Sunteți pe pagina 1din 3

Revista Românã de Anatomie funcþionalã ºi clinicã, macro- ºi microscopicã ºi de Antropologie

B. Opriºan et al.
Vol. IX - Nr. 1 - 2010 ACTUALITÃÞI

CANALELE IONICE ªI PATOGENIA UNOR AFECÞIUNI NEUROLOGICE.


CANALELE CALCICE PQ ªI MIGRENA HEMIPLEGICÃ FAMILIALÃ

B. Opriºan1, C.I. Stan2, Cristina Luca2, O.I. Motaº2


Universitatea de Medicinã ºi Farmacie „Gr.T. Popa” Iaºi
Facultatea de Medicinã
1. Disciplina Biofizicã ºi fizicã medicalã
2. Disciplina Anatomie

ION CHANNELS AND SOME PATHOGENIC NEUROLOGICAL DISORDERS. PQ CAL-


CIUM CHANNELS AND FAMILY HEMIPLEGIA MIGRAINE (Abstract): During the last
decades, the major progress from the domain of the biophysics, biochemistry, genetics, etc. have
helped us identify the etiology and the physiopathological mechanisms of some neurological
diseases. The membrane is a mosaic of ion channels distributed either in accordance with the role
of different neuronal segments and the location of the neuron or at the level of the central or
peripheral nervous system. The ion channels can be genetically affected by the action of various
factors, generating channelopathies. The familial hemiplegic migraine is one from this category,
determined by gene mutations of the calcium voltage-dependent channels, Cav 2.1, generators of
P/Q currants but also of Na+, K+, ATP from the level of the astrocytes. The recent discoveries
have mentioned that the clinical symptomatology of the familial hemiplegic migraine is deter-
mined by the gene mutations that code the Nav 1.1 channels in the case of certain patients,
opening new perspectives for research especially if we take into account the fact that the same
channelopathy can generate different neurological diseases. It is obvious that a certain ion
channel becomes a therapeutical target but the molecule that acts targeted must be discovered, on
the modified channel. Key words: VOLTAGE-DEPENDENT ION CHANNELS, GENE MUTA-
TIONS, ETIOPATOGENIE MODELS

Graþie numeroaselor cercetãri ºi descoperiri periferic (Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9) (3). Lite-
în domeniile: biochimie molecularã, biofizicã, ratura de specialitate a mai precizat cã unele
geneticã, etc. multe afecþiuni neurologice cu canale ionice ce se întâlnesc în sistemul nervos
etiologie ºi patogenie necunoscute s-au dovedit embrionar ºi dispar la vârsta adultã pot sã
a fi canalopatii. Evident cã o viitoare clasificare reaparã în leziuni ale nervilor periferici ºi ale
a bolilor neurologice va include ºi aceasta cate- mãduvei spinãrii aºa cum este cazul canalului
gorie. Membranele neuronale sunt dotate cu un Nav1.3 (4). În plus, la nivelul sitemului nervos
mozaic de canale ionice în raport de rolul pe central, astrocitele ºi celulele dendritice, când
care îl îndeplinesc. Canalele ionice voltaj depen- sunt stimulate de diferiþi factori au posibilitatea
dente, graþie structurii ºi proprietãþilor lor bio- sã-si regleze de la minim la maxim anumite
fizice, rãspund la schimbãrile electrice din mem- tipuri sau subtipuri de canale (5,6).
branã ºi permit propagarea potenþialelor de Cercetãrile din ultimul timp sunt interesante
acþiune care sunt de fapt mesaje electrice (1). deoarece au demonstrat cã la nivelul extremi-
Comunicarea interneuronalã trebuie sã fie per- tãþilor neuronilor din ganglionii spinali sau trige-
fectã astfel încât anumite tipuri de canale se minali, unele canale ionice se implicã în perce-
orienteazã spre diferite segmente ale neuronu- perea stimulilor, fiind capabile sã transforme
lui (2). De asemenea, unele canale ionice voltaj energie mecanicã, chimicã, caloricã în semnale
dependente predominã la nivelul sistemului ner- electrice (7).
vos central(Cav), altele sunt frecvente în cel Astãzi se identificã cauze diverse genetice,

64
Canalele ionice ºi patogenia unor afecþiuni neurologice

imunologice, toxice sau iatrogene incriminate lescenþã ºi chiar în copilãrie, cauzatã de mutaþia
în geneza unor canalopatii, determinând hipo genei CACNA1A ce codificã canelele Cav2.1
sau hiperactivitatea canalului interesat cu ma- inductoare de curent PQ. Canalele calcice vol-
nifestãri clinice permenente sau temporale. Evi- taj dependente intervin în numeroase funcþii
dent cã aceste canale reprezintã pentru viitor ale diverselor celule din organism iar la nivelul
þinte terapeutice ºi în acest scop este nevoie sã sistemului nervos central controleazã excitabili-
se identifice molecula care sã acþioneze pe un tatea neuronalã ºi transmisia sinapticã.
anume tip sau subtip de canal localizate în Norbert Weiss ºi colaboratorii (11) în urma
anumite organe sau sisteme. O serie de mutaþii cercetãrilor efectuate pe animalele de expe-
genice ce intervin în codarea secvenþialã a unui rienþã cu mutaþii genice ale canalelor Cav2.1
canal ionic reprezintã cauza unei game bogate au ajuns la un model de fiziopatologie a mi-
de afecþiuni neurologice ca: grenei hemiplegice familiale în care neuronii,
• epilepsia generalizatã cu crize febrile +2, astrocitele, circulaþia sanguinã ºi trigemenul
epilepsia mioclonicã severã juvenilã, epi- acþioneazã în comun. Migrena hemiplegicã fami-
lepsia neonatalã benignã, epilepsia gene- lialã cu aurã tip 1 se transmite autozomal domi-
ralizatã cu crize febrile + tip 3, paramio- nant, iar ceea ce o caracterizeazã clinic este
tonia cu afectarea canalelor de sodiu voltaj aura dominatã de un deficit motor. Simptoma-
dependente tologia clinicã nu este stabilã, variind de la un
• paralizia periodicã hipokaliemicã tip 1, sin- membru al familiei la altul ºi chiar în cursul
dromul miasteniform Lambert-Eaton, ataxia vieþii aceluiaºi pacient. Alãturi de hemiparezã
episodicã tip doi, migrena hemiplegicã fami- pot sã se manifeste ºi alte simptome ca: hemi-
lialã tip 1 prin mutaþii ale canalelor de calciu anopsii, parestezii, disfazii, etc. Aura cu o
voltaj dependente duratã de 30-60 minute este urmatã timp de
• ataxia episodicã tip 1, paralizia periodicã mai multe ore de cefaleea de tip migrenos.
hipokaliemicã tip 3 si tip 2, cu modificãri Unele cazuri au manifestat ºi alte tulburãri
ale canalelor de potasiu voltaj dependente neurologice ca: nistagmusul, epilepsia, ataxia
• în sindromul Barrter anomaliile genei KCNJ1 de tip cerebelos sau retardul mintal ºi retinita
codeazã greºit canalele Kir1.1 ºi sindromul pigmentarã. Cercetãrile de neurofiziologie care
Andersen- Tavvil anomaliile genei KCNJ2 au vizat procesele de excitaþie ºi inhibiþie ale
modificã canalul Kir2.1 cortexului cerebral au stabilit cã faza de hiper-
• de miastenia gravis este rãspunzãtoare afec- activitate neuronalã este urmatã de o depresie
tarea canalelor receptor n2AchR din membra- sau de liniºte neuronalã. Aceastã teorie (10,11)
nele postsinaptice ale plãcuþei neuromotorii susþine cã expansiunea depresiei corticale ur-
ºi de epilepsia neonatalã familialã benignã meazã dupã o fazã de hiperactivitate neuronalã
cu afectarea canalului n3AchR ºi se însoþeºte de o scãdere localã a fluxului
• epilepsia mioclonicã juvenilã este o canalo- sangvin ce stã la originea migrenelor cu aurã.
patie a ionilor de clor ce inclinã balanþa Perturbãrile activitãþii electrice determinate de
excitatie-inhibitie în favoarea excitaþiei la expansiunea depresiei ce au fost înregistrate cu
nivelul membranelor neuronale. ocazia studiilor pe animale ar activa trigemenul
Datele experimentale de biofizicã vin în aju- ce declanºeazã apoi cefaleea. Iniþial, canalele
torul înþelegerii patogeniei acestor boli. Conexiu- PQ mutante se activeazã la valori mai mici ale
nile s-au putut face pe de o parte pornind de la potenþialului de acþiune cu creºterea influxului
structura ºi funcþia normalã a unui canal ionic, de calciu ºi eliberarea neurotransmiþãtorilor în
locaþia ºi densitatea sa, iar pe de altã parte de cantitate mai mare la nivelul sinapselor cu hiper-
consecinþele disfuncþionalitãþii sale, întelegând activitate neuronalã însoþitã de un aflux sangvin
astfel mecanismele ce stau la baza ruperii ra- crescut, ca apoi sã urmeze depresia. Legãtura
portului dintre excitaþie-inhibiþie, blocarea sau dintre aceastã teorie ºi clinica migrenei a fost
scurgerea impulsului nervos la nivelul sinap- fãcutã de aceiaºi cercetãtori ºi când s-au referit
selor, apoptoza neuronalã, etc.(8,9,10). la alt tip de migrenã hemiplegicã familialã, cea
Un model molecular de fiziopatologie repre- de tip 2, unde apar mutaþiile genei ce codificã
zentativ este migrena hemiplegicã familialã tip o subunitate a pompei Na+/K+. Aceasta este
1(MHF1) ce atinge mai frecvent sexul feminin activatã prin hidroliza moleculelor de adeno-
decât cel masculin, ºi care debuteazã la ado- zintrifosfat ºi regleazã gradientul dintre cei doi

65
B. Opriºan et al.

ioni. La vârsta adultã, astrocitul are bine expri- siei corticale ºi realizarea modelului etiopato-
matã aceastã pompã. Hipofuncþia pompei Na+/ genic rãmân sã fie demonstrate în viitor.
K+ATP-aza se implicã în depresia corticalã. În concluzie, putem spune cã cercetãrile
Fiziologic, la nivelul sistemului nervos central actuale din diverse domenii stabilesc cã dis-
glutamatul are rol excitator fiind eliberat de funcþiile unui singur tip de canal ionic mutant
neuronii presinaptici excitatori ºi apoi receptat pot genera multiple mecanisme patologice ce
de astrocitele din jur graþie activitãþii normale modificã transmisia sinapticã, excitabilitatea
a pompei de Na+/K+ cu scop dublu: unul de neuronilor, balanþa excitaþie-inhibiþie, apoptoza
a inhiba transmisia unui semnal, ºi altul de a neuronalã etc. Dar ºi afecþiuni diferite, aºa cum
recicla neurotransmitatorul. Alterarea gradien- este ºi cazul canalelor PQ ce determinã mi-
tului electrochimic face ca astrocitul sã nu-ºi grena familialã dar ºi ataxia cerebeloasã ºi
îndeplineascã rolurile iar scãderea cantitãþii de absenþele epileptice (12).
glutamat conduce la inactivitate neuronalã ºi Datele experimentale legate de migrena fami-
tulburãri ale fluxului sangvin. Acelaºi studiu a lialã hemiplegicã de tip 1 ºi 2 constituie un
gãsit un numãr restrâns de familii cu migrenã model molecular fiziopatologic de depresie cor-
hemiplegicã cu aurã, mutaþii genice ce codificã ticalã prin conlucrarea neuronilor, astrocitelor,
unele subtipuri ale canalelor de sodiu voltaj fluxului sangvin ºi nervului trigemen.
dependente Nav1.1. Fiziologic, deschiderea aces- Mecanismele ce determinã depresia corti-
tora stã la originea excitabilitãþii neuronale ºi calã ºi în cazurile cu migrenã hemiplegicã prin
transmiterii impulsului nervos. Afectarea cana- interesarea canalelor de sodiu voltaj depen-
lelor de sodiu voltaj dependente în cazurile dente mutante, dar ºi în alte afecþiuni de acest
amintite mai sus în iniþierea ºi extinderea depre- gen incitã la noi cercetãri de neurobiofizicã.

BIBLIOGRAFIE
1. Shechter Emanuel, Biochimie et biophisique des membranes, Masson, Paris, 1997
2. Lai Helen C, Jan Lily Y. The distribution and targeting of neuronal voltage gated in channels, Nature
Reviews Neuroscience, 2006; 7 jully, 548-562
3. Wilei J. Neurotransmitters, Drugs and Brain Function, Edited by R.A.Webster, Copyright New York
2001
4. Hains BC, Klein JP, Saab CY, Craner MJ, Black JA, Waxman SG. Upregulation of sodium channel
Nav 1.3 and functional involvement in neuronal hyperexcitability associated with central neurophatic
pain after spinal cord injury, J. Neurosci.; 23(6):8881-8892, 2003
5. Susan V. Judge, Jennifer M. Lee, Cristofer T. Beaver Jr., Paul Hoffman. Voltage gated potassium
channels in multiple sclerosis: Oveview and new implication foe treatment of central nervous system
inflammation and degeneration, Journal of Rehabilitation Research and Development; 43(1):111-122,
2006
6. Ljubovic M, Marinovic J, Fuchs A, Bosnjak ZJ, Bienengraeber M. Targeted expression of Kir 6.2 in
mitochondria confers protection against hipoxic stress, J. Physiol, 577(1):17-29, 2006
7. Mazzuca Michel. Canaux ioniques, douleur et analgesie, Docteur en Sciences de L’Universite de
Nice- Sophia Antipolis, 2007
8. Ileana Benga. Tratat elementar de Neurologie Pediatrica vol I, Editura Medicala Universitara „Iuliu
Hateganu” Cluj Napoca, 2003
9. Kars EE, Melberg A, Vanmolkot KR et al. Childhood epilepsy, familial hemiplegic migraine, cerebellar
ataxia and a new CACNA1A mutation, Neurology; 63:1136-1137, 2004
10. Cao YQ, Tsien RW. Effects of familial hemiplegic migraine type 1 mutation on neuronal P/Q –type
Ca+2channel activity and inhibitory synaptic transmission, Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America; 102(7):2590-2595, 2005
11. Norbert Weiss, Elisabeth Tournier- Lasserve, Michel de Waard. Role du canal calcique P/Q dans la
migraine hemiplegique familiale, Medicine sciences;23(1):53-63, 2007
12.Nahm SS, Jung KY, Enger MC, Griffit WH, Abbott LC. Differential expression of T type calcium
channels in PQ –type calcium channel mutant mice with ataxia and absence epilepsy, J. Neurobiol.;
62(3):352-360, 2005

66