Revista Românã de Anatomie funcþionalã ºi clinicã, macro- ºi microscopicã ºi de Antropologie

B. Opriºan et al.
Vol. IX - Nr. 1 - 2010 ACTUALITÃÞI

CANALELE IONICE ªI PATOGENIA UNOR AFECÞIUNI NEUROLOGICE.

CANALELE CALCICE PQ ªI MIGRENA HEMIPLEGICÃ FAMILIALÃ

B. Opriºan1, C.I. Stan2, Cristina Luca2, O.I. Motaº2

Universitatea de Medicinã ºi Farmacie „Gr.T. Popa” Iaºi
Facultatea de Medicinã
1. Disciplina Biofizicã ºi fizicã medicalã
2. Disciplina Anatomie

ION CHANNELS AND SOME PATHOGENIC NEUROLOGICAL DISORDERS. PQ CAL-

CIUM CHANNELS AND FAMILY HEMIPLEGIA MIGRAINE (Abstract): During the last
decades, the major progress from the domain of the biophysics, biochemistry, genetics, etc. have
helped us identify the etiology and the physiopathological mechanisms of some neurological
diseases. The membrane is a mosaic of ion channels distributed either in accordance with the role
of different neuronal segments and the location of the neuron or at the level of the central or
peripheral nervous system. The ion channels can be genetically affected by the action of various
factors, generating channelopathies. The familial hemiplegic migraine is one from this category,
determined by gene mutations of the calcium voltage-dependent channels, Cav 2.1, generators of
P/Q currants but also of Na+, K+, ATP from the level of the astrocytes. The recent discoveries
have mentioned that the clinical symptomatology of the familial hemiplegic migraine is deter-
mined by the gene mutations that code the Nav 1.1 channels in the case of certain patients,
opening new perspectives for research especially if we take into account the fact that the same
channelopathy can generate different neurological diseases. It is obvious that a certain ion
channel becomes a therapeutical target but the molecule that acts targeted must be discovered, on
the modified channel. Key words: VOLTAGE-DEPENDENT ION CHANNELS, GENE MUTA-
TIONS, ETIOPATOGENIE MODELS

Graþie numeroaselor cercetãri ºi descoperiri
în domeniile: biochimie molecularã, biofizicã,
geneticã, etc. multe afecþiuni neurologice cu
etiologie ºi patogenie necunoscute s-au dovedit
a fi canalopatii. Evident cã o viitoare clasificare
a bolilor neurologice va include ºi aceasta cate-
gorie. Membranele neuronale sunt dotate cu un
mozaic de canale ionice în raport de rolul pe
care îl îndeplinesc. Canalele ionice voltaj depen-
dente, graþie structurii ºi proprietãþilor lor bio-
fizice, rãspund la schimbãrile electrice din mem-
branã ºi permit propagarea potenþialelor de
acþiune care sunt de fapt mesaje electrice (1).
Comunicarea interneuronalã trebuie sã fie per-
fectã astfel încât anumite tipuri de canale se
orienteazã spre diferite segmente ale neuronu-
lui (2). De asemenea, unele canale ionice voltaj
dependente predominã la nivelul sistemului ner-
vos central(Cav), altele sunt frecvente în cel
periferic (Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9) (3). Lite-
ratura de specialitate a mai precizat cã unele
canale ionice ce se întâlnesc în sistemul nervos
embrionar ºi dispar la vârsta adultã pot sã
reaparã în leziuni ale nervilor periferici ºi ale
mãduvei spinãrii aºa cum este cazul canalului
Nav1.3 (4). În plus, la nivelul sitemului nervos
central, astrocitele ºi celulele dendritice, când
sunt stimulate de diferiþi factori au posibilitatea
sã-si regleze de la minim la maxim anumite
tipuri sau subtipuri de canale (5,6).
Cercetãrile din ultimul timp sunt interesante
deoarece au demonstrat cã la nivelul extremi-
tãþilor neuronilor din ganglionii spinali sau trige-
minali, unele canale ionice se implicã în perce-
perea stimulilor, fiind capabile sã transforme
energie mecanicã, chimicã, caloricã în semnale
electrice (7).
Astãzi se identificã cauze diverse genetice,

64
 Canalele ionice ºi patogenia unor afecþiuni neurologice
imunologice, toxice sau iatrogene incriminate
în geneza unor canalopatii, determinând hipo
sau hiperactivitatea canalului interesat cu ma-
nifestãri clinice permenente sau temporale. Evi-
dent cã aceste canale reprezintã pentru viitor
þinte terapeutice ºi în acest scop este nevoie sã
se identifice molecula care sã acþioneze pe un
anume tip sau subtip de canal localizate în
anumite organe sau sisteme. O serie de mutaþii
genice ce intervin în codarea secvenþialã a unui
canal ionic reprezintã cauza unei game bogate
de afecþiuni neurologice ca:
• epilepsia generalizatã cu crize febrile +2,
epilepsia mioclonicã severã juvenilã, epi-
lepsia neonatalã benignã, epilepsia gene-
ralizatã cu crize febrile + tip 3, paramio-
tonia cu afectarea canalelor de sodiu voltaj
dependente
• paralizia periodicã hipokaliemicã tip 1, sin-
dromul miasteniform Lambert-Eaton, ataxia
episodicã tip doi, migrena hemiplegicã fami-
lialã tip 1 prin mutaþii ale canalelor de calciu
voltaj dependente
• ataxia episodicã tip 1, paralizia periodicã
hipokaliemicã tip 3 si tip 2, cu modificãri
ale canalelor de potasiu voltaj dependente
• în sindromul Barrter anomaliile genei KCNJ1
codeazã greºit canalele Kir1.1 ºi sindromul
Andersen- Tavvil anomaliile genei KCNJ2
modificã canalul Kir2.1
• de miastenia gravis este rãspunzãtoare afec-
tarea canalelor receptor n2AchR din membra-
nele postsinaptice ale plãcuþei neuromotorii
ºi de epilepsia neonatalã familialã benignã
cu afectarea canalului n3AchR
• epilepsia mioclonicã juvenilã este o canalo-
patie a ionilor de clor ce inclinã balanþa
excitatie-inhibitie în favoarea excitaþiei la
nivelul membranelor neuronale.
Datele experimentale de biofizicã vin în aju-
torul înþelegerii patogeniei acestor boli. Conexiu-
nile s-au putut face pe de o parte pornind de la
structura ºi funcþia normalã a unui canal ionic,
locaþia ºi densitatea sa, iar pe de altã parte de
consecinþele disfuncþionalitãþii sale, întelegând
astfel mecanismele ce stau la baza ruperii ra-
portului dintre excitaþie-inhibiþie, blocarea sau
scurgerea impulsului nervos la nivelul sinap-
selor, apoptoza neuronalã, etc.(8,9,10).
Un model molecular de fiziopatologie repre-
zentativ este migrena hemiplegicã familialã tip
1(MHF1) ce atinge mai frecvent sexul feminin
decât cel masculin, ºi care debuteazã la ado-
lescenþã ºi chiar în copilãrie, cauzatã de mutaþia
genei CACNA1A ce codificã canelele Cav2.1
inductoare de curent PQ. Canalele calcice vol-
taj dependente intervin în numeroase funcþii
ale diverselor celule din organism iar la nivelul
sistemului nervos central controleazã excitabili-
tatea neuronalã ºi transmisia sinapticã.
Norbert Weiss ºi colaboratorii (11) în urma
cercetãrilor efectuate pe animalele de expe-
rienþã cu mutaþii genice ale canalelor Cav2.1
au ajuns la un model de fiziopatologie a mi-
grenei hemiplegice familiale în care neuronii,
astrocitele, circulaþia sanguinã ºi trigemenul
acþioneazã în comun. Migrena hemiplegicã fami-
lialã cu aurã tip 1 se transmite autozomal domi-
nant, iar ceea ce o caracterizeazã clinic este
aura dominatã de un deficit motor. Simptoma-
tologia clinicã nu este stabilã, variind de la un
membru al familiei la altul ºi chiar în cursul
vieþii aceluiaºi pacient. Alãturi de hemiparezã
pot sã se manifeste ºi alte simptome ca: hemi-
anopsii, parestezii, disfazii, etc. Aura cu o
duratã de 30-60 minute este urmatã timp de
mai multe ore de cefaleea de tip migrenos.
Unele cazuri au manifestat ºi alte tulburãri
neurologice ca: nistagmusul, epilepsia, ataxia
de tip cerebelos sau retardul mintal ºi retinita
pigmentarã. Cercetãrile de neurofiziologie care
au vizat procesele de excitaþie ºi inhibiþie ale
cortexului cerebral au stabilit cã faza de hiper-
activitate neuronalã este urmatã de o depresie
sau de liniºte neuronalã. Aceastã teorie (10,11)
susþine cã expansiunea depresiei corticale ur-
meazã dupã o fazã de hiperactivitate neuronalã
ºi se însoþeºte de o scãdere localã a fluxului
sangvin ce stã la originea migrenelor cu aurã.
Perturbãrile activitãþii electrice determinate de
expansiunea depresiei ce au fost înregistrate cu
ocazia studiilor pe animale ar activa trigemenul
ce declanºeazã apoi cefaleea. Iniþial, canalele
PQ mutante se activeazã la valori mai mici ale
potenþialului de acþiune cu creºterea influxului
de calciu ºi eliberarea neurotransmiþãtorilor în
cantitate mai mare la nivelul sinapselor cu hiper-
activitate neuronalã însoþitã de un aflux sangvin
crescut, ca apoi sã urmeze depresia. Legãtura
dintre aceastã teorie ºi clinica migrenei a fost
fãcutã de aceiaºi cercetãtori ºi când s-au referit
la alt tip de migrenã hemiplegicã familialã, cea
de tip 2, unde apar mutaþiile genei ce codificã
o subunitate a pompei Na+/K+. Aceasta este
activatã prin hidroliza moleculelor de adeno-
zintrifosfat ºi regleazã gradientul dintre cei doi
65
 B. Opriºan et al.

ioni. La vârsta adultã, astrocitul are bine expri-
matã aceastã pompã. Hipofuncþia pompei Na+/
K+ATP-aza se implicã în depresia corticalã.
Fiziologic, la nivelul sistemului nervos central
glutamatul are rol excitator fiind eliberat de
neuronii presinaptici excitatori ºi apoi receptat
de astrocitele din jur graþie activitãþii normale
a pompei de Na+/K+ cu scop dublu: unul de
a inhiba transmisia unui semnal, ºi altul de a
recicla neurotransmitatorul. Alterarea gradien-
tului electrochimic face ca astrocitul sã nu-ºi
îndeplineascã rolurile iar scãderea cantitãþii de
glutamat conduce la inactivitate neuronalã ºi
tulburãri ale fluxului sangvin. Acelaºi studiu a
gãsit un numãr restrâns de familii cu migrenã
hemiplegicã cu aurã, mutaþii genice ce codificã
unele subtipuri ale canalelor de sodiu voltaj
dependente Nav1.1. Fiziologic, deschiderea aces-
tora stã la originea excitabilitãþii neuronale ºi
transmiterii impulsului nervos. Afectarea cana-
lelor de sodiu voltaj dependente în cazurile
amintite mai sus în iniþierea ºi extinderea depre-
siei corticale ºi realizarea modelului etiopato-
genic rãmân sã fie demonstrate în viitor.
În concluzie, putem spune cã cercetãrile
actuale din diverse domenii stabilesc cã dis-
funcþiile unui singur tip de canal ionic mutant
pot genera multiple mecanisme patologice ce
modificã transmisia sinapticã, excitabilitatea
neuronilor, balanþa excitaþie-inhibiþie, apoptoza
neuronalã etc. Dar ºi afecþiuni diferite, aºa cum
este ºi cazul canalelor PQ ce determinã mi-
grena familialã dar ºi ataxia cerebeloasã ºi
absenþele epileptice (12).
Datele experimentale legate de migrena fami-
lialã hemiplegicã de tip 1 ºi 2 constituie un
model molecular fiziopatologic de depresie cor-
ticalã prin conlucrarea neuronilor, astrocitelor,
fluxului sangvin ºi nervului trigemen.
Mecanismele ce determinã depresia corti-
calã ºi în cazurile cu migrenã hemiplegicã prin
interesarea canalelor de sodiu voltaj depen-
dente mutante, dar ºi în alte afecþiuni de acest
gen incitã la noi cercetãri de neurobiofizicã.

BIBLIOGRAFIE
1. Shechter Emanuel, Biochimie et biophisique des membranes, Masson, Paris, 1997
2. Lai Helen C, Jan Lily Y. The distribution and targeting of neuronal voltage gated in channels, Nature
Reviews Neuroscience, 2006; 7 jully, 548-562
3. Wilei J. Neurotransmitters, Drugs and Brain Function, Edited by R.A.Webster, Copyright New York
2001
4. Hains BC, Klein JP, Saab CY, Craner MJ, Black JA, Waxman SG. Upregulation of sodium channel
Nav 1.3 and functional involvement in neuronal hyperexcitability associated with central neurophatic
pain after spinal cord injury, J. Neurosci.; 23(6):8881-8892, 2003
5. Susan V. Judge, Jennifer M. Lee, Cristofer T. Beaver Jr., Paul Hoffman. Voltage gated potassium
channels in multiple sclerosis: Oveview and new implication foe treatment of central nervous system
inflammation and degeneration, Journal of Rehabilitation Research and Development; 43(1):111-122,
2006
6. Ljubovic M, Marinovic J, Fuchs A, Bosnjak ZJ, Bienengraeber M. Targeted expression of Kir 6.2 in
mitochondria confers protection against hipoxic stress, J. Physiol, 577(1):17-29, 2006
7. Mazzuca Michel. Canaux ioniques, douleur et analgesie, Docteur en Sciences de L’Universite de
Nice- Sophia Antipolis, 2007
8. Ileana Benga. Tratat elementar de Neurologie Pediatrica vol I, Editura Medicala Universitara „Iuliu
Hateganu” Cluj Napoca, 2003
9. Kars EE, Melberg A, Vanmolkot KR et al. Childhood epilepsy, familial hemiplegic migraine, cerebellar
ataxia and a new CACNA1A mutation, Neurology; 63:1136-1137, 2004
10. Cao YQ, Tsien RW. Effects of familial hemiplegic migraine type 1 mutation on neuronal P/Q –type
Ca+2channel activity and inhibitory synaptic transmission, Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America; 102(7):2590-2595, 2005
11. Norbert Weiss, Elisabeth Tournier- Lasserve, Michel de Waard. Role du canal calcique P/Q dans la
migraine hemiplegique familiale, Medicine sciences;23(1):53-63, 2007
12.Nahm SS, Jung KY, Enger MC, Griffit WH, Abbott LC. Differential expression of T type calcium
channels in PQ –type calcium channel mutant mice with ataxia and absence epilepsy, J. Neurobiol.;
62(3):352-360, 2005

66