Metabolismul Proteic

Planul capitolului:

1.Generalitati
2. Digestie si absorbtie. Transportul aminoacizilor in celule
3. Degradarea AA
3.1. Cai generale;
3.1.1. decarboxilare,
3.1.2. transaminare, dezaminare oxidativa, generarea NH3
3.1.3. metabolismul NH3
3.1.4. sinteza de uree
3.2. Cai particulare (degradarea scheletului de carbon )
3.2.1. Metabolismul individual al aminoacizilor: Ser, Met, Phe, Trp
4. Sinteza AA
5. Utilizarea aminoacizilor in sinteza de produsi specializati: GSH, creatinina, Hem, Baze azotate)

1. Generalitati
Proteinele sunt constituenti ai organismului ce indeplinesc multiple roluri: de transport, de semnalizare,
de aparare precum si rol structural si reglator. Ele sunt alcatuite din aminoacizi legati intre ei prin legaturi
peptidice. Aminoacizii ce intra in alcatuirea proteinelor pot fi clasificati in :
aminoacizi esentiali - care nu pot fi sintetizati in organism si trebuie adusi prin aport alimentar
aminoacizi neesentiali - care pot fi sintetizati in organism.
Proteinele sufera un proces continuu de degradare si refacere/sinteza, in/din elementele componente,
proces ce poarta numele de turnover.
In procesul de degradare sunt hidrolizate proteinele provenite din aport alimentar cat si proteinele
endogene care sunt fie imbatranite fie alterate din cauza unor procese lezionale. In urma hidrolizei
proteinele sunt scindate la aminoacizii formatori care sunt fie degradati fie reutilizati pentru diferite
sinteze.
In procesul de sinteza se formeaza proteine noi din aminoacizi care fie provin din recliclarea proteinelor
imbatranite, fie aminoacizi proveniti din proteinele ingerate. Reutilizarea amino acizilor in sinteza de
proteine nu este complet eficienta deoarece unii dintre acestia sunt pierduti prin procese oxidative sau
reorientati spre sinteza de produsi specifici.
Cantitatea de aminoacizi liberi prezenti la un moment dat in organism poarta numele de fond comun de
aminoacizi.
Pentru sinteza proteinelor este nevoie ca toti cei 20 aminoacizi (care sunt specificati de codul genetic) sa
fie prezenti in fondul comun de aminoacizi. Lipsa unui singur aminoacid duce la blocarea sintezei
proteice, catabolizarea in exces a aminoacizi neincorporati si in final oprirea cresterii. In aceasta situatie
se instaleaza asa-numita balanta azotata negativa.
Prin balanta azotata se intelege diferenta dintre cantitatea de azot adusa in organism sub forma de proteine
si cantitatea de azot eliminata, sub forma de uree (in principal) si amoniac. Cand aportul exogen
compenseaza pierderile se spune ca balanta azotata este echilibrata.
La adultul sanatos balanta azotata este echilibrata iar la copii balanta aceasta este pozitiva predominand
procesele de sinteza (anabolismul).

2. Digestia si absorbtia proteinelor alimentare

Aportul alimentar de proteine este necesar pentru asigurarea unei balante azotate echilibrate.
Proteinele provenite din aportul exogen sunt molecule mari care nu pot fi absorbite ca atare la nivel
intestinal, de aceea ele trebuiesc degradate la elementele componente si anume aminoacizii constituenti.
Degradarea proteinelor este realizata de enzime proteolitice, proteaze sau peptidaze
Caracteristicile peptidazelor:
- sunt sintetizate sub forma de zimogeni
- au actiune endo sau exo peptidazica
- prezinta specificitate diferita
 Enzimele proteolitice sunt secretate in forma inactiva numite si proenzime sau zimogeni. Zimogenii sunt
activati la locul actiunii (de exemplu stomac sau lumenul intestinal) sub influenta unor factori locali sau
autocatalitic. Enzimele proteolitice digestive rup legatura peptidica cu ajutorul apei motiv pentru care
degradarea proteinelor provenite din alimentatie poarta denumirea si de hidroliza proteinelor.
Aceasta clasa de enzime poate hidroliza legaturi peptidice situate in interiorul lantului polipeptidic caz in
care se numesc endopeptidaze, sau legaturi peptidice situate la extremitatile lantului polipeptidic caz in
care ele se numesc exopeptidaze (carboxipeptidaze, aminopeptidaze) (fig 1). Endopeptidazele sunt
importanate pentru hidroliza lanturilor polipeptidice mari in fragmente mai mici facilitandu-se astfel
actiunea exopeptidazelor. Peptidazele prezinta specificitati diferite. Spre exemplu tripsina hidrolizeaza
legatura peptidica la gruparea carboxil a amnoacizilor lizina si arginina in timp ce chimotripsina
hidrolizeaza aceeasi legatura la aminoacizii fenilalanina, tirozina, triptofan. Prin urmare actionand
impreuna peptidazele tractului digestiv vor determina hidroliza lanturilor proteinelor pana la stadiul de
aminoacizi.

Fig 1 [Color Atlas]

Digestia proteinelor incepe in stomac sub actiunea sucului si a enzimelor gastrice si este finalizata in
intestin sub actiunea enzimelor pancreatice si intestinale.
Degradarea proteinelor provenite din alimentatie este realizata de catre trei tipuri de enzime proteolitice:
a. enzime gastrice: pepsina
b. enzime pancreatice: in principal tripsina, chimotripsina
c. enzime intestinale: in principal aminopeptidaze

a. La nivel gastric asupra proteinelor ingerate actioneaza HCl si pepsina.

HCl indeplineste doua roluri: rol antiseptic de distrugere a bacteriilor si microorganismelor si rol
in denaturarea proteinelor, denaturare in urma careia acestea sunt despachetate devenind usor accesibile
enzimelor proteolitice.
Pepsina, principala enzima proteolitica, este sintetizata in forma inactiva de pepsinogen de catre
celulele seroase. Pepsinogenul este activat la pepsina sub actiunea HCl. In urma actiunii HCl conformatia
pepsinogenului este alterata astfel incat acesta se poate autocliva formand pepsina activa. Acest tip de
activare se numeste autocatalitic. In urma actiunii pepsinei asupra proteinelor rezulta un amestec format
din lanturi polipeptidice si eventual aminoacizi liberi. Acest amestec are rolul de a stimula, in intestin,
secretia colecistokininei (hormon secretat de epiteliul intestinului subtire, eliberat in duoden cu rolul de
declansa secretia bilei si a enzimelor pancreatice din vezicula biliara respectiv din pancreas) care va initia
faza pancreatica a digestiei.

b. Patrunderea bolului alimentar in intestin declanseaza secretia exocrina a pancreasului. Acesta

secreta bicarbonatul (cu rol in neutralizarea sucului gastric) si enzimele digestive (amilaza, lipaza si
enzimele proteolitice). Enzimele proteolitice: tripsinogenul, chimotripsinogenul, proelastaza si
carboxipeptidazele A si B sunt secretate in forma inactiva si ajung in intestin unde sunt activate. Sub
2
actiunea enteropeptidazei (enzima proteolitica numita anterior enterokinaza) secretata de celulele
intestinale, tripsinogenul este activat la tripsina. Tripsina formata actioneaza atat asupra altor molecule de
tripsinogen (generand noi molecule de tripsina activa) cat si asupra chimotripsinogenului, proelastazei si
procarboxipeptidazei. Prin urmare tripsina are rol dublu: de a activa ceilalti zimogeni pancreatici si de a
hidroliza lanturile polipeptidice.
Tripsina, chimotripsina si elastaza sunt endopeptidaze in timp ce carboxipeptidazele sunt
exopeptidaze. In urma actiunii tuturor acestor enzime asupra polipeptidelor rezultate la nivel gastric,
acestea sunt degradat rezultand un amestec de lanturi polipeptidice mici si aminoacizi.

c. Digestia proteinelor este finalizata in intestin. Intestinul secreta la randul lui o serie de enzime
proteolitice printre care se numara exopeptidazele numite aminopeptidaze. Aminopeptidazele scindeaza
succesiv aminoacizii de la capatul aminoterminal. In urma actiunii lor rezulta aminoacizi si oligopeptide
(alcatuite din 2-3 aminoacizi) care sunt transportati in celulele intestinale. In enterocit di/tripeptidele sunt
la randul lor degradate de dipeptidaze la aminoacizii componenti. Astfel incat in circulatia porta se gasesc
doar aminoacizi liberi [Pamela]. Aminoacizi liberi ajung la ficat prin circulatia porta si aici sunt fie
metabolizati, fie trimisi in circulatia generala.

Transportul aminoacizilor in celule

Transportul aminoacizilor in interiorul celulelor este realizat: fie in mod activ cu consum de energie
(cotransport cu ionul de sodiu) fie pasiv fara consum de energie in directia gradientului de concentratie,
numit si transport facilitat (fig 2) in prezena unor transportori specifici.
Absorbtia L-aminoacizilor in interiorul celulelor prin transport activ este realizata prin doua
mecanisme distincte care actioneaza in celule diferite:
a. prin transportori specifici simport cu Na+ (in intestin, tubii renali, muschi si alte tipuri de
tesuturi)
b. prin ciclul -glutamil (in principal in ficat, rinichi si mai putin in intestin)

a. Transportul aminoacizilor prin transportori specifici (Na-dependenti) la nivelul intestinului are ca scop
absorbtia aminoacizilor rezultati in urma degradarii proteinelor ingerate. Au fost identificate cel putin 5
sisteme de transport transmembranar cu specificitate multipla, pentru mai multi amino-acizi. Acesti
transportori prezinta doua situsuri diferite: unul pentru fixarea aminoacidului ce urmeaza a fi transportat
si al doilea pentru ionul de Na+. Aminoacidul ce urmeaza a fi absorbit si ionul de Na + sunt introdusi
simultan in celula intestinala (motiv pentru care mecanismul se numeste transport simport cu sodiu si este
similar transportului glucozei la nivel intestinal). Din enterocit, aminoacidul este transporat in capilarul
sanguin (circulatia porta) printr-un alt transportor specific prin difuzie facilitata fara consum de energie,
iar Na+ este expulzat din celula prin pompa Na +/K+ (fig 2). Mark’s Essentials of Medical Biochemistry A
clinical Approach p. 466]

3
 Fig 2[ Marks]

b. Ciclul -glutamil indeplineste doua roluri:

- de transport al aminoacizilor prin membrana celulara in interiorul celulelor si
- de sinteza a glutationului.
Transportul aminoacizlor prin intermediul ciclului -glutamil este activ la nivelul ficatului si rinichiului si
mai putin la nivelul intestinului si in celelate tesuturi. Ciclul -glutamil utilizeaza 6 enzime, una
membranara (-glutamil transpeptidaza), celelalte situate in citozol (fig.3). Translocarea aminoacizilor in
celula necesita prezenta glutationului. Glutationul este sintetizat de catre enzimele citozolice ale ciclului
-glutamil cu consumul a 3 molecule de ATP. Prin urmare pentru fiecare aminoacid translocat in celula
sunt consumate 3 molecule de ATP [Mark’s].
In anumite tesuturi functia principala a ciclul -glutamil este cea de sinteza a glutationului, compus care
protejeaza celulele de stresul oxidativ (vezi sinteza compusilor cu functii specializate). In aceste celule
unele dintre enzimele ciclului si anume transpeptidaza (singura enzima intracelulara care poate cliva
legatura  -glutamil) si 5-oxo-prolinaza nu prezinta activitate.
Determinarea activitatii -GT are semnificatie clinica pentru enzima ce provine in special din sistemul
hepatobiliar. Cresterea activitatii -GT se intilneste in obstructia cailor biliare si boli hepatice de etiologie
alcoolica.

Fig 3 [Mark’s]

3. Degradarea aminoacizilor
Degradarea proteinelor are loc in procesul de inlocuire a lor ca urmare a imbatranirii sau a proceselor
lezionale suferite de acestea. In urma degradarii proteinelor, respectiv a aminoacizilor rezultati, se
formeaza un produs toxic numit amoniac (NH3) si o serie de compusi ce pot furniza energie in urma
metabolizarii lor la CO2 si H2O. Amoniacul este detoxifiat, la nivel hepatic, prin transformare in uree
compus netoxic.
Degradarea aminoacizilor are loc in toate tesuturile inclusiv cel hepatic cu exceptia aminoacizilor cu
catena ramificata (Val, Leu, Ile) care sunt degradati doar in tesuturile extrahepatice.
Aminoacizii sunt degradati prin mecanisme comune tuturor celor 20 aminoacizi (acestia avand ca
trasatura comuna prezenta gruparilor COOH si NH2) dar si prin mecanisme specifice fiecaruia dintre ei.
Degradarea lor nu are ca scop simpla eliminare ci si obtinerea de produsi cu functie biologica sau
generarea de energie in mod indirect prin sinteza de glucoza sau corpi cetonici.
Degradarea aminoacizilor urmeza:
4
 a. cai comune de degradare – de indepartare a gruparii  COOH proces numit decarboxilare
- de indepartare a gruparii  NH2 proces numit dezaminare
b. cai particulare de degradare – degradarea scheletului atomilor de carbon (fig 4)

Fig 4
3.1.1. Decarboxilarea
Decarboxilarea reprezinta indepartarea gruparii -COOH sub actiunea unor enzime specifice numite
decarboxilaze care utilizeaza drept coenzima vitamina B 6 (piridoxal-fosfatul sau PLP). In urma
decarboxilarii din aminoacizi rezulta compusi numiti amine biogene care indeplinesc rol biologic in
organism. Reactiile de decarboxilare sunt cvasi ireversibile si apar in etapele finale de sinteza a
compusilor aminici (fig5) [Metzler]Astfel:

Fig 5
3.1.2. Indepartarea gruparii amino
Indepartarea gruparii -amino constituie primul pas in degradarea aminoacizilor. Gruparea -NH2 din
aminoacizi este convertita la un produs final numit amoniac, compus cu toxicitate mare. La nivel hepatic
acesta este transformat in uree care este un compus lipsit de toxicitate si usor de eliminat pe cale renala
(fig 6) .

Fig 6
5
Indepartarea gruparii amino este un proces complex desfasurat in mai multe etape care necesita
participarea tesuturilor extrahepatice si a ficatului si poate fi realizata prin mai multe mecanisme in mod
oxidativ sau neoxidativ.
Mecanismul principal de indepartare a gruparii  amino il reprezinta trans-dezaminarea sau dezaminarea
oxidativa, care se desfasoara astfel:
- in prima etapa are loc un procesul neoxidativ -- transaminarea
- in cea de a doua etapa are loc un proces oxidativ -----dezaminarea oxidativa

Transaminarea reprezinta transferul gruparii NH2 de la un aminoacid la un alfa cetoacid intr-o reactie
reversibila ce se desfasoara in prezenta unor enzime numite transaminaze ce au drept coenzima vitamina
B6 sub forma de piridoxal fosfat (PLP). Scopul transaminarii este colectarea tuturor gruparilor NH 2 pe un
colector comun care este acidul -cetoglutaric (-KGlu), cu formarea de acid glutamic. Reactia de
transaminare are loc atat in tesuturile extrahepatice cat si in ficat si este catalizata de transaminaze
specifice fiecarui aminoacid conform relatiei generale (fig 7):

Fig 7
La nivel hepatic insa o importanta deosebita o au doua reactii: una catalizata de alanin aminotransferaza
(ALAT) sau GPT (fig.8) si celalta catalizata de aspartat aminotransferaza (ASAT ) sau GOT (fig.9).
Rolul important al ALAT la nivel hepatic este determinat de faptul ca o cantitate mare de alanina ajunge
aici provenind de la muschi. Prin urmare reactia catalizata de ALT are o pondere considerabila la ficat.

6
 Fig 8
Reactia catalizata de ASAT reprezinta exceptia de la regula colectorului comun in sensul ca acidul
glutamic este cel care cedeaza gruparea amino catre acidul oxal acetic, care se va transforma in acid
aspartic. Reactia ce duce la formarea acidului aspartic, desi reversibila, in procesul de degradare al
aminoacizilor decurge in directia formarii acidului aspartic deoarece acesta va deveni donor al gruparii
amino in procesul de ureogeneza (fig 15).

Fig 9
Dezaminare oxidativa

7
Dezaminarea reprezinta procesul de indepartare a gruparii -amino sub forma de amoniac (NH3). Acest
proces este unul oxidativ deoarece indepartarea gruparii amino este insotita de un proces de oxidare la
care participa coenzimele NAD/NADP (cazul general) sau FMN/FAD (caz particular).
Reactia de dezaminare oxidativa are loc in ficat, rinichi, si este catalizata de enzima numita Glutamat
Dehidrogenaza (GlDH) (Fig 10).

Fig 10
In figura 7 este evidentiat rolul de colector general al acidului -cetoglutaric cu formarea acidului
glutamic. Acesta din urma este singurul aminoacid care sufera o dezaminare oxidativa rapida si eficienta
sub actiunea glutamat dehidrogenazei.

Glutamat dehidrogenaza este o dehidrogenaza particulara deoarece ea foloseste drept coenzima atat NAD
cat si NADP.
Reactia catalizata de GlDH este reversibila sensul acesteia fiind dictat de concentratia substratelor: Glu,
(-KGlu) si raportul NAD/NADP.
In procesele de catabolice se formeaza NH3 iar in cele anabolice amoniacul este incorporat cu formare de
acid glutamic care serveste ca precursor in diverse sinteze inclusiv in sinteza de aminoacizi.
In vivo insa, reactia decurge mai mult in directia formarii amoniacului. Pentru formarea acidului glutamic
prin utilizarea amoniacului, concentratia acestui ar trebui sa atinga nivele toxice. Aceasta situatie este
intalnita rar, doar la nivel hepatic, in zona periportala unde ajunge sangele provenind din circulatia porta
care aduce amoniacul produs in lumenul intestinal de catre bacteriile intestinale.
Glutamat Dehidrogenaza (GlDH) este modulata alosteric de NAD(P)/ADP care functioneaza ca
activatori ai enzimei si de NADPH/ATP care functioneaza ca inhibitori.

In concluzie actiunea transaminazelor de generare a acidului glutamic urmata de dezaminarea oxidativa a

acestuia, reprezinta calea prin care gruparea -NH2 apartinand majoritatii aminoacizilor este indepartata
sub forma de NH3.

3.1.3.Matabolismul amoniacului (NH3)

Amoniacul este un compus toxic care se formeaza in toate tesuturile si organele. El provine din
urmatoarele procese:
a. degradarea aminoacizilor
b. degradarea nucleotidelor
c. actiunea bacteriilor intestinale si a ureazei

a. Majoritatea aminoacizilor sufera procesul de trans-dezaminare ca principala cale de indepartare a

gruparii alfa amino sub forma de amoniac. Unii aminoacizi insa pot elimina NH3 in afara acestui proces,
astfel:
- histidina poate fi dezaminata direct eliminand NH4 si urocanat printr-o reactie catalizata de o liaza
[Popescu p 498]
- serina si treonina pot elimina NH4 printr-o reactie de dehidratare, in prezenta unei dehidrataze comune,
serin dehidrataza, ce are drept coenzima B6, reactie in urma careia rezulta piruvat respectiv alfa ceto
butirat (pg.....).

8
- asparagina si glutamina contin gruparea NH2 la catena laterala care poate elimina NH3 in urma unei
reactii de hidroliza rezultand acidul aspartic respectiv acidul glutamic( pg....)
b. In muschi si in creier dar nu si in ficat in ciclul nucleotidelor are loc eliminare de amoniac [ Mark’s
essentials p 473].
c. Prin actiunea bacteriilor intestinale asupra resturilor de proteine precum si a ureazei asupra ureei
prezente in secretiile intestinale rezulta deasemenea cantitati semnificative de amoniac.
Astfel degradarea proteinelor si a aminoacizilor se desfasoara in toate tesuturile si prin urmare NH 3 se
formeaza in cantitati mari in ficat, creier, muschi, rinichi, intestin (fig .11).

Fig 11 [Marks]

NH3 este detoxifiat in urma procesului de ureogeneza, proces ce se desfasoara la ficat, de aceea este
necesar un mecanism de transport al acestuia de la tesuturile in care se formeaza catre ficat. Surplusul de
amoniac de la majoritatea tesuturilor este convertit la glutamina (Gln), in urma unei reactii ireversibile
catalizata de glutamin sintetaza. Reactia de formare a glutaminei are loc in principal in muschi, ficat dar si
la nivel SNC unde cresteri mici ale amoniacului sunt extrem de toxice.
Prin urmare glutamina este forma de transport, netoxica, a amoniaculu si este prezenta in concentratia cea
mai ridicata in sange (fig 12).

Fig 12

Glutamina (Gln) astfel formata la nivelul diferitelor tesuturi este eliberata in singe si transportata la:
9
- ficat, unde NH3 eliberat de pe glutamina este transformat in uree, forma netoxica si usor excretabila
- rinichi, unde NH3 este eliberat de pe glutamina si trimis in lumenul tubular unde impreuna cu H + este
transformat in ionul de amoniu (NH4+) eliminat in urina. Formarea ionului NH4+ contribuie la mentinerea
echilibrului acido-bazic prin conservarea cationilor (Na+).

Descarcarea NH3 de pe glutamina se face in prezenta unei enzime numita glutaminaza, printr-o reactie
ireversibila la care participa H2O (fig 13).

Fig 13
Ficatul se comporta intr-un mod particular in sensul ca degradeaza glutamina la NH 3 si acid glutamic dar
face si sintetiza de glutamina din NH3 si acid glutamic in asa-numitul “ciclu intracelular al glutaminei”.
Cele doua enzime responsabile de cele doua procese opuse sunt localizate in segmente diferite astfel:
- regiunea periportala (care este in contact cu sangele ce vine de la sistemul gastro-intestinal, muschii
scheletici) contine glutaminaza si enzimele ciclului ureei. Glutaminaza va elibera NH 3 si glutamat care
vor alimenta ciclul ureei ducand la detoxifierea NH3.
- regiunea perivenoasa (care este in contact cu sangele care pleaca spre tesuturile extrahepatice inclusiv
rinichi) contine glutamin sintetaza. Aceasta localizare face ca NH3 care a scapat incorporarii in uree sa fie
captat sub forma de glutamina forma netoxica adecvata pentru transport.
Pozitionarea adecvata a celor doua enzime permite controlarea fluxului de amoniac si dirijarea lui spre
uree sau spre glutamina (Gln) pentru excretia renala (fig 14) [Devlin].

Fig 14

3.1.4. Sinteza de uree (ureogeneza)

Ureea reprezinta forma de eliminare a azotului proteic; ea se formeaza exclusiv la nivel hepatic. Ureea
este o molecula mica, solubila, usor excretabila la nivel renal, care are urmatoarea structura (fig 16):
10
 Fig 15

Atomii care alcatuiesc molecula de uree provin de la CO2 prezent in mitocondrie, amoniac (NH3, generat
de GluDH) si acid aspartic (Asp) fig 15.
Sinteza ureei este realizata printr-o succesiune de reactii dintre care unele au loc in mitocondrie (1,2)
altele in citoplasm (3,4,5) (fig 16).

Fig 16

Carbamoil fosfat sintetaza (CPS I) responsabila de formarea carbamoil fosfatului exista in doua
forme:
 o forma localizata in mitocondrie care actioneaza in ciclul ureei. Enzima este activata alosteric de
un compus numit N-acetilglutamat
 o a doua forma, localizata in citozol (CPS II), care actioneaza in calea de sinteza a bazelor
pirimidinice

11
In reactia catalizata de CPS I se consuma 2 ATP: unul pentru activarea bicarbonatului (HCO 3-) (forma sub
care se gaseste CO2 in celula respectiv in mitocondrie) in vederea fixarii NH 3 si al doilea pentru activarea
ionului carbamat (fig 17):

Fig 17
Ornitil carbamoil transferaza (OCT) este enzima care catalizeaza formarea citrulinei. Aceasta enzima
se gaseste doar in mitocondria hepatica fapt care restrictioneaza formarea ureei doar la acest organ.
Cresterea concentratiei sanguine a OCT este un indiciu fidel al afectarii hepatice.
Citrulina formata in aceasta reactie este transportata din mitocondrie in citozol unde sunt prezente
celelalte enzime ale procesului ureogenetic. Iesirea citrulinei din mitocondrie se desfasoara simultan cu
intrarea ornitinei din citozol prin intermediul unui transportor care realizeaza inter-schimbul intre cei doi
compusi [Marks].
Reactia catalizata de arginino-succinat sintetaza formeaza o legatura chimica C – N intre citrulina si
aspartat pe seama scindarii ATP la AMP si PPa (echivalentul energetic al consumului a doua molecule de
ATP). In aceasta reactie este introdusa cea de a doua grupare NH 2 prin intermediul acidului aspartic, Asp
(care a preluat grupare NH2 de la acidul glutamic printr-o reactie de transaminare, vezi fig 9)
Arginin liaza este o enzima stereospecifica care catalizeaza formarea acidului fumaric (izomer trans)
nu si a izomerul acestuia acidul maleic (izomerul cis). Fumaratul este apoi transformat in malat care este
utilizat fie in gluconeogeneza fie genereaza oxalacetatul. Acesta din urma poate suferi reactia de
transaminare (fig 9) preluand o noua grupare  NH2 si regenarand aspartatul. Astfel fumaratul poate fi
reciclat la aspartat alimentand continuu ciclul ureei.
Arginaza este o enzima prezenta doar la nivel hepatic. Arginina este sintetizata si in alte tesuturi dar
numai ficatul o poate hidroliza motiv pentru care ureea se formeaza doar in acest organ. In rinichi
arginaza lipseste de aceea rinichiul nu poate sintetiza ureea. In urma hidrolizei a gruparii guanidinice se
formeaza ureea si ornitina; aceasta din urma este transportata in mitocondrie unde va initia un nou ciclu
de sinteza a ureei[Marks].

Bilantul energetic
Formarea ureei este un proces ce consuma 4 molecule de ATP astfel:
- 2 molecule de ATP sunt consumate in procesal de formare a carbamoil fosfatului (reactia 1)
- 2 molecule de ATP (echivalentul energetic a doua molecule de ATP) in reactia de formare a
arginini succinatului (reactia 3)
Acest consum considerabil este justificat de toxicitatea mare a amoniacului . Ureea formata este rapid
indepartata neexistand un prag renal de eliminare al ureei.

Reglarea ureogenezei
Procesul de formare a ureei este supus unui reglari care favorizeaza formarea si apoi eliminarea ei. Astfel
procesul este reglat:
- activare alosterica de tip feed-forward de catre disponibilitatea substratelor. Cu cat se formeaza
mai mult amoniac cu atat este favorizeaza formarea produsului final ureea. Aceasta din urma
indiferent de cantitatea formata, nu se acumuleaza si nu exercita un reglaj de tip feed-back
(caracteristic produsilor finali de metabolism), ea fiind eliminata pe masura ce se formeaza.
- activare de tip “feed-back”mecanism mai rar intalnit. Acumularea arginiei (produs premergator
ureei) activeaza sinteza N acetil glutamatului (NAG) care la randul lui este activatorul enzimei
carbamoil fosfat sinteteza (CPS I), enzima ce initiaza procesul (reactia 1).
12
 - inductie enzimatica a enzimelor ce opereaza in ciclul ureei ca raspuns la accelerarea
metabolizarii proteinelor. Acest fenomen apare atat in consumul sporit de proteine cat si in
inanitie prelungita cand rezervele glucidice si lipidice au foste epuizate. In ambele situatii
generarea de amoniac sporeste si necesitatea procesarii si transformarii lui in uree creste. Din acest
motiv inductia enzimelor ciclului ureogentic este activata chiar in conditiile in care cantitatea
enzimelor ciclului este in exces [Marks].

Deficitele enzimatice ale enzimelor implicate in ciclul ureei.

Ciclul ureei este principalul mecanism de indepartare a amoniacului, compus toxic pentru organism.
Deficitul enzimatic ale enzimelor implicate in ciclul ureei duce la scaderea capacitatii ficatului de a
transforma NH3 in uree avand ca urmare cresterea nivelelor de NH 3, cunoscuta sub denumirea de
hiperamonemie.
Hiperamonemia prezinta urmatoarele simptome: instalarea vederii incetosate, dificultati de vorbire,
retardare mintala, coma, moarte.
Exita doua tipuri de hiperamonemii:
- hiperamonemia dobandita: in cirozele hepatice cauzate de consumul indelungat de alcool sau in
hepatitele obstructive cand se dezvolta o circulatie colaterala. Sangle nu mai are acces la celulele hepatice
ramase viabile si astfel detoxifierea amoniacului nu poate fi realizata.
- hiperamonemia mostenita: ce apare ca urmare a deficitului enzimatic ale enzimelor din ciclul
ureei. Formele severe de deficit enzimatic nu sunt compatibile cu viata in timp ce formele usoare duc la
retardare mintala datorita efectului toxic al NH3 asupra SNC.
La nivelul SNC amoniacul este toxic deoarece consuma -cetoglutaratul (-KGlu), pe care il
sechestreaza sub forma glutamatului. Cum -cetoglutaratul este substrat in ciclului Krebs consumarea
acestuia urmata de imposibilitatea regenerarii lui (prin indepartarea gruparii NH2 din glutamat) va
diminua sinteza de ATP (fig 18).

(fig 18).

13
14
 Desi degradarea proteinelor respectiv a
aminoacizilor are loc in toate tesuturile si
organele, muschiul este principala sursa de
aminoacizi. Proteinele musculare sufera
degradari masive in timpul contractiei musculare
sustinute sau normale, a proceselor inflamatorii
si lezionale, furnizand cantitati apreciabile de
aminoacizi. In urma degradarii acestia pierd
gruparea  HN2 care este transportata la ficat
pentru transformare in uree si detoxifiere prin
doi transportori: glutamina si alanina.
Glutamina este formata din glutamat in reactia
glutamat sintetazei (fig 13). In conditiile
degradarii rapide a aminoacizilor cand cantitatea
de amoniac creste, glutamataul deja format in
urma reactiilor de transaminare va accepta inca o
molecula de NH2 si va forma glutamina.
Alanina devine transportor al gruparii amino si
Fig 15 este exportata de muschi astfel: in muschi in
cursul procesul de glicoliza este generata o
cantitate apreciabila de piruvat. Acesta este
15
convertit in urma reactiei de transaminare in apreciabile de glutmina si cantitati insemnate de
prezenta acidului glutamic (format la randul lui alanina (fig15).
prin transaminarea aminoacizilor degradati in
cantitate mare) la alanina care trece in sange si
ajunge la ficat (fig.15). Aici alanina sufera
acelasi proces de transaminare, in sens invers de
data aceasta refacand piruvatul (ce va lua calea
gluconeogenezei) si glutamatul care va participa
la procesul de ureogeneza. Acest proces in care
gruparea amino si scheletul de carbon circula
intre muschi si ficat este cunoscut sub numele de
ciclul glucoza-alanina sau ciclul Cori. Astfel
uroegeneza (proces catabolic) favorizeaza
gluconeogeneza (proces anabolic), cele doua
procese furnizandu-si reciproc substrate si
energie.
In concluzie in procesul de degradare a
aminoacizilor muschiul timite pe langa cantitati

LUD1 (Glutamate dehydrogenase 1)

is a mitochondrial matrix enzyme,
with a key role in the nitrogen
and glutamate (Glu) metabolism and
the energy homeostasis. GLUD1 is
expressed at high levels in liver,
brain, pancreas and kidney, but not in
muscle. In the pancrea#c cells,
GLUD1 is thought to be involved in
insulin secre#on mechanisms. In
nervous #ssue, where Glu is present in
concentra#ons higher than in
16
the other #ssues, GLUD1 appears to
func#on in both the synthesis and the
catabolism of Glu and
perhaps in ammonia detoxi%ca#on.

GLUD1 (Glutamate dehydrogenase 1)

is a mitochondrial matrix enzyme,
with a key role in the nitrogen
and glutamate (Glu) metabolism and
the energy homeostasis. GLUD1 is
expressed at high levels in liver,
brain, pancreas and kidney, but not in
muscle. In the pancrea#c cells,
GLUD1 is thought to be involved in
insulin secre#on mechanisms. In
nervous #ssue, where Glu is present in
concentra#ons higher than in

17
the other #ssues, GLUD1 appears to
func#on in both the synthesis and the
catabolism of Glu and
perhaps in ammonia detoxi%ca#on.

GLUD1 (Glutamate dehydrogenase 1)

is a mitochondrial matrix enzyme,
with a key role in the nitrogen
and glutamate (Glu) metabolism and
the energy homeostasis. GLUD1 is
expressed at high levels in liver,
brain, pancreas and kidney, but not in
muscle. In the pancrea#c cells,
GLUD1 is thought to be involved in
insulin secre#on mechanisms. In
nervous #ssue, where Glu is present in
concentra#ons higher than in

18
the other #ssues, GLUD1 appears to
func#on in both the synthesis and the
catabolism of Glu and
perhaps in ammonia detoxi%ca#on.

19