g).
H2 din aerul expirat provine din metabolismul bacterian al
carbohidraților, deoarece corpul uman nu poate produce
H2 sau CH4. Pacientul este instruit să nu consume fibre,
pâine, paste în ziua dinaintea examinării și să nu fumeze
sau să facă exercițiu fizic cu 2 ore înainte de test.
Înainte de începerea testului se efectuează toaleta
orală cu o soluție bactericidă. Examinarea se efectuează à
jeun. Se prelevează probe de aer la fiecare 15 minute timp
de 3 ore. Valorile înregistrate se compară cu valoarea
bazală (obținută înainte de administrarea substratului).
Folosirea glucozei ca substrat se bazează pe faptul că, în
mod normal, glucoza ajunge rareori în colon, fiind rapid
absorbită în intestinul subțire.
Dacă pe parcursul testului se observă o creștere sem-
nificativă a concentrației de H 2 în aerul expirat – peste
12-20 ppm (părți pe milion) – se consideră că testul este
pozitiv și reflectă metabolizarea glucozei de către bac-
teriile intestinale în exces, cu generare de H 2 (30). Un
studiu-pilot recent a arătat însă că la încărcarea cu 40
g de glucoză, o parte din glucoză ajunge totuși în colon,
iar creșterea concentrației de H2 în aerul expirat poate
fi secundară metabolizării glucozei de către bacteriile
colonice (31).
Lactuloza nu este absorbită în intestinul subțire, iar
în colon este degradată de bacteriile colice. La persoanele
sănătoase, atunci când lactuloza ajunge în cec (tardiv) se
observă creșterea concentrației de H 2 în aerul expirat. La
subiecții cu SBIS, creșterea concentrației de H 2 în aerul
expirat va fi precoce (prin metabolizarea lactulozei de că-
tre bacteriile în exces de la nivelul intestinului subțire) și
va fi urmată de un al doilea vârf tardiv, când substratul

ajunge în colon. Există însă pacienți cu teste fals pozitive
determinate de un tranzit intestinal rapid (32), astfel în-
cât sensibilitatea și specificitatea acestui test sunt destul
de reduse.
Datele din literatură arată o mare variabilitate a sen-
sibilității și specificității testelor respiratorii pentru
diagnosticarea SBIS. În plus, acuratețea acestor teste a
fost mereu comparată cu cultura din aspiratul jejunal,
care este departe de a fi un standard de aur diagnostic.
În 2009 s-a estimat o acuratețe globală de diagnostic a
SBIS de 71,7% pentru testul respirator cu glucoză, respec-
tiv 55,1%, a testului respirator cu lactuloză. Sensibilitatea
și specificitatea au fost de 62,5% și 81,8% pentru glucoză,
respectiv 52,4% și 85,7% pentru lactuloză (33). În prezent
se consideră că testul respirator cu glucoză este superi-
or testului respirator cu lactuloză în diagnosticarea SBIS,
având o acuratețe mai bună (29). Deoarece unii pacienți
nu au floră producătoare de H2, dar au floră metanogenă
(Bacteroides și Clostridium), în prezent se măsoară în ae-
rul expirat și CH4, pentru a limita proporția de teste fals
negative (34).
Pentru diagnosticarea SBIS s-a încercat și determina-
rea urinară a unor substanțe eliberate sub acțiunea unor
enzime bacteriene (cum ar fi indican, colil-PABA), dar
rezultatele au fost nesatisfăcătoare.
Cultura aspiratului jejunal este invazivă, dificilă, cu o
serie de probleme tehnice de păstrare și cultivare a pro-
belor, cu absența unui consens în ceea ce privește defini-
rea SBIS bazat pe aceste culturi. Așa cum am menționat,
testele respiratorii cu H 2 generează uneori rezultate fals
pozitive sau fals negative, însă sunt neinvazive, simplu de
efectuat și pot fi utilizate în practica de zi cu zi. Dintre
acestea, testul respirator cu glucoză are acuratețea cea
mai bună.
3. Tratamentul sindromului de suprapopulare
bacteriană a intestinului subțire
Opțiunile terapeutice pentru tratamentul SBIS sunt
destul de limitate și în prezent nu există studii suficiente
realizate la această populație. În primul rând, tratamen-
tul vizează disbioza generatoare de simptome, prin admi-
nistrare de antibiotice, ulterior încercându-se menținerea
microbiotei în stare de echilibru și îndepărtarea factorilor
cauzali, dacă acest lucru este posibil (29). Dacă factorii
predispozanți persistă, pot apărea recăderi ale SBIS.
SBIS diferă de alte infecții prin faptul că nu se cunoaș-
te exact care sunt bacteriile generatoare de simptome și,
în plus, că acestea pot aparține unor genuri diferite. În
studiile din literatură s-a folosit o gamă foarte largă de
antibiotice (clindamicină, ampicilină, amoxicilină, eri-
tromicină, metronidazol, neomicină, rifaximină, tetraci-
clină, cloramfenicol, ciprofloxacin și trimetoprim/sulfa-
metoxazol), durata tratamentului variind de la 5 zile la
o lună, uneori cu repetarea lunară sau la 6 luni a curei de
antibiotic (35).
Rifaximina este unul dintre cele mai studiate anti-
biotice în tulburările funcționale intestinale, fiind indi-
cată în prezent în tratamentul SII cu predominența di-
areei. Se știe că prevalența SBIS este destul de ridicată
în rândul pacienților cu SII. În trei trialuri mari în care
Popularea bacteriană intestinală
Teodora Surdea-Blaga, Liliana David
s-a administrat rifaximină la pacienți cu SII s-a obser-
vat ameliorarea simptomelor, o toleranță bună, puține
efecte adverse și eficiență chiar și după repetarea curei.
Antibioticul este neabsorbabil, acțiunea sa fiind locală,
acesta fiind un avantaj față de antibioticele sistemice, mai
ales dacă tratamentul trebuie repetat (36,37). Plecând
de la aceste observații la pacienții cu SII, rifaximina este
indicată în prezent și în tratamentul pacienților cu SBIS.
Alte antibiotice cu spectru larg ce pot fi folosite ca alter-
native la rifaximină sunt amoxicilina, ciprofloxacina, tri-
methoprim-sulfametoxazol (29).
Pentru pacienții cu SBIS cu floră predominant meta-
nogenă, bazat pe studiile la pacienți cu SII cu predomi-
nența constipației, se indică asocierea neomicină (500 mg
de 2 ori/zi) și rifaximină (550 mg de 3 ori/zi sau 400 mg
de 3 ori/zi) sau alt antibiotic cu spectru larg, pentru 14
zile. Alte alternative sunt metronidazolul și amoxicilină-
clavulant (29). Opțiunile terapeutice sunt rezumate în
figura 2. La pacienții cu sindrom de ansă oarbă se preferă
tratamentul injectabil.
Fig . 2. Tratamentul sindromului de suprapopulare bacteriană a
intestinului subțire
O metaanaliză recentă a arătat că administrarea de
probiotice nu reduce riscul de apariție a SBIS. În ceea ce
privește dispariția SBIS (identificată prin reducerea con-
centrației de H 2 în aerul expirat și ameliorarea simptome-
lor), aceeași metaanaliză a concluzionat că probioticele
sunt eficiente în tratamentul SBIS (RR=1.61; interval de
încredere 95%, 1.19-2.17; P<0.05) (38). Un studiu retros-
pectiv a raportat că dieta elementară administrată timp
de 2 săptămâni a fost eficientă în inducerea remisiunii,
putând fi luată în considerare în anumite situații. Prin-
cipiul de funcționare a unei diete de acest fel este faptul
că se absoarbe rapid in intestinul subțire proximal și sca-
de astfel disponibilitatea de nutrienți pentru bacteriile
intestinale (39). Corectarea factorului favorizant pentru
apariția SBIS este utilă pentru menținerea remisiunii și
|| 55
Popularea bacteriană intestinală
Teodora Surdea-Blaga, Liliana David
prevenirea recăderilor. În acest sens se indică evitarea
medicamentelor ce încetinesc tranzitul, tratarea BII prin
terapie specifică, a bolii celiace prin dietă fără gluten,
a stenozelor inflamatorii (endoscopic sau chirurgical).
Tulburările de motilitate sunt cauze frecvente ale SBIS,
dar din păcate prokineticele de care dispunem astăzi au
efect limitat pe intestinul subțire și pe colon. În caz de
reapariție a simptomelor și a SBIS, se repetă tratamentul
antibiotic (29).
ÎN LOC DE CONCLUZII…
- Compoziția microflorei intestinale este influențată
de vârstă, tipul de naștere, alimentație (în primii ani de
viață și ulterior), utilizarea de antibiotice.
- Microflora intestinală este relativ stabilă între 20 și
60 de ani. Ulterior, modificarea compoziției favorizează
alterarea ADN-ului și apar disfuncții imune.
- Microbiota intestinală intervine în prevenirea colo-
nizării intestinului cu bacterii patogene, în menținerea in-
tegrității barierei intestinale, în metabolizarea micronu-
trienților și a medicamentelor și are rol imunomodulator.
- În anumite situații clinice (dismotilitate, hipoclorhi-
drie etc.), modificarea calitativă și cantitativă a microbio-
tei intestinului subțire determină apariția sindromului de
suprapopulare bacteriană a intestinului subțire.
- Diagnosticarea sindromului de suprapopulare bacte-
riană a intestinului subțire în practica clinică se face cu
ajutorul testelor respiratorii cu hidrogen, cel mai folosit
fiind testul respirator cu glucoză.
- Tratamentul suprapopulării bacteriene a intesti-
nului subțire presupune administrarea de antibiotice
cu spectru larg. Există recăderi, mai ales dacă factorii
favorizanți nu pot fi corectați. n
Bibliografie
1. Jandhyala SM, Talukdar R, Subramanyam C, Vuyyuru H, Sasikala M, Nageshwar Reddy
D. Role of the normal gut microbiota. World J Gastroenterol 2015;21(29):8787-803
2. Donaldson RM Jr. Normal bacterial populations of the intestine and their relation to
intestinal function. N Engl J Med. 1964;270:1050-6
3. Simon GL, Gorbach SL. Intestinal flora in health and disease. Gastroenterology
1984;86(1):174-93
4. Swidsinski A, Loening-Baucke V, Lochs H, Hale LP. Spatial organization of bacterial
flora in normal and inflamed intestine: a fluorescence in situ hybridization study in
mice. World J Gastroenterol 2005; 11: 1131-1140
5. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome.
Nature 2011; 473: 174-180
6. Hollister EB, Gao C, Versalovic J. Compositional and functional features of the gas-
trointestinal microbiome and their effects on human health. Gastroenterology 2014;
146: 1449-1458
7. Lan Y, Kriete A, Rosen GL. Selecting age-related functional characteristics in the hu-
man gut microbiome. Microbiome 2013; 1:2
8. Ouwehand A, Isolauri E, Salminen S. The role of the intestinal microflora for the de-
velopment of the immune system in early childhood. Eur J Nutr 2002; 41 Suppl 1:
I32-I37
9. Ng KM, Ferreyra JA, Higginbottom SK,et al. Microbiota-liberated host sugars facilitate
postantibiotic expansion of enteric pathogens. Nature 2013; 502: 96-99
10. Mariat D, Firmesse O, Levenez F, Guimarăes V, Sokol H, Doré J, Corthier G, Furet JP.
The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC
Microbiol 2009; 9: 123
11. Mackie RI, Sghir A, Gaskins HR. Developmental microbial ecology of the neonatal
gastrointestinal tract. Am J Clin Nutr 1999;69: 1035S-1045S
12. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota
revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl
Acad Sci USA 2010; 107: 14691-14696
13. Peterson DA, Frank DN, Pace NR, Gordon JI. Metagenomic approaches for defining
the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Cell Host Microbe 2008; 3: 417-427
56 ||
14. Magwira CA, Kullin B, Lewandowski S, et al. Diversity of faecal oxalate-degrading bac-
teria in black and white South African study groups: insights into understanding the
rarity of urolithiasis in the black group. J Appl Microbiol 2012; 113: 418-428
15. Hooper LV, Wong MH, Thelin A, et al. Molecular analysis of commensal host-microbial
relationships in the intestine. Science 2001; 291: 881-884
16. Thomas CM, Hong T, van Pijkeren JP, et al. Histamine derived from probiotic Lacto-
bacillus reuteri suppresses TNF via modulation of PKA and ERK signaling. PLoS One
2012;7(2): e31951
17. Devillard E, McIntosh FM, Paillard D, et al. Differences between human subjects in the
composition of the faecal bacterial community and faecal metabolism of linoleic acid.
Microbiology 2009; 155: 513-520
18. Fukiya S, Arata M, Kawashima H, et al. Conversion of cholic acid and chenodeoxyc-
holic acid into their 7-oxoderivatives by Bacteroides intestinalis AM-1 isolated from
human feces. FEMS Microbiol Lett 2009; 293: 263-270
19. Cash, Jandhyala Cash HL, Whitham CV, Behrendt CL, Hooper LV. Symbiotic bacteria
direct expression of an intestinal bactericidal lectin. Science 2006; 313: 1126-1130
20. Lutgendorff F, Akkermans LM, Söderholm JD. The role of microbiota and probiotics in
stress-induced gastro-intestinal damage. Curr Mol Med 2008; 8: 282-298
21. Wilson ID, Nicholson JK. Gut microbiome interactions with drug metabolism, efficacy,
and toxicity. Transl Res 2017 ;179:204-222
22. Maini Rekdal V, Bess EN, Bisanz JE, et al. Discovery and inhibition of an interspecies
gut bacterial pathway for Levodopa metabolism. Science 2019;364(6445):eaau6323
23. Zelante T, Iannitti RG, Cunha C, et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage
aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immu-
nity 2013; 39: 372-385
24. Franchi L, Kamada N, Nakamura Y, et al. NLRC4-driven production of IL-1β discri-
minates between pathogenic and commensal bacteria and promotes host intestinal
defense. Nat Immunol 2012; 13: 449-456
25. Quigley EMM. The Spectrum of Small Intestinal Bacterial Overgrowth (SIBO). Curr
Gastroenterol Rep 2019;21(1):3
26. Quigley EMM. Small intestinal bacterial overgrowth: what it is and what it is not. Curr
Opin Gastroenterol 2014;30:141–6
27. Su T, Lai S, Lee A, He X, Chen S. Meta-analysis: proton pump inhibitors moderately in-
crease the risk of small intestinal bacterial overgrowth. J Gastroenterol 2018;53:27–36
28. Chen B, Kim JJ, Zhang Y, Du L, Dai N. Prevalence and predictors of small intesti-
nal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: a systematic review and me-
ta-analysis. J Gastroenterol 2018;53(7):807-818
29. Rezaie A, Pimentel M, Rao SS. How to Test and Treat Small Intestinal Bacterial Over-
growth: an Evidence-Based Approach. Curr Gastroenterol Rep 2016;18(2):8
30. Ghoshal UC, Ghoshal U, Das K, Misra A. Utility of hydrogen breath tests in diagnosis of
small intestinal bacterial overgrowth in malabsorption syndrome and its relationship
with oro-cecal transit time. Indian J Gastroenterol 2006;25:6-10
31. Berean KJ, Ha N, Ou JZ, Chrimes AF, Grando D, Yao CK, et al. The safety and sensiti-
vity of a telemetric capsule to monitor gastrointestinal hydrogen production in vivo
in healthy subjects: a pilot trial comparison to concurrent breath analysis. Aliment
Pharmacol Ther 2018;48:646–54
32. Bratten JR, Spanier J, Jones MP. Lactulose breath testing does not discriminate pa-
tients with irritable bowel syndrome from healthy controls. Am J Gastroenterol
2008;103(4):958-63
33. Gasbarrini A, Corazza GR, Gasbarrini G, Montalto M, Di Stefano M, Basilisco G, et al.
Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the
Rome Consensus Conference. Aliment Pharmacol Ther 2009;29 Suppl 1:1-49
34. Sachdeva S, Rawat AK, Reddy RS, Puri AS. Small intestinal bacterial overgrowth
(SIBO) in irritable bowel syndrome: frequency and predictors. J Gastroenterol Hepatol
2011;26 Suppl 3:135-8
35. Khoshini R, Dai SC, Lezcano S, Pimentel M. A systematic review of diagnostic tests for
small intestinal bacterial overgrowth. Dig Dis Sci 2008;53:1443–54
36. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, et al. Rifaximin therapy for patients with irritable
bowel syndrome without constipation. N Engl J Med 2011;364:22–32
37. Lacy BE, Chey WD, Lembo AJ. New and emerging treatment options for irritable bowel
syndrome. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2015;11:1–19
38. Zhong C, Qu C, Wang B, Liang S, Zeng B. Probiotics for Preventing and Treating Small
Intestinal Bacterial Overgrowth: A Meta-Analysis and Systematic Review of Current
Evidence. J Clin Gastroenterol 2017;51(4):300-311
39. Pimentel M, Constantino T, Kong Y, et al. A 14-day elemental diet is highly effective in
normalizing the lactulose breath test. Dig Dis Sci 2004;49:73–7
 Microbiota în intestinul iritabil
Irina Ciortescu, Oana-Bogdana Bărboi, Vasile Liviu Drug
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași,
Spitalul Clinic Județean de Urgență „Sf. Spiridon”, Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași
M
icrobiota intestinală (MI) reprezintă totalitatea
florei comensale, simbiotică și patogenă (bacte-
rii, fungi, bacteriofage, virusuri) ce colonizează
tubul digestiv.
Intestinul iritabil sau sindromul de intestin iritabil
(SII) este o afecțiune funcțională, cronică recurentă, cu
impact important asupra calității vieții. Durerea abdomi-
nală reprezintă simptomul definitoriu, fiind una din cau-
zele principale de consultare a medicului de familie sau a
specialistului gastroenterolog de către pacient.
Modificări calitative și cantitative ale microbiotei in-
testinale (disbioza) sunt prezente la pacienții cu SII, fiind
responsabile de perturbarea axei intestin-creier, de apari-
ția inflamației localizate, a dismotilității intestinale, me-
canisme ce stau la baza apariției SII.
Regimul igieno-dietetic, tratamentul cu prebiotice și
probiotice par să îmbunătățească calitatea vieții pacienți-
lor cu SII, prin reducerea simptomelor, identificarea celui
mai eficient probiotic fiind încă un deziderat. Rezultate
promițătoare au fost raportate în studiile ce au utilizat
Rifaximina în tratamentul SII.
Transplantul de microbiotă fecală (fecal microbiota
transplantation, FMT) a intrat relativ recent în atenție,
numeroase studii controlate raportând reducerea simpto-
melor la pacienții cu SII în comparație cu placebo.
Articolul își propune să prezinte condițiile menține-
rii unei MI normale, factorii pertubatori ai MI, precum și
tratamentul disbiozei, aspecte necesare în managemen-
tul pacienților cu SII.
DEFINIȚIE
Microbiota intestinală este formată din aproximativ
1.000 de specii diferite de germeni, ce depășesc de 10 ori
numărul de celule umane și conțin aproximativ 1.000.000
de gene (de 150 de ori mai mult decât genomul uman). Pu-
tem afirma că suntem mai mult bacterii decât celule uma-
ne, iar homeostazia corpului uman este strâns dependentă
de echilibrul dintre microbiotă-sistemul imun-creier (1).
Sindromul de intestin iritabil, conform criteriilor
Roma IV, este o tulburare funcțională intestinală carac-
terizată prin durere abdominală relaționată cu emisia
scaunului (remisă sau diminuată) și/sau cu modificări ale
tranzitului intestinal (constipație, diaree sau alternanță
diaree-constipație); poate fi asociată balonarea sau dis-
tensia abdominală. Durerea abdominală are debut de cel
puțin 6 luni și este prezentă în ultimele 3 luni, cel puțin o
zi pe săptămână (2).
După consistența scaunului, SII se clasifică în:
1. SII cu predominența constipației: mai mult de 25%
din scaune sunt de consistență crescută, tip 1 și 2 pe scala
Bristol, și mai puțin de 25% de consistență scăzută, tip 6
și 7 pe scala Bristol;
2. SII cu predominența diareei: mai mult de 25% din
scaune sunt de consistență scăzută, tip 6 și 7 pe scara
Bristol, și mai puțin de 25% de consistență crescută, tip 1
și 2 pe scala Bristol;
3. SII mixt: mai mult de 25% din scaune sunt de con-
sistență crescută și mai mult de 25% sunt de consistență
scăzută;
4. SII nespecific: modificări insuficiente ale consisten-
ței scaunului pentru a îndeplini criteriile de mai sus.
Prevalența globală a SII se estimează a fi între 1,5% și
4,1% (4). Majoritatea studiilor arată o prevalență mai
crescută la femei (1,8-2:1), iar prevalența scade gradual cu
vârsta. La populația vârstnică, prevalența este mai mare
la cei peste 85 ani (12%), comparativ cu cei între 65-74 ani
(8%) (3,4).
MICROBIOTA INTESTINALĂ NORMALĂ
ȘI DISBIOZA
La naștere, tubul digestiv uman este steril, iar coloni-
zarea sa începe pe parcursul nașterii și la prima alimen-
tație. Studiile arată diferențe între colonizarea intestinu-
lui după nașterea naturală versus nașterea prin operație
cezariană, precum și la nou-născuții alimentați la sân
versus nou-născuții alimentați cu formule de lapte.
După aproximativ 2 ani, microbiota intestinală înce-
pe să devină relativ stabilă, iar la adult se caracterizea-
ză printr-o mare stabilitate. Cel mai populat segment
de tub digestiv este colonul, cu aproximativ 10¹² micro-
organisme. În stomac, duoden, jejun și ileonul proximal
sunt aproximativ 10³ microorganisme, iar în ileonul
terminal – până la 10 6.
Microbiota intestinului subțire este dominată de
specii de Bacteroides, Escherichia coli și Clostridium. Mi-
crobiota colonului este formată în special din Firmicutes
(germeni Gram pozitivi) și Bacteroides (germeni Gram
negativi), dar și din alte specii mai puțin abundente, cu
importanță pentru homeostazie.
Microbiota intestinală reprezintă o colecție bacteriană
unică fiecărui individ, fiind practic o amprentă genetică.
Microbiota intestinală se găsește în simbioză cu organis-
mul uman, este acceptată de acesta (are compatibilitate)
și are multiple funcții: de apărare, imunitate, digestie și
metabolism. Aceasta comunică cu epiteliul intestinal,
sistemul imun și cu sistemul nervos central (axa intes-
tin-creier), comportament similar unui adevărat organ
al corpului uman. Privită astfel, microbiota intestinală
joacă un rol important în patogeneza multor afecțiuni și
devine o verigă importantă în tratamentul acestora.
|| 57
Microbiota în intestinul iritabil
Irina Ciortescu, Oana-Bogdana Bărboi, Vasile Liviu Drug
Componența microbiotei este influențată de factori
genetici, de vârstă, sex, statusul imun și de factori de me-
diu. Factorii genetici explică doar 5-10% din variabilita-
tea microbiotei individuale. Factorii de mediu joacă un rol
important în compoziția sa, fiind reprezentați de: dietă,
localizarea geografică, istoricul personal de intervenții
chirurgicale, fumatul, depresia, administrarea antibioti-
celor și a altor medicamente (5). propus de Fundația Roma, SII face parte din grupul bo-
Epiteliul intestinului subțire este mai puțin protejat
de mucus decât cel al colonului, prin urmare bariera celu-
lară este mai redusă, ceea ce face ca dieta să moduleze mai
mult compoziția microbiotei.
Creșterea numărului de bacterii peste 100.000/ml de li-
chid intestinal definește sindromul de suprapopulare bac-
teriană a intestinului subțire (small intestinal bacterial
overgrowth, SIBO) și este consecința diminuării motili-
tății și clearence-ului intestinal, a tratamentului abuziv
cu antibiotice și cu inhibitori de pompă de protoni (IPP).
Creșterea numărului de bacterii în colon definește su-
prapopularea bacteriană a colonului.
Există două tipuri de SIBO: tipul I, în care predomină
bacteriile Gram pozitive din tractul respirator superior,
și tipul II în care predomină bacteriile din colon, Gram
negative, anaerobi, enterococi. Tipul I de SIBO este mai
frecvent întâlnit la vârstnici, la consumatorii cronici de
IPP și are simptome puține. Tipul II de SIBO este secun-
dar dismotilității și se poate însoți de simptome severe
până la malabsorbție. În acest sens, bacteriile coliforme
deconjugă sărurile biliare, scad capacitatea de legare a
factorului intrinsec, afectează enterocitele (6).
Modificările MI au loc pe parcursul vieții de adult sub
acțiunea factorilor externi (dietă, stil de viață) și a anti-
bioticelor, cu consecințe favorabile sau nu. O microbiotă
intestinală bogată și diversă este considerată de obicei un
indicator de sănătate.
Disbioza (microbiota patologică) este implicată în eti-
opatogenia mai multor afecțiuni, cum ar fi: sindromul de
intestin iritabil, bolile inflamatorii intestinale, intoleran-
țele digestive, obezitatea, diabetul zaharat de tip 2, autis-
mul, anxietatea, depresia etc.
Studiile demonstrează că pacienții cu SII au o microbi-
otă fecală alterată față de persoanele sănătoase, asociind
frecvent o suprapopulare bacteriană. La acești pacienți,
microbiota intestinală se caracterizează prin reducerea
diversității bacteriene, existând o disbioză severă la paci-
enții cu SII care nu răspund la regimul igieno-dietetic (7).
Numărul de bacterii producătoare de methan (Me-
thanobacterialles) este mai crescut la pacienții cu SII
cu constipație și mai redus la pacienții SII cu diaree,
comparativ cu populația sănătoasă.
Speciile bacteriene producătoare de butirat (Erysi-
pelotrichaceae și Ruminococcaceae) se găsesc în concen-
trație redusă la pacienții cu SII comparativ cu populația
sănătoasă. Datele studiilor sugerează că la pacienții cu
SII predomină flora bacteriană proinflamatorie (Entero-
bacteriaceae) în detrimentul speciilor de Lactobacili și Bi-
fidobacteri. De asemenea, raportul Firmicutes/Bacteroides
este crescut, iar speciile de Streptococci și Ruminococcus
sunt mai abundente la bolnavi comparativ cu populația
sănătoasă (8).
58 ||
Sindromul de intestin iritabil are o etiologie multifac-
torială, posibilele mecanisme patogenetice fiind repre-
zentate de: hipersensibilitatea viscerală, tulburarea mo-
tilității intestinale, disfuncția axei intestin-creier.
Alterarea axei intestin-creier este acceptată ca fiind
principalul mecanism patogenic care stă la baza apariției
SII. De altfel, conform noului concept de boli funcționale
lilor caracterizate printr-o tulburare a interacțiunii intes-
tin-creier (disorder of gut-brain interaction – DGBI) (2).
Axa intestin-creier este alcătuită din sistemul nervos
enteric, sistemul nervos central și axul hipotalamo-hi-
pofizo-corticosuprarenalian, transmiterea informațiilor
având loc pe căi neuronale, endocrine și neuroimune.
Disbioza duce la alterarea interacțiunii intestin-creier,
consecințele fiind dismotilitatea intestinală, modificarea
secreției intestinale, disimunitatea intestinală.
PREBIOTICELE, PROBIOTICELE
ȘI ANTIBIOTICELE NON-ABSORBABILE
ÎN TRATAMENTUL SII
Microbiota intestinală este un organ cu rol de barie-
ră, rol metabolic și rol în reglarea imunității. Modificările
microbiotei se produc sub acțiunea factorilor externi și
conduc la disbioză, cu rol în patogenia multor afecțiuni,
printre care și SII.
Introducerea unei diete favorabile, utilizarea unor ali-
mente funcționale alcătuite din prebiotice și probiotice,
utilizarea antibioticelor non-absorbabile de tipul Rifaxi-
minei ar putea fi utile în managementul terapeutic al paci-
enților cu SII.
Prebioticele sunt componente non-viabile alimenta-
re, care conferă beneficii gazdei prin modularea micro-
biotei (9). Pot fi clasificate în dizaharide și oligozaharide
și sunt rezistente la digestia intestinală. Ajunse în colon
sunt fermentate de bacterii, rezultând acizi grași cu lanț
scurt (acetat, butirat și propionat), cu rol benefic pentru
colonocite: sursă de energie, reglarea absorbției de apă și
electroliți, creșterea fluxului sanguin și a oxigenării.
Prebioticele au rol în modularea motilității tractului
digestiv, reduc hipersensitivitatea intestinală, reglează
imunitatea mucosală locală, îmbunătățesc permeabilita-
tea epitelială, cresc comunicarea intestin-creier și restau-
rează disbioza intestinală (9).
Probioticele sunt organisme vii care, după ingerare,
au un rol benefic asupra tractului gastrointestinal (11). În
ultimele decenii asistăm la apariția pe piață a unui număr
mare de produse ce conțin probiotice. Pentru a putea fi
utilizat în scop terapeutic un probiotic trebuie să îndepli-
nească o serie de condiții: să aibă o concentrație mare, să
fie acido-rezistent și rezistent la enzimele digestive și să
aibă o bună aderență la mucoasa intestinală. Principalele
bacterii ce intră în compoziția probioticelor sunt din clasa
Lactobacillus (utilizate în special în SII cu diaree) și Bifido-
bacterium (utilizate în speial în SII cu constipație).
Probioticele acționează pe mai multe verigi patoge-
netice responsabile de apariția SII: inhibă creșterea bac-
teriilor patogene, modulează sistemul imun local celular
și umoral, cresc secreția de interferon gama, modifică

volumul și compoziția materiilor fecale, deconjugă aci-
zii biliari, stimulează secreția de mucus la nivel epitelial,
scad secreția de citokine proinflamatorii (12).
Durata de administrare a unui probiotic este în gene-
ral de patru săptămâni.
Antibioticele nonabsorbabile, de tipul Rifaximinei,
sunt indicate la pacienții cu SII formă cu diaree și la paci-
enții cu SIBO. Diagnosticul de SIBO se face, ideal, prin re-
coltarea și cultivarea sucului jejunal, metodă rar aplicată
în practică din cauza dificultăților tehnice.
Testul respirator pentru hidrogen (HBT) este o alter-
nativă neinvazivă și ieftină de diagnostic a SIBO. Foloseș-
te ca substrat glucoza sau lactuloza și se bazează pe faptul
că singura sursă de H2 în aerul expirat este reprezentată
de metabolizarea carbohidraților de către flora bacteria-
nă colonică. Se măsoară concentrația H2 în aerul expirat
înainte și după administrarea unui carbohidrat. Creșterea
concentrației de H2 în aerul expirat este urmarea excesu-
lui de floră bacteriană (SIBO) sau excesului de zaharuri
neabsorbite (malabsorbție, boală celiacă etc).
Rifaximina acționează împotriva bacteriilor Gram po-
zitive, Gram negative, aerobe și anaerobe, având un risc
scăzut de dezvoltare a rezistenței bacteriene. Are acțiune
topică și absorbție minimă sistemică, ceea ce îi conferă o
siguranță crescută, putând fi administrată inclusiv paci-
enților cu insuficiență hepatică (13).
Rifaximina este recomandată de ghidul Societății Ro-
mâne de Gastroenterologie în tratamentul SII cu diaree în
doza de 1.200 mg/zi, 14 zile.
PERSPECTIVE TERAPEUTICE ÎN SII:
TRASNPLANTUL DE MICROBIOTĂ FECALĂ
Transplantul de microbiotă fecală (FMT) a intrat re-
cent în studii la pacienții cu SII, pornind de la realitatea
existenței unei disbioze la acești pacienți. Un studiu ja-
ponez efectuat în 2017 la pacienții cu SII demonstrează
că FMT a îmbunătățit statusul psihologic și simptomele
digestive. Autorii recomandă, de asemenea, ca trans-
plantul să se facă de la un donor care să aibă o microbi-
otă bogată în Bifidobacterium. În studiul respectiv, trans-
plantul de materii fecale nu s-a asociat cu reacții adverse
semnificative, efectul pozitiv fiind raportat la 58% dintre
persoane (14).
Rezultate benefice au fost raportate și de studiul lui
Johnsen, în care transplatul de microbiotă fecală s-a efec-
tuat gastroscopic sau colonoscopic. Rata de reducere a
simptomelor comparativ cu placebo a fost de 65% la gru-
pul cu FMT, față de 43% la grupul placebo (15).
CONCLUZII
– Sindromul de intestin iritabil este o afecțiune func-
țională cu evoluție cronică recurentă și cu impact major
asupra calității vieții pacienților.
– Microbiota intestinală este modificată la pacienții
cu SII.
– Factorii de mediu cu rol important în compoziția
MI sunt reprezentați de: dietă, localizarea geografică,
istoricul personal de intervenții chirurgicale, fumatul,
Microbiota în intestinul iritabil
Irina Ciortescu, Oana-Bogdana Bărboi, Vasile Liviu Drug
depresia, frecvența administrării unui tratament cu an-
tibiotic, utilizarea altor tratamente non-antibiotice (IPP).
– Există evidențe solide care sugerează că disbioza are
un rol central în patogenia SII, iar manipularea microbio-
tei intestinale joacă un rol important în tratamentul SII.
– Tratamentele utilizate pentru corectarea disbiozei
la pacienții cu SII sunt prebioticele, probioticele și antibi-
oticele non-absorbabile (Rifaximina).
– Transplantul de microbiotă fecală a intrat relativ re-
cent în atenție, numeroase studii placebo-control rapor-
tând reducerea simptomelor la pacienții cu SII. n
Bibliografie:
1. Qin J, Li R, Raes J et al. A human gut microbial gene catalogue established by metage-
nomic sequencing. Nature 2010; 465(7285): 59-65
2. Drossman DA, Hasler W. Rome IV-functional GI disorders: disorders of gut-brain inter-
action. Gastroenterology 2016; 150(6): 1257-1261
3. Sperber AD, Dumitrașcu D, Fukudo S et al. The global prevalence of IBS in adults re-
mains elusive due to the heterogeneity of studies: a Rome Foundation working team
literature review. Gut 2017; 66: 1075-1082
4. Sperber AD, Bangdiwala SI, Drossman DA et al. Worldwide Prevalence and Burden of
Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study.
Gastroenterology 2021; 160: 99–114
5. Doré J, Simrén M, Buttle l, Gaurner F. Hot topics in gut microbiota. United European
Gastroenterology Journal 2013; 1(5): 311-318
6. Ford AC, Spiegel BM, Talley NJ, Moayyedi P. Small intestinal bacterial overgrowth in
irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol
Hepatol 2009; 7: 1279–1286
7. Fjeldheim Dale H, Arslan lied G. Gut microbiota and therapeutic approaches for dysbi-
osis în irritable bowel syndrome: recent developments and future perspectives. Turk J
Med Sci 2020; 50: 1632-1641
8. Rodino-Janeiro BK, Vicario M, Alonso-Cotoner C et al. A review og microbiota and irri-
table bowel syndrome: futeure în Therapies. Advances în Therapy 2018; 35(3): 289-310
9. Pineiro M, Asp NG, Reid G et al. FAO Tehnichal meeting on prebiotics. J Clin Gastroen-
terol 2008; 42:S156-S159
10. Mari A, Baker FA, Mahamid M et al. The evolvong role of gut microbiota în the ma-
nagement of irritable bowel syndrome: an overview of the current knowledge. J Clin
Med 2020; 9: 3-13
11. Gurner F, Schaafema GJ. Probiotic. Int food microbiol 1998; 39: 237-238
12. Leone V., Chang E. Diet, microbes, and host genetics: the perfect storm in inflamma-
tory bowel diseases. J Gastroenterol 2013; 48: 315-321
13. Saadi M, McCallum RW. Rifaximin în irritable bowel syndrome: raționale, evidence
and clinical use. Ther Adv Chronic Dis 2013; 4(2): 71-75
14. Mizuno S, Masaoka T, Naganuma M et al. Bifidobacterium-rich fecal donor may be
a positive predictor for successful fecal microbiota transplantation în patients with
irritable bowel syndrome. Digestion 2017; 96(1): 29-38
15. Johnsen PH, Hilpusch F, Cavanagh JP et al. Faecal microbiota transplantation versus
placebo for moderate to severe irritable bowel syndrome: a double blând, randomised,
placebo-controlled, parallel-group, single centre trial. The Lancet. Gastroenterolo-
gy&Hepatology 2018; 3(1): 17-24
|| 59
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

60 ||
 Infecția cu Clostridioides difficile
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
I
nfecția cu Clostridium difficile (ICD), actual Clostridioi-
des difficile (redenumit în 2016 pentru a-l diferenția
de alți membri ai genului Clostridium) a devenit în ul-
timul deceniu una dintre cele mai frecvente infecții no-
socomiale, afectând toate secțiile de spital. Incidența sa
este variabilă, între 3,54 și 8,3 la 10.000 de pacienți-zile în
Europa, respectiv în SUA (1,2). Sistemul de supraveghere a
infecției cu Clostridioides difficile (C. difficile) a fost imple-
mentat în România în 2014, în această perioadă incidența
a crescut de la 0,15 la 0,27 la 100 de externați (3).
C. difficile este un bacil Gram-pozitiv, anaerob, sporu-
lat, producător de toxine (4). Sporii de C. difficile se trans-
mit pe cale fecal-orală, iar rezervoarele includ: purtătorii
asimptomatici, bolnavii, mediul contaminat și tractul
intestinal al animalelor (canine, feline, porcine, aviar).
Aproximativ 5% dintre adulți și 15-70% dintre sugari sunt
colonizați digestiv cu C. difficile, prevalența colonizării fi-
ind mai mare la pacienții spitalizați sau la rezidenții din
centrele de îngrijire a vârstnicilor (5).
C. difficile a fost pentru prima dată izolat de Hall și
O’Toole în 1935 din scaunul unui nou-născut sănătos (6).
În 1974, Tedesco și colab. au constatat că 21% dintre paci-
enții tratați cu clindamicină au dezvoltat diaree pseudo-
membranoasă, pe care au asociat-o cu C. difficile (7).
FACTORII DE RISC
Factorii de risc asociați cu ICD sunt utilizarea de an-
tibiotice, vârsta înaintată și spitalizarea. Riscul de ICD a
fost pus în evidență pentru aproape toate antibioticele.
Penicilinele cu spectru larg, cefalosporinele, clindamici-
na și fluorochinolonele prezintă un risc mai mare de in-
ducere a ICD comparativ cu alte antibiotice (5,8). Riscul
de producere a ICD este de 8-10 ori mai mare în timpul
și până la 4 săptămâni după tratamentul antibiotic, și de
3 ori mai mare în următoarele 2 luni.(9)
Vârsta peste 65 de ani crește riscul de ICD de 5-10 ori,
fiind un factor de risc semnificativ pentru severitate și
mortalitate (10). Deși majoritatea cazurilor de ICD apar
asociate asistenței medicale, spitalizării sau rezidenței în
centre de îngrijire, studiile recente arată că incidența ICD
dobândită în comunitate ajunge până la o treime din toate
cazurile (11,12).
Colonizarea cu C. difficile diferă în funcție de țară, vâr-
stă, tipul și durata spitalizării. În primele zile de spitali-
zare, incidența colonizării cu C. difficile variază de la 2,1 la
20% și crește odată cu durata spitalizării, putând ajunge
la 50% la o spitalizare de o lună (13,14). Se sugerează că
numai 25-30% dintre cei colonizați asimptomatic dezvol-
tă diaree. Sporii de C. difficile sunt foarte rezistenți și pot
supraviețui în mediu pentru câteva luni (15,16). Toalete-
le, mobilierul, telefoanele mobile, dispozitivele medicale
Mihaela Lupșe
(termometre, stetoscoape) pot servi ca rezervoare pentru
spori, aceștia fiind transferați pacienților prin mâini-
le murdare ale personalului medical. Igiena riguroasă a
mâinilor poate întrerupe transmiterea (17).
S-a crezut că supresia acidității gastrice prin utiliza-
rea inhibitorilor de H 2 receptori sau a pompelor de protoni
poate favoriza dezvoltarea ICD, dar studii ulterioare nu
au confirmat această ipoteză (18,19). Totuși, acest subiect
rămâne controversat, cu studii pro și contra unei asocieri
semnificative (10,20-22).
Alți factori de risc pentru ICD includ bolile intesti-
nale inflamatorii, chirurgia gastrointestinală, neoplazi-
ile, transplantul, bolile renale cronice sau utilizarea de
imunosupresoare (5,23).
FIZIOPATOLOGIE
Microflora intestinală normală reprezintă principala
barieră de protecție împotriva sporilor de C. difficile. Spo-
rii sunt rezistenți la căldură, acidul gastric și antibiotice.
După ce sporii ajung în intestin, acizii biliari joacă un rol
important în germinarea acestora (24). Acizii biliari sunt
produși în ficat, derivați din colesterol. Ei facilitează ab-
sorbția grăsimilor și vitaminelor liposolubile din intestin,
ajută digestia, îmbunătățesc motilitatea gastrointestina-
lă și afectează flora microbiană (25,26).
Sunt două tipuri de acizi biliari: primari și secundari.
Acizii biliari primari sunt acidul colic și acidul chenode-
oxicolic, care sunt sintetizați în ficat și sunt secretați în
intestin după alimentație, urmând a fi resorbiți în pro-
porție de 95% în porțiunea terminală a intestinului. Acizii
biliari neresorbiți pot fi dehidroxilați de bacteriile intes-
tinale, transformându-se în acizi biliari secundari, acidul
deoxicolic și acid litocolic (26).
La pacienții cu ICD există modificări ale conținutului
fecal de acizi biliari. Allegretti și colab. au arătat că în fe-
calele persoanelor sănătoase concentrația acizilor biliari
secundari este mai mare decât la cei cu ICD, în timp ce
concentrația de acizi biliari primari este mai mare la cei
cu ICD recidivantă față de cei aflați la primul episod (25).
C. difficile nu este un microb invaziv, iar virulența sa
este în principal urmarea producerii unor enzime, cum
ar fi colagenaza, hialuronidaza, condroitin-sulfataza, și a
unor toxine care afectează citoscheletul celulei epitelia-
le, ducând la întreruperi ale joncțiunilor strânse, secreția
fluidelor, aderența neutrofilelor și inflamația locală (27).
C. difficile produce două tipuri de toxine: toxina A, care se
numește enterotoxina A, și toxina B, cytotoxin B. C. diffi-
cile transferaza (CDT sau toxina binară) este a treia toxină
produsă de unele tulpini de C. difficile, inclusiv ribotipul
epidemic 027. S-au raportat cazuri de diaree severă pro-
duse de tulpini A și B negative, dar cu toxină binară (28).
|| 61
Infecția cu Clostridioides difficile
Mihaela Lupșe
Toxinele sunt transportate în citoplasma celulară, unde
inactivează familia Rho a GTP-azelor. Proteina Rho ia
parte la polimerizarea actinei și, prin urmare, stabilizea-
ză citoscheletul celulelor, iar inactivarea ei de către toxi-
nele C. difficile intensifică procesul inflamator. În cazurile
mai severe, încep să apară pe suprafața mucoasei intesti-
nale microulcerații acoperite cu pseudomembrane (celule
intestinale distruse, neutrofile și fibrină).
Rolul toxinei A este dominant, iar acțiunea toxinei B
poate avea loc numai pe țesuturile deteriorate de toxina A
(29). Cu toate acestea, în studiile pe țesutul colonic uman,
toxina B a avut o acțiune inflamatorie puternică, în timp
ce toxina A a fost mai slabă, dar ambele toxine au putut
provoca simptomele ICD în mod independent (30,31).
Tulpina C. difficile NAP1/B1/027 este hipervirulentă, re-
zistentă la fluorochinolone, prezintă o producție crescută
de spori și este responsabilă de cele mai severe cazuri de
ICD. A fost pentru prima dată izolată la începutul secolu-
lui nostru în America de Nord și Europa și a reprezentat
o proporție importantă dintre tulpinile implicate în epi-
demiile de ICD din ultimii 10 ani: 51% în SUA și 84% în
Canada (32). De asemenea, este cea mai frecventă tulpină
izolată în spitalele din România, reprezentând peste 60%
dintre cazuri (33). Numeroase citokine sunt implicate în
procesul inflamator din ICD: IL-8, IL-1β, IL-6, TNFa, INFy
și leucotriena B4.(34)
TABLOUL CLINIC
Tabloul clinic al ICD poate varia de la portaj asimpto-
matic la colită amenințătoare de viață. Deși perioada de
incubație nu este bine definită, unele rapoarte sugerând
2-3 zile, studii mai recente demonstrează că perioada de
incubație poate fi mai mare de 3 zile și este dependentă de
individ. Deși poate afecta întreg cadrul colic, segmentul
distal este cel mai frecvent infiltrat.
Majoritatea pacienților cu ICD suferă de diaree ușoară
și se recuperează spontan în 5-10 zile de la întreruperea
tratamentului antibiotic. Diareea debutează de obicei în
timpul sau imediat după terapia antimicrobiană, dar de-
butul poate fi și la câteva săptămâni după tratament.
Manifestările clinice de ICD, pe lângă diareea apoa-
să, includ: febră, durere abdominală, greață și vărsături,
slăbiciune și inapetență. Testul hemocult în fecale este
adesea pozitiv, deși hemoragia este rareori prezentă. În
formele severe de ICD apar: deshidratare severă, distensie
abdominală, hipoalbuminemie cu edeme periferice și șoc.
Complicațiile ICD sunt reprezentate de: megacolonul
toxic, perforarea colonului, paralizia intestinală, insufi-
ciența renală acută, sindromul de răspuns inflamator sis-
temic, sepsis și deces (35). Manifestările extracolonice ale
ICD sunt rare și constau în infiltrarea intestinului subțire,
artrita reactivă și bacteriemie (36).
Rata mortalității prin ICD (primul episod) este estima-
tă la 5%, în timp ce mortalitatea asociată complicațiilor
atinge 15-25% și până la 34% în unități de terapie inten-
sivă (UTI), unde dublează riscul de deces (37). Factorii de
risc de evoluție nefavorabilă sunt: vârsta înaintată, leu-
cocitoza, hipoalbuminemia și creatinina crescută (36). La
10-25% dintre pacienți apare recidiva după tratamentul
62 ||
eficient al primului episod. Riscul de recidivă crește până
la 65% dintre pacienții care au experimentat deja peste
un episod de recidivă (10,38). Jumătate din cazurile de
ICD recidivante sunt declanșate de tulpina originală, în
timp ce cealaltă jumătate este produsă de alte tulpini. Re-
cidivele ar putea fi urmarea unui răspuns imun antitoxi-
nă deficitar sau reexpunerii la spori, dar nu rezistenței la
antibiotice (39).
PREVENIRE
Strategiile de prevenire a ICD ar trebui aplicate atât
la suspecți, cât și la confirmați, și ele includ: utilizarea
mănușilor și halatelor de unică folosință de personalul
medical și vizitatori, spălarea mâinilor cu apă și săpun
după fiecare contact direct cu un pacient cu ICD. Utiliza-
rea substanțelor dezinfectante pe bază de alcool nu are
efect sporicid, în timp ce spălarea mecanică a mâinilor cu
apă curentă și săpun împiedică răspândirea sporilor.
Pacienții cu ICD ar trebui izolați în salon sau cel pu-
țin cohortați și ar trebui recomandată evitarea utilizării
obiectelor în comun. Pentru igienizarea aeromicroflorei
sunt recomandate soluțiile pe bază de clor, cu concen-
trația eficientă de 1.000 ppm și optimă de 5.000 ppm de
clor (40). După remisia diareii și după externare, salonul
pacientului trebuie să fie atent decontaminat (5).
DIAGNOSTIC
Nu există un test unic de confirmare a bolii. Plecând
de la un tablou clinic sugestiv (≥3 scaune diareice pe par-
cursul a 24 de ore) și în condițiile existenței factorilor
de risc, diagnosticul se bazează pe detectarea toxinelor
C. difficile dintr-o probă de scaun. Se poate utiliza un test
imunoenzimatic (EIA), deoarece este ieftin, oferă un timp
de răspuns rapid (aproximativ 1-2 ore), cu sensibilitate de
75-85% și specificitate de 95-100%. Testul de depistare
a antigenelor C. difficile se bazează pe detectarea gluta-
mat dehidrogenazei (GDH) și este ușor de realizat, rapid,
având o specificitate de aproape 100%. Prezența GDH nu
diferențiază o tulpină toxigenică de una netoxigenică
(specificitate de 59%) (41).
Din 2009 au fost introduse în practica clinică teste
care utilizează amplificarea de acid nucleic (NAAT) și care
au o sensibilitate de 80-100% și o specificitate de 87-99%.
Având o specificitate foarte ridicată, un rezultat negativ
exclude ICD. Testul PCR detectează prezența unei gene
care codifică toxina, confirmând prezența tulpinii produ-
cătoare de toxine, fără să putem spune că producerea de
toxină este declanșată, de aceea testul ar trebui completat
cu determinarea toxinei (41) Testul de testare a citotoxici-
tății (CYTA) nu este utilizat în practica curentă, din cau-
za timpului său redus de redare și lipsei de standardizare
(48-72 de ore) (5).
Potrivit Societății Europene de Microbiologie Clinică
și Boli Infecțioase (ESCMID), niciun test nu este potrivit
ca test independent care confirmă ICD. Diagnosticul op-
tim de ICD este o combinație de două teste în algoritm.
Primul ar trebui să fie un test cu valoare predictivă nega-
tivă ridicată (GDH EIA sau NAAT), iar al doilea ar trebui să

fie un test cu o valoare predictivă pozitivă ridicată (toxina
A/B EIA). Dacă primul test este negativ, acesta exclude
CDI, iar dacă este pozitiv, se efectuează al doilea test (to-
xina A/B EIA) care, dacă este pozitiv, confirmă ICD.
Dacă al doilea test este negativ, atunci fie nivelul de
toxina este sub pragul de detecție, fie toxina A/B este
fals-negativă, fie pacientul este purtător de C. difficile.
Probele cu un rezultat GDH negativ, dar care sunt pozitive
pentru toxine necesită retestare, deoarece acesta este un
rezultat invalid (42). Toxina prezentă într-o probă de sca-
un este degradată la temperatura camerei în aproximativ
2 ore, motiv pentru care, dacă nu se analizează imediat,
eșantionul trebuie păstrat la frigider (+4°C) și utilizat
pentru testare în următoarele 24 de ore. Testul se efec-
tuează numai pe scaun diareic sau tampon rectal, în caz
de ileus. Pacienții asimptomatici nu trebuie testați și nu
se recomandă retestarea după normalizarea tranzitului
intestinal (43).
Colonoscopia se recomandă la pacienții cu forme
complicate, la cei cu rezultate negative ale testului de C.
difficile cu o formă tipică de boală, la cei fără răspuns la
tratament sau atunci când este necesar diagnosticul di-
ferențial prin vizualizare directă sau prin biopsie de mu-
coasă intestinală. Este preferată sigmoidoscopia flexibilă
cu insuflarea minimă sau deloc de aer, pentru a evita per-
forarea colonului inflamat.
Pseudomembranele sunt leziuni alb-gălbui de aproxi-
mativ 2 cm în diametru, care sunt distribuite neregulat și
sunt separate de mucoasă normală. Nu toți pacienții cu
ICD au pseudomembrane, ele sunt prezente rareori în ICD
recurentă sau la pacienții cu boală inflamatorie intesti-
nală (44). Colita pseudomembranoasă poate fi prezentă și
în: boala Behçet, colita colagenoasă, boală inflamatorie
intestinală, colită ischemică, infecția CMV și enterocolita
cu Escherichia coli enterohemoragic O157:H7 (45).
La pacienții cu ICD, imagistica abdominală (radiogra-
fia, ecografia, tomografia computerizată) poate evidenția
ansele intestinale destinse, adesea cu îngroșarea pereților
(monitorizare ecografică) și complicațiile ICD (megacolon
toxic, perforație intestinală) (36,43).
Alte teste de laborator arată: leucocitoză, hipopota-
semie, afectarea funcției renale și hipoalbuminemie în
formele severe (36).
TRATAMENT
Se tratează numai pacienții cu diaree. La ora actuală,
antibioticele recomandate în tratament sunt vancomicina
și fidaxomicina. În 2014 s-au publicat ghidurile ESCMID
de tratament, în care metronidazolul și vancomicina au
fost recomandate pentru ICD. Metronidazolul oral a fost
medicamentul de linia întâi în formele ușoare, în timp
ce vancomicina a fost medicamentul ales pentru forme-
le medii și severe (46). De atunci au fost publicate două
trialuri clinice multicentrice, randomizate, dublu-orb,
controlate, care au arătat superioritatea vancomicinei în
raport cu metronidazolul (47).
Fidaxomicina este un antibiotic macrociclic, bacteri-
cid, cu spectru îngust, activ pe Gram pozitivi, disponibil
din 2011. Fidaxomicina are eficacitate comparabilă cu
Infecția cu Clostridioides difficile
Mihaela Lupșe
vancomicina asupra ICD și eficacitate în reducerea riscu-
lui de recurență a bolii (15% pentru fidaxomicina compa-
rativ cu 25% pentru vancomicină). Reducerea recurenței
pentru tulpina NAP1/B1/027 nu a fost observată (48). Gu-
ery și colab. au publicat în 2017 un studiu în care arată că
un tratament cronic cu fidaxomicină (200 mg de două ori
pe zi în zilele 1-5, urmată de o doză tot a doua zi în timpul
zilelor 7-25) este superior (p= 0,03) față de vancomicină
(4x125 mg/zi, 10 zile) rezultând o vindecare clinică susți-
nută la 30 de zile după terminarea tratamentului. Rata de
recurența la 90 de zile a fost mai mică în rândul fidaxomi-
cinei (9% vs 18%, respectiv, p= 0,048) (49).
În 2017, Societatea Americana de Boli Infecțioase
(IDSA) și Societatea Americana de Epidemiologie și
Sănătate Publica (SHEA) și-au actualizat ghidurile tera-
peutice, arătând că vancomicina și fidaxomicina sunt an-
tibioticele recomandate în tratamentul ICD. (35) Femeile
gravide și care alăptează trebuie tratate cu vancomicină
per os (5).
Sunt și alte antibiotice care prezintă activitate îm-
potriva C. difficile: teicoplanină, tigeciclină, bacitracină
și nitazoxanidă, dar aceste antibiotice nu sunt incluse
în ghidurile de tratament, putând fi luate în considera-
re doar atunci când opțiunile terapeutice de bază au fost
epuizate. Rezistența la aceste antibiotice a tulpinilor de
C. difficile izolate în România este absentă (50).
Purtătorii asimptomatici de C. difficile au concentrații
mari de anticorpi împotriva toxinelor A și B. Pe baza aces-
tor observații, există studii care arată ca administrarea
intravenoasă a imunoglobulinelor și a anticorpilor mono-
clonali ar fi utili atât în tratamentul, cât și în prevenirea
recidivelor. Imunoterapia sau imunoprofilaxia ar combate
infecția, fără a avea impact asupra florei intestinale, spre
deosebire de antibiotice (51).
Administrarea anticorpilor monoclonali antitoxici
a redus semnificativ riscul de recidivă. Bezlotoxumab
este un anticorp monoclonal care se leagă de toxina B a
C. difficile, aprobat de FDA în 2016 pentru prevenirea re-
cidivei la pacienții cu risc crescut. Utilizarea sa pe scară
largă este limitată de costurile mari și de efectele adver-
se severe (insuficiența cardiacă). Actoxumab, un anti-
corp monoclonal anti toxină A, nu a confirmat aceleași
efecte (52).
Transplantul de microbiotă fecală (TMF), al cărui be-
neficiu este cunoscut de peste 1.000 de ani, este proce-
deul cu cea mai mare rată de prevenire a recidivei. Deși
microbiomul intestinal este compus din mii de specii de
microbi, se crede că Bacteroides și Firmicutes joacă un rol
predominant în răspunsul imunologic împotriva C. di-
fficile. Întreruperea tratamentelor antibiotice împreună
cu TMF înregistrează cea mai mare rată de prevenire a
recidivei (53,54). Transplantul de fecale poate să fie ad-
ministrat prin: capsule orale, clisme sau colonoscopie ori
pe tub nazojejunal/nazoduodenal. Se pare că eficacitatea
este mai mare după administrarea în tractul gastro-intes-
tinal inferior în comparație cu administrarea superioară
(54,55). Clisma de retenție este o procedură cu cost și risc
de complicații redus, cu toate acestea, menținerea tran-
splantului de scaun poate fi dificilă pentru pacient și să
necesite repetarea procedurii (54).
|| 63
Infecția cu Clostridioides difficile
Mihaela Lupșe
Complicațiile potențiale ale TMF sunt legate de modul
de administrare (perforație la colonoscopie, pneumonie
de aspirație la administrarea gastrointestinală superioa-
ră). Două preocupări importante se referă la riscul de a
transfera agenți patogeni infecțioși de la donator la pri-
mitor și dezvoltarea de tulburări autoimune post-TMF.
Riscul de infecție a receptorului este minimizat prin scre-
eningul adecvat al donatorului (bacterian, parazitar și
viral) (53). Influența microbiotei intestinale asupra unor
boli imune, cum ar fi boala intestinului iritabil, ridică pro-
bleme privind efectele secundare pe termen lung ale TMF
(51).
Continuarea tratamentului cu antibiotice (altele decât
cele care tratează ICD) este asociată cu un risc crescut de
diaree prelungită și recidivă, dar dacă o astfel de terapie
este indispensabilă, se preferă utilizarea antibioticelor
care au un risc mai mic de ICD (macrolidele, aminogli-
cozide, sulfonamide, glicopeptide, polipeptide sau te-
tracicline). Unii autori sugerează că, în această situație,
tratamentul cu antibiotice care acționează împotriva C.
difficile ar trebui prelungit cu încă o săptămână după ce
terapia cu spectru larg s-a încheiat, cu condiția ca aceasta
să nu depășească 7-10 zile (56).
Rolul probioticelor în tratamentul și prevenirea ICD
este controversat, bazându-se pe metaanalize neunifor-
me din punctul de vedere al probioticelor incluse și al
regimurilor profilactice (57). Nu există date suficiente în
acest moment pentru a recomanda administrarea de pro-
biotice pentru profilaxia infecției primare sau a recidive-
lor (35,42).
Sunt considerați markeri de severitate în cursul bolii:
hipoalbuminemia (albumina serică <3 g/dl), leucocitoza
≥15.000 celule/mm3, creatinina >1,5×valoarea inițială
(sau rata de filtrare glomerulară redusă cu 25% față de va-
loarea inițială) sau temperatura >38,5°C.
Este considerată formă fulminantă cea care prezintă
sau dezvoltă cel puțin unul dintre următoarele: interna-
rea în UTI, hipotensiune arterială cu sau fără necesar de
vasopresoare, ileus, megacolon toxic, modificări ale stării
de conștiență, niveluri ale lactatului seric >2,2 mmol/l sau
orice dovadă a insuficienței de organ (58).
În concluzie, în ultimul deceniu, ICD a devenit una
dintre cele mai dăunătoare și costisitoare infecții noso-
comiale, cu o extindere importantă în zona comunitară.
Este o boală diareică cu risc mare de complicații, recidivă
și deces. Prevenirea ICD începe cu educația profesioniști-
lor din sectorul medical privind politica utilizării antibi-
oticelor și măsurile de igienă precum: spălarea mâinilor,
purtarea mănușilor, decontaminarea corectă a dispo-
zitivelor medicale și a mediului pacientului. Vârstnicii
spitalizați, tratați cu antibiotice, au la cel mai mare risc
pentru ICD. n
Bibliografie
1. Alexandre R. Marra, MD, MS; Eli N. Perencevich, MD, MS; Richard E. Nelson, PhD;
Matthew Samore, MD; Karim Khader, PhD; Hsiu-Yin Chiang, PhD; Margaret L. Cho-
razy, PhD; Loreen A. Herwaldt, MD; Daniel J. Diekema, MD; Michelle F. Kuxhausen,
MS; Amy Blevins, MALS; Melissa A. Ward, MS; Jennifer S. McDanel, PhD; Rajeshwari
Nair, PhD, MBBS; Erin Balkenende, MPH; Marin L. Schweizer, PhD. Incidence and
Outcomes Associated With Clostridium difficile Infections A Systematic Review and
Meta-analysis. JAMA Network Open. 2020;3(1):e1917597. doi:10.1001/jamanetwor-
kopen.2019.17597
64 ||
2. Evelyn Balsells, Ting Shi, Callum Leese, Iona Lyell, John Burrows, Camilla Wiuff, Harry
Campbell, Moe H Kyaw and Harish Nair. Global burden of Clostridium difficile  infec-
tions: a systematic review and meta-analysis. J Glob Health. 2019 Jun; 010407 :)1(9
3. CNSCBT.Analiza evoluției infecției cu Clostridium difficile în spitalele din România,
2018 https://cnscbt.ro/index.php/analiza-date-supraveghere/infectii-nosocomia-
le-1/1225-analiza-evolutiei-infectiei-cu-clostridium-difficile-in-spitalele-din-roma-
nia-2018/file
4. Lawson PA, Citron DM, Tyrrell KL, Finegold SM (2016) Reclassification of Clostridium
difficile as Clostridioides difficile (Hall and O’Toole 1935) Preevot 1938. Anaerobe
40:95–99
5. Leffler DA, Lamont JT (2015) Clostridium difficile infection. N Engl J Med 373:287–288
6. Hall IC, O’Toole E (1935) Intestinal flora in newborn infants with description of a new
pathogenic anaerobe. Am J Dis Child 49:390–402
7. Tedesco FJ, Barton RW, Alpers DH (1974) Clindamycinassociated colitis. A prospective
study. Ann Intern Med 81:429– 433
8. Gabriel Adrian Popescu, Roxana Serban, Adriana Pistol, Andreea Niculcea, Andreea
Preda, Daniela Lemeni, Ioana Macovei, Monica Popoiu, Cristina Ţenea, Daniela Tălă-
pan, Dragoş Florea, Alexandru Rafila. Clinical and microbiological characterization of
Clostridium difficile infection in Romania (2013-2014); a hospital-based study.BMC
Infectious Diseases 2014, 14(Suppl 7):O24
9. Hensgens MP, Goorhuis A, Dekkers OM, Kuijper EJ (2012) Time interval of increased
risk for Clostridium difficile infection after exposure to antibiotics. J Antimicrob Che-
mother 67:742–748
10. Mihaela Lupse, Mirela Flonta, Andreea Cioara, Irina Filipescu, Nicolae Todor. Pre-
dictors of First Recurrence in Clostridium di_cile-Associated Disease. A Study of 306
Patients Hospitalized in a Romanian Tertiary Referral Center. J Gastrointestin Liver
Dis, 2013 Vol. 22 No 4: 397-403.
11. Khanna S, Pardi DS, Aronson SL et al (2012) The epidemiology of community-acqu-
ired Clostridium difficile infection: a population based study. Am J Gastroenterol
107:89–95
12. Dragonu Livia, Cupsa Augustin, Bobarnac Ana, Dumitrescu Florentina, Giubelan
Lucian, Niculescu Irina, Stoian Andreea Cristina, Diaconescu Iulian. Aspects of com-
munitary-acquired clostridium difficile infection in Dolj county, Romania. Romanian
Journal of Infectious Diseases. 2017, Vol. 20 Issue 3, p124-153
13. Clabots CR, Johnson S, Olson M et al (1992) Acquisition of Clostridium difficile by
hospitalized patients: evidence for colonized new admissions as a source of infection.
J Infect Dis 166: 561–567
14. Marciniak C, Chen D, Stein AC et al (2006) Prevalence of Clostridium difficile coloni-
zation at admission to rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil 87:1086–1090
15. Johnson S, Clabots CR, Linn FV et al (1990) Nosocomial Clostridium difficile coloniza-
tion and disease. Lancet 336:97–100
16. Hung YP, Lee LC, Lin HJ et al (2015) Clinical impact of Clostridium difficile coloniza-
tion. J Microbiol Immunol Infect 48:241–248
17. Johnson S, Gerding DN, Olson MM et al (1990) Prospective, controlled study of vinyl
glove use to interrupt Clostridium difficile nosocomial transmission. Am J Med
88:137–140
18. Kyne L, Sougioultzis S, McFarland LV, Kelly CP (2002) Underlying disease severity as
a major risk factor for nosocomial Clostridium difficile diarrhea. Infect Control Hosp
Epidemiol 23: 653–659
19. Novack L, Kogan S, Gimpelevich L et al (2014) Acid suppression therapy does not
predispose to Clostridium difficile infection: the case of the potential bias. PLoS One
9:e110790
20. Deshpande A, Pasupuleti V, Thota P et al (2015) Risk factors for recurrent Clostridium
difficile infection: a systematic review and metaanalysis. Infect Control Hosp Epide-
miol 36:452–460
21. Trifan A, Stanciu C, Girleanu I et al (2017) Proton pump inhibitors therapy and risk of
Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis. World J Gastro-
enterol 23:6500–6515 24
22. Beaulieu M, Williamson D, Pichette G, Lachaine J (2007) Risk of Clostridium diffici-
le-associated disease among patients receiving proton-pump inhibitors in a Quebec
medical intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 28:1305–1307
23. Chitnis AS, Holzbauer SM, Belflower RM et al (2013) Epidemiology of community
associated Clostridium difficile infection, 2009 through 2011. JAMA Intern Med
173:1359–1367
24. Kochan TJ, Somers MJ, Kaiser AM et al (2017) Intestinal calcium and bile salts facilita-
te germination of Clostridium difficile spores. PLoS Pathog 13:e1006443
25. Allegretti JR, Kearney S, Li N et al (2016) Recurrent Clostridium difficile infection
associates with distinct bile acid andmicrobiome profiles. Aliment Pharmacol Ther
43:1142–1153
26. Chiang JY (2009) Bile acids: regulation of synthesis. J Lipid Res 50:1955–1966
27. Smits WK, Lyras D, Lacy DB et al (2016) Clostridium difficile infection. Nat Rev Dis
Primers 2:16020
28. Androga GO, Hart J, Foster NF et al (2015) Infection with toxin A-negative, toxin B-ne-
gative, binary toxin-positive Clostridium difficile in a young patient with ulcerative
colitis. J Clin Microbiol 53:3702–3704
29. Lyerly DM, Saum KE, MacDonald DK et al (1985) Effects of Clostridium difficile given
intragastrically to animals. Infect Immun 47:349–352
30. Riegler M, Sedivy R, Pothoulakis C et al (1995) Clostridium difficile toxin B is more
potent than toxin A in damaging human colonic epithelium in vitro. J Clin Invest
95:2004–2011

31. Savidge TC, Pan WH, Newman P et al (2003) Clostridium difficile toxin B is an inflam-
matory enterotoxin in human intestine. Gastroenterology 125:413–420
32. Loo VG, Poirier L, Miller MA et al (2005) Apredominantly clonal multi-institutional
outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and morta-
lity. N Engl J Med 353: 2442–2449
33. Alexandru Rafila, Alexander Indra, Gabriel Adrian Popescu, Günther Wewalka, Franz
Allerberger, Serban Benea, Ioana Badicut, Richard Aschbacher, Steliana Huhulescu.
Occurrence of Clostridium difficile infections due to PCR ribotype 027 in Bucharest,
Romania. J Infect Dev Ctries 2014; 8(6):694-698. doi:10.3855/jidc.4435
34. Rocha MFG, Maia MET, Bezerra LR et al (1997) Clostridium difficile toxin A indu-
ces the release of neutrophil chemotactic factors from rat peritoneal macrophages:
role of interleukin- 1β, tumor necrosis factor alpha, and leukotrienes. Infect Imm 65:
2740–2746
35. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S et al (2018) Clinical practice guidelines for
Clostridium difficile infection in adults and children: 2017 update by the Infectious
Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of Ame-
rica (SHEA). Clin Infect Dis 66:e1–e48
36. Vaishnavi C (2010) Clinical spectrum & pathogenesis of Clostridium difficile associa-
ted diseases. Indian J Med Res 131:487–499
37. Vincent JL, Rello J, Marshall J et al (2009) International study of the prevalence and
outcomes of infection in intensive care units. J Am Med Assoc 302:2323–2329
38. McFarland LV, Surawicz CM, Rubin M et al (1999) Recurrent Clostridium difficile
disease: epidemiology and clinical characteristics.Infect Control Hosp Epidemiol
20:43–50
39. Moore SC (2018) Clostridium difficile: more challenging than ever. Crit Care Nurs Clin
North Am 30:41–53
40. Boyce JM, Havill NL, Otter JA et al (2008) Impact of hydrogen peroxide vapor room
decontamination on Clostridium difficile environmental contamination and trans-
mission in a healthcare setting. Infect Control Hosp Epidemiol 29:723–729
41, Crobach MJ, Dekkers OM, Wilcox MH et al (2009) Data review and recommendations
for diagnosing Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect 15:1053–
1066
42. Crobach MJT, Planche T, Eckert C, et al. (2016) European Society of Clinical Microbio-
logy and Infectious Diseases: update of the diagnostic guidance document for Clostri-
dium difficile infection. Clinical Microbiology and Infection 22:S63-S81
43. Simor AE (2010) Diagnosis, management, and prevention of Clostridium difficile in-
fection in long-termcare facilities: a review. J Am Geriatr Soc 58:1556–1564
44. Farooq PD, Urrunaga NH, Tang DM, von Rosenvinge EC (2015) Pseudomembranous
colitis. Dis Mon 61:181–206
Infecția cu Clostridioides difficile
Mihaela Lupșe
45. Paláu-Dávila L, Lara-Medrano R, Negreros-Osuna AA et al (2016) Efficacy of compu-
ted tomography for the prediction of colectomy and mortality in patients with Clostri-
dium difficile infection. Ann Med Surg (Lond) 12:101–105
46. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ, ESCMID (2014) European Society of Clinical Mi-
crobiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for
Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 20:1–26
47. Nelson RL, Suda KJ, Evans CT (2017) Antibiotic treatment for Clostridium difficile
associated diarrhoea in adults. Cochrane Database Syst Rev 3:CD004610
48. Cornely OA, Crook DW, Esposito R et al (2012) Fidaxomicin versus vancomycin for
infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind,
non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 12:281–289
49. Guery B, Menichetti F, Anttila VJ et al (2018) Extended-pulsed fidaxomicin versus van-
comycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a
randomised, controlled, open-label, phase 3b/4 trial. Lancet Infect Dis 18:296–307
50. Ioana S. Macovei, Daniela Lemeni, Roxana Șerban, Andreea Niculcea, Gabriel A. Po-
pescu, Maria Nica, Anca Petrini, Grigore Mihăescu. Antibiotic susceptibility and resis-
tance profiles of Romanian Clostridioides difficile isolates. Revista Română de Medicină
de Laborator. 2018.Vol. 26, Nr. 2
51. Goldberg EJ, Bhalodia S, Jacob S, et al. (2015) Clostridium difficile infection: A brief
update on emerging therapies Am J Health-Syst Pharm 72:1007–1012
52. Wilcox MH, Gerding DN, Poxton IR et al (2017) Bezlotoxumab for prevention of re-
current Clostridium difficile infection. N Engl J Med 376:305–317
53. Borody TJ, Khoruts A (2012) Fecal microbiota transplantation and emerging applica-
tions. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 9:88–96
54. Bafeta A, Yavchitz A, Riveros C et al (2017) Methods and reporting studies assessing
fecal microbiota transplantation: a systematic review. Ann Intern Med 167:34–39
55. Mihaela Laszlo, Oliviu Pascu, Daniel-Corneliu Leucuta, Vasile Andreica. Fecal micro-
biota transplantation in recurrent Clostridium difficile infection: the first prospective
study of 30 patients in Romania Revista Română de Medicină de Laborator. 2018.Vol.
26, Nr. 2
56. Mullane KM, Miller MA, Weiss K et al (2011) Efficacy of fidaxomicin versus vancomy-
cin as therapy for Clostridium difficile infection in individuals taking concomitant
antibiotics for other concurrent infections. Clin Infect Dis 53:440
57. Goldenberg JZ, Ma SSY, Saxton JD et al (2013) Probiotics for the prevention of Clostri-
dium difficile-associated diarrhea in adults and children (review). Cochrane Database
Syst Rev 5:1–153
58. Fujitani, Shigeki & George, W & Murthy, A. (2011). Comparison of Clinical Severity
Score Indices for Clostridium difficile Infection. Infection control and hospital epide-
miology: the official journal of the Society of Hospital Epidemiologists of America. 32.
220-8. 10.1086/658336
|| 65
Diareea călătorilor
Amanda Rădulescu, Erzsebet Kalman
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca,
Spitalul Clinic de Boli Infecțioase, Cluj-Napoca
D
iareea acută infecțioasă este cea mai frecventă
și previzibilă îmbolnăvire în timpul călătoriilor
(rata de atac: 30-70%), are evoluție autolimita-
tă, dar poate modifica obiectivele și plăcerea călătoriei
(1-4). Pe baza studiilor publicate, a ghidurilor existente
și a opiniei experților, Societatea Internațională de Medi-
cină a Călătorului a emis declarații de consens și ghiduri
de recomandări pentru prevenirea și tratamentul diareii
călătorilor (DC) (2,3,5-7).
Diareea apare adesea brusc, este însoțită de crampe
abdominale, uneori febră, greață și vărsături. Criteriile
de severitate anterioare, bazate pe numărul de scaune
neformate pe zi, au fost revizuite cu includerea elemen-
telor relevante pentru impactul funcțional și eficacitatea
autotratamentului:
– diaree acută ușoară – boala este tolerabilă, nu este
însoțită de dureri și nu modifică activitățile planificate,
– diaree acută moderată – boala este însoțită de dureri
sau modifică activitățile planificate,
– diaree acută severă – boala este incapacitantă și îm-
piedică activitățile planificate. Include și diareea cu sânge
sau persistentă (durată >2 săptămâni) (1,3,5,8).
NOȚIUNI DE ETIOPATOGENEZĂ
Majoritatea episoadelor de DC sunt de etiologie bac-
teriană (90%): dominate de patotipurile de E. coli, Sal-
monella spp., Campylobacter spp, Shigella spp. și Yersinia
enterocolitica, mai rar asociate cu Plesiomonas shigelloi-
des, Aeromonas hydrophilia, Bacteroides fragilis, Clostri-
dioides difficile, Vibrio cholerae și Vibrio parahaemolyticus
(2,3,6). O proporție de 10% este asociată virusurilor (no-
rovirusuri, rotavirusuri, astrovirusuri, adenovirusurile
enterice) și protozoarelor (Giardia lamblia, Entamoeba
histolytica, Cyclospora cayetanensis, Dientamoeba fragilis,
Cystoisospora belli, Cryptosporidium parvum, Microspori-
dium spp. Ancylostoma ceylanicum) (1,2,9).
Doza infectantă, mecanismul transmiterii și etiopa-
togeneza diareilor acute infecțioase sunt bine cunoscute.
Doza infectantă mică se corelează cu transmiterea prin
contact, de la persoană la persoană sau „în ștafetă”, prin
intermediul obiectelor, alimentelor, vectorilor mecanici
sau sexual. Sunt suficiente 10-100 de bacterii sau chisturi
pentru a declanșa o enterită cu Shigella, Escherichia coli
enterohemoragic sau Entamoeba hystolitica, respectiv. În
contrast, infecțiile cu Salmonella spp. non-tifoidice sau
Vibrio cholerae sunt declanșate de doze infectante mari
(105-108 microorganisme) ingerate cu alimentele sau apă.
După aderarea de epiteliul intestinal, mecanismele pato-
genetice se conturează dependent de etiologie, prin pro-
ducerea de toxine, invazivitate și/sau inflamație locală,
66 ||
cu expresie clinică cvasispecifică și orientativă etiologic.
Mecanismul toxigen este mediat de:
– enterotoxine – tipice pentru vibrionul holeric, pro-
duse și de patotipurile de E. coli enterotoxigene și/sau en-
teroagregative (enterotoxine termolabile sau/și termosta-
bile), Clostridium perfringens (enterotoxină termolabilă),
acționează la nivelul porțiunii proximale a intestinului
subțire, iar manifestarea este diareea apoasă (absența
leucocitelor în materiile fecale);
– citotoxine – produse de S. dysenteriae tip 1, patoti-
purile enterohemoragice de E. coli, Vibrio parahaemolyti-
cus cu acțiune la nivelul colonului, iar manifestarea este
diaree cu sânge, posibil complicată cu sindrom hemolitic
uremic (leucocite prezente în materiile fecale);
– neurotoxine produse de microorganisme în alimen-
te – toxina stafilococică termostabilă sau toxinele produ-
se de Bacillus cereus care acționează la nivelul centrului
vomei din bulb, cu manifestare prin vărsături și crampe
abdominale.
Invazivitatea bacteriană și distrugerea celulelor mu-
coasei intestinale completează patogeneza infecțiilor cu
Shigella spp. și patotipurile de E. coli enteroinvazive.
Inflamația intestinală fără distrugerea enterocitelor
este tipică pentru Salmonella spp. non-tifoidice, iar meca-
nisme combinate (invazivitate și citotoxine) sunt asociate
Campylobacter jejuni, patotipurilor de E. coli enterohe-
moragic și enteroinvaziv, Yersinia enterocolitica, Listeria
monocytogenes, Vibrio parahaemolyticus. Yersinia entero-
colitica poate declanșa diaree inflamatorie fără distruc-
ția enterocitelor, dar cu penetrarea mucoasei intestinale,
multiplicare în plăcile Peyer și ganglionii limfatici, urma-
tă de apariția unui sindrom asemănător celui din febra
tifoidă (1,2).
RECOMANDĂRI GENERALE
Acestea se efectuează anterior călătoriei cu mini-
mum două săptămâni, pentru asigurarea protecției
vaccinale, dacă este necesară, depinzând de destinație
și de riscul individual. Se evaluează starea de sănătate,
itinerariul, activitățile deosebite (scufundări, alpinism
etc.), inclusiv riscurile călătoriei cu avionul. Orice călă-
tor ar trebui să fie informat despre expunerile probabi-
le, alimentele riscante, siguranța și igiena apei și să fie
informat asupra consecințelor individuale și populațio-
nale legate de călătorie (e.g. diseminarea rezistenței mi-
crobiene), autoevaluarea severității DC și posibilitatea
autotratamentului (3,5,7).
Recomandările generale sunt bine cunoscute, dar nu
întotdeauna urmate, și includ: igiena repetată a mâi-
nilor sau utilizarea gelurilor hidroalcoolice, evitarea

alimentelor neprelucrate termic, consum de apă sau bă-
uturi carbogazoase îmbuteliate, street-food este mai ris-
cantă decât alegerea unui restaurant (deși este necon-
trolabilă sanitația acestuia), evitarea consumului de
fructe de mare și a lactatelor nepasteurizate în prezența
imunosupresiei.
Destinația este principalul driver pentru apariția DC:
– risc ridicat (incidență DC>20%): includ Africa (cu ex-
cepția Africii de Sud), America de Sud și Centrală, Asia
de Sud și Sud-Est, Mexic, Haiti și Republica Dominicană;
– risc intermediar (incidența DC 8-20%): includ Euro-
pa de Sud și de Est, Asia Centrală și de Est (Thailanda,
China și Rusia), Orientul Mijlociu (inclusiv Israel), Africa
de Sud și Insulele Caraibe;
– risc scăzut (incidența DC<8%): includ Ameri-
ca de Nord, Europa de Vest și de Nord, Australia, Noua
Zeelandă, Singapore și Japonia (1,4,6-8).
În Europa, toxiinfecțiile alimentare sunt în scădere,
Salmonella rămâne cel mai important agent etiologic,
având ca sursă principală ouăle și produsele din ouă, iar
norovirusurile asociate peștelui și produselor din pește au
cauzat cele mai multe izbucniri epidemice cu sursă bine
demonstrată. Listerioza este cea mai gravă toxiinfecție
alimentară, afectează mai ales persoanele peste 64 de ani,
poate cauza avort sau sepsis și are un indice de fatalitate
de peste 17% (10,11).
TRĂSĂTURI CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
Perioada de incubație este scurtă pentru virusuri și
bacterii producătoare de enterotoxine sau în cuantum
bacterian mare (6-72 de ore) și mult mai lungă pentru pa-
raziții intestinali (1-3 săptămâni). Diareea bacteriană ne-
tratată durează de obicei 3-7 zile, diareea virală 2-3 zile,
iar enterita parazitară – câteva săptămâni. De obicei, tes-
tarea microbiologică nu este necesară, cu excepția diareii
severe sau persistente la călătorii care se întorc în țările
de origine. Testarea moleculară poate confirma etiologii
frecvente sau rare atunci când este necesar.
Alimentele incriminate sunt numeroase, nu se limi-
tează la carne, produse din carne, ouă și maioneză, pro-
duse lactate, pește sau moluște, ci includ și legume, ce-
reale, salate, leguminoase și semințe germinate (sprout)
(1-3,5,6).
Complicațiile cele mai frecvente sunt: sindromul
intestinului iritabil, care poate surveni la până la 10%
dintre călătorii cu DC, diareea cronică cu durata >4
săptămâni (protozoare, Yersinia enterocolitica), artrita
reactivă (Campylobacter, Yersinia, Salmonella, Shige-
lla), sindrom hemolitic uremic (E. coli enterohemoragic
sau patotipuri mixte) (12,13). Cea mai gravă complica-
ție este sindromul Guillain-Barré asociat Campylobac-
ter jejuni, are mecanism autoimun prin similitudinea
dintre lipopolizaharidul bacterian și mielina nervilor
periferici (12,14).
Datele clinice sunt sugestive pentru etiologie și meca-
nismul patogenezic:
– Shigella spp., Entamoeba histolytica – febră, crampe
abdominale, tenesm rectal, emisia de scaune cu sânge
(uneori);
Diareea călătorilor
Amanda Rădulescu, Erzsebet Kalman
– E. coli enterohemorrhagic – febră joasă sau absen-
tă, scaune cu sânge, stare de rău, grețuri, crampe abdo-
minale, posibil și anemie dacă se complică cu sindrom
hemolitic-uremic;
– Vibrio cholerae și E. coli enterotoxigen – diaree apoa-
să, vărsături, în absența febrei, urmate de deshidratare
uneori severă, însoțită de crampe musculare;
– Campylobacter jejuni/coli – diaree deseori cu sânge,
febră, crampe abdominale;
– Yersinia enterocolitica – diaree apoasă, febră, friso-
nete, sindrom pseudoapendicular;
– Salmonella enterica serovare non-tifoidice – fe-
bră înaltă, diaree, dureri abdominale, greață, vărsături,
cefalee;
– Staphylococcus aureus, Bacillus cereus producători de
enterotoxine în alimente – vărsături incorecibile, în afe-
brilitate, deshidratare uneori rapid instalată;
– Clostridioides difficile – antibioterapia în curs sau
recentă este sugestivă pentru diareea apoasă însoțită de
crampe abdominale;
– Giardia lamblia – balonare, disconfort abdominal
(1,2,5-7).
TRATAMENTUL DC – ANTIBIOTERAPIA
Numeroase studii și metaanalize au evaluat strategiile
de prevenire și tratament ale DC, demonstrând că antibi-
oprofilaxia și antibioterapia nu se recomandă de rutină în
formele ușoare și medii (Tabel 1).
Azitromicina este antibioticul de elecție, poate fi uti-
lizată în tratamentul DC forme moderate sau severe, în
doză unică (1.000 mg) sau cu două doze de 500 mg la in-
terval de 12 ore (mai bine tolerată gastric), urmată de 500
mg/zi timp de 3 zile (dacă diareea nu se remite în 24 de
ore). Este antibioticul preferat în diareea febrilă prin me-
canism invaziv, mai ales în regiunile în care patotipurile
de E. coli și Campylobacter sunt rezistente la fluorochino-
lone. Poate fi administrată femeilor însărcinate și copii-
lor, doza la copii peste 45 kg este egală cu cea a adultului,
iar doza pediatrică este de 10 mg/kg/zi.
Fluorochinolonele (pe cale orală) pot fi utilizate în DC
forme moderate și mai puțin în cele severe. Există dovezi
cu privire la apariția rezistenței microbiene și a riscului
de disbioză, dincolo de binecunoscutele evenimente ad-
verse musculo-scheletale care fac raportul beneficiu/risc
îndoielnic. Levofloxacina poate fi utilizată în doză unică
de 500 mg sau timp de 3 zile, 500 mg/zi, ciprofloxacina
– 750 mg ca doză unică sau 500 mg/zi timp de 3 zile, iar
ofloxacina – 400 mg doză unică sau 400 mg/zi timp de 3
zile. Tratamentul cu durata de 3 zile este luat în conside-
rare atunci când simptomele persistă >24 de ore (8,18).
Rifaximin poate fi utilizat în DC moderată sau severă
prin mecanism neinvaziv, nefiind recomandat în DC cu
tablou clinic sugestiv pentru Campylobacter, Shigella, E.
coli enteroinvaziv. Fiind un antibiotic oral neresorbabil,
profilul de siguranță este excelent. Rifaximin se adminis-
trează timp de trei zile, 200 mg de trei ori pe zi (5,8,18,19).
Tratamentul antibiotic poate fi asociat cu loperamid, de-
oarece acțiunea anti-peristaltică este rapidă, completată
de tratamentul antibiotic curativ și nu s-au demonstrat
|| 67
Diareea călătorilor
Amanda Rădulescu, Erzsebet Kalman
efecte adverse în strategia combinată. Loperamid, 4 mg
(2 mg/capsulă), se administrează cât mai curând posibil,
apoi 2 mg după fiecare scaun diareic, maximum 12 mg/
zi. Nu este recomandat copiilor <12 ani, în diareea fe-
brilă sau prin mecanism invaziv (Salmonella, Shigella,
Campylobacter) (5,8,15,20).
Unele studii au demonstrat creșterea frecvenței tul-
pinilor de Enterobacteriaceae producătoare de β-lacta-
maze cu spectru extins (ESBL) după terapie combinată
(loperamid și antibiotic) (20). Arcilla et al. au constatat
că cei mai importanți factori de predicție pentru achizi-
ționarea de ESBL în timpul călătoriilor internaționale au
fost: utilizarea antibioticelor în timpul călătoriei (aOR
2,69, 95%CI 1,79-4,05), DC persistentă după revenire
(aOR 2,31, 95%CI 1,42-3,76) și bolile cronice intestinale
preexistente (aOR 2,10, 95%CI 1,13–3,90) (21). Gandhi și
colab. au evaluat autotratamentul empiric cu antibiotice
la călătorii internaționali din SUA, folosind 31 de site-uri
Global TravEpiNet (GTEN) (consorțiu de clinici spon-
sorizat de Centers for Disease Control and Prevention),
care oferă consultații de sănătate înainte de călătorie.
Între 2009 și 2018, rata prescripției de antibiotice a scă-
zut constant de la >75%, în special pentru fluorochino-
lone, ceea ce demonstrează că medicii și călătorii sunt
mai puțin dispuși la antibioprofilaxie sau autotratament
antibiotic (22).
Probioticele nu și-au dovedit eficacitatea în tratamen-
tul bolii diareice, dar sunt recomandate în timpul trata-
mentului antibiotic (pentru o altă afecțiune decât DC),
pentru prevenirea diareii cu Clostridioides difficile. Se
recomandă anumite combinații: S. boulardii, combinația
L. acidophilus și L. Casei, combinația triplă L. acidophi-
lus, L. delbrueckii subspecia bulgaricus și B. bifidum
sau cvadrupla combinație L. acidophilus, L. delbruec-
kii subsp. bulgaricus, B. bifidum și S. salivarius subsp.
Thermophilus, dovedite eficace comparativ cu nonad-
ministrarea de probiotic sau cu administrarea altor
combinații (23,24).
Tabel 1. Recomandări terapeutice în DC (2,5,8)
Diaree Recomandări de tratament
acută
ușoară 1. Rehidratare orală,
2. Nu se recomandă antibiotice,
3. Autotratament cu loperamid* sau subsalicilat de bismut
(SSB)**.
moderată 1. Rehidratare orală, inclusiv cu săruri de rehidratare orală dacă
deshidratarea este severă,
2. Loperamid în monoterapie sau ca adjuvant,
3. Pot fi recomandate antibiotice: azitromicină, fluorochinolone,
rifaximin.
severă 1. Rehidratare orală sau parenterală,
2. Antibioterapia este recomandată,
3. Azitromicina este antibioticul de elecție,
4. Fluorochinolonele și rifaximinul pot fi recomandate.
* Loperamid, 4 mg (2 mg/tb), imediat după emisia scaunelor diareice, apoi 2 mg după fiecare scaun diareic, maximum 12 mg/zi. Nu se recomandă copiilor <12 ani, în diareea febrilă sau de
tip invaziv (cu sânge) (15,20).
**SSB 524 mg (262 mg/tb) la fiecare 30-60 minute (maximum de 8 doze/24 ore). Nu se recomandă copiilor <12 ani, gravidelor, călătorilor sub tratament cu aspirină sau metotrexat (16,17).
68 ||
PROFILAXIA DC
Profilaxia prin vaccinare nu este disponibilă pentru
patogenii din DC, cu excepția holerei și febrei tifoide, cu
mențiunea că febra tifoidă nu este o boală diareică, ci o fe-
bră enterică fără diaree care poate surveni, la fel ca și DC,
prin ingestia apei sau alimentelor contaminate. Ambele
vaccinuri sunt recomandate numai călătorilor în regiuni
cu risc înalt, itinerarii și locații neconvenționale din Asia,
Africa, Oceania.
Vaccinurile holerice atenuate vii sunt recomandate
adulților, ca doză unică administrată pe cale orală cu o
eficacitate bună (90% la 10 zile și 80% la 3 luni). Vacci-
nurile vii nu sunt recomandate pacienților imunosupre-
sați, cu excepția celor asplenici sau cu boli renale cronice.
Vaccinul utilizat în mod obișnuit în febra tifoidă este un
vaccin polizaharidic capsular Vi inactivat, administrat
intramuscular copiilor ≥2 ani și adulților, cu o eficacitate
de 50-80%, iar rapelul poate fi administrat după 2 ani de
la vaccinarea primară.
Nu există dovezi convingătoare că prebioticele sau
probioticelor ar fi utile în profilaxia sau tratamentul bolii
diareice acute infecțioase și a DC (5,25).
Conform tuturor recomandărilor internaționale,
profilaxia cu antibiotice nu este recomandată de ru-
tină, dar trebuie luată în considerare la persoanele
cu risc crescut de complicații a DC (recomandare pu-
ternică, nivelul dovezilor scăzut/foarte scăzut). Sub-
salicilatul de bismut poate fi util în prevenirea DC
(recomandare puternică, nivel înalt al dovezilor), se
recomandă 524 mg (2 tb.) de patru ori pe zi, în tim-
pul meselor și la culcare (recomandarea este limitată
pentru călătoriile cu durata <2 săptămâni) (5,8,16,17).
Dacă se apreciază necesitatea profilaxiei cu antibioti-
ce, se preferă rifaximin (recomandare puternică, nivel
moderat al dovezilor) și nu se recomandă fluorochi-
nolone (5,8,27). Doza profilactică de rifaximin este de
200 mg de două ori pe zi pe durata șederii în zonele cu
risc crescut de DC (19).
Puterea recomandării /Nivelul
dovezilor
2, 3. Recomandare puternică, nive-
lul dovezilor moderat.
2. Recomandare puternică, nivelul
dovezilor înalt.
3. Recomandare slabă (în favoarea
intervenției), nivelul dovezilor mod-
erat.
2. Recomandare puternică, nivelul
dovezilor înalt.
3. Recomandare puternică, nivelul
dovezilor moderat.
4. Recomandare slabă (în favoarea
intervenției), nivelul dovezilor mod-
erat.

Doxiciclina recomandată pentru profilaxia malariei
poate contribui la scăderea riscului de DC, datorită sus-
ceptibilității enteropatogenilor bacterieni, similar obser-
vațiilor mai vechi (26).
DC poate fi severă la persoanele imunodeprimate. Că-
lătorii cu boală cronică de ficat ar trebui să evite expune-
rea directă la apa sărată care poate conține Vibrio spp. și
toate persoanele cu condiții de imunosupresie ar trebui
să evite fructele de mare neprelucrate termic. Interacți-
unile medicamentoase trebuie evaluate înainte de a lua
în considerare profilaxia cu antibiotice sau autotrata-
mentul. Fluorochinolonele, macrolidele și rifaximinul au
interacțiuni semnificative cu tratamentul antiretroviral
din infecția HIV. Fluorochinolonele și azitromicina ad-
ministrate pacienților aflați sub tratament cu inhibitori
de calcineurină și inhibitori mTor (tacrolimus, ciclospo-
rină, sirolimus, everolimus) cresc riscul aritmiilor prin
prelungirea intervalului QT (5).
Femeile gravide fără antecedente personale patologi-
ce pot călători cu avionul, cel mai sigur între săptămâni-
le 18-24 de sarcină, și odată ajunse la destinație trebuie
să fie foarte atente la alimentele și băuturile consumate.
Listerioza poate evolua sever la gravide, cu pierderea sar-
cinii, este asociată consumului de carne și produse din
carne contaminate. Rehidratarea este esențială, lopera-
midul și azitromicina sunt sigure și pot fi utilizate dacă
este necesar (10,11,20,27).
Persoanele infectate cu HIV aflate sub tratament și cu
nivelul limfocitelor CD4 normal sau >500/μL nu au risc
crescut de infecții și pot fi protejate chiar și cu vaccinuri
vii atenuate recomandate pentru anumite destinații (e.g.
vaccinul pentru febra galbenă). În prezența imunosupre-
siei moderate sau severe, DC poate surveni mai frecvent,
cu manifestări grave, inclusiv bacteriemie, iar infecțiile
parazitare, deși rare, pot fi amenințătoare de viață (27).
Pacienții cu imunosupresie au recomandări foarte
stricte de igienă a alimentației și pot avea indicație de
profilaxie cu rifaximin.
Perspectiva viitoarelor călătorii, cu sau fără pașapoar-
te de vaccinare împotriva COVID-19, este că, în condiția
respectării regulilor stricte de igienă și a alertei crescute,
ratele DC vor fi în continuă scădere. n
Bibliografie
1. Charles RC, Calderwood SB, LaRocque RC (2018). Chapter 128: Acute Infectious Diarr-
heal Diseases and Bacterial Food Poisoning (13 pp). In Jameson JL, Fauci AS, Kasper
DL, et al, editors. Harrison’s principles of internal medicine, 20th ed. New York: The
McGraw-Hill Companies, Inc.; 2018 (cited 2021 March 7)
2. Leung AKC, Leung AAM, Wong AHC, Hon KL. Travelers’ Diarrhea: A Clinical Review.
Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2019;13(1):38-48
3. Steffen R, Hill DR, DuPont HL. Traveler’s diarrhea: a clinical review. JAMA. 2015 Jan
6;313(1):71-80
4. Sharma C, Poovorawan K, Piyaphanee W, et al. Incidence of Travelers’ Diarrhea among
Adult Foreign Travelers in Thailand: A Prospective Study. The American Journal of
Tropical Medicine and Hygiene. 2020 May;102(5):1009-1015
Diareea călătorilor
Amanda Rădulescu, Erzsebet Kalman
5. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Yellow Book 2020: Health Informa-
tion for International Travel. New York: Oxford University Press. ISBN 978–0–19–
092893–3. https://wwwnc.cdc.gov/travel/page/yellowbook-home
6. Zaidi D, Wine E. An update on travelers’ diarrhea. Curr Opin Gastroenterol. 2015;31
(1):7-13
7. Libman M; CATMAT. Summary of the Committee to Advise on Tropical Medicine and
Travel (CATMAT) Statement on Travellers’ Diarrhea. Can Commun Dis Rep. 2015 Nov
5;41(11):272-284
8. Riddle MS, Connor BA, Beeching NJ, at al. Guidelines for the prevention and treat-
ment of travelers’ diarrhea: a graded expert panel report. J Travel Med. 2017;24
(suppl_1):S57-S74
9. Yoshikawa M, Ouji Y, Hirai N, Nakamura-Uchiyama F, et al. Ancylostoma ceylanicum,
novel etiological agent for traveler’s diarrhea-report of four Japanese patients who
returned from Southeast Asia and Papua New Guinea. Trop Med Health 2018; 46: 6
10. EFSA and ECDC (European Food Safety Authority and European Centre for Disease
Prevention and Control), 2021. The European Union One Health 2019 Zoonoses Re-
port. EFSA Journal 2021;19(2):6406, 286pp
11. European Centre for Disease Prevention and Control, European Food Safety Autho-
rity, 2019. Multi-country outbreak of Listeria monocytogenes sequence type 6 in-
fections linked to ready-to-eat meat products – 25 November 2019. Available from:
https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/rapid-outbreak-assessment-mul-
ti-country-outbreak-listeria-monocytogenes-sequence
12. Connor BA, Riddle MS. Post Infectious Sequelae of Travelers’ Diarrhea. J Trav Med
2013 Sep-Oct; 20 (5):303-128 Jul 2013
13. Klem F, Wadhwa A, Prokop LJ, et al. Prevalence, Risk Factors, and Outcomes of Irrita-
ble Bowel Syndrome After Infectious Enteritis: A Systematic Review and Meta-analy-
sis. Gastroenterology 2017;152:1042–1054
14. Shahrizaila N, Lehmann HC, Kuwabara. Guillain-Barré syndrome. Lancet 2021 Fe-
bruary 26, 397 (10280):1214-1228
15. Dunn N, Okafor CN. Travelers Diarrhea. 2020 Nov 21. In: StatPearls (Internet). Trea-
sure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. PMID: 29083755
16. Brum JM, Gibb RD, Ramsey DL, Balan G, Yacyshyn BR. Systematic Review and Me-
ta-Analyses Assessment of the Clinical Efficacy of Bismuth Subsalicylate for Preventi-
on and Treatment of Infectious Diarrhea. Dig Dis Sci. 2020 Aug 8
17. Budisak P, Abbas M. Bismuth Subsalicylate. (Updated 2020 Nov 26). In: StatPearls (In-
ternet). Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. Available from: https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560697/
18. Shane AL, Mody RK, Crump JA, et al. 2017 Infectious Diseases Society of America Cli-
nical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Infectious Diarrhea.
Clin Infect Dis. 2017;65(12):1963-1973
19. Robertson KD, Nagalli S. Rifaximin. (Updated 2020 Sep 15). In: StatPearls (Internet).
Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. Available from: https://www.
ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562329/
20 Kantele A, Mero S, Kirveskari J, Lääveri T. Increased Risk for ESBL-Producing Bacteria
from Co-administration of Loperamide and Antimicrobial Drugs for Travelers’ Diarr-
hea. Emerg Infect Dis. 2016;22(1):117-120
21. Arcilla MS, van Hattem JM, Haverkate MR, et al. Import and spread of extended-spec-
trum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae by international travellers (COMBAT
study): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Infect Dis. 2017 Jan;17(1):78-
85
22. Gandhi AR, Rao SR, Chen LH, et al. Prescribing Patterns of Antibiotics for the Self-Tre-
atment of Travelers’ Diarrhea in Global TravEpiNet, 2009–2018, Open Forum Infectious
Diseases, Volume 7, Issue 10, October 2020, ofaa376
23. Collinson S, Deans A, Padua-Zamora A, et al. Probiotics for treating acute infecti-
ous diarrhoea. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 12. Art. No.:
CD003048. DOI: 10.1002/14651858.CD003048.pub4. (Do probiotics help to treat acute
infectious diarrhoea?
24. Su GL, Ko CW, Bercik P, et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probio-
tics in the Management of Gastrointestinal Disorders, Gastroenterology (2020)
25. Pegues DA, Miller SI. Chapter 160: Salmonellosis (13 pp). In Jameson JL, Fauci AS,
Kasper DL, et al, editors. Harrison’s principles of internal medicine, 20th ed. New York:
The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2018 (cited 2021 March 2).
26. Lago K, Telu K, Tribble D, et al. For The Infectious Disease Clinical Research Program
TravMil Study Group. Doxycycline Malaria Prophylaxis Impact on Risk of Travelers’
Diarrhea among International Travelers. Am J Trop Med Hyg. 2020 Nov;103(5):1864-
1870
27. Keystone JS, Kozarsky PE. Chapter 119: Health Recommendations for International
Travel (17 pp). In Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, et al, editors. Harrison’s principles
of internal medicine, 20th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2018 (cited
2021 March 6).
|| 69
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

70 ||
 Infecțiile nosocomiale intestinale,
altele decât cu Clostridioides difficile
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
I
nfecțiile nosocomiale sunt infecții dobândite de paci-
enți în timpul unei spitalizări. Astfel de infecții sunt
atribuite factorilor din micromediul spitalicesc, dar și
factorilor individuali: imunitate compromisă, boli asoci-
ate, vârste extreme. Din păcate, infecțiile nosocomiale
sunt unul dintre tendoanele lui Ahile ale practicii medicale
și un constant punct de atac al presei și opiniei publice
contra personalului medical. Aceste infecții, contrar apa-
rențelor, nu țin numai de starea de igienă din cadrul uni-
tății sanitare, ci pot apărea și din cauza unor tratamente
prescrise pacienților.
Menținerea igienei în cadrul mediului spitalicesc,
administrarea de medicație antimicrobiană și campanii
educaționale despre comportamentele corecte pe care
trebuie să le adopte personalul medical pot reprezenta
soluții la această problemă (1).
FACTORI DE RISC
Infecțiile nosocomiale apar cel mai adesea la pacienții
care sunt internați pentru o perioadă mai lungă de timp
și la care sistemul imunitar este compromise. Ele survin
fie din cauza unor intervenții pe care aceștia le-au suferit,
fie a nerespectării unor proceduri și protocoale de către
personalul medical. Astfel, cel mai adesea, germenii cau-
zatori de infecții nosocomiale pot fi bacterii, virusuri sau
fungi și sunt rezistenți la tratament.
Rolul mediului spitalicesc în transmiterea infecțiilor
nosocomiale este încă dezbătut la nivel mondial. Există
dovezi științifice care susțin ipoteza că spitalul poate ac-
ționa ca un importator al mai multor agenți patogeni no-
socomiali în mai multe medii, cum ar fi suprafețele, echi-
pamentele medicale și sistemul de apă (1). Contaminarea
microbiană mai poate proveni și de la pacienții internați,
rude și personal medical. Mai mult, utilizarea adesea ne-
adecvată a terapiilor cu antibiotice determină selectarea
agenților patogeni multirezistenți, care prosperă și se
răspândesc în structură.
Infecțiile nosocomiale se subîmpart în funcție de
poarta de pătrundere sau de sistemul afectat în: infecții
respiratorii, infecții urinare, infecții digestive, infecții
viscerale și infecții de plăgi. Un studiu tunisian realizat
pe 184 de nou-născuți cu infecții nosocomiale și 184 de
cazuri-control a arătat că sepsisul a fost cea mai frecventă
localizare a infecției (72 de cazuri sau 39,1%), urmată de
sepsis clinic fără confirmare bacteriologică (69 de cazuri
sau 37,5%) și boli pulmonare (36 de cazuri sau 19,6%). În
analiza multivariată, principalii factori de risc indepen-
denți au fost: ventilația mecanică, cateterele venoase
Liliana David
ombilicale, utilizarea de anti-H2 și gavajul gastric (2). În
acest capitol ne vom ocupa de infecțiile digestive, alte-
le decât infecția cu Clostridium difficile, care este cea mai
redutabilă dintre ele.
DISBIOZA
Administrarea de antibiotice produce disbioză. Aceas-
ta apare atât în condiții de spitalizare, cât și în orice alt
mediu unde se administrează medicamentul (ambula-
toriu, la domiciliu). Disbioza produsă în spital și care
produce simptome clinic se încadrează în categoria
nosocomiozelor.
INFECȚIA CU CANDIDA ALBICANS
Candida albicans este un fung, deci boala, candidoza,
este o micoză. Ea apare în urma administrării de trata-
mente cu antibiotice puternice. Candidoza poate fi buca-
lă, intestinală sau vaginală, iar acest germene va produce
micoză de îndată ce bacteria competitoare a fost eradicată
prin tratament cu antibiotic, astfel încât să se poate dez-
volta candidoza.
Candida albicans este un agent fungic multirezistent
emergent care reprezintă o sursă importantă de boli inva-
zive la om și generează costuri medicale ridicate la nivel
mondial. Această ciupercă se găsește frecvent în diferite
sedii anatomice ale persoanelor sănătoase și ar putea in-
duce infecții sistemice și superficiale în condiții optime
de mediu. Candidoza invazivă este o infecție nosocomială
importantă, cu rate ridicate de morbiditate și mortalitate
la copiii spitalizați. Reprezintă o sursă majoră de infecții
prelungite în unitatea de terapie intensivă, în special la
pacienții imunosupresați sau vârstnici.
Diagnosticul clinic al candidozei este uneori evident,
alteori ar putea fi dificil, din cauza lipsei simptomelor spe-
cifice și a semnelor clinice.
Deși Candida albicans este cel mai frecvent izolată specie
Candida din unitățile de terapie intensivă, speciile Candida
non-albicans (NAC) sunt, de asemenea, frecvent detectate.
Tratamentul candidozelor este relativ bine codificat.
Eficacitatea tratamentului antifungic împotriva candido-
zei a fost evaluată și discutată în contextul unor mari stu-
dii epidemiologice (4).
ALȚI AGENȚI
National Healthcare Safety Network împreună cu
CDC din Atlanta, Georgia, au stabilit că germenii cel mai
|| 71
Infecțiile nosocomiale intestinale, altele decât cu Clostridioides difficile
Liliana David
Tabel 1. Agenți implicați frecvent implicați în
în infecții nosocomiale infecțiile nosocomiale,
deci și în cele cu mani-
Streptococcus spp.
festări digestive, sunt
Acinetobacter spp. cei din tabelul 1.
Enterococ Printre Enterobac-
teriacee se numără,
Pseudomonas aeruginosa
Proteus mirabilis, Kle-
Stafilococi coagulazo-negativi bsiella pneumoniae,
Staphylococcus aureus Escherichia coli, Serra-
tia marcescens.
Bacillus cereus
Agenții patogeni
Legionella nosocomiali pot fi
Enterobacteriaceae transmiși de la persoa-
nă la persoană, prin
pielea personalului medical contaminat sau contactul
cu articole și suprafețe comune, prin mediu sau apă și
alimente contaminate. Organismele nosocomiale multi-
rezistente la medicamente includ Staphylococcus aureus
rezistent la meticilină, enterococi rezistenți la vancomi-
cină, Pseudomonas aeruginosa și Klebsiella. Spre deose-
bire de acestea, Clostridioides difficile prezintă rezistență
naturală.
IMPLICAȚII ECOLOGICE ALE MICROBIOTEI
Există miliarde de bacterii utile în intestinul uman.
Estimativ, există la fel de multe bacterii în intestinele unei
singure persoane câți oameni există pe Pământ. Microbii
servesc aproape întotdeauna binele gazdei lor. Ei ajută la
digestia alimentelor, produc vitamine și antrenează sis-
temul imunitar. În plus, protejează împotriva speciilor
care cauzează boli, pur și simplu prin prezența lor. Dar
microcosmosul din intestin, microbiomul, este o struc-
tură complexă. Ea poate fi perturbată prin administrarea
de antibiotice. Chiar și atunci când sunt acestea sunt ad-
ministrate martorilor sănătoși, microbiota se alterează și
apare disbioză (5).
Forslund și colab. au studiat microbiomul subiecților
lor timp de șase luni, după administrarea timp de patru
zile a unui cocteil format din meropenem, gentamicină și
vancomicină (6). Folosind secvențierea ADN-ului, au de-
terminat ce tipuri de bacterii erau prezente în intestinele
pacienților și ce gene erau prezente în bacterii. Echipa a
acordat o atenție deosebită genelor de rezistență cu care
germenii luptă împotriva medicamentelor. Studiul lor a
fost probabil primul care a investigat influența antibioti-
celor asupra genelor bacteriilor (6).
În primul rând, s-a demonstrat că intestinul nu a
devenit complet steril, în ciuda administrării celor trei
antibiotice extrem de eficiente. Printre bacteriile rămase,
echipa a descoperit chiar și unele specii necunoscute și
nespecificate anterior. Alți germeni s-au micșorat și s-au
transformat în spori – o formă de viață în care bacteriile
pot persista în condiții precare timp de mulți ani, fără a-și
pierde proprietățile inițiale.
Recolonizarea ulterioară a intestinului a avut loc
treptat și, în timp, flora intestinală a revenit la normal.
Germenii patogeni au fost înlocuiți din ce în ce mai mult
de bacterii bune, cum ar fi bifidobacteria producătoare de
72 ||
acid lactic. Cu toate acestea, după cele șase luni, nu doar
câteva dintre speciile existente anterior lipseau. Numărul
de gene de rezistență în bacterii a crescut, de asemenea,
așa cum era de așteptat (6). Totuși, în mod surprinzător,
bacteriile care au reapărut cel mai repede după adminis-
trarea antibioticelor nu au avut cele mai multe gene de
rezistență.
Datorită pierderii aparent permanente a speciilor in-
dividuale și a numărului crescut de gene de rezistență,
studiul arată încă o dată cât de importantă este adminis-
trarea antibioticelor cu prudență (6). În plus, sunt nece-
sare cercetări suplimentare pentru a dezvolta modul în
care va fi posibilă o mai bună protecție a microbiomului
sensibil la daunele cauzate de antibiotice în viitor.
Într-un alt studiu (7), de la zece pacienți internați
într-o secție de Terapie Intensivă Acută au fost prelevate
30 de probe fecale în timpul internării, timp în care pa-
cienții au primit un tratament antibiotic profilactic de
decontaminare a tubului digestiv (SDD – selective decon-
tamination of teh digestive tract). În plus, au fost colec-
tate probe de fecale de la cinci dintre acești pacienți după
transferul într-un salon de îngrijire medie și încetarea
SDD. În grupul de control, probele de fecale de la cei zece
subiecți sănătoși au fost colectate de două ori, la interval
de 1 an.
Microbiota intestinală și compoziția rezistomului
au fost determinate utilizând profilarea filogenetică a
genei rRNA 16S și RCP-uri cantitative la scară de nano-
litru. Microbiota pacienților din terapie intensivă a fost
diferită de microbiota subiecților sănătoși și s-a carac-
terizat prin o diversitate microbiană mai scăzută, nive-
luri scăzute de Escherichia coli și de bacterii anaerobe
Gram-pozitive, producătoare de butirat din clusterele de
Clostridium IV și XIVa, și o abundență crescută de Bacte-
roidetes și enterococi. Patru gene de rezistență (aac(6’)-li,
ermC, qacA, tetQ), conferind rezistență la aminoglicozi-
de, macrolide, dezinfectanți și, respectiv, la tetracicline
au fost semnificativ mai abundente în rândul pacienților
din terapie intensivă decât la subiecții sănătoși, în timp
ce o genă de rezistență la cloramfenicol (catA) și o genă
de rezistență la tetraciclină (tetW) au fost mai frecvent
întâlnite la subiecții sănătoși.
ASPECTE PRACTICE
Utilizarea excesivă și necorespunzătoare a antibioti-
celor cu spectru larg, în special în cadrul asistenței me-
dicale, ridică nivelul infecțiilor nosocomiale, ceea ce nu
numai că devine o mare problemă de sănătate, dar pro-
voacă, de asemenea, pierderi economice și de producție
mari în comunitate.
Infecțiile nosocomiale pot fi controlate prin măsura-
rea și compararea ratelor de infecție în cadrul sistemelor
de asistență medicală și prin adoptarea celor mai bune
practici de asistență medicală. Centrele pentru Controlul
și Prevenirea Bolilor oferă metodologia de supraveghere
a infecțiilor nosocomiale, împreună cu investigarea foca-
relor majore. Prin intermediul acestei supravegheri, spi-
talele pot elabora o strategie care să cuprindă practici de
control al infecțiilor (9)..
 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

CONCLUZII
Infecțiile nosocomiale digestive nu se limitează doar
la Clostridioides difficile. Există și alți germeni care în me-
diul spitalicesc pot produce boli digestive, favorizate de
statusul labil al pacienților și uneori de mediul spitalicesc
poluat de bacterii patogene rezistente și selecționate.
Există studii dedicate disbiozei produse de antibiotic și
renormalizării microbiotei. n

Bibliografie
1.Vinice T. Profilaxia și controlul infecțiilor. Ed All București 2013
2. Merzouguia L, Ben Helel K, Hanachia H, Metjaouel H. Brinia M. Barkallah M .Ben Rejb,
Said-Latiric H. Facteurs de risque de l’infection nosocomiale Bactérienne au niveau
d’un centre de néonatologie du Centre Tunisien. « Étude cas-témoin » : à propos de
184 cas. Journal de Pédiatrie et de Puériculture 2018, 31, 1,:18-26
3. Slimings C, Riley TV. Antibiotics and healthcare facility-associated Clostridioides di-
fficile infection: systematic review and meta-analysis 2020 update. J Antimicrob Che-
mother. 2021 Mar 31:dkab091
4. Pérez JC Fungi of the human gut microbiota: Roles and significance. Int J Med Micro-
biol. 2021 Feb 25;311(3):151490
5. Lu H, Shrivastava M, Whiteway M, Jiang Y. Candida albicans targets that potentially
synergize with fluconazole.Crit Rev Microbiol. 2021 Feb 15:1-15
6. Palleja A, Mikkelsen KH, Forslund SK, Kashani A, Allin KH, Nielsen T, Hansen TH, Liang
S, Feng Q, Zhang C, Pyl PT, Coelho LP, Yang H, Wang J, Typas A, Nielsen MF, Nielsen
HB, Bork P, Wang J, Vilsbøll T, Hansen T, Knop FK, Arumugam M, Pedersen O. Reco-
very of gut microbiota of healthy adults following antibiotic exposure. Nat Microbiol.
2018;3(11):1255-1265
7. Buelow E, Bello González TDJ, Fuentes S, de Steenhuijsen Piters WAA, Lahti L, Bayjanov
JR, Majoor EAM, Braat JC, van Mourik MSM, Oostdijk EAN, Willems RJL, Bonten MJM,
van Passel MWJ, Smidt H, van Schaik W. Comparative gut microbiota and resistome
profiling of intensive care patients receiving selective digestive tract decontamination
and healthy subjects. Microbiome. 2017;5(1):88
8. Iacob T, Ţăţulescu DF, Dumitraşcu DL Therapy of the postinfectious irritable bowel
syndrome: an update. Clujul Med. 2017;90(2):133-138
9. Polage CR, Solnick JV, Cohen SH. Nosocomial Diarrhea: Evaluation and Treatment of
Causes Other Than Clostridium difficile. Clin Infect Dis. 2012; 55(7): 982–989

|| 73
Diverticulitele
Daniela Matei1, Teodora-Gabriela Alexescu2, Alina Ioana Tanțău2,
Marcel Tanțău1
1. Clinica Medicală 3, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
2. Clinica Medicală 4, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj Napoca
B
oala diverticulară cuprinde patologiile colonului ce
rezultă din protruzia anormală a peretelui colonic.
De fapt, diverticulii colonului sunt hernieri ale mu-
coasei și submucoasei prin stratul muscular al peretelui
intestinal.
Diverticulii pot fi adevărați, atunci când sunt afecta-
te toate straturile peretelui intestinal, majoritatea fiind
situați în cec, sau diverticuli falși (pseudodiverticuli),
atunci când sunt implicate doar mucoasa și/sau submu-
coasa, fără musculară sau adventiție.
Diverticuloza semnifică prezența multiplilor diverti-
culi colonici, fără evidența vreunei inflamații sau infecții.
Diverticulita se referă la inflamația și/sau infecția unui
diverticul colonic.
EPIDEMIOLOGIE
Incidența bolii diverticulare crește cu vârsta, astfel
încât aproximativ 50% dintre indivizi sunt afectați de
această patologie începând cu decada a 7-a de viață, fi-
ind mai mare în țările dezvoltate, din cauza consumului
crescut de alimente grase și scăderii consumului de fibre
alimentare (1,2). La nivel mondial, boala diverticulară are
incidența cea mai mare în Statele Unite ale Americii, Eu-
ropa de Vest și Australia, cu o prevalență de aproxima-
tiv 50% la cei peste 60 de ani, în comparație cu țările din
Africa subsahariană, unde această patologie este rară și
apare la vârste de peste 40 de ani, Nigeria raportând o in-
cidență sub 9,4% la subiecții cu colonoscopie, iar Kenia o
frecvență a bolii diverticulare de 6,6% (3).
Un studiu recent a arătat faptul că prevalența diverti-
culitei este mai mare la bărbați, la adulți și în cazul cau-
cazienilor. În plus, postdiverticulită, pacienții au un risc
de două ori mai mare de a dezvolta cancer colorectal, mai
ales femeile, adulții și afro-americanii (4).
Epidemiologia bolii diverticulare este în schimbare, în
sensul în care se observă o creștere a prevalenței la paci-
enții tineri în Europa și Statele Unite ale Americii (SUA)
– în SUA, aproximativ 50% dintre indivizii peste 60 de ani
au diverticuloză –, dar se observă și schimbarea patternu-
lui acestei patologii, inclusiv în populația asiatică (2,5). În
Italia, date recente indică o creștere a internărilor pentru
diverticulită la populația tânără (18-39 ani), precum și
pentru complicații ale bolii diverticulare (6).
De asemenea, datele recente arată o creștere a diverti-
culozei în țări asiatice ca Singapore și Japonia: în Japonia,
diverticuloza colonului drept are debutul înaintea vârstei
de 39 de ani, cu o prevalență de 4%, cu o creștere la 40
de ani la 10% și la 60 ani la 16%, în timp ce prevalența
74 ||
patologiei pe partea stângă începe să crească progresiv
începând cu vârsta de 50 de ani, până la 70 de ani (7,8). Un
alt studiu japonez a demonstrat asocierea dintre boala di-
verticulară colonică stângă și bilaterală – dar nu și boala
dreaptă – cu un risc crescut de a dezvolta intestin iritabil
(9). Și în Noua Zeelandă se observă același trend de creș-
tere a bolii diverticulare la tineri, mai ales a cazurilor de
diverticulită acută la bărbații tineri (10).
ETIOPATOGENIE
Diverticulii colonici se dezvoltă din cauza combinației
dintre presiunea intraluminală crescută, urmare a consti-
pației cronice, și scăderea rezistenței țesutului conjunc-
tiv odată cu înaintarea în vârstă, sigmoidul fiind cel mai
afectat de aceste două procese fiziopatologice (1).
În ceea ce privește diverticulita, de cele mai multe
ori inflamația cronică și creșterea presiunii intralumina-
le duc în timp la eroziuni, care împreună cu inflamația
produc translocația bacteriană (1). Mult mai rar, materiile
fecale stagnante în diverticuli pot produce obstrucția lu-
minală intestinală și inflamație ulterioară (1).
Există întrebări referitoare la faptul că la unele po-
pulații, precum cea europeană vestică, este afectat sig-
moidul, în timp ce la asiatici, boala diverticulară este
mai frecvent întâlnită la nivelul colonului drept (11,12).
Minime modificări ale peretelui colonic au fost observa-
te, ceea ce poate explica în parte predominanța bolii pe
partea stângă la vestici, iar absența scăderii forței la ni-
velul peretelui colonic la asiatici duce la ipoteza implicării
altor factori în mecanismul bolii diverticulare, incluzând
formarea bolului fecal și a vâscozității acestuia în diferite
segmente ale colonului, sau factori genetici și comporta-
mentali-alimentari (13). Alte modificări tisulare colonice
pot avea de asemenea importanță, ca, de exemplu, altera-
rea matricei extracelulare și rearanjarea colagenului, care
predispun la creșterea rigidității și elastozei peretelui
colonic (11).
Date recente sugerează o importantă relație între mi-
crobiotă și boala diverticulară, inclusiv boala diverticula-
ră simptomatică necomplicată (5). Această afirmație este
întărită și de evidența faptului că cele mai multe compli-
cații ale bolii diverticulare (inflamație, fistulă, abces) au
la bază originea bacteriană. Există diferențe în microbiota
colonică a subiecților sănătoși comparativ cu cei cu boală
diverticulară, studii recente demonstrând o creștere mar-
cată a Aeromonas species (A. Muciniphila) și o abundență a
Bifidobacterium la subiecții cu diverticulită acută sau boală
diverticulară simptomatică necomplicată (14,15).

Daniela Matei, Teodora-Gabriela Alexescu, Alina Ioana Tanțău, Marcel Tanțău
Alte studii au demonstrat o mare diversitate de Pro-
teobacteria și niveluri mari de Actinobacteria la subiecți
cu diverticulită acută comparativ cu cei cu boala diverti-
culară necomplicată (16,17). Un studiu ce a analizat mu-
coasa colonică biopsiată și microbiota fecală la pacienți
cu diverticuloză sau boală diverticulară simptomatică ne-
complicată a arătat că subiecții cu diverticuloză au o mi-
crobiotă bogată în Bacterioides și Prevotella, în timp ce pa-
cienții cu boală diverticulară simptomatică necomplicată
au o lipsă de anumite specii (Clostridium cluster IV and
IX, Fusobacterium, Lactobacillus). În același studiu, biop-
tic nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește celulele
T mucosale sau mastocitare, dar s-a obserat o creștere cu
>70% a macrofagelor colonului la subiecții cu diverticu-
loză sau boală diverticulară simptomatică necomplicată,
atât la nivelul segmentului afectat, dar și la distanță, su-
gerând un potențial rol al macrofagelor mucosale ca mar-
ker al bolii diverticulare (18,19). Studiile de acest gen fiind
puține și efectuate pe loturi mici, studii ulterioare sunt
necesare în acest sens.
FACTORI DE RISC
 Factori de risc nemodificabili: vârsta, sexul, etnia,
boli genetice
Este bine cunoscut faptul că prevalența bolii diverti-
culare crește cu vârsta. În țările vestice industrializate
prezintă această patologie 13% dintre persoanele cu vâr-
sta sub 50 de ani, 30% dintre persoanele între 50 și 70 de
ani, 50% dintre cei între 70 și 85 ani și 66% dintre cei pes-
te 85 de ani (3,20).
Distribuția bolii diverticulare pe sexe a suferit de ase-
menea modificări în timp. Dacă inițial era mai frecvent
întâlnită la bărbați, datele recente arată că această tară
are o mai mare incidență la bărbați tineri, în timp ce după
a patra decadă de viață devine apanajul femeilor (3).
Așa cum am precizat și mai sus, este general acceptat
faptul că în țările vestice diverticulii sunt mai ales locali-
zați la nivelul colonului stâng, în timp ce în țările asiati-
ce, aceștia se localizează cu predilecție în colonul drept,
fiind mai ales diagnosticați la caucazieni, afro-americanii
având cea mai mică prevalență a acestei patologii (7,9,21).
Bolile țesutului conjunctiv (sindrom Marfan, sindrom
Ehler-Danlos, sindromul Williams Beuren, sindromul
Coffin Lowry) și boala polichistică renală sunt asocia-
te în studii cu boala diverticulară, aceasta debutând la
subiecți la vârste mult mai tinere decât în populația ge-
nerală (2,21). Toate aceste boli genetice au în comun un
defect în componentele matricei extracelulare a țesutului
conjunctiv, întărind ideea implicării acestei structuri în
etiopatogenia diverticulozei (20).
 Factori de risc modificabili: starea de nutriție, sti-
lul de viață, dieta, consumul de alcool, fumatul, utilizarea
unor medicamente, condiții de mediu, comorbidități
Obezitatea este acceptată că mărește riscul diverticu-
lozei, iar la tineri supraponderea și obezitatea sunt aso-
ciate cu riscul de a dezvolta diverticulită, cel mai mic risc de
boală diverticulară avându-l bărbații cu indice de masă corpora-
lă între 20 și 22,5 kg/m 2 (3,20). Activitatea fizică și evitarea se-
dentarismului prezintă același comportament în relație cu
Diverticulitele
boala diverticulară, dar în sens invers, mai ales reducând
apariția complicațiilor, dar cu evidență mai mică în ceea
ce privește recidiva (3).
O dietă săracă în fibre vegetale alimentare și bogată
în consumul de carne roșie este unanim acceptată ca fiind
factor de risc pentru boala diverticulară (3,20-22). Deși
mulți pacienți cu risc de diverticuloză sunt sfătuiți să evi-
te consumul de nuci, porumb, grâu sau popcorn, nu există
încă dovezi științifice pentru acest lucru (3,21,22).
Un studiu japonez concluzionează faptul că alcoolul
este factor de risc pentru boala diverticulară dreaptă, iar
fumatul pentru localizarea bolii oriunde, pe partea dreap-
tă sau stângă a colonului (8). De asemenea, fumatul se
asociază cu efecte adverse legate de boala diverticulară,
respectiv cu creșterea ratei de spitalizare și a incidenței
perforației.
Numeroase medicamente au fost raportate ca fiind
asociate cu boala diverticulară (aspirina, antiinflamatoa-
rele nonsteroidiene, corticosteroizii, opioidele). Consumul
uzual de antiinflamatorii nonsteroidiene, corticosteroizi
sau opioide crește riscul de sângerare diverticulară, pre-
cum și riscul de diverticulită și perforație (22). Un risc de
trei ori mai mare de perforație a fost raportat la subiecți
cu terapie cronică cu steroizi în cazul bolii diverticulare
necomplicate simptomatică și o creștere cu 70% la cei cu
istoric de consum de corticosteroizi (23). Consumul de vi-
tamină D și de statine este asociat cu scăderea riscului de
boală diverticulară și de complicații ale acesteia (3,22).
Studii recente din SUA au observat faptul că există o
variație geografică și sezonieră în spitalizările pentru di-
verticulită. Bazat pe această observație, riscul de diverti-
culită este puternic asociat cu expunerea la ultraviolete,
iarna scăzând prevalența diverticulitei, și cu nivelul seric
de vitamină D, un nivel normal al acesteia fiind asociat cu
risc scăzut de spitalizare pentru diverticulită (20).
În literatură există asocieri între diverticuloză și alte
patologii: prevalența diabetului zaharat tip 2 și a hiper-
tensiunii arteriale este mai mare în rândul bărbaților de
vârstă medie cu boală diverticulară colonică asimptoma-
tică, iar hipertensiunea arterială este mult prevalentă la
femeile cu boală diverticulară (3). Un studiu israelian re-
trospectiv a descris faptul că riscul de diverticuloză este
de 2,4 ori mai mare la un hipotiroidian comparativ cu un
subiect sănătos (20,24). Riscul de sângerare diverticulară
este crescut și în cazul pacienților dislipidemici (de 2,2 ori
mai mare), hiperuricemici (20% din subiecții cu sângerare
diverticulară au hiperuricemie sau tratament uricozuric)
(25), cu boală cardiacă cronică sau cu boală renală croni-
că, aceștia din urmă având risc de sângerare diverticulară
de 6,4 ori mai mare (25,26).
DIVERTICULITA ACUTĂ
Diverticulita acută reprezintă inflamația diverticu-
lilor și este consecința microperforațiior de la nivelul
sacului diverticular (27). Este o complicație a diverticu-
lozei și apare la aproximativ 4% din cazuri (1,2). Diverti-
culita acută poate fi necomplicată sau complicată (abces,
perforație, fistulă, obstrucție) (Fig .1.)
Există câțiva factori de risc implicați în apariția
|| 75
Diverticulitele
Daniela Matei, Teodora-Gabriela Alexescu, Alina Ioana Tanțău, Marcel Tanțău
Fig. 1. Istoria naturală a
diverticulozei colonice (1).
diverticulitei acute: dieta bogată în carne roșie și săracă
în fibre vegetale, alcoolul, fumatul, sedentarismul, anti-
inflamatoarele nesteroidiene și corticosteroizii (28).
DIAGNOSTIC
Diagnosticul de diverticulită acută se stabilește por-
nind de la datele clinice (anamneză și examen obiec-
tiv), dar trebuie întotdeauna confirmat prin examinări
imagistice.
1. Tabloul clinic
Prezentarea clinică a diverticulitei acute depinde de
severitatea procesului inflamator și prezența complicați-
ilor asociate.
Debutul este brusc, prin durere intensă, localizată de
cele mai multe ori în fosa iliacă stângă și cu iradiere ulteri-
oară în hipogastru, flancul stâng și apoi în tot abdomenul.
Durerea este constantă și de multe ori este prezentă cu
câteva zile înainte de prezentare (29). Aproximativ 50%
dintre pacienți au avut episoade similare de durere în an-
tecedente. Uneori durerea poate fi localizată în fosa iliacă
dreaptă (mai ales la pacienți tineri) și poate mima apendi-
cita acută. La durere se pot asocia tulburări de tranzit in-
testinal (constipație sau diaree), greață, meteorism, febră
moderată și manifestări urinare (disurie, polakiurie) (30).
La examenul obiectiv se constată sensibilitate dure-
roasă sau chiar apărare musculară în fosa iliacă stângă și
flancul stâng și de multe ori se palpează o masă dureroasă
la acest nivel (28).
Simptomatologia clinică poate fi mult atenuată la pa-
cienții vârstnici și la cei cu imunosupresie (corticoterapie
de lungă durată, insuficiență renală cronică, transplant
etc.), care pot fi oligosimptomatici (27).
2. Investigații paraclinice
Testele de laborator evidențiază leucocitoză cu neu-
trofilie, creșterea fibrinogenului, proteinei C reactive și a
calprotectinei fecale. De asemenea, VSH este accelerată
(31). De menționat că leucocitele pot fi normale în până la
40% dintre cazuri (32).
Tomografia computerizată (CT) abdomino-pelvină cu
substanță de contrast (administrată i.v., oral sau rectal)
este cea mai importantă examinare imagistică. Are rol în
diagnosticul diverticulitei, în stabilirea severității bolii
76 ||
și a eventualelor complica-
ții și totodată este utilă în
diagnosticul diferențial cu
alte afecțiuni abdominale.
Această examinare eviden-
țiază îngroșarea peretelui
colonic și creșterea densită-
ții țesutului grăsos pericolic.
Este foarte utilă în diagnos-
ticul complicațiilor. Abcesele
apar ca și colecții lichidiene
înconjurate de modificări
inflamatorii. Aceste colecții
pot conține în interior aer
sau material necrotic. Dacă
este prezentă ocluzia intestinală, ansele intestina-
le sunt destinse și apar nivele hidroaerice. În perforația
intestinală cu peritonită se asociază pneumoperitoneul.
Sensibilitatea și specificitatea diagnostică a examinării
CT este de 94-99% (33).
Ecografia transabdominală, examinare ușor acce-
sibilă, evidențiază: îngroșarea peretelui colic, reacție
inflamatorie hipoecoică peridiverticulară și eventuale
complicații (abcese, ocluzie) (27,28). Sensibilitatea și spe-
cificitatea diagnostică este de 95-98% (comparabilă cu
examinarea CT).
La rezonanța magnetică nucleară (RMN) se descrie în-
groșarea peretelui colonic în zona diverticulilor și edem
peridiverticular. De asemenea, investigația poate eviden-
ția abcesele pericolice. Are avantajul că nu este iradiantă,
dar are disponibilitate redusă în departamentul de urgen-
ță și este indicată doar pacienților care au contraindicație
la CT (27,28).
Radiografia abdominală pe gol este utilă în diagnosti-
cul diverticulitei acute complicate. În ocluzia intestinală
apar nivele hidroaerice, iar în perforația diverticulară se
evidențiază pneumoperitoneul.
Clisma baritată și colonoscopia sunt contraindica-
te în diverticulita acută. Colonoscopia se poate efectua
la 4-6 săptămâni după episodul acut și are rol în dia-
gnosticul diferențial cu alte afecțiuni intraabdomina-
le (ex: cancerul de colon). Aceasta evidențiază orificii-
le diverticulilor și uneori colita asociată diverticulilor.
Mai rar în timpul colonoscopiei se poate vizualiza o can-
titate de puroi ce este exprimată de la nivelul unui orificiu
diverticular.
DIAGNOSTIC POZITIV
Diagnosticul de diverticulită acută se suspicionează
pe baza datelor clinice (simptomatologie și examen obiec-
tiv), dar trebuie confirmat prin examinări imagistice (CT
abdominală sau ecografie transabdominală). Suspiciunea
diagnostică pornește de la durere în etajul abdominal in-
ferior (cel mai frecvent în fosa iliacă stângă), la care se
asociază sensibilitate la palpare. Leucocitoza și creșterea
CRP>50mg/dl vin în sprijinul diagnosticului, deși nu sunt
specifice diverticulitei. Confirmarea diagnostică o oferă
CT abdomino-pelvină.

Daniela Matei, Teodora-Gabriela Alexescu, Alina Ioana Tanțău, Marcel Tanțău
DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL
Diagnosticul diferențial se impune cu alte cauze de
durere în etajul abdominal inferior:
- sindromul de intestin iritabil: poate evolua cu du-
rere abdominală și tulburări de tranzit intestinal, dar la
acești pacienți manifestările clinice sunt cronice, iar CT
abdominal este normal;
- cancerul colorectal: tabloul clinic poate fi asemă-
nător, iar la CT în ambele afecțiuni poate apărea îngro-
șarea peretelui colic; prezența inflamației pericolice și
mezenterice pe o lungime mai mare de 10 cm și absen-
ța adenopatiilor pledează mai mult pentru diverticulită
acută; uneori (în 10-20% dintre cazuri) diagnosticul di-
ferențial nu se poate face pe CT și se impune efectuarea
colonoscopiei după remiterea inflamației acute;
- apendicita acută: evoluează cu durere în fosa iliacă
dreaptă, anorexie, greață, vărsături și febră; durerea ab-
dominală este localizată inițial periombilical și apoi se lo-
calizează în fosa iliacă dreaptă; CT abdominal poate face
diferențierea între apendicita acută și diverticulita acută;
- bolile inflamatorii intestinale: evoluează cu durere
abdominală și diaree, dar în tabloul clinic este mai preg-
nantă diareea; îngroșarea peretelui colonic la CT poate fi
prezentă atât în bolile inflamatorii, cât și în diverticulită,
însă prezența diverticulozei și a inflamației peridiverticu-
lare sunt sugestive pentru diverticulită;
- colita infecțioasă: evoluează cu diaree ca simptom
dominant; pacienții pot descrie în antecedentele recente
călătorii sau utilizarea de antibiotice; coprocultura evi-
dențiază germenul patogen implicat, iar la CT peretele
colic este îngroșat, dar nu apare inflamație peridiverticu-
lară, ca în diverticulita acută;
- colita ischemică: la acești pacienți debutul este
acut, cu durere abdominală asociată cu hematochezie
(sau diaree sanguinolentă); de asemenea, există factori de
risc pentru colita ischemică (vârsta avansată, hemodiali-
za, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, deshidra-
tarea, excesul de laxative etc.); la examinarea CT, peretele
colonic este îngroșat la fel ca în diverticulită, dar este ab-
sentă inflamația pericolică;
- alte afecțiuni: chist ovarian torsionat, abces ova-
rian, sarcină extrauterină, cistită, litiază renoureterală
etc. (27).
DIAGNOSTICUL COMPLICAȚIILOR
Abcesul pericolic (peridiverticular) este cea mai
frecventă complicație a diverticulitei acute și apare
prin perforația diverticulară cu suprainfecția grăsimii
pericolice. Inițial se formează flegmonul pericolic, care
apoi se poate transforma în abces. Clinic, este prezentă
durerea abdominală intensă, febra (39-40°C), frisonul,
iar la palparea abdomenului există apărare muscula-
ră. Uneori se poate palpa în fosa iliacă stângă o masă
tumorală imobilă, imprecis delimitată, cu consistență
scăzută. Diagnosticul se confirmă prin examinări ima-
gistice (CT, ecografie transabdominală). Sunt prezen-
te leucocitoză cu neutrofilie, creșterea fibrinogenului,
proteinei C reactive și a calprotectinei fecale, creșterea
VSH-ului (27,28).
Diverticulitele
Peritonita generalizată poate fi purulentă (prin
deschiderea unui abces în cavitatea peritoneală) sau fe-
caloidă (prin revărsarea conținutului colonic în cavitatea
peritoneală). Este cea mai gravă complicație și necesită
intervenție chirurgicală de urgență. Clinic este prezentă
durerea abdominală intensă, apărarea musculară genera-
lizată, febra (39-40°C), tahicardia, șocul. Radiografia ab-
dominală pe gol evidențiază pneumoperitoneu, iar probe-
le de laborator sunt similare cu cele din abcesul pericolic.
Fistulele sunt reprezentate de apariția comunicării
lumenului colic cu un alt organ cavitar. Fistulele colo-ve-
zicale se manifestă prin pneumaturie și fecalurie și sunt
mai frecvente la bărbați, iar fistulele colo-vaginale evolu-
ează prin pasajul de materii fecale prin vagin. Diagnosti-
cul sugerat de manifestările clinice se confirmă prin CT,
respectiv cistoscopie.
Obstrucția (ocluzia) este urmarea îngustării lume-
nului colonic prin inflamația pericolică sau printr-un
abces de mari dimensiuni (>3cm). În tabloul clinic este
prezent sindromul subocluziv (durere, constipație, bor-
borisme, distensie abdominală). Imagistic apare distensia
intestinului cu prezența nivelelor hidroaerice.
TRATAMENT
Tratamentul diverticulitei acute se face individua-
lizat, în funcție de severitatea procesului inflamator, de
prezența complicațiilor și a comorbidităților și de statusul
imunitar al pacientului.
Astfel, pacienții cu diverticulită acută necomplicată
(tablou clinic moderat, îngroșarea peretelui colic la CT ±
flegmon pericolic), cu stare generală bună, fără comor-
bidități și fără imunosupresie se pot trata în regim am-
bulatoriu (28,34). Se indică dieta lichidiană per os, fără
reziduuri vegetale și tratament antibiotic cu spectru larg,
per os.
Scheme terapeutice propuse:
– Ciprofloxacină 500 mg la 12ore + Metronidazol 500
mg la 8 ore;
– Levofloxacină 750 mg la zilnic + Metronidazol 500
mg la 8 ore;
– Trimethoprim-sulfamethoxazole (sulfamethoxazole
800 mg; trimethoprim 160 mg) 1 tb la 12 ore + Metronida-
zol 500 mg la 8 ore;
– Amoxicilină clavulanat (875 mg amoxicilină; 125 mg
acid clavulanic) 1 tb la 8 ore
– Moxifloxacin 400 mg zilnic (34).
Durata tratamentului antibiotic este de 7-10 zile. Paci-
entul se reevaluează la 48-72 ore după inițierea tratamen-
tului și în funcție de această evaluare se decide continua-
rea tratamentului ambulatoriu sau internarea (28).
Există câteva situații în care se indică internarea chiar
dacă aspectul CT sugerează diverticulită acută necompli-
cată (34):
– vârsta peste 70 ani,
– asocierea comorbidităților severe,
– imunosupresia,
– durerea abdominală intensă,
– febra (39°C),
– leucocitoza semnificativă,
|| 77
Diverticulitele
Daniela Matei, Teodora-Gabriela Alexescu, Alina Ioana Tanțău, Marcel Tanțău
– sepsisul,
– pacienții care nu răspund la tratamentul ambulato-
riu sau care nu tolerează dieta lichidiană orală.
Pacienții cu diverticulită acută complicată (ab-
ces, perforație, fistulă, ocluzie) se tratează prin inter-
narea pacientului. Se indică oprirea alimentației orale
și administrarea de lichide intravenos (reechilibrare
hidroelectrolitică și asigurarea suportului caloric). De
asemenea, se indică administrarea intravenoasă de anti-
biotice cu spectru larg (active pe germeni Gram-pozitivi
și Gram-negativi).
Tratament antibiotic intravenos se poate face cu un
singur antibiotic sau asociind două antibiotice:
un singur antibiotic:
– Ertapenem 1g iv/zi;
– Piperacillin-tazobactam 3,375g iv la 8 ore;
asociere de două antibiotice:
– Metronidazole 500 mg iv (sau per os) la 8 ore + unul
dintre următoarele:
– Cefazoline 1-2 g iv la 8 ore;
– Cefuroxime 1,5 g iv la 8 ore;
– Ceftriaxonă 2 g iv zilnic;
– Cefotaxime 2 g iv la 8 ore;
– Ciprofloxacină 400 mg iv la 12 ore sau 500 mg per os
la 12 ore.
Tratamentul abceselor pericolice sau mezenterice de-
pinde de mărimea acestora: abcesele <3 cm răspund de
obicei la tratamentul antibiotic; abcesele >4cm necesită
asocierea tratamentului antibiotic cu drenaj percutan
ghidat ecografic sau CT (35). Tratamentul chirurgical (re-
zecția chirurgicală electivă) se indică la pacienții care nu
răspund la tratamentul antibiotic și la drenajul percutan
(28,34,36).
Perforațiile colonice cu peritonită generalizată se tra-
tează prin intervenție chirurgicală de urgență și adminis-
trare de antibiotice intravenos. Tratamentul chirurgical
se face în doi timpi:
1) rezecția segmentului perforat, colostomă terminală
și închiderea ampulei rectale (operația Hartmann);
2) refacerea continuității digestive după rezoluția pro-
cesului inflamator (aproximativ la 3-6 luni de la prima in-
tervenție) (36). În ultimii ani, chirurgia laparoscopică a
înlocuit chirurgia tradițională.
Tratamentul fistulei este chirurgical și constă în re-
zecția segmentului de colon afectat și anastomoză prima-
ră (28,36).
Majoritatea pacienților cu diverticulită acută evolu-
ează fără complicații. Totuși, aproximativ 15% din cazuri
pot evolua cu complicații (abces, peritonită, fistula, oclu-
zie). După tratamentul conservator al primului atac de
diverticulită acută necomplicată, aproximativ 30% dintre
pacienți rămân asimptomatici, aproximativ 25-50% din-
tre aceștia dezvoltă episoade repetitive de diverticulită și
până la 20% din cazuri pot rămâne cu durere abdominală
cronică (27, 37).
Rata mortalității la pacienții cu diverticulită acută de-
pinde de prezența complicațiilor și a comorbidităților. La
pacienții cu diverticulită acută necomplicată, tratamen-
tul conservativ este eficient în 70-100% dintre cazuri, iar
mortalitatea este neglijabilă. La pacienții cu diverticulită
78 ||
acută complicată care necesită intervenție chirurgicală,
rata mortalității este de 0,6-5% dintre cazuri (38). În ca-
zul diverticulitei acute perforate cu peritonită fecaloidă
sau purulentă, mortalitatea poate ajunge până la 20%
dintre cazuri, dar această evoluție este rară în absența
peritonitei difuze, generalizate (39).
CONCLUZII
Boala diverticulară este frecventă la vârstnici, dar în
ultimii ani, incidența bolii diverticulare și a diverticulitei
acute a crescut la adultul tânăr în țările dezvoltate. Mo-
dificările cantitative sau calitative ale microbiomului par
să joace un rol important în etiopatogeneza bolii și a com-
plicațiilor, dar sunt necesare studii ample pentru a defi-
ni clar rolul disbiozei în declanșarea și întreținerea bolii.
Diagnosticul diverticulitei acute necomplicate sau com-
plicate se bazează pe tabloul clinic, prezența sindromului
inflamator și aspectele sugestive imagistice. Tratamen-
tul diverticulitei se efectuează cu antibiotice cu spectru
larg, iar complicațiile diverticulitei acute necesită măsuri
minim invazive sau chirurgicale. n
Bibliografie:
1. Wilkins T, Embry K, George R. Diagnosis and Management of Acute Diverticulitis. Ame-
rican Family Physician. 2013; 87 (9): p.612-620
2. Strate LL, Morris AM. Epidemiology, Pathophysiology, and Treatment of Diverticuli-
tis. Gastroenterology. 2019; 156 (5): p.1282-1298.e1
3. Violi A, Cambiè G, Miraglia C. Epidemiology and risk factors for diverticular disease.
Acta Biomed. 2018; 89 (Supplement 9): 107-112
4. Jin-Dominguez F, Mansoor E, Saleh MA, et al. Epidemiology of Diverticulitis and Preva-
lence of First-Ever Colorectal Cancer Post-Diverticulitis in Adults in the United States
Between 2014 and 2019: A Population-Based National Study. The American Journal Of
Gastroenterology.2019:S112
5. Mearin F, Barbara G, Gwee KA, Stollmann N. A Worldwide Perspective on Diagnosis and
Management of Diverticular Disease: Understanding Similarities and Differences. EMJ
Gastroenterol. 2018;7[1]:40-48
6. Binda GA et al. Trends in hospital admission for acute diverticulitis in Italy from 2008
to 2015. Tech Coloproctol. 2018;22(8):597-604
7. Soh A et al. The increasing prevalence and impact of racial differences on colonic di-
verticulosis in a multi-ethnic Asian country. P157. 3rd Meeting of the Federation of
Neurogastroenterology and Motility and Postgraduate Course on Gastrointestinal
Motility (FNM 2018), 29 August-1 September, 2018
8. Nagata N et al. Alcohol and smoking affect risk of uncomplicated colonic diverticulosis
in Japan. PLoS One. 2013;8(12):e81137
9. Yamada E et al. Association between the location of diverticular disease and the
irritable bowel syndrome: A multicenter study in Japan. Am J Gastroenterol.
2014;109(12):1900-5
10. Broad JB, Wu Z, Xie S, Bissett IP, Connolly MJ. Diverticular disease epidemiology: acu-
te hospitalisations are growing fastest in young men. Techniques in Coloproctology
(2019) 23:713–721
11. Mimura T et al. Pathophysiology of diverticular disease. Best Pract Res Clin Gastro-
enterol. 2002;16(4):563-76
12. Sugihara K et al. Motility study in right sided diverticular disease of the colon. Gut.
1983;24(12):1130-4
13. Uno Y, van Velkinburgh JC. Logical hypothesis: Low FODMAP diet to prevent diverti-
culitis. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2016;7(4):503-12
14. Tursi A et al. Assessment of fecal microbiota and fecal metabolome in symptomatic
uncomplicated diverticular disease of the colon. J Clin Gastroenterol. 2016;50 Suppl
1:S9-12
15. Kvasnovsky CL et al. Clinical and symptom scores are significantly correlated with
fecal microbiota features in patients with symptomatic uncomplicated diverticular
disease: A pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018;30(1):107-12
16. Daniels L et al. Fecal microbiome analysis as a diagnostic test for diverticulitis. Eur J
Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33(11):1927-36
17. Hullar MA et al. The fecal microbiome differentiates patients with a history of di-
verticulitis vs those with uncomplicated diverticulosis. Gastroenterology. 2017;152 (5
Suppl 1):S624
18. Barbara G et al. Gut microbiota, metabolome and immune signatures in patients with
uncomplicated diverticular disease. Gut. 2017;66(7):1252-61
19. Jones RB et al. An aberrant microbiota is not strongly associated with incidental colo-
nic diverticulosis. Sci Rep. 2018;8(1):4951

Daniela Matei, Teodora-Gabriela Alexescu, Alina Ioana Tanțău, Marcel Tanțău
20. Bohm S. Risk Factors for Diverticulosis, Diverticulitis, Diverticular Perforation, and
Bleeding: A Plea for More Subtle History Taking. Viszeralmedizin. 2015;31:84–94
21. Reichert MC, Lammert F. The genetic epidemiology of diverticulosis and diverticu-
lar disease: Emerging evidence. United European Gastroenterology Journal. 2015; 3(5):
409–418
22. Munie ST, Nalamati SPM. Epidemiology and Pathophysiology of Diverticular Disease.
Clin Colon Rectal Surg. 2018;31:209–213
23. Humes DJ, Fleming KM, Spiller RC, West J. Concurrent drug use and the risk of perfo-
rated colonic diverticular disease: a population-based case-control study. Gut. 2011;
60(2):219–224
24. Kopylov U, Ben-Horin S, Lahat A, et al. Obesity, metabolic syndrome and the risk of
development of colonic diverticulosis. Digestion. 2012;86:201–205
25. Jansen A, Harenberg S, Grenda U, et al. Risk factors for colonic diverticular bleeding: a
westernized community based hospital study. World J Gastroenterol. 2009; 15:457–461
26. Niikura R, Nagata N, Akiyama J, et al: Hypertension and concomitant arteriosclerotic
diseases are risk factors for colonic diverticular bleeding: a case-control study. Int J
Colorectal Dis. 2012;27:1137–1143
27. Pemberton PJ. Clinical manifestations and diagnosis of acute diverticulitis in adults.
http://www.uptodate.com, 2019, This topic last updated: Dec 16, 2019, accessed 12
March 2021
28. Trifan A, Stanciu C, Vasilescu C. Diverticuloza colonică. În: Trifan A, Gheorghe C, Du-
mitrașcu D, Diculescu M, Gheorghe L, Sporea I, Tanțău M, Ciurea T. Gastroenterologie
și Hepatologie clinică. Ed Medicală, 2018:345-361
29. Peery AF, Keku TO, Martin CF, et al. Distribution and Characteristics of Colonic Di-
verticula in a United States Screening Population. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016
Jul;14(7):980-985
Diverticulitele
30. Bahadursingh AM, Virgo KS, Kaminski DL, et al .Spectrum of disease and outcome of
complicated diverticular disease. Am J Surg. 2003 Dec;186(6):696-701
31. Mircea PA. Diverticulii colonului. În: Grigorescu M. Tratat de Gastroenterologie. Ed
Medicală Națională, 2011:78-90
32. Ambrosetti P, Robert JH, Witzig, et al. Acute left colonic diverticulitis: a prospective
analysis of 226 consecutive cases. Surgery. 1994;115(5):546
33. Laméris W, van Randen A, Bipat S, et. al. Graded compression ultrasonography and
computed tomography in acute colonic diverticulitis: meta-analysis of test accuracy.
Eur Radiol. 2008 Nov;18(11):2498-511
34. Pemberton PJ. Acute colonic diverticulitis: medical management. http://www.upto-
date.com, 2019, This topic last updated: Jun29, 2020, accessed 12 March 2021
35. Tanțău A. Diverticuloza colonică. În: Marcel Tanțău, Zeno Spârchez, Andrada Seicean.
Medicină internă. Gastroenteorlogie. Hepatologie. Manual pentru studenți. Ed. Medicală
Univeristară ”Iuliu Hațieganu” 2016:452-457
36. Pemberton PJ. Acute colonic diverticulitis: surgical management. http://www.upto-
date.com, 2019, This topic last updated: Feb 17, 2021, accessed 12 March 2021
37. Hall JF, Roberts PL, Ricciardi R et al. Long-term follow-up after an initial episode of
diverticulitis: what are the predictors of recurrence? Dis Colon Rectum. 2011;54(3):283
38. Binda GA, Arezzo A, Serventi A, et al. Multicentre observational study of the natural
history of left-sided acute diverticulitis. Br J Surg. 2012 Feb;99(2):276-85
39. Constantinides VA, Tekkis PP, Athanasiou T et al. Primary resection with anastomosis
vs. Hartmann’s procedure in nonelective surgery for acute colonic diverticulitis: a sys-
tematic review. Dis Colon Rectum. 2006;49(7):966
|| 79
Farmacologia antibioticelor
în tubul digestiv
Anca Dana Buzoianu, Maria Adriana Neag
Disciplina Farmacologie, toxicologie și farmacologie clinică, Facultatea de Medicină,
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
A
ntibioticele sau chimioterapicele antibacteriene
reprezintă unul dintre cele mai de succes tipuri de
terapii din istoria medicinei. Descoperirea acestei
clase de chimioterapice la începutul secolului al XX-lea a
reprezentat „piatra de temelie” în tratarea infecțiilor. Pe-
rioada de după 1945, când a început comercializarea peni-
cilinei la scară industrială, este cunoscută și sub numele
de „epoca de aur a antibioticoterapiei”. Numele acestei
perioade subliniază importanța și impactul acestei clase
de medicamente în terapia pacienților, în reducerea mor-
bidității și a mortalității (1).
Farmacologia antibioticelor include farmacocinetica și
farmacodinamia acestora. Proprietățile farmacocinetice
ale chimioterapicelor antibacteriene au la bază, în primul
rând, structura chimică. Pe baza acesteia sunt definite
biodisponibilitatea, timpul de înjumătățire, distribuția,
biotransformarea și eliminarea. Farmacodinamia face
referire la activitatea antimicrobiană a chimioterapicelor
asupra agenților infecțioși, la relația dintre concentrație
și efectul antibacterian (2).
ABSORBȚIA DIGESTIVĂ
Deși antibioticele se pot administra oral, parenteral
sau topic, tubul digestiv are un rol important în special
când substanțele medicamentoase sunt administrate pe
cale orală. Acest organ – tubul digestiv – poate repre-
zenta atât o zonă de interacțiune de ordin farmacocinetic
(ex. absorbție), cât și o zonă de acțiune, pentru exercita-
rea efectului terapeutic (ex. infecții digestive – diareea
călătorului). Pentru efectul la nivelul tubului digestiv
se preferă antibiotice cu absorbție redusă (rifaximină,
aztreonam), care realizează concentrații crescute la locul
infecției și care au efecte sistemice și toxicitate reduse (3).
Unele antibiotice (doxiciclină, fluoroquinolone, linezolid,
sulfametoxazol-trimetoprim) se absorb bine la nivel in-
testinal, având o biodisponibilitate crescută, iar altele
(penicilina G) au o biodisponibilitate redusă după admi-
nistrarea orală, fiind inactivate de aciditatea gastrică.
Absorbția de la nivelul tubului digestiv diferă atât în-
tre clase, cât și între reprezentanții aceleiași clase. Chiar
dacă penicilina G are o biodisponibilitate redusă și nu se
administrează pe cale orală, penicilina V are o stabilitate
mai mare, o biodisponibilitate crescută și, prin urmare,
se administrează per os. Alături de peniciline, din aceeași
familie mare a beta-lactaminelor fac parte și cefalospo-
rinele. Multe dintre acestea (cefaclor, cefalexin, ceftibu-
ten) au biodisponibilitate crescută după administrarea
80 ||
orală (4). Procesul de absorbție a antibioticelor are loc mai
ales la nivelul intestinului subțire și depinde de prezența/
absența alimentelor în acest segment, deci, depinde și de
timpul de golire al stomacului.
Printre cele mai utilizate antibiotice, atât în ambula-
toriu cât și în spital, se află amoxicilina. Absorbția aceste-
ia nu depinde de prezența/absența alimentelor, biodispo-
nibilitatea ei fiind aceeași atât la administrarea înaintea
mesei, cât și după masă. În cazul infecțiilor cu germeni
care secretă beta-lactamaze, amoxicilina se asociază cu
acidul clavulanic și se recomandă a fi administrată în tim-
pul mesei, întrucât biodisponibilitatea acidului clavulanic
crește în această situație (4,5).
De asemenea, este cunoscut faptul că forma farmaceuti-
că influențează procesul de absorbție, formele farmaceutice
lichide având o absorbție mai rapidă comparativ cu formele
solide. Totuși, trebuie subliniat faptul că există diferențe și
între formele farmaceutice de același tip. Spre exemplu, azi-
tromicina, un antibiotic din clasa macrolidelor, se găsește
condiționată atât sub formă de comprimate, cât și sub formă
de capsule (ca forme farmaceutice solide). S-a demonstrat
că alimentele reduc absorbția substanței din capsule, dar nu
și pe cea din comprimate (6). Penicilinele și cefalosporine-
le (beta-lactamine), din punct de vedere chimic, sunt acizi
slabi hidrofilici care la pH-ul intestinului au capacitatea de a
ioniza, iar absorbția lor după administrare orală ar trebui să
fie redusă. Totuși, studiile farmacocinetice au demonstrat
că antibioticele beta-lactamice sunt bine absorbite din in-
testin. Acest lucru poate fi explicat prin intervenția trans-
portorului PEPT1 (peptide transporter 1), transportor in-
testinal, localizat în principal la nivelul membranei apicale
a celulelor epiteliale ale intestinului subțire. Antibioticele
beta-lactamice prezintă cel puțin o legătură peptidică și o
grupare carboxi terminală, cerință minimă pentru a putea
fi transportate de PEPT1. Astfel, acest transportor pare să
îndeplinească un rol esențial în absorbția unor antibiotice
betalactamice (7,8).
Absorbția și proprietățile farmacocinetice ale unor
antibiotice cu caracter hidrofil pot fi modificate dacă se
utilizează sub formă de promedicamente, cu lipofilie cres-
cută și cu biodisponibilitate optimă după administrarea
orală. Sub formă de promedicamente se utilizează, spre
exemplu, cefuroxim axetil sau cefpodoxim proxetil (9).
METABOLIZAREA
Așa cum am amintit mai sus, farmacocinetica medica-
mentelor include și procesul de metabolizare/transformare.

Chiar dacă este cunoscut faptul că sediul principal al me-
tabolizării este ficatul, nu trebuie ignorată metaboliza-
rea medicamentelor la nivelul altor organe. Spre exemplu,
enzime implicate în reacțiile de fază I (oxidare, reducere)
și fază II (conjugare) la nivel hepatic sunt exprimate și la
nivel intestinal: enzimele citocromului P450, esteraze,
acetil-transferaza, glutation S-transferaza etc.
O importanță deosebită în interacțiunile de ordin far-
macocinetic o au enzimele CYP450. Distribuția acestor
enzime la nivelul intestinului nu este uniformă, crește de
la nivelul duodenului spre jejun, unde realizează o concen-
trație maximă, și apoi scade spre ileon (10). O importan-
tă subfamilie a CYP450 este CYP3A4. Aceasta reprezintă
aproximativ 60% din totalul CYP450 de la nivel hepatic și
70% din totalul celei de la nivel intestinal. Metabolizarea
extensivă prin CYP3A4 la nivel intestinal contribuie la
reducerea biodisponibilității după administrarea orală a
unor medicamente (11). Efectul inhibitor sau inductor en-
zimatic asupra CYP450 al unor medicamente determină
interacțiuni semnificative de ordin farmacocinetic.
Din clasa macrolidelor, claritromicina este un potent
inhibitor enzimatic pentru CYP3A atât la nivel hepatic,
cât și intestinal. Prin urmare, claritromicina poate de-
termina interacțiuni semnificative crescând toxicitatea
unor substanțe administrate concomitent și metabolizate
prin același sistem enzimatic. Într-un studiu efectuat de
Quinney și colab. pe voluntari sănătoși, s-a observat că
activitatea CYP3A de la nivel intestinal se reduce cu 64%
după administrarea unei singure doze de claritromicină,
în timp ce activitatea CYP3A de la nivel hepatic nu pare
să fie influențată.
Dar, după administrarea de doze repetate de macrolid,
activitatea CYP3A de la nivel hepatic s-a redus conside-
rabil, iar cea de la nivel intestinal nu s-a mai modificat
semnificativ. Deci, activitatea CYP3A de la nivel hepatic
este influențată mai târziu comparativ cu activitatea celei
de la nivel intestinal (12). Influențarea sistemului enzi-
matic CYP450 de către chimioterapicele antibacteriene
nu depinde de spectrul antibacterian al acestora (larg sau
îngust). Spre exemplu, dicloxacilina, o penicilină cu spec-
tru îngust, are efect inductor enzimatic asupra CYP3A4
și CYP2C. De aceea, se recomandă precauție la asocierea
cu substanțe cu indice terapeutic mic metabolizate prin
CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 (13).
Înțelegerea farmacocineticii antibioticelor este esen-
țială pentru alegerea terapiei optime cu substanțe din
această clasă atât în infecțiile localizate la nivelul tractu-
lui digestiv (stomac, intestin subțire, intestin gros), cât și
în infecții situate la alte niveluri (tract respirator, urinar,
sistem nervos central, piele etc.).
ANTIBIOTERAPIA ÎN INFECȚIA CU H. PYLORI
Una dintre afecțiunile cel mai frecvent întâlnite la ni-
velul tractului digestiv pentru care se utilizează antibio-
tice este infecția cu Helicobacter pylori (H. pylori). Infecția
cu acest agent atinge 50% în populația generală, chiar
80% în țările dezvoltate, și este asociată atât cu afecțiuni
digestive (gastrită cronică, ulcer peptic, adenocarcinom
gastric), cât și extradigestive (purpură trombocitopenică
Farmacologia antibioticelor în tubul digestiv
Anca Dana Buzoianu, Maria Adriana Neag
idiopatică, deficit de vitamină B12 etc.). Eradicarea aces-
tui agent patogen aduce beneficii în managementul tul-
burărilor asociate.
Există mai multe scheme terapeutice cu efecte poziti-
ve în eradicarea H. pylori: tripla terapie (inhibitor de pom-
pă de protoni – IPP, amoxicilină, claritromicină/metroni-
dazol); cvadrupla terapie (IPP, tetraciclină, metronidazol,
bismut); terapia cvadruplă fără bismut (IPP, claritromici-
nă, amoxicilină, metronidazol); terapia secvențială (5 zile
amoxicilină și IPP și apoi 5 zile claritromicină, amoxicili-
nă și IPP); terapia hibrid (7 zile IPP și amoxicilină apoi 7
zile terapia cvadruplă cu IPP, amoxicilină, claritromicină,
metronidazol); terapia cu levofloxacină.
Alegerea schemei de eradicare a H. pylori depinde de
rezistența la antibioticele utilizate în regiunea respecti-
vă. Spre exemplu, tripla terapie rămâne schema standard
de tratament în zonele cu rezistență scăzută la claritro-
micină. Pentru îmbunătățirea acestor regimuri terapeu-
tice în ceea ce privește rata de eradicare, incidența apari-
ției efectelor adverse sau chiar ameliorarea complianței,
s-a studiat asocierea probioticelor la schemele standard
amintite anterior.
O metaanaliză efectuată recent pe 40 de studii (8.924
pacienți) a arătat o creștere semnificativă a ratei de era-
dicare a H. pylori și o reducere a incidenței reacțiilor ad-
verse în grupul tratat cu probiotice comparativ cu grupul
control. Cele mai studiate probiotice au fost Lactoba-
cillus casei, Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium lactis,
Enterococus faecium și Sacharomices boulardi (14–16).
SIBO
O altă indicație a antibioticelor este reprezentată de
suprapopularea bacteriană a intestinului subțire (SIBO –
small intestinal bacterial overgrowth). Această afecțiune
se caracterizează prin creșterea numărului și diversității
bacteriene la nivelul intestinului subțire și are ca mani-
festări principale diareea, durerile abdominale, balona-
rea și flatulența. Printre cauzele SIBO se numără: hipo/
aclorhidria gastrică ce poate să apară fie în contextul uti-
lizării îndelungate a IPP, fie ca urmare a unei gastrite cro-
nice atrofice; diverticuloza intestinului subțire; enterita
postradioterapie; boala Crohn; pancreatita cronică etc.
Terapia SIBO se adresează în primul rând tratării ca-
uzei. Totuși, deseori, pacienții necesită și tratament anti-
biotic. Ideal, acest tratament ar trebui să vizeze, selectiv,
doar tulpinile bacteriene care cauzează SIBO, scopul nefi-
ind acela de eradicare a florei bacteriene, ci de reducere a
suprapopulării. Antibioticele/combinațiile de antibiotice
care se utilizează cu succes în SIBO sunt: rifaximina, ci-
profloxacina, norfloxacina, amoxicilina+acid clavulanic,
metronidazol+cefalexin, metronidazol+ sulfametoxa-
zol-trimetoprim, doxiciclină, neomicină (17,18).
Deseori, simptomatologia SIBO nu poate fi diferenți-
ată sau este greu de diferențiat de cea a unui sindrom de
intestin iritabil (SII), o boală funcțională cu impact sem-
nificativ asupra calității vieții pacientului. Se cunoaște
faptul că antibioticele ar trebui utilizate doar în cazurile
în care există dovada clară a unei patologii infecțioase.
Din acest punct de vedere, utilizarea antibioticelor în
|| 81
Farmacologia antibioticelor în tubul digestiv
Anca Dana Buzoianu, Maria Adriana Neag
SII este oarecum „exagerată”, întrucât acestea se admi-
nistrează empiric, pentru ameliorarea simptomatologiei,
fără dovada clară a existenței unei disbioze.
Totuși, utilizarea antibioticelor în SII are la bază două
ipoteze: 1) o parte din pacienții cu SII au și un test pozitiv
pentru SIBO și 2) microbiota intestinală joacă un rol im-
portant în fiziopatologia SII. S-a demonstrat că la acești
pacienți crește raportul Firmicutes/Bacteroidetes, scade
densitatea de Lactobacilli și Bifidobacteria și crește cea a
speciilor de Streptococci și Ruminococcus.
De departe, cel mai utilizat antibiotic în SII este rifa-
ximina. Aceasta pare să fie eficientă atât la pacienții na-
ivi, cât și la cei care prezintă recăderi (19). Studii efectuate
in vitro au arătat că rifaximina inhibă creșterea Escheri-
chia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus,
Klebsiella, Enterobacterium, crește abundența speciilor de
Lactobacili și o reduce pe cea de Bacillus filiformis. Astfel,
se presupune că rifaximina inhibă creșterea unor bacterii
patogene, fără a avea un impact semnificativ asupra com-
poziției normale a microbiotei (20). Totuși, pentru susți-
nerea acestei ipoteze sunt necesare și studii in vivo.
ANTIBIOTERAPIA ÎN CIROZA HEPATICĂ
Antibioticele mai sunt utilizate în tratamentul sau
profilaxia infecțiilor bacteriene la pacienții cu ciroză he-
patică. La acești pacienți infecțiile bacteriene reprezin-
tă aproximativ 30% din cazurile de decompensare acută
și spitalizare. Cea mai frecventă infecție este peritoni-
ta bacteriană spontană (PBS), iar agenții bacterieni cel
mai frecvent implicați în apariția acestei infecții sunt
Escherichia coli și Klebsiella spp. (bacterii Gram negati-
ve) și respectiv Streptococcus spp., Enterococcus spp. și
Staphylococcus spp. (bacterii Gram pozitive).
La pacienții cu ciroză hepatică, modificările care
au loc la nivelul florei microbiene intestinale, alte-
rarea permeabilității intestinale, translocarea bac-
teriană și afectarea sistemului imun reprezintă fun-
damentul în apariția PBS (21,22). În tratamentul PBS
se recomandă cefalosporine (cefotaxim, ceftriaxon),
carbapenemi în monoterapie sau în asociere cu dap-
tomicină, vancomicină sau linezolid, chinolone (nor-
floxacină, ciprofloxacină). În literatură se precizează
că aproximativ 70% dintre bacteriile izolate la pacien-
ții cu PBS sunt rezistente la chinolone. Noile asocieri
ceftolozan-tazobactam și ceftazidim-avibactam, cu
spectru extins și asupra speciilor rezistente la car-
bapenemi, respectiv asupra unor specii de bacterii
Gram-negative secretoare de beta-lactamaze, par să fie
alternative eficiente la terapiile deja existente (22).
O altă complicație severă întâlnită la pacienții cu ciro-
ză hepatică este encefalopatia hepatică (EH). În EH apare
creșterea permeabilității intestinale, a endotoxemiei și a
altor metaboliți toxici de la nivel intestinal. Este carac-
teristică creșterea nivelului de amoniac în circulația sis-
temică, cu consecințe asupra funcției sistemului nervos
central. EH reprezintă o afecțiune non-infecțioasă pentru
care terapia antibiotică reprezintă o opțiune fezabilă. Cel
mai utilizat antibiotic în prevenirea/tratarea EH este ri-
faximina. Aceasta reduce o parte din speciile bacteriene
82 ||
producătoare de amoniac, spre exemplu Clostridium și
Streptococcus (23).
CONSECINȚELE ANTIBIOTERAPIEI ASUPRA
TUBULUI DIGESTIV
Rolul antibioticelor și impactul pozitiv al acestora
este unanim recunoscut și acceptat. Dar, ca orice clasă
de substanțe farmacologice, clasa chimioterapicelor an-
tibacteriene nu este lipsită de efecte adverse, atât imedi-
ate, cât și pe termen lung (rezistența bacteriană). Printre
consecințele nedorite ale utilizării antibioticelor, mai ales
a celor cu spectru larg de acțiune (clindamicină, cefalos-
porine, peniciline, fluoroquinolone), se numără și infecția
cu Clostridium difficile. Această infecție la nivelul tubu-
lui digestiv are un impact negativ asupra morbidității,
mortalității și asupra costurilor din sistemul de sănătate.
Infecția cu Clostridium difficile apare ca urmare a pertur-
bării ecosistemului de la nivel intestinal. Aspectul clinic
al acesteia variază de la o boală ușoară și autolimitată la
colită pseudomembranoasă severă, megacolon toxic sau
sepsis, manifestări amenințătoare de viață (24).
Tractul digestiv reprezintă organul cel mai suscepti-
bil la administrarea orală a antibioticelor, acestea nepre-
zentând selectivitate absolută pentru bacteriile patogene
din organism, având un impact negativ în special asupra
microbiotei intestinale, consecința primară fiind apariția
disbiozei (25). Impactul antibioticelor asupra microbiotei
intestinale depinde de doza utilizată, durata terapiei, clasa
din care face parte, susceptibilitatea genetică, etc.
Consecința administrării antibioticelor asupra trac-
tului gastrointestinal înseamnă mult mai mult decât o
simplă afectare a abundenței și diversității microorga-
nismelor de la nivel intestinal. Intestinul îndeplinește
și funcția de barieră fizică (prin celulele epiteliale strâns
legate între ele prin joncțiuni), secretorie (prin secreția
de mucus și peptide antimicrobiene) și imunologică (prin
celule imune și produși care influențează imunitatea). In-
tegritatea acestor funcții intestinale contribuie la men-
ținerea homeostaziei organismului, împiedicând trecerea
xenobioticelor din lumenul gastrointestinal. Astfel, uti-
lizarea antibioticelor are repercusiuni atât asupra florei
bacteriene, cât și asupra acestor funcții de barieră ale
intestinului (26).
Un grup de compuși care au rol în modularea activi-
tății barierei intestinale sunt acizii grași cu lanț scurt
(SCFA – short-chain fatty acids): butirat, acetat și pro-
pionat. Microbiota intestinală are un rol important în
formarea acestora. SCFA reprezintă importante surse de
energie pentru microbiotă, dar și pentru celulele epitelia-
le intestinale, contribuind la: menținerea integrității epi-
teliului intestinal, creșterea producției de mucus, modu-
larea motilității intestinale, reducerea activității NF-kB și
modularea expresiei unor citokine pro-inflamatorii cum
ar fi TNF-α, IL-12, IL-6 (27). Perturbările în compoziția
microbiotei au fost corelate nu doar cu apariția unor tul-
burări la nivel digestiv, ci și cu tulburări metabolice (di-
abet zaharat, sindrom metabolic), cardiovasculare (ate-
roscleroză, hipertensiune arterială), autoimune (artrită
reumatoidă) (28).

Antibioticele rămân principala „armă” împotriva infec-
țiilor bacteriene, infecții cu potențial fatal în multe ca-
zuri, prevenind milioane de decese în fiecare an. Totuși,
pentru a menține beneficiile acestei terapii, este necesară
utilizarea rațională, doar în condiții în care beneficiile
depășesc riscurile, deoarece suntem amenințați de răs-
pândirea agenților microbieni rezistenți la antibioticele
existente. Rezistența la chimioterapicele antibacteriene
ar putea fi ameliorată prin programe de „antimicrobial
stewardship”. Acestea includ totalitatea intervențiilor
special concepute pentru a îmbunătăți și a evalua utili-
zarea agenților antimicrobieni, prin promovarea selecției
adecvate a regimului terapeutic – medicament, doză, du-
rata tratamentului, cale de administrare. n
Bibliografie
1. Hutchings M, Truman A, Wilkinson B. Antibiotics: past, present and future. Curr Opin
Microbiol. 2019;51(Figure 1):72–80
2. Yılmaz, Özcengiz G. Antibiotics: Pharmacokinetics, toxicity, resistance and multidrug
efflux pumps. Biochem Pharmacol. 2017;133:43–62
3. Taylor DN. Poorly absorbed antibiotics for the treatment of traveler’s diarrhea. Clin
Infect Dis. 2005;41(SUPPL. 11)
4. Levison ME, Levison JH. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibacterial
Agents. Infect Dis Clin North Am. 2009;23(4):791–815
5. Matho A, Mulqueen M, Tanino M, Quidort A, Cheung J, Pollard J, et al. High-dose versus
standard-dose amoxicillin/ clavulanate for clinically-diagnosed acute bacterial sinu-
sitis: A randomized clinical trial. PLoS One. 2018;13(5):1–15
6. Bolhuis MS, Panday PN, Pranger AD, Kosterink JGW, Alffenaar JWC. Pharmacokine-
tic drug interactions of antimicrobial drugs: A systematic review on oxazolidino-
nes, rifamycines, macrolides, fluoroquinolones, and beta-lactams. Pharmaceutics.
2011;3(4):865–913
7. Wang CY, Liu S, Xie XN, Tan ZR. Regulation profile of the intestinal peptide transporter
1 (PepT1). Drug Des Devel Ther. 2017;11:3511–7
8. Estudante M, Morais JG, Soveral G, Benet LZ. Intestinal drug transporters: An overview.
Adv Drug Deliv Rev. 2013;65(10):1340–56
9. Filho RP, Polli MC, Filho SB, Garcia M, Ferreira EI. Prodrugs available on the Brazilian
pharmaceutical market and their corresponding bioactivation pathways. Brazilian J
Pharm Sci. 2010;46(3):393–420
10. Dressman JB, Thelen K. Cytochrome P450-mediated metabolism in the human gut
wall. J Pharm Pharmacol. 2009;61(5):541–58
11. Gavhane YN, Yadav AV. Loss of orally administered drugs in GI tract. Saudi Pharm J.
2012;20(4):331–44
Farmacologia antibioticelor în tubul digestiv
Anca Dana Buzoianu, Maria Adriana Neag
12. Quinney SK, Malireddy SR, Vuppalanchi R, Hamman MA, Chalasani N, Gorski JC, et
al. Rate of onset of inhibition of gut-wall and hepatic CYP3A by clarithromycin. Eur J
Clin Pharmacol [Internet]. 2013 Mar [cited 2021 Mar 31];69(3):439–48. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22777148/
13. Stage TB, Graff M, Wong S, Rasmussen LL, Nielsen F, Pottegård A, et al. Dicloxaci-
llin induces CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4 in vivo and in vitro. Br J Clin Pharmacol.
2018;84(3):510–9
14. Goderska K, Agudo Pena S, Alarcon T. Helicobacter pylori treatment: antibiotics or
probiotics. Appl Microbiol Biotechnol. 2018;102(1):1–7
15. O’Connor A, Furuta T, Gisbert JP, O’Morain C. Review – Treatment of Helicobacter
pylori infection 2020. Helicobacter. 2020;25(S1):1–9
16. Patel A, Shah N, Prajapati JB. Clinical application of probiotics in the treat-
ment of Helicobacter pylori infection--a brief review. J Microbiol Immunol Infect.
2014;47(5):429–37
17. Quigley EMM, Murray JA, Pimentel M. AGA Clinical Practice Update on Small Intes-
tinal Bacterial Overgrowth: Expert Review. Gastroenterology. 2020;159(4):1526–32.
18. Sachdev AH, Pimentel M. Gastrointestinal bacterial overgrowth: Pathogenesis and
clinical significance. Ther Adv Chronic Dis. 2013;4(5):223–31
19. Black CJ, Ford AC. How effective are antibiotics for the treatment of irritable bowel
syndrome? Expert Opin Pharmacother. 2020;21(18):2195–7
20. Lv X-Y, Ding H-G, Zheng J-F, Fan C-L, Li L. Rifaximin improves survival in cirrho-
tic patients with refractory ascites: A real-world study. World J Gastroenterol.
2020;26(2):199–218
21. Bajaj JS. Altered Microbiota in Cirrhosis and Its Relationship to the Development of
Infection [Internet]. Vol. 14, Clinical Liver Disease. John Wiley and Sons Inc.; 2019
[cited 2021 Mar 31]. p. 107–11. Available from: /pmc/articles/PMC6784803/
22. Marciano S, Díaz JM, Dirchwolf M, Gadano A. Spontaneous bacterial peritonitis in
patients with cirrhosis: incidence, outcomes, and treatment strategies. Hepatic Med
Evid Res [Internet]. 2019 Jan [cited 2021 Mar 31];Volume 11:13–22. Available from: /
pmc/articles/PMC6336019/
23. Liu J, Xu Y, Jiang B. Novel Insights Into Pathogenesis and Therapeutic Strategies of
Hepatic Encephalopathy, From the Gut Microbiota Perspective [Internet]. Vol. 11,
Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. Frontiers Media S.A.; 2021 [cited
2021 Mar 31]. p. 1. Available from: www.frontiersin.org
24. Schäffler H, Breitrück A. Clostridium difficile - From colonization to infection. Front
Microbiol. 2018;9(APR):1–12
25. Litou C, Effinger A, Kostewicz ES, Box KJ, Fotaki N, Dressman JB. Effects of medicines
used to treat gastrointestinal diseases on the pharmacokinetics of coadministered
drugs: a PEARRL Review. J Pharm Pharmacol. 2019;71(4):643–73
26. Duan H, Yu L, Tian F, Zhai Q, Fan L, Chen W. Antibiotic-induced gut dysbiosis and
barrier disruption and the potential protective strategies. Crit Rev Food Sci Nutr.
2020;0(0):1–26
27. Farzi A, Fröhlich EE, Holzer P. Gut Microbiota and the Neuroendocrine System. Neu-
rotherapeutics. 2018;15(1):5–22
28. Ribeiro CFA, Silveira GGDOS, Cândido EDS, Cardoso MH, Espínola Carvalho CM, Fran-
co OL. Effects of Antibiotic Treatment on Gut Microbiota and How to Overcome Its
Negative Impacts on Human Health. ACS Infect Dis. 2020;6(10):2544–59
|| 83
Ce antibiotice administrăm pentru
infecțiile intestinale bacteriene?
Dan L. Dumitrașcu
Clinica Medicală 2, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca

I
nfecțiile intestinale se numesc enterite. Enteritele Facem coprocultură? De cele mai multe ori, indicația
sunt de obicei asociate cu infecții ale altor organe: de coprocultură este superfluă, de aceea nu ar trebui in-
gastroenterite, enterocolite, gastroenterocolite. Ele dicată de rutină. Atât timp cât pacientul nu vine dintr-o
pot fi acute sau cronice. Cele acute pot fi recidivante. In- țară tropicală sau nu este suspectată Shigeloza sau hole-
fecțiile intestinale au etiologie bacteriană, virală, fungică ra ori infecția cu Clostridoides difficile, nu este nevoie de
sau protozoarică. Infecțiile intestinale bacteriene se tra- coprocultură, deoarece agentul etiologic este aproape în-
tează cu antibiotice. totdeauna o tulpină sau specie de Enterobacteriaceae sau
Enteritele acute banale sunt autolimitante și de aceea alt agent care cedează la antibioticele cu spectru general
nu este necesară identificarea germenului patogen, nici destinate infecțiilor intestinale.
intervenție farmacologică. Aceasta se impune în caz de Antibioticele se administrează însă dacă tabloul clinic
evoluție severă sau prelungită sau dacă există un context este sever, cu aspect toxic, sau dacă diareea persistă mai
clinic sau epidemiologic care să sugereze că enterita nu mult de 24 de ore. Există și antibiotice cu acțiune locală
este virală sau că este produsă de un agent care necesită intestinală, precum rifaximina. Rifaximina este indicată
totdeauna tratament antibiotic, precum agentul holerei, și în diareea cronică, chiar dacă aceasta nu este de origine
al dizenteriei. Agenții care produc enterite bacteriene infecțioasă, ci funcțională, deoarece ameliorează simp-
sunt prezentați în tabelul 1. tomele diareii cronice. În afară de rifaximină, celelalte
antibiotice administrate se absorb, deci trebuie atenție la
Tabelul 1. Cei mai Tabelul 2.
interacțiuni medicamentoase și la efecte adverse.
frecvenți microbi Etiologia enteritelor
cauzatori de infecții Infecțioase: bacteriene, Rifaximina
intestinale virale, fungice, Rifaximina este antibioticul de elecție pentru trata-
protozoarice
Salmonella mentul infecțiilor intestinale (1). Administrat inițial în
Escherichia coli Actinice diareea călătorului, medicamentul a câștigat un loc bine
Staphylococcus aureus Iatrogene documentat științific și în tratamentul diareii funcțio-
Campylobacter jejuni nale, respectiv a sindromului de intestin iritabil cu for-
Etanolice
mă diareică. Formula chimică a rifaximinei este redată
Shigella
Ischemice în figura 1.
Yersinia enterocolitica
Inflamatorii
Bacillus spp.

Enterocolitele infecțioase, și în special cele bac-

teriene, trebuie diferențiate de alte cauze de enterite
neinfecțioase. Acestea sunt prezentate în tabelul 2.

ANTIBIOTICELE INTESTINALE
Există mai multe antibiotice larg folosite pentru infec-
țiile intestinale. Din păcate, multe dintre ele se consumă
prin automedicație. Acest comportament al pacienților
trebuie descurajat de către personalul medical, deoarece
conduce la selectarea de tulpini rezistente și de multe ori
autoadministrarea de medicamente se face nu doar empi-
ric, ci de-a dreptul neștiințific.
Indicația de antibioterapie trebuie să fie luată de Fig. 1. Formula chimică a rifaximinei
un medic: specialist gastroenterolog, internist, in-
fecționist sau generalist. Nu orice diaree acută este Pe lângă acțiunea antidiareică și de dezinfectant in-
bacteriană, majoritatea sunt autolimitante, de aceea nu testinal, rifaximina este utilă și în encefalopatia hepatică.
trebuie administrate antibiotice la primul scaun diareic Este activă ca antibiotic contra unei game largi de bacte-
cu crampe. rii, inclusiv cele cunoscute ca producătoare de amoniac.

84 ||
 Ce antibiotice administrăm pentru infecțiile intestinale bacteriene?
Totodată, medicamentul nu produce rezistență. Se poate
administra și pacienților cu tuberculoză. În plus, au fost
publicate materiale despre efectele benefice ale rifaximi-
nei într-un model experimental de colită.
Deși rifaximina este slab absorbită din tractul gas-
trointestinal, se observă că doza zilnică maximă recoman-
dată este mai mare (1.100 mg) decât cea propusă anterior
(600 mg) (2). În țara noastră există tablete de 200 mg, pe
când în Statele Unite acestea sunt de 550 mg. Totuși, da-
tele nonclinice și datele clinice disponibile/prezentate în
sprijinul acestei aplicații nu indică o probabilitate crescu-
tă de a interacționa cu ținte farmacologice secundare sau
o creștere a incidenței evenimentelor adverse. Studiile de
farmacologie a siguranței par a fi adecvate pentru a susți-
ne doza maximă propusă de 1.100 mg pe zi, pe baza dozei
echivalente umane (dar nu pe baza expunerilor sistemice).
Farmacocinetica rifaximinei este de asemenea studia-
tă intensiv (3). Datele furnizate sugerează că, după admi-
nistrarea orală, rifaximina este slab absorbită din tractul
gastrointestinal la animale și la om. La șobolan, antibio-
ticul este limitat la tractul gastrointestinal cu cantități
mici în ficat la 24 de ore după administrarea dozei, ceea ce
susține utilizarea acestuia în tratamentul pacienților cu
diaree și encefalopatie hepatică.
Transferul placentar de rifaximină a fost demonstrat
la iepuroaica gravidă; cu toate acestea, expunerea efec-
tivă la făt a fost considerată a fi minimă. Nu se știe dacă
rifaximina sau metaboliții săi sunt transferați în laptele
matern.
Proporția mică de rifaximină absorbită după adminis-
trarea orală este metabolizată în principal de CYP3A4, iar
metabolitul predominant a fost identificat ca 25-desacetil
rifaximină (care este mai puțin activ din punct de vedere
farmacologic decât rifaximina). La animale și la om, calea
predominantă de excreție este prin fecale (3).
S-a demonstrat, de asemenea, că potențialul interac-
țiunilor farmacocinetice cu medicamentele administrate
concomitent este scăzut.
Referitor la toxicitate, dozele maxime neletale la șoa-
reci și șobolani sunt de cel puțin 17 ori și de 35 de ori mai
mari decât doza maximă echivalentă umană propusă de
rifaximină, iar marjele de siguranță observate sunt con-
siderate acceptabile. Seria de studii cu doze repetate timp
de până la 26 de săptămâni la șobolan și până la 39 de
săptămâni la câine susțin durata clinică propusă. În peri-
oada de 26 de săptămâni de desfășurare a studiului au fost
observate modificări ale enzimelor alcaline de fosfatază și
alanin-amino-transferază la șobolan și în absența modi-
ficărilor histologice. Creșterea enzimelor hepatice a fost
observată la doze ≥150 mg/kg/zi, unde expunerile siste-
mice observate au fost mai mici decât cele propuse clinic.
Prin urmare, datele neclinice disponibile nu pot exclude
definitiv posibilitatea unei astfel de toxicități (3).
Studiile in vitro și in vivo demonstrează că rifaximi-
na nu este genotoxică. În plus, rezultatele studiilor de
carcinogenitate de 26 de săptămâni și, respectiv, de 104
săptămâni la șoareci și șobolani sugerează că potențialul
rifaximinei de a fi cancerigen este scăzut. Recomandăm
administrarea de rifaximină 3x2x200 mg/zi timp de 14
zile. În caz de recidivă, curele se pot repeta.
Dan L. Dumitrașcu
Vancomicina
Este folosită în infecția cu Clostridioides difficile, motiv
pentru care a fost prezentată la capitolul respectiv.
Furazolidon
Este un chimioterapeutic clasic, la care pacienții re-
curg de obicei prin automedicație, fiind un OTC (over the
counter – se vinde fără rețetă). Totuși, este necesar un con-
trol medical dacă diareea acută nu dispare în 72 de ore. De
asemenea, trebuie consultat medicul dacă apar reacții ad-
verse, mai ales dacă vreuna dintre reacțiile adverse devine
gravă. Furazolidon este un medicament antidiareic cu ac-
țiune bactericidă (omoară bacteriile). Este utilizat pentru
tratamentul infecțiilor intestinale determinate de unele
bacterii (enterite, enterocolite infecțioase și toxiinfecții
alimentare produse de germeni sensibili la furazolidonă,
dizenterii bacilare, lambliază) și al holerei. Furazolidon a
fost testat și este indicat doar pentru tratamentul adulți-
lor. Este condiționat în comprimate de 100 mg, iar doza pe
zi este de 400-600 mg timp de 5-7 zile (4).
Mexaform
Este un alt dezinfectant intestinal tradițional. Pacien-
ții pot lua 3 tablete pe zi, până la 3-4 săptămâni.
PROBIOTICELE
Probioticele se asociază sau se administrează după
antibiotice. Ele refac eubioza după ce acțiunea antibioti-
celor intestinale a încetat. Despre prebiotice și probiotice,
mai mult, în capitolele dedicate lor (5-7).
CLORCHINALDOL
Vândut în România ca Saprosan, este un alt medi-
cament utilizat de urgență, spontan, de pacienți pentru
diareile acute. Devine contraindicată perseverarea în
administrarea lui, dacă simptomele nu se ameliorează. n
Bibliografie
1. Lacy BE, Pimentel M, Brenner DM, Chey WD, Keefer LA, Long MD, Moshiree B. ACG
Clinical Guideline: Management of Irritable Bowel Syndrome. Am J Gastroenterol.
2021 Jan 1;116(1):17-44
2. Lembo A, Rao SSC, Heimanson Z, Pimentel M Abdominal Pain Response to Rifaximin
in Patients With Irritable Bowel Syndrome With Diarrhea. Clin Transl Gastroenterol.
2020 Mar;11(3):e00144
3. Prospect medical Rifaximin: https://mri.cts-mrp.eu
4. Prospect Furazolidon. https://www.anm.ro/_/_PRO/pro_495_31.12.07.pdf
5. Brenner DM, Sayuk GS Current US Food and Drug Administration-Approved Phar-
macologic Therapies for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea.
Adv Ther. 2020;37(1):83-96
6. Edwards PT, Kashyap PC, Preidis GA Microbiota on biotics: probiotics, prebiotics, and
synbiotics to optimize growth and metabolism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physi-
ol. 2020 Sep 1;319(3):G382-G390
|| 85
Transplantul de microbiotă fecală
Georgiana-Emmanuela Gîlcă-Blanariu, Irina Gîrleanu, Ana-Maria
Sîngeap, Gabriela Ștefănescu, Anca Trifan
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa”, Spitalul Clinic Județean de Urgență „Sf. Spiridon”,
Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași

C
olonizarea tractului gastrointestinal de numeroase
microorganisme are rolul de a facilita maturarea
epiteliului colonic, având astfel aport la procesul de
digestie și absorbție (1). Ecosistemul complex al microbi-
otei de la nivelul tractului gastointestinal este dominat
de bacterii, însă cuprinde și o serie de specii fungice și
virusuri (2). În consecință, strategiile pentru modularea
terapeutică a microbiotei intestinale pot contribui la ma-
nagementul diferitelor patologii în cadrul cărora disbioza
este incriminată. Dintre acestea, transplantul de microbi-
otă fecală (TMF) este extrem de promițător prin potenția-
lul terapeutic pe care îl poartă asupra tratamentului unor
boli infecțioase, dar și non-infecțioase, prin modificările
complexe pe care le induce, standardizarea procedurii fi-
ind un element-cheie, contribuind la impactul terapeutic
și la profilul de siguranță.
În prezent, TMF are ca indicație principală tratamen-
tul infecției cu Clostridioides difficile (C. difficile) recurentă
sau refractară. În ultimii ani, infecția cu C. difficile (CDI)
a înregistrat o creștere alarmantă atât în ceea ce priveș-
te prevalența, cât și incidența. Aceste date sunt valabile
inclusiv pentru ribotipul PCR 027, asociat cu un prognos-
tic negativ și o evoluție imprevizibilă (3). În România, ri-
botipul 027 are o prevelanță crescută comparativ cu alte
state din Europa (4), fapt confirmat și de un studiu recent
efectuat în centre terțiare din șase orașe din diferite zone
ale României. În acest studiu s-a identificat o prevalență
medie a CDI de 5,2 cazuri la 10.000 de pacienți-zile, cu o
frecvență mare a ribotipului 027 (5).
Având în vedere aceste date epidemiologice, este im-
portant ca opțiunile terapeutice să fie completate cu TMF,
în contextul în care 15,2% dintre pacienți suferă de recu-
rență în decurs de 8 săptămâni de la episodul inițial de
CDI, în timp ce pentru pacienții cu recidive anterioare,
riscul crește până la 40,6% (5,6). Mai mult, CDI este asoci-
at cu costuri de spitalizare ridicate, în special în cazurile
recurente .
În acest context, utilizarea microbiotei fecale obținute
de la indivizi sănătoși s-a dovedit a reprezenta o opțiune
eficientă de tratament pentru CDI recurentă și refractară.
PROCEDURA DE TRANSPLANT
DE MICROBIOTĂ FECALĂ
1. Selecția donatorului
Esențială pentru reușita procedurii de TMF este selec-
ția judicioasă a donatorului. Aceasta este esențială pen-
tru a preveni transmiterea unor agenți microbiologici, în
acest sens fiind emise avertizări ale Food and Drug Ad-
ministration privind situații în care screeningul micro-
biologic nu a fost unul corespunzător și a condus la peri-
clitarea siguranței pacientului și a rezultatului procedurii
(6). În consecință, un screening complet al donatorului
trebuie să includă o evaluare a parametrilor biologici ge-
nerali, dar și o serie extinsă de teste pentru excluderea
unor agenți patogeni virali, bacterieni, fungici și parazi-
tari (Tabel 1). De asemenea, este importantă excluderea
unor afecțiuni autoimune, a patologiei tumorale, a unor
patologii metabolice, precum diabetul zaharat, dar și a
potențialilor donatori cu status supraponderal sau obez,
mai ales ținând cont de prezența unor evidențe privind
legătura dintre disbioza intestinală și obezitate (7).

Tabel 1. Teste recomandate pentru screening-ul donatorului pentru TMF

Teste serologice Teste din materiile fecale Alte teste
► IgM anti-VHA ► PCR Clostridioides diff icile ► PCR SARS-
► AgHBs și Ac anti-HBc ► coprocultură standard pentr u Salmonella, Yersinia, CoV-2 teste la
► Ac anti-VHC Shigella interval de 48 de
► Ac anti-VHE total ► PCR Campylobacter jejuni ore
► Ac anti-HIV-1 și HIV-2 ► PCR Escherichia coli producătoare de Shiga toxină
► Ac anti-HTLV-1 și HTLV-2 ► Evidențierea bacteriilor multirezistente: Enterobac-
►Ac Treponema pallidum (TPHA, VDRL) teriaceae producătoare de carbapenemază, bacterii pro-
► IgM și IgG anti vir usul Epstein–Barr ducătoare de ESBL, enterococi rezistenți la vancomicină,
► IgM și IgG anti vir usul Cytomegalic S. aureus rezistent la meticilină
Screening metabolic general ►Examen coproparazitologic, inclusiv pentr u evaluarea
► hemoleucogramă completă Microsporidia
► creatinină și electroliți ► Frotiu colorație rapidă pentr u Cyclospora și Isospora
► teste funcționale hepatice (TGP, TGO, GGT, ► Antigen fecal Cryptosporidium și Giardia
fosfataza alcalină, bilir ubina totală și directă, ► Antigen fecal Helicobacter pylori
albumină) ► Antigen rotavir us și Norovir us
►glicemie, colesterol total, HDL-colesterol, ► PCR SARS-CoV-2 – când va fi disponibilă și evaluar-
LDL-colesterol, trigliceride ea din materiile fecale
► proteina C reactivă

86 ||

Georgiana-Emmanuela Gîlcă-Blanariu, Irina Gîrleanu, Ana-Maria Sîngeap, Gabriela Ștefănescu, Anca Trifan
Transplantul de microbiotă fecală a fost inițial con-
siderat ca având eficiență superioară când materialul
provenea de la un donator înrudit, însă studii ulterioa-
re au demonstrat eficiența procedurii utilizând material
de la donatori neînrudiți. Practica utilizării transferului
de materii fecale de la donator neînrudit a căpătat o mai
largă răspândire odată cu dezvoltarea băncilor pentru
stocarea materialului de transfer fecal (8). Mai mult decât
atât, trialurile clinice randomizate evaluând procedura de
transfer de la donator înrudit față de donator neînrudit
nu au evidențiat diferențe semnificative statistic privind
eficiența procedurii în funcție de această caracteristică a
donatorului (9–14).
Totodată, pentru a asigura un profil de siguranță a
procesului de donare, întreg procesul de screening al do-
natorului trebuie repetat la 3 luni sau chiar mai devreme
în diverse contexte ce impun un risc infecțios crescut (de
exemplu, călătorie în țări cu risc crescut pentru afecțiuni
de etiologie infecțioasă a tractului digestiv, contact sau
istoric de COVID-19) (15).
2. Prepararea materialului pentru transfer
După evaluarea completă a donatorului și excluderea
infecțiilor cu potențial transmisibil, acesta va recolta pro-
ba de materii fecale la spital sau la domiciliu, cu menți-
unea faptului că proba trebuie procesată în maximum o
oră de la donare. Materiile fecale nu trebuie să fie con-
taminate cu urină și sunt colectate într-un recipient de
unică folosință care se poate închide ermetic. Procesarea
materiilor fecale pentru TMF se efectuează într-o cameră
dedicată, care trebuie să conțină o hotă de biosiguranță
pentru a evita riscul de contaminare și pentru a asigu-
ra protecția personalului. Toate etapele de procesare se
efectuează la temperatura camerei.
Prepararea materiilor fecale de la donator se realizează
astfel: în 200 ml de soluție (apă sau NaCI 0,9%) se adaugă
50 g de materii fecale și se omogenizează cu ajutorul unui
mixer special până se obține o suspensie lichidă. Ameste-
cul va fi lăsat timp de 5 minute și apoi filtrat. Filtrarea ma-
teriilor fecale se poate realiza cu ajutorul unor dispozitive
special concepute pentru TMF. Filtratul obținut va fi con-
gelat la -80°C și depozitat pe termen lung. În momentul
congelării se adaugă glicerină sau glicerol (concentrație
finală, 10%), pentru a crește viabilitatea microbiotei (15).
Probele de materii fecale se depozitează într-o bancă de
materii fecale, fiind dezghețate în momentul infuziei.
Este esențial să se asigure o etichetare riguroasă a
probelor pentru TMF. La fiecare donare, câte două probe
de materii fecale vor fi stocate la -80°C în vederea anali-
zării corecte, dacă ulterior se înregistrează efecte adverse
la primitor.
Cele mai frecvente efecte adverse sunt urmarea
transferului accidental de agenți patogeni în timpul
TMF, inclusiv riscul de transmitere a SARS-CoV-2.
Acest fapt implică instituirea unei perioade de caranti-
nă între procesarea materiilor fecale și utilizarea lor în
TMF. Carantinarea produsului de materii fecale este po-
sibilă doar în cazul utilizării TMF cu materii fecale con-
gelate stocate într-o bancă de materii fecale. Prin ur-
mare, nu se recomandă TMF cu materii fecale proaspăt
Transplantul de microbiotă fecală
recoltate de la donator, chiar dacă acesta a fost evaluat
corect și complet anterior donării. Pe scurt, utilizarea
microbiotei înghețate este logistic mai puțin greoaie și
este recomandabilă și din punct de vedere al siguranței
pacienților, în special în contextul actual al pandemiei
COVID-19.
Principalul avantaj al microbiomului înghețat este
disponibilitatea sa imediată, ori de câte ori este ne-
voie, excluzând o evaluare complexă a donatorului,
care consumă mult timp. Evaluarea donatorului se
face în momentul recoltării probei de materii fecale,
iar compoziția microbiotei și viabilitatea ei vor rămâ-
ne neschimbate, chiar și după șase luni de depozitare la
-80°C (12).
3. Calea de administrare
Administrarea produsului biologic decongelat poate
fi efectuată prin sondă nazo-gastrică sau nazo-entera-
lă, prin endoscopie digestivă superioară, colonoscopie,
sigmoidoscopie flexibilă, clismă sau capsule. Deși există
dovezi recente că administrarea TMF utilizând sonda na-
zo-gastrică este sigură și eficientă, McCune VL și colab.
(16) au subliniat faptul că administrarea prin colonosco-
pie este mai eficientă. Cu toate acestea, trebuie remarcat
faptul că rata superioară de succes la administrarea TMF
prin colonoscopie depinde și de livrarea materiilor fecale
procesate din cecum. Acest lucru poate dificil de realizat
la pacienții cu colită severă, la care colonoscopia trebuie
efectuată cu precauție, pentru a minimiza riscul de per-
forație, motiv pentru care calea de administrare prin en-
doscopie digestivă superioară este de preferat în aceste
cazuri.
În contextul pandemic actual se recomandă ca toți
pacienții și personalul medical să poarte în permanen-
ță măști chirurgicale. TMF implică proceduri invazive,
inclusiv inserarea sondei nazo-gastrice, endoscopia di-
gestivă superioară sau colonoscopia, motiv pentru care
este obligatorie purtarea măștilor N95, a vizierelor și
a echipamentului de protecție complet de către orice
membru al echipei medicale.
Pentru eficiența tratamentului trebuie efectuate cel
puțin două administrări la pacienții cu CDI recurentă
care prezintă semne de diaree persistentă fără răspuns la
48 de ore de la prima administrare a TMF. În ciuda faptu-
lui că s-au identificat factori independenți care pot prezi-
ce eșecul tratamentului după administrare unică (pregă-
tire slabă a intestinului, prezența pseudomembranelor și
a infecției severe), în prezent nu există criterii validate
care să ghideze clar decizia cu privire la numărul de infu-
zii (17), deși majoritatea studiilor au confirmat faptul că
mai mult de o infuzie trebuie administrată pacienților cu
CDI recurent.
4. Pregătirea primitorului pentru TMF
Pregătirea intestinului este utilizată pentru a eli-
mina antibioticele reziduale care ar putea afecta via-
bilitatea microorganismelor transplantate și, de ase-
menea, pentru a elimina sporii C. difficile reziduali și
formele vegetative (18). Astfel, eficacitatea TMF poate
depinde de tehnica utilizată pentru pregătirea colonului
|| 87
Transplantul de microbiotă fecală
Georgiana-Emmanuela Gîlcă-Blanariu, Irina Gîrleanu, Ana-Maria Sîngeap, Gabriela Ștefănescu, Anca Trifan
înainte de administrarea TMF (19). Pregătirea cu pre-
parate de polietilen glicol este recomandată, având re-
zultate foarte bune, mai ales înainte de administrarea
TMF prin colonoscopie, uneori fiind indicate și îna-
inte de administrarea TMF prin endoscopie digestivă
superioară (18,19).
De asemenea, au fost obținute rezultate bune la paci-
enții la care s-au oprit antibioticele sau probioticele cu 48
de ore înainte de procedură, care au urmat o dietă lichidă
cu o zi înainte de TMF și au primit citrat de magneziu cu o
noapte anterior procedurii (20). Deoarece pacienții cu boli
inflamatorii intestinale reprezintă o categorie specială de
pacienți, atunci când se discută despre pregătirea intes-
tinului este important să se utilizeze preparate cu volum
redus, deoarece sunt mai bine tolerate (21), diminuând
riscul de complicații.
Administrarea de inhibitori de pompă de protoni
(IPP) înaintea TMF este indicată atunci când se utili-
zează endoscopia digestivă superioară sau sonda na-
zo-gastrică drept cale de administrare a TMF (22).
Inhibarea acidității gastrice scade efectul negativ al
mediului acid asupra viabilității microbiotei. Cu toate
acestea, având în vedere riscul IPP de a întreține CDI
sau de a crește predispoziția spre forme recurente, pro-
tocoalele și ghidurile recente nu indică utilizarea IPP
de rutină la pacienții cu TMF. Mai mult decât atât, un
studiu multicentric, incluzând pacienții care au pri-
mit TMF pentru CDI recurent sau refractar în Ger-
mania, nu a identificat niciun impact al utilizării IPP
sau a agenților antimotilitate asupra ratei de succes a
tratamentului (23).
Expunerea la antibiotice înainte și imediat după TMF
a fost identificată ca predictor al eșecului TMF, motiv
pentru care trebuie luată în considerare o perioadă de
eliminare a antibioticelor înainte de infuzia de materii
fecale (15).
INDICAȚII TERAPEUTICE ALE TMF
1. Indicații acoperite actualmente de ghidurile
societăților profesionale
Sunt disponibile numeroase evidențe privind eficaci-
tatea și profilul de siguranță ale TMF pentru managemen-
tul infecției recurente cu C. difficile (9,12,24–27), dovezi
ce au permis formularea acestei indicații terapeutice în
cadrul ghidurilor societăților profesionale (28,29).
În ceea ce privește definirea infecției recurente cu C.
difficile, există o heterogenitate semnificativă a definiții-
lor, însă majoritatea acestora includ drept elemente fun-
damentale criteriile clinice, referitoare la apariția scau-
nelor de consistență redusă, minimum 3 în 24 de ore, cu
o durată a modificărilor tranzitului pentru cel puțin două
zile consecutiv. La aceste elemente clinice se adaugă refe-
rirea la antecedentele de CDI, cu reapariția tulburărilor de
tranzit în interval de 2-8 săptămâni de la primul episod
infecțios, conform celei mai recente definiții a Centrului
European pentru Prevenirea și Controlul Bolilor (ECDC)
European Surveillance of Clostridioides (Clostridium) diffi-
cile infections: surveillance protocol version 2.4. LU: Pu-
blications Office; 2019 (3).
88 ||
Rezultate promițătoare sunt raportate și în ceea ce
privește TMF ca terapie de salvare în cazurile de infec-
ție refractară cu C. difficile, utilizarea TMF pentru această
indicație contribuind la reducerea mortalității asociate
infecției severe cu C. difficile (30–32). Totuși, pentru a
menține un profil de siguranță optim al acestei opțiuni
terapeutice, ghidurile actuale recomandă stabilirea indi-
cației pentru TMF în acest context, judecând individual
fiecare caz.
2. Alte indicații studiate pentru TMF
Microbiota este implicată într-o serie vastă de mecanis-
me pornind de la digestie – sinteza de enzime (glicozida-
ză sau lipază) – și continuând cu modularea funcției me-
tabolice (sinteza de vitamine B și K, aminoacizi, scăderea
sintezei de histamină și metabolizarea medicamentelor, a
hormonilor și a carcinogenilor), imunomodularea răspun-
sului la factori interni sau externi de agresiune (stimularea
colonocitelor pentru producerea de citokine și interferon,
a diferențierii limfocitelor T din plăcile Peyer și stimularea
fagocitozei) și creșterea protecției oferite de mucoasa intes-
tinală prin secreția de substanțe antimicrobiale și bacteri-
ostatice și degradarea toxinelor bacteriene (33).
Din aceste motive, studii recente au încercat să de-
monstreze faptul că manipularea microbiotei intestinale
poate reprezenta un tratament complex într-o varietate
mare de afecțiuni digestive sau extradigestive. Chiar dacă
indicația principală pentru TMF este colita cu C. difficile
recurentă/refractară, recent au fost publicate studii care
implică TMF în tratamentul sindromului metabolic, al
psoriazisului, bolilor inflamatorii intestinale, a bolii Par-
kinson, scleroză multiplă, boală Alzheimer (34), anorexie
nervoasă sau obezitate (35).
TMF în alte afecțiuni digestive
Tratamentul formelor refractare de CDI reprezin-
tă indicația principală de utilizare a TMF, însă noi date
aduc argumente pentru eficiența TMF și în cazul altor
afecțiuni digestive.
Având în vedere efectul imunomodulator al TMF,
acesta a fost studiat la pacienții cu boli inflamatorii intes-
tinale, în special la cei cu rectocolită ulcero-hemoragicăv
(RCUH). Astfel, TMF a determinat scăderea numărului de
scaune, a hematocheziei și parțial a scorului Mayo. Efecte-
le antiinflamatorii au fost demonstrate pe modele murine
de RCUH. TMF a fost asociat cu scăderea interleukinelor
pro-inflamatorii și a TNF-α, creșterea secreției de mucine
și a tulpinilor de Bifidobateriaceae și Lactobacillaceae (36).
Disbioza intestinală poate reprezenta o componentă
majoră în apariția sindromului de intestin iritabil. Astfel,
TMF a determinat îmbunătățirea netă a calității vieții pa-
cienților, cu scăderea meteorismului abdominal, diminu-
area simptomatologiei dureroase și normalizarea tranzi-
tului intestinal.
Ciroza hepatică, în special în stadiul decompensat, se
caracterizează printr-o creștere a permeablității intesti-
nale asociată cu disbioză. Acest mecanism determină un
răspuns inflamator din partea organismului, care poate
duce la accentuarea decompensării și la apariția compli-
cațiilor. În encefalopatia hepatică, TMF scade numărul de

Georgiana-Emmanuela Gîlcă-Blanariu, Irina Gîrleanu, Ana-Maria Sîngeap, Gabriela Ștefănescu, Anca Trifan
spitalizări și îmbunătățește funcția cognitivă, secundar
scăderii inflamației de la nivel intestinal (37,38).
În colangita sclerozantă primitivă, TMF a determinat
diminuarea sindromului de citoliză hepatică și a celui de
colestază, concomitent cu scăderea speciilor de Proteobac-
teria și creșterea speciilor de Bacteroidetes și Firmicutes (39).
TMF în afecțiuni metabolice
Datele publicate până în prezent demonstrează faptul
că TMF poate îmbunătăți parametrii metabolici. Astfel,
la 6 săptămâni de la TMF de la un donator normoponde-
ral către un primitor cu sindrom metabolic, s-a observat
o creștere a sensibilității la insulină atât în periferie, cât
și hepatic. Aceste date au fost ulterior confirmate de către
Vrieze și colab (40), care au demonstrat o scădere semnifi-
cativă a hemoglobinei glicate în urma TMF, dacă donato-
rul era normoponderal.
Modularea florei microbiene intestinale prin TMF
poate influența și statusul ponderal al pacienților. Totul
a pornit de la observația făcută asupra pacienților obezi
care au primit TMF pentru CDI recurentă. Dacă donato-
rul era obez sau supraponderal, s-a observat că primitorii
creșteau în greutate după TMF. Din păcate, administrarea
de microbiotă sub formă de capsule la pacienți obezi nu
s-a asociat cu o scădere în greutate semnificativă (35).
TMF în afecțiuni oncologice
La pacienții cu ileită sau colită postradioterapie, TMF
determină o îmbunătățire a integrității barierei epiteliale
și crește angiogeneza intestinului subțire, fără a influența
creșterea tumorală (41).
TMF în afecțiuni neurologice și psihiatrice
Flora microbiană disbiotică influențează o serie de
afecțiuni ale sistemului nervos central, precum boala
Parkinson, boala Alzheimer, autismul, scleroza multi-
plă, epilepsia, autismul și depresia. Astfel, o populație
microbiană specifică intestinului promovează expresia
α-sinucleinei, activarea microgliei și contribuie la crește-
rea disfuncției motorii în cazul pacienților cu boală Par-
kinson. De asemenea, microbiota contribuie la formarea
de amiloid și poate duce la apariția manifestărilor de boa-
lă Alzheimer (34).
Creșterea permeabilității intestinale asociată dis-
biozei poate determina activarea căilor de transmitere
enterice și a sistemului nervos central, contribuind în
mod activ la apariția neuroinflamației și a fenomenelor
neurodegenerative. Din aceste motive, studiile recente
au demonstrat faptul că TMF poate avea efect benefic la
pacienții cu boli neurodegenerative. În cazul copiilor cu
autism, TMF a determinat modificare în sens pozitiv a
testelor de evaluare a capacității de comunicare socială,
a problemelor comportamentale și a abilităților fizice de
bază (42).
3. Precauții și contraindicații
Ținând cont de evidențele actuale provenite din studii
clinice și practică, nu sunt statuate contraindicații abso-
lute privind TMF (43). Totuși, luând în considerare faptul
că procedura nu a fost corespunzător studiată în cursul
Transplantul de microbiotă fecală
sarcinii, fiind prezente în literatură doar raportări de ca-
zuri (44), iar sarcina reprezentând în studii clinice un cri-
teriu de excludere pentru realizarea TMF (12), momentan
este indicată amânarea efectuării TMF pentru perioada
postpartum.
De asemenea, deși nu au fost raportate reacții anafi-
lactice ce pot fi corelate cu administrarea TMF, prezen-
ța alergiilor necesită evaluare la potențialii primitori de
TMF. Astfel, dacă pacientul raportează o alergie alimen-
tară severă, va necesita evaluare alergologică de către
specialist pentru confirmarea alergiei, dacă documenta-
rea nu a fost efectuată în prealabil. Dacă alergia alimen-
tară a potențialului primitor este confirmată, atunci TMF
va fi preparat utilizând material de la un donator care a
evitat în alimentația din ultima săptămână alergenul
respectiv (29).
O situație particulară este reprezentată de prezența
imunosupresiei la pacienții cu indicație de TMF. Deși sunt
evidențe în creștere pentru un profil de siguranță bun
și pentru eficiența TMF la pacienții imunocompromiși
(45,46), sunt prezente și raportări izolate ale transmiterii
unor microorganisme multidrog rezistente în urma TMF
la această categorie de pacienți. Luând în considerare da-
tele limitate privind evoluția pe termen lung a pacienților
primitori de TMF, cu niveluri specifice și diverse tipuri de
imunosupresie, sunt binevenite precauțiile de considera-
re și monitorizare a TMF la această categorie de pacienți,
constând într-un screening riguros și extins al donatoru-
lui, respectiv printr-o monitorizare atentă și documenta-
re minuțioasă a potențialelor efecte adverse (15).
CONCLUZII
Luând în considerare datele prezentate, putem conclu-
ziona faptul că TMF este o procedură relativ sigură dacă
se realizează conform recomandărilor ghidurilor. Evalu-
area complexă și completă a donatorului stă la baza suc-
cesului TMF. Banca de materii fecale crează posibilitatea
de a efectua TMF în siguranță, de la donator evaluat an-
terior, astfel încât procedura să aibă eficiență maximă și
să se realizeze în cel mai scurt timp posibil. Tratamentul
CDI recurente/refractare reprezintă indicația principală
pentru TMF la acest moment. Pentru confirmarea rolului
TMF în cadrul altor patologii digestive sau extradigestive
sunt necesare trialuri randomizate.
Bibliografie
1. Wang J-W, Kuo C-H, Kuo F-C, Wang Y-K, Hsu W-H, Yu F-J, et al. Fecal microbiota trans-
plantation: Review and update. J Formos Med Assoc. 2019 Mar;118:S23–31
2. Martinez-Guryn K, Leone V, Chang EB. Regional Diversity of the Gastrointestinal Mi-
crobiome. Cell Host Microbe. 2019 Sep;26(3):314–24
3. European Surveillance of clostridioides (Clostridium) difficile infections: surveillan-
ce protocol version 2.4. [Internet]. LU: Publications Office; 2019 [cited 2020 Sep 26].
Available from: https://data.europa.eu/doi/10.2900/60304
4. Davies KA, Ashwin H, Longshaw CM, Burns DA, Davis GL, Wilcox MH, et al. Diversity
of Clostridium difficile PCR ribotypes in Europe: results from the European, multi-
centre, prospective, biannual, point-prevalence study of Clostridium difficile infection
in hospitalised patients with diarrhoea (EUCLID), 2012 and 2013. Eurosurveillance
[Internet]. 2016 Jul 21 [cited 2021 Mar 30];21(29). Available from: https://www.euro-
surveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2016.21.29.30294
5. Popescu GA, Serban R, Pistol A, Niculcea A, Preda A, Lemeni D, et al. The Recent Emer-
gence of Clostridium difficile Infection in Romanian Hospitals is Associated with a
High Prevalence of Polymerase Chain Reaction Ribotype 027. Balk Med J. 2018 Mar
15;35(2):191–5
|| 89
Transplantul de microbiotă fecală
Georgiana-Emmanuela Gîlcă-Blanariu, Irina Gîrleanu, Ana-Maria Sîngeap, Gabriela Ștefănescu, Anca Trifan
6. https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/fecal-microbio-
ta-transplantation-safety-alert-risk-serious-adverse-events-likely-due-transmission
7. Amabebe E, Robert FO, Agbalalah T, Orubu ESF. Microbial dysbiosis-induced obesity:
role of gut microbiota in homoeostasis of energy metabolism. Br J Nutr. 2020 May
28;123(10):1127–37
8. Terveer EM, van Beurden YH, Goorhuis A, Seegers JFML, Bauer MP, van Nood E, et al.
How to: Establish and run a stool bank. Clin Microbiol Infect. 2017 Dec;23(12):924–30
9. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, et al. Duo-
denal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med. 2013
Jan 31;368(5):407–15
10. Lee CH, Steiner T, Petrof EO, Smieja M, Roscoe D, Nematallah A, et al. Frozen vs Fresh
Fecal Microbiota Transplantation and Clinical Resolution of Diarrhea in Patients With
Recurrent Clostridium difficile Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Jan
12;315(2):142
11. Youngster I, Sauk J, Pindar C, Wilson RG, Kaplan JL, Smith MB, et al. Fecal Microbi-
ota Transplant for Relapsing Clostridium difficile Infection Using a Frozen Inoculum
From Unrelated Donors: A Randomized, Open-Label, Controlled Pilot Study. Clin In-
fect Dis. 2014 Jun 1;58(11):1515–22
12. Kelly CR, Khoruts A, Staley C, Sadowsky MJ, Abd M, Alani M, et al. Effect of Fecal
Microbiota Transplantation on Recurrence in Multiply Recurrent Clostridium difficile
Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2016 Nov 1;165(9):609
13. Kao D, Roach B, Silva M, Beck P, Rioux K, Kaplan GG, et al. Effect of Oral Capsule– vs
Colonoscopy-Delivered Fecal Microbiota Transplantation on Recurrent Clostridium
difficile Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Nov 28;318(20):1985
14. Jiang ZD, Ajami NJ, Petrosino JF, Jun G, Hanis CL, Shah M, et al. Randomised clini-
cal trial: faecal microbiota transplantation for recurrent Clostridum difficile infection
- fresh, or frozen, or lyophilised microbiota from a small pool of healthy donors delive-
red by colonoscopy. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Apr;45(7):899–908
15. Gilca-Blanariu GE, Stefanescu G, Girleanu I, Iqbal T, Segal J, Mullish B, et al. Romani-
an National Guideline on Translating Fecal Microbiota Transplantation Applications
related to Clostridioides difficile Infections into the Local Clinical Practice. J Gastroin-
testin Liver Dis. 2021 Mar 13;30(1):147–63
16. McCune VL, Quraishi MN, Manzoor S, Moran CE, Banavathi K, Steed H, et al. Results
from the first English stool bank using faecal microbiota transplant as a medicinal
product for the treatment of Clostridioides difficile infection. EClinicalMedicine. 2020
Mar;20:100301
17. Gallo A, Cancelli C, Ceron E, Covino M, Capoluongo E, Pocino K, et al. Fecal calpro-
tectin and need of multiple microbiota trasplantation infusions in Clostridium difficile
infection. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Nov;35(11):1909–15
18. Mai V, Stine OC. Bowel preparation for colonoscopy: relevant for the gut’s microbiota?
Gut. 2015 Oct;64(10):1504–5
19. Persky SE, Brandt LJ. Treatment of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea
by administration of donated stool directly through a colonoscope. Am J Gastroente-
rol. 2000 Nov;95(11):3283–5
20. Jiang Z-D, Jenq RR, Ajami NJ, Petrosino JF, Alexander AA, Ke S, et al. Safety and preli-
minary efficacy of orally administered lyophilized fecal microbiota product compared
with frozen product given by enema for recurrent Clostridium difficile infection: A
randomized clinical trial. Green J, editor. PLOS ONE. 2018 Nov 2;13(11):e0205064
21. Restellini S, Kherad O, Bessissow T, Ménard C, Martel M, Taheri Tanjani M, et al.
Systematic review and meta-analysis of colon cleansing preparations in patients with
inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2017;23(32):599
22. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, Kelly CP, Loo VG, McDonald LC, et al. Clinical
Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by the
Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases
Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010 May;31(05):431–55
23. Peri R, Aguilar RC, Tüffers K, Erhardt A, Link A, Ehlermann P, et al. The impact of
technical and clinical factors on fecal microbiota transfer outcomes for the treatment
of recurrent Clostridioides difficile infections in Germany. United Eur Gastroenterol J.
2019 Jun;7(5):716–22.
24. Cammarota G, Masucci L, Ianiro G, Bibbò S, Dinoi G, Costamagna G, et al. Randomised
clinical trial: faecal microbiota transplantation by colonoscopy vs. vancomycin for the
treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther. 2015
May;41(9):835–43
25. Hota SS, Sales V, Tomlinson G, Salpeter MJ, McGeer A, Coburn B, et al. Oral Vancomy-
cin Followed by Fecal Transplantation Versus Tapering Oral Vancomycin Treatment
for Recurrent Clostridium difficile Infection: An Open-Label, Randomized Controlled
Trial. Clin Infect Dis. 2017 Feb 1;64(3):265–71
90 ||
26. Dubberke ER, Lee CH, Orenstein R, Khanna S, Hecht G, Gerding DN. Results From
a Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial of a RBX2660—A Microbiota-Based
Drug for the Prevention of Recurrent Clostridium difficile Infection. Clin Infect Dis.
2018 Sep 28;67(8):1198–204
27. Hvas CL, Dahl Jørgensen SM, Jørgensen SP, Storgaard M, Lemming L, Hansen MM,
et al. Fecal Microbiota Transplantation Is Superior to Fidaxomicin for Treatment of
Recurrent Clostridium difficile Infection. Gastroenterology. 2019 Apr;156(5):1324-
1332.e3
28. Mullish BH, Quraishi MN, Segal JP, McCune VL, Baxter M, Marsden GL, et al. The
use of faecal microbiota transplant as treatment for recurrent or refractory Clostri-
dium difficile infection and other potential indications: joint British Society of Gas-
troenterology (BSG) and Healthcare Infection Society (HIS) guidelines. Gut. 2018
Nov;67(11):1920–41
29. Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, Rajilić-Stojanović M, Kump P, Satokari R, et al. Euro-
pean consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice.
Gut. 2017 Apr;66(4):569–80
30. Alukal J, Dutta SK, Surapaneni BK, Le M, Tabbaa O, Phillips L, et al. Safety and effi-
cacy of fecal microbiota transplant in 9 critically ill patients with severe and com-
plicated Clostridium difficile infection with impending colectomy. J Dig Dis. 2019
Jun;20(6):301–7
31. Hocquart M, Lagier J-C, Cassir N, Saidani N, Eldin C, Kerbaj J, et al. Early Fecal Mi-
crobiota Transplantation Improves Survival in Severe Clostridium difficile Infections.
Clin Infect Dis. 2018 Feb 15;66(5):645–50
32. Ianiro G, Masucci L, Quaranta G, Simonelli C, Lopetuso LR, Sanguinetti M, et al. Ran-
domised clinical trial: faecal microbiota transplantation by colonoscopy plus van-
comycin for the treatment of severe refractory Clostridium difficile infection-single
versus multiple infusions. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Jul;48(2):152–9
33. Belkaid Y, Harrison OJ. Homeostatic Immunity and the Microbiota. Immunity. 2017
Apr;46(4):562–76
34. Sun J, Xu J, Ling Y, Wang F, Gong T, Yang C, et al. Fecal microbiota transplantation
alleviated Alzheimer’s disease-like pathogenesis in APP/PS1 transgenic mice. Transl
Psychiatry. 2019 Dec;9(1):189
35. Lee P, Yacyshyn BR, Yacyshyn MB. Gut microbiota and obesity: An opportunity to
alter obesity through faecal microbiota transplant (FMT). Diabetes Obes Metab. 2019
Mar;21(3):479–90
36. Schwartz DJ, Rebeck ON, Dantas G. Complex interactions between the microbiome
and cancer immune therapy. Crit Rev Clin Lab Sci. 2019 Nov 17;56(8):567–85
37. Wang Y, Pan CQ, Xing H. Advances in Gut Microbiota of Viral Hepatitis Cirrhosis.
BioMed Res Int. 2019 Nov 22;2019:1–9
38. Bajaj JS, Kassam Z, Fagan A, Gavis EA, Liu E, Cox IJ, et al. Fecal microbiota transplant
from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: A randomized clinical
trial: Bajaj et al. Hepatology. 2017 Dec;66(6):1727–38
39. Allegretti JR, Kassam Z, Carrellas M, Mullish BH, Marchesi JR, Pechlivanis A, et al.
Fecal Microbiota Transplantation in Patients With Primary Sclerosing Cholangitis: A
Pilot Clinical Trial. Am J Gastroenterol. 2019 Jul;114(7):1071–9
40. Vrieze A, de Groot PF, Kootte RS, Knaapen M, van Nood E, Nieuwdorp M. Fecal tran-
splant: A safe and sustainable clinical therapy for restoring intestinal microbial ba-
lance in human disease? Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013 Feb;27(1):127–37
41. Ding X, Li Q, Li P, Chen X, Xiang L, Bi L, et al. Fecal microbiota transplantation: A pro-
mising treatment for radiation enteritis? Radiother Oncol. 2020 Feb;143:12–8
42. Sharon G, Cruz NJ, Kang D-W, Gandal MJ, Wang B, Kim Y-M, et al. Human Gut Micro-
biota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice. Cell.
2019 May;177(6):1600-1618.e17
43. Kelly CR, Ihunnah C, Fischer M, Khoruts A, Surawicz C, Afzali A, et al. Fecal Microbiota
Transplant for Treatment of Clostridium difficile Infection in Immunocompromised
Patients. Am J Gastroenterol. 2014 Jul;109(7):1065–71
44. Saeedi BJ, Morison DG, Kraft CS, Dhere T. Fecal Microbiota Transplant for Clostridium
difficile Infection in a Pregnant Patient. Obstet Gynecol. 2017 Mar;129(3):507–9
45. Shogbesan O, Poudel DR, Victor S, Jehangir A, Fadahunsi O, Shogbesan G, et al. A Sys-
tematic Review of the Efficacy and Safety of Fecal Microbiota Transplant for Clostri-
dium difficile Infection in Immunocompromised Patients. Can J Gastroenterol Hepatol.
2018 Sep 2;2018:1–10
46. Tariq R, Disbrow MB, Dibaise JK, Orenstein R, Saha S, Solanky D, et al. Efficacy of Fecal
Microbiota Transplantation for Recurrent C. Difficile Infection in Inflammatory Bowel
Disease. Inflamm Bowel Dis. 2020 Aug 20;26(9):1415–20
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

|| 91
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

92 ||
 Microbiota intestinală și
cardiopatia ischemică
Dora Carmen Moldovan1,2, Alexandra Popov2, Dan L. Dumitrașcu1,3
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca
2. Departamentul de Medicină Internă, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie
„O. Fodor” Cluj-Napoca;
3. Clinica Medicală Departamentul de Medicină Internă, Spitalul Clinic Județean de Urgență, Cluj-Napoca

Î
n ultimul timp, microbiota intestinală (MI) a devenit
din ce în ce mai interesantă, deoarece mai multe stu-
dii au demonstrat că ea acționează ca un organ virtu-
al cu funcții endocrine care generează diverși metaboliți
bioactivi, jucând un rol important în sănătatea umană și
în diverse boli, inclusiv în patologiile cardiovasculare.
Disbioza MI a fost legată de diferite patologii, cum ar fi
diabetul zaharat de tip 2, boli cronice de rinichi, insufi-
ciența cardiacă, hipertensiunea arterială, ateroscleroza,
boala coronariană ischemică, accidentul vascular cerebral
și infarctul miocardic. Au fost descrise mai multe căi cu
privire la interacțiunea dintre MI și gazdă, inclusiv calea
trimetilamină-N-oxid (TMAO), calea acizilor grași cu lanț
scurt (short chain fatty acids, SCFA), precum și căile acizi-
lor biliari primari și secundari (bile acids, BA). Cercetările
recente și datele clinice au demonstrat o legătură strân-
să între disbioza MI și efectele sale importante exercitate
prin metaboliții săi, în special TMAO, și sistemul cardio-
vascular. Prin urmare, există un interes semnificativ, în
creștere, pentru evaluarea posibilelor mecanisme care
leagă MI și riscul de dezvoltare a bolilor cardiovasculare.
Au fost sugerate mai multe mecanisme și căi care joacă un
rol în această asociere complexă și interconectată, inclu-
siv endotoxemia metabolică, receptorii de recunoaștere a
modelelor, acizii grași cu lanț scurt, toxinele uremice, aci-
zii biliari și TMAO. Prevenirea bolilor cardiometabolice
și reducerea riscului de dezvoltare a aterosclerozei, prin
urmare a cardiopatiei ischemice (CI) de cauza aterosclero-
tică (ATS), și respectiv prevenirea unui eveniment cardio-
vascular major pot fi realizate prin menținerea simbiozei
microbiotei intestinale și a funcționării normale a aceste-
ia printr-un aport adecvat și sănătos de alimente, precum
și prin igiena stilului de viață. Scopul revizuirii actuale
este de a rezuma în mod sistematic datele care subliniază
legătura importantă care asociază tiparele de aport ali-
mentar, MI, metaboliții săi și riscul crescut de dezvoltare
a CI de cauză ATS, care cresc riscul pentru un eveniment
cardiovascular major.
INTRODUCERE
Microbiota intestinală (MI) este compusă dintr-o
mare diversitate de specii ce variază din punct de vedere
al populației și diversității nu doar între diferiți oameni,
dar și al localizării la nivelul tractului gastrointestinal.
Diferitele clase care alcătuiesc microbiota intestinală
sunt: bacterii, ciuperci, arhee, virusuri și protozoare. Bac-
teriile sunt principalele reprezentante, existând 5 Phyla
principale: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacterii, Pro-
teobacterii și Verrucomicrobia. S-a stabilit că Bacteroides
este cea mai bine reprezentată populație și ea a fost găsită
preponderent în tractul gastrointestinal inferior (GI), în
timp ce Firmicutes a fost găsit și în tractul GI superior. În
condiții fiziologice, Bacteroidetes și Firmicutes reprezintă
>90% din totalul comunității bacteriene intestinale, în
timp ce proporția ridicată Firmicutes/Bacteroidetes (F/B)
este asociată cu bolile cardiovasculare (BCV), cum ar fi
cardiopatia ischemică (CI) (1-6).
Cercetările au demonstrat că atât compoziția MI, cât
și metaboliții săi sunt puternic asociați cu promovarea
apariției aterosclerozei (ATS), bolii coronariene ische-
mice (BCI) și în final a infarctului miocardic acut (IMA).
Mai mulți factori de risc principali au fost atribuiți pen-
tru promovarea disbiozei intestinale și a BCV. Acestea
includ stilul de viață (fumatul, consumul de alcool, se-
dentarismul), dieta, factorii de risc metabolici (obezitate,
hipertensiune, dislipidemie, diabet), leziuni, intervenții
chirurgicale și stres, pe lângă medicamente precum anti-
bioticele (7-10). Dieta este considerată unul dintre cei mai
importanți factori care influențează compoziția intesti-
nală și metaboliții săi.
Principalele căi de interacțiune ale MI includ calea tri-
metilamină (TMA)/trimetilamină-N oxid (TMAO), calea
acizilor grași cu lanț scurt și căile acizilor biliari primare
și secundare (1,3,4,7,11-18). Disbioza poate duce la disli-
pidemie, inflamație și fibroză arterială, factori principali
în dezvoltarea și evoluția aterosclerozei, crescând riscul
apariției unui eveniment cardiovascular acut (6,8,19-23).
Înțelegerea funcționalității acestor căi este necesară
pentru a stabili potențiali biomarkeri pentru evaluarea
riscului cardiovascular. Mai mult, descoperirea metodelor
de prevenire, inversare sau ameliorare a leziunilor mio-
cardice ar fi un important beneficiu în gestionarea BCV.
CARDIOPATIA ISCHEMICĂ
Cardiopatia ischemică sau boala coronariană ischemi-
că a fost stabilită ca fiind cauza principală de morbidita-
te și mortalitate în țările în curs de dezvoltare și în cele
dezvoltate. Cardiopatia ischemică reprezintă afectarea
arterelor coronare, în principal de cauză aterosclerotică,
de natură inflamatorie, care duce la îngustarea progresivă

|| 93
Microbiota intestinală și cardiopatia ischemică
Dora Carmen Moldovan, Alexandra Popov, Dan L. Dumitrașcu
a lumenulului arterelor coronare, cauzând hipoxie. Se
poate manifesta acut (IMA) sau cronic (angină stabilă,
angină instabilă) (1,2,24).
ATS este promovată de apariția disfuncției endotelia-
le, prin acumularea la nivelul intimei vaselor coronare de
lipide (colesterol) și infiltrat celular format din macrofa-
ge-monocite, limfocite și celule musculare netede într-o
matrice extracelulară (proteoglicani, colagen). Monocite-
le, majoritare în infiltratul inflamator celular, sunt atrase
la nivel intimal de către lipoproteine cu densitate joasă
(LDL) oxidate și formează celulele spumoase, cu propri-
etăți secretorii de citokine proinflamatorii, metaloprote-
inaze, factori de creștere și factor tisular procoagulant,
rezultând intensificarea și întreținerea procesului infla-
mator local (1,2,13,14,24).
ATS este acompaniată de niveluri serice crescute ale
markerilor inflamatori, cum ar fi proteina C reactivă (PCR),
PCR cu sensibilitate crescută (hsPCR), dar și a citokinelor
pro-inflamatorii (IL-18, IL-6, Il-12, IL-12, IL-1b). Interleu-
kina 18, al cărei nivel plasmatic este influențat de MI prin
SCFA și TMAO prin intermediul inflamazomului NLRP3,
este factor patogenetic al ATS accelerate, participând la
IMA prin destabilizarea plăcilor ATS. IL-18 a fost desco-
perită ca având niveluri plasmatice crescute la pacienții cu
CI, în special la cei cu angină pectorală instabilă, asoci-
indu-se cu o activare plachetară crescută, disfuncție en-
dolelială și multiple stenoze coronariene (1,2,13,14,24). De
asemenea, numeroase studii au demonstrat faptul că MI
este implicată în dezvoltarea plăcii aterosclerotice. ADN-
ul bacterian și taxonii bacterieni din placa ateroscleroti-
că s-au dovedit a fi prezenți și în intestinele unor gazde,
astfel încât se crede că populațiile microbiene din intestin
pot fi sursa bacteriilor din placa aterosclerotică (7,25,26).
Studiile au demonstrat o diversitate bacteriană specifică
CI comparativ cu indivizii sănătoși (2,7) (Tabelul 1).
Tabel 1. Populația microbiană a microbiotei
intestinale în raport cu boala aterosclerotică și
cardiopatia ischemică (2,7,11,14,17,22,27)
Indivizi sănătoși Cardiopatie ischemică
↑Roseburia ↓Lactobacillus
↑Eubacterium ↓Bacillus
↑Bacteroides ↓ Rosebuia Intestinalis ↓Faecalibacte-
rium prausnitzii
↓Eubacterium rectale
↓Subdoligramulum
↓Bacteroidetes
↑Firmicutes
↑Proteobacteria, Enterobacteriaceae,
Streptococcus spp, Collinsella
↑Escherichia-Shigella
↑Enterococcus
↑ familiile Helicobacteracaea, Neisseri-
aceae și Thiotrichacaea
De menționat faptul că fumatul, obezitatea, inflama-
ția cronică, hipertensiunea arterială, hipercolesterolemia
duc la activarea celulelor endoteliale, crescând astfel ex-
presia moleculelor de adeziune pentru leucocite, cu pier-
derea mecanismelor locale de protecție, rezultând agra-
varea inflamației și implicit formarea ATS și CI (14,24).
94 ||
INFLUENȚA DIETEI ASUPRA MICROBIOTEI
INTESTINALE ȘI A CARDIOPATIEI
ISCHEMICE
Disbioza poate afecta integritatea barierei mucoasei
intestinale și poate crește nivelul inflamației sistemice,
afectând astfel sănătatea gazdei. Microbiomul intestinal
produce un număr mare de metaboliți prin absorbția și
digestia alimentelor, unii metaboliți bioactivi pot acționa
asupra organelor-țintă îndepărtate într-un mod similar
cu organele endocrine umane. Numeroase studii au do-
vedit faptul că dieta este unul dintre factorii cei mai im-
portanți care influențează compoziția MI, iar prin aceas-
ta, formarea metaboliților MI, având astfel o contribuție
semnificativă în dezvoltarea BCV (1,3,4,13) (Tabelul 2).
Tabel 2. Dieta și efectele acesteia asupra microbiotei
intestinale și sistemului cardiovascular
Dieta Efecte
Bogată în gră- - ↑obezitatea și diabetul zaharat tip 2
simi - disbioză → ↑permeabilitatea intesti-
(fast-food, nală → ↑LPS în circulația sanguină →
dietă cu acizi ↑inflamația vasculară (TNFα, IL-1β, celule
grași saturați) spumoase, ↓expresia transportorilor de
colesterol) → ↑ATS
- ↓Bifidobacterium, Lactobacillus și Rose-
buria spp
Carbohidrați - SCFA (tabel 3) – rol protector ATS, CI
Meditera- - protecție CV – ↑SCFA și ↓TMAO și LPS
neană/vegetar- plasmatic
iană - ↑sensibilitatea la insulină, ↓TA, ame-
(pește și fructe liorează factorii sindromului metabolic și
de mare (canti- cardiopatia ischemică
tate moderată), - protecție endotelială (↑IL-10)
ulei de măsline, - uleiul de pește/in → ↓ATS, ↓LDLc, ↓LPS
legume și - proteinele din soia și mazăre → ↓rapor-
fructe, semințe, tul F/B, ↑Lactobacillus și Bifidobacterium,
cereale, nuci) ↓inflamația sistemică
Fosfatidil- - ↑TMAO (tabel 3) – rol favorizant pentru
colină/L-car- dezvoltarea ATS și CI
nitină (carne
roșie, ouă,
lapte, pește,-
fructe de mare)
LPS – lipopolizaharide; ATS – ateroscleroză; SCFA – acizi grași cu lanț scurt; CI – cardiopatia
ischemică; CV – cardiovasculară; TMAO – trimetilamină-N-oxid
Legătura dintre obiceiurile alimentare și compoziția
MI duce la diferite enterotipuri: enterotipul 1 (Bacteroides),
care a fost legat de o dietă bogată în grăsimi saturate, ente-
rotipul 2 (Prevotella), care a fost asociat cu o dietă bogată în
carbohidrați; unele studii descriu și un al treilea enterotip
(Ruminococcus) (22). În studiile umane, enterotipul 2 a fost
asociat cu niveluri crescute de TMAO plasmatic, în paralel
cu suplimentarea dietetică cu L-carnitină. În plus, într-un
studiu efectuat pe pacienții cu CI s-a observat faptul că pa-
cienții au fost subreprezentați la nivelul enterotipului I și
suprareprezentați la nivelul enterotipului 3 (8,15,27).
METABOLIȚII MI ȘI FAVORIZAREA CI
Calea trimetilamină-N oxid
Microbiomul intestinal produce TMA prin ingerarea
colinei/fosfatidilcolinei/L-carnitinei din alimente. TMA
 Microbiota intestinală și cardiopatia ischemică
Dora Carmen Moldovan, Alexandra Popov, Dan L. Dumitrașcu

intră în ficat prin circulația enterohepatică, unde este oxi- folosind tomografia de coerență optică (OCT) ca instru-
dată de izoformele 1 și 3 monooxigenază dependente de ment precis de evaluare într-un studiu pe oameni. S-a
flavină (FMO1 și FMO3) pentru a forma TMAO, apoi intră raportat că nivelurile TMAO au fost semnificativ crescu-
în circulația sistemică, cu multiple efecte pentru siste- te la pacienții cu ruptură a plăcii. S-a observat o asocie-
mul cardiovascular, la nivelul pereților arteriali: ATS, CI, re pozitivă a nivelurilor TMAO cu arcul lipidic și indicele
IMA și în final deces (5,6,27-29). Studii multiple au asociat volumului lipidic. Prin urmare, nivelul TMAO poate pre-
deja că nivelurile plasmatice crescute de TMAO afectează zice vulnerabilitatea și progresia plăcii (36). S-a observat
metabolismul lipidelor și al glucozei, fiind puternic asoci- o asociere pozitivă a steatozei hepatice, masei de grăsime
ate cu BCV. Nivelurile plasmatice ridicate de TMAO sunt viscerală și nivelurilor de TMAO cu indicele grosimii in-
considerate a fi unul dintre principalii promotori pentru timă-medie carotidian (cIMT) și o asociere negativă între
dezvoltarea și progresia aterosclerozei și un factor cruci- sensibilitatea la insulină și cIMT (37). Un studiu recent
al de risc pentru dezvoltarea IMA (1,3,14-18,28-32,4,33- a raportat că abundența relativă a phylumului Zygomyco-
35,5-7,10-13). Fu și colab. (36) au demonstrat o corelație ta și Mucor racemosus este invers proporțională cu gro-
între nivelurile TMAO și plăcile aterosclerotice evaluate simea intimă-medie a arterei carotide și apariția ATS
Tabel 3. Metaboliții MI și influența acestora asupra factorilor de risc ai CI și a dezvoltării CI (1-4,7,12-18)
Factori ai MI Efecte
Endotoxemia (lipop- rezistență la insulină (TLR2)
olizaharide și pepti- tulburări ale metabolismului lipidic (dislipidemie)
doglicani) inflamație sistemică (inflamație vasculară) (TLR4, TLR2)
promovarea stresului oxidativ (TLR4)
SCFA homeostazia energiei și a nutriției
↑sensibilității la insulină, ↓adipozității (butirat)
gluconeogeneză, ↑postprandială a GLP-1, PY Y, ↓ aportul caloric și masa corporală (propionat)
lipogeneză (acetat)
motilitate intestinală
protecție împotriva stresului oxidativ
ameliorarea inflamației sistemice
presiunii arteriale
↑genus Odoribacter (butirat și acetat)
Toxine uremice (in- tulburări ale funcției de barieră intestinală
doxil sulfat, p-crezol promovarea inflamației sistemice și BCV
sulfat) promovarea stresului oxidativ vascular la nivelul celulelor endoteliale
IS promovează stresul oxidativ la nivelul cardiomiocitelor
- injurie celulară la nivelul miocardului
- afectarea celulelor endoteliale vasculare
- ↑riscul de tromboză vasculară
promovează rigiditatea vasculară, calcificarea aortică
↓funcția renală
BA homeostazia energetică
control metabolic
↓FXR – lipoproteine – ↑colesterolul plasmatic și nivelul trigliceridelor
↓FXR – metabolismul glucozei – tulburări ale toleranței la glucoză
- ↓sensibilitatea la insulină
- ↓răspunsul la insulină (ficat, mușchi scheletici)
- FXR – ↓activitatea FMO3→↓TMAO→↓ATS
steatoză hepatică prin FXR
prevenirea ATS prin TGR5
↓inflamația de la nivelul plăcii ATS prin TGR5
↓abundența macrofagelor de la nivelul plăcii ATS prin TGR5
TMAO tulburări ale metabolismului lipidic și glucidic
↓RCT
promovează dezvoltarea și progresia aterosclerozei
↑inflamația endotelială și promovează formarea celulelor spumoase
↑citokinele proinflamatorii (IL-18, IL-1β)
nivelurile plasmatice de TMAO sunt asociate cu:
 promovarea hipertensiunii arteriale
 stimulează ROS
 ↓Lachnospiraceae→↑ riscul de tromboză (marker prognostic CI)
 grosimea intimă-medie de la nivel carotidian
 dimensiunea plăcii ATS și suprafața mare a plăcii ATS aortice
 instabilitatea plăcilor ATS și dezvoltarea IMA
 modulează hiperreactivitatea plachetară → ↑riscul de tromboză (↑Allobacullum, ↓Candidatus Arthro-
mitus, Lachnospiraceae)
BA – acizi biliari; BVD – boli cardiovasculare; GLP-1 – Glucagon-like peptide-1; PY Y – Peptide Y Y; RCT – transpor tul invers de colesterol; SCFAs – acizi grași cu lanț
scur t; TGR5 – receptor 5 cuplat la proteina G takeda; TMAO – trimetilamină-N- oxid; ATS – ateroscleroză; IMA – infarct miocardic acut; IS – indoxil sulfat; ROS – specii
reactive ale oxigenului

|| 95
Microbiota intestinală și cardiopatia ischemică
Dora Carmen Moldovan, Alexandra Popov, Dan L. Dumitrașcu
subclinice (3). În plus, studiile pe modele de șoa-
reci au corelat pozitiv nivelurile TMAO cu monocitele
proinflamatorii CD14 și CD16 (33).
Acizii grași cu lanț scurt
Principalii metaboliți ai bacteriilor colonice din dieta
cu fibre sunt SCFA, cum ar fi butiratul, acetatul și propi-
onatul (5,38-40). Acetatul, propionatul și butiratul joacă
un rol central în homeostazia energetică (homeostazia
glucozei, insclusiv în metabolismul lipidic), sunt sursă de
energie pentru colonocite, au rol în motilitatea intestinu-
lui, modularea sistemului imunitar, inflamația sistemică
și tensiunea arterială (prin OLFR78) (5,41). SCFA sunt
liganzi pentru receptorii cuplați la proteina G (GPR), în
special GPR41 și GPR43, exprimate în mare parte în intes-
tinul subțire distal, colon și adipocite.
Prin activarea GPR, SCFA au un rol important în
procese precum inflamația și reglarea enteroendocrină
(5,40). S-a constatat că SCFA induc activarea inflama-
zomului NMRP3 și secreție IL-18 abundentă ulterioară,
într-o manieră dependentă de GPR43 și GPR109A, provo-
când astfel efecte favorabile asupra menținerii integrității
intestinale. Studiile au demonstrat că SCFA nu reglează în
mod benefic numai proliferarea și diferențierea celulelor
T reglatoare (Tregs), dar și a antiinflamatorului IL-10 se-
cretat de Foxp3+Tregs, care sunt mediate prin activarea
GPR43 (cunoscută și ca Ffar2) și prin inhibarea HDAC.
În plus, butiratul suprimă factorii proinflamatori, inclu-
siv IL-6, IL-12 și NO, din macrofagele intestinale, prin
inhibare HDAC.
Recent s-a dovedit rolul antiinflamator al SCFA, cum
ar fi propionatul, care acționează reducând semnificativ
numărul celulelor efectoare T cu memorie și a celule-
lor T helper 17, atenuând astfel leziunile cardiovascula-
re. SCFA (în special propionatul și butiratul) pot inhiba
căile de semnalizare a NF-κB și a factorului de necroză
tumorală (TNF), ducând la o expresie scăzută a VCAM-
1 și a moleculei de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1),
inhibând astfel apariția ATS (1,3,4,12-14,16-18) SCFA pot
scădea nivelurile serice ale lipidelor prin blocarea sintezei
colesterolului și/sau redirecționării acestora la ficat. S-a
concluzionat astfel rolul lor protector în dezvoltarea CI
(1,3,41,4,5,12-14,16-18).
Acizii biliari
Acizii biliari sunt un grup de metaboliți cu un rol
fundamental în catabolismul colesterolului, în absorbția
lipidelor dietetice și în ultimul timp ca molecule de sem-
nalizare. BA favorizează absorbția grăsimilor dietetice și
a moleculelor liposolubile (5,30,42,43). Intestinul subțire
terminal și colonul reprezintă locul metabolizării BA se-
cundari de către microbiotă (30). Ca molecule de semna-
lizare, BA au un rol important în activarea receptorului
BA cuplat la proteina G (TGR5) și a receptorului nuclear
Farnesoid X (FXR).
Activarea FXR crește excreția colesterolului prin ma-
teriile fecale și transportul invers al colesterolului de către
macrofage și, în același timp, inhibă absorbția intestinală
a colesterolului, scade nivelul colesterolului și al trigli-
ceridelor din plasmă, devenind astfel una dintre țintele
96 ||
terapeutice pentru dislipidemie (1,3,11,13,16-18,42-45)
Watanabe și colab. au demonstrat că BA, printr-un me-
canism dependent de stimularea enzimei activatoare a
hormonului tiroidian, activează iodotironina deiodina-
ză dependentă de AMP ciclic (D2) și poate induce chel-
tuirea energiei pentru a preveni rezistența la insulină și
obezitatea (46).
CONCLUZII
Microbiota intestinală și metaboliții săi sunt consi-
derați factori importanți pentru dezvoltarea ATS și CI.
Prevenirea bolilor cardiometabolice și reducerea riscului
apariției ATS și CI pot fi realizate prin menținerea simbi-
ozei microbiotei intestinale și a funcționării normale prin
dietă și igiena stilului de viață.
În concluzie, se consideră necesare studii suplimentare
pentru a stabili metaboliții MI și compoziția microbiotei
colonice care au un impact semnificativ asupra sănătății
umane. Acești metaboliți ar putea fi folosiți ca predictori
pentru depistarea precoce a stadiilor incipiente ale bolilor
cardiovasculare. Mai mult, acestea ar putea fi utilizate și
ca potențiale ținte terapeutice în bolile cardiovasculare. n
Bibliografie
1. Zhou W, Cheng Y, Zhu P, Nasser MI, Zhang X, Zhao M. Implication of Gut Microbiota in
Cardiovascular Diseases. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020
2. Zhang B, Wang X, Xia R, Li C. Gut microbiota in coronary artery disease: A friend or foe?
Biosci Rep. 2020;40(5):1–11
3. Xu J, Yang Y. Implications of gut microbiome on coronary artery disease. Cardiovasc
Diagn Ther. 2020;10(4):869–80
4. Tang WHW, Bäckhed F, Landmesser U, Hazen SL. Intestinal Microbiota in Cardio-
vascular Health and Disease: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol.
2019;73(16):2089–105
5. Vasapolli R, Schütte K, Schulz C, Vital M, Schomburg D, Pieper DH, et al. Analysis of
Transcriptionally Active Bacteria Throughout the Gastrointestinal Tract of Healthy
Individuals. Gastroenterology [Internet]. 2019;157(4):1081-1092.e3. Available from:
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.05.068
6. Tremaroli V, Bäckhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host
metabolism. Nature. 2012;489(7415):242–9
7. Zhu Q, Gao R, Zhang Y, Pan D, Zhu Y, Zhang X, et al. Dysbiosis signatures of gut micro-
biota in coronary artery disease. Physiol Genomics. 2018;50(10):893–903
8. Lan TH, Huang XQ, Tan HM. Vascular fibrosis in atherosclerosis. Cardiovasc Pathol
[Internet]. 2013;22(5):401–7
9. Zununi Vahed S, Barzegari A, Zuluaga M, Letourneur D, Pavon-Djavid G. Myocardial
infarction and gut microbiota: An incidental connection. Pharmacol Res [Internet].
2018;129:308–17
10. Pols TWH, Nomura M, Harach T, Lo Sasso G, Oosterveer MH, Thomas C, et al. TGR5
activation inhibits atherosclerosis by reducing macrophage inflammation and lipid
loading. Cell Metab [Internet]. 2011;14(6):747–57
11. Kazemian N, Mahmoudi M, Halperin F, Wu JC, Pakpour S. Gut microbiota and car-
diovascular disease: opportunities and challenges. Microbiome [Internet]. 2020 Dec
14;8(1):36
12. Battson ML, Lee DM, Li Puma LC, Ecton KE, Thomas KN, Febvre HP, et al. Gut micro-
biota regulates cardiac ischemic tolerance and aortic stiffness in obesity. Am J Physiol
Heart Circ Physiol. 2019;317(6):H1210–20
13. Trøseid M, Andersen GØ, Broch K, Hov JR. The gut microbiome in coronary artery
disease and heart failure: Current knowledge and future directions. EBioMedicine [In-
ternet]. 2020;52:102649
14. Jácome C, Marques A, Oliveira A, Rodrigues L V., Sanches I. Pulmonary telerehabilita-
tion: An international call for action. J Clean Prod. 2020;(January):19–22
15. Schiattarella GG, Sannino A, Esposito G, Perrino C. Diagnostics and therapeutic impli-
cations of gut microbiota alterations in cardiometabolic diseases. Trends Cardiovasc
Med [Internet]. 2019;29(3):141–7
16. Forkosh E, Ilan Y. The heart-gut axis: New target for atherosclerosis and congestive
heart failure therapy. Open Hear. 2019;6(1):1–6
17. Amedeo A, Morbidelli L. Circulating Metabolites Originating from Gut. Molecules.
2019;24(3992):1–19
18. Witkowski M, Weeks TL, Hazen SL. Gut Microbiota and Cardiovascular Disease. Circ
Res. 2020;127(4):553–70
 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

19. Bu J, Wang Z. Cross-talk between gut microbiota and heart via the routes of metabo-
lite and immunity. Gastroenterol Res Pract. 2018;2018
20. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, Burcelin R, Gibson G, Jia W, et al. Host-gut microbi-
ota metabolic interactions. Science (80- ). 2012;336(6086):1262–7
21. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, Koeth R, Levison BS, Dugar B, et al. Gut flora me-
tabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature [Internet].
2011;472(7341):57–65
22. Jia Q, Xie Y, Lu C, Zhang A, Lu Y, Lv S, et al. Endocrine organs of cardiovascular disea-
ses: Gut microbiota. J Cell Mol Med. 2019;23(4):2314–23
23. Brown JM, Hazen SL. The Gut Microbial Endocrine Organ: Bacterially Derived
Signals Driving Cardiometabolic Diseases. Annu Rev Med [Internet]. 2015 Jan
14;66(1):343–59. Available from: http://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annu-
rev-med-060513-093205
24. Malakar AK, Choudhury D, Halder B, Paul P, Uddin A, Chakraborty S. A revi-
ew on coronary artery disease, its risk factors, and therapeutics. J Cell Physiol.
2019;234(10):16812–23
25. Koren O, Spor A, Felin J, Fåk F, Stombaugh J, Tremaroli V, et al. Human oral, gut,
and plaque microbiota in patients with atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A.
2011;108(SUPPL. 1):4592–8
26. Ott SJ, El Mokhtari NE, Musfeldt M, Hellmig S, Freitag S, Rehman A, et al. Detection of
diverse bacterial signatures in atherosclerotic lesions of patients with coronary heart
disease. Circulation. 2006;113(7):929–37
27. Karlsson FH, Fåk F, Nookaew I, Tremaroli V, Fagerberg B, Petranovic D, et al. Symp-
tomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat Commun.
2012;3
28. Li M, Wang B, Zhang M, Rantalainen M, Wang S, Zhou H, et al. Symbiotic gut microbes
modulate human metabolic phenotypes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(6):2117–
22
29. Tang WHW, Kitai T, Hazen SL. Gut microbiota in cardiovascular health and disease.
Circ Res. 2017;120(7):1183–96
30. Perry RJ, Peng L, Barry NA, Cline GW, Zhang D, Cardone RL, et al. Acetate me-
diates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature.
2016;534(7606):213–7
31. Felizardo RJF, Castoldi A, Andrade-Oliveira V, Câmara NOS. The microbiota and chro-
nic kidney diseases: A double-edged sword. Clin Transl Immunol. 2016;5(6)
32. Mahmoodpoor F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, V Zununi Vahed S. The
impact of gut microbiota on kidney function and pathogenesis. Biomed Pharmacother
[Internet]. 2017;93:412–9
33. Adnan S, Nelson JW, Ajami NJ, Venna VR, Petrosino JF, Bryan RM, et al. Alterations in
the gut microbiota can elicit hypertension in rats. Physiol Genomics. 2017;49(2):96–
104
34. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, et al. Gut Dysbiosis
is Linked to Hypertension. Hypertension. 2015;65(6):1331–40
35. Mell B, Jala VR, Mathew A V., Byun J, Waghulde H, Zhang Y, et al. Evidence for a
link between gut microbiota and hypertension in the Dahl rat. Physiol Genomics.
2015;47(6):187–97
36. Fu Q, Zhao M, Wang D, Hu H, Guo C, Chen W, et al. Coronary Plaque Characterizati-
on Assessed by Optical Coherence Tomography and Plasma Trimethylamine-N-oxide
Levels in Patients With Coronary Artery Disease. Am J Cardiol. 2016;118(9):1311–5
37. Randrianarisoa E, Lehn-Stefan A, Wang X, Hoene M, Peter A, Heinzmann SS, et al. Re-
lationship of serum trimethylamine N-oxide (TMAO) levels with early atherosclerosis
in humans. Sci Rep [Internet]. 2016;6(June)
38. Valentini M, Piermattei A, Di Sante G, Migliara G, Delogu G, Ria F. Immunomodula-
tion by gut microbiota: Role of toll-like receptor expressed by T cells. J Immunol Res.
2014;2014
39. Mahla RS, Reddy MC, Vijaya Raghava Prasad D, Kumar H. Sweeten PAMPs: Role of
sugar complexed PAMPs in innate immunity and vaccine biology. Front Immunol.
2013;4(SEP):1–16
40. Liu J, Wang H, Li J. Inflammation and inflammatory cells in myocardial infarction and
reperfusion injury: A double-edged sword. Clin Med Insights Cardiol. 2016;10:79–84
41. Tang TWH, Chen HC, Chen CY, Yen CYT, Lin CJ, Prajnamitra RP, et al. Loss of Gut
Microbiota Alters Immune System Composition and Cripples Postinfarction Cardiac
Repair. Circulation. 2019;139(5):647–59
42. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, et al. Richness of hu-
man gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464):541–
6
43. Neves AL, Coelho J, Couto L, Leite-Moreira A, Roncon-Albuquerque R. Metabolic en-
dotoxemia: A molecular link between obesity and cardiovascular risk. J Mol Endocri-
nol. 2013;51(2)
44. Cani PD, Possemiers S, Van De Wiele T, Guiot Y, Everard A, Rottier O, et al. Changes
in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving
GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut. 2009;58(8):1091–103
45. Aron-Wisnewsky J, Clément K. The gut microbiome, diet, and links to cardiometabolic
and chronic disorders. Nat Rev Nephrol [Internet]. 2016;12(3):169–81
46. Watanabe M, Houten SM, Mataki C, Christoffolete MA, Kim BW, Sato H, et al. Bile
acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activati-
on. Nature. 2006;439(7075):484–9

|| 97
Encefalopatia hepatică: rolul
patogenetic și terapeutic al microbilor
Liana Gheorghe1,2, Ionuț Lupescu1,3, Speranța Iacob1,2
1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
2. Centrul pentru Boli Digestive și Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni, București
3. Clinica de Neurologie, Institutul Clinic Fundeni, București
E
ncefalopatia hepatică (EH) este o complicație neu-
ro-psihiatrică frecventă și severă a cirozei hepatice
(CH), ce contribuie substanțial la morbiditatea și
mortalitatea acestei afecțiuni și are un impact major asu-
pra calității vieții pacienților și familiilor acestora (1,2).
EH constă într-o disfuncție cerebrală cauzată de insufici-
ența hepatică și șunturile porto-sistemice și manifestată
printr-un larg spectru de modificări neurocognitive: de la
manifestări minime, subclinice, până la alterarea stării
de conștiență, personalității, cogniției și funcțiilor moto-
rii și comă hepatică (1,3).
Cele cinci stadii ale EH, definite în raport cu severi-
tatea manifestărilor clinice, din clasificarea West-Haven
(stadiul 0 – EH minimă, stadiile I-III și stadiul IV – comă
hepatică) pot fi subdivizate în două categorii:
– covert hepatic encephalopathy (CHE) (EH subcli-
nică), ce cuprinde EH minimă (diagnosticată prin ano-
malii ale testelor psihometrice, în absența manifestărilor
clinice) și EH gradul I West-Haven (anomalii subtile ale
funcțiilor psihomotorii, atenției și stării de conștiență) și
– overt hepatic encephalopathy (OHE) (EH ma-
nifestă clinic), ce include stadiile II-IV din clasificarea
West-Haven, în care diagnosticul este fundamentat pe
manifestările neurologice și neuropsihiatrice detectate
la examenul clinic (3-6). Conform Consensului Interna-
țional Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen
Metabolism (ISHEN), prezența flapping tremorului (as-
terixis) și dezorientarii temporo-spațiale caracterizează
debutul OHE (5,7).
Ca urmare a varietății formelor de prezentare, preva-
lența exactă a EH este greu de determinat. Se estimează
că aproximativ 30-40% dintre pacienții cu CH dezvoltă
EH manifestă clinic (OHE) în cursul bolii, în timp ce EH
subclinică (CHE) este întâlnita la până la 80-100% dintre
pacienți (2,8). Prezența unui episod OHE se asociază cu un
risc cumulativ de recurență de 40% la 1 an (9). Mortalita-
tea asociată EH este de 64% la 1 an și de 85% la 5 ani (10).
PATOGENEZA ENCEFALOPATIEI HEPATICE
Deși patogeneza EH nu este complet elucidată, studii
recente evidențiază intervenția sinergică a următoarelor
mecanisme: disbioza intestinală, alterarea permeabilită-
ții intestinale, disfuncția imună și inflamația sistemică.
În ciroza hepatică, catabolismul hepatic al compuși-
lor endogeni neurotoxici produși la nivel intestinal este
compromis, ca urmare a șunturilor porto-sistemice și
98 ||
insuficienței hepatice. Acești compuși intră în circulația
sistemică și penetrează bariera hemato-encefalică. Fac-
tori variați cooperează în apariția EH: disbioza intestina-
lă, hiperpermeabilitatea intestinală, sindromul de polua-
re bacteriană intestinală, răspunsul inflamator sistemic și
neuroinflamația, stresul oxidativ, anomalii ale metabolis-
mul azotat, alterarea neurotransmisiei cerebrale.
În particular, EH poate fi privită ca o perturbare a
funcționalității axei intestin-ficat-creier: modificarea
compoziției și funcțiilor microbiomului intestinal în aso-
ciere cu alterarea permeabilității intestinale determină
endotoxemie și translocare bacteriană care, la rândul
lor, induc un răspuns inflamator sistemic și la nivelul
sistemului nervos central (SNC), reflectat în anomaliile
cognitive caracteristice EH (11,12).
1. Microbiota intestinală
Microbiomul ce colonizează tractul gastrointestinal
(GI) este un ecosistem complex care constă în bacte-
rii, virusuri, protozoare și fungi. El conține aproximativ
1.014 bacterii și peste un miliard de specii, predominant
anaerobe. În condiții fiziologice, microbiota intestinală se
află într-o relație simbiotică cu gazda (de la care primește
nutrienții necesari și căreia îi asigură, prin metabolismul
bacterian, o bună funcționare la nivelul barierei epiteliale
și absorbția nutrienților), fiind responsabilă de prevenirea
și eliminarea invaziei patogenilor și de menținerea home-
ostazieiei imune (13). Marea majoritatea a acestor bacterii
sunt comensale și fac parte din 4 diviziuni mari: Bacteroi-
detes și Firmicutes, în principal, cu o contribuție minoră a
Actinobacteria și Proteobacteria. Concentrația și diversita-
tea speciilor microbiene la nivelul tractului GI crește de la
nivelul stomacului către colon (14,15).
Un număr mare de studii încearca să identifice o „sem-
nătura a microbiomului” în ciroza hepatică și complica-
țiile acesteia, dar o concluzie fermă este dificil de găsit,
din cauza heterogenității acestor studii, metodologiei și
populației investigate, nivelurilor taxonomice conside-
rate, originii eșantionului (mucoasă sau fecale) și lipsei
standardizării. Disbioza intestinală în ciroză se caracte-
rizează prin reducerea diversității și modificarea compo-
ziției microbiene. Modificările frecvent întâlnite constau
în reducerea speciilor comensale – Bacteroidetes, Firmi-
cutes, Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Fecalibacterium,
Blautia, Roseburia, Dorea, Clostridiales XIV și creșterea/
abundența bacteriilor cu potențial patogen (enteroinva-
zive, endotoxigene și pro-inflamatorii) – Proteobacteria,
 Encefalopatia hepatică: rolul patogenetic și terapeutic al microbilor
Alcaligenaceae, Enterobacteriaceae, Enterocaccaceae
Veillonellaceae, Fusobacteria (Enterococcus, Proteus,
Clostridium, Burkholderia etc.) (16). Microbiota din CH se
caracterizează printr-un procent redus de bacterii produ-
cătoare de butirat – Ruminococcaceae, Lachnospiraceae și
Bifidobacteriaceae (ex. Faecalibacterium prausnitzii).
Butiratul este un acid gras cu catenă scurtă utilizat
ca sursă de energie de către epiteliul intestinal, cu rol
în menținerea funcției de barieră intestinală (prin con-
solidarea joncțiunilor intercelulare strânse și creșterea
producției de mucus), creșterea sintezei peptidelor anti-
bacteriene și efect antiinflamator. Reducerea producerii
de butirat accentuează disfuncția barierei intestinale,
facilitează translocarea bacteriană și inflamația sistemi-
că. Modificarea compoziției microbiotei intestinale în CH
are efecte metabolice facilitate de prezența hipertensiu-
nii portale și insuficienței hepatice: 1) prezența endotoxi-
nelor și lipopolizaharidului (LPS) bacterian în circulația
sistemică și întreținerea inflamației; 2) producerea de di-
și tri-metilamine, hipurat, amoniu, indoli, mercaptani,
compuși benzodiazepin-like – corelate cu EH, insuficien-
ța hepatică, ateroscleroza și riscul cardiovascular; 3) re-
ducerea acizilor biliari fecali și creșterea acizilor biliari în
sânge, reducerea transformării acizilor biliari primari în
acizi biliari secundari (prin reducerea speciilor comensale
de Clostridium) (17,18).
La pacienții cu EH, abundența de Veillonellaceae,
Streptococcaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Burk-
holderia se corelează cu creșterea citokinelor proinflama-
torii circulante (IL-6, TNF-α, IL-2, IL-13), creșterea pro-
ducției de amoniu și alterarea performanțelor cognitive
(19,20). Familii microbiene specifice ca Enterobacteriaceae
se corelează pozitiv cu modificările astrocitice induse de
hiperamoniemie și vizibile la spectroscopia RMN. Alcali-
genaceae sunt Proteobacterii care degradează ureea cu
producere de amoniu, ceea ce explică asocierea supra-re-
prezentării acestora cu alterarea funcției cognitive la pa-
cienții cu CH (21). În sens contrar, abundența de Blautia,
Fecalibacterium, Roseburia și Dorea se asociază cu reduce-
rea inflamației și creșterea performanțelor cognitive (19).
Disbioza este prezentă și la nivelul altor regiuni ale
tractului GI la pacienții cu CH. Microbiota salivară la
pacientul cu ciroză se caracterizează printr-o proporție
crescută de Enterobacteriaceae și reducerea speciilor co-
mensale de Erysipelothricaceae; această disbioză salivară
se corelează cu sinteza crescută de endotoxine și existen-
ța unui răspuns inflamator local (exprimat prin nivelul
crescut al IL-1β, IL-6 și secreției de imunoglobulină A) și
sistemic, sugerând contribuția disbiozei salivare la răs-
punsul inflamator sistemic din CH (22).
Sindromul de poluare intestinală (definit prin creș-
terea concentrației bacteriene ≥105 UFC/ml în aspiratul
jejunal proximal), considerat o manifestare a disbiozei
intestinale, este întâlnit la 40-60% dintre pacienții cu
CH și se corelează cu severitatea bolii (23,24). Factorii
care contribuie la apariția sindromului de poluare bac-
teriană în CH sunt: hipomotilitatea intestinală și staza
conținutului luminal, alterarea răspunsului imun local
și sistemic, reducerea secreției locale de imunoglobuline,
alterarea metabolismului acizilor biliari, hipoclorhidria.
Liana Gheorghe, Ionuț Lupescu, Speranța Iacob
Bacteriile Gram-negative ca Escherichia coli și Klebsiella
pneumoniae sunt suprareprezentate în sindromul de po-
luare intestinală. Prin modificarea concentrației și com-
poziției microbiotei, asociată cu alterarea permeabilității
și funcției imune intestinale, această condiție favorizează
endotoxemia și translocarea bacteriană – factori de risc
pentru complicații ca EH sau peritonită bacteriană spon-
tană (PBS) (25,26).
2. Permeabilitatea intestinală și translocarea
bacteriană
Pacienții cu CH prezintă modificări structurale și
funcționale ale barierei intestinale ce determină o per-
meabilitate intestinală crescută pentru bacterii și produși
bacterieni (așa numitul leaky gut sau intestin permea-
bil) (27,28). Permeabilitatea intestinală crescută permite
bacteriilor sa tranziteze bariera intestinală și să migreze
la nivelul limfoganglionilor mezenterici și altor organe,
proces cunoscut sub numele de translocare bacteriană
(29), responsabil de creșterea nivelului compușilor bacte-
rieni și endotoxinelor în sânge și de apariția unor compli-
cații ca infecțiile și EH (30). Bariera intestinală reprezin-
tă o unitate funcțională complexă compusă din celulele
epiteliale intestinale, joncțiunile intercelulare, stratul
de mucus și factori imunologici (celule imune și imuno-
globuline), ce permit pasajul selectiv al substanțelor pe
cale paracelulară. Mai mulți factori cooperează pentru
afectarea integrității morfo-funcționale a barierei intes-
tinale în ciroză: hipertensiunea portală, disbioza intesti-
nală, creșterea nivelului citokinelor proinflamatorii, în-
deosebi a TNFα, stresul oxidativ, endotoxemia, anomaliile
imunologice (12).
3. Inflamația sistemică și anomaliile răspunsului
imun
CH decompensată se caracterizează printr-un status
inflamator cronic ce contribuie la vasodilatația și circula-
ția hiperdinamică caracteristice acestui stadiu (31). Ori-
ginea sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS)
asociat cu CH este multifactorială: alterarea permeabili-
tății intestinale și facilitarea translocarii bacterene din
lumenul intestinal în circulația splanhnică și sistemi-
că, stimularea răspunsului imun prin produși bacterieni
(pathogen associated molecular patterns – PAMPs) cu
eliberarea de citokine proinflamatorii și apariția stresului
oxidativ. SIRS și sepsisul reprezintă factori-cheie impli-
cați în precipitarea și exacerbarea EH prin hipersensibi-
lizarea creierului la hiperamoniemie (32,33). Inflamația
sistemică are un rol sinergic în fiziopatologia EH, prin
creșterea efectului amoniului la nivelul SNC, ceea ce ex-
plică parțial corelația slabă dintre EH și hiperamoniemie
(34,35). Pacienții cu EH prezintă un nivel crescut de cito-
kine proinflamatorii (IL-6. IL-18, TNFα), corelat cu seve-
ritatea EH.
Citokinele proinflamatorii din circulația sistemică
tranzitează bariera hematoencefalică, produc și întrețin
neuroinflamația la nivelul SNC. Pe de altă parte, celule-
le microgliale (macrofage rezidente la nivelul SNC) acti-
vate de inflamația sistemică produc, la rândul lor, cito-
kine inflamatorii locale, în special TNF-α, IL-6, IL-1β.
|| 99
Encefalopatia hepatică: rolul patogenetic și terapeutic al microbilor
Liana Gheorghe, Ionuț Lupescu, Speranța Iacob
Activarea celulelor gliale se asociază cu severitatea EH și
cu prezența edemului cerebral.
Pacienții cu insuficiență hepatică acută sau cronică
sunt recunoscuți pentru statusul lor imunocompromis
și predispoziția la infecții – factori precipitanți bine-
cunoscuți ai EH. Hiperamoniemia alterează răspunsul
imun prin compromiterea răspunsului imun înnăscut,
caracterizat prin alterarea activității fagocitare a mono-
citelor și producerea de specii reactive de oxigen de către
neutrofile.
4. Amoniul și alți compuși neurotoxici
Timp de peste 125 de ani, amoniul seric a fost pri-
vit ca principalul factor metabolic implicat în dezvol-
tarea EH. Amoniul este un produs al metabolismului
azotat la nivel intestinal și renal. Sursa principală este
reprezentată de intestinul subțire și colon unde exis-
tă o populație importantă de bacterii producătoare de
urează, care generează amoniu sub acțiunea glutamina-
zelor. în mod normal, sângele bogat în amoniu de la nivel
intestinal este detoxifiat hepatic în cadrul ciclului ure-
ogenetic (Krebs-Henseleit) (36). La pacienții cu CH
acest proces este afectat prin existenta șunturilor
porto-sistemice și insuficiența hepatică, cu reducerea
funcției de detoxifiere hepatică (37).
Ca o consecință, amoniul se acumulează în circulația
sistemică, trece bariera hematoencefalică și este preluat
la nivelul SNC de către astrocite, cu producere de glu-
tamină. Acumularea intracelulară de glutamină induce
stresul oxidativ, disfuncție mitocondrială și balonizarea
osmotică a astrocitelor și, ca o consecință, edem cerebral
(cu creșterea presiunii intracraniene în situații extreme)
și creșterea activității GABA-ergice.
Modificările la nivelul sistemului muscular striat
întâlnite în CH au o importanță particulară în acest
proces. Astfel, sarcopenia asociată cu malnutriția pro-
tein-calorică (cașexia ciroticului) este un factor de risc
recunoscut pentru EH, ca urmare a reducerii utilizării
amoniului pentru sinteza de glutamină, în contextul
reducerii masei musculare, iar catabolismul proteic
indus de reducerea aportului alimentar contribuie la
hiperamoniemie și poate precipita EH prin eliberarea
de compuși azotați (38). O serie de alți compuși cu po-
tențial neurotoxic și mediatori ai inflamației generați
la nivel intestinal acționează sinergic cu amoniul –
tri-metilamine, hipurat, mercaptani, indoli, substanțe
benzodiazepin-like (39).
Astăzi se știe că nu există un mecanism unic res-
ponsabil de apariția EH, amoniul fiind doar o verigă în
acest proces. În ultimele decade, tot mai multe date s-au
acumulat generând o ipoteză complexă și multifacto-
rială a EH în CH, care are în centru interacțiunea com-
plexă dintre disbioza intestinală, hiperpermeabilitatea
mucosală, disfuncția imună și inflamația sistemică și
neuroinflamația, ce determină perturbarea funcțională
a axei intestin-ficat-SNC. Axa intestin-ficat-creier este
o unitate operațională care acționează în mod fiziolo-
gic pentru a proteja organismul de compuși cu poten-
țial toxic și microorganisme, menținând homeostazia
sistemului imun.
100 ||
INTERVENȚII TERAPEUTICE ACTUALE ÎN
ENCEFALOPATIA HEPATICĂ
Dat fiind rolul proeminent al disbiozei intestinale și
axei intestin-ficat-creier în patogeneza EH, abordarea
terapeutică focalizată pe modificarea microbiotei intes-
tinale (gut-centric therapy) prin intervenții dietetice și
non-dietetice se profilează ca strategie terapeutică fun-
damentală în EH.
Managementul EH are ca scop reducerea hiperamo-
niemiei și inflamației sistemice și modularea microbiotei
intestinale. În acest capitol vor fi abordate principalele
modalități terapeutice prin care se realizează modularea
microbiotei intestinale, mecanismul de acțiune al acesto-
ra și nivelul de evidență conform ghidurilor EASL/AASLD.
1. Intervenții dietetice
În asociere cu tratamentul farmacologic, intervenții-
le dietetice au un rol esențial în managementul EH, prin
efectul asupra metabolismului azotat, efectele benefi-
ce asupra microbiotei intestinale, reducerea eliberării
de endotoxine și citokine proinflamatorii și ameliorarea
statusului cognitiv la pacienții cu CH. Variate strategii
intervenționale sunt propuse în acest scop: modularea
aportului și sursei proteinelor alimentare, aportul cres-
cut de fibre alimentare, utilizarea alimentelor cu propri-
etăți pre- și pro-biotice (iaurt etc.). Ghidurile societăți-
lor internaționale (EASL, AASLD, ESPEN) recomandă ca
pacienții cu CH decompensată să beneficieze de un aport
caloric zilnic de 35-40 kcal/kg, dintre care 40-60% hidro-
carbonate complexe și 25-50% lipide (12,40,41).
Aportul adecvat de proteine este esențial și bine tole-
rat de pacienții cu ciroză și EH. Restricția de proteine în
dietă nu mai este recomandată în hepatologia modernă
(42,43), deoarece catabolismul proteic în scopul produce-
rii de energie accentuează malnutriția și sarcopenia ciro-
ticului și crește nivelul amoniului seric. Ghidurile ISHEN,
EASL, AASLD, ESPEN recomandă o dieta normo- sau hi-
perproteică, conținând 1,2-1,5 g proteine/kg/zi, în raport
cu gradul de decompensare și denutriţie (12,40,41,44).
Nu numai cantitatea, ci și sursa și distribuția aportului
circadian de proteine sunt importante. Toleranța pentru
proteinele din dietă diferă în raport cu sursa alimentară,
următoarea ierarhie fiind recomandată: vegetale>cazei-
nă>pește>carne albă>carne roșie>organe/sânge. Efectul
benefic al dietelor bazate pe proteine vegetale și cazeină
a fost demonstrat în numeroase studii și constă în preve-
nirea recurențelor EH, ameliorarea funcției cognitive și
modificărilor electroencefalografice, reducerea nivelului
amoniului seric, creșterea calității vieții (45,46).
Superioritatea dietelor vegetale rezultă din următoare-
le proprietăți: 1) conțin cantități reduse de metionină și
cisteină (precursori de mercaptan și indol) și cantități
crescute de ornitină și arginină, implicate în detoxifie-
rea amoniului în ciclul ureei; 2) au un conținut crescut
de fibre alimentare, ce favorizează tranzitul intestinal
și excreția amoniului și din a căror digestie iau naște-
re acizi grași cu catenă scurtă (SCFA) – acetic, butiric,
propionic –, ce scad pH-ul intestinal și absorbția amo-
niului; 3) modificările în compoziția și metabolismul
 Encefalopatia hepatică: rolul patogenetic și terapeutic al microbilor
microbiotei se asociază cu efecte antiinflamatorii și
antioxidante.
Patternul alimentar și distribuția egală a proteinelor
în decursul zilei sunt principii importante pentru asigu-
rarea utilizării corecte a substraturilor la pacientul ciro-
tic. Astfel, ruta orală este recomandată ori de câte ori este
posibil, iar stilul alimentar recomandat constă în mese
reduse cantitativ („snacks”) în cursul perioadei de veghe
(3 mese principale și 3 gustări), cu distribuția egală a pro-
teinelor și evitarea posturilor mai mari de 3-6 ore (induc
catabolismul proteic, producția de amoniu și accentuea-
ză denutriția). S-a demonstrat că o cină târzie conținând
50 g de glucide complexe și administrarea unui supli-
ment proteic matinal au un efect benefic asupra utilizării
substraturilor și metabolismului azotat.
Insuficiența hepatică, reducerea rezervelor, malab-
sorbția și aportul inadecvat de nutrienți determină va-
riate deficite de vitamine, electroliți și micronutrienți
la pacienții cu ciroză și EH. Dintre acestea, deficitul vi-
taminelor din complexul B, îndeosebi B1, se asociază cu
anomalii ale funcției cognitive. Zincul este un cofactor
important al enzimelor implicate în detoxifierea amoniu-
lui (glutamin-sintetaza și ornitin-transcarbamilaza). De
aceea, administrarea de suplimente de zinc poate amelio-
ra statusul cognitiv și testele psihometrice la pacienții cu
EH. Diselectrolitemia (în particular hiponatremia, hipo-
magneziemia și hipocalcemia) poate determina alterarea
statusului mental și precipita EH, și necesita, de aceea,
corecție promptă.
2. Aminoacizii cu catenă ramificata (branched-chain
aminoacids) (BCAA)
Administrarea de BCAA (valină, leucină, isoleucină)
reprezintă o altă strategie de prevenire a catabolismului
proteic și de reducere a hiperamoniemiei la pacienții cu
EH. Acești aminoacizi esențiali sunt utilizați de muș-
chiul striat pentru amidarea glutaminei, proces asociat
cu detoxifierea amoniului. Insuficiența hepatică, șuntu-
rile porto-sistemice, sarcopenia, hiperinsulinemia și hi-
perglucagonemia determină reducerea BCAA și creșterea
aminoacizilor aromatici (AAA) – fenilalanină, tirozină,
triptofan – al căror influx în SNC produce un dezechilibru
al neurotransmițătorilor și precipită EH. Administrarea
orală îndelungată de BCAA se asociază cu creșterea deto-
xifierii amoniului și ameliorarea EH, stimulează regenera-
rea hepatică și sinteza proteinelor musculare, corectează
dezechilibrul BCAA/AAA și ameliorează neurotransmisia
cerebrală. Unele studii demonstrează un efect pozitiv al
administrării îndelungate asupra statusului nutrițional și
supraviețuirii (47,48).
3. L-ornitina L-aspartat (LOLA)
LOLA este o mixtură a doi aminoacizi endogeni,
substrat al ciclului ureogenetic, cu potențial de fixare a
amoniului sub formă de uree sau glutamină. De aceea,
suplimentele de LOLA reprezintă o strategie terapeutică
adecvată pentru reducerea hiperamoniemiei din EH. Stu-
dii recente și metaanalize sugerează un posibil efect be-
nefic al LOLA asupra mortalității prin EH comparativ cu
placebo sau lipsa unei intervenții (49).
Liana Gheorghe, Ionuț Lupescu, Speranța Iacob
Alte efecte benefice rezultate din studiile clinice (ca-
litate moderată, număr limitat de pacienți) constau în
ameliorarea statusului metal și reducerea amoniului cir-
culant. Metaanaliza de tip network a demonstrat ca LOLA
are eficiență comparabilă sau superioară cu dizaharidele
non-absorbabile sau probioticele în reducerea hiperamo-
niemiei, precum și eficiență documentată în tratamentul
EH secundare implantării șuntului transjugular intrahe-
patic porto-sistemic (TIPS) (49,50).
4. Pre-, pro- și sinbioticele
Prebioticele reprezintă substraturi alimentare utiliza-
te selectiv de microorganismele cu potențial benefic ale
gazdei, determinând modificări în compoziția și activita-
tea microbiotei cu efect favorabil pentru starea de sănă-
tate; probioticele sunt microorganisme vii care, ingera-
te, determină modificări ale microbiotei cu efect benefic
pentru gazdă, iar sinbioticele reprezintă o combinație
intre pre- și probiotice. Pre-, pro- și sinbioticele produc
modificări benefice ale microbiotei, care, cel puțin în te-
orie, ameliorează EH ca urmare a efectelor specifice la
nivel intestinal: reducerea bacteriilor patogene, scăderea
pH-ul intestinal și reducerea absorbției amoniului, îmbu-
nătățirea statusului nutrițional al epiteliului și reducerea
permeabilității intestinale, accelerarea tranzitului in-
testinal. Ca o consecință, aceste modificări reduc nivelul
amoniului seric, nivelul citokinelor circulante, inflamația
sistemică și stresul oxidativ.
Lactuloza, lactilolul, fructo- și galacto-oligozaharide-
le și fibrele alimentare fermentabile sunt cele mai frec-
vente prebiotice utilizate în acest scop. Deși efectul lor în
ameliorarea statusului cognitiv la pacientul cu EH a fost
evidențiat în câteva studii nestandardizate, pe loturi mici
de pacienți, rolul lor rămâne să fie demonstrat, de aceea
(cu excepția lactulozei) prebioticele nu sunt recomanda-
te în mod curent în ghidurile de bună practică (12). În-
tr-un studiu pilot care a inclus 25 de pacienți cu CH și EH
manifestă clinic randomizați să primească lactuloză vs.
oligofructoză îmbogățită cu inulină (Sinergin ), nivelul
amoniului seric, testele psihometrice și Stroop testul au
înregistrat o ameliorare semnificativ superioară în grupul
care a primit Sinergin  (51).
Probioticele au fost studiate în profilaxia primară și
secundară a EH. Administrarea de probiotice timp de 3
luni s-a asociat cu reducerea amoniului în sângele arteri-
al, îmbunătățirea performanțelor cognitive documentate
prin teste psihometrice și reducerea riscului de apariție a
OHE comparativ cu placebo (52). În profilaxia secundară,
probioticele s-au dovedit la fel de eficiente ca lactuloza
pentru prevenirea episoadelor recurente și a spitalizării
(53,54).
5. Dizaharidele non-absorbabile
În momentul actual, dizaharidele non-absorbabile,
lactuloza și lactilolul, reprezintă standardul terapeu-
tic pentru OHE și profilaxia episoadelor secundare, re-
comandat de ghidurile societăților internaționale (1).
Aceste dizaharide de sinteză traversează intestinul fără a
fi absorbite, sunt metabolizate parțial de bacteriile colo-
nice cu producere de acid lactic și acid acetic. Acidifierea
|| 101
Encefalopatia hepatică: rolul patogenetic și terapeutic al microbilor
Liana Gheorghe, Ionuț Lupescu, Speranța Iacob

mediului intestinal inhibă activitatea glutaminazelor
bacteriene și producerea de amoniu și blochează absorbția
acestuia (55). Adițional, lactuloza și lactilolul acționează
ca prebiotice, favorizând dezvoltarea bacteriilor benefi-
ce fermentative (zaharolitice) ca Bifidobacteria, Lactoba-
cilli și contracarând bacteriile generatoare de amoniac.
În plus, s-a demonstrat ca lactuloza reduce transloca-
rea bacteriană, eliberarea de mediatori ai inflamației și
răspunsul inflamator sistemic.
6. Antibioticele non-absorbabile – Rifaximina
Ghidurile internaționale recomandă profilaxia secun-
dară prin administrare de rifaximină la pacienții care
continuă să prezinte episoade de EH recurentă în ciuda
administrării de dizaharide non-absorbabile (1). Rifaxi-
mina este un antibiotic non-absorbabil a cărui eficacitate
în reducerea amoniului seric, ameliorarea funcției cogni-
tive, prevenirea spitalizărilor și reducerea recurențelor a
fost demonstrată în numeroase studii (56-58).
Rifaximina acționeaza printr-o serie de mecanisme:
modularea microbiotei, reducerea amoniului circulant și
translocării bacteriene, reducerea eliberării de endoto-
xine și citokine proinflamatorii, ameliorarea funcției de
barieră intestinală. Efectul administrării rifaximinei asu-
pra axei intestin-ficat-creier a fost investigat într-un stu-
diu pe 20 de pacienți tratați timp de opt săptămâni (59).
Rifaximina a ameliorat performanțele cognitive ale paci-
enților prin modificarea compoziției (creșterea Eubacteri-
aceae și scăderea Veillonellaceae) și metabolismului bact-
erian. Efectul rifaximinei este amplificat de asocierea cu
administrarea de lactuloză (reducerea spitalizării).
7. Transplantul de materii fecale (TMF)
TMF reprezintă o nouă strategie de modulare a disbio-
zei din CH. Eficiența inițială a metodei a fost demonstrată
în alte condiții asociate cu disbioza și reducerea diversită-
ții bacteriene intestinale (infecția cu Clostridoides diffici-
le, colita ulcerativă). Metoda constă în administrarea unei
suspensii de fecale de la un donator selecționat în tractul
intestinal al receptorului prin clisme, colonoscopie sau
capsule. TMF duce la modificarea imediată a compoziției
microbiotei, reinduce eubioza, cu reducerea inflamației
sistemice, restaurarea integrității mucosale și prevenirea
translocării bacteriene.
Un studiu inițial, deschis și randomizat, efectuat pe 20
de pacienți cu EH recidivantă și MELD<17 tratați cu lactu-
loză și rifaximina vs. TMF a demonstrat efecte pozitive de
siguranță, tolerabilitate și ameliorare a parametrilor cli-
nici (60). Protocolul a constat în pretratament cu antibio-
tice cu spectru larg, urmat de o singură clismă cu materii
fecale provenind de la un unic donator, selecționat pe baza
abundenței de Lachnospiraceae și Ruminococcaceae, specii

Tabelul 1. Strategii terapeutic în EH

Intervenție Mecanism de acțiune Modularea Grad evidență/ recomandare
terapeutică microbiotei
Dizaharide non-absorb- Scad nivelul amoniului seric prin accelerarea tran- Da Tratament GRAD II-1/ B; Pro-
abile zitului și reducerea sintezei intestinale filaxie secundară GRAD II-1/
A1
Rifaximina Scade nivelul amoniului seric și nivelul citokinelor Da Profilaxia secundară GRAD-I/
proinflamatorii prin modificarea compoziției și A1
metabolismului bacterian și inhibiția translocării
bacteriene
Aport proteic adecvat Scade nivelul amoniului prin corectarea metabo- Nu Tratament GRAD-I/A1
1,2-1,5 g /kg /zi lismului azotat și prevenirea sarcopeniei GRAD II-2/B2
Proteine vegetale și din Scad nivelul amoniului prin accelerarea tranzit- Da Tratament GRAD II-3/B1
lapte ului(fibre) și creșterea detoxifierii în ciclul ureei
Reducerea producerii de mercaptani și indoli
BCAA Mecanism incert; detoxifierea amoniului prin sin- Nu GRAD I/B2
teza de glutamină și corectarea neurotransmisiei GRAD I/A1
cerebrale
LOLA Scade nivelul amoniului prin creșterea detoxifierii Nu GRAD I/B2
(ciclul ureei, sinteza de glutamină)
Zinc Scade nivelul amoniului prin creșterea detoxifierii Nu Nu este recomandat
(ciclul ureei, sinteza de glutamină)
Prebiotice Accelereaza tranzitul, reduc pH-ul și permeabil- Da Nu sunt recomandate
itatea intestinală, reduc absorbția amoniului și
astfel determină scăderea amoniului seric și elib-
erarea de citokine
Probiotice Reduc pH-ul și permeabilitatea intestinală, reduc Da Nu sunt recomandate
absorbția amoniului și astfel determină scăderea
amoniului seric și eliberarea de citokine
TMF Reinduce eubioza intestinală, reduce inflamația Da Nu este recomandat
sistemică, restaureazp integritatea mucosalp și
preveine translocarea bacteriană

102 ||
 Encefalopatia hepatică: rolul patogenetic și terapeutic al microbilor
cu reprezentare intestinală redusă la pacienții cu EH.
Numărul episoadelor de EH, spitalizările și efectele
adverse severe au fost semnificativ reduse la pacienții care
au primit TMF. S-a observat o ameliorare cognitivă sem-
nificativă evaluată prin teste psihometrice și Encepha-
lApp Stroop Test. De asemenea, s-a observat o creștere
a diversității bacteriene cu creșterea Ruminococcaeae și
Bifidobacteriaceae și scăderea în Streptococcaceae și Veillo-
nellaceae, asociate cu modificari metabolice (funcționale)
ca reducerea IL-6 și LPS-binding protein și creșterea de
butirat/isobutirat (probabil prin creșterea abundenței de
Ruminococcaceae). Actualmente se află în derulare patru
studii clinice cu TMF (administrat prin capsule orale sau
colonoscopie) în EH (61).
CONCLUZII
EH este o complicație severă și frecvent întâlnită la
pacienții cu CH, cu impact semnificativ asupra calități
vieții și supraviețuirii. Patogeneza EH este complexă și
multifactorială, numeroase date științifice sugerând rolul
pivotal al disbiozei intestinale și alterării permeabilității
intestinale în acest context, ca parte a interacțiunii dintre
intestin, ficat și creier. Intervențiile terapeutice destinate
corectării implicațiilor complexe ale disfuncționalității
axei intestin-ficat-creier cuprind modularea dietei și re-
ducerea hiperamoniemiei prin variate strategii: interven-
ții dietetice, administrarea de dizaharide și antibiotice
non-absorbabile, pre- și probiotice, TMF, agenți care fi-
xează amoniul (LOLA), dar gradul de evidență științifi-
că pentru recomandarea practică a utilizării acestora în
practica curentă variază amplu. n
Bibliografie
1. Vilstrup HVA, Amodio P, Bajaj J, Cordoba J, Ferenci P, Mullen KD, et al.. Hepatic en-
cephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Asso-
ciation for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of
the Liver. Hepatology 2014; 60: 715–735
2. Ridola L, Nardelli S, Gioia S, Riggio O. Quality of life in patients with minimal hepatic
encephalopathy. World J Gastroenterol 2018; 24: 5446-5453
3. Bajaj JS, Wade JB, Sanyal AJ. Spectrum of neurocognitive impairment in cirrhosis: Im-
plications for the assessment of hepatic encephalopathy. Hepatology 2009; 50: 2014-
2021
4. Bajaj JS, Cordoba J, Mullen KD, Amodio P, Shawcross DL, Butterworth RF, Morgan MY;
International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN).
Review article: the design of clinical trials in hepatic encephalopathy-an Internatio-
nal Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus
statement. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 739-747
5. Patidar KR, Bajaj JS. Covert and Overt Hepatic Encephalopathy: Diagnosis and Manage-
ment. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 2048–2061
6. Allampati S and Mullen KD. Nomenclature and definition of hepatic encephalopathy —
An update. Clinical Liver Disease 2015
7. International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN). J
Hepatol 2013;58(4):698–705
8. Shawcross DL, Dunk AA, Jalan R, Kircheis G, de Knegt RJ, Laleman W, Ramage JK, Wede-
meyer H, Morgan IE; New Insights Steering Committee. How to diagnose and manage
hepatic encephalopathy: a consensus statement on roles and responsibilities beyond
the liver specialist. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016; 28: 146-152
9. Ridola L, Cardinale V, Riggio O. The burden of minimal hepatic encephalopathy: from
diagnosis to therapeutic strategies. Ann Gastroenterol 2018; 31: 151-164
10. Jepsen P, Ott P, Andersen PK, Sorensen HT, Vilstrup H. Clinical course of alcoholic li-
ver cirrhosis: a Danish population-based cohort study. Hepatology 2020 ; 51 (5) :1675-
1682
11. Bajaj JS. The role of microbiota in hepatic encephalopathy. Gut Microbes 2014; 5:
397-403
12. Campion D, Giovo I, Ponzo P, Saracco GM, Balzola F, Alessandria C. Dietary approach
and gut microbiota modulation for chronic hepatic encephalopathy in cirrhosis. World
J Hepatol 2019; 11(6): 489-512
Liana Gheorghe, Ionuț Lupescu, Speranța Iacob
13. Albhaisi SA, Bajaj JS, Sanyal AJ. Role of gut microbiota in liver disease. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 2019; 318: G84–G98, doi:10.1152/ajpgi.00118.2019
14. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512-519.
DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12489-0
15. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N.
Engl J Med 2016; 375: 2369-2379. DOI: 10.1056/NEJMra1600266
16. Bajaj JS, Heuman DM, Hylemon PB, Sanyal AJ, White MB, Monteith P, et al. Altered
profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J
Hepatol 2014; 60: 940-947
17. Bajaj JS, Ridlon JM, Hylemon PB, Thacker LR, Heuman DM, Smith S, Sikaroodi M,
Gillevet PM. Linkage of gut microbiome with cognition in hepatic encephalopathy.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012; 302: G168-G175. DOI: 10.1152/
ajpgi.00190.2011
18. Usami M, Miyoshi M, Yamashita H. Gut microbiota and host metabolism in liver cirr-
hosis. World J Gastroenterol 2015; 21: 11597-11608. DOI: 10.3748/wjg.v21.i41.11597
19. Bajaj JS, Hylemon PB, Ridlon JM, Heuman DM, Daita K, White MB, Monteith P, Noble
NA, Sikaroodi M, Gillevet PM. Colonic mucosal microbiome differs from stool mi-
crobiome in cirrhosis and hepatic encephalopathy and is linked to cognition and in-
flammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012; 303: G675-G685. 10.1152/
ajpgi.00152.2012
20. Zhang Z, Zhai H, Geng J, Yu R, Ren H, Fan H, et al. Large-scale survey of gut microbiota
associated with MHE Via 16S rRNA-based pyrosequencing. Am J Gastroenterol 2013;
108: 1601-1611. DOI: 10.1038/ajg.2013.221
21. Bajaj JS. The role of microbiota in hepatic encephalopathy. Gut Microbes 2014; 5: 397-
403. DOI: 10.4161/gmic.28684
22. Bajaj JS, Betrapally NS, Hylemon PB, Heuman DM, Daita K, White MB, et al. Salivary
microbiota reflects changes in gut microbiota in cirrhosis with hepatic encephalo-
pathy. Hepatology 2015; 62: 1260-1271. DOI: 10.1002/hep.27819
23. Shah A, Shanahan E, Macdonald GA, Fletcher L, Ghasemi P, Morrison M, et al. Syste-
matic Review and Meta-Analysis: Prevalence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth
in Chronic Liver Disease. Semin Liver Dis 2017; 37: 388-400. DOI: 10.1055/s-0037-
1608832
24. Maslennikov R, Pavlov C, Ivashkin V. Small intestinal bacterial overgrowth in cirr-
hosis: systematic review and meta-analysis. Hepatol Int 2018; 12: 567-576. DOI:
10.1007/s12072-018-9898-2
25. Zhang Y, Feng Y, Cao B, Tian Q. The effect of small intestinal bacterial overgrowth on
minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Arch Med Sci 2016; 12:
592-596. DOI: 10.5114/aoms.2015.55675
26. Fukui H, Wiest R. Changes of Intestinal Functions in Liver Cirrhosis. Inflamm Intest
Dis 2016; 1: 24-40. DOI: 10.1159/000444436
27. Fujii T, Seki T, Maruoka M, Tanaka J, Kawashima Y, Watanabe T, et al. Lactulose-L-
rhamnose intestinal permeability test in patients with liver cirrhosis. Hepatol Res
2001; 19: 158-169 [PMID: 11164740]
28. Zuckerman MJ, Menzies IS, Ho H, Gregory GG, Casner NA, Crane RS, et al. Assessment
of intestinal permeability and absorption in cirrhotic patients with ascites using com-
bined sugar probes. Dig Dis Sci 2004; 49: 621-626 [PMID: 15185867]
29. Nagpal R, Yadav H. Bacterial Translocation from the Gut to the Distant Organs: An
Overview. Ann Nutr Metab 2017; 71: 11-16 [PMID: 28950279 DOI: 10.1159/000479918]
30. Muñoz L, Borrero MJ, Úbeda M, Conde E, Del Campo R, Rodríguez-Serrano M, et al.
Intestinal Immune Dysregulation Driven by Dysbiosis Promotes Barrier Disruption
and Bacterial Translocation in Rats With Cirrhosis. Hepatology 2018. DOI: 10.1002/
hep.30349]
31. Bernardi M, Moreau R, Angeli P, Schnabl B, Arroyo V. Mechanisms of decompen-
sation and organ failure in cirrhosis: From peripheral arterial vasodilation to sys-
temic inflammation hypothesis. J Hepatol 2015; 63: 1272-1284. DOI: 10.1016/j.
jhep.2015.07.004]
32. Piano S, Brocca A, Angeli P. Renal Function in Cirrhosis: A Critical Review of Available
Tools. Semin Liver Dis 2018; 38: 230-241. DOI: 10.1055/s-0038-1661372]
33. Shawcross DL, Davies NA, Williams R, Jalan R. Systemic inflammatory response exa-
cerbates the neuropsychological effects of induced hyperammonemia in cirrhosis. J
Hepatol 2004; 40: 247-254 [PMID: 14739095]
34. Cabrera-Pastor A, Llansola M, Montoliu C, Malaguarnera M, Balzano T, Taoro-Gon-
zalez L, García- García R, Mangas-Losada A, Izquierdo-Altarejos P, Arenas YM, Leone
P, Felipo V. Peripheral inflammation induces neuroinflammation that alters neuro-
transmission and cognitive and motor function in hepatic encephalopathy: Under-
lying mechanisms and therapeutic implications. Acta Physiol 2019; 226: e13270. DOI:
10.1111/apha.13270]
35. Azhari H, Swain MG. Role of Peripheral Inflammation in Hepatic Encephalopathy. J
Clin Exp Hepatol 2018; 8: 281-285. DOI: 10.1016/j.jceh.2018.06.008]
36. Lima LCD, Miranda AS, Ferreira RN, Rachid MA, Simões E Silva AC. Hepatic encepha-
lopathy: Lessons from preclinical studies. World J Hepatol 2019; 11: 173-185 [PM
37. Parekh PJ, Balart LA. Ammonia and Its Role in the Pathogenesis of Hepatic Encephalo-
pathy. Clin Liver Dis 2015; 19: 529-537. DOI: 10.1016/j.cld.2015.05.002]
38. Chang KV, Chen JD, Wu WT, Huang KC, Lin HY, Han DS. Is sarcopenia associated with
hepatic encephalopathy in liver cirrhosis? A systematic review and meta-analysis. J
Formos Med Assoc 2019; 118: 833-842. DOI: 10.1016/j.jfma.2018.09.011]
39. Baraldi M, Avallone R, Corsi L, Venturini I, Baraldi C, Zeneroli ML. Natural endoge-
nous ligands for benzodiazepine receptors in hepatic encephalopathy. Metab Brain
Dis 2009; 24: 81-93 [PMID: 19082698 DOI: 10.1007/s11011-008-9111-8]
40. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@ea-
sloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice
|| 103
Encefalopatia hepatică: rolul patogenetic și terapeutic al microbilor
Liana Gheorghe, Ionuț Lupescu, Speranța Iacob
Guidelines on nutrition in chronic liver disease. J Hepatol 2019; 70: 172-193. DOI:
10.1016/j.jhep.2018.06.024]
41. Plauth M, Bernal W, Dasarathy S, Merli M, Plank LD, Schütz T, Bischoff SC. ESPEN
guideline on clinical nutrition in liver disease. Clin Nutr 2019; 38: 485-521. DOI:
10.1016/j.clnu.2018.12.022]
42. Cordoba J, Lopez-Hellin J, Planas M, Sabine P, Sanpedro F, Castro F, et al. Normal
protein diet for episodic hepatic encephalopathy: Results of a randomized study. J
Hepatol 2004; 41: 38-44
43. Gheorghe L, Iacob R, Vadan R, Iacob S, Gheorghe C. Improving of hepatic encephalo-
pathy usind a high-calorie, high-protein diet. Rom J Gastroenterol (J Gastrointestin
Liver Dis) 2005; 14: 231-238
44. Amodio P, Bemeur C, Butterworth R, Cordoba J, Kato A, Montagnese S, Uribe M, Vil-
strup H, Morgan MY. The nutritional management of hepatic encephalopathy in pa-
tients with cirrhosis: International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen
Metabolism Consensus. Hepatology 2013; 58: 325-336. DOI: 10.1002/hep.26370]
45. Bianchi GP, Marchesini G, Fabbri A, Rondelli A, Bugianesi E, Zoli M, Pisi E. Vegetable
versus animal protein diet in cirrhotic patients with chronic encephalopathy. A ran-
domized cross-over comparison. J Intern Med 1993; 233: 385-392
46. Maharshi S, Sharma BC, Sachdeva S, Srivastava S, Sharma P. Efficacy of Nutritio-
nal Therapy for Patients With Cirrhosis and Minimal Hepatic Encephalopathy in a
Randomized Trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 454-460.e3; quiz e33. DOI:
10.1016/j.cgh.2015.09.028]
47. Metcalfe EL, Avenell A, Fraser A. Branched-chain amino acid supplementation in
adults with cirrhosis and porto-systemic encephalopathy: systematic review. Clin
Nutr 2014; 33: 958-965. DOI: 10.1016/j.clnu.2014.02.011]
48. Gluud LL, Dam G, Les I, Marchesini G, Borre M, Aagaard NK, Vilstrup H. Branched-cha-
in amino acids for people with hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev
2017; 5: CD001939. DOI: 10.1002/14651858.CD001939.pub4]
49. Goh ET, Stokes CS, Sidhu SS, Vilstrup H, Gluud LL, Morgan MY. L-ornithine L-aspar-
tate for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis.
Cochrane Database Syst Rev 2018; 5: CD012410. DOI: 10.1002/14651858.CD012410.
pub2]
50. Butterworth RF, Kircheis G, Hilger N, McPhail MJW. Efficacy of l-Ornithine l-Asparta-
te for the Treatment of Hepatic Encephalopathy and Hyperammonemia in Cirrhosis:
Systematic Review and Meta- Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Exp
104 ||
Hepatol 2018; 8: 301-313. DOI: 10.1016/j.jceh.2018.05.004]
51. Iacob S, Cerban R, Gheorghe L. Which oligosaccharide to use for minimal hepatic en-
cephalopathy in liver cirrhosis patients – oligofructose enriched-inulin or lactulose? J
Hepatol 2014:60(Suppl1):S223 (P462)
52. Lunia MK, Sharma BC, Sharma P, Sachdeva S, Srivastava S. Probiotics prevent hepatic
encephalopathy in patients with cirrhosis: a randomized controlled trial. Clin Gastro-
enterol Hepatol 2014; 12: 1003-8.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2013.11.006]
53. Agrawal A, Sharma BC, Sharma P, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic en-
cephalopathy in cirrhosis: an open-label, randomized controlled trial of lactulose,
probiotics, and no therapy. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1043-1050. DOI: 10.1038/
ajg.2012.113]
54. Dhiman RK, Rana B, Agrawal S, Garg A, Chopra M, Thumburu KK, Khattri A, Malhotra
S, Duseja A, Chawla YK. Probiotic VSL#3 reduces liver disease severity and hospita-
lization in patients with cirrhosis: a randomized, controlled trial. Gastroenterology
2014; 147: 1327-37.e3. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.08.031]
55. Amodio P. Hepatic encephalopathy: Diagnosis and management. Liver Int 2018; 38:
966-975. DOI: 10.1111/liv.13752
56. Kimer N, Krag A, Møller S, Bendtsen F, Gluud LL. Systematic review with meta-analy-
sis: the effects of rifaximin in hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2014;
40: 123-132. DOI: 10.1111/apt.12803]
57. Hudson M, Schuchmann M. Long-term management of hepatic encephalopathy with
lactulose and/or rifaximin: a review of the evidence. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019;
31: 434-450. DOI: 10.1097/MEG.0000000000001311]
58. Kang SH, Lee YB, Lee JH, Nam JY, Chang Y, Cho H, et al. Rifaximin treatment is asso-
ciated with reduced risk of cirrhotic complications and prolonged overall survival in
patients experiencing hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2017; 46:
845-855. DOI: 10.1111/apt.14275]
59. Bajaj JS, Heuman DM, Sanyal AJ, Hylemon PB, Sterling RK, Stravitz RT, et al. Modu-
lation of the metabiome by rifaximin in patients with cirrhosis and minimal hepatic
encephalopathy. PLoS One 2013; 8: e60042. DOI: 10.1371/journal.pone.0060042]
60. Bajaj JS, Kassam Z, Fagan A, et al. Fecal microbiota transplant from a rational sto-
ol donor improves hepatic encephalopathy: a randomized clinical trial. Hepatology.
2017 https://doi.org/10. 1002/hep.29306
61. Ryu J, Rahimi RS, Leise MD. The Current Hepatic Encephalopathy Pipeline. J Clin Exp
Hepatol 2020; https://doi.org/10.1016/j.jceh.2020.01.001
 Afectarea hepatică în COVID-19 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

Autor: Asistent. univ. dr. Angelica Vișan

Medic Primar Boli Infecțioase, Institutul Național „Prof. Dr. Matei BALȘ” București

Pandemia COVID-19 a determinat pierderi uriașe de vieți omenești și a Afectarea hepatică este pusă în evidență prin creșterea valorilor
declanșat costuri inestimabile pentru sistemele de sănătate, însoțite de enzimelor hepatice AST, ALT, LDH, GGT și uneori chiar ale bilirubinei.
schimbări profunde în viața întregii populații a lumii. Acestea pot reprezenta atât expresia indirectă a inflamației sistemice,
cât și semnalizarea unei evoluții nefavorabile.
Virusul SARS-CoV-2 nu este un virus „respirator”, ci este un virus cu
tropism multi-organic, ce produce infecție sistemică. Modificările histo-patologice constau în: steatoză microveziculară,
hepatomegalie, degenerare hepatocitară, necroză focală lobulară,
Ficatul se pare că este al doilea organ afectat, după plămân, astfel că
infiltrații leucocitare (cu neutrofile, limfocite, monocite), microtromboze.
între 14% și 53% dintre pacienții internați cu COVID-19 prezintă creșteri
ale markerilor hepatici.¹,² Managementul pacientului cu afectare hepatică în cadrul tabloului clinic
al COVID-19 cuprinde tratamentul hipoxiei, șocului și ischemiei, oprirea
Mecanismele afectării hepatice sunt multiple.
medicației hepatotoxice și monitorizarea enzimelor hepatice.
În primul rând, enzima angiotensin-convertaza 2, receptorul funcțional
Terapie specifică pentru leziunile hepatice apărute pe parcursul evoluției
al glicoproteinei spike a SARS-CoV-2, este prezentă și la nivelul
infecției SARS-COV2 nu există.
celulelor hepatice, replicarea virală activă determinând efect citopatic
direct. În al doilea rând, eliberarea masivă a citokinelor în cadrul unui Un articol publicat în revista ”Molecules” subliniază rolul hepatoprotector
răspuns imun exagerat și disproporționat, numit ”furtună de citokine” al unor plante binecunoscute, ce pot reprezenta alternative terapeutice
determină manifestări clinice de sepsis, în cadrul căruia sunt prezente pentru susținerea funcțiilor hepatice în infecția cu SARS-CoV-2.³
și leziunile hepatice. La acestea se adaugă toxicitatea medicamentoasă
Astfel, Cichorium intybus (Cicoarea) exercită acțiuni imunomodulatoare,
responsabilă în mare măsură pentru citoliza hepatică. Majoritatea
antivirală, antioxidantă. Efectul antihepatotoxic asupra leziunilor induse
claselor de medicamente utilizate în tratamentul pacienților cu
de CCL4 a fost demonstrat prin scăderea valorilor transaminazelor și
COVID-19 au efect toxic hepatic: antiviralele, antiinflamatoarele,
a bilirubinei în loturile tratate față de loturile de control. Capparis
analgezicele/antipireticele, imunomodulatoarele, antibioticele. Mai
spinosa (Caperul), plantă prezentă în compoziția mai multor produse
mult, insuficiența respiratorie produce leziuni specifice de hepatită
fitoterapeutice, conține polifenoli și acid p-metoxi-benzoic, ce au efect
hipoxic-anoxică. Au fost documentate, de asemenea, contribuția
antioxidant și acțiune hepatoprotectoare împotriva toxicității induse de
afecțiunilor hepatice pre-existente și impactul factorilor genetici, care
paracetamol și CCL4.
cresc vulnerabilitatea ficatului în cadrul infecției. Dintre bolile cronice
hepatice, se menționează hepatitele cronice virale B sau C (la care există În felul acesta, în cazul pacienților cu COVID-19 care prezintă afectare
riscul reactivării multiplicării virale, în special după administrarea de hepatică, putem completa schema terapeutică cu hepatoprotectoare
tocilizumab), boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD), asociată și cu alte care au eficacitate și siguranță demonstrate deja prin studii clinice.
comorbidități, precum și ciroza decompensată, care este un factor de risc
pentru evoluția nefavorabilă a pacienților. ¹,²

Inflamaţie, SIRS, eliberare de citokine

IL
Celule
T

Celule
Kupffer

Hepatocite Antibiotice
Efect citopatic direct

Antivirale
Antimalarice
Medicamente

Receptor Antiparazitare
Virus Biologice
ACE2
Afectarea Anticoagulante
hepatică Antiinflamatoare
CAM
Colangiocite
„Cocktail COVID!”

Agresiunea ischemică asupra ficatului

Hipoxie

Pneumonie, ARDS Liv.52 este util pacienților cu medicație hepatotoxică*:

• Eficacitate demonstrată prin studii în tratamente cu medicamente potențial
P. Anirvan et al. WJH 2020
hepatotoxice precum paracetamol, statine, antibiotice, antivirale.

*datorită Cichorium intybus

Bibliografie
1.Liver injury in COVID-19: The hepatic aspect of the respiratory syndrome — what we know so far - P. Anirvan et al. - World J Hepatol 2020 December 27; 12(12): 1182-11972. / 2. SARS-CoV-2
another kind of liver aggressor, how does it do that? - S.A. Lozano-Sepulveda et al. / Annals of Hepatology 19 (2020) 590–594 / 3. Role of Nutraceuticals in COVID-19 Mediate Liver Dysfunction
- M. Sikander - Molecules 2020, 25, 5905; doi:10.3390/molecules25245905
|| 105
Microbiota și ficatul gras
Naomi Macaru, Simona Bățagă
Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie „George Emil Palade”, Târgu Mureș
Clinica Gastroenterologie, Spitalul Clinic Județean de Urgență Târgu Mureș
F
icatul gras, denumit și steatoză hepatică, se defi-
nește ca acumularea excesivă, peste 5%, de trigli-
ceride în celula hepatică. Steatoza hepatică se poate
clasifica în:
 steatoză alcoolică, în care etiologia este consumul
de alcool peste 20 g/zi la femei sau peste 30 g/zi la
bărbați;
 steatoza non-alcoolică, a cărei cauză exactă nu se
cunoaște; apare mai frecvent la pacienții cu sindrom
metabolic, diabet zaharat, obezitate, dislipidemie.
Boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) a devenit o
problemă de sănătate majoră pe plan internațional, inci-
dența sa fiind în continuă creștere. Noțiunea de boală a
ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) se refer- la spectrul
afecțiunilor hepatice care apar în absența consumului de
alcool în cantități în care ar putea produce injurii hepati-
ce. Afecțiunea variază de la simpla acumulare de grăsimi
(steatoza hepatică), pana la apariția fibrozei hepatice,
steatohepatitei non-alcoolice (NASH), cirozei hepatice și
cancerului hepato-celular (1,2). Aproximativ 10-20% din-
tre pacienții diagnosticați cu steatoză hepatică vor evolua
cu steatohepatită (3).
Ficatul gras non-alcoolic (NAFLD) este una dintre
cele mai frecvente patologii hepatice la nivel mondial (4).
Creșterea incidenței este în principal bazată pe observația
că obezitatea și bolile asociate obezității, precum diabetul
zaharat tip 2, sunt într-o continuă creștere, iar NAFLD re-
flectă o complicație tipică a acestor patologii (5).
Deși este clar că obezitatea joacă un rol important în
patogeneza steatozei hepatice, astăzi există încă nume-
roase aspecte nerezolvate în ceea ce privește epidemia
obezității. De mult timp s-a propus ipoteza că anumiți
factori gazdă și în special microbiota intestinală sunt
implicați în evoluția ficatului gras non-alcoolic spre
fenotipul său inflamator, steatohepatita (6).
Tractul gastrointestinal uman este format dintr-un
număr impresionant de bacterii, arhee și virusuri. Dez-
voltarea medicinei moleculare, tehnicile de secvențiere
și calculele recente au evidențiat faptul că pentru fiecare
celulă din corpul uman corespund trei bacterii din corp,
majoritatea aparținând microbiomului intestinal. Inițial
s-a presupus că genele microbiotei intestinale sunt impli-
cate, în principal, în controlul funcțiilor de digestie a car-
bohidraților complecși sau în reglementarea proceselor
imune, însă dovezile recente indică faptul că microbiota
intestinală are funcții majore în diversele căi metabolice.
De asemenea, microbiomul intestinal are rol în menține-
rea integrității barierei intestinale și implicit în sănătatea
tractului gastrointestinal. Într-adevăr, dovezile evidenți-
ază că integritatea mucoasei este afectată în patologiile
asociate obezității, incluzând ficatul gras non-alcoolic.
106 ||
Microbiota intestinală reglează funcțiile metabolice și
joacă un rol în patogeneza NAFLD. Studiile experimenta-
le efectuate pe animale au sugerat că microbiomul intes-
tinal este implicat în dezvoltarea țesutului adipos și im-
plicit afectează evoluția steatozei hepatice (6). Mai multe
studii preclinice și clinice efectuate în ultimii ani au in-
vestigat rolul microbiotei intestinale în patologia ficatu-
lui gras și au demonstrat că modificările florei intestinale
pot influența etiopatogenia și evoluția acestor patologii.
Totodată, există numeroase interacțiuni bidirecționale
între ficat și tractul gastrointestinal unde microbiota in-
testinală afectează procesele de la nivel hepatic și, pe de
altă parte, secreția de acizi biliari ce controlează funcțiile
metabolice și microbiota intestinală.
MICROBIOTA INTESTINALĂ UMANĂ
Colonizarea bacteriană are loc de dinainte de naște-
re și continuă pentru toată viața. Majoritatea bacteriilor
ce colonizează intestinul sunt de tip anaerob și cuprind
36.000 de specii diferite constituite dintr-o varietate de
microorganisme care, din punct de vedere cantitativ și
calitativ, diferă de la individ la individ.
Principalele funcții ale microbiotei intestinale sunt
metabolice și imunologice. O funcție metabolică impor-
tantă a microbiotei intestinale este fermentația compo-
nenților nondigerabili din dietă. Produșii proveniți din
această activitate complexă metabolică reprezintă un
spectru de acizi organici care sunt o sursă importantă
de energie pentru gazdă. Țesutul epitelial intestinal este
o barieră între gazdă și mediu. Această barieră este for-
mată din joncțiuni strânse ce se comportă ca o intrare
reglementată ce se deschide sau se închide în funcție de
anumite semnale, precum cele provenite de la citokine
și compușii bacterieni din lumen, iar un contact frecvent
cu bacteriile poate cauza o creștere a răspunsului imun
proinflamator. Prin urmare, microbiota intestinală susți-
ne reglarea imună și asigură faptul că răspunsurile imune
sunt activate ca răspuns la invazia patogenilor.
O altă funcție importantă a microbiomului intesti-
nal este protecția împotriva microorganismelor exogene.
Aceste bacterii pot inhiba creșterea microorganisme-
lor patogene prin sinteza de produși antimicrobieni sau
prin reducerea penetrării patogenilor enteroinvazivi în
celulele epiteliale.
Microbiomul intestinal are o distribuție heterogenă.
La nivelul colonului se evidențiază densitatea cea mai
crescută a microorganismelor, acesta fiind caracterizat de
o peristaltică ușoară, absența secrețiilor intestinale și pre-
zența mediului nutrițional. Procesul de disbioză generea-
ză creștere bacteriană, producerea de toxine și creșterea

permeabilității intestinale, producând în schimbări sem-
nificative din punct de vedere imunologic și hormonal.
Astfel, obiceiurile ce țin de stilul de viață, precum dieta,
stresul, consumul de antibiotice, pot determina apariția
diverselor patologii gastrointestinale.
Aproximativ 98% dintre speciile bacteriene ce for-
mează microbiota intestinală sunt: Firmicutes (64%)
și Bacteroidetes (23%), reprezentând marea majori-
tatea microbiotei intestinale, lor adăugându-li-se
Proteobacteria (8%) și Actinobacteria (3%). Familia
Firmicutes cuprinde mai mult de 250 de genuri, in-
cluzând Lactobacillus. Familia Bacteroidetes, simi-
lară cu Firmicutes, se regăsește atât la nivelul in-
testinului subțire, cât și la nivelul intestinului gros
(mai ales în colon) și cuprinde câteva genuri precum
Bacteroides, Flavobacteria și Sphingobacteriales (7).
FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC: FACTORI
DE RISC, TRĂSĂTURI CLINICE
Patologia ficatului gras non-alcoolic cuprinde o varie-
tate de condiții, pornind de la o simplă steatoză hepatică
(fără prezența unei inflamații semnificative la nivel hepa-
tic), la steatohepatita nonalcoolică (NASH), cu afectarea
a 5% din populație. La pacienții cu NASH, steatoza he-
patică este asociată cu fibroză pericelulară, degenerarea
hepatocitelor, inflamație lobulară și apoptoză. Pacienții
cu NASH prezintă potențial de progresie către o ciroză
criptogenică (în 20% dintre cazuri). În plus, apariția car-
cinomului hepatocelular poate surveni și postciroză sau
chiar post-NASH (1).
Ficatul gras non-alcoolic este considerat ca o ex-
presie hepatică a modificărilor de metabolism gluco-li-
pidic, incluzând rezistența la insulină și diabetul za-
harat tip 2, expansiunea grăsimii viscerale, obezitatea,
dislipidemia (hipertrigliceridemie și HDL-colesterol
scăzut) și, bineînțeles, sindromul metabolic. Raportul
trigliceride/HDL-colesterol și colesterol total/HDL-co-
lesterol sunt independent legate cu prezența NAFLD,
fiind considerați factori predictibili pentru ficatul gras
non-alcoolic.
O bună parte dintre pacienții diagnosticați cu NAFLD
sunt asimptomatici, o altă parte dintre pacienți, în spe-
cial cei diagnosticați cu NASH, prezintă simptome de tip
fatigabilitate, disconfort în hipocondrul drept și stare ge-
nerală de rău. Pacienții cu NAFLD prezintă niveluri mo-
derat crescute de ALT și ecogenitate crescută a ficatului la
ecografia abdominală. Diagnosticul de NAFLD necesită o
confirmare a steatozei prin biopsie hepatică sau prin ima-
gistică, în lipsa consumului de alcool sau de alte cauze de
steatoză hepatică și cu excluderea coafecțiunilor hepatice
cronice.
De asemenea, patologia ficatului gras non-alcoo-
lic crește riscul de apariție a complicațiilor non-hepa-
tice, precum boli cardiovasculare sau chiar maligni-
tate. Mai mult, pacienții cu NAFLD au o calitate mai
scăzută a vieții comparativ cu subiecții sănătoși. Nu
există o terapie specifică pentru tratarea patologiei
ficatului gras non-alcoolic, în afară de adoptarea unui stil
de viață sănătos.
Microbiota și ficatul gras
Naomi Macaru, Simona Bățagă
MICROBIOTA INTESTINALĂ ȘI OBEZITATEA
Microorganismele intestinale influențează produce-
rea de energie, homeostazia, apariția obezității și tulbu-
rările metabolice. Numeroase dovezi publicate în ultimii
ani sugerează importanța compoziției microbiotei intes-
tinale în dezvoltarea obezității și demonstrează că genul
și cantitatea populației bacteriene pot determina nume-
roase caracteristici importante ale căilor metabolice ce
joacă un rol important în obezitate. Se suspectează faptul
că microbiota intestinală a persoanelor obeze prezintă anu-
mite particularități care pot induce o inflamație cronică.
Apariția endotoxemiei în obezitate, în diabet zaharat și re-
zistență la insulină determină expresia factorilor de infla-
mație asemănători cu cei care sunt prezenți la un pacient
care are o dietă bogată în grăsimi (7).
Obezitatea și alimentația pot cauza apariția unei sen-
sibilități la nivelul barierei intestinale și rezultă într-o
funcționare defectuoasă a axei intestin-ficat, permițând
o trecere neselectivă a compușilor bacterieni în circula-
ție. Bariera intestinală reprezintă o unitate funcțională
complexă ce este compusă din numeroase elemente lumi-
nale și mucosale, precum stratul celular epitelial, bariera
mucoasă și componente imune înnăscute și dobândite.
Această barieră are un rol-cheie în asigurarea protecției
împotriva organismelor enterice, a toxinelor cu potențial
dăunător și a bioproduselor bacteriene ce sunt strâns aso-
ciate cu starea de sănătate și apariția unei sensibilități la
anumite boli.
Axa intestin-ficat se referă la relația anatomică și
funcțională dintre tractul gastrointestinal și ficat. In-
teracțiunea dintre cele două include transferul microbi-
omului intestinal și potențialii produși hepatotoxici că-
tre ficat. Modificările ce apar la nivelul axei intestin-ficat
(formată din bariera intestinală, microbiom intestinal și
ficat) cauzează schimbări ale permeabilității intestinale,
ceea ce va favoriza o excesivă creștere bacteriană pato-
genă (disbioză). Creșterea excesivă a bacteriilor Gram-ne-
gative crește producția de produse hepatotoxice, precum
lipopolizaharidele, care vor stimula, la rândul lor, recep-
torul Toll-like-4 și în cele din urmă factorul nuclear kappa
B și citokinele proinflamatorii, cum ar fi interleukina-6 și
factor alfa de necroză tumorală.
MICROBIOMUL INTESTINAL ȘI ALIMENTAȚIA
Legătura dintre alimentație și compoziția și funcția
florei intestinale devine din ce în ce mai clară. Bacteriile
ce colonizează intestinul sunt responsabile de digestia și
producția unor numeroase vitamine și minerale esențiale.
Compușii din dietă furnizează nutrienți pentru bacterii
cu producerea de metaboliți ce sunt implicați în echilibrul
energetic, metabolism, răspuns imun, dar pe de altă par-
te acești metaboliți pot să fie implicați și în declanșarea
obezității și a bolilor metabolice.
Conținutul caloric extrem de ridicat al dietei de tip ves-
tic (bogată în grăsimi și carbohidrați) reprezintă un factor
major de contribuție pentru creșterea în greutate, fiind aso-
ciată cu alterarea florei intestinale (disbioza). Musso G et al
au arătat că microbiota intestinală promovează absorbția
intestinală și transferul de monozaharide către circulația
|| 107
Microbiota și ficatul gras
Naomi Macaru, Simona Bățagă
portală prin creșterea expresiei de glucoză-1 din intestinul
subțire (3). Acest flux de carbohidrați stimulează procesul
de lipogeneză de la nivel hepatic și țesutul adipos.
Legătura dintre dietă, microbiota intestinală și starea
de sănătate a individului a fost evidențiată în studiile pe
animale ce au suferit o schimbare în alimentația iniția-
lă (săracă în grăsimi, bogată în fibre provenite din plan-
te), trecând la o dietă bogată în grăsimi și zahăr. Această
schimbare a pus în evidență o creștere semnificativă de
Bacilli și Erysipelotrichia ce fac parte din familia Firmicu-
tes și o scădere importantă în abundența bacteriilor ce fac
parte din familia Bacteroidetes (8). Timpul de tranzit gas-
trointestinal este, de asemenea, influențat de microbiota
intestinală. Un studiu publicat de Kashyap et al., efectuat
pe modele animale, a evaluat interacțiunile dintre alimen-
tație, microbiomul intestinal și timpul de tranzit gastroin-
testinal. S-a sugerat faptul că dieta poate afecta indepen-
dent atât compoziția florei intestinale, cât și timpul de
tranzit. Schimbările induse de alimentație în compoziția
microbiomului intestinal pot fi mediate în parte de modi-
ficările timpului de tranzit gastrointestinal, iar efectul ali-
mentației legat de timpul de tranzit poate fi considerat un
efect al alterării funcționalității microbiomului intestinal
cauzată de schimbările de stil de viață (7).
ACIZII BILIARI ȘI MICROBIOMUL
INTESTINAL
Rezultatele studiilor au arătat că factorii extrinseci
precum dieta pot influența într-o măsură foarte mare
compoziția microbiotei intestinale, dar și anumiți factori
intrinseci precum bila sau sucul pancreatic sunt impor-
tanți, într-o măsură aproape egală. Acizii biliari intervin
nu doar în reglarea mecanismelor metabolice majore, dar
pot afecta și reglarea compoziției florei intestinale. Aci-
zii biliari sunt produși de către ficat și metabolizați în
intestin de către microbiomul intestinal.
Un studiu publicat de Sun L et al. a evidențiat faptul că
administrarea de metformin afectează microbiota intes-
tinală prin scăderea concentrației de B. fragilis, rezultând
în paralel o creștere de acid glicoursodeoxicolic, ducând
astfel la inhibarea activării intestinale de receptor Farne-
soid-X (FXR) și implicit la scăderea beneficiilor metabo-
lice (9). Studiile efectuate pe rozătoare au arătat faptul
că activarea FXR a fost necesară pentru îmbunătățirea
postoperatorie a glicemiei, în timp ce greutatea, aportul
de alimente și alți factori nu au fost afectate. În același
studiu, s-a arătat că devierea bilei către ileon a îmbună-
tățit homeostazia glucozei prin axa FXR- Glucagonlike
peptide-1, iar aceste rezultate au fost urmate de o creștere
a concentrațiilor intestinale de Akkermansia muciniphila.
Într-un studiu recent, s-a evidențiat că după o intervenție
bariatrică și scăderea în greutate postoperatorie au crescut
concentrațiile de acizi biliari conjugați, iar la un an doar
un singur acid biliar a rămas mult crescut, și anume, sul-
fatul acidului glicolitocolic (10). În ultimii ani, mai multe
studii au demonstrat că acizii biliari și derivații acestora
sunt jucători metabolici cruciali, iar interferența la nivelul
FXR ar putea constitui o strategie de tratament pe viitor
pentru pacienții cu NAFLD (3).
108 ||
MICROBIOTA INTESTINALĂ ȘI NAFLD/NASH
Dezvoltarea și progresia NAFLD implică procese fizi-
opatologice complexe, fiind influențate de diverși factori
precum polimorfismul genetic, dieta și, așa cum s-a suge-
rat și raportat în ultimii ani în articolele de specialitate,
compoziția microbiotei intestinale (7).
Au fost și încă se realizează multiple eforturi pentru
identificarea schimbărilor ce au loc în compoziția micro-
biotei intestinale a pacienților cu NAFLD comparativ cu
grupurile control. Deși încă nu s-a ajuns la o concluzie ex-
trem de clară, iar cercetările sunt necesare în continuare,
este evident faptul că microbiomul asociat cu NAFLD pre-
zintă o scădere a abundenței bacteriene ce caracterizează
compoziția florei intestinale. Prin urmare, nu este încă
cunoscut ce determină diferențele în microbiota pacien-
ților cu NAFLD. S-a propus faptul că microbiomul intesti-
nal poate crește consumul de energie și să inițieze proce-
sul de inflamație – doi factori ce contribuie la disfuncția
metabolismului. Dar microbiomul intestinal poate să
afecteze și alte procese asociate NAFLD, precum rezisten-
ța la insulină și metabolismul acizilor biliari și al colinei.
Microbiota intestinală și metaboliții săi pot, de asemenea,
să contribuie la dezvoltarea ficatului gras non-alcoolic.
Creșterea permeabilității intestinale stimulează ab-
sorbția monozaharidelor din lumenul intestinal, condu-
când la translocarea bacteriană. Endotoxinele produse de
aceste bacterii intră în circulația portală și cresc activi-
tatea lipopolizaharidelor, promovând sinteza de novo a
acizilor grași și producția de trigliceride și activează re-
ceptorii inflamatori Toll-like din hepatocite
Primele indicii ale rolului microbiomului intestinal în
acumularea de grăsime la nivel hepatic au fost descoperite
în 1982, când cercetătorii au raportat faptul că tratamentul
antibiotic cu metronidazol administrat după o intervenție
de bypass gastric a dus la o reducere a steatozei hepatice
(11). Rezultate similare au fost observate și în studiile rea-
lizate pe animale, unde s-a observat o ameliorare a funcți-
ei hepatice post-tratament cu metronidazol și tetraciclină.
Un studiu efectuat de Mouzaki et al., ce a caracterizat
compoziția florei intestinale la pacienți sănătoși, pacienți
cu NAFLD și pacienți cu NASH, a evidențiat faptul că pa-
cienții cu NASH au prezentat o reducere a Bacteroidetes
comparativ cu pacienții cu steatoză hepatică simplă sau
cu pacienții sănătoși, în timp ce compoziția florei intes-
tinale nu a prezentat modificări la pacienții cu NAFLD
comparativ cu grupurile de control formate din subiecți
sănătoși (12). Cu toate acestea, Raman et al. au arătat că
au existat diferențe semnificative între microbiota pusă
în evidență din materiile fecale la pacienții cu NAFLD
și cea a grupurilor control, cu o abundență mai mare de
specii de Lactobacillus și Firmicutes (13) la primii.
De interes este faptul că Helicobacter pylori poate, în
anumite cazuri, să contribuie la dezvoltarea NAFLD. Pre-
zența Helicobacter pylori a fost pusă în evidență la pacien-
ții cu obezitate importantă și a fost asociată cu rezistența
la insulină – mecanism evidențiat și la pacienții cu NA-
FLD (9). Studiile recente au arătat o asociere independen-
tă a Helicobacter pylori în stadiile avansate de NASH. O
parte au sugerat că mecanismele implicate sunt inhiba-
rea eliberării de leptină din țesutul adipos, cu creșterea

depozitelor de grăsime hepatice. Totodată, efectele pre-
zenței Helicobacter pylori au fost asociate și cu fenomenul
de disbioză, endotoxemie și dislipidemie (5).
De asemenea, alte date publicate au sugerat că ficatul
gras non-alcoolic este asociat cu creșterea permeabilității
intestinale și creșterea bacteriană din intestinul subțire,
iar acești factori sunt asociați cu severitatea steatozei he-
patice (7). S-au raportat dovezi de rupere a joncțiunilor
strânse de la nivel intestinal și de creștere bacteriană la
nivelul intestinului subțire în cazul pacienților cu NA-
FLD. Mai multe studii efectuate pe animale și pacienți
cu NAFLD sau NASH au arătat o asociere cu creșterea
bacteriană de la nivelul intestinului subțire și creșterea
permeabilității intestinale. Brun et al. au demonstrat că
deficiența de leptină la șoarecii obezi prezintă o modifi-
care a permeabilității intestinale, o creștere mai mare de
citokine inflamatorii în circulație și niveluri serice cres-
cute de lipopolizaharide (15). Studii de specialitate ce au
inclus pacienți cu obezitate și NAFLD au arătat o legătură
dintre endotoxemia metabolică și inflamația sistemică și
hepatică. Un alt studiu a evidențiat că pacienții obezi cu
NASH prezintă o scădere a Faecalibacterium (16).
De asemenea, o altă cercetare a demonstrat o scăde-
re a Faecalibacterium și Ruminococcus în cazul pacienți-
lor slabi și cu NASH (21). Ruminococcus aparține familiei
Ruminococcaceae și sunt anaerobi ce fermentează condu-
când la producția de acizi grași cu lanț scurt, promovând
dezvoltarea NAFLD. Totodată, fibroza avansată (>F2)
a fost asociată cu o creștere a Lactobacillus la pacienții
obezi cu NASH (17). Genul Lactobacillus cuprinde mai
mult de 180 de specii cu importante funcții imunologice
și metabolice, iar o bună parte dintre aceste bacterii sunt
producătoare de acid lactic ce provine din fermentația
carbohidraților din dietă și poate produce acetat și etanol,
inducând injurie hepatică, precum inflamație, ceea ce va
conduce la progresia NASH.
Mai multe studii au evidențiat o legătură dintre Bacte-
roides și Escherichia coli și fibroza avansată (2,18). Bifido-
bacterium spp. și Akkermansia muciniphila au fost puternic
asociate cu markerii de metabolism lipidic și negativ aso-
ciați cu inflamația în țesutul adipos și glucoza, leptina,
trigliceridele și insulina din circulație. În afara faptului
că dieta este direct asociată cu fenomenul de disbioză,
un studiu a arătat că microbiota intestinală a persoane-
lor genetic obeze poate să promoveze debutul steatozei
hepatice independent de factorii nutriționali.
Un alt posibil mecanism prin care microbiota intesti-
nală contribuie la dezvoltarea NAFLD este legat de can-
titatea de etanol produsă de anumite bacterii, în special
de Escherichia coli. Etanolul produs de aceste bacterii con-
tribuie la modificări fiziologice și morfologice la nivel de
barieră intestinală asociate cu creșterea bacteriană de la
nivelul intestinului subțire, prin creșterea permeabilită-
ții intestinale. Astfel, creșterea pasajului de endotoxine
ce provin din lumen către circulația portală conduce la o
creștere în producerea de specii reactive de oxigen, ce sti-
mulează inflamația la nivel hepatic.
Etanolul este constant produs de flora intestinală,
chiar în absența ingestiei de alcool. S-a demonstrat că
o dietă bogată în zaharuri rafinate poate să conducă la
Microbiota și ficatul gras
Naomi Macaru, Simona Bățagă
niveluri crescute de alcool în sânge, iar eliminarea eta-
nolului se realizează cu ajutorul alcool dehidrogenazei de
la nivelul ficatului. Această enzimă convertește alcoolul
în acetaldehidă, care, chiar în concentrații scăzute, este
toxic pentru corp.
Pacienții cu NAFLD prezintă o creștere importantă a
nivelului sistemic de endotoxine, acest lucru putând repre-
zenta un marker timpuriu de o potențială injurie hepatică.
Un studiu clinic a demonstrat că pacienții cu NASH au
o rată mai scăzută de Bacteroidetes comparativ cu pacien-
ții cu steatoză și grupurile control (6).
Un alt studiu a evaluat compoziția microbiomului in-
testinal și severitatea histologiei hepatice pe 57 de paci-
enți diagnosticați cu NAFLD (2). S-a evidențiat faptul că
abundența de Bacteroides a fost semnificativ corelată cu
severitatea bolii, în timp ce Prevotella a fost scăzută. Tot
în acest studiu, Ruminococcus a fost mult crescută în pa-
tologiile cu evoluție severă, în special în fibroza avansată.
Un studiu condus de Schierwagen et al. a evidențiat
recent, pe șapte pacienți diagnosticați cu ciroză hepatică
ce au suferit o intervenție cu șunt transjugular portosis-
temic, că există un microbiom circulant la nivel central,
hepatic, în sânge venos portal și sânge venos periferic, cu
predominanța Proteobacteria în circulație (12).
Loomba et al. au publicat un studiu în care au fost
incluși 86 de pacienți cu NAFLD biopsiați; s-au pus în
evidență 37 de bacterii diferite, iar pacienții au fost înca-
drați în diverse stadii de fibroză, de la ușoară către fibroză
avansată. Fibroza avansată a fost caracterizată prin creș-
terea abundenței de Proteobacteria și E. coli și o scădere
a Firmicutes, ceea ce susține noțiunea că testarea unui
panel de markeri pentru evidențierea microbiotei poate
să permită diagnosticarea fibrozei avansate la pacienții
cu NAFLD. Severitatea NAFLD poate fi asociată cu dife-
rite modele de microbiom. Concentrația Bacteroides a fost
crescută dependent de severitatea patologiei hepatice, în
timp ce Prevotella a fost scăzută. Mai mult, grupul condus
de Loomba a raportat că există un microbiom specific la
pacienții cu ciroză hepatică tip NAFLD (18).
Într-un studiu prospectiv transversal realizat pe 39
de pacienți adulți diagnosticați cu NAFLD prin biopsie
hepatică (15 pacienți cu steatoză hepatică simplă, 24 cu
NASH și 28 de pacienți sănătoși din grupul control) s-a
evidențiat la pacienții cu NAFLD faptul că Lactobacillus
și Lactobacillaceae au fost într-o cantitate mult mai mare
comparativ cu grupurile control (16).
INTERACȚIUNEA MICROBIOMULUI
INTESTINAL ȘI EXERCIȚIULUI FIZIC LA
PACIENȚII CU NAFLD
Impactul exercițiului fizic asupra microbiomului in-
testinal și efectele sale asupra NAFLD nu au fost încă
studiate la om. Astfel atunci când cercetătorii sugerea-
ză că exercițiul fizic afectează evoluția NAFLD (parți-
al) prin modularea microbiomului intestinal, acest fapt
este atribuit efectelor observate asupra obezității, factor
considerat important în NAFLD.
Există un singur studiu, realizat pe animale, care abor-
dează efectul modular al activității fizice asupra NAFLD
|| 109
Microbiota și ficatul gras
Naomi Macaru, Simona Bățagă
prin microbiomul intestinal. În acest studiu a fost investi-
gat efectul unui program de exerciții controlate pe axa in-
testin-ficat la șobolanii juvenili care au primit o dietă ba-
zată pe grăsimi timp de 6 săptămâni, ulterior șoarecii fiind
introduși într-un program de exerciții aerobe – au efectuat
antrenament de rezistență pentru 5 săptămâni după dez-
voltarea caracteristicilor pentru obezitate și NAFLD (19).
Studiul a demonstrat că exercițiul fizic are efecte asu-
pra microbiotei intestinale, asupra metaboliților fecali de-
rivați din intestin-microbiotă, asupra funcției de barieră
intestinală și asupra metabolismului lipidelor. Conținutul
de trigliceride intrahepatice, în conformitate cu scoruri
histologice de steatoză mai mici, a fost scăzut la șobolanii
ce au urmat programul de exerciții fizice. Mai mult, s-au
observat îmbunătățiri ale metabolismului lipidelor hepati-
ce. Surprinzător, nu s-a observat niciun efect semnificativ
al exercițiului asupra scorului de activitate al NAFLD. Toto-
dată, s-au observat îmbunătățiri semnificative ale niveluri-
lor serice de enzime hepatice la șobolanii cu o dietă bogată
în grăsimi dar care au urmat un program de exercițiu fizic
comparativ cu șobolanii sedentari, acest aspect indicând o
îmbunătățire asupra inflamației hepatice.
Populația microbiană intestinală totală a fost modifi-
cată prin protocolul de exerciții. S-a demonstrat că o dietă
bogată în grăsimi la șobolani a crescut raportul Firmicutes/
Bacteroidetes, raport corectat prin activitatea fizică. În spe-
cial abundența relativă de Proteobacteria și Bacteroidetes a
fost crescută, iar Verrucomicrobia a scăzut post-exercițiu
fizic, comparativ cu șobolanii ce au urmat o dietă bogată
în grăsimi, cu sau fără exerciții fizice. Genurile Alkaliphilus,
Prevotella și Desulfovibrio au fost crescute la rozătoarele ce
au urmat o dietă bogată în grăsimi comparativ cu omologii
care nu urmează un program de exerciții (19).
CONCLUZII
S-au luat în discuție mai multe căi/mecanisme ce sunt
implicate în interacțiunile dintre intestin și ficat. Lumea
complexă bacteriană de la nivel gastrointestinal este im-
plicată în inițierea și exercitarea proceselor biologice din
organism, dar mecanismele subiacente nu sunt pe deplin
înțelese. Studiile publicate până acum au evidențiat faptul
că pacienții cu NAFLD în diverse stadii de boală au o com-
poziție specifică a microbiotei intestinale. Devine din ce în
ce mai recunoscut în special că bacteriile Gram-negative
precum Enterobacteria, Escherichia coli și Proteobacteria
se află în concentrații crescute, iar acest fapt poate contri-
bui la dezvoltarea fenotipului proinflamator. Un alt pro-
dus bacterian ce pare să aibă semnificație este endotoxina,
care s-a dovedit a fi crescută la pacienții cu NAFLD.
Mai mult, câteva studii au evidențiat relevanța me-
taboliților bacterieni în patologia ficatului gras. Metabo-
liții bacterieni reglează evoluția steatozei hepatice și
influențează rezistența la insulină. Interacțiunile intes-
tin-ficat sunt bidirecționale și există o axă ficat-intestin
care evidențiază faptul că produșii hepatici afectează
compoziția microbiotei intestinale. Produșii hepatici sunt
în principal acizii biliari, dar mai ales acizii biliari secun-
dari, care sunt reglați de microbiota intestinală. Acizii
biliari și derivații acestora interacționează și formează
110 ||
legături cu receptorii nucleari, care reglează cheia căilor
metabolice implicate în NAFLD.
Deși este clar că există o asociere puternică dintre
schimbările compoziției microbiotei intestinale și pacien-
ții cu NAFLD, fapt demonstrat prin numeroasele review-uri
publicate în ultimii ani, unele rezultate fiind încă neclare,
contradictorii pe alocuri, dovezile comune raportate sunt o
scădere a Bacteroidetes (unul din membrii ce se află în abun-
dență la indivizii cu un microbiom intestinal sănătos) și o
creștere a Proteobacteria la pacienții cu NAFLD. n
Bibliografie
1. Agostino Di Ciaula, Jacek Baj et al. Liver Steatosis, Gut-Liver Axis, Microbiome and
Environmental Factors. A Never-Ending Bidirectional Cross-Talk. J Clin Med. 2020,
9, 2648
2. Boursier J, Mueller O, Barret M, Machado M, Fizanne L, Araujo-Perez F, et al. The seve-
rity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the
metabolic function of the gut microbiota. Hepatology 2016;63:764-75
3. Felix Grabherr, Christoph Grander, Maria Effenberger, Timon Erik Adolph and Herbert
Tilg. Frontiers in Endocrinology, septembrie 2019, volumul 10, articolul 611
4. Diehl AM, Day C. Cause, pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis.
N Engl J Med. (2017) 377:2063-72
5. Cheng D, He C, Ai H, et al. The possible role of Helicobacter pylori infection in non-al-
coholic fatty liver disease. Front Microbiol 2017; 8:743
6. Lackner C, Tiniakos D. Fibrosis and alcohol-related liver disease. J Hepatol. (2019)
70:294-304
7. Sebastiao M.B. Duarte, Jose Tadeu Stefano, Claudia P. Oliveira. Microbiota and nonal-
coholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis (NAFLD/NASH). Annals of
Hepatology 18 (2019):416-421
8. Machado MV, Cortez-Pinto H. Diet, microbiota, obesity, and NAFLD: a dangerous qu-
artet. Int J Mol Sci 2016;17:481
9. Sun L, Xie C et al. Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of
metformin. Nat Med. (2018) 24:1919-29
10. Thoni V, Pfister A, Melmer A et al. Dynamics of bile acid profiles, GLP-1, and FGF19
after laparoscopic banding. J Clin Endocrinol Metab. (2017) 102:2974-84
11. Drenick EJ, Fisler J, and Johnson D. Hepatic steatosis after intestinal bypass – pre-
vention and reversal by metronidazole, irrespective of protein-calorie malnutrition.
Gastroenterology 1982; 82: 535-548
12. Trenell MI. Sedentary behaviour, physical activity and NAFLD: curse of the chair. J
Hepatol 2015;63:1064-5
13. Raman M, Ahmed I, Gillevet PM, et al. Fecal microbiome and volatile organic com-
pound metabolome in obese humans with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gas-
troenterol Hepatol 2013; 11: 868-875
14. Doulberis M, Srivastava S, Polyzos SA, et al. Active Helicobacter pylori infection is
independently associated with nonalcoholic steatohepatitis in morbidity obese pati-
ents. J Clin Med 2020; 9:933
15. Moschen AR, Kaser S, Tilg H. Non-alcoholic steatohepatitis: a microbiota-driven di-
sease. Trends Endocrinol Metab. (2013) 24:537-45
16. Da Silva HE, Teterina A, Comelli EM, Taibi A, Arendy BM, Fischer SE, et al. Non-alco-
holic fatty liver disease is associated with dysbiosis independent of body mass index
and insulin resistance. Sci Rep 2018;8:1466
17. Schierwagen R, Alvarez-Silva C, Madsen MSA, Kolbe CC, Meyer C, Thomas D, et al.
Circulating microbiome in blood of different circulatory compartments. Gut. (2019)
68:578-580
18. Loomba R, Seguritan V, Li W, long T, Klitgord N, Bhatt A, et al. Gut microbiome-based
metagenomic signature for non-invasive detection of advanced fibrosis in human no-
nalcoholic fatty liver disease. Cell Metab. (2017) 25:1054-1062
19. Carbajo-Pescador S, Porras D, et al. Beneficial effects of exercise on gut microbiota
functionality and barrier integrity, and gut-liver crosstalk in an in vivo model of early
obesity and non-alcoholic fatty liver disease. Dis Model Mech 2019; 12: dmm039206
20. Boursier J, Diehl AM. Implication of gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disea-
ses. PloS Pathog 2015:11, e1004559
21. Day CP, Saksena S. Non-alcoholic steatohepatitis: definitions and pathogenesis. J
Gastroenterol Hepatol 2002;17:5377-84
22. Li Z, Yang S, Lin H, Huang J, Watkins PA, Moser AB, et al. Probiotics and antibodies to
TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. He-
patology. (2003) 37:343-50
23. Miele L, Valenza V, La Torre G, Montalto M, Cammaroa G, Ricci R, et al. Increased in-
testinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease.
Hepatology 2009; 49:1877-87
24. Tilg H, Moschen AR, Roden M. NAFLD and diabetes mellitus. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol. (2017) 14:32-42
25. Xu J, Gordon J. Honor the symbionts. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:10452-9
26. Machado MV, Cortez-Pinto H. Gut microbiota and nonalcoholic fatty liver disease.
Ann Hepatol 2012; 11:440-9
27. Mouzaki M, Comelli EM, Arendt BM, Bonengel J, Fung SK, Fischer SE, et al. Intesti-
nal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. (2013):
58:120-7
 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

LAGOSA
Silimarină, 150 mg
®
În caz de:
EXCESE
ABUZURI
www.lagosa.ro HEPATOTOXICITATE
Lagosa 150 mg drajeuri este un medicament ce conține silimarină 150 mg sub formă de extract uscat metanolic de
fruct de armurariu 240 mg şi se utilizează în cazul expunerii la substanțe cu risc hepatotoxic. Doza zilnică
recomandată este de 2 drajeuri (300 mg), înghițite cu o cantitate mică de lichid. Nu utilizați Lagosa dacă sunteți
alergic la silimarină, lactoză sau zahăr. A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. Acest medicament
se poate elibera fără prescripție medicală. Se recomandă citirea cu atenție a prospectului sau a informațiilor de pe
ambalaj. Dacă apar manifestări neplăcute, adresați-vă medicului sau farmacistului.
|| 111
Viza de publicitate nr. 4100/24.03.2021
Abcesele hepatice
Carmen Fierbinţeanu-Braticevici, Alexandru Moldoveanu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București,
Gastroenterologie, Spitalul Universitar de Urgență București
A
bcesele hepatice reprezintă colecții purulente
localizate în interiorul ficatului. În cadrul loca-
lizării viscerale a abceselor, ficatul este organul
cel mai frecvent interesat. Astfel, la un număr de 540 de
abcese intraabdominale, inclusiv cele retroperitoneale,
abcesele hepatice au reprezentat 48% dintre abcesele
viscerale și 13% dintre abcesele totale intraabdomi-
nale (1). Incidența anuală a abceselor hepatice a fost
estimată la 2,3 cazuri la 100.000 de persoane, fiind
mai mare la bărbați comparativ cu femeile (3,3 vs. 1,3
la 100.000) (2-4).
EPIDEMIOLOGIE
Factorii de risc asociați abceselor hepatice sunt re-
prezentați de: diabetul zaharat, bolile hepatobiliare și
pancreatice, stările de imunosupresie, vârsta avansa-
tă și folosirea pe scară largă a inhibitorilor pompei de
protoni (5-7).
Factorii geografici și factorii specifici gazdei au
de asemenea un rol important în dezvoltarea abce-
selor hepatice: sindromul abcesului hepatic primar
invaziv, determinat de Klebsiella pneumoniae, a fost
descris în Asia de Est, în timp ce în boala granuloma-
toasă cronică, o afecțiune genetică rară caracterizată
prin infecții recurente, abcesele hepatice sunt de obicei
stafilococice (8).
ETIOLOGIE
Cele mai multe abcese sunt polimicrobiene. Dintre
agenții etiologici, bacteriile enterice și germenii anaerobi
sunt cei mai frecvenți agenți etiologici. Heterogenitatea
etiologică este determinată de mecanismul de producere:
intervenții biliare (stenturi) sau imunosupresia postchimi-
oterapie. Agenții etiologi cel mai frecvent implicați sunt:
Bacterii
 50% dintre abcese sunt secundare infecțiilor tractu-
lui biliar (colangită);
 dintre germenii enterici, cel mai frecvent sunt iden-
tificaţi Escherichia coli și K. Pneumoniae;
 grupul Streptococilor: Streptococcus anginosus,
Streptococcus constellatus și Streptococcus intermedius;
 Staphylococcus aureus (agent etiologic mai frecvent
întâlnit la copii)(9,10);
Paraziți
 Entamoeba histolytica: infecția este secundară coli-
tei amebiane prin sistemul port;
 Echinococcus granulosus, de obicei asimptomatic;
112 ||
FIZIOPATOLOGIE
Cea mai frecventă cauză a abcesului hepatic este re-
prezentată de patologia tractului biliar. Obstrucția căilor
biliare permite stagnarea lichidului biliar și favorizează
proliferarea bacteriană. Cauze frecvente de obstrucție
biliară includ:
 litiaza,
 tumora obstructivă,
 malformațiile congenitale,
 stricturile.
Apendicita acută a reprezentat o cauză importantă în
trecut, în prezent fiind o cauza mai rară de abces (aproxi-
mativ 10% dintre abcese).
Infecțiile intraabdominale reprezintă o cauză impor-
tantă de abcese hepatice. Acestea pot însămânța, fie prin
emboli septici în circulația portă, fie prin fistule în cadrul
infecției organelor adiacente. Infecțiile cu paraziți favori-
zează dezvoltarea abcesului, cei mai importanți fiind En-
tamoeba histolytica și Echinococcus (prin însămânțarea
chisturilor hidatice). De asemenea, formațiunile tumo-
rale, fie primare, fie secundare (metastazele) facilitează
formarea abcesului.
Traumatismele hepatice permit dezvoltarea abcesului
prin însămânțare directă sau prin necroza posttraumati-
că a țesutului hepatic. Un caz particular de traumatism
este reprezentat de ingestia de corpi străini care pene-
trează parenchimul hepatic.
Un număr mic de abcese apar ca urmare a unor proce-
duri medicale: transplantul hepatic, embolizarea arterei
hepatice (în cadrul hepatocarcinomului).
MANIFESTĂRI CLINICE
Anamneza poate releva:
 febră și frison,
 scădere ponderală,
 greață și vărsături,
 durere abdominală,
 fatigabilitate,
 transpirații nocturne,
 diaree.
Examenul clinic poate indica:
 durere la palpare în hipocondrul drept,
 hepatomegalie,
 icter,
 revărsat pleural.
Abcesele complicate pot prezenta semne suplimenta-
re, legate de:
 sepsis,
 peritonită (ruperea abcesului în peritoneu),

 empiem (ruperea abcesului către pleură),
 infecții oculare (în bacteriemia cu Kleibsiella pneu-
moniae) (11).
DIAGNOSTIC
Analize de laborator
Hemograma prezintă creșterea numărului leucocitelor,
în special prin creșterea neutrofilelor. Probele funcției he-
patice pot identifica creșterea velorilor transaminazelor, a
enzimelor de colestază (bilirubina, fosfataza alcalină, gam-
ma glutamyl transpeptidaza). Uneori se poate identifica si
hipoalbuminemie (12).
Hemoculturile pot fi pozitive și este recomandat să se
recolteze, rezultatul acestora putând ghida antibioterapia.
În zonele endemice pentru Entamoeba histolytica se reco-
manda testarea pentru acest parazit (13).
Analiza lichidului din abces
Analiza lichidului din abces, recoltat sub ghidaj eco-
grafic sau tomografic, poate fi foarte utilă în determinarea
etiologiei leziunii. Prezența compușilor biliari în lichid
poate indica comunicare cu tractul biliar, fie printr-o cale
directă, fie prin ischemie a căilor biliare (14,15).
Amilaza prezentă și infecția polimicrobială pot suge-
ra diverticulită perforată, boală inflamatorie intestinală,
cancer al flexurii hepatice, infecții perihepatice.
Testarea pentru Entamoeba histolitica se poate realiza
și din lichidul abcesului (13).
Examinarea imagistică
Ecografia poate fi folosită în evaluarea inițială a paci-
entului, aceasta identificând abcesele mai mari de 1 cm ca
zone hipoecogene. Sensibilitatea este de 80-90%.
Examinarea prin tomografie computerizată va avea
rezultate diferite în funcție de momentul examinării.
Per total, evoluția se poate împărți în două faze. În pri-
ma fază (faza pre-supurativă) leziunile vor apărea ca
mase hipodense, heterogene, cu contur neregulat. În
faza a doua (faza supurativă), imaginea devine hipoden-
să, cu margini clar demarcate, formând o imagine simi-
lară cu un „inel”. Uneori un al doilea „inel” este vizibil,
rezultând o imagine „în țintă”. La injectarea substanței
de contrast, va exista captare în special la nivelul zonei
periferice (a „inelului”).
Unele leziuni pot identifica imagini de gaz în inte-
rior, aceasta fiind una din cele mai specifice imagini
pentru abcesul hepatic. Sensibilitatea este de 95-100%,
tomografia computerizată fiind considerată superioară
ecografiei abdominale pentru stabilirea diagnosticului.
În plus, proba permite uneori identificarea etiologiei și
evaluarea condițiilor asociate (patologie biliară sau tro-
mboză porto-mezenterică).Rezonanța magnetică poate
completa rezultatul, în special la pacienții cu patologii
ale căilor biliare unde se suspectează obstrucție (16).
TRATAMENT
În evoluția naturală (fără tratament), boala are mor-
talitate foarte mare, în special din cauza complicațiilor.
Abcesele hepatice
Carmen Fierbinţeanu-Braticevici, Alexandru Moldoveanu
Tratamentul constă în administrarea de antibioterapie,
drenajul abcesului și tratamentul patologiei care a dus la
formarea acestuia.
Antibioterapia
Se recomandă ca tratamentul antibiotic să înceapă de
îndată ce hemoculturile au fost recoltate, fără a se aștepta
până la efectuarea drenajului.
Unii cercetători au avut rezultate bune folosind doar
antibioterapie în abcesele hepatice mici (sub 5 cm),
în timp ce alții nu recomandă antibioterapia ca unic
tratament (17,18).
Terapia empirică trebuie să fie țintită împotriva bac-
teriilor care cauzează cel mai des abcesul – bacili Gram
negativi, coci Gram pozitivi.
Antibioticele recomandate includ inhibitori de be-
ta-lactamază, piparacilin-tazobactam, cefalosporine
de generația a doua. Dacă antibioticul ales nu este ac-
tiv pe germeni anaerobi, se recomandă suplimentarea
antibioterapiei cu un antibiotic activ pe acești ger-
meni (ex., metronidazol). Schema terapeutică trebu-
ie adaptată la antibiogramă de îndată ce aceasta este
disponibilă (16).
Testele pozitive pentru Entamoeba histolityca impun
administrarea metronidazolului (1,5-2 g) oral sau intra-
venos pentru 10 zile. Schema este utilă pentru eradica-
rea infecției în 90% dintre cazuri. În celelalte 10% dintre
cazuri se pot lua în considerare clorochina, emetina și
dehiroemetina.
În cazul suspiciunii de abces de etiologie fungică se
poate recomanda administrarea amfotericinei B. Fluco-
nazolul poate fi, de asemenea, o opțiune, dacă se sus-
pectează că infecția este determinată de Candida.
Antibioterapia poate fi justificată pe o perioadă mai
lungă de timp, inclusiv după externare. Durata optimă a
tratamentului este încă dezbătută, dar recomandările ac-
tuale includ între 2 și 6 săptămâni pentru un singur abces
drenat eficient și până la 12 săptămâni în cazul abceselor
multiple sau complicate.
Drenajul percutan
A fost descris pentru prima oara în 1953 și a
devenit cel mai important tratament în abcesul
hepatic. Procedura se recomandă pentru abcesele mai
mici de 5 cm.
Un studiu ce compară drenajul prin aspirație cu ac față
de drenaj pe cateter a descoperit o rată de succes mult
crescută pentru drenajul pe cateter.
Cateterul este plasat în leziune sub ghidaj imagistic
(fie ecografic, fie prin tomografie computerizată), ce per-
mite drenajul abcesului. Acesta se menține până ce debi-
tul zilnic scade la mai puțin de 10 ml/zi și cavitatea este
colabată (imagistic). Uneori sunt necesare mai multe pro-
ceduri de drenaj („re-drenaj”) (19).
Drenaj chirurgical
Se recomandă pentru abcese largi (mai mari de 5 cm),
pentru abcese complicate (peritonită bacteriană), abce-
se cu pereți groși sau abcese la care încercările de drenaj
percutan au eșuat.
|| 113
Abcesele hepatice
Carmen Fierbinţeanu-Braticevici, Alexandru Moldoveanu
MONITORIZARE
Urmărirea în timp a pacientului este necesară prin exa-
mene imagistice – tomografie computerizată sau ecogra-
fie. Curba febrilă ar trebui, de asemenea, monitorizată,
persistența febrei după 2 săptămâni indicând necesitatea
unui tratament mai agresiv. n
Bibliografie
1. Altemeier WA, Culbertson WR, Fullen WD, Shook CD. Intra-abdominal abscesses. Am
J Surg. 1973;125(1):70-9
2. Huang CJ, Pitt HA, Lipsett PA, Osterman FA, Jr., Lillemoe KD, Cameron JL, et al. Pyo-
genic hepatic abscess. Changing trends over 42 years. Ann Surg. 1996;223(5):600-7;
discussion 7-9
3. Mohsen AH. Mohsen AH, Green ST, Read RC, McKendrick MW. Liver abscess in adults:
ten years experience in a UK centre. QJM. 2002;95:797-802
4. Kaplan GG, Gregson DB, Laupland KB. Population-based study of the epidemiology of
and the risk factors for pyogenic liver abscess. Clinical Gastroenterology and Hepato-
logy. 2004;2(11):1032-8
5. Chan KS, Chen CM, Cheng KC, Hou CC, Lin HJ, Yu WL. Pyogenic liver abscess: a retro-
spective analysis of 107 patients during a 3-year period. Japanese journal of infectious
diseases. 2005;58(6):366-8
6. Thomsen RW, Jepsen P, Sørensen HT. Diabetes mellitus and pyogenic liver abscess:
risk and prognosis. Clin Infect Dis. 2007;44(9):1194-201
7. Lin HF, Liao KF, Chang CM, Lin CL, Lai SW. Correlation between proton pump inhibi-
tors and risk of pyogenic liver abscess. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(8):1019-25
8. Lublin M, Bartlett DL, Danforth DN, Kauffman H, Gallin JI, Malech HL, et al. Hepatic
abscess in patients with chronic granulomatous disease. Ann Surg. 2002;235(3):383-
91
114 ||
9. Johannsen EC, Sifri CD, Madoff LC. Pyogenic liver abscesses. Infectious disease clinics
of North America. 2000;14(3):547-63, vii
10. Meddings L, Myers RP, Hubbard J, Shaheen AA, Laupland KB, Dixon E, et al. A popu-
lation-based study of pyogenic liver abscesses in the United States: incidence, morta-
lity, and temporal trends. Am J Gastroenterol. 2010;105(1):117-24
11. Omrani S, Ferjaoui W, Hajri M, Talbi G, Gharbi L, Rached B, et al. Syndrome of endoph-
thalmitis-hepatic abscess caused by Klebsiella pneumonia in Tunisia: A case report.
Trends in Medicine. 2020;20
12. Chen SC, Yen CH, Lai KC, Tsao SM, Cheng KS, Chen CC, et al. Pyogenic liver abscesses
with Escherichia coli: etiology, clinical course, outcome, and prognostic factors. Wien
Klin Wochenschr. 2005;117(23-24):809-15
13. Ghelfenstein-Ferreira T, Gits-Muselli M, Dellière S, Denis B, Guigue N, Hamane S,
et al. Entamoeba histolytica: DNA Detection in Serum from Patients with Suspected
Amoebic Liver Abscess. Journal of Clinical Microbiology. 2020;58(10):e01153-20
14. Do H, Lambiase RE, Deyoe L, Cronan JJ, Dorfman GS. Percutaneous drainage of hepatic
abscesses: comparison of results in abscesses with and without intrahepatic biliary
communication. American Journal of Roentgenology. 1991;157(6):1209-12
15. Bayraktar Y, Arslan S, Sivri B, Eryilmaz M, Akova M, Van Thiel DH, et al. Percutaneous
drainage of hepatic abscesses: therapy does not differ for those with identifiable bili-
ary fistula. Hepatogastroenterology. 1996;43(9):620-6
16. Lardière-Deguelte S, Ragot E, Amroun K, Piardi T, Dokmak S, Bruno O, et al. Hepatic
abscess: Diagnosis and management. Journal of Visceral Surgery. 2015;152(4):231-43
17. Hope WW, Vrochides DV, Newcomb WL, Mayo-Smith WW, Iannitti DA. Optimal Treat-
ment of Hepatic Abscess. The American Surgeon. 2008;74(2):178-82
18. Bamberger DM. Outcome of Medical Treatment of Bacterial Abscesses Without The-
rapeutic Drainage: Review of Cases Reported in the Literature. Clinical Infectious Di-
seases. 1996;23(3):592-603
19. Yu SC, Ho SS, Lau WY, Yeung DT, Yuen EH, Lee PS, et al. Treatment of pyogenic liver
abscess: prospective randomized comparison of catheter drainage and needle aspira-
tion. Hepatology. 2004;39(4):932-8
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

|| 115
Colecistitele bacteriene
Alina Pleșa1,2, Cristina Sfrijan2, Roxana Nemțeanu1,2
1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași
2. Spitalul „Sf. Spiridon”, Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași
B
ila este un produs biologic constituit în principal
din acizi biliari, colesterol, fosfolipide și proteine,
fiind sintetizată în ficat și depozitată în vezica bili-
ară. Aceasta intervine și facilitează absorbția grăsimilor
în intestinul subțire în timpul digestiei (1). Indubitabil,
există numeroase tulburări ce pot modifica funcționalita-
tea bilei și pot genera apariția de calculi biliari fie în vezi-
ca biliară, fie în ductele biliare, cu o prevalență în rândul
adulților în mod normal de peste 10% (2). Formarea cal-
culilor biliari este atribuită unei combinații de cauze ge-
netice, dar și de mediu, de obicei legate de suprasaturarea
în colesterol a bilei.
Fiind o afecțiune foarte frecventă, litiaza biliară ve-
ziculară (LBV) a rămas timp de mulți ani o problemă de
sănătate publică, asociind costuri medicale ridicate. În
ultimul deceniu, au fost efectuate o serie de studii in-
clusiv pe modele animale, confirmând rolul microbiotei
ca o nouă verigă în etiopatogeneza LBV (3). Până în pre-
zent, colecistectomia rămâne cea mai eficientă opțiune
de tratament pentru pacienții cu LBV simptomatică sau
complicată (1,3).
Cunoașterea actuală este limitată în principal la câ-
teva specii de bacterii cultivabile care au fost implicate
în geneza anumitor afecțiuni biliare. În această privință,
înțelegerea noastră despre contribuția exactă a bacterii-
lor în formarea calculilor sau a infecțiilor este foarte li-
mitată, deși o posibilă asociere între bacterii și etiologia
calculilor biliari a fost sugerată de enterobacteriile izolate
frecvent din aspiratul biliar de la pacienții cu litiază bi-
liară (4). Coloniile de Firmicutes, Proteobacteria și Bacte-
rioidetes domină microbiomul biliar uman la pacienți cu
LBV (5). Microbiota gastrointestinală și a căilor biliare
este implicată în aproape toate etapele de formare a bilei,
inclusiv în reglarea metabolismului lipidelor, a colestero-
lului, biotransformarea și circulația enterohepatică a aci-
zilor biliari (4,5).
MICROBIOTA, MICROBIOMUL – FACTORI
ETIOPATOGENICI SUBESTIMAȚI
Microbiomul bilei se corelează destul de fidel cu com-
poziția bacteriană a salivei, iar microbiomul tractului biliar
are o compoziție asemănătoare microbiotei duodenului (6).
Microflora patogenă a cavității bucale, prin mecanismele
de imunomodulare, poate afecta motilitatea vezicii bili-
are și expresia genelor de mucină (MUC1, MUC 3, MUC4)
și reprezintă unul dintre promotorii formării calculilor în
vezica biliară (7). Prezența infecției cu Helicobacter pylori
contribuie la formarea calculilor biliari și afectează apariția
complicațiilor LBV, inclusiv colecistita acută și cronică, co-
langita, pancreatita (8). Bacteriile intestinale (Clostridium,
116 ||
Bifidobacterium, Peptostreptococcus, Bacteroides, Eubacte-
rium și Escherichia coli), care participă la oxidarea și epime-
rizarea acizilor biliari, pot perturba circulația enterohepa-
tică și pot duce la formarea calculilor biliari. În același timp,
colecistectomia cauzată de LBV duce la modificarea com-
poziției microbiotei în diferite părți ale tractului gastroin-
testinal, crescând riscul de a dezvolta în timp neoplasm de
stomac sau colorectal (9).
Microbiota tractului gastrointestinal a fost intens stu-
diată în ultimii ani. Este deja bine cunoscut faptul că mi-
crobiota umană este diferită, adaptată mediului pe care îl
colonizează și într-o perpetuă transformare, în funcție de
starea fiziologică a gazdei (5). Cu toate acestea, se cunosc
foarte puține date despre microbiota comensală a arbore-
lui biliar și implicit a bilei.
O lungă perioadă de timp s-a susținut teoria conform
căreia un sistem biliar sănătos este steril; cu toate acestea,
studiile recente demonstrează că vezica biliară are o micro-
biotă autohtonă complexă în condiții nonpatologice (10).
Mai mult, microbiota tractului biliar este implicată activ în
mecanisme care previn colonizarea tractului biliar de că-
tre microorganisme exogene. Acizii biliari sunt liganzi ai
receptorului nuclear farnesoid X (FXR), care este implicat
în menținerea homeostaziei sanguine a colesterolului prin
reglarea sintezei acidului biliar și a transportului sărurilor
biliare. Agoniștii FXR pot preveni apariția litiazei biliare
prin potențialul lor de a modula cantitatea de fosfolipide și
săruri bliare solubilizate și, implicit, pot reduce incidența
complicațiilor infecțioase sau mecanice ale acesteia (11,12).
La rândul lor, acizii biliari joacă un rol-cheie în preve-
nirea proliferării bacteriene: pot exercita multiple efecte
asupra celulelor bacteriene, inclusiv lezarea membranei
lipidice, cauzând coagulare anormală și denaturarea pro-
teinelor intracelulare, intensificând stresulul oxidativ pe
măsură ce detergenții dizolvă membrana bacteriană, de-
teriorând și ADN-ul bacterian (13).
Au fost incriminate și o serie de căi posibile de migra-
re și colonizare a tractului biliar de către bacterii: trans-
locația din duoden prin sfincterul Oddi sau diseminare
hematogenă în ficat și excreție ulterioară în bilă (14). Re-
zultatele studiilor au corelat prezența unei infecții a trac-
tului biliar cu dezvoltarea ulterioară a calculilor biliari
și a indicat faptul că bacteriile pot acționa ca factorul de
nucleare inițiator în formarea atât a pigmentului, cât și a
calculilor colesterolozici biliari (15).
COLECISTITA ACUTĂ: DIAGNOSTIC
ȘI TRATAMENT
Colecistita acută, definită ca o inflamație acută a
vezicii biliare, entitate clinică extrem de frecventă,
 Colecistitele bacteriene
Alina Pleșa, Cristina Sfrijan, Roxana Nemțeanu

beneficiază, odată diagnosticată, de terapie antibioti- ceftolozan/tazobactam pot fi, de asemenea, utilizați pen-
că empirică până la obținerea rezultatelor culturilor sau tru a trata aceste tulpini (13,22,23).
cura chirurgicală (16,17). Terapia antibiotică se ajustează Pentru colangitele și colecistitele acute dobândite în
după obținerea antibiogramei și a sensibilității microor- comunitate, terapia inițială empirică trebuie să includă și
ganismelor. Colangitele și colecistitele acute asociază, agenți cu activități anti-Pseudomonas până la identificarea
din păcate, mortalitate și morbiditate în continuare cres- organismelor cauzale. Pseudomonas aeruginosa este recu-
cute dacă nu sunt tratate corespunzător și în timp util. noscută ca fiind un agent patogen virulent, iar lipsa asoci-
Identificarea organismului/organismelor cauzal/e repre- erii empirice a unui antibiotic care să includă în spectrul
zintă un pas esențial pentru gestionarea infecțiilor biliare său și acest microorganism la bolnavii critici poate duce la
acute. Ratele de pozitivare ale culturilor biliare variază de creștea mortalității intraspitalicești (24).
la 28% la 93% pentru colangita acută și de 29-54% pentru Enterococcus spp. este un alt agent patogen de luat con-
colecistita acută (18). siderare la pacienții cu diagnosticul de colecistită acută
Majoritatea germenilor izolați sunt microorganisme comunitară. Ca opțiune terapeutică, vancomicina poate fi
care nu formează vegetații pe valvele cardiace normale utilizată la pacienții cu colecistită acută comunitară până la
sau abcese. Prezența lor intravasculară nu duce la o ex- obținerea rezultatelor culturilor și a antibiogramei. Pentru
tindere a terapiei sau la selectarea regimurilor multidrog. tulpinile de Enterococcus se poate utliza și ampicilina până
Prin urmare, recomandarea generală este ca hemocul- la obținerea sensibilităților. Ampicilina acoperă eficient in-
turile să fie recoltate numai în infecțiile severe, atunci fecțiile determinate de Enterococcus faecalis din infecțiile
când astfel de rezultate ar putea impune modificări dobândite în comunitate. Pentru tulpinile de Enterococcus
semnificative ale terapiei (16,19). faecium, vancomicina este de preferat în terapia empirică.
Există o lipsă a studiilor clinice care să examineze be- E. faecium cât și E. faecalis rezistente la vancomicină benefi-
neficiul prelevării hemoculturilor la pacienții cu infecții ciază de tratament cu linezolid sau daptomicină (25).
acute ale tractului biliar. Pe de altă parte, există argumen- Cu privire la momentul inițierii terapiei, aceasta ar
tul potrivit căruia fiecare oportunitate ar trebui utilizată trebui începută încă din momentul în care suspectăm in-
pentru a identifica microorganismele și a testa suscep- fecția biliară. Pentru pacienții aflați în șoc septic, anti-
tibilitatea în era rezistenței antimicrobiene (20,21). Cele bioterapia se inițiază la o oră după recunoaștere. Pentru
mai frecvente bacterii identificate ca agenți etiologici ai celelalte categorii de pacienți se permite o fereastră de 6
colecistitelor acute sunt Escherichia coli, Klebsiella spp., ore necesare evaluării până la începerea administrării an-
Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Acinetobacter spp., tibioterapiei (23,26).
urmate de bateriile Gram positive, respectiv Enterococcus, Când sunt selectați agenții antibiotici este importantă
Streptococcus spp., Staphylococcus spp., dar și anaerobi cunoașterea datelor despre farmacocinetică și farmacodi-
(22). În tabelul 1 sunt consemnate principalele microoor- namică, antibioterapia utilizată în trecut, funcția renală
ganisme responsabile de colecistitele acute comunitare,
dar și în rândul pacienților spitalizați. De reținut este că Tabel 1. Bacteriile cel mai des izolate la pacienții cu
terapia antibiotică depinde în mare măsură de datele epi- infecții bacteriene ale tractului biliar
demiologice locoregionale, respectiv de susceptibilitatea (conform Ghidului Tokyo 2013, TG13)
antimicrobiană (16).
Microorganisme izolate Infecții bacteriene ale
Apariția rezistenței antimicrobiene printre speciile de
din hemoculturi tractului biliar
Enterobacteriaceae la pacienții cu infecții intraabdomina-
le dobândite în comunitate a fost raportată pe scară largă. Infecții dobân- Infecții no-
Aceste date au afectat semnificativ decizia terapeutică a dite în comuni- socomiale
tate – procente –procente
antibioterapiei empirice în rândul pacienților cu infecții (%) (%)
intraabdominale (inclusiv colecistite și colangite). Tulpi-
nile de E. coli producătoare de ESBL (extended spectrum Bacterii Gram-negative
beta-lactamases) sunt din ce în ce mai des întâlnite chiar Escherichia coli 35-62 23
și în regiunile cu prevalență redusă, fiind un real semnal Klebsiella spp. 12-28 16
de alarmă (tabelul 2) (16,22).
Utilizarea severității bolii ca un criteriu pentru se- Pseudomonas spp. 4-14 17
lecția agenților antimicrobieni a fost pusă sub semnul Enterobacter spp. 2-7 7
întrebării în fața creșterii numărului de tulpini de E. coli Acinetobacter spp. 3 7
și Klebsiella producătoare de ESBL în comunitate. Aceste
organisme nu mai asociază o sensibilitate predictibilă la Citrobacter spp. 2-6 5
cefalosporine, derivați de penicilină sau fluorochinolone. Bacterii Gram-pozitive
Recomandarea ghidurilor în fața unei ponderi ridicate, de Enteroccocus spp. 10-23 20
10-20%, de tulpini rezistente de E. coli este ca antibiotera-
pia empirică să acopere și aceste microorganisme până la Strepcoccocus spp. 6-9 5
obținerea antibiogramei și eventual a unei sensibilități la Staphyloccocus spp. 2 4
agenți terapeutici cu spectru mai restrâns (23). Carbape- Anaerobi 1 2
nemele, piperacilină/tazobactam, tigeciclină, amikacină
și alți agenți mai noi, cum ar fi ceftazidim/avibactum și Alte bacterii 17 11

|| 117
Colecistitele bacteriene
Alina Pleșa, Cristina Sfrijan, Roxana Nemțeanu

Tabel 2. Terapia antibiotică – recomandări terapeutice destinate infecțiilor biliare

a
Vancomicina este recomandată împotriva Enterococcus spp. în colangita și colecistita acută grad III de severitate din infecțiile dobândite din comunitate și infecțiile nosocomiale acute ale
tractului biliar. Linezolidul sau daptomicina sunt recomandate în cazul colonizării cu Enterococcus – rezistent la vancomicină, sau dacă tratamentele anterioare au inclus vancomicina, și/sau
dacă bacteria este frecventă în comunitate.
b
Ampicilina/sulbactam exercită efect antimicrobian mic asupra Escherichia coli. Au fost eliminate din ghidurile Nord Americane.
c
Obligatoriu antibiograma.
d
Terapia antianaerobă care include utilizarea metronidazolului, tinidazolului sau a clindamicinei este recomandată dacă există o anastomoză entero-biliară. Carbapenemele, piperacilina/
tazobactam, ampicilina/sulbactam, cefmetazolul, cefoxitina, flomoxef și cefoperazona/sulbactam au activitate antianaerobă în această situație.
e
Fluorochinolonele sunt recomandate dacă sunt indicate în antibiogramă sau dacă pacientul este alergic la betalactami.

și hepatică și reacțiile alergice. În cazul anastomozei bi-
lio-enterice, terapia trebuie să includă un agent destinat
împotriva anaerobilor (27). Un istoric al utilizării recente
(<6 luni) a antibioticelor crește foarte mult riscul de re-
zistență în rândul microorganismelor izolate. Funcția re-
nală trebuie estimată înainte de administrarea agenților
antimicrobieni. Ajustările individuale ale dozelor trebu-
ie să țină cont de funcția renală și hepatică. Acolo unde
există dubii, se recomandă consultarea cu un farmacolog
clinican (28).
Rezultatele studiilor recent publicate nu reușesc să
specifice momentul optim al colecistectomiei timpurii
pentru pacienții cu colecistita acută. Se pare că întârzie-
rile actului operator de 2 zile duce la creșterea morbidită-
ții și mortalității estimată la 30 de zile. Marea majoritate
a studiilor arată că există o întârziere de 3-7 zile pentru
30% dintre colecistectomii (29).
CONCLUZII
Recomandările principalelor ghiduri sunt îndreptate
spre utilizarea judicioasă și prundentă în prescripția tra-
tamentului antibiotic, având în vedere apariția tulpinilor
plurirezistente. Monitorizarea continuă pe plan local,
național și internațional a sensibilităților la antibiotice
a celor mai frecvente microorganisme va putea permite
asigurarea unei terapii adecvate și sigure pentru paci-
enții cu colecistită acută. Pentru un bun management al
colecistitelor acute se impune diagnostic rapid, inițierea
antibioterapiei alături de stabilirea momentului operator,
care se impune a fi precoce, pentru reducerea complicați-
ilor și a mortalității.
Dezvoltarea biomarkerilor, luând în considerare con-
tribuția modificărilor activității metabolice microbiene
specifice privind compoziția bilei, care pot prezice se-
veritatea bolii, prognosticul său, precum și răspunsul la
terapie fără a fi necesară o biopsie se află în centrul ce-
lor mai multe studii moderne de genomică, proteomică și
metabolomică. În viitor, pacienții ar putea fi diagnosticați
și selectați pentru tratament în funcție de semnăturile lor
moleculare (30). n
Bibliografie
1. Begley M, Gahan CG, Hill C. The interaction between bacteria and bile. FEMS Microbiol
Rev. 2005;29:625–651
2. Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G. Cholesterol gallstone disease. Lancet.
2006;368:230–9
3. Crawford RW, Rosales-Reyes R, Ramirez-Aguilar Mde L, Chapa-Azuela O, Alpu-
che-Aranda C, Gunn JS. Gallstones play a significant role in Salmonella spp. gallblad-
der colonization and carriage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:4353–4358
4. Capoor MR, Nair D, Rajni KG, Krishna SV, Chintamani MS, et al. Microflora of bile as-
pirates in patients with acute cholecystitis with or without cholelithiasis: a tropical
experience. Braz J Infect Dis. 2008;12:222–225
5. Molinero, N.; Ruiz, L.; Milani, C.; Gutiérrez-Díaz, I.; Sánchez, B.; Mangifesta, M.; Segu-

118 ||
 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

ra, J.; Cambero, I.; Campelo, A.B.; García-Bernardo, C.M.; et al. The human gallblad-
der microbiome is related to the physiological state and the biliary metabolic profile.
Microbiome 2019;7:100-7
6. Ye, F.; Shen, H.; Li, Z.; Meng, F.; Li, L.; Yang, J.; Chen, Y.; Bo, X.; Zhang, X.; Ni, M. Influ-
ence of the Biliary System on Biliary Bacteria Revealed by Bacterial Communities of
the Human Biliary and Upper Digestive Tracts. PLoS ONE. 2016, 11, e0150519
7. Shen, H.; Ye, F.; Xie, L.; Yang, J.; Li, Z.; Xu, P.; Meng, F.; Li, L.; Chen, Y.; Bo, X.; et al.
Metagenomic sequencing of bile from gallstone patients to identify different microbi-
al community patterns and novel biliary bacteria. Sci. Rep. 2015; 5,17450
8. Figura, N.; Cetta, F.; Angelico, M.; Montalto, G.; Cetta, D.; Pacenti, L.; Vindigni, C.;
Vaira, D.; Festuccia, F.; DeSantis, A.; et al. Most Helicobacter pylori-infected patients
have specific antibodies, and some also have H. pylori antigens and genomic material
in bile. Is it a risk factor for gallstone formation? Dig. Dis. Sci. 1998; 43: 854–862
9. Wu, T.; Zhang, Z.; Liu, B.; Hou, D.; Liang, Y.; Zhang, J.; Shi, P. Gut microbiota dys-
biosis and bacterial community assembly associated with cholesterol gallstones in
large-scale study. BMC Genom. 2013; 14: 669
10. Csendes, A.; Burdiles, P.; Maluenda, F.; Diaz, J.C.; Csendes, P.; Mitru, N. Simultaneous
bacteriologic assessment of bile from gallbladder and common bile duct in control
subjects and patients with gallstones and common duct stones. Arch. Surg. 1996;
131:389–394
11. Wahlström, A.; Kovatcheva-Datchary, P.; Ståhlman, M.; Bäckhed, F.; Marschall, H.U.
Crosstalk between Bile Acids and Gut Microbiota and Its Impact on Farnesoid X Re-
ceptor Signalling. Dig. Dis. 2017;35:246–250
12. Gutiérrez-Díaz, I.; Molinero, N.; Cabrera, A.; Rodríguez, J.I.; Margolles, A.; Delgado,
S.; González, S. Diet: Cause or Consequence of the Microbial Profile of GSD Disease?
Nutrients 2018; 10: 1307
13. Stearns JC, Lynch MD, Senadheera DB, Tenenbaum HC, Goldberg MB, Cvitkovitch DG,
et al. Bacterial biogeography of the human digestive tract. Sci Rep. 2011;1:170
14. Inagaki, T.; Moschetta, A.; Lee, Y.-K.; Peng, L.; Zhao, G.; Downes, M.; Yu, R.T.; Shel-
ton, J.M.; Richardson JARepa, J.J.; Mangelsdorf, D.J.; et al. Regulation of antibacterial
defense in the small intestine by the nuclear bile acid receptor. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 2006;103:3920–3925
15. Helaly, G.F.; El-Ghazzawi, E.F.; Kazem, A.H.; Dowidar, N.L.; Anwar, M.M.; Attia, N.M.
Detection of Helicobacter pylori infection in Egyptian patients with chronic calcular
cholecystitis. Br. J. Biomed. Sci. 2014; 71: 13–18
16. Gomi H, Solomkin JS, Takada T, Strasberg SM, Pitt HA, Yoshida M, et al. TG13 anti-
microbial therapy for acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci.
2013;20:60–70
17. Kiriyama S, Kozaka K, Takada T, Strasberg SM, Pitt HA, Gabata T, et al. Tokyo Guideli-
nes 2018: diagnostic criteria and severity grading of acute cholangitis (with videos). J
Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018;25:17–30
18. Miura F, Okamoto K, Takada T, Strasberg SM, Asbun HJ, Pitt HA, et al. Tokyo Gui-
delines 2018: initial management of acute biliary infection and flowchart for acute
cholangitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018;25:31–40
19. Okamoto K, Suzuki K, Takada T, Strasberg SM, Asbun HJ, Endo I, et al. Tokyo Guide-
lines 2018: flowchart for the management of acute cholecystitis. J Hepatobiliary Pan-
creat Sci. 2018;25:55–72
20. Reuken PA, Torres D, Baier M, L€ offler B, L€ ubbert C, Lippmann N, et al. Risk factors
for multi-drug resistant pathogens and failure of empiric first-line therapy in acute
cholangitis. PLoS One. 2017;12:1–12
21. Yokoe M, Hata J, Takada T, Strasberg SM, Asbun HJ, Wakabayashi G, et al. Tokyo
Guidelines 2018: diagnostic criteria and severity grading of acute cholecystitis (with
videos). J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018;25:41–54
22. Sung YK, Lee JK, Lee KH, Lee KT, Kang C-I. The Clinical epidemiology and outcomes
of bacteremic biliary tract infections caused by antimicrobial-resistant pathogens. Am
J Gastroenterol. 2012;107:473–83
23. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold KA, Goldstein EJC, Baron EJ, et al. Dia-
gnosis and management of complicated Intra-abdominal infection in adults and chil-
dren: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society
of America. Clin Infect Dis. 2010;50:133–64
24. Salvador V, Lozada M, Consunji R. Microbiology and antibiotic susceptibility of orga-
nisms in bile cultures from patients with and without cholangitis at an Asian Acade-
mic Medical Center. Surg Infect. 2011;12:105–11
25. Paterson DL, Rossi F, Baquero F, Hsueh P-R, Woods GL, Satishchandran V, et al. In
vitro susceptibilities of aerobic and facultative Gram-negative bacilli isolated from
patients with intra-abdominal infections worldwide: the 2003 Study for Monitoring
Antimicrobial Resistance Trends (SMART). J Antimicrob Chemother. 2005;55:965–73
26. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving
Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Sho-
ck: 2016. Intensive Care Med. 2017;43:304–77
27. Tanaka A, Takada T, Kawarada Y, Nimura Y, Yoshida M, Miura F, et al. Antimicro-
bial therapy for acute cholangitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg.
2007;14:59–67
28. Pereira P, Aho V, Arola J, Boyd S, Jokelainen K, Paulin L, et al. Bile microbiota in
primary sclerosing cholangitis: impact on disease progression and development of
biliary dysplasia. PLoS One. 2017;12:e0182924
29. Miyata T, Matsui D, Fujiwara Y, Saito H, Ohbatake Y. Predictive factors for developing
acute cholangitis and/or cholecystitis in patients undergoing delayed cholecystec-
tomy: A retrospective study. Asian J Surg. 2021;44(1):280-285
30.Grigor’eva IN, Romanova TI. Gallstone Disease and Microbiome. Microorganisms.
2020; 8: 835-9

|| 119
Angiocolitele,
colangita sclerozantă primitivă și
colangita biliară primitivă
Ștefania Bunduc, Cristian Gheorghe
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Institutul Clinic Fundeni, București
S
istemul hepatobiliar este expus la o mare varieta-
te antigenică – alergeni alimentari, compuși toxici
ingerați prin dietă, produși bacterieni (numiți și
„pathogen associated molecular patterns” – PAMPs) (1).
Absorbiți de la nivelul tubului digestiv în circulația porta-
lă, sunt transportați către parenchimul hepatic, care are
capacitatea de a menține față de aceștia, în condiții fizio-
logice, prin mecanisme complexe, toleranță imunologică
(1). Dezechilibre ale acestor mecanisme pot duce la stări
patologice, cu afectarea epiteliului ductelor biliare și dez-
voltarea de colangiopatii inflamatorii cronice (1).
Dintre acestea, colangita biliară primară (CBP) și co-
langita sclerozantă primară (CSP) sunt afecțiuni hepatice
cronice cu o incidență în creștere, deși cu o prevalență
globală scăzută și dificil de evaluat din cauza variabilității
distribuției geografice (2,3). Pe lângă patternul evolutiv
colestatic, au în comun determinism genetic, declanșarea
de mecanisme autoimune prin factori de mediu, anomalii
ale metabolismului acizilor biliari și un risc crescut pen-
tru neoplazii hepatobiliare (4,5). Deși mai bine statuate în
cazul CSP, dezechilibrele la nivelul florei intestinale au un
rol important în patogeneză.
Întrucât majoritatea pacienților cu CBP nu dezvoltă
ciroză hepatică, s-a renunțat la termenul de ciroză bili-
ară primitivă (2). CBP este cea mai frecventă boală he-
patică autoimună, afectează în principal sexul feminin
în decadele 4-5 de viață și se caracterizează printr-o in-
flamație cronică limfocitară granulomatoasă a ductelor
biliare mici, interlobulare, și prin prezența de anticorpi
antimitocondriali (AMA) (6).
Colangita sclerozantă primară afectează predominant
bărbații în decadele 3-4 de viață, se asociază cu bolile in-
flamatorii intestinale (BII) în până la 80% dintre cazuri
și se caracterizează prin stenoze multifocale inflamatorii
și fibrotice în principal ale ductelor biliare mari intra- și
extrahepatice și de cele mai multe ori prin aspect colangi-
ografic tipic de șirag de margele (4). Evoluția către ciroză
și insuficiență hepatică este frecventă (7).
PATOGENEZĂ
Bila secretată la nivel hepatic, pe lângă rolul esențial
în metabolismul lipidic, este implicată în modularea mi-
crobiotei (1). Acizii biliari pot deteriora membranele bac-
teriene, efect dependent de concentrație și de gradul de
120 ||
hidrofobie (1). Este dovedit faptul că afecțiunile hepatice
asociate cu alterarea fluxului biliar se însoțesc de sindrom
de suprapopulare bacteriană (SIBO) (1).
Acizii biliar primari – acidul colic și chenodeoxicolic
– sunt produșii finali de metabolism al colesterolului (8).
După conjugarea cu taurină sau colină sunt excretați în
canaliculele biliare și ulterior în intestin, de unde sunt re-
absorbiți la nivel ileal prin mecanism activ de către trans-
portorul apical de acizi biliari sodiu-dependent (ASBT)
și returnați la nivel hepatic pentru a fi din nou secretați
– proces cunoscut ca circulația entero-hepatică (1). Parte
din acizii biliari primari conjugați ajung la nivelul ileonu-
lui terminal și colonului, unde sunt metabolizați de flora
microbiană prin deconjugare, dehidrogenare, dehidroxi-
lare, cu formarea a aproximativ 50 de tipuri de acizi biliari
secundari, între care cea mai mare pondere o au acidul
litocolic și acidul deoxicolic (5,7,8).
Doar o mică varietate de specii din flora microbiană
sunt implicate în metabolismul acizilor biliari – predo-
minant bacterii Gram pozitive (8). Parte din acizii biliari
secundari sunt reabsorbiți de-a lungul tranzitului colo-
nic și, deoarece sunt puternic hidrofobi, au efecte toxice,
concentrațiile crescute ale acestora la nivel hepatic fiind
asociate cu inflamație, colestază, litogeneză și carcinoge-
neză (8). Cuantumul total al acizilor biliari modulează se-
creția biliară prin afinitatea față de receptorul farnesoid
X (FXR), a cărui activare determină scăderea sintezei,
reabsorbției și transportului acestora (1). În plus, activa-
rea FXR duce la expresia unor gene implicate în apărarea
mucozală, acizii biliari având astfel efect antimicrobian
indirect (1,8).
Acizii litocolic și deoxicolic sunt de asemenea liganzi
ai receptorului membranar-1 de acizi biliari cuplat cu pro-
teina (TGR5), implicat în mecanisme antiinflamatorii și
conlangio-protective (7). La nivelul macrofagelor, acesta
scade activitatea transcripțională a NF-kβ, scade produ-
cerea de citokine proinflamatorii și inhibă activarea in-
flamazomului NLRP3, iar la nivel colangitar stimulează
secreția de bicarbonat (7). Există deci un echilibru dina-
mic între metabolismul acizilor biliari și componența mi-
crobiomului intestinal (1).
Dezechilibrele axei hepato-intestinale sunt parte
integrantă din patogeneza CSP. Aceasta se asociază
în până la 80% dintre cazuri cu BII, îndeosebi cu o for-
mă tipică de colită ulcerativă (1). Pe de altă parte, doar
 Angiocolitele, colangita sclerozantă primitivă și colangita biliară primitivă
aproximativ 5% dintre pacienții cu colită ulcerativă dez-
voltă CSP, ceea ce sugerează că disbioza și creșterea per-
meabilității intestinale sunt insuficiente pentru declan-
șarea injuriei biliare (1,8).
Studii pangenomice au decelat loci comuni pentru
boala Crohn și CSP (1). În serul pacienților cu CSP au fost
decelați markeri de translocare bacteriană ce s-au corelat
cu progresia bolii (1). S-a dovedit că acizii biliari influen-
țează activitatea limfocitelor T helper (LTh) 17 și regla-
torii (Tregs) implicate în răspunsul imun dobândit (8).
CSP și CSP asociată bolilor inflamatorii intestinale (BII)
se însoțesc de modificări specifice ale microbiotei intesti-
nale, fără diferențe semnificative între cele două entități,
însă distincte de modificările apărute la pacienții cu BII
fără CSP. Veillonella, Enteroccoccus, Streptoccoccus, Lac-
tobacillus și membri ai filumului Proteobacteria ca E. coli
au o pondere crescută în flora intestinală a pacienților cu
CSP, în timp ce Firmicutele producătoare de acizi grași cu
catenă scurtă – Fecalibacterium și Coprococcus sunt sărac
reprezentate (7).
Predominanța Veillonella nu este specifică CSP, fiind
descrisă și în alte afecțiuni hepatice, precum CBP, hepati-
ta cronică B, ciroza hepatică și encefalopatia portală (7).
Acești pacienți prezintă de asemenea disbioză fungică in-
testinală, cu o abundență crescută a genului Exophiala și
o depleție de Saccaromyces cerevisiae. În CSP, pe fondul
unei susceptibilități genetice, un factor declanșator ini-
țiază interacțiuni complexe între mecanismele imune în-
născute și dobândite ce se soldează cu migrarea limfoci-
telor intestinale la nivel hepatic, distrucție colangiocitară
cronică și fibroză (8).
În cazul CBP, se pierde toleranța imună asociată cu
moleculele sistemului major de histocompatibiliate de tip
II HLA-DR față de componenta E2 a piruvat dehidroge-
nazei mitocondriale (PDC-E2), în urma interacțiunii cu
un factor declanșator din mediu, chimic sau infecțios, ce
operează cel mai probabil prin mimetism molecular (6).
Sensibilizarea imună față de această țintă se asociază și
cu prezența anumitor loci (5). Reacția imună declanșată
este mediată predominant de limfocitele LTh-1 și LTh-17,
prin interleukina 12, cu activarea traducătorului de sem-
nal și activatorului de transcripție (STAT) 4 și creșterea
secreției de interferon γ, ce induc senescența și apopotoza
colangiocitelor (5).
În plus, sinteza canalului anionic Cl-/HCO3- este dimi-
nuată prin prevenirea translației ARN mesager al aces-
tuia de către microARN-506 situat pe cromozomul X și
supraexprimat în CBP (5). Consecința este scăderea ex-
creției de bicarbonat a colangiocitelor, acumularea aces-
tuia intracelular și activarea adenilil ciclazei dependente
de bicarbonat, implicată în apoptoză. Scăderea concentra-
ției de bicarbonat din mediul extracelular – numită și um-
brela de bicarbonat –, cu rol protector față de membrana
celulară, expune colangiocitele la o concentrație crescută
de acizi biliari protonați, ce induc autofagie și producerea
de specii reactive de oxigen (5).
Deși preliminare, există dovezi ale rolului microbio-
tei intestinale și în CBP (1). Acidul lipoteicoic ce intră în
structura bateriilor Gram pozitive a fost decelat la nive-
lul spațiilor portale la pacienții cu CBP (1). De asemenea,
Ștefania Bunduc, Cristian Gheorghe
anticorpii antimitocondriali, marca CBP, prezintă reacti-
vitate încrucișată cu E. coli, care este bogat reprezentată
în materiile fecale ale acestor pacienți (1). În plus, și în
serul acestora s-au decelat niveluri crescute ale markeri-
lor de translocație bacteriană.
În concluzie, axa hepato-intestinală are un rol central
în menținerea circulației entero-hepatice, a cuantumu-
lui de acizi biliari și componenței acestuia, iar alterarea
homeostaziei acizilor biliari cu acumularea lor la nivel
hepatic mediază dezvoltarea afecțiunilor colestatice
inflamatorii.
DIAGNOSTIC
Pacienții cu CSP se prezintă adesea cu probe hepatice
de colestază, fără simptome asociate (9). Aspectul la co-
langiopancreatografia prin rezonanță magnetică (MRCP)
este tipic pentru CSP cu afectare de ducte biliare mari
(9). Pentru stabilirea diagnosticului sunt necesare o serie
de teste suplimentare, pentru excluderea unei colangite
sclerozante secundare (tabelul 1) (9). CSP nu se asociază
cu serologie specifică (9). Biopsia hepatică este necesară
atunci când se suspicionează sindrom de overlap cu hepa-
tita autoimună (HAI), ce poate fi prezent în până la 17%
dintre cazuri, colangită sclerozantă mediată de IgG sau
CSP a ductelor mici – variantă ce reprezintă 5% dintre ca-
zuri. Asocierea cu alte afecțiuni autoimune este frecven-
tă, cel mai adesea fiind vorba despre BII cu pattern speci-
fic – colită ulcerativă cu afectare predominant a colonului
drept și back-wash ileitis (9).
Simptomele caracteristice sunt pruritul și fatigabili-
tatea și ulterior cele asociate complicațiilor bolii (9). Până
la 45% dintre pacienți vor dezvolta stenoze dominante ce
determină alterarea probelor hepatice și/sau simptome de
obstrucție și colestază (9). Simptomatologia și durata bo-
lii, însă nu și nivelul seric al fosfatazei alkaline (FAL), se
corelează cu prezența stenozelor dominante (9). Conform
clasificării Edmonton, acestea se împart în stenoze infla-
matorii, fibrotice și nodulare – cele din urmă prezentând
un risc crescut de progresie către colangiocarcinom (CCA)
(9). CSP se asociază cu risc crescut de neoplazii hepatobi-
liare, în special CCA, risc crescut de carcinom al vezicii
biliare și de cancer colorectal, mai ales pentru cazurile de
CSP asociate BII (9).
Pentru CBP, criteriile de diagnostic sunt: prezența de
anticorpi AMA într-un titru de peste 1/40, decelați prin
imunofluorescență, sau de anticorpi antinucleari (ANA)
specifici CBP – antiglicoproteina-210 sau anti-sp100, în
context de colestază ce nu are o explicație alternativă (6).
Modificările testelor hepatice constau în creșteri ale FAL,
adesea însoțite și de creșteri ale GGT, care reflectă ori-
ginea hepatică a FAL, dar și asocierea unui proces infla-
mator (6). Pot apărea creșteri ale transaminazelor, aces-
tea nedepășind în genere de cinci ori limita superioară a
normalului (LSN).
Biopsia hepatică este rareori necesară – în situații
de diagnostic incert precum suspiciunea de HAI sau alte
afecțiuni hepatice precum steatohepatita non-alcoolică,
sau absența serologiei caracteristice – și poate aduce in-
formații despre stadiul de fibroză hepatică (6). Evaluarea
|| 121
Angiocolitele, colangita sclerozantă primitivă și colangita biliară primitivă
Ștefania Bunduc, Cristian Gheorghe
gradului de fibroză se efectuează însă în mod uzual prin
mijloace neinvazive, precum elastografia (6)
Ultrasonografia efectuată în stadiul de stabilire a di-
agnosticului are scopul de a exclude alte cauze de coles-
tază și poate decela caracteristici de ciroză hepatică sau
de hipertensiune portală, ceea ce indică un prognostic
negativ (6). Se recomandă ca managementul să fie adaptat
categoriei de risc stabilite la diagnostic, stadiului bolii și
severității simptomelor (6). Factorii de risc identificabili
la diagnostic sunt vârsta sub 45 de ani, sexul masculin,
prezența de ANA specifici CBP și un stadiu avansat al
bolii (6).
TRATAMENT ȘI MONITORIZARE ÎN CSP
După stabilirea diagnosticului de CSP, sunt importan-
te monitorizarea pacientului și o abordare personalizată,
cu management activ al simptomelor și supravegherea
pentru dezvoltarea de neoplazii (9). Frecvența de reeva-
luare depinde de stadiul bolii și de simptomatologie, însă
cel puțin anual sunt recomandate efectuarea unui examen
clinic și prelevarea de probe biologice (9). Determinarea
gradului de fibroză hepatică prin mijloace neinvazive adu-
ce informații despre prognostic (9). Utilizarea scorurilor
prognostice clinice nu este recomandată de rutină, aces-
tea nefiind validate (9).
Dezvoltarea simptomelor și modificările probelor he-
patice indică posibilitatea apariției de complicații și ne-
cesită suplimentarea investigațiilor cu metode de ima-
gistică secțională – MRCP, RMN hepatic în dinamică
sau tomografie computerizată cu substanță de contrast.
Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP)
este un mijloc important atât pentru diagnosticul, cât și
pentru managementul CSP (9).
În dezvoltarea unei stenoze în cadrul CSP este primor-
dială stabilirea naturii benigne sau maligne a acesteia, iar
decizia efectuării ERCP trebuie luată în cadrul unei echi-
pe multidisciplinare (9). Stenozele dominante sunt defini-
te ca stenoze cu diametrul ≤1,5 mm ale canalului hepatic
comun sau ≤1 mm ale ductului hepatic (10). Se asociază cu
consecințe negative – dezvoltarea de sepsis cu punct de
plecare biliar sau de colangiocarcinom (9).
Pentru a exclude prezența unui proces cariokinetic, se
recomandă prelevarea de probe de la nivelul stenozelor
dominante prin biopsie intraductală ghidată fluoroscopic,
colangioscopie sau citologie prin periaj (10). Nu există
consens în privința tratamentului de dezobstrucție. În
practică, inițial se efectuează dilatare cu balon, urmată
de montarea de stenturi de plastic în caz de recurență
precoce a stenozei (10). Montarea de stenturi se asociază
cu un risc crescut de complicații (10). Stenturile metalice
sunt utilizate în principal în complicațiile posttransplant
și stenozele maligne (10). Antibioterapia profilactică este
recomandată în toate procedurile ERCP în CSP (10).
Angiocolita este o infecție biliară redutabilă, apărută
de obicei pe un fond obstructiv și care complică adesea
evoluția colangitei sclerozante, asociind o mortalitate de
până la 10% (11). Sfincterotomia, montarea de stenturi
sau derivațiile biliodigestive predispun de asemenea la
bacteriobilie și angiocolită (11). Pe lângă dezobstrucție,
122 ||
un tratament eficient presupune și administrarea de an-
tibioterapie cu spectru adecvat (11). Enteroccoccus spp.,
E. coli spp. și Klebsiella spp. sunt cei mai frecvenți agenți
patogeni ai angiocolitei, însă factori individuali și patter-
nurile regionale de rezistență microbiană pot crește ris-
cul de infecție cu germeni rezistenți la cefalosporine de
generația a 3-a, cu P. aeruginosa sau alți germeni dificil
de tratat (11). Ghidurile Tokyo recomandă alegerea anti-
bioterapiei empirice în funcție de severitatea angiocolitei
și de patternurile de susceptibilitate locală, principalele
prescrise fiind piperacilină/tazobactam, cefalosporinele
de generația a 3-a și carbapenemele (11). Pentru cazurile
severe și pentru infecțiile dobândite în cadrul unităților
spitalicești se recomandă acoperirea spectrului entero-
cocilor si Pseudomonas – carbapenemele fiind de elecție
(11). Utilizarea intensivă a acestora duce însă la creșterea
riscului de dezvoltare a rezistenței la carbapeneme, o pro-
blemă globală majoră de sănătate publică (11).
Parte importantă a managementului CSP este su-
pravegherea pentru dezvoltarea de neoplazii. Pentru
depistarea cancerului colorectal (CCR), se recomandă co-
lonoscopie la interval de 5 ani sau, în cazul asocierii cu
BII, la 1 an (9). Deși pentru CCA nu există recomandări
clare, ultrasonografia anuală efectuată pentru monitori-
zare de neoplazii ale vezicii biliare îl pot decela în stadii
precoce (9).
CSP nu beneficiază de tratament farmacologic etio-
patogenic, moleculele studiate până în prezent nedove-
dindu-se eficiente în prevenirea progresiei bolii (9). În
practică se folosește medicație aprobată în alte patologii
hepatice autoimune readaptată la CSP. Ghidurile nu in-
clud indicații specifice în acest sens (9). În continuare
vom discuta opțiunile terapeutice în funcție de mecanis-
mul de acțiune al acestora.
Modularea metabolismului acizilor biliari
Acidul ursodeoxicolic (AUDC) este principalul agent
farmacologic utilizat în practică pentru tratamentul CSP
(4). Este un acid biliar hidrofil, care în doze moderate are
efecte protectoare colangiocitare datorită reducerii toxi-
cității și hidrofobicității bilei. Are și efecte asupra imuni-
tății dobândite la nivel hepatic, însă mecanismul de acți-
une nu este încă bine caracterizat (4). Doza uzuală este de
10-15 mg/kgc/zi; doze superioare nu aduc beneficii și se
asociază cu efecte adverse (4).
Acidul nor-ursodeoxicolic este un derivat sintetic al
AUDC, cu rezultate bune în studii de fază II (în prezent
un studiu de fază III este în derulare), ce are avantajul de
a nu se acumula la nivel hepatocitar (4). FXR reduce ac-
tivitatea cholesterol-7-alfa hidroxilazei (CYP7A), enzima
ce limitează rata de sinteză a acizilor biliari și are efecte
pleiotropice în inflamație (4).
Dintre agoniștii steroidieni ai FXR, acidul obeticolic,
derivat al acidului chenodeoxicolic, însă cu potență mult
crescută față de acesta, a fost studiat în CSP cu rezultate
bune în reducerea nivelului seric al FAL, dar cu asocie-
rea de prurit ca efect secundar important și dependent de
doză (4). La pacienții cu boală hepatică avansată, prezintă
risc crescut de mortalitate, de aceea se recomandă uti-
lizarea de doze scăzute (4). Inducerea unui nivel ridicat
 Angiocolitele, colangita sclerozantă primitivă și colangita biliară primitivă
de factor de creștere a fibroblaștilor-19 (FGF19) crește
riscul de neoplazii, în consecință în special în CSP acidul
obeticolic trebuie utilizat cu prudență (4).
Agoniștii non-steroidieni ai FXR, cilofexor, tropifexor,
sunt încă în studiu, iar avantajul acestora este de a nu
asocia efectele adverse ale acidului obeticolic – prurit, al-
terearea profilului lipidic și creșterea riscului de carcino-
geneză hepatică (4). Analogul sintetic al FGF19 – Aldafer-
min (NGM282) este de asemenea în curs de cercetare, cu
rezultate promițătoare și fără risc crescut de neoplazii (4).
Inhibarea ASBT, deși cu efecte favorabile asupra modifi-
cărilor histologice hepatice în afecțiunile colestatice, evi-
dențiate în studiile pe modele animale, nu a determinat
o ameliorare semnificativă a profilului biochimic hepatic
într-un studiu de fază II (4).
Agoniștii receptorilor activați de proliferatori ai
peroxisomilor (PPAR)
Fibrații acționează pe PPAR, care au rol central în re-
glarea transportorilor hepatici implicați în homestazia
bilei și, în plus, efecte antiinflamatorii și antifibrotice (4).
Fenofibratul și bezafibratul au fost evaluați în serii de ca-
zuri și studii mici randomizate în CSP, cu rezultate favo-
rabile, însă datele sunt insuficiente pentru introducerea
lor în practică (4).
Modularea microbiotei intestinale
Strânsa legătură între flora tubului digestiv și me-
tabolismul acizilior biliari a dus la explorarea acesteia ca
țintă terapeutică în bolile colestatice hepatice, conside-
rându-se chiar că astfel poate fi întârziată sau prevenită
progresia bolii (4,8).
Deși încă insuficiente, în privința antibioterapiei exis-
tă dovezi de eficiență în tratamentul CSP – cele mai multe
dintre acestea fiind despre vancomicină, un antibiotic cu
acțiune predominant intraluminală la administrarea per
os (8). Metronidazolul și minocyclina au scăzut și ele sem-
nificativ nivelul FAL la pacienții cu CSP, în schimb rifa-
ximina nu a avut rezultate favorabile (4). Antibioterapia
nu este însă recomandată actual pentru tratamentul pe
termen lung al CSP în afara studiilor clinice (4).
Tabel. Colangita sclerozantă secundară – diagnostic diferențial
Afecțiune
Colangiocarcinom
CS mediată IgG4
Leziuni biliare ischemice/traumatice
Litiază coledociană
Limfadenopatie hilară hepatică
Ampulom Vaterian/PDAC
Pancreatită acută/cronică
Biliopatie portal hipertensivă
Infecții parazitare biliare (Ascaris, Fasciola)
Angiocolită piogenică recurentă
Teleangiectazie hemoragică ereditară
Mastocitoză sistemică, Histiocitoză X
Toxicitate medicamentoasă
Abrevieri: US – ultrasonografie; RMN – rezonanță magnetică; MRCP – colangiopancreatografie prin rezonanță magnetică; PDAC – adenocarcinom ductal pancreatic; HP – histopatologic; IHC –
imunohistochimic.
Ștefania Bunduc, Cristian Gheorghe
O combinație de Lactobacillus cu două tulpini de Bi-
fidobacillus a fost evaluată într-un studiu mic randomizat
cu brațe încrucișate în CSP, însă nu s-a obținut ameliora-
rea semnificativă a colestazei sau simptomelor (4).
Transplantul de materii fecale (FMT) este utilizat în
colitele infecțioase cu Clostridium difficile refractare la
antibioterapie (4). Un studiu pilot pe 80 de pacienți cu BII,
dintre care 10 asociind CSP, a arătat o reducere de peste
50% a FAL la aproximativ 30% dintre pacienții tratați și
un profil de siguranță favorabil (8).
Imunosupresoarele
În mod paradoxal, imunosupresoarele nu au dovedit
efecte benefice în CSP (4). Corticosteroizii sunt utilizați în
sindroamele de overlap cu HAI sau colangiopatia mediată
IgG4 (9).
TRATAMENTUL CBP
În CBP, tratamentul de primă linie constă în adminis-
trarea de AUDC (12). Dozele recomandate sunt de 13-15
mg/kg/zi, pe tot parcursul vieții (6). Pentru evaluarea efi-
cienței terapeutice există multiple sisteme de scorificare,
ce includ în principal un nivel crescut de peste 1,5-1,67
ori LSN pentru FAL și un nivel ridicat al bilirubinei serice
drept criterii de nonresponsivitate, aplicate în general la
un an de la inițierea tratamentului (12).
În caz de răspuns incomplet sau absent, se recomandă
excluderea unui sindrom de overlap cu HAI (12). Diagnos-
ticul de sindrom de overlap este confirmat de prezența
hepatitei de interfață decelată histopatologic alături de
doua dintre următoarele trei criterii: ALT de peste 5xLSN,
IgG de peste 2xLSN sau prezența de anticorpi anti-mușchi
neted (ASMA) (6). Asocierea cu HAI are un prognostic ne-
gativ și justifică adăugarea de corticoizi sau de azatioprină
în schema terapeutică; altfel, imunosupresoarele nu s-au
dovedit eficiente în cazul CBP (6).
Pentru pacienții intoleranți sau non-reponsivi la
AUCD, terapia de linia a doua recomandată este cu acid
obeticolic (6). Doza inițială va fi de 5 mg/zi cu titrare la
3 luni dacă pacientul tolerează, până la doza considerată
Investigații recomandate
MRCP/RMN, citologie prin periaj/biopsie
Nivel IgG4, IgG/IgG, examen HP+IHC
Istoric, MRCP
US, MRCP
US, RMN/CT
MRCP/RMN
Lipază serică, CT/RMN
US, RMN
Istoric; US
Istoric;
Suspiciune clinică; US/RMN
Suspiciune clinică
Istoric
|| 123
Angiocolitele, colangita sclerozantă primitivă și colangita biliară primitivă
Ștefania Bunduc, Cristian Gheorghe
optimă, de 10 mg/zi (6). Pentru cazurile de boală hepa-
tică avansată doza va fi ajustată la 5 mg/săptămână, cu
posibilitatea de creștere până la maximum de 10 mg x 2/
săptămână (6). Anterior inițierii tratamentului cu acid
obeticolic este necesar controlul pruritului (6).
Fibrații sunt o clasă terapeutică adesea utilizată în
CBP, fără a fi aprobată de Agențiile Europeană sau Ame-
ricană ale medicamentului în acest scop, însă cu rezulta-
te favorabile provenite din studii observaționale pentru
fenofibrat și bezafibrat (6). Elafibranor, un fibrat utilizat
în steatohepatita non-alcoolică, este actualmente evaluat
în cadrul unui studiu de fază 3 pentru CSP (12). Funcția
renală și probele hepatice necesită monitorizare atentă,
considerând potențialul toxic al fibraților. De asemenea,
asocierea lor cu statine se va face cu precauție (6).
Pentru tratamentul pruritului, de elecție sunt rășinile
fixatoare de acizi biliari – colestiramina (4-12 g/zi). Ri-
fampicina (150-600 mg/zi) este utilizată ca tratament de
a doua linie pentru tratamentul pruritului, iar naltrexona
(maximum 50 mg/zi), sertralina (maximum 100 mg/zi),
bezafibratul (maximum 400 mg/zi) și gabapentina (doze
variabile) sunt adesea asociate (6).
Alte posibile complicații ale CBP sunt osteoporoza –
pentru care sunt recomandate evaluarea densității osoa-
se și suplimentarea cu calciu și vitamina D – și hiperlipi-
demia (6). În dislipidemia din CSP predomină nivelurile
crescute de HDL, astfel că asocierea de statine se reco-
mandă doar pacienților cu risc metabolic sau cardiac cres-
cut (6). Pentru fatigabilitate este importantă excluderea
unor cauze alternative colestazei, ca medicația, depresia,
anemia, afecțiunile tiroidiene asociate, tulburările de
somn. Exercițiile fizice pot duce la ameliorarea acesteia
(6).
Managementul complicațiilor CBP și CSP, ale CH sau
BII, va fi efectuat conform recomandărilor ghidurilor în
vigoare (6,9). De asemenea, pentru a crește complianța
pacienților și calitatea vieții acestora este încurajată refe-
rirea către grupuri de suport (6,9). Se recomandă și infor-
marea despre posibilitatea de participare la studii clinice
(6,9). Indicațiile pentru transplant hepatic sunt similare
cu ale celorlalte afecțiuni hepatice cronice, cu excepția
pruritului invalidant incontrolabil în CBP, ce poate repre-
zenta în sine o indicație de transplant (6,8).
Recurența CSP posttransplant este raportată în 10%-
40% dintre cazuri (9). Nu se recomandă de rutină colecto-
mia la momentul transplantului, dar se va încerca obține-
rea remisiunii BII anterior intervenției (9). Se va menține
124 ||
monitorizarea colonoscopică la pacienții transplantați,
deoarece va persista un risc crescut de CCR (10).
Recurența CBP posttransplant a fost raportată în
până la o treime dintre cazuri, necesită diagnostic his-
tologic și se asociază cu vârsta tânără la diagnostic sau
la momentul intervenției, cu utilizarea de tacrolimus și
colestaza posttransplant (12). Administrarea de AUCD
scade riscul de recurență și de pierdere a grefonului (12).
CONCLUZII
În concluzie, colangiopatiile inflamatorii cronice au-
toimune, deși sunt afecțiuni rare, prezintă o incidență
în creștere și necesită supraveghere de-a lungul întregii
vieți. Evoluția poate fi grevată de insuficiență hepatică
și de indicație de transplant. Arsenalul terapeutic dis-
ponibil este limitat, însă numeroși agenți farmacologici
sunt în curs de evaluare. Patogeneza acestora implică
dezechilibre ale axei hepato-intestinale, modularea com-
ponentei microbiotei digestive reprezentând un subiect
de interes în cercetarea actuală în domeniu, cu rezultate
preliminare favorabile. n
Bibliografie
1. Maroni L, Ninfole E, Pinto C, Benedetti A, Marzioni M. Cholangiocyte Pathophysiology.
2020
2. Galoosian A, Hanlon C, Zhang J, Holt EW, Yimam KK. Clinical updates in primary bili-
ary cholangitis: Trends, epidemiology, diagnostics, and new therapeutic approaches. J
Clin Transl Hepatol. 2020;8(1):49–60
3. Gochanour E, Jayasekera C, Kowdley K. Primary Sclerosing Cholangitis: Epidemiology,
Genetics, Diagnosis, and Current Management. Clin Liver Dis. 2020;15(3):125–8
4. Vesterhus M, Karlsen TH. Emerging therapies in primary sclerosing cholangitis:
pathophysiological basis and clinical opportunities. J Gastroenterol [Internet].
2020;55(6):588–614
5. Shah RA, Kowdley K V. Current and potential treatments for primary biliary cholangi-
tis. Lancet Gastroenterol Hepatol [Internet]. 2020;5(3):306–15
6. Lleo A, Wang GQ, Gershwin ME, Hirschfield GM. Primary biliary cholangitis. Lancet
[Internet]. 2020;396(10266):1915–26
7. Little R, Wine E, Kamath BM, Griffiths AM, Ricciuto A. Gut microbiome in primary
sclerosing cholangitis: A review. World J Gastroenterol. 2020;26(21):2768–80
8. Shah A, MacDonald GA, Morrison M, Holtmann G. Targeting the Gut Microbiome as a
Treatment for Primary Sclerosing Cholangitis: A Conceptional Framework. Am J Gas-
troenterol. 2020;115(6):814–22
9. Nicoletti A, Maurice JB, Thorburn D. Guideline review: British Society of Gastroente-
rology/UK-PSC guidelines for the diagnosis and management of primary sclerosing
cholangitis. Frontline Gastroenterol. 2021;12(1):62–6
10. Bhat P, Aabakken L. Role of Endoscopy in Primary Sclerosing Cholangitis. 2020;1–9
11. Kruis T, Güse-Jaschuck S, Siegmund B, Adam T, Epple HJ. Use of microbiological
and patient data for choice of empirical antibiotic therapy in acute cholangitis. BMC
Gastroenterol. 2020;20(1):1–10
12. Guan S, Shi Y, Han Q, Li J, Lv Y, Yan H, et al. Mutant KRAS and TP53 with high mu-
tation allelic frequency in ctDNA as poor outcome predictors in metastatic pancreatic
cancer. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):e15763–e15763
 Microbiota în bolile pancreatice
Andrada Seicean, Maria Rus, Șerban Seicean
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”,
Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Prof. dr. O. Fodor”, Cluj-Napoca
S
e cunosc multe date despre intervenția microbiotei
în bolile inflamatorii intestinale, sindromul de intes-
tin iritabil, autism, scleroză multiplă, bolile reuma-
tologice, dar intervenția florei intestinale în patogeneza
bolilor pancreatice este puțin cunoscută și reprezintă un
domeniu de cercetare în plină ascensiune.
Bacteriile colonizează suprafața intestinului gros și
reglează importante funcții fiziologice, cum ar fi: me-
tabolismul nutrienților și vitaminelor, producția de acizi
grași cu lanț scurt de carbon, cum ar fi butiratul (cu efect
trofic asupra epiteliului gastrointestinal), efect imunoge-
nic care limitează popularea intestinului gros cu bacterii
patogene.
Principalele clase ale florei intestinale sunt Firmicutes
și Bacteroidetes, care reprezintă 85-90% din totalul mi-
croorganismelor, alături de mai puțin bine reprezentatele
Actinobacterii și Proteobacterii. În condiții de disbioză, se
produce pierderea joncțiunilor strânse dintre enterocite,
astfel că bacteriile vor putea traversa peretele, fenomen
cunoscut sub numele de translocare bacteriană.
Un studiu care a explorat flora intestinală la pacienți
cu duodenopancreatectomie cefalică a raportat o propor-
ție mai mare de Klebsiella și Bacteroides față de subiecții
sănătoși, în timp ce flora anaerobă s-a găsit în proporție
mai redusă. Probabil în această situație intervin și sucul
gastric și pancreatic care sunt modificate după interven-
ția chirurgicală și care pot modifica flora intestinală (1).
MICROBIOTA ÎN PANCREATITA ACUTĂ
În timpul pancreatitei acute se produce hipovolemie,
prin retenția de lichid în spațiul a treilea. Ca urmare,
apare hipovolemie splanhnică, inclusiv la nivelul pere-
telui intestinal, mai ales de la nivelul intestinului subțire
(2), ceea ce favorizează translocația bacteriană și creș-
terea nivelului seric al toxinelor bacteriene. Lipopoliza-
haridele microbiene se leagă de celulele prezentatoare de
antigen, cu creșterea răspunsului imun local și eliberare
de factor nuclear NF-kB și interferon, urmată de acumu-
lare de neutrofile și macrofage în pancreas (3). În cazul
pancreatitelor acute severe, proporția de Bifidobacte-
rium intestinal( cu efect benefic) a fost redusă, iar cea de
Enterococcus a fost crescută (4).
Un alt studiu a concluzionat că Actinobacterium (care
cuprind Bifidobacterium) și Enterococcus ar fi mai crescute
la pacienții cu pancreatită acută, dar că Proteobacteriile și
Bacteroidetele ar fi mai crescute față de subiecții sănătoși
(5), susținând faptul că disbioza ar putea avea un rol în
agravarea pancreatitei acute.
În ceea ce privește rolul probioticelor sau prebiotice-
lor în tratamentul pancreatitelor acute, rezultatele unei
metaanalize publicate în 2014 nu sunt încurajatoare (6),
deși studiile pe animal au arătat că probioticele ar ame-
liora translocarea bacteriană, prin ameliorarea parame-
trilor stresului oxidativ și a disfuncției imune a mucoasei
intestinale. Utilizarea profilactică de probiotice (Lactoba-
cillus+ fibre) nu s-a dovedit a fi benefică într-un studiu pe
298 de pacienți, dar deficiențe de selectare a includerii pa-
cienților în acest studiu ridică semne de întrebare în ceea
ce privește concluzia studiului, mai ales că mortalitatea
pacienților care au primit probiotice a fost mai mare decât
în grupul de control (7). Niciunul dintre studii nu a folosit
numai Bifidobacterium ca prebiotic și nu s-a putut aprecia
numai intervenția modificării microbiotei în evoluția pa-
cienților cu pancreatită acută.
Administrarea chiar de scurtă durată a inhibitorilor
de pompă de protoni în tratamentul pancreatitei acute
severe se asociază cu disbioza duodenală și suprapopula-
rea bacteriană duodenală într-un studiu randomizat, ceea
ce a condus la creșterea frecvenței candidozei esofagiene,
implicată în suprainfectarea necrozelor pancreatice (8).
De aceea, autorii studiului sugerează folosirea limitată a
medicației antiacide gastrice la acești pacienți (9).
MICROBIOTA ÎN PANCREATITA CRONICĂ
Pancreatita cronică este o inflamație cronică progresi-
vă și ireversibilă a pancreasului, asociată cu fibroza paren-
chimului pancreatic, distrucția parenchimului pancreatic
și a arhitecturii normale a acestuia și urmată de insufici-
ență pancreatică exocrină și endocrină. Reducerea pepti-
delor antimicrobiene din sucul pancreatic ar fi responsa-
bilă de apariția sindromului de suprapopulare bacteriană
intestinală, prezent la 36% dintre pacienții cu pancreatită
cronică la care s-a efectuat testul respirator cu glucoză
sau lactuloză (10). Afectarea microbiomului pare să fie
mai degrabă un efect secundar insuficienței pancreatice
exocrine, cu o reducere a raportului Firmicutes/Bacteroi-
des și o creștere a Faecalibacterium prausnitzii. Acesta s-a
corelat invers cu nivelul glicemiei și endotoxinemiei.
Administrarea de enzime pancreatice reprezintă una
dintre pârghiile terapeutice la acești pacienți, asociată
cu ameliorarea simptomelor. Se consideră că ameliorează
bariera intestinală prin modularea secreției de mucus și a
expresiei proteinelor responsabile de joncțiunile epiteliale
intercelulare (11). În studii pe animal, se pare că modifică
microbiomul intestinal (12), ceea ce ar influența răspunsul
imun responsabil de producerea pancreatitei cronice.
Utilizarea de sinbiotice (combinație de prebiotic cu
probiotic) pe bază de Lactobacillus și Bifidobacterium a
redus frecvența scaunelor la pacienții cu pancreatită
cronică (14).
|| 125
Microbiota în bolile pancreatice
Andrada Seicean, Maria Rus, Șerban Seicean
MICROBIOTA ȘI PANCREATITA AUTOIMUNĂ
(AIP)
La începutul anilor 2000, câteva studii au examinat
posibilitatea asocierii dintre infecțiile cu Helicobacter
pylori și boala pancreatică, incluzând AIP (15-18). În
2010, Jesnowski et al. nu au reușit să izoleze ADN de H.
pylori din probe sau din sucul pancreatic ale pacienților
afectați cu AIP (19), excluzând o infecție bacteriană di-
rectă a glandei. Ulterior s-a propus că H. pylori ar putea
cauza AIP ca urmare a mecanismului de mimetism mole-
cular (20), prin asemănarea dintre H. pylori și anhidraza
carbonică tip II, enzimă care este puternic exprimată în
celulele ductale pancreatice. Deși au existat raportări că
ar exista anticorpi anti Helicobacter pylori la majoritatea
pacienților cu pancreatită autoimună, aceste cercetări nu
au fost confirmate (21,22).
Studii efectuate pe animale au arătat că E. coli in-
testinal ar stimula celulele dentritice plasmacitoide, cu
stimularea producției de interferon și interleukine 33,
responsabile pentru procesul autoimun pancreatic, și că
antibioticele ar opri acest proces (23). Dacă aceste des-
coperiri se vor confirma la om, pacienților cu pancreatită
autoimună li s-ar putea oferi o posibilitate de tratament
eficientă.
MICROBIOTA ȘI LEZIUNILE CHISTICE
PANCREATICE
În ultimii ani s-a vorbit tot mai mult despre faptul că
unele leziuni chistice pancreatice non-inflamatorii, și
anume, leziunile mucinoase, sunt leziuni preneoplazice
pentru adenocarcinomul pancreatic. Deși reprezintă 30%
dintre leziunile chistice pancreatice (restul fiind pseudo-
chisturi), diagnosticul diferențial este dificil și necesită
numeroase investigații performante. Plecând de la ideea
că igiena orală precară poate fi un factor de risc pentru
adenocarcinomul pancreatic, s-a constatat că raportul
Firmicutes/Bacteroidetes a fost crescut la ambele grupuri
comparativ cu subiecții din grupul de control, unde pre-
domină Proteobacteria, fără diferențe semnificative între
cele două grupuri (24). Un alt studiu a raportat că Pro-
teobacteria se află predominant în asociere cu leziunile
chistice benigne, în timp ce Firmicutes se găsesc asociate
cu leziunile chistice cu grad crescut de malignitate (25).
MICROBIOTA ȘI ADENOCARCINOMUL
PANCREATIC
Cancerul pancreatic este unul dintre cele mai frecven-
te tipuri de cancer ale sistemului digestiv. Este considerat
o boală letală cu o rată de supraviețuire scăzută (6-7% la 5
ani), ca urmare a diagnosticării în stadiu avansat, a ratei
reduse de rezecție chirurgicală (sub 20%) și a lipsei unor
strategii terapeutice eficiente. Fumatul, alcoolul, diabetul
zaharat nou apărut și pancreatita cronică s-au dovedit a fi
factori asociați cu apariția cancerului pancreatic.
Tot mai multe studii sunt realizate privind colonizarea
țesutului malign pancreatic cu microorganisme, cum ar fi
Proteus (45%), Bacteroides (31%) și Firmicutes (22%) (26)
sau Enterobacteriaceae și Pseudomonas (27). Interesant
126 ||
este că proteobacteriile reprezintă aproximativ 8% din-
tre bacteriile intestinale din probele fecale la pacienții cu
cancer pancreatic, în timp ce acestea au fost printre cele
mai reprezentate bacterii din țesutul pancreatic; acest
lucru sugerează o translocare crescută a acestor bacterii
Gram-negative către pancreas.
O bacterie prezentă la nivelul mucoasei bucale, Fuso-
bacterium nucleatum, întâlnită și în cancerul colo-rectal,
se asociază cu prognosticul rezervat din cancerul pancre-
atic. O altă bacterie din cavitatea bucală, Porphyromonas
gingivalis, poate supraviețui in vitro în țesutul pancreatic,
mai ales în condiții de hipoxie, și se asociază cu prolife-
rarea celulelor maligne (28). O specie de Clostridium din
cavitatea bucală se asociază cu prezența cancerelor pan-
creatice sau ampulare, în timp ce Lactobacillus este mai
redus la pacienții cu cancer pancreatic (29).
Unele studii au arătat asocierea Helicobacter pylori cu
riscul de cancer pancreatic (30) și chiar prezența în țesu-
turile pancreatice a Helicobacter pylori, deși aceste studii
sunt controversate. Se presupune că Helicobacter ar crește
secreția gastrică acidă, scade producția de somatostatină,
crește în consecință producția de bicarbonat pancreatic,
ceea ce ar duce la hiperplazie glandulară și proliferare ce-
lulară. De asemenea, s-a presupus că, urmare a dezechi-
librului microbian, s-ar produce N-nitrosamine, care pe
cale sanguină ar ajunge la nivel pancreatic, având rol
cancerigen.
Unele bacterii de tip E. coli de la nivel biliar pot ajunge
să colonizeze țesutul pancreatic, mai ales în cazul pacien-
ților cu stenturi biliare plasate pe cale endoscopică, ceea
ce ar modifica microbiomul duodenal (32).
Mai recent, s-a emis teoria că infecția cu Candida ar
crește nivelul nitrozaminelor la nivel pancreatic și ar in-
duce un răspuns proinflamator, cu rol în carcinogeneza
pancreatică. De asemenea, s-a studiat rolul infecției cu
virus hepatitic B și C în carcinogeneză, fără a se putea
ajunge la o concluzie clară.
Mecanismele de intervenție a microbiotei în patoge-
neza cancerului pancreatic constau în modificări inflama-
torii și de reglare imună, intervenții în metabolismul pan-
creatic și modificări ale mediului local intrapancreatic.
CONCLUZII
La ora actuală, informațiile privind asocierea dintre
microbiotă și bolile pancreatice sunt puține și fără fun-
dament științific clar. Dificultățile în aprecierea rolului
microbiotei sunt legate de diversitatea acesteia și de ex-
plicarea interacțiunilor la nivel local. Pe viitor, progresele
tehnologice privind detectarea modificărilor florei intes-
tinale și studii randomizate controlate vor permite stabi-
lirea rolului florei bacteriene în tratamentul și prevenirea
bolilor pancreatice, cu speranța ameliorării supraviețuirii
și a răspunsului la chimioterapie și imunoterapie în cazul
tumorilor maligne. n
Bibliografie
1. Rogers MB, Aveson V, Firek B, Yeh A., Brooks B, Brower-Sinning R, et al. Disturbances
of the perioperative microbiome across multiple body sites in patients undergoing
pancreaticoduodenectomy. Pancreas 2017, 46, 260–267

2. Fritz S, Hackert T, Hartwig W, et al. Bacterial translocation and infected pancreatic
necrosis in acute necrotizing pancreatitis derives from small bowel rather than from
colon. Am J Surg 2010; 200: 111–117
3. Capurso G, Zerboni G, Signoretti M, Valente R, Stigliano S, Piciucchi M, et al. Role of
the gut barrier in acute pancreatitis. J. Clin. Gastroenterol. 2012, 46, S46–S51
4. Tan C, Ling Z, Huang Y, Cao Y, Liu Q, Cai T, et al. Dysbiosis of intestinal microbiota
associated with inflammation involved in the progression of acute pancreatitis. Pan-
creas 2015, 44,868–875
5. Zhang XM, Zhang ZY, Zhang H., Wu J, Wang YX, Zhang GX. Intestinal Microbial Com-
munity Differs between Acute Pancreatitis Patients and Healthy Volunteers. Biomed.
Environ. Sci. 2018, 31, 81–86
6. Gou S, Yang, Liu T, Wu H, Wang C. Use of probiotics in the treatment of severe acute
pancreatitis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Crit. Care 2014, 18, R57
7. Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E, Boermeester MA, van Goor H, Timmerman
HM, et al. Probiotic prophylaxis in predictedsevere acute pancreatitis: A randomised,
double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 371, 651–659
8. Jandhyala SM, Madhulika A, Deepika G, Rao GV, Reddy DN, Subramanyam C, et al.
Altered intestinal microbiota in patients with chronic pancreatitis: implications in
diabetes and metabolic abnormalities. Sci Rep. 2017;7:43640
9. Ma X, Huang L, Huang Z et al. The impacts of acid suppression on duodenal microbiota
during the early phase of severe acute pancreatitis. Sci Rep 2020 10, 20063
10. Capurso G, Signoretti M, Archibugi, Stigliano S, Delle Fave G. Systematic review and
meta-analysis:Small intestinal bacterial overgrowth in chronic pancreatitis. United
Eur. Gastroenterol. J. 2016, 4, 697–705
11. Grander C, Adolph TE, Wieser V, Lowe P, Wrzosek L, Gyongyosi B, et al. Recovery of
ethanol-induced Akkermansia muciniphila depletion ameliorates alcoholic liver di-
sease. Gut 2018, 67, 891–901
12. Nishiyama H, Nagai T, Kudo M, Okazaki Y, Azuma Y, Watanabe T, et al. Supplementa-
tion of pancreatic digestive enzymes alters the composition of intestinal microbiota
in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 495, 273–279
13. Watanabe T, Kudo M, Strober W. Immunopathogenesis of pancreatitis. Mucosal Im-
munol. 2017, 10, 283–298
14. dos Santos PQ, Guedes JC, de Jesus RP, Santos RRD, Fiaconne RL. Effects of using syn-
biotics in the clinical nutritional evolution of patients with chronic pancreatitis: Stu-
dy prospective, randomized,controlled, double blind. Clin. Nutr. ESPEN 2017, 18, 9–15
15. Raderer M, Wrba F, Kornek G, Maca T, Koller DY, Weinlaender G, et al. Association be-
tween Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer. Oncology 1998, 55, 16–19
16.  Risch HA, Lu L, Kidd MS, Wang J, Zhang W, Ni Q, et al. Helicobacter pylori seroposi-
tivities and risk of pancreatic carcinoma. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2014, 23,
172–178
17. Khan J, Pelli H, Lappalainen-Lehto R, Järvinen S, Sand J, Nordback I. Helicobacter
pylori in alcohol induced acute pancreatitis. Scand. J. Surg. 2009, 98:221–224
18.  Frulloni L, Lunardi C, Simone R, Dolcino M, Scattolini C, Falconi M, et al. Identifi-
Microbiota în bolile pancreatice
Andrada Seicean, Maria Rus, Șerban Seicean
cation of a novel antibody associated with autoimmune pancreatitis. N. Engl. J. Med.
2009, 361: 2135–2142
19. Jesnowski R, Isaksson B, Möhrcke C, Bertsch C, Bulajic M, Schneider-Brachert W, et
al. Helicobacter pylori in autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma. Pancre-
atology 2010, 10:462–466
20. Guarneri F, Guarneri C, Benvenga S. Helicobacter pylori and autoimmune pancre-
atitis: Role of carbonic anhydrase via molecular mimicry? J. Cell. Mol. Med. 2005,
9:741–744
21. Buijs J, Cahen DL, van Heerde MJ, Hansen BE, van Buuren HR, Peppelenbosch MP, et
al. Testing for Anti-PBP Antibody Is Not Useful in Diagnosing Autoimmune Pancrea-
titis. Am. J. Gastroenterol. 2016; 111:1650–1654
22. Detlefsen S, de Vos JD, Tanassi JT, Heegaard NHH, Fristrup C, de Muckadell OBS.
Value of anti-plasminogen binding peptide, anti-carbonic anhydrase II, immunoglo-
bulin G4, and other serological markers for the differentiation of autoimmune pancre-
atitis and pancreatic cancer. Medicine 2018; 97:e11641
23. Kamata K, Watanabe T, Minaga K, Hara A, Yoshikawa T, Okamoto A, et al. Intestinal
dysbiosis mediates experimental autoimmune pancreatitis via activation of plas-
macytoid dendritic cells. Int. Immunol. 2019; 31:795–809
24. Olson SH, Satagopan J, Xu Y, Ling L, Leong S, Orlow I, et al. The Oral Microbiota in
Patients with Pancreatic Cancer, Patients with IPMNs, and Controls—A Pilot Study.
Cancer Causes Control 2017; 28:959–969
25. Gaiser RA, Halimi A, Alkharaan H, Lu L, Davanian H, Healy K, et al. Enrichment of
oral microbiota in early cystic precursors to invasive pancreatic cancer. Gut 2019; 68:
2186–2194
26. Pushalkar S, Hundeyin M, Daley D, Zambirinis CP, Kurz E, Mishra A, et al. The Pancre-
atic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive
Immune 452 Suppression. Cancer Discovery 2018; 8:403–16
27. Geller LT, Barzily-Rokni M, Danino T, Jonas OH, Shental N, Nejman D, et al. Potential
role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic
drug gemcitabine. Science 2017; 357:1156–60
28. Gnanasekaran J, Binder Gallimidi A, Saba E, Pandi K, Eli Berchoer L, Hermano E,
et al. Intracellular Porphyromonas gingivalis Promotes the Tumorigenic Behavior of
Pancreatic Carcinoma Cells. Cancers (Basel)2020;12(8):2331
29. Mitsuhashi K, Nosho K, Sukawa Y, Matsunaga Y, Ito M, Kurihara H, et al. Association
of Fusobacterium species in pancreatic cancer tissues with molecular features and
prognosis. Oncotarget 2015; 6:7209–20
30. Hirabayashi M, Inoue M, Sawada N, Saito E, Abe SK, Hidaka A, et al. Helicobacter
pylori 488infection, atrophic gastritis, and risk of pancreatic cancer: A population-ba-
sed cohort study in a large Japanese population: the JPHC Study. Sci Rep 2019; 9:6099
31. Nilsson HO, Stenram U, Ihse I, Wadstrom T. Helicobacter species ribosomal DNA in
the pancreas, stomach and duodenum of pancreatic cancer patients. World J Gastro-
enterol 2006;12:3038–43:495
32. Archibugi L, Signoretti M, Capurso G. The Microbiome and Pancreatic Cancer: An
Evidence- based Association? J Clin Gastroenterol 2018; S8:2–5
|| 127
Advertorial
Întrebări frecvente
1. Cât din capacitatea funcțională a ficatului este modifi-
cată de cascada citokinelor și de tratamentul cu corticoizi
(sau de alte tratamente)? - îmbunătățesc regenerarea hepatică, înlocuind
Cât din capacitatea funcțională a ficatului este modificată
de cascada de citokine și de tratamentul cu corticoizi nu
vă pot spune, dar pot afirma că ambele afectează într-un
grad mai mare sau mai mic ficatul, în funcție de genetica
fiecărei persoane, de intensitatea sindromului inflamator,
de leziunile preexistente ale ficatului, precum și de peri-
oada de terapie cortizonică. Am avut pacienți cu sindrom
de citoliză ușor crescut, dar și pacienți care au prezentat
hepatită acută cu transaminaze peste 1.000 UI și care sub
terapie cu trofice hepatice, plasmafereză și inhibitori de
interleukine au dezvoltat insuficiență multiplă de organe,
printre care și insuficiență hepatică.
2. Sindrom de hepatocitoliză în cadrul infecției SARS-
CoV-2, la ce intervale de la externare monitorizăm valo-
rile funcției hepatice?
Sindromul de hepatocitoliză apărut în cadrul infecției
SARS-CoV-2 trebuie monitorizat la 1, 3 și 6 luni după ex-
ternare.
3. Ținând cont de metabolizarea hepatică a medicamen-
telor utilizate în COVID-19, plus alimentația și hidratarea
insuficiente, care este rolul hepatoprotectoarelor?
Răspunde domnul
doctor Virgil
Musta,
şeful Secţiei de Boli
Infecţioase
a Spitalului de Boli
Infecţioase „Victor Babeş”
Timișoara.
Rolul medicamentelor troficelor hepatice în fiziologia ce-
lulelor hepatice este:
moleculele endogene de fosfatidilcolină mai puțin nesa­
turate;
- cresc fluiditatea membranei și funcțiile acesteia;
- stabilizează membrana hepatocitului;
- stabilizează celulele stelate hepatice (lipocite sau
adipocite), atenuând transformarea lor în celule de tran-
ziție;
- activează enzima colagenază, conducând la reduce-
rea acumulării de colagen.
4. Caz: vaccinare anti-COVID-19 în urmă cu două săptă-
mâni, se pozitivează. Care este conduita de urmat în ceea
ce privește doza de rapel? Se va relua vaccinarea completă?
Nu se va relua vaccinarea completă. În cazul în care o per-
soană face infecția SARS-CoV-2 între dozele de vaccin, a
doua doză de vaccin se poate efectua la 28 de zile de la di-
agnostic, adică de la testul PCR ARN SARS-CoV-2 pozitiv,
cu condiția ca starea generală să fie bună și simptomato-
logia să fi cedat.
5. Pot să mă vaccinez dacă titrul IgG este 6,5?
Dacă aveți titrul de Ac IgG de 6,5 vă puteți vaccina și chiar
este recomandabil.
|| 129
6. Care este procedura de vaccinare anti-COVID-19 la fe-
meile gravide sau la cele care alăptează?
Femeia gravidă și cea care alăptează nu intră în recoman-
dările de vaccinare, deoarece nu sunt suficiente studii care
să evalueze vaccinarea la aceste categorii de persoane. To-
tuși experții OMS recomandă ca în situația excepțională în
care riscul de contaminare a unei femei gravide sau care
alăptează este mare din cauza activității sale (de exemplu,
personal medical) și prezintă comorbidități ce reprezintă
factori de risc importanți pentru evoluția bolii în forme
severe, se poate face vaccinarea.
7. Este necesar tratamentul cu medicamente trofice hepa-
tice în infecția cu SARS-CoV-2?
Frecvent, în infecția cu SARS-CoV-2 apare un sindrom de
hepatocitoliză care este necesar să fie tratat cu medica-
mente trofice hepatice. La pacienții cu sindrom de hepa-
tocitoliză recomand medicamentul Essentiale, cu un con-
ţinut de minimum 76% fosfatidilcolină.
8. Pentru formele de SARS-CoV-2 cu simptomatologie di-
gestivă, ce tratament este indicat (în special pentru ca-
zurile care rămân izolate la domiciliu sub supravegherea
medicului de familie)?
În cazul COVID-19 cu simptomatologie digestivă, se reco-
mandă în primul rând regim dietetic și medicație probioti-
că, iar în funcție de simptomatologie, pentru scaune diarei-
ce apoase numeroase se utilizează antidiareice (loperamid,
diosmectită), pentru crampe – No-Spa, trimebutină sau
butilscopolamină, pentru dureri epigastrice - famotidina.
9. În perioada post-COVID-19 faza acută (forme ușoare și
medii), ce tratament este indicat și pentru ce perioadă?
În convalescența COVID-19 la formele ușoare și medii, este
recomandabil să se continue cu medicația anticoagulantă și
vitaminoterapia, vitamina C, vitamina D3, Zn pe o perioadă
între 15 și 40 de zile, în funcție de vârstă și factorii de risc.
10. Pacienții cu tratamente antivirale sau chimioterapice
în curs se pot vaccina?
Da, pacienții cu tratamente antivirale sau chimioterapice
în curs se pot vaccina.
11. În calitate de medic de familie, mă interesează cum
vedeți dumneavoastră monitorizarea și tratamentul la
domiciliu în perioada de convalescență post-COVID-19 a
unui pacient internat în secția de terapie intensivă timp
de trei săptămâni și externat după două zile de la ieșirea
din ATI, în contextul în care pacientul încă este depen-
dent de oxigen 12 ore/zi, refuză alimentația, a pierdut 20
kg într-o lună de internare, cu topirea masei musculare.
Precizez că la externarea din spitalul de boli infecțioase
nu a primit niciun tratament.
Succesul recuperării unui pacient externat la domiciliu
dintr-o secție de ATI și care necesită în continuare oxigen
130 ||
îl reprezintă comunicarea dintre medicii de familie (MF),
medicii specialiști, pneumolog, infecționiști și de alte
specialități și familia acestuia. Monitorizarea MF trebu-
ie efectuată la 2 zile, printr-o platformă de telemedicină
(Pandemic Controller), cum se poate face în Timișoara
pentru medicii care doresc acest lucru, urmărind parame-
trii: SaO2 (saturația de oxigen), TA (tensiune arterială), P
(puls), G (greutate), simptomatologia respiratorie, posibi-
le tulburări de coagulare și alte simptome cu care pacien-
tul se externează. Medicul de familie stabilește medicația
în această perioadă în colaborare cu specialiștii sus-amin-
tiți și recomandă nutriționist și kinetoterapeut pentru
recuperare nutrițională, motorie și pulmonară. City Doc-
tors, deocamdată doar în Timișoara, poate reprezenta un
sprijin în acest sens.
12. Care sunt testele imunologice pentru verificarea aco-
peririi postvaccinale anti-COVID 19; am văzut că se pot
doza anticorpii anti-spike IgG, dar și IgM, însă care anu-
me ar trebui analizați și la ce interval de timp după prima
doză de vaccin? Care ar fi periodicitatea?
Pentru a se evalua nivelul de protecție antivaccinală, se fac
Ac IgG anti-spike, la două săptămâni după cea de-a doua
doză de vaccin. Nu are rost să refacem această determinare,
deoarece studiile efectuate arată că vaccinarea oferă o pro-
tecție până în momentul de față de peste 8 luni. Aceste studii
sunt în derulare și dacă vom avea alte recomandări vom afla.
13. Anticorpii IgG antinucleocapsidă (care se dozează
după boală) au valoare în verificarea imunității postvac-
cinale?
Ac IgG antinucleocapsidă sunt markeri de trecere prin in-
fecție și nu au valoare în ceea ce privește nivelul de pro-
tecție postvaccinal.
14. Noul vaccin ne apără și împotriva tulpinilor modificate
ale SARS-CoV-2?
Vaccinurile disponibile la noi în țară (Pfizer, Moderna,
Astra Zeneca) ne apără împotriva tulpinilor care în mo-
mentul de față circulă în România. Nu se știe dacă apare
o nouă tulpină, dacă va mai exista protecție sau care va fi
nivelul de protecție.
15. Un pacient care a avut COVID-19, monitorizat la domi-
ciliu, forma ușoară spre medie, când poate să se planifice
pentru vaccinare?
Un pacient care a prezentat infecție cu SARS-CoV-2 se
poate vaccina la o lună de la ieșirea din izolare sau de la
vindecare.
16. Ce recomandați pacienților care rămân cu aspect radi-
ografic modificat și la 30 de zile post-COVID-19?
Acești pacienți trebuie dispensarizați și introduși într-un
program de recuperare pulmonară de către medicii pneu-
mologi.
17. Ce anticoagulante sau antiagregante și în ce doză ar
trebui recomandate pacienților care sunt tratați la domi-
ciliu?
Conform Ghidului Național de Tratament al COVID-19.
• La majoritatea pacienţilor COVID-19 cu forme uşoare,
care nu necesită spitalizare, nu este indicată anticoagu-
larea. Fac excepţie pacienții cu tratament anticoagulant
cronic și pacienții cu risc tromboembolic înalt generat de
alte condiții medicale, conform scorului PADUA.
• Toţi pacienţii COVID-19 simptomatici, cu forme medii
de boală, au indicaţie de anticoagulare. Regimul terapeu-
tic (profilactic sau curativ) va fi selectat în mod individual,
în funcţie de clasa de risc tromboembolic, luând în consi-
derare severitatea afecţiunii, particularităţile individuale
şi riscul hemoragic.
• Se recomandă tratament anticoagulant profilactic tutu-
ror pacienților cu COVID-19 și risc crescut de tromboem-
bolism venos (TEV): pacienții care au avut forme critice
de boală, mobilizare limitată, istoric de TEV, cancer activ,
obezitate, trombofilie, nivel crescut de D-Dimeri.
18. Există tratament „antifibrotic” preventiv pentru paci-
enții externați? Știu că se recomandă cura de anticoagula-
re cu NOAC maximum 45 de zile.
Conform Protocolului Național, la pacienții externați se
poate administra anticoagulant injectabil sau anticoa-
gulant oral direct NOAC, apixaban 2,5 mg x 2 pe zi sau
rivaroxaban 10 mg, dabigratan 110 mg po zilnic, pentru
o perioadă de 15-45 de zile. În toate cazurile se va lua în
discuție riscul hemoragic.
La pacienţii care au fost diagnosticaţi cu un episod tro-
mboembolic de-a lungul spitalizării se recomandă mini-
mum 3 luni de tratament anticoagulant în doză curativă.
Legat de terapia antifibroză pulmonară, aceasta este apa-
najul medicilor pneumologi după evaluarea pacientului.
19. Când este recomandată vaccinarea la femeile care do-
resc să rămână însărcinate?
Este recomandabil ca vaccinarea să fie efectuată cu ambe-
le doze înainte ca femeia să rămână însărcinată.
20. Este necesar tratament cu hepatoprotectoare post-in-
fecție COVID-19?
Da, este necesar tratamentul cu medicamente trofice he-
patice și în convalescența COVID-19, dacă pacienții au
prezentat sindrom de hepatocitoliză în timpul bolii sau
dacă urmează terapie hepatotoxică (de exemplu, parace-
tamol).
21. Un pacient care a fost internat în spital cu o formă se-
veră de COVID-19, cu afectare pulmonară și pancreatică
– când se poate planifica pentru vaccinare?
Planificarea vaccinării se poate face de la 28 de zile de la
vindecare sau dispariția simptomatologiei, până la 3 luni
după infecția cu SARS-CoV-2.
22. După infecția cu SARS-CoV-2, pentru cât timp este ne-
voie să susținem funcția hepatică?
Dacă a prezentat afectare hepatică, între 3 și 6 luni.
23. Pacient cu simptomatologie sugestivă pentru infecție
cu SARS-CoV-2, CT pulmonar sugestiv pentru pneumonie
COVID-19, dar cu 3 teste PCR SARS CoV-2 (-): cum îl mo-
nitorizăm?
Se internează în spital în zona galbenă, izolat singur în
salon, până la elucidarea diagnosticului, unde se investi-
ghează sindromul inflamator, sindromul de coagulare și se
efectuează testul PCR ARN SARS-CoV-2 din lavaj bronșic.
24. Pentru recuperarea post-COVID-19, pentru tratarea se-
chelelor de fibroză pulmonară, aș vrea să știu rezultatele
tratamentului cu oxigen hiperbar și unde ar exista aseme-
nea centre în țară. Sau, ca alternativă, cum se face recupe-
rarea la domiciliu a pacientului post-COVID-19?
Nu cunosc rezultatele terapiei cu oxigen hiperbar în recu-
perarea sechelelor pulmonare din COVID-19. Un astfel de
centru este în Timișoara, altul în Târgu Mureș și posibil și
în alte locații din țară. Recuperarea leziunilor pulmonare
SARS-CoV-2 la domiciliu se face prin kinetoterapie, după
un plan stabilit de medicul pneumolog și kinetoterapeut.
25. Referitor la vaccinare: experiența ne învață că imuni-
tatea obținută prin boală este cea mai sigură și de cea mai
lungă durată. În contextul în care un pacient care a avut
COVID-19 și are un titru de anticorpi neutralizanți foarte
mare, mă refer la Ac IgG - domeniu de legare a receptorului
subunității S1(RBD) și Ac IgG contra subunității S2 a pro-
teinei Spike, consider că, cel puțin cât are acești anticorpi
prezenți, nu este necesară vaccinarea anti-COVID-19. Ce
părere aveți dumneavoastră?
Sunt de acord că dacă nivelul Ac IgG neutralizanți anti-S1 și
S2 sunt în titru protector nu este necesară vaccinarea. Dar
experiența ne-a arătat că în această patologie, spre deose-
bire de majoritatea bolilor infecțioase, durata [prezenței]
Ac IgG neutralizanți după boală este mai mică decât după
vaccinare. Ac IgG neutralizanți post-infecție încep să scadă
după 3 luni de la boală, pe când imunitatea postvaccinală
durează cel puțin 8 luni.
26. Anticorpii de tip IgG – când apar cel mai repede și cât
pot persista la un nivel minim care să asigure imunitatea
post-infecție?
Ac IgG neutralizanți încep să apară la 7-14 zile după prima
doză de vaccin. În perioada celei de-a doua doze (adică 21
de zile pentru Pfizer și 28 de zile pentru Moderna), procen-
tul de persoane care prezintă nivel de Ac protectori este de
aproximativ 60%, crescând la 95% la două săptămâni după
cea de-a doua doză de vaccin.
27. Un pacient a fost vaccinat cu prima doză de vaccin.
În aceeași zi, seara, a prezentat semne de COVID-19.
|| 131
A considerat că sunt reacții adverse la vaccin. În ziua a
7-a am fost solicitată să-i recomand tratament deoarece
se simțea foarte rău („nu se poate ține pe picioare”). Din
anamneza telefonică prezenta simptome de COVID-19.
În urma recomandării mele a sunat la 112 pentru testare.
Rezultat pozitiv. Acum este în ziua a 6-a de la test. Mă în-
treabă: ce face cu doza 2 de vaccin?
A doua doză de vaccin o va putea face la 28 de zile după
testul pozitiv, dacă nu mai are simptome de COVID-19.
28. Pacienții cu hepatită B și hepatită C au un risc crescut de
îmbolnăvire cu o formă severă de infecție cu SARS-CoV-2?
Hepatita cronică B și C nu intră în principalele boli cu risc
de evoluție severă a infecției cu SARS-CoV-2. Doar ciroza
hepatică cu cele două virusuri intră în afecțiunile cu risc
crescut de evoluție severă a COVID-19.
29. Pacienții infectați cu SARS-CoV-2 și care au avut o for-
mă severă a infecției rămân pe viitor cu afectare hepatică
(probele hepatice au fost foarte crescute)? Se poate preve-
ni instalarea furtunii de citokine?
Uneori este foarte dificil să previi furtuna de citokine,
deși încercăm prin terapia antiinflamatorie și imunologi-
că. În ceea ce privește afectarea hepatică, am avut cazuri
cu afectare severă cu sindrom de citoliză hepatică foarte
crescut, dar care după tratament s-a normalizat. Nu știu
dacă afectarea hepatică din infecția cu SARS-CoV-2 poate
evolua ca hepatită cronică. Nu sunt date în acest sens în
literatura de specialitate.
30. Ați observat apariția unei tulpini mai agresive a SARS-
CoV-2 în cazul pacienților tineri?
Până în momentul de față nu am observat acest lucru la
pacienții din Timișoara și cred că și din România, dar s-a
izolat o tulpină mai patogenică în SUA și-n Japonia.
31. Există comorbidități cu grad de risc crescut la care ați
observat statistic o rată crescută a evoluției agresive?
Diabetul zaharat, obezitatea și bolile cardiovasculare se-
vere care însoțesc aceste două comorbidități.
32. Cum se poate aprecia doar prin teleconsultație agrava-
rea bolii la un pacient cu COVID-19 care prezintă doar fe-
bră ridicată și are saturația în oxigen bună? Când decidem
să îl trimitem la spital?
Atunci când în simptomatologia pacientului apar:
- febră înaltă, persistentă, sau febra reapare după o peri-
oadă de afebrilitate;
- tuse intensă obositoare;
- dureri toracice, în special în inspir, limitând inspirul profund;
- dureri de mușchi și oase;
- astenie marcată.
33. Este bine să recomandăm preventiv anticoagulan-
te/antiagregante la pacienții cu condiții preexistente
132 ||
procoagulante (persoane cu diabet zaharat, cu trombofi-
lie, cu tromboflebite în antecedente)? Cât timp se admi-
nistrează acest tratament și la ce distanță de la îmbolnă-
vire pot fi vaccinați anti-COVID-19?
Nu se recomandă tratamentul anticoagulant preventiv la pa-
cienții care nu prezintă COVID-19, dar el trebuie administrat
cât mai repede în infecție timp de 15-40 de zile, în funcție
de riscul de hemoragie și de patologia asociată a pacientu-
lui. Tratamentul anticoagulant nu influențează momentul
vaccinării. Dacă pacientul prezintă în terapia bolii de bază
tratament anticoagulant este bine ca să ia această medicație.
34. La pacienții care prezintă amețeli, cefalee și dureri
musculare care nu cedează la tratamentul simptomatic
nici după 10 zile recomand sau nu internarea?
Recomand inițial evaluarea biologică și imagistică și în
funcție de aceasta se decide internarea.
35. În situația în care o persoană care lucrează în sănătate
este persistent pozitivă la testarea RT PCR SARS-CoV-2
(la 3-4 săptămâni de la debut), având în vedere că nu este
primită la locul de muncă (dializă, interne, pneumologie,
ATI), când se poate vaccina?
Conform legii, persoana care a stat în izolare două săptă-
mâni și nu mai prezintă simptomatologie poate desfășura
activitatea la serviciu purtând mască. Se poate vaccina la
28 de zile de la ieșirea din izolare.
36. Care sunt informațiile esențiale ce trebuie obținute în
telemedicină de la pacient pentru a-l putea direcționa că-
tre cea mai bună opțiune de tratament?
Dacă vorbim de Timișoara, programul Pandemic Con-
troller, la care au acces toți medicii de familie care doresc
să-l folosească, reprezintă cel mai bun program expert
situat pe o platformă de telemedicină. Acesta încadrează
pacienții în forme clinice în funcție de criteriile clinice,
biologice și imagistice prezente în Protocolul Spitalului
„Victor Babeș” Timișoara și, totodată, face recomandări de
terapie. Fundația de Ajutor Medical Profilaxis oferă gratu-
it acces pe platformă medicilor care doresc să o folosească,
în condițiile de utilizare a acestei platforme.
37. În cazul unei forme severe a COVID-19, pacientului
i-au fost administrate antivirale; ce analize și la ce peri-
oadă de timp trebuie efectuate acestea pentru a preveni
apariția altor afecțiuni?
Nu antiviralele reprezintă terapia esențială în formele
severe de infecție cu SARS-CoV-2, ci terapia patogenică.
Pentru a monitoriza evoluția infecției și eventual apariția
unor complicații recomand să se efectueze investigații bi-
ologice la 2-3 zile.
Acest material este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății.
Materialul este realizat cu sprijinul companiei Sanofi România SRL.
Cod material: MAT-RO-2100100-0.1 - 03/2021
 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

98
92

U/L
U/L

U/L
înainte
®
de Essentiale®

35' 38'

ALT AST

47.1%
40.2%

|| 133
 Linex Complex
Echilibrul sistemului digestiv,
esențial pentru un organism sănătos!
Infecțiile virale sau bacteriene, tratamentul cu
antibiotice, stresul sau o nutriție necorespunzătoare,
pot cauza dezechilibrul microbiotei intestinale.

capsule

FĂRĂ GLUTEN, FĂRĂ LACTOZĂ

1 - 2 CAPSULE / ZI

PROFIL DE SIGURANȚĂ CRESCUT

Acest material este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății.

LINEX® COMPLEX este un supliment alimentar și nu trebuie să înlocuiască o dietă variată și echilibrată și un stil de viață sănătos.
Vă rugăm să citiți cu atenție prospectele și informațiile de pe ambalaj.